KR20110120941A

KR20110120941A - 결정 다형성 형태 631

Info

Publication number: KR20110120941A
Application number: KR1020117021345A
Authority: KR
Inventors: 사론 앤 바우덴; 데이비드 피터 호일; 카린 아사르손
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2011-11-04
Also published as: CN102395580A; WO2010092386A1; TW201040161A; RU2011135628A; BRPI1008340A2; UY32446A; US8093252B2; US20100210621A1; CN102395580B; CA2749994A1; JP2012517990A; EP2396317A1; AU2010212605A1; MX2011008576A; AR075418A1; GB0902406D0

Abstract

본 발명에는 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 신규한 다형성 형태, 이 형태의 제조 방법, 및 글루코키나제의 활성화제로서 그 형태의 용도가 기술되어 있다.

Description

결정 다형성 형태 631{CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM 631}

본 발명은 이후 화학식(I)으로 예시된 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드("본 화합물")의 신규한 결정 형태에 관한 것이며, 상기 본 화합물은 글루코키나제(GLK 또는 GK)의 활성화제이고, 약학적 화합물, 예를 들면 당뇨병 및/또는 비만의 치료에서의 약학적 화합물로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 결정 형태의 제조 방법, 상기 결정 형태를 포함하는 약학 조성물 및 의료 치료에서 상기 결정 형태의 용도에 관한 것이다.

본 발명자의 국제 특허 출원 WO 2007/007041에는 본 화합물의 3가지 결정 형태가 개시되어 있다. 첫째, 형태 1은 tert-부틸메틸 에테르로부터 결정화되고, 용융 개시점 110.3℃를 갖는 것으로 밝혀졌다. 둘째, 형태 2는 메탄올 및 물 중의 형태 1의 슬러리로부터 제조되었고, 용융 개시점 110.2℃를 가졌다. 또한, 그것은 실온에서 에틸 아세테이트 및 메틸 이소프로필 케톤으로부터 결정화에 의해 형성될 수 있다. 이러한 2가지 형태는, 유사한 융점 데이터를 지니고 있긴 하지만, 상이한 X 선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 밝혀졌다. 제3 결정 형태, 형태 3, 이수화물은 또한 수 중의 본 화합물의 슬러리를 교반함으로써 결정화도의 생성물로서 개시되었다. 이 형태는 물의 존재 하에 가장 안정한 것으로 보인다. 이들 3가지 형태 모두에 대한 XRPD 패턴은 도 2-4 각각에서 확인할 수 있다.

후속적으로, 제4 및 제5 결정 형태가 발견되었다. 형태 4는 4℃에서 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤 및 에탄올 중에서 및 실온(RT)에서 메틸 에틸 케톤 및 에탄올 중에서 몇몇 슬러리 실험으로부터 그리고 RT에서 메틸 에틸 케톤 중에서 결정화로부터 관찰되었다.

형태 5는 이수화물 형태 3이 탈수화될 때 얻어지는 형태이다. 형태 5의 재수화는 형태 3을 결과로 생성한다.

놀랍고도 예기치 못할 정도로, 본 발명자들은 본 화합물이 이소프로필 알콜(IPA)로부터 다른 보다 안정한 결정 형태로 제조될 수 있다는 점을 발견하게 되었다. 이 형태는 본원에서 본 화합물(화학식(I)의 화합물)의 "형태 6"으로서 언급된다.

본 발명에 따르면, 본 화합물의 결정 형태 6이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, d-값(Å) 11.8 및 5.7에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, d-값(Å) 11.8, 10.5, 6.4, 5.9 및 5.7에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, d-값(Å) 11.8, 10.5, 6.4, 5.9, 5.7 및 3.75에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, d-값(Å) 11.8, 10.5, 8.2, 6.4, 5.9, 5.7, 5.2, 3.75 및 3.44에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명에 따르면, 2-세타 각(2θ) = 7.5 및 15.5°에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 2-세타 각(2θ) = 7.5, 8.4, 13.9, 15.0 및 15.5°에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 2-세타 각(2θ) = 7.5, 8.4, 13.9, 15.0, 15.5 및 23.7°에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 2-세타 각(2θ) = 7.5, 8.4, 10.8, 13.9, 15.0, 15.5, 16.9, 23.7 및 25.9°에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 도 1에 도시된 바와 실질적으로 같은 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 본 화합물의 결정 형태, 형태 6이 제공된다.

본 발명에 따라 얻어지는 형태 6은 본 화합물의 다른 결정 및 비결정 형태가 실질적으로 없다. 용어 "다른 결정 및 비결정 형태가 실질적으로 없는"이란 원하는 결정 형태가 본 화합물의 임의 다른 형태 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 보다 더 바람직하게는 5% 미만을 함유한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

X 선 분말 회절(본원에서는 XRPD 또는 XRD이라고 칭함) 패턴은 제로 배경 홀더, 실리콘 단결정 상에 시료를 장입하고 그 시료를 박층 내로 전연시킴으로써 측정한다. VÅENTEC-1 검출기를 구비한 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 세타-2세타 회절계를 사용하여, 시료를 회전시키고(계수 통계학을 개선시키기 위해서), 30kV 및 50 mA에서 작동된 구리 튜브에 의해 발생된 X 선으로 조사한다. 자동 가변적 발산 슬릿을 사용한다.

여기서에서 X 선 분말 회절(XRPD) 패턴은 브래그-브렌타노 기하구조(Bragg-Brentano geometry)로 얻는다.

X 선 회절 분석은 표준 방법에 따라 수행하고, 그 표준 방법은 예를 들면 문헌[Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York]에서 찾아 볼 수 있다. X 선 분말 회절 패턴 데이터는 내부 기준물질로서 코런덤(corundum)을 사용하여 보정하고 가변적 슬릿으로 측정한다.

형태 6의 전형적인 시료의 X 선 분말 회절 패턴은 후술하는 도 1에 도시되어 있다.

X 선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기기마다 약간 달라질 수 있고 또한 시료 제조의 변동 및 배치(batch) 대 배치의 변동에 좌우될 수 있으므로, 인용된 값들은 절대치로서 해석해서는 안되는 것으로 이해해야 한다. 또한, 피크의 상대 세기는 배향 효과에 따라 좌우되어 달라질 수 있으므로, 본원에 포함된 XRD 선(trace)으로 도시된 그 세기는 예시적이지만 절대 비교에 사용하고자 하는 것이 아니다는 점을 이해해 야 한다.

형태 6은 또한 시차 주사 열량계(DSC)에 의해서와 같은 해당 기술 분야에 공지된 다른 분석 기법에 의해서 특성화될 수 있으며, 그 시차 주사 열량계는 형태 6에 융점 111℃를 부여한다.

형태 1 내지 6은 또한 라만 분광법에 의해 분석될 수도 있다. 각 다형성에 대한 라만 스펙트럼은 도 7 내지 12에 도시되어 있다. 상이한 형태들 간의 특이적 피이크의 파장 이동은 작지만 몇몇 피이크의 상호관련성 및 형태들 사이를 구별하는 전반적인 스펙트럼 신호를 고려해야 해야 한다. 라만 스펙트럼은 표준 절차에 따라 퍼킨-엘머 스펙트럼 GX NIR FT-라만 분광계(Perkin-Elmer Spectrum GX Near-IR FT-Raman spectrometer)를 사용하여 측정한다. 레이저 전력은 500 mW으로 설정하고, 분해능은 4 cm^-1로 설정한다. 파장 보정의 정확성은 ±1 cm^-1이다. 물질을 NMR 튜브 내에 충전하고, 측정 중에 그 튜브를 회전시키는 시료 홀더에 배치하여 시료 가열을 피한다. 스펙트럼은 기기 반응에 대하여 보정하지 않는다.

형태 6은 형태 1과 형태 4의 혼합물, 예컨대 대략 1:1 혼합물을 이소프로필 알콜(IPA) 중에서 장기간 동안 상승된 온도에서 슬러리화함으로써 제조할 수 있다. 적합하게는, 그 슬러리는 35-50℃에서 8-15일 동안 유지한다. 형태 6으로의 전환을 달성하기 위해서 보다 높은 온도에서 보다 적은 시간이 요구되며, 따라서 형태 6은 보다 장기간 후에 35℃ 미만에서 얻어질 수 있는 것으로 이해해야 한다. 적합하게는, 슬러리의 농도는 IPA 50-300 ㎕ 중의 형태 1과 형태 4의 혼합물로서 본 화합물 대략 30 mg이다.

형태 6은 또한 소량의 형태 6으로 시딩함으로써 다수의 용매 중의 화학식(I)의 화합물의 용액으로부터 제조할 수 있다. 적합하게는, 그 용액은 예를 들어 부티로니트릴, 임의로 헵탄과 혼합된 2-메틸테트라히드로푸란, n-부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 임의로 헵탄과 혼합된 메틸이소부틸케톤, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올 중에 용해된 화학식(I)의 화합물의 형태 1로부터 제조된다. 특히, 부티로니트릴 및 임의로 헵탄과 혼합된 메틸이소부틸케톤이 적합하다. 대안으로, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올이 용매로서 사용될 수 있다. 시딩은 일반적으로 상승된 온도, 예를 들면 45℃에서 수행되지만, 정확한 온도는 사용된 용매의 물리적 특성에 따라 좌우되는 것으로 이해해야 한다. 형태 1 이외의 다른 형태의 용액으로부터 상기의 것과 유사한 시딩 공정에 의해 형태 6을 얻는 것이 가능할 수 있는 것으로 이해해야 한다.

예를 들면, 형태 6은 45℃에서 부티로니트릴 중의 본 화합물의 용액을 시딩하고, 그 온도에서 예를 들면 3 시간 동안 유지하며, 15℃로 서서히 냉각하고, 이어서 그 혼합물을 그 온도에서 장시간 동안, 예컨대 24 시간 이상 동안 유지함으로써 얻을 수 있다. 적합한 조건에 대한 추가 상세내용은 후술하는 실시예에서 확인할 수 있다.

대안으로, 형태 6는 45℃에서 메틸 이소부틸 케톤 중의 본 화합물의 용액을 시딩하고, 그 온도에서 6 시간 동안 유지하며, 이어서 그 온도를 단계적으로 감소시키고, 혼합물을 다음의 온도: 40℃, 35℃, 30℃, 20℃ 각각에서 6 시간 동안 유지하며, 이어서 온도를 10℃로 3 시간 동안 감소시키고 임의로 그 온도에서 n-헵탄을 첨가함으로써 얻을 수 있다. 대안으로, 형태 6은 45℃에서 메틸 이소부틸 케톤 중의 본 화합물의 용액을 시딩하고, 그 온도에서 6 시간 동안 유지하며, 이어서 그 온도를 단계적으로, 40℃에서 6 시간 동안, 30℃에서 6 시간 동안 이어서 0℃로 감소시킴으로써 얻을 수 있다. 적합한 조건에 관한 추가 상세내용은 후술하는 실시예에서 확인할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 형태 6을 제조하는 공정(방법)으로서,

(a) 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 형태 1과 형태 4의 혼합물을 IPA 중에 35-50℃에서 장기간 동안(예를 들면, 8-15일 동안) 현탁시키는 단계; 또는

(b) IPA 중의 형태 1의 현탁액을 35℃에서 형성시키고, 이어서 1 시간 후에 소량의 형태 6으로 시딩하며, 이 혼합물을 장기간(예컨대, 2일) 동안 방치하는 단계: 또는

(c) 부티로니트릴 중의 형태 1의 용액을 45℃에서 형성시키고, 이어서 소량의 형태 6으로 시딩하며, 3 시간 이상 후에 15℃로 서서히 냉각하고, 그 혼합물을 그 온도에서 장기간(예컨대, 24 h) 동안 방치하는 단계; 또는

(d) 부티로니트릴 중의 형태 1의 용액을 45℃에서 형성시키고, 이어서 소량의 형태 6으로 시딩하며, 6 시간 이후에 5,5,5,10 및 10°단계의 단계적으로 10℃로 냉각하는데 그 혼합물을 몇 시간 동안 각 단계에서 유지하며, 이어서 임의로 헵탄을 10℃에서 첨가하고 이 혼합물을 추가의 기간 동안 유지하는 단계

를 포함하는 공정(방법)이 제공된다.

대안으로는, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올 중의 용액을 형성시키고, 시딩하며, 냉각하고, 임의로 단계적으로 냉각한다.

본 발명의 본 화합물의 이용성은 WO 2007/007041에 기술된 것들을 비롯한 표준 시험 및 임상 연구에 의해 입증될 수 있다.

본 발명의 추가 특색에 따르면, 글루코키나제의 활성화가 유리한 질환 상태를 치료하는 방법으로서, 본 화합물의 형태 6의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 질환 상태에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 형태 6의 용도에 관한 것이다. 적합한 질환 상태는 당뇨병 및/또는 비만을 포함한다.

본 발명의 추가 양태에서, 약제로서 사용하기 위한, 앞에서 정의된 바와 같은 형태 6의 화학식(I)의 화합물이 제공된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 글루코키나제를 통해 매개된 질환, 특히 II형 당뇨병 및/또는 비만을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 앞에서 정의된 바와 같은 형태 6의 화학식(I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 화합물은 글루코키나제가 연관되어 있는 질환의 치료를 위해 이를 필요로 하는 온혈 동물, 특히 인간에게, 통상적인 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 혼합으로 형태 6을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

그러한 조성물은 예를 들어 경구, 국부, 비경구, 협측, 비강, 질 또는 직장 투여에 의해 또는 흡입에 의해 치료하기에 적합한 질환 상태에 대하여 표준 방식으로 투여될 수 있다. 이러한 목적으로, 본 화합물은 해당 기술 분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캅셀제, 수성 또는 유성 액제, 현탁제, 에멀션제, 크림제, 연고제, 겔제, 비강 스프레이제, 좌제, 흡입 용도의 경우 미분 산제 또는 에어로졸제, 및 (정맥내, 근육내 또는 주입을 비롯한) 비경구 용도의 경우 살균된 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제 또는 살균된 에멀션제의 형태로 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예에서, 다형성 형태가 보유될 수 있는 것들(즉, 비액제 제형)의 경우, 본 발명은 형태 6이 제형 내에 실질적으로 보유되고 다형성 형태에서 실질적인(예컨대, ＞ 50%) 전환율이 존재하지 않는 것인 제형들을 포함한다. 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 화합물은 예를 들어 WO 2007/007041에서 설정된 범위에서 1일 용량으로 인간에게 투여될 수 있다. 그 1일 용량은 필요에 따라 분할 용량으로 주어질 수 있으며, 복용된 본 화합물의 정확한 양 및 치료 중인 환자의 체중, 연령 및 성별에 따라 그리고 해당 기술 분야에 공지된 원리에 따라 치료 중인 구체적인 질환 상태에 따라 좌우되는 투여 경로에 기초하여 분할 용량으로 주어질 수 있다.

정제 제형에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들면 (또한 "충전제"라고도 칭할 수 있는) 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 소르비톨, 마이크로결정 셀룰로즈, 규화된(silicified) 마이크로결정 셀룰로즈, 탄산나트륨, 1염기성 인산칼슘, (2염기성 인산칼슘 이수화물 및 2염기성 인산칼슘 인산염 무수물을 비롯한) 2염기성 인산칼슘, 3염기성 인산칼슘, 탄산칼슘 등;

하나 이상의 붕해제, 예컨대 전분(예컨대, 감자, 메이즈 또는 콘), 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈(NaCMC), 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로즈(L-HPC), 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 알겐산 등;

하나 이상의 결합제, 예컨대 전분(예컨대, 감자, 메이즈 또는 콘), 폴리비닐 피롤리돈, 마이크로결정 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 저 분자량의 히드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 저 분자량의 메틸 셀룰로즈(MC), 저 분자량의 히드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 저 분자량의 히드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 저 분자량의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈 등;

하나 이상의 활택제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 알콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등;

유동화제, 예컨대 탈크 또는 콜로이드성 실리카 등;

계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 등;

착색제, 항미제, 보존제;

및 항산화제

를 포함한다.

정제 제형은 해당 기술 분야에 잘 알려진 통상적인 코팅제 및 절차를 이용하여 코팅될 수 있거나 비코팅될 수 있다. 본 발명의 최종 경구 (예를 들면, 정제) 조성물 내에 존재할 수 있는 상기 언급된 부형제 중 일부는 상기 언급된 기능 중 하나 이상을 가질 수 있다는 점을 이해해야 한다. 형태 6을 포함하는 정제 제형은, 예를 들면 다음의 농도: 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200mg, 250 mg 및 500 mg으로 제조할 수 있다.

본 발명의 한 양태에서,

형태 6: 1 내지 30%, 예컨대 10 내지 25%, 예를 들면 12.5%;

충전제: 50 내지 95%, 예컨대 만니톨 45-90% + 마이크로결정 셀룰로즈 2 내지 20%, 예를 들면 만니톨 75% + 마이크로결정 셀룰로즈 4%;

붕해제: 3 내지 15%, 예컨대 3 내지 10%, 예를 들면 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로즈 5%;

활택제: 1 내지 5%, 예컨대 1 내지 3%, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 2.3%

계면활성제: 0.1 내지 3%, 예컨대 0.75 내지 1.25%, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트 1%

를 포함하는 정제 제형(여기서, % = 전체 정제 중량의 중량%임)이 제공된다.

본 발명의 한 양태에서,

형태 6: 1 내지 30%, 예컨대 12 내지 18%, 예를 들면 15%;

충전제: 70 내지 92%, 예컨대 만니톨 50-90% + 마이크로결정 셀룰로즈 2 내지 20%, 예를 들면 만니톨 73.4% + 마이크로결정 셀룰로즈 3.86%;

붕해제: 3 내지 10%, 예컨대 3 내지 7%, 예를 들면 나트륨 전분 글리콜레이트 5%;

활택제: 1 내지 5%, 예컨대 1 내지 2%, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 1.75%;

하나의 실시양태에서,

형태 6: 1 내지 30%, 예컨대 10-25%, 예를 들면 20% ;

충전제: 50 내지 95%, 예컨대 만니톨 45 내지 90% + 마이크로결정 셀룰로즈 2 내지 20%, 예를 들면 만니톨 67.9% + 마이크로결정 셀룰로즈 3.6%;

붕해제: 3 내지 10%, 예컨대 3 내지 8%, 예를 들면 나트륨 전분 글리콜레이트 5%;

활택제: 1 내지 5%, 예컨대 1 내지 3%, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 2.5%;

를 포함하는 정제 제형(여기서, % = 미코팅된 정제의 전체 정제 중량의 중량%임)가 제공된다.

본 발명의 한 실시양태에서,

형태 6: 1 내지 30%, 예컨대 10-25%, 예를 들면 20%;

충전제 50 내지 95%, 예컨대 만니톨 45 내지 90% + 마이크로결정 셀룰로즈 2 내지 20%, 예를 들면 만니톨 68% + 마이크로결정 셀룰로즈 3.6%;

붕해제: 3 내지 10%, 예컨대 3 내지 8%, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈 5%;

를 포함하는 정제 제형(여기서, % = 미코팅된 정제의 전체 정제 중량의 중량%임)이 제공된다.

본 발명의 한 실시양태에서,

형태 6: 1 내지 30%, 예컨대 10-25%, 예를 들면 20%;

충전제: 50 내지 95%, 예컨대 만니톨 45 내지 90% + 마이크로결정 셀룰로즈 2 내지 20%, 예를 들면 만니톨 65% + 마이크로결정 셀룰로즈 3.4%;

붕해제: 3 내지 15%, 예컨대 3 내지 10%, 예를 들면 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로즈 8%;

를 포함하는 정제 제형(여기서, % = 미코팅된 정제의 총 전제 중량의 중량%임)이 제공된다,

본 발명의 한 양태에서, 형태 6, 만니톨, 마이크로결정 셀룰로즈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산 마그네슘 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 정제 제형이 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, 형태 6, 만니톨, 마이크로결정 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 스테아르산 마그네슘 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 정제 제형이 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, 형태 6, 만니톨, 마이크로결정 셀룰로즈, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로즈, 스테아르산 마그네슘 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 정제 제형이 제공된다.

정제는 분말 블렌드의 직접 압축 및 대류식 혼합기에서 또는 유동상 장비에서 습식 과립화에 의해 또는 건식 과립화, 예를 들면 롤러 압착 등에 의해 얻어진 과립의 압착을 비롯한 통상적인 수단으로 제조할 수 있다. 건조 공정, 예컨대 건식 과립화는 제형 공정 동안 다형성 형태의 임의의 가능한 상호교환을 최소화하기에 용이하다.

경구 용도에 대한 조성물은 활성 성분이 앞에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 불활성 희석제(들)와 혼합되어 있는 캅셀제의 형태로 더 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 특색에 따르면, 활성 성분으로서 형태 6을 함유하는 약학 조성물의 제조 공정(방법)으로서, 형태 6을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 제조 공정이 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, 형태 6을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물의 제조 공정으로서,

확산 혼합기에서 형태 6을 하나 이상의 충전제(들), 붕해제(들) 및 계면활성제(들)와 혼합하는 제1 블렌딩 단계,

활택제를 분말 블렌드에 첨가하고 물질을 확산 혼합기에서 혼합하는 제2 블렌딩 단계,

롤러 압착에 의해 그 물질을 건식 과립화하는 단계,

확산 혼합기에서 과립을 활택제와 혼합하는 최종 혼합 단계, 및

과립을 압착하여 타정하는 단계

를 포함하는 제조 공정이 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, 활성 성분으로서 형태 6을 함유하는 약학 조성물의 제조 공정으로서,

고 전단 혼합기에서 형태 6을 하나 이상의 충전제(들) 및 붕해제(들)와 혼합하는 단계,

고 전단 혼합기에서 분말 블렌드를 습식 과립화하는 단계,

습윤 매스를 건조시키는 단계,

과립을 분쇄하는 단계,

과립을 압착하여 타정하는 단계

를 포함하는 공정이 제공된다.

형태 6을 예를 들어 HPMC와 같은 결합제와 함께 수 중에서 습식 분쇄하여, 예를 들어 마이크로결정 셀룰로즈 코어와 같은 코어 상에서 스프레이 층상화에 적합하게 하는 크기 분포를 갖는 수 중의 형태 6의 현탁액을 생성하는 단계,

유동상 장비에서 예를 들면 마이크로결정 셀룰로즈 코어와 같은 코어 상에 수 중의 형태 6의 현탁액을 스프레이 층상화하여, 중간 방출 펠릿을 생성하는 단계,

그 펠릿을 하나 이상의 충전제(들) 및 붕해제(들)와 확산 혼합기에서 혼합하여 펠렛/분말 블렌드를 생성하는 단계,

확산 혼합기에서 펠릿/분말 블렌드에 활택제를 첨가하여 혼합하는 단계, 및

정제 프레스에서 그 펠릿/분말 블렌드를 압축에 의해 타정하는 단계

를 포함하는 제조 공정이 제공된다.

본 발명의 추가 특색에 따르면, 활성 성분으로서 형태 6을 함유하는 약학 조성물의 제조 공정으로서, 형태 6을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 제조 공정이 제공된다.

본원에 기술된 바와 같은 형태 6은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 치료 중인 증상에 대한 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와의 조합으로 적용될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 형태 6 및 특히 다른 약리학적 활성 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 다른 약리학적 활성 물질은 2형 당뇨병 또는 비만 또는 관련 병태의 치료를 위한 약제이다.

그러한 병용 치료는 치료의 개별 성분들의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여의 방식에 의해 달성될 수 있다. 동시적 처리는 단일 정제로 또는 개별 정제로 존재할 수 있다. 예를 들면, 진성 당뇨병의 치료에서, 화학요법은 하기 치료의 주요 카테고리를 포함할 수 있다:

1) 인슐린 및 인슐린 유사체,

2) 식중 혈당 조절제를 비롯한 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue)(예를 들면, 레파글리나이드, 나테글리나이드),

3) 인크레틴 작용을 개선시키는 약제(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 GLP-1 작동약),

4) PPAR 감마 작동약을 비롯한 인슐린 감작화제(예를 들면, 피오글리타존 및 로지글리타존) 및 조합된 PPAR 알파 및 감마 활성을 지닌 약제,

5) 간 당 밸런스를 조절하는 약제(예를 들면, 메트포르민, 프럭토즈 1,6 비스포스페이트 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제),

6) 장으로부터의 당 흡수를 감소시키도록 설계된 약제(예를 들면, 아카르보즈),

7) 신장에 의한 당의 재흡수를 방지하는 약제(SGLT 억제제),

8) 장기간 과혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 약제(예를 들면, 알도즈 리덕타제 억제제),

9) 항비만제(예를 들면, 시부트라민 및 올리스타트),

10) HMG-CoA 리덕타제 억제제와 같은 항이상지질혈증제(예를 들면, 스타틴), Ppar 알파 작동약(피브레이트, 예를 들면 젬피브로질), 담즙산 분리제(bile acid sequestrant)(콜레스티라민), 콜레스테롤 흡수 억제제(식물성 스탄올, 합성 억제제), 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방성 제형),

11) 항과민감성 약제, 예컨대 β-블록커(예를 들면, 아테놀롤, 인데랄), ACE 억제제(예를 들면, 리시노프릴), 칼슘 길항약(예를 들면, 니페디핀), 안지오텐신 수용체 길항약(예를 들면, 칸데스사르탄), α-길항약 및 이뇨제(예를 들면, 푸로제미드, 벤즈티아지드),

12) 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 섬유소융해의 활성화제 및 항혈소판제, 트롬빈 길항약, 인자 Xa 억제제, 인자 VIIa 억제제, 항혈소판제(예를 들면, 아스피린, 클로피도그렐), 항응고제(헤파린 및 저분자량 유도체, 히루딘) 및 와파린,

13) 글루카곤의 작용을 길항하는 약제, 및

14) 항염증성 약제, 예컨대 비스테로이드계 항염증성 약물(예를 들면, 아스피린) 및 스테로이드계 항염증성 약제(예를 들면, 코르티손)

을 포함할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식(I)의 형태 6과 메트포르민의 조합물이 제공된다.

본 발명의 추가 양태에서, 화합물(I)의 형태 6과 인슐린의 조합물이 제공된다.

이하, 본 발명은 후술하는 실시예에 의해 구체적으로 설명할 것이며, 그 실시예에서는 하기의 약어들을 사용할 수 있다:

vol: 부피 당량

eq: 당량

w/w: 중량에 대한 중량

v/v: 부피에 대한 부피

DMSO: 디메틸설폭사이드

Ts: 토실레이트(p-메틸벤젠설포네이트)

TLC: 박막 크로마토그래피

NMR: 핵 자기 공명 분광법

MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르

후술하는 비제한적 실시예에서는 달리 언급하지 않는 한 하기와 같이 실시한다:

(i) 조작은 실온에서, 즉 18-25℃ 범위에서 그리고 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 가스의 대기에서 실시하였다.

(ii) 수율은 단지 예시적으로만 주어진 것이고, 반드시 달성가능한 최대치인 것이 아니다.

(iii) 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였고, 양성자 자기 공명에서 화학 이동 값은 델타 척도로 측정하였으며, 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 넓은 항; q, 사중항; quin, 오중항 ; 육중항.

(iv) 중간체의 순도는 NMR 분석에 의해 평가하였다.

실시예 1: 3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡 시-1- 메틸에톡시 ]-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드의 제조

플라스크에 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산 (1.0 eq), 5-메틸피라진-2-아민 (1.0 eq) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (3.5 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-메틸모르폴린(5.0 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 2,4,6-트리프로필-1, 3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (에틸 아세테이트 중의 50% w/w 로서 공급됨) (2.5 eq)을 일부분으로, 반응 온도를 0 - 5℃에서 유지하면서, 45분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 그 첨가 깔대기를 2-메틸테트라히드로푸란 (0.5 vol)으로 세척한 후, 이 반응 혼합물을 14 시간 이상 동안 질소 하에 환류에서 비등시킨 후, 22℃로 냉각하였다. 물 (4.0 vol)을 일부분으로 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (4.0 vol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 상부 유기층을 보유하고, 수층을 다시 플라스크에 다시 넣었다. 플라스크에 2-메틸테트라히드로푸란 (4.0 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 유기층을 플라스크 내에 배합하고, 이어서 추가의 2-메틸테트라히드로푸란 (6.0 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 이어서 1.0N 염산 (4.0 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 이상 동안 22 ± 5℃에서 교반하고, 이어서 층들을 분리하였다. 1.0N 염산 (4.0 vol)을 유기층에 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 이상 동안 22 ± 5℃에서 교반하였다. 그 혼합물을 분리하였다. 5% w/w 탄산수소나트륨(4.0 vol) 용액을 유기층에 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 이상 동안 22 ± 5℃에서 교반한 후, 혼합물을 분리하였다. 이 과정을 반복하였다. 물 (4.0 vol)을 유기층에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 이상 동안 22 ± 5℃에서 교반한 후, 층들을 분리하였다. 유기층을 진공 하에 35℃에서 증류함으로써 증류물 19 vol을 수집하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (4 vol)을 첨가하고, 그 증류를 진공 하에 35℃에서 증류시키고 동시에 증류물 6 vol을 수집하였다. 추가의 2-메틸테트라히드로푸란 (4 vol)을 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 수분 함량에 대하여 샘플링하였다. 추가의 2-메틸테트라히드로푸란 (4 vol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 CUNO^TM 필터를 통해 여과하고, 이어서 포트 부피가 대략 7 vol가 될 때까지 증류한 후, 메틸 이소부틸 케톤 (11 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 35℃에서 포트 부피 대략 7 vol까지 증류하였다. 메틸 이소부틸 케톤 (11 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 35℃에서 포트 부피 대략 6 vol까지 증류하였다. N-헵탄 (0.5 vol)을 그 혼합물에 첨가하고, 온도를 60℃로 조정하고, 그 혼합물을 46℃로 냉각하고, 시딩하며, 이어서 22℃로 냉각하고, 12 시간 이상 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 메틸 이소부틸 케톤(1.5 vol)/헵탄 (0.16 vol)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 헵탄 (~ 1.5 vol)으로 새척하였다. 단리된 고체를 22℃에서 진공 하에 건조시켜서 회백색 고체로서 표제 화합물을 생성하였다. 보정된 수율은 62%이었다.

¹H NMR δ (400 MHz DMSO) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.58-4.54 (t, 2H), 4.11-4.07 (t, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.26-1.25 (d, 3H).

3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1 S )-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]벤조산의 제조

플라스크에 메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조에이트(1.0 eq) 및 N-메틸피롤리딘(7.6 vol)을 첨가하였다. 그 플라스크의 내용물을 10℃로 냉각시키고, 물(3.9 vol)을 첨가하며, 이어서 그 혼합물을 대략 -15℃로 냉각하였다. 수산화나트륨(1.5 eq)을 물(2.3 vol)에 용해시키고, 이 수산화나트륨 용액을 1 시간에 걸쳐 플라스크에 서서히 첨가하고, 동시에 반응 온도를 -10℃ 이하로 유지하였다. 수산화나트륨을 물(0.5 vol)로 라인 세정하였다. 이 반응 혼합물을 대략 4 시간 동안 유지하였다. 아세트산(1.25 eq)을 -10℃에서 그 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃로 가온하였다. 그 혼합물에 아세트산(2.37 eq)을 첨가하고, 아세트산을 물(3.5 vol)로 라인 세정하고, 그 혼합물을 22℃로 가온하였다. 그 혼합물을 시딩하고, 이어서 물(5 vol)을 그 혼합물에 첨가하였다. 2N 염산(1.5 eq)을 pH4가 달성될 때까지 그 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 이상 동안 교반한 후, 10℃로 냉각한 후 1 시간 동안 10℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체는 물(3 x 2.5 vol)에 의해 슬러리 세정하였다. 단리된 고체를 진공 하에 25℃에서 건조시켜서 회백색 고체로서 표제 화합물을 생성하였다.

그 고체를 플라스크에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(27.2 vol)를 넣은 다음, 이 혼합물을 30 분 이상 동안 가열하여 환류시켰다. 그 혼합물을 고온 여과하고, 진공 증류에 의해 대략 13 vol를 제거하였다. 그 혼합물을 15℃로 냉각하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(2.25 vol)로 세정하였다. 단리된 고체를 진공 하에 25℃에서 건조시켜서 회백색 고체로서 표제 화합물을 생성하였다. 보정된 수율은 78%이었다.

¹H NMR δ (400 MHz DMSO): 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.58-4.54 (t, 2H), 4.11-4.07 (t, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.24-1.2 (d, 3).

메틸 (3-{[5- 아제티디닐 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-{[1S)-1- 메틸 -2-(메 틸옥시 )에틸] 옥시 }) 벤조에이트의 제조

오버헤드 교반기, 온도계, 콘덴서 및 질소 라인을 구비한 깨끗한 건조 적절히 작동된 플라스크(플라스크 A)에 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(1.0 eq), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(1.0 eq), 탄산세슘(3.5 eq), 및 디메틸설폭사이드(9.4 vol)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 용기를 45℃로 질소 대기 하에 14 시간 이상 동안 가열하였다. (1R)-2-메톡시-1-메틸에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.3 eq)를 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 14 시간 이상 동안 교반한 후, 22℃로 냉각하고, 이소프로필 아세테이트(10 vol)를 첨가하였다. 물(12 vol)을 25 분에 걸쳐 25℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 22℃에서 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 그 후 수층을 이소프로필 아세테이트(2 x 5 vol)로 재추출하였다. 그 이소프로필 아세테이트 층을 합하고, 물(8 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 30 분 동안 교반하였다. 수층을 분리하여 버렸다. 이 과정을 반복하였다. 유기층을 진공 하에 증류하여 일정 중량으로 만들었다.

한편, 중성 알루미나(18 중량 eq)을 플라스크에서 이소프로필 아세테이트(4.5 vol) 및 헵탄(11.2 vol)과 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 대형 크로마토그래피 컬럼에 첨가하고, 반응 혼합물을 컬럼 상에 압축하였다. 이동상 유기층을 이소프로필 아세테이트(0.2 vol) 및 헵탄(0.4 vol)으로 희석하였다. 이어서, 이동상 유기층을 컬럼에 첨가하고, 순차적으로 1:4 v/v 이소프로필 아세테이트/헵탄(50 vol), 1:3 v/v 이소프프로필 아세테이트/헵탄(20 vol) 및 6:4 v/v 이소프로필 아세테이트/헵탄(100 vol)으로 용리시켰다. 분획을 TLC로 분석하고, 투명한 생성물을 함유한 분획을 회전식 증발기 상에서 증발시켜 표제 화합물을 중유로서 59% 보정된 수율로 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.54-4.50 (t, 2H), 4.07-4.03 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.20-1.18 (d, 3H).

(1 R )-2- 메톡시 -1- 메틸에틸 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조

플라스크에 질소 대기 하에 트리메틸아민 히드로클로라이드(0.1 eq), 토실 클로라이드(1.3 eq) 및 톨루엔(5 vol)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 교반하여 유상 슬러리를 형성하였다. 이 슬러리를 -5℃로 냉각하였다. (2R)-1-메톡시프로판-2-올(1.0 eq)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 톨루엔(2.5 vol)을 세정액으로서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(1.5 eq)을, 반응 온도를 ＜ 8℃로 유지하면서, 30 분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 추가의 톨루엔(2.5 vol)을 세정액으로서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -5℃ 내지 5℃에서 4.5 시간 동안 유지하였다. N,N-디메틸-1,3-프로판-디아민(0.3 eq)을 -5℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 -5℃ 내지 5℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 2N 염산 (0.55 eq) 물 70ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 30 분 동안 교반하고, 수층을 분리하여 버렸다. 혼합물을 물(10 vol, 각 세정액)로 2회 이상 세정하고, 수성 세정액을 분리한 후, 툴루엔층을 회전식 증발기 상에서 증류하여 오일을 형성하였다. 이 오일에 톨루엔(20 vol)을 첨가하고, 이 용액을 증발시켜서 표제 화합물을 건조한 담갈색 오일로서 생성하였다. 수율(측정검사를 위해 보정됨) 93-97%.

¹H NMR (400 MHz CDCl₃): δ 7.78-7.75 (d, 2H), 7.45-7.43 (d, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.13-1.11 (d, 3H).

메틸 3-히드록시-5-[( 페닐카르보닐 ) 옥시 ] 벤조에이트의 제조

온도계, 콘덴서, 오버헤드 교반기, pH 프로브 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(1.0 eq), 인산나트륨 일염기성 1수화물(0.46 eq) 및 물(10.5 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 온도를 20℃ ± 5℃로 조정하였다. 10% w/w 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 pH 7.8 ± 0.2로 조정하였다. 벤질 클로라이드(1.0 eq)를 소량 부분으로 1-2 시간에 걸쳐 적가하고, 동시에 수산화나트륨을 소량 부분으로 동일 시간에 걸쳐 적가하여 반응을 pH 범위인 pH 7.8 ± 0.2에서 그리고 반응 온도 20℃ ± 3℃에서 유지하였다. 미정제 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, 여과하며, 이어서 물(4 vol), 인산나트륨 일염기성 1수화물(0.05 eq)으로부터 제조된 용액 4 vol로 세정하고, 10% w/w 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.5로 조정하였다. 이어서, 미정제 고체를 물(4 vol), 인산나트륨 일염기성 1수화물(0.05 eq)로부터 제조된 용액 4 vol로 세정하고, 10% w/w 수산화나트륨을 사용하여 pH 6.5로 조정하였다. 이어서, 미정제 고체를 이소프로필 아세테이트(8 vol) 및 물(2 vol)에 용해시키고, 이 혼합물을 30 분 이상 동안 교반하여 그 고체가 용해되도록 보장하였다. 혼합물을 CUNO^TM 필터를 통해 여과하여 소량의 갈색 고체를 제거하였다. 수층을 분리하였다. 물(2 vol)을 유기층에 첨가하고, 이 배치를 30 분 이상 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, 유기층을, 배치 온도를 40℃ 이하로 유지하면서, 진공 증류하여 그 부피를 5-6 vol로 감소시켰다. 이어서, 툴루엔(5 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 배치 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 진공 증류하여 그 부피를 대략 3.5 vol로 감소시켰다. 혼합물을 15℃ ± 3℃로 냉각하고, 그 온도에서 30 분 이상 동안 교반한 후, 여과하고 고체를 톨루엔(1 vol)으로 세정하였다. 그 생성물을 20℃-40℃에서 건조시켜서 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 40-70%)로서 생성하였다.

¹H NMR δ (400 MHz; CDCl₃) : 8.21-8.18 (d, 2H), 7.67-7.63 (t, 1H), 7.54-7.49 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.98-6.96 (t, 1H), 6.7 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H).

대안으로서 메틸 3-히드록시-5-[( 페닐카르보닐 ) 옥시 ] 벤조에이트는 다음의 공정으로 제조할 수 있다:

온도계, 콘덴서, 오베헤드 교반기, pH 프로브 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 메틸 3,5-디히드록시벤조에티트(1.0 eq), 325 메쉬 탄산칼륨(3.0 eq) 및 디메틸포름아미드(DMF)(4 vol)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 47℃로 1 시간 동안 가열한 후, 벤조일 클로라이드(1.0 eq)를 주사기 펌프를 통해 대략 2 시간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 추가의 벤조일 클로라이드(0.1 eq)를 주사기 펌프를 통해 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 유지하고, 물(10 vol) 및 이소프로필 아세테이트(6 vol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 층들을 분리하였다. 수층을 이소프로필 아세테이트(6 vol)의 추가 충전물로 재추출하였다. 배치를 분리하고, 합한 유기층을 포화 염수(6 vol)로 세정한 후, 0.1N 염산/염수의 용액으로 세정하였다. 이소프로필 아세테이트를 회전식 증발기 상에서 증류 건조시켰다. 이소프로필 아세테이트(6 vol)를 첨가하고, 회전식 증발기 상에서 증류시켰다. 톨루엔(6 vol)을 첨가하고, 회전식 증발기 상에서 증류 건조시켰다. 툴루엔(3.5 vol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30 분 동안 슬러리화하였다. 고체를 여과하고, 20℃ 내지 40℃에서 건조시켜서 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 72%)로서 생성하였다.

메틸 3-히드록시-5-[( 페닐카르보닐 ) 옥시 ] 벤조에이트의 대안적인 제조

온도계, 콘덴서, 오버헤드 교반기, pH 프로브 및 질소 라인을 구비한 비활성 플라스크에 메틸 3,5-히드록시 벤조에이트를 충전하고, 물 10 vol 중에 현탁시켰다. 이 현탁액의 pH를 2.5% 수산화리튬 및 2.5% 탄산칼륨의 수용액을 사용하여 8.0으로 조정하였다. 톨루엔(2 vol) 중의 벤질 클로라이드(1.0 eq.)의 용액을 내부 온도가 20℃ 내지 22℃에서 유지될 수 있는 속도에서 첨가하였다. 그 용액의 pH는 2.5% 수산화라튬 및 2.5% 탄산칼륨의 수용액(대략 5 vol)을 동시에 첨가함으로써 7.9 내지 8.1로 유지하였다. 결과로 생성된 현탁액을 추가 60 분 동안 20-22℃에서 교반한 후, 여과하였다. 필터상 케이크를 물(2 vol 각각)로 2회 세정하고, 건조 상태로 만들었다. 이어서, 얻어진 미정제 생성물을 이소프로필 아세테이트(8 vol) 중에 용해시킨 후, 규조토를 첨가하고, 그 슬러리를 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액의 여과를 수행한 후, 생성물은 내부 온도를 45℃ 이하로 유지하면서 진공 증류에 의해 이소프로필 아세테이트에서 톨루엔(5 vol)으로의 용매 교환하였다. 결과로 생성된 현탁액을 15℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 필터상 케이크를 톨루엔 1 vol로 세정한 후, 그 생성물은 일정 중량으로 건조되어 ＞ 98% 순도를 지닌 표제 화합물의 75-80%를 전형적으로 산출하게 되었다.

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 트리메틸아민 히드로클로라이드(0.1 eq), 토실 클로라이드(1.3 eq) 및 톨루엔(5 vol)을 질소 대기 하에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 교반하여 유상 슬러리를 형성하였다. 그 슬러리를 -5℃로 냉각하고, 이어서 (2R)-1-메톡시프로판-2-올(1.0 eq)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 톨루엔(2.5 vol)을 라인 세정액으로서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(1.5 eq)을, 반응 온도를 ＜ 8℃로 유지하면서 30 분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 추가의 톨루엔(2.5 vol)을 라인 세정액으로서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -5℃ 내지 5℃에서 4.5 시간 동안 유지하였다. N,N-디메틸-1,3-프로판-디아민(0.3 eq)을 -5℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -5℃ 내지 5℃에서 30 분 동안 교반한 후, 2N 염산(0.55 eq) 및 물 70ml를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 22℃에서 30 분 동안 교반하고, 수층을 분리하여 버렸다. 혼합물을 물(10 vol, 각 세정액)로 2회 이상 세정한 후, 톨루엔 층을 회전식 증발기 상에서 증류하여 오일을 얻었다. 이 오일에 톨루엔(20 vol)을 첨가하고, 이 용액을 증발시켜서 오일을 형성함으로써 건조한 담갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 측정검사를 위해 보정된 수율 93-97%.

¹H NMR δ (400 MHz CDCl₃):7.78-7.75 (d, 2H), 7.45-7.43 (d, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.13-1.11 (d, 3H).

(1R)-2- 메톡시 -1- 메틸에틸 4-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠설포네이트의 제조

플라스크에 4-트리플루오로메틸설포닐클로라이드(1.3 eq) 및 톨루엔(10 vol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 5℃로 냉각한 후, (2R)-1-메톡시프로판-2-올(1.0 eq)을 5℃에서 첨가하였다. 트리메틸아민 히드로클로라이드(0.1 eq)를 5℃에서 첨가하고, 이어서, 반응 온도를 5-12℃ 유지하면서 트리에틸아민(1.5 eq)을 50 분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 5℃에서 18 시간 동안 유지한 후, 반응은 5℃에서 수 분에 걸쳐 3-디메틸아미노프로판(0.3 eq)을 적가하여 켄칭하였다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(5 vol)을 5℃에서 첨가하고, 이어서 5N 염산(2 vol)을 5℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 물(1 vol)을 첨가하고, 이어서 톨루엔(10 vol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 이어서 수층을 분리하여 버렸다. 물(5 vol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 수층을 분리하여 버렸다. 8% w/w 탄산나트륨(4 vol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 물을 분리하여 버렸다. 물(5 vol)을 첨가하고, 이 배치를 30 분 동안 교반한 후, 수층을 분리하여 버렸다. 이 물 세정을 반복하였다. 유기층을 회전식 증발기 상에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 툴루엔을 첨가하고, 유기층을 회전식 증발기 상에서 증류시켜서 오일을 얻었다. 이 과정을 반복하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 생성하였다(보정된 수율 97%).

¹H NMR δ (400 MHz CDCl₃) 8.07-8.05 (d, 2H), 7.82-7.80 (d, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, 3H).

3-히드록시-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]벤조산의 제조

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 메틸 3-히드록시-5-[(페닐카르보닐)옥시]벤조에이트(1.0 eq), 탄산세슘(1.5 eq) 및 디메틸설폭사이드(7.0 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 배치를 40-45℃로 가열하였다. (1R)-2-메톡시-1-메틸에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.3 eq)를, 반응 온도를 40-45℃로 유지하면서, 90 분 이상에 걸쳐 서서히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 8 시간 이상 동안 유지한 후, 15 ± 4℃로 냉각하였다. 반응 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 이소프로필 아세테이트(4.0 vol)을 첨가하고, 이어서 물(5.0 vol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 대략 15 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 유기 상을 보유하였다. 수상을 이소프로필 아세테이트((3 vol)로 재추출하였다. 반응 혼합물을 대략 15 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 이 과정을 추가의 이소프로필 아세테이트로 반복하고, 유기상을 합한 후, 물(3 vol)로 세정하였다. 대략 15 분 교반한 후, 층들을 분리하고, 물(3 vol)을 유기 층에 첨가하였다. 대략 15 분 교반 후, 층들을 분리하고, 유기 층을 40℃에서, 용매가 더 이상 증류되지 않을 때까지, 증류하였다. 메탄올(7 vol)을 첨가하고, 이어서 황산(0.8 eq)을 첨가하고, 그 혼합물을 가열하여 적어도 16 ± 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서, 포트 부피 2.5-3 vol가 달성될 때까지, 진공 증류시켰다. 톨루엔(4 vol)를 플라스크에 첨가하고, 진공 증류를 35℃에서, 포트 부피 4.0 vol가 달성될 때까지, 지속하였다. 그 혼합물을 20℃ ± 5℃로 냉각하였다. 물(15 vol)을 그 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 20℃ ± 5℃에서 15 분 이상 동안 교반하였다. 이 배치를 분리하고, 유기층을 0-5℃로 냉각한 후, 0.5M 수산화나트륨(1.0 eq)을, 배치 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 서서히 첨가하였다. 그 용기를 15 분 동안 교반한 후, 분리하였다. 수층을 보유하였고, 유기 층을 0.5M 수산화나트륨(1.0 eq; 배치 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 서서히 첨가함)으로 처리하였다. 용기를 15 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 수 층을 합하고, 배치 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 톨루엔(3 vol)을 서서히 첨가하였다. 용기를 15 분 동안 교반한 후, 분리하였다. 수 층을 25℃ ± 5℃로 가온하고, 33% w/w 수산화나트륨(0.5 eq)을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 37% w/w 염산(2.1 eq)을 첨가하여 pH를 to pH ≤ 2로 조정하였다. 메틸 tert-부틸 에스테르(3 vol)를 첨가하고, 이 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 유기 층을 보유하였다. 수 층을 MTBE (3 vol)로 재추출하고, 합한 유기 층을 35℃에서 진공 하에 포트 부피 대략 3 vol까지 증류함으로써 증류물 3 vol를 수집하였다. 톨루엔(5 vol)을 첨가하고, 배치 온도를 50℃로 조정하였다. 물(1 vol)를 첨가하고, 배치를 그 온도에서 15 분 이상 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 유기 층을 필터를 통해 여과한 후, 35℃에서 혼합물이 혼탁해질 때까지 증류하였다. 그 물질을 20℃로 냉각하고, 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산으로 시딩하고, 그 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 진공 하에 증류함으로써 추가 MTBE를 제거한 후, 5℃로 2 시간 이상 동안 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 20℃에서 톨루엔(1 vol)으로 세정하였다. 배치를 진공 또는 질소 스트림 하에, 일정 중량이 20℃에서 달성되었을 때까지, 건조시켰다. 건조 후, 표제 화합물을 고체로서 얻었다(보정된 수율은 전형적으로 40-50%이었다).

¹H NMR δ (400 MHz DMSO): 12.82 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.56-6.55 (t, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.5-3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.21-1.19 (d, 3H).

3-히드록시-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]벤조산의 대안적 제조

메틸 3-히드록시-5-[(페닐카르보닐)옥시]벤조에이트 (1.0 eq.), (R)-1-메톡시-2-프로판올 (1.25 eq.) 및 트리페닐포스핀 (1.25 eq.)을 톨루엔(10 vol) 중에 현탁시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.25 eq.)를 ~2 시간에 걸쳐 0 내지 5℃의 배치 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 그 온도에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 이 결과로 생성된 현탁액을 여과하여 형성된 트리페닐포스핀 옥사이드의 벌크를 제거하고, 필터상 케이크를 톨루엔(1.5 vol)으로 세정하였다. 결과로 생성된 메틸 3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-5-[(페닐카르보닐)옥시]벤조에이트를 함유하는 합한 톨루엔 분획에 나트륨 메틸레이트(0.8 eq.)를 20 내지 30℃의 배치 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 결과로 생성된 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조에이트의 용액을 0 내지 5℃의 배치 온도에서 KOH 0.25 M (3.5 vol 각각)(1 eq.)으로 2회 추출하여 에스테르 부위를 가수분해하고, 배치를 20 내지 30℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 수상의 pH를 진한 염산을 사용하여 ＜ 30℃의 배치 온도에서 1.5로 조정하였다. 후속적으로, 미정제 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산을 MTBE (2x 3 vol) 내로 추출한 후, 활성탄을 첨가하였다. 이 배치를 10 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 그 배치를 배치 온도 ＜ 45℃의 배치 온도에서 증류에 의해 3 포트 부피로 감소시켰다. 톨루엔(4 vol) 및 헵탄(1 vol)을 첨가하고, 진공 증류를 ＜ 50℃의 배치 온도에서 추가의 MTVE가 더 이상 수집되지 않을 때까지 지속하였다. 배치를 40℃로 냉각한 후, 시딩하고 28 내지 32℃의 배치 온도로 냉각하였다. 결과로 생성된 현탁액을 그 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 5 내지 10℃로 추가 냉각하였다. 5 내지 10℃에서 2 시간 교반 후, 배치를 여과하고, 차가운 톨루엔(1 vol.)으로 세정하였다. < 60℃에서 건조시켜서 > 99% 순도의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산을 메틸 3-히드록시-5-[(페닐카르보닐)옥시]벤조에이트로부터 유래된 전형적인 수율이 65 내지 70%이고 융점이 95℃인 무색 고체로서 제공하였다.

메틸 3-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[( 페닐카르보닐 ) 옥시 ] 벤조에이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21-8.17 (d, 2H), 7.66-7.62 (t, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.03-7.02 (t, 1H), 4.64-4.60 (m,1H), 3.9 (s, 3H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, 3H).

¹³C NMR 데이터 (100.55 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 164.91, 158.88, 151.79, 133.87, 132.25, 130.28, 129.28, 128.71, 115.6, 114.95, 114.27, 75.7, 73.83, 59.45, 52.44, 16.72.

메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ] 벤조에이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.57 (bs, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.18-1.17 (d, 3H)

3-히드록시-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]벤조산 (t- 부틸아민 염)의 제조

오버헤드 교반기를 구비한 플라스크에 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산(1.0 eq) 및 아세토니트릴(6 vol)을 첨가하였다. tert-부틸아민 (1.0 eq)을 22℃에서 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (3 vol)을 첨가하였다. 5 시간 이상 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물을 결정 백색 고체(73.6%)로서 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz DMSO) δ: 6.90 (bs, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.30-6.29 (t, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.17-1.16 (d, 3H).

시차 주사 열량계(DSC)에 의한 융점 154.7℃.

3-히드록시-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]벤조산 ( 칼륨 염 )의 제조

KOH 모액(liquor) (1.04 eq., 50.4 중량%)을 미건조된 1-프로판올(4.87 vol.) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산 (1 eq.)의 교반되어 있는 질소 산포된 용액에 첨가하였다. 첨가 종료시, 물(0.33 vol.) 및 톨루엔(3.43 vol.)을 개별적으로 결과 생성된 슬러리에 첨가하였다. 자켓 온도를 67℃로 상승시킨 후, 다음의 냉각 프로파일: 3 시간에 걸친 67℃에서 64℃로, 3 시간에 걸친 64에서 57℃로, 3시간에 걸친 57에서 45℃로, 그리고 3 시간에 걸친 45에서 20℃로 진행하는 냉각 프로파일로 처리하였다. 이러한 램프(ramp)의 종료 6 시간 후, 자켓 온도를 3 시간에 걸쳐 0℃로 낮추고, 자켓을 호일로 감싸며, 탈과포화(desupersaturation)을 허용하여 밤새(＞ 6 시간) 완료하였다. 슬러리를 11 마이크론 필터 페이터를 통해 여과로 단리하였다. 순차적으로, 케이크를 1-프로판올 중의 톨루엔(41.79 중량%)의 빙냉 용액의 동일 중량으로 2회 세정하였다. 케이크를 40℃ 하우스 진공 오븐에서 건조시켜서 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산 칼륨 염을 이론적 수율의 93%인 전형적인 수율로 3수화물로서 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) 9.05 (1H, br s), 6.86-6.83 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 2.3, 2.3), 4.44 (1H, qdd, 6.2, 5.1, 5.1), 3.48-3.33 (8H, m), 3.28 (3H, s), 1.18 (3H, d, J = 2.3).

3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산의 다른 염, 예를 들면 나트륨 염, 칼슘 염 또는 마그네슘 염을, 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘을 사용하여 유사한 방식으로 형성시키거나, 또는 예를 들면 칼륨 염의 경우 (프로판-2-올 중의) 칼륨 아세테이트 또는 칼륨 2-에틸 헥사노에이트를 사용하거나 칼슘 염의 경우 칼슘 비스-(2-에틸헥사노에이트)를 사용하여 염 교환으로 형성시킬 수 있다.

메틸 3-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[( 페닐카르보닐 ) 옥시 ] 벤조에이트에서 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ] 벤조에이트로의 효소적 전환 공정

온도계 및 자성 교반기를 구비한 플라스크에 메틸 3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-5-[(페닐카르보닐)옥시]벤조에이트 (1.0 eq), 및 tert-부탄올(90 vol)을 첨가하고, 이어서 물(10 vol) 또는 pH 7 버퍼(10 vol)를 첨가하였다. 효소 1 중량 eq (AE 01 Lipase C1 또는 Alphamerix AE-02)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 36℃에서 몇 일(예컨대, 7일) 동안 반응이 종결될 때까지 교반하였다.

3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]벤조산의 제조

온도계, 콘덴서, 오버헤드 교반기 및 질소 라인을 구비한 깨끗한 건조 플라스크에 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산^* (1.0 eq), 탄산칼륨 (2.5 eq), 디메틸설폭사이드 (3 vol) 및 물(1.0 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 45℃-55℃로 1 시간 이상 동안 가열하였다. 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진 (1.05 eq)을 디메틸설폭사이드 중에 약 40℃-50℃에서 용해시켰다. DMSO 중의 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진의 용액을, 반응 온도를 45℃-55℃로 유지하면서, 주사기 펌프를 통해 1-4 시간에 걸쳐 반응 혼합물 위로 적가하였다. 이 반응 혼합물을 45℃-55℃에서 16 시간 이상 동안 교반하였다. 이 배치를 22 ± 3℃로 냉각하였다. 물 (8 vol)을 첨가하고, 이어서 이소프로필 아세테이트 (10 vol)를 첨가하였다. 그 내용물을 22℃에서 15 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 수 층을 이소프로필 아세테이트 (10 vol)로 처리하고, 이 혼합물을 22 ±3℃에서 15 분 이상 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수 층을 다시 이소프로필 아세테이트로 동일 방식에 의해 처리하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 버리고, 수 층에 5N 염산(~4.4 eq) 을 30 분 이상에 걸쳐 적가하여 pH 종말점을 pH 3-0 - pH4.0으로 하였다. 이어서, 반응 온도를 22 ±3℃로 유지하면서, 이소프로필 아세테이트 (10 vol)를 첨가하고, 이 혼합물을 75℃로 가열하였다. 혼합물을 그 온도에서 30 분 이상 동안 교반한 후, 그 온도를 70℃로 조정하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 보유하고, 수 층을 이소프로필 아세테이트(10 vol)로 처리하고, 이 혼합물을 75℃로 가열하였다. 혼합물을 그 온도에서 30 분 이상 동안 교반한 후, 온도를 70℃로 조정하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 보유하였고, 수 층을 버렸다. 앞에서 2 회 분리로부터 얻어진 유기 층을 합하고, 용해를 위해 재가열하여 환류시켰다. 물(5 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 70-75℃에서 15 분 이상 동안 교반하였다. 이 배치 온도를 70℃로 조정하고, 수 층을 분리하여 버렸다. 이 과정을 2회 반복하고, 각 회수에서는 추가 물 5 vol를 사용하였다. 유기 층을 대기압에서 증류하도록 설정하여 포트 부피 4 vol로 만들었다. 이소프로필 아세테이트 (8 vol)를 첨가하고, 배치를 증류하도록 설정하여 포트 부피 대략 4 vol로 만들었다. 그 배치를 2 시간에 걸쳐 22℃로 냉각하고, 배치를 22℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 유지하고, 이어서 여과하며, 고체를 이소프로필 아세테이트(20 ml, 4 vol)로 세정하였다. 50℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체로서 얻었다 (보정된 수율 85 - 90%).

¹H NMR δ(400 MHz DMSO): 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.58-4.54 (t, 2H), 4.11-4.07 (t, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.24-1.19 (d, 3H).

^*대안으로, 이러한 산의 염은 그러한 절차에 직접 사용될 수 있거나, 또는 그 염을 적당한 방법, 예를 들면 산성화 및 추출에 의해 분해하고, NaOH를 첨가한 후 증류함으로써 또는 해당 기술 분야에 공지된 다른 방법을 수행함으로써 유리 산으로 전환시킨 후에 그러한 절차에 사용될 수 있다.

대안적인 방법

3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산 (5.00g, 22.10 mmol) 및 테트라 n-부틸 포스포늄 클로라이드(6.53g, 22.1 mmol)를 2-메틸-테트라히드로푸란 (25ml, 벤조산에 대한 상대 5 vol) 및 물 22 mL 중에 주위 온도에서 질소 하에 현탁시켰다. 고체 탄산칼륨(27.98g, 202.4 mmol)을 강력한 기계적 교반을 실시하면서 충전하였다. 첨가 종료시, KOH 모액(2.46g, 수 중의 50% wt/wt, 22.1 mmol)을 첨가한 후, 2상 슬러리를 50℃로 가열하였다. 일단 온도를 달성한 후, 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(4.586g, 23.21 mmol)을 40 분에 걸쳐 적가로 충전하고, 이 혼합물을 50℃에서 질소 하에 밤새 동안에 걸쳐 교반하였다. 상들을 분리하고, 하부 수상을 배출하였다. 톨루엔 25 ml 및 물 50 mL를 잔류 암적색 유기 상에 첨가하였다. 이어서, 수 상의 pH를, 진한 염산을 사용하여 7.0으로 조정하였다. 자켓 온도를 20℃로 조정하고, 상들을 다시 분리하였다(하부 수 상을 배출하여 보유하고, 상부 유기 상을 버렸다). 그 수 상을 보다 많은 톨루엔(25 mL)으로 세정하였다. 상 분리 후, 톨루엔 상을 다시 제거하였다. 보유된 수 상의 pH를, 5M 염산 용액(7.1 mL)을 사용하여 2.1로 조정하였다. 이소프로필 아세테이트(34.9 g)를 충전하고, 자켓 온도를 80℃로 상승시켰다. 평형은 자켓 온도를 80℃로 설정하여 수행하였다. 상 분리 후, 하부 수 상을 다시 배출하고, 보다 많은 이소프로필 아세테이트(17.4g)로 역추출하였다. 유기 상들을 합하고, 80℃에서 균질화한 후 물(10 mL)로 세정하였다. 유기 상을 일정 배치 부피에서 약간의 진공 하에 공비 증류에 의해 건조시켰다(배치는 부분적으로 결정화되었음). 이 현탁액을 13.5 시간에 걸쳐 0℃로 냉각하고, 배치를 여과에 의해 그리고 이어서 이소프로필 아세테이트(17.4g)에 의한 케이크 세정에 의해 단리하였다. 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시킨 후, 원하는 생성물의 96% 세기에서 5.25 g(59% 보정된 수율)을 백색 고체로서 얻었다.

3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸 에톡시]-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드

A

오버헤드 교반기, 온도계, 콘덴서, 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산 (1.0 eq), 5-메틸피라진-2-아민 (1.12 eq) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (4.4 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각한 후, N-메틸모르폴린(5.0 eq)을, 온도를 5 ±5℃로 유지하면서 15 분 이상에 걸쳐 적가하였다. 1-프로판포스폰산 환형 무수물 (T3P) (에틸 아세테이트 중의 50% w/w 용액으로서) (2.5 eq)을, 온도를 5 ±5℃에서 유지하면서 15 분 이상에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 16 시간 이상 동안 가열하여 환류시킨 후, 22 ±5℃로 냉각하였다. 물(4.0 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (4.0 vol)을 첨가하였다. 30 분 교반 후, 혼합물을 분리하였다. 상부 유기 층을 보유하고, 수 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (4.0 vol)으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 그 혼합물을 분리하였다. 유기 층들을 합하고, 이어서 추가의 2-메틸테트라히드로푸란 (6.0 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 1.0N 염산(4.0 vol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 22 ±5℃에서 30 분 이상 동안 교반하고, 이어서 층들을 분리하였다. 유기 층을 1.0N 염산 (4.0 vol)으로 처리하고, 이어서 이 혼합물을 22 ±5℃에서 30 분 이상 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 5% w/w 탄산수소나트륨 (4.0 vol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 22 ±5℃에서 30 분 이상 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기 층은 동일한 절차를 수행하여 5% w/w탄산수소나트륨(4.0 vol)으로 처리하고, 이어서 동일한 절차를 수행하여 물 (4.0 vol)로 처리하였다. 이어서, 유기 층을 대기압에서 증류하여 포트 부피 4.7 vol로 만들었다. 메틸 이소부틸케톤 (10 vol)을 첨가하고, 배치를 대기압에서 증류하여 포트 부피 4.68 vol로 만들었다. 배치를 대기압에서 증류하여 포트 부피 4.68 vol로 만들었다. 메틸 이소부틸 케톤(10 vol)을 첨가하였다. 이 배치를 70℃로 냉각하고, 반응 온도를 70 ±5℃로 유지하면서 헵탄(2.02 vol)을 30 분 이상에 걸쳐 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 60℃로 냉각하고, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 형태 1로 시딩하며, 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 0.1℃/분으로 50℃로 냉각하며, 50℃에서 140 분 동안 교반하고, 이어서 0.1℃/분으로 22℃로 냉각하였다. 그 혼합물을 22℃에서 12 시간 이상 동안 유지하였다. 이어서, 배치 온도를 22±5℃로 유지하면서 헵탄(5.06 vol)을 120 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0.1℃/분으로 0℃까지 냉각한 후, 0℃에서 12 시간 이상 동안 유지하고, 이어서 여과하였다. 이 단리된 고체를 0℃로 예비 냉각된 메탈 이소부틸케톤(1.0 vol)과 헵탄(3.0 vol)의 혼합물로 세정하였다. 고체를 40℃에서 건조시켰다. 40℃에서 밤새 동안 진공 오븐에서 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 85%)로서 얻었다.

¹H NMR δ (400MHz DMSO) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.58-4.54 (t, 2H), 4.11-4.07 (t, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.48 (s. 3H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.26-1.25 (d, 3H)

B

3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시]-벤조산 (1.0 eq), (1.00 mol eq), 5-메틸피라진-2-아민 (1.12 mol eq) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2.00 rel vol)을 용기에 충전하고, 20℃에서 교반하였다. N-메틸모르폴린(5.00 mol eq)을 첨가하고, 이어서 2-메틸-테트라히드로푸란 (0.50 rel vol)으로 라인 세정을 수행하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (1.70 mol eq) 중의 1-프로판포스폰산 환형 무수물 (T3P)의 50wt% 용액(1.70 mol eq.)을 충전하고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (0.50 rel vol)으로 라인 세정을 수행하였다. 결과로 생성된 혼합물을 30 분에 걸쳐 78℃로 가열하고, 투명한 황색 용액을 78℃에서 대략 22 시간 동안 유지한 후, 허용가능한 전환율에 대하여 확인하였다. 반응의 종료시, 그 용액을 2-메틸테트라히드로푸란 (7.00 rel vol)으로 추가로 희석하고, 온도를 45℃로 조정하였다. 5wt% 중탄산나트륨 수용액 (6.00 rel vol)을, 가스 발생을 야기하는 교반 중 용액에 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 15 분 후, 교반을 중단하고, 상들을 30 분에 걸쳐 분리하였다. 하부 수 상을 배출하였다. 20wt% 수성 인산 (3.30 rel vol)을 교반 중 유기 상에 충전하였다. 15 분 교반 후, 상들을 분리하고, 하부 수 상을 다시 배출하였다. 20wt% 수성 인산(1.50 rel vol)과 물(1.50 rel vol)의 혼합물을 교반 중 유기 상에 충전하였다. 15 분 후, 교반을 중단하고, 그 혼합물을 상분리를 위해 밤새 동안 유지하였다. 하부 상 (수 상)을 다시 배출하였다. 5 wt% aq. 중탄산나트륨 (4.50 rel vol) 을 교반 중 용액에 10 분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 상 분리 후, 하부 상(수 상)을 다시 배출하였다. 결과로 생성된 용액을 공비 증류에 의해 건조시켜서 대략 241 mg/g의 농도로 만들고, 동시에 하부 증류물 상 대략 0.48 rel vol를 수집하였다. 헵탄 (1.60 rel vol)을 60℃ 이상에서 10 분에 걸쳐 그 건조 용액에 첨가한 후, 이 배치를 40℃로 냉각하였다. 그 용액을 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 (형태 1 시드, 0.0010 rel wt)으로 시딩한 후, 다음과 같은 밤새 동안 온도 프로그램: held at 40℃에서 2 시간 동안 유지하고, 0.1℃/분으로 35℃로 냉각(50분)하며, 2 시간 동안 유지하고, 0.1℃/분으로 30℃로 냉각하고, 2 시간 동안 유지하며, 0.1℃/분으로 0℃로 냉각(300 분)하고, 2 시간 이상 동안 유지하는 프로그램을 적용하였다. 밤새 결정화 후, 추가의 헵탄(4.1 rel vol)을 2.0 시간에 걸쳐 첨가하여 모액에 대한 손실량을 < 4.0mg/mL으로 감소시켰다. 이어서, 그 현탁액을 여과하고, 이어서 헵탄(2.10 rel vol)과 2-메틸테트라히드로푸란 (0.90 rel vol)의 예비 혼합된 용액으로 라인 세정을 수행한 후, 여과 장치로 옮겼다. 필터상 케이크을 40℃에서 일정 중량으로 건조시켜서 미정제 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드를 형태 I로서 이론치의 86-89%로 제공하였다.

2- 메틸테트라히드로푸란 / 이소헥산으로부터 3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미 드( 형태 4로서)의 결정화 공정

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 2-메틸테트라히드로푸란 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 용액을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 용액을 대기압에서 포트 부피 7 vol가 얻어질 때까지 증류하였다. 이소헥산 (3 vol)을 70℃에서 첨가하고, 이어서 50℃로 1 시간 동안 냉각하였다. 그 혼합물을 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(형태 1) (5% wt/wt)으로 시딩하였다. 이 혼합물을 0.1℃/분으로 0℃로 냉각하고, 0℃에서 48 시간 동안 교반하도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 건조하며, 22℃에서 방치시 건조하도록 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 생성하였다. 단리된 고체의 수율은 형태 6로서 68%이었다.

3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸 에톡시]-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드 )(형태 6)의 제조

온도계, 콘덴서, 오버헤드 교반기 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 (1.0 eq) 및 부티로니트릴 (5.4 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 배치를 50℃로 가열하고, 다른 플라스크내로 여과하였다. 이 혼합물을 45℃로 냉각하고, 이어서 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드) (형태 6) (0.075% w/w)으로 시당하였다. 이 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 유지하고, 이어서 0.1℃/분으로 15℃로 냉각한 후, 15℃에서 24 시간 동안 유지하고, 이어서 여과하였다. 고체를 15℃로 예비 냉각된 부티로니트릴(2 vol)로 세정하였다. 고체를 40℃에서 용매 수준이 < 0.5% w/w일 때까지 건조시켰다. 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 고체(보정된 수율 85%)로서 얻었다.

5- 클로로피라진 -2- 카르복실산의 제조

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (1.0 eq) 및 테트라히드로푸란 (4.92 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 고체가 모두 용해될 때까지 교반한 후, 제2 플라스크 내로 여과하였다. 물 (8.65 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 대략 15 분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (2.1 eq)을 그 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 20-25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 20-25℃로 유지하면서, 32% w/w 염산 (3.76 eq)을 작은 부분으로 3 시간에 걸쳐 첨가하여 pH 종말점을 pH 2.2로 만들었다. 결과로 생성된 슬러리를 대략 35-40℃로 가열한 후, 그 온도에서 진공 하에 증류하여 대략 5.3 vol를 증류하여 대략 9.3 vol의 최종 부피로 만들었다. 이어서, 그 혼합물을 2 시간 이상에 걸쳐 20-25℃로 냉각하고, 그 온도에서 10 시간 동안 교반하며, 이어서 여과하였다. 고체를 물(2.8 vol)로 세정하고, 생성된 습윤 생성물을 35℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 91%)로서 얻었다.

¹H NMR δ (400 MHz CDCl₃): 7.20 (1H, bs), 8.72 (1H, s), 9.21 - 9.21 (1H, m).

m/z 157 (M-H)⁺.

2-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )-5- 클로로피라진

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 5-클로로피라진-2-카르복실산(1.0 eq), DMF (0.069 eq) 및 톨루엔(5.52 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 60 - 65℃로 가열하고, 티오닐 클로라이드(1.5 eq)를 그 배치에 대략 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 티오닐 클로라이드를 톨루엔(0.2 vol)로 플라스크 내로 세정하였다. 반응 혼합물을 60-65℃에서 4 시간 이상 동안 가열한 후, 40-45℃로 냉각하고, 진공 하에 증류함으로써, 증류물 대략 4.5 vol를 제거하고, 최종 부피 3.2 vol로 증류하였다. 톨루엔 (10.6 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 40-45℃에서 진공 하에 증류함으로써, 증류물 대략 9.1 vol를 제거하고 최종 부피 4.7 vol로 증류하였다. 이어서, 그 혼합물을 20-25℃로 냉각하고, 디클로로메탄(10.6 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0 - 5℃로 냉각하였다. 한편, 오버헤드, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 제2 플라스크에 아제티딘 히드로클로라이드(0.284 eq), 디클로로메탄 (5.2 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 온도를 20-25℃로 유지하면서 트리에틸아민(2..57 eq)을 15 분에 걸쳐 첨가하고, 그 트리에틸아민을 디클로로메탄(0.13 vol)으로 플라스크내로 세정하고, 이 혼합물을 -5℃ 내지 -10℃로 냉각하였다. 제1 플라스크 내의 산 클로라이드 용액을, 반응 온도를 -5℃ 내지 -10℃로 유지하면서, 2-5 시간에 걸쳐 일부분으로 제2 플라스크 내에 첨가하였다. 산 클로라이드 첨가를 완료한 후, pH를 시험하여 pH ＞7로 조정하였다. 그 반응 혼합물을 30 분 이상 동안 -5℃ 내지 -10℃에서 교반하였다. 물 (10.6 vol)을 제2 플라스크에 첨가하고, 온도를 20 -25 ℃로 증가시켰다. 그 혼합물을 대략 25 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. (32% w/w 염산 및 물로부터 제조된) 염산의 3.17% w/w 용액 (1.46 eq)을, 온도를 2-25℃로 유지하면서, 유기 층 B에 첨가하였다. 이 혼합물을 그 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 26% w/w 염화나트륨 용액(대략 8.9 vol)으로 처리하고, 이 배치를 20-25℃에서 15 분 이상 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 가열하여 환류시키고, 디클로로메탄을 공비 증류로 제거함으로써 최종 부피 대략 1-2 vol로 증류하고, 증류물 대략 11.9 vol를 수집하였다. 결과로 생성된 혼합물을 20-25℃로 냉각하고, 헵탄(10.5 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 환류시킨 후, 90-100℃로 냉가하였다. 고온 용액을, 10% w/w 활성탄을 함유하는 필터를 통해 깨끗한 건조 용기 내로 여과하였다. 필터를 헵탄(0.43 vol)으로 세정하고, 이 용액을 2 시간에 걸쳐 20-25℃로 냉각하였다. 결과로 생성되는 결정화된 슬러리를 여과하고, 고체를 펜탄(0.94 vol)으로 세정하였다. 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 65 - 78%)로서 얻었다.

¹H NMR δ (400MHz CDCl₃): 2.35 - 2.42 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.67 (2H, t), 8.52 (1H, d), 9.09 (1H, d).

m/z 198 (M+H)⁺.

tert - 부틸(5-메틸피라진-2-일)카르바메이트

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 5-메틸피라진-2-카르복실산(1.0 eq), tert-부탄올 (3.5 vol) 및 디이소프로필 에틸아민(1.5 eq)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 82℃로 가열하고, 이어서 반응 혼합물의 온도를 대략 82℃로 유지하면서, 디페닐포스포릴아미드(1.0 eq)를 5-14 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 이상 동안 교반한 후, 대략 60℃로 냉각하였다. 4% w/w 수산화나트륨(1.75 eq)의 용액을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 5 시간 이상에 걸쳐 15℃로 냉각한 후, 15℃에서 3 시간 이상 동안 유지하였다. 이어서, 배치를 여과하고, 고체 슬러리를 물(2 vol)로 세정하였다. 배치를 다시 물(2 vol)로 슬러리 세정하였다. 44-50℃에서 밤새 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 56-63%)로서 얻었다.

¹H NMR δ (400 MHz CDCl₃): 9.18 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).

5- 메틸피리진 -2-아민

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 tert-부틸 (5-메틸피라진-2-일)카르바메이트 (1.0 eq), 및 물 (6.85 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 트리플루오로아세트산 (TFA) (1.2 eq)을 90-120 분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 물 (0.22 vol)을 TFA를 플라스크 내로 세정하였다. 이 반응 혼합물을 65-75℃에서 30 분 동안 가열한 후, 15-25℃로 냉각하였다. 이어서, 32% w/w 수산화나트륨 (1.30 eq)을, 반응 온도를 15--40℃로 유지하면서, 30-60 분에 걸쳐 적가하였다. 물 (0.22 vol)을 첨가하여 수산화나트륨을 플라스크 내로 세정하였다. N-프로필아세테이트 (7.0 vol)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 45 분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 보유하며, 수 층을 플라스크에 다시 넣었다. N-프로필아세테이트 (7.0 vol)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 45 분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 보유하며, 수 층을 플라스크에 다시 넣었다. 이 과정을 2회 반복하였다. 합한 유기 층을 실리카 (20% w/w)를 함유하는 필터를 통해 깨끗한 건조 플라스크 내로 여과하였다. 이 혼합물을 40℃로 가열한 후, 진공 증류하여 최종 부피 1.0-1.33 vol로 만들었다. 톨루엔(3.0 vol)을 첨가하고, 진공 증류를 40℃에서 지속하여 최종 부피 1.0-1.33 vol로 만들었다. 이 과정을 2회 반복하였다. 결과로 생성된 혼합물을 5℃로 냉각하고, 그 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하고, 0-5℃에서 톨루엔(0.3 vol)으로 세정하였다. 이 배치를 0-5℃에서 톨루엔(1.0 vol)에 의해 슬러리 세정하였다. 45℃에서 밤새 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체(전형적으로 보정된 수율 75%)로서 얻었다.

¹H NMR δ (400MHz CDCl₃): 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.6 (bs, 2H), 2.40 (s, 3H).

메틸 3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡시 -1-메틸에톡시] 벤조에이트의 제조

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조에이트 (1.0 eq), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(1.05 eq), 탄산세슘 (1.5 eq) 및 디메틸설폭사이드 (10 vol)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 45℃로 1.5 시간 동안 가열하고, 이어서 22℃로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (6 vol) 및 물 (6 vol)을 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 물 (3 vol)을 유기 층에 첨가하고, 이 배치를 15 분 동안 교반한 후 층들을 분리하였다. 이 과정을 물(3 vol), 이어서 포화 염수 (6 vol), 이어서 물(6 vol)로 반복하였다. 유기 층을 회전식 증발기 상에서 증발시켜서 표제 화합물을 오일( (측정검사를 위해 보정된 수율 93% ).

¹H NMR δ (400MHz) DMSO : 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.54 -4.49 (t, 2H), 4.07-4.03 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.20-1.18 (d , 3H).

3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산 (1.0 eq), 및 아세토니트릴(10 vol), 이어서 피리딘 (3 eq)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 티오닐 클로라이드 (1.2 eq)를 아세토니트릴 (0.225 vol) 중의 용액으로서 2 시간 이상에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 서서히 적가하였다. 5-메틸피라진-2-아민 (1.2 eq)을 고체로서 혼합물에 첨가하였다. 2.5 시간 후, 반응은 톨루엔 (10 vol) 및 1.0M 탄산나트륨 용액 (2.5 eq)을 사용하여 켄칭하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 플라스크 내에 보유하였고, 이어서 1.0M 염산 (1.94 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 분리하였다. 유기 층을 물 (5 vol)의 2개 분획으로 세정하고, 이어서 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 톨루엔 (5 vol)을 잔류물에 첨가하고, 45℃로 가온하였다. 이소헥산 (1.7 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 시딩 처리한 후, 주위 온도로 밤새 냉각하였다. 혼합물을 0℃로 4 시간 동안 냉각하고, 이어서 -10℃로 3 시간 동안 냉각하였다. 고체를 여과로 단리한 후 이소헥산(2.5 vol)으로 세정하였다. 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 교반한 후, 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 85%)로서 얻었다..

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 5-클로로피라진-2-카르복실산 (1.0 eq), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.011 eq) 및 톨루엔 (4 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 70-75℃로 가열하고, 티오닐 클로라이드 (1.35 eq)를 대략 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 티오닐 클로라이드를 톨루엔(1 vol)로 플라스크 내로 세정하였다. 이 혼합물을 70-75℃에서 4 시간 이상 동안 가열한 후, 50 ±5℃로 냉각하였다. 톨루엔(5.3 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50 ±5℃(100 mbar)에서 증류함으로써 증류물을 대략 5.3 vol를 제거하고 최종 부피 5 vol로 증류하였다. 이 과정을 반복하였다. 이어서, 결과로 생성된 혼합물을 20-25℃로 냉각하였다. 톨루엔(8.93 vol)을 첨가하고, 배치를 50 ±5℃에서 교반하여 산성 클로라이드 용액을 생성하였다.

한편, 제2 플라스크에는 아제티딘 히드로클로라이드(1.05 eq), 툴루엔(6.07 vol), 및 물 (6.07 vol) 중의 탄산칼륨(1.24 eq)의 용액을 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 20 ± 5℃에서 15 분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 수 층을 플라스크 내에 다시 넣고, 톨루엔(6.07 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 ±5 ℃에서 15 분 이상 동안교반한 후, 층들을 분리하였다. 수 층을 플라스크에 다시 넣고, 탄산칼륨(1.24 eq) 및 톨루엔 (6.07 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 이상 동안 교반하였다. 반응 온도를 20 ± 5℃로 유지하면서 제1 플라스크 내의 산성 클로라이드 용액을 20-60 분에 걸쳐 제2 플라스크 내의 혼합물에 일부분으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20 ±5 ℃에서 30 분 이상 동안 교반한 후, 여과하고, 필터를 톨루엔(0.17 vol)으로 세정하고, 이어서 층들을 분리하였다. 하부 수 상을 분리하여 버렸다. 물 (6.07 vol)을 제2 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 20 ±5℃에서 대략 15 분 동안 교반한 후 분리하였다. 하부 수 상을 분리하여 버렸다. 염산 (1.5 eq) (32% w/w 염산 및 물로부터 제조됨)의 5% w/w 용액을, 배치 온도를 20 ±5℃로 유지하면서, 유기 층에 첨가하였다. 이 혼합물을 그 온도에서 15 분 이상 동안 교반한 후, 층들을 분리하고, 하부 수 층을 버렸다. 25% w/w 염화나트륨 용액 (대략 6 vol)을 유기 층에 첨가하고, 이 혼합물을 20-25℃에서 15 분 이상 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수 층을 버렸다. 유기 층을 50 ± 5℃로 가열하고, 최종 4.5 vol로 진공 증류함으로써, 증류물 15 vol를 수집하였다. 활성탄 (11% w/w) 및 헵탄(12.8 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 90-100℃에서 1 시간 이상 동안 교반하였다. 혼합물은 반응 온도를 70℃ 이상 유지하면서 깨끗한 건조 용기에 여과하였다. 헵탄(1.16 vol)을 사용하여 그 혼합물을 필터 내로 세정하였다. 이 혼합물을 55-60℃로 냉각하고, 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진으로 시딩한 후, 3 시간 이상에 걸쳐 15-20℃로 냉각하였다. 결정화된 슬러리를 여과하고, 고체를 140-155 페트롤륨 에테르(1.45 vol)로 세정하였다. 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 65-78%)로서 얻었다.

벤질 (5- 메틸피라진 -2-일) 카르바메이트

오버헤드 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 5-메틸피라진-2-카르복실산 (1.0 eq), 톨루엔 (2.5 vol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.50 eq)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃의 배치 온도에서 증류함으로써, 최종 부피 2 vol로 증류하였다. 배치를 샘플링하여 수분 함량이 < 0.1% w/w인지를 확인하고, 이어서 15 ±2℃로 냉각하며, 반응 온도를 15 ±2℃로 유지하면서, 디페닐포스포릴아지드 (1.00 eq)를 5-6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 한편, 제2 플라스크에 벤질 클로라이드 (3.00 eq) 및 톨루엔 (11 vol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 공비 건조하여 부피 10 vol로 만들었다. 제2 플라스크의 내용물을 샘플링하여 수분 함량이 < 0.1% w/w임을 확인한 후, 85-90℃로 가열하였다. 제1 플라스크의 내용물을, 반응 온도를 대략 85℃로 유지하면서, 제2 플라스크의 내용물에 대략 2 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 교반한 후 20℃로 냉각하였다. 5% w/w 수산화나트륨 용액 (1.75 eq)을 1 시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 5℃로 냉각하고, 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 단리된 고체를 순차적으로 물(2 vol), 이어서 메탄올 (2 vol)로 세정하였다. 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 78-83%)로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.41 bs (1H), 9.24 s (1H), 7.87 s (1H), 7.39-7.41 m (5H), 5.22 s (2H), 2.31 s (3H).

5- 메틸피라진 -2-아민

오버헤드, 콘덴서, 온도계 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 벤질 (5-메틸피라진-2-일)카르바메이트 (1.0 eq), 카본 상의 팔라듐 촉매 E196 (건조 기제 상의 팔라듐 3% w/w)), 수산화나트륨 (0.01 eq) 및 메탄올 (5 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 반응은 질소 하에 가압 및 감압하여 탈기한 후, 수소로 대기압 하에 충전하고, 이 반응 혼합물을 20 ± 5℃에서 3시간 이상 동안 교반하였다. 활성탄(Norit SX Ultra) (5% wt 충전량)을 플라스크에 첨가하고, 이 혼합물을 20 ±5℃에서 30 분 이상 동안 교반한 후, 0.45 마이크론 필터를 통해 여과하였다. 필터를 메탄올(1 vol)로 세정한 후, 모액을 15℃에서 6% 산소/94% 질소의 대기 하에 24시간 이하 동안 교반한( 대안으로는 1% 산소/99% 질소의 대기를 사용함). 후, 0.45 마이크론 필터를 통해 재여과하였다. 모액을 45℃에서 진공 증류하여 최종 부피 1.5 vol로 만들었다. 톨루엔(1.5 vol)을 첨가하고, 이 혼합물을 45℃에서 증류하여 최종 부피 1.5 vol로 만들었다. 이 과정을 추가 톨루엔(0.5 vol)으로 반복한 후, 결과로 생성된 혼합물을 5℃로 냉각하고 여과하였다. 고체를 톨루엔(1 vol)으로 세정하였다. 고체를 툴루엔(1 vol)으로 세정하였다. 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후, 원하는 생성물을 고체(보정된 수율 65 - 78%)로서 얻었다.

3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피라진-2-일] 옥시 }-5-[(1S)-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]-N-(5-메 틸피 라진-2-일) 벤즈아미드 )(형태 6으로서)의 제조

A

온도계, 콘덴서, 오버헤드 교반기 및 질소 라인을 구비한 플라스크에 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 (1.0 eq) 및 메틸 이소부틸 케톤 (6.7 vol)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 이 배치를 60℃에서 가열하고, 다른 플라스크 내로 여과하였다. 이 혼합물을 45℃로 냉각하고, 이어서 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드) (형태 6) (0.075% w/w)으로 시딩하였다. 이 혼합물을 45℃에서 6 시간 동안 유지한 후, 단계별 냉각 프로파일을 실시하였다. 혼합물을 40℃로 냉각하고, 6 시간 동안 유지한 후, 35℃로 냉각하고 6 시간 동안 유지한 후 30℃로 냉각하고, 6 시간 유지한 후 20℃로 냉각하고, 6 시간 유지한 후 10℃로 냉각하고 3 시간 동안 유지하였다. 이어서, 그 혼합물 온도를 10℃유지하면서 그 혼합물에 2 시간에 걸쳐 n-헵탄을 서서히 첨가하고, 이 첨가를 수행한 후 혼합물을 10℃에서 추가 1 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 6 시간 동안 유지한 후 여과하였다. 고체를 0℃로 예비 냉각된 메틸 이소부틸 케톤/n-헵탄 혼합물(9/1 부피 비)(2 vol)로 세정하였다. 고체는 용매 수준이 < 0.5% w/w일 때까지 40℃에서 건조시켰다. 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후, 표제 화합물을 고체(보정된 수율 85%)로서 얻었다.

B

미정제 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드)을 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) 6.7 rel vol 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 70℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 일단 고체를 용해시킨 후, 혼합물을 여과하여 퓨레스 엔벨로프(Pures envelope)를 발생시켰다. 이 용액을 45℃로 냉각하고, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드) 형태 VI로 시딩하고, 45℃에서 4 시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물은 단계별 냉각 프로파일(40℃로 냉각하고, 4 시간 동안 유지하며, 35℃로 냉각하고 6 시간 동안 유지하며, 30℃로 냉각하고 6 시간 동안 유지하며, 20℃로 냉각하고 3 시간 동안 유지하며, 10℃로 냉각하고 3 시간 동안 유지하며, 0℃로 냉각하고 3 시간 동안 유지함)을 이용하여 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 다수의 온도 주기로 처리하여 결정 응집물을 분쇄하였다. 혼합물을 0.5℃/분으로 0℃에서 30℃로 가열하고, 30℃에서 2 시간 동안 유지한 후, 다시 0.1℃/분으로 0℃로 냉각하고, 3 시간 동안 유지하였다. 이 온도 주기를 추가로 3회 반복하였다. 원하는 물리적 형태의 형성을 확인하는 제조과정 제어 이후, 혼합물을 여과하고 50/50 v/v MIBK/n-헵탄으로 세정하였다. 고체를 60℃에서 일정 중량이 달성될 때까지, 진공 하에 건조시켰다. 수율 = 75-82%. 세정은 또한 보다 높거나 보다 낮은 상대적 양의 MIBK를 함유하는 n-헵과 MIBK의 혼합물로 수행할 수 있다.

형태 1 및 4의 슬러리로부터 형태 6의 형성

형태 1 및 형태 4의 대략 1:1 혼합물(총 30 mg)을 IPA 50-300 ml 중에 슬러리화하고, 상승된 온도에서 수 일 동안 유지하였다. 이어서, 형태 6으로의 실질적으로 완전한 전환(XRPD에 의해 확인한 바와 같음)은 다음과 같이 얻어졌다:

35℃: 8 일

40℃: 11 일(전환은 완전하지 않았지만, 시료는 모든 시간 동안 습도 상태로 유지하지 않았고, 실온에서 11 일 중 3일 동안 유지하였음)

45℃: 11 일(이 시점 전에 시험하지 않았음)

50℃: 11 일(이 시점 전에 시험하지 않았음).

Claims

d-값(Å) 11.8 및 5.7에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태:
제1항에 있어서, d-값(Å) 11.8. 10.5, 6.4, 5.9 및 5.7에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, d-값(Å) 11.8. 10.5, 6.4, 5.9, 5.7 및 3.75에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, d-값(Å) 11.8. 10.5, 8.2, 6.4, 5.9, 5.2, 5.7, 3.75 및 3.44에서 피크를 지닌 X 선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 도 1에 도시된 바와 실질적으로 같은 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정 형태를 약학적으로 허용가능한 담체와 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정 형태를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제6항에 기재된 약학 조성물의 제조 방법.
약제의 제조에서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정 형태의 용도.
글루코키나제의 활성화가 유익하게 되는 질환 상태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정 형태의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 결정 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 글루코키나제를 통해 매개된 질환, 특히 II형 당뇨병 및/또는 비만의 치료용 약제로서 사용하기 위한 결정 형태.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 형태 6의 제조 방법으로서,
(a) 35-50℃에서 장기간 동안 IPA 중에 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 형태 1 및 4의 혼합물을 현탁시키는 단계, 또는
(b) 35℃에서 IPA 중의 형태 1의 현탁액을 형성시키고, 이어서 1 시간 후에 소량의 형태 6으로 시딩하고, 이 혼합물을 장기간 동안 방치하는 단계, 또는
(c) 45℃에서 부티로니트릴 중의 형태 1의 용액을 형성시키고, 이어서 소량의 형태 6으로 시딩하며, 3 시간 이상 후에 15℃로 서서히 냉각하고 그 혼합물을 그 온도에서 장기간 동안 방치하는 단계, 또는
(d) 45℃에서 부티로니트릴 중의 형태 1의 용액을 형성시키고, 이어서 소량의 형태 6으로 시딩하며, 6 시간 이상 후에 5, 5, 5, 10 및 10°단계의 단계적으로 10℃로 냉각하는데 그 혼합물을 각 단계에서 몇 시간 동안 유지한 다음, 임의로 10℃에서 헵탄을 첨가하고 이 혼합물을 추가의 기간 동안 유지하는 단계
를 포함하는 방법.