CN102584732B

CN102584732B - 一种制备普乐沙福的方法

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Publication number: CN102584732B
Application number: CN201110458190.8A
Authority: CN
Inventors: 赵俊; 杜有国; 唐建华
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-31
Filing date: 2011-12-31
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2031-12-31
Also published as: CN102584732A

Abstract

本发明公开了一种合成和纯化普乐沙福的方法。所述方法包括：原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷与对甲苯磺酰氯反应后，经分段结晶纯化，与α，α’-二溴对二甲苯在无水乙腈中，在缚酸剂作用下进行桥接反应；再于混酸中脱保护得普乐沙福粗品，精制得目标产物。该方法解决了现有技术使用柱纯化、后处理复杂、收率低的问题，特别是通过分段结晶的方法，有效除杂，所得产品纯度大于99.5%，单杂小于0.1%；另外，本发明方法操作简便，生产周期短，易于实现规模化生产。

Description

一种制备普乐沙福的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，一种高纯度普乐沙福的制备方法，特别涉及中间体的纯化，用混合溶剂精制、分段析晶除杂等。

背景技术

普乐沙福，中文化学名：1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，化学结构式为：

Figure 2011104581908100002DEST_PATH_IMAGE002

普乐沙福（商品名Mozobil^TM）是美国Genzyme公司研发的趋化因子受体4(CXCR4)的专一性拮抗。该药是一种造血干（祖）细胞激活剂，同时可刺激造血干细胞增殖、分化进入血液循环的功能。

由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）大部分缓解病例和进展病例需进行末梢血自体造血干细胞移植，而普乐沙福联合G-CSF又能明显提高患者外周血中CD34+细胞的数量，大约可使60%病人的外周血CD34+细胞增加，保证了NHL和MM患者自体造血干细胞移植的成功。

美国FDA于2008年12月15日批准其上市，临床研究表明，本品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有协同作用；已用于多发性骨髓瘤与霍杰金淋巴瘤患者干细胞移植的临床实验。

关于普乐沙福或其类似物的合成国内外都有一些文献报道，主要有J.Org.Chem.2003,68，6435-6436；J.Med Chem.1995，38(2)：366-378；J．Synth Commun.1998,28:2903-2906；Tetrahedron,1989,45(1):219-226；中国医药工业杂志2007,38(6)；世界专利WO9634860A1；WO9312096A1；美国专利US5047527，US5606053，US5801281，US5064956，中国专利CN1466579A。

J.Med Chem.1995，38(2)：366-378涉及的制备方法包括以下步骤：1）形成四氮杂大环化合物的三甲苯环酸盐；2）使受保护的四氮杂大环化合物在乙腈中在碱如碳酸钾的存在下与有机二卤化物如二溴对二甲苯反应；3）使用新配制的钠汞齐、浓硫酸或乙酸/氢溴酸混合物脱保护的目标产物。

US 5047527涉及制备单官能化的环状四胺的方法，该方法包含：1）使未保护的大环化合物与六羰基铬反应，获得三保护的四氮杂烷化合物；2）三保护化合物的游离氨基与有机卤化物反应得三保护的单官能化的四氮杂环烷化合物；3）进行简单的空气氧化，脱保护获得目标产物。

J.Synth Commun.1998,28:2903-2906描述了一种改进的普乐沙福中间体的合成方法，该方法采用磷保护、去保护顺利得到1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。

US 5606053涉及一种制备二聚体1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷的方法。该化合物制备包括：1）将四胺为起始原料，经甲苯璜酰化获得非环状的二甲苯璜酰基中间体和三甲苯甲苯璜酰基中间体；2）将二甲苯璜酰基中间体和三甲苯甲苯璜酰基中间体分离后用二溴二甲苯烷基化，接着甲苯璜酰基化得到六甲苯璜酰化的非环状二聚体；3）分离得到桥连的六甲苯璜酰基非环状二聚体与三当量的乙二醇二甲苯磺酸酯反应，环合；4）通过氢溴酸和冰醋酸脱保护得目标产物。

US 5801281涉及制备二聚体1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11

-四氮杂环十四烷的方法，包括：1）使非环状四胺与3当量三氟乙酸乙酯反应；2）用0.5当量的二溴二甲苯将三保护的非环状四胺烷基化获得非环状二聚体；3）水解除去化合物中的六个三氟乙酰基；4）将化合物甲苯璜酰化得到桥连四胺二聚体；5）用乙二醇二甲苯璜酸酯环化；6）用氢溴酸和冰乙酸混合酸脱保护得目标产物。

US 5064956公开了一种制备单烷基化的多氮环化合物的方法，该方法涉及使未保护的大环化合物在质子惰性、相对无极性的溶剂中、无碱存在的条件下与亲电子试剂反应。该文献中没有提及类似塞克兰二聚体的合成的实施例。

通过对公开的普乐沙福的合成路线文献调研及汇总分析，合成路线主要有以下四条：

路线一，是以1,4,8,11-四氮杂环十四烷为原料，经过N1，N4，N8三保护，与1,4-二（卤代甲基）苯桥连，脱保护制得成品。反应路线如下，其中R为对甲苯磺酰基，甲磺酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基等：

Figure 2011104581908100002DEST_PATH_IMAGE004

路线二，是以二（2-氨基丙基）乙二胺为原料，经环和反应后与1,4-二（卤代甲基）苯桥连，再经脱保护得到普乐沙福。

路线三，以1,4,8,11-四氮杂环十四烷为原料，在无水、无氧条件下，经环内保护后与1,4-二（卤代甲基）苯桥连，再经脱保护得到普乐沙福。合成路线图如下，其中R为P，Ni等；

Figure 2011104581908100002DEST_PATH_IMAGE006

路线四，是以丙烯酸甲酯为起始原料，先以乙二胺为原料经Michael加成、胺解，再与丙二酸二甲酯环合得到1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷，经α，α’-二溴对二甲苯桥连，最后经脱保护得到普乐沙福。反应路线图如下：

Figure 2011104581908100002DEST_PATH_IMAGE008

以上路线及现有的合成方法存在以下缺点：

路线一在中间体合成过程中，以现有的技术，需要对各中间体进行柱纯化，收率低。

路线二因为内保护稳定性较强，导致最后一步很难进行脱保护反应，生产周期长，收率低，并且成品中的有机残留无法达到标准限度内。

路线三对无水无氧的要求较高，反应条件苛刻，脱保护不彻底，中间体需多次柱纯化，收率低，经过多次重结晶，成品单杂难以控制在0.1%以下。

路线四需要无水乙二胺及无水THF，工艺上要求较为严格，以及要用到危险品硼烷二甲硫醚，同时第二步收率较低只有35%左右。反应的选择性不高的缺点，因此也不是最经济合理的合成路线。

我们按以上公开的普乐沙福制备方法制备出得普乐沙福单一杂质控制在0.1%以下是很难达到的，难以满足注射剂原料的质量要求，同样达不到欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求，收率低，成本高，各步中间体柱纯化所需溶剂量很大，耗时较长，且洗脱溶剂毒性较大，不利于工业化生产。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的技术难题，本发明从另一角度出发，通过特别的提纯方法得到纯度较高的反应中间体，以避免后续复杂的副反应，采用混合溶剂精制并分段析晶除杂的方法，制备得到高纯度的普乐沙福。

本发明提供一种制备普乐沙福的方法，包括以下步骤：

（1）制备1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷：将原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷悬浮于二氯甲烷中，在缚酸剂作用下，于10～30℃温度下，与对甲苯磺酰氯反应3～8h，过滤，收集滤液浓缩至干获得残余物；将所述残余物用一种C₁~C₃烷基醇和一种非质子溶剂的混合溶剂精制，分段析晶得纯度大于95%的1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；

（2）制备1,1’-[1,4-(亚苯基二亚甲基)]-二-[4,8,11-三(对甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷：将（1）所得1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷、α，α’-二溴对二甲苯置于无水乙腈中，加入缚酸剂，氮气保护下回流反应5～24小时；反应后冷却至室温，然后将反应后的混合物过滤，收集滤饼，混合溶剂精制后得到1,1’-[1,4-(亚苯基二亚甲基)]-二-[4,8,11-三(对甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷；

（3）合成普乐沙福：将（2）所得1,1’-[1,4-(亚苯基二亚甲基)]-二-[4,8,11-三(对甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷加入到混酸溶液中，搅拌溶解，升温至回流反应10～24小时，冷却，过滤，收集滤饼；将所述滤饼溶于纯化水，用氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤，滤液用卤代溶剂萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤，取滤液减压浓缩得普乐沙福粗品；

（4）纯化普乐沙福：将普乐沙福粗品置于溶剂中溶解，升温至回流溶解，过滤，滴加析晶溶剂，于40～45℃析晶30min，过滤，滤液再降温至20～25℃析晶1小时，于0～5℃析晶3小时，过滤，滤饼干燥得普乐沙福。

步骤（1）中所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。

步骤（1）中所述精制过程包括两个温度阶段，在第二阶段加入与C₁~ C₃烷基醇等重量的醚以促进析晶；所述C₁~ C₃烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、丙酮和甲苯中；所述C₁~ C₃烷基醇与原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷的重量比为2～10：1；所述非质子溶剂与烷基醇重量比为1: 2～3。所述C₁~ C₃烷基醇为甲醇；非质子性溶剂为甲苯；分段析晶的两个温度阶段为40～45℃析晶30min，0～5℃析晶3h；所述的分段析晶第二阶段加入的醚为甲基叔丁基醚。

步骤（2）中所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锶中的一种或任意组合的混合物；精制混合溶剂为无水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的混合溶剂，所述无水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的体积比为1:2～8:1。所述缚酸剂优选碳酸钠；精制混合溶剂中的无水甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比优选1:3:1。

步骤（3）中所述的混酸为冰乙酸和盐酸的混合溶液；所述萃取中采用的卤代溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷的一种或两种的混合物。所述卤代溶剂优选二氯甲烷。

步骤（4）中所述普乐沙福粗品的溶解溶剂为四氢呋喃；所述析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、***、丙醚、异丙醚中的一种或任意组合的混合物。所述析晶溶剂优选为正己烷。溶解溶剂四氢呋喃的加入量为粗品重量的8～10倍重量，析晶溶剂的加入量为溶解溶剂的1～3倍重量。

本发明经大量的实验研究，逐个研究每个中间体与成品纯度和收率的关系，最终确定普乐沙福合成中间体（化学名为：1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷的纯度将直接影响成品的纯度和收率；中间体1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷的纯度控制显得尤为关键，如果控制不好将会导致合成收率很低，而且影响最终产品质量并无法纯化。本发明避免产品需反复精制的繁琐操作，并使经过一次精制普乐沙福的成品纯度达到99.5%以上，单一杂质控制在0.1%以下的生产技术开发显得尤为重要。

本发明普乐沙福纯度的检测方法为HPLC法；

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L庚烷磺酸钠－甲醇（9∶1）为流动相A；以0.1mol/L庚烷磺酸钠－甲醇（3∶7）为流动相B；柱温：40.0℃；流速：1.2ml/分钟；进样体积：20μl；检测波长为230nm，理论板数按普乐沙福峰计算不低于2500。

梯度特征：

时间（分钟）	%A	%B	曲线
				0	95	5	初始
35	60	40	线性
				55	60	40	线性
62	0	100	保持

本发明溶剂残留检测方法为GC法：

照气相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ E）测定。采用OV-101毛细管色谱柱，规格：30m×0.53mm×1.0μm，柱温：35℃保持7分钟后，以每分钟30℃上升至150℃，保持3分钟。氢火焰离子化检测器温度为200℃。分别量取对照品溶液与供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。

采用本发明的技术方案，可以有如下的有益效果：

1）采用本发明的方法制备的普乐沙福原料药，产品纯度很高，达到99.5%以上，单一杂质小于0.1%，产品质量可以满足注射剂原料的要求，同样达到了欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求，为制剂研究提供了质量合格的原材料；

2）本发明的制备方法工艺过程简便，成本低，工艺易于工业化生产；采用该原料制成的制剂杂质少，有机残留符合药品质量规定。疗效好，不良反应低，为患者带来最大益处。

具体实施方式

实施例1：普乐沙福的制备（参考例1）

参照文献中国医药工业杂志2007,38(6)制备普乐沙福，或参照以下方法制备：

将1,4,8,11-四氮杂环十四烷(5g，25mmo1)、三乙胺(18m1)和二氯甲烷(150m1)置反应瓶中，室温滴加对甲苯磺酰氯(8.1g，51mmo1)的二氯甲烷(300m1)溶液，滴毕室温搅拌过夜，加入水(40m1)，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，剩余物用甲醇重结晶，得6.5g。母液减压蒸除溶剂，剩余油状物中加入二氯甲烷(100m1)和三乙胺(10m1)，滴加对甲苯磺酰氯(2.0g，10mmo1)的二氯甲烷(50m1)溶液，室温反应2h，减压蒸除二氯甲烷，剩余物用甲醇重结晶，得到的固体与前面得到的固体合并，共得1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(5.7g，40.7％)。

将上述所得样品(5.5g，8.3mmo1)、α，α’-二溴对二甲苯、无水碳酸钾(3.4g，25mmo1)和无水乙腈(80m1)置150ml茄形瓶中，剧烈搅拌下加热回流20h。冷却后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液和洗液合并，减压蒸除溶剂，剩余物减压干燥，得白色固体(4.9g，78.2%)。

将上述中间体(4.0g，0.28mmo1)、48%氢溴酸(24m1)和冰乙酸(36m1)置100ml反应瓶中，搅拌下加热回流48h，有微黄色固体析出，冷却至室温，过滤，滤饼依次用冰乙酸(100ml×3)，无水***(60ml×3)洗涤，于40℃下减压干燥，用95％乙醇重结晶，得普乐沙福(0.65g，78％)。纯度99.1%，最大单杂0.34%。

实施例2：普乐沙福的制备（参考例）

参照文献CN1466579制备普乐沙福，或参照以下方法制备：

将1,4,8,11-四氮杂环十四烷（7.5g，37.6mmol）溶解在甲醇（30ml）中，加入三乙胺（5.2ml），搅拌5min后缓慢加入三氟乙酸乙酯（18ml，150.3mol），氮气保护下室温反应5h。于40℃下减压浓缩去除甲醇，柱纯化，得白色固体（12.7g，68.9%）。

将1,4,8-三（三氟乙酰基）1,4,8,11-四氮杂十四烷（7.4g，15.14mmol）、无水乙腈（40ml）加入反应瓶中，室温搅拌溶解。向反应液中加入碳酸钾（3.2g，22.7mmol）、碘化钾（0.127g，0.76mmol）和二氯二甲苯（1.33g，7.56mmol），氮气保护下加入至回流，反应24小时。冷却至室温，过滤，乙腈洗涤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体。固体用乙醇：纯化水（4:1）重结晶得到白色固体（6.8g，82.6%）。

1,1’-[1,4-(亚苯基二亚甲基)]-二-[4,8,11-三(三氟乙酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（6.6g，6.1mmol）溶解在甲醇15ml中，加入碳酸钾（2.6g，18.2mmol），加热至回流反应3小时，将甲苯60ml加到冷却的反应物中，共沸除去甲醇。过滤除去无机盐，滤液浓缩得到类白色固体（1.54g，50.2%），纯度98.6%，最大单杂0.17%。

实施例3：普乐沙福的制备

将原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷(5g,25mmol)悬浮于二氯甲烷（50g）中，加入N,N-二异丙基乙胺（5ml），滴加对甲苯磺酰氯(9.5g,50mmol)与二氯甲烷（50g）配成的溶液，滴毕于20～30℃温度下反应6h，过滤，收集滤液浓缩至干，向残余物中加入乙醇（40g）和丙酮（20g），加热至回流，过滤，滤液冷却至45℃析晶30min，过滤除去少许过保护的杂质，滤液加入甲基叔丁基醚（40g），搅拌下快速冷却至0～5℃析晶3h得1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（8.7g，56.1%），纯度96.2%。

将1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（5.5g，8.3mmol），α，α’-二溴对二甲苯（1.1g，4.2mmol）置于无水乙腈（40g）中，加入碳酸锂（4.9g，66.3mmol），氮气保护下回流反应24小时。冷却至室温过滤，收集滤饼，加入无水甲醇（12ml），乙酸乙酯（96ml），二氯甲烷（12ml）热溶精制，冷却析晶，过滤，减压干燥得类白色固体（10.3g，86.8%），纯度96.4%。

将上述所得中间体（10g，7mmol）加入到冰乙酸（80ml）与浓盐酸（80ml）混合溶液中，搅拌至溶解，升温至回流反应15小时，冷却，过滤，收集滤饼。滤饼溶于纯化水（50ml）中，用氢氧化钾溶液调节pH值至12，过滤，滤液用二氯甲烷(100ml×3)萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得普乐沙福粗品（2.7g，77.1%），纯度98.7%。

将普乐沙福粗品（2.3g，4.6mmol）置于四氢呋喃（18.4g）中，升温至回流溶解，过滤，滴加石油醚（37g），与40～45℃析晶30min，过滤少许固体，滤液快速降温至20～25℃析晶1小时，再于0～5℃析晶3小时，过滤，干燥得普乐沙福成品（2.1g，91.3%），纯度99.91%，最大单杂0.07%。

实施例4：普乐沙福的制备

将原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷(5g，25mmol)悬浮于二氯甲烷（25g）中，加入N,N-二异丙基乙胺（7.5ml），滴加对甲苯磺酰氯(11.9g，62.5mmol)与二氯甲烷（25g）配成的溶液，于10～20℃温度下反应8h，过滤，收集滤液浓缩至干，向残余物中加入正丙醇（30g），二氯甲烷（10g）加热至回流，过滤，滤液冷却至40℃析晶30min，过滤，滤液加入甲基叔丁基醚（30g），搅拌下快速冷却至0～5℃析晶3h，过滤，干燥得1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（9.4g，60.6%），纯度95.6%。

将1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（7.7g，11.6mmol），α，α’-二溴对二甲苯（1.52g，5.74mmol）置于无水乙腈（150ml）中，加入碳酸铯（15.3g，47.0mmol）、碳酸锶（7.0g，47.4mmol），氮气保护下回流反应15小时。冷却至室温过滤，收集滤饼，加入无水甲醇（10ml），乙酸乙酯（20ml），二氯甲烷（10ml）热溶精制，冷却析晶，过滤，减压干燥得类白色固体（13.9g，83.7%），纯度97.2%。

将上述所得中间体（5g，3.5mmol）加入到冰乙酸（50ml）与浓盐酸（50ml）混合溶液中搅拌至溶解，升温至回流反应10小时，冷却，过滤，收集滤饼。滤饼溶于纯化水（30ml），用氢氧化钾溶液调节pH值至12，过滤，滤液用三氯甲烷（80ml×3）萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得普乐沙福粗品（1.4g，79.5%），纯度98.2%。

将普乐沙福粗品1.2g置于四氢呋喃（10.8g）中，升温至回流溶解，过滤，滴加***/异丙醚（1:1，v/v）（10.8g），与40～45℃析晶30min，过滤少许固体，滤液快速降温至20～25℃析晶1小时，再于0～5℃析晶3小时，过滤，45℃减压干燥得普乐沙福成品（1.04g，86.7%），纯度99.93%，最大单杂0.05%。

实施例5：普乐沙福的制备

将原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷(5g，25mmol)悬浮于二氯甲烷（50g）中，加入N,N-二异丙基乙胺（7.5ml），滴加对甲苯磺酰氯（10.8g，56.5mmol）与二氯甲烷（50g）配成的溶液，于25～30℃温度下反应3h，过滤，收集滤液浓缩至干，向残余物中加入异丙醇（30g），甲苯（10g）加热至回流，过滤，滤液冷却至40℃析晶30min，过滤除去少许过保护的杂质，滤液加入甲基叔丁基醚（30g），搅拌下快速冷却至0～5℃析晶3h，过滤，干燥得1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（9.6g，61.9%），纯度97.2%。

将1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（9g，13.6mmol）α，α’-二溴对二甲苯（1.81g，6.8mmol）置于无水乙腈（90ml）中，加入碳酸钠（11.5g，108.5mmol），氮气保护下回流反应5小时。冷却至室温过滤，收集滤饼，加入无水甲醇（10ml），乙酸乙酯（30ml），二氯甲烷（10ml）热溶精制，冷却析晶，过滤，减压干燥得类白色固体（16.1g，83%），纯度97.5%。

将上述所得中间体（5g，3.5mmol）加入到冰乙酸（25ml）与浓盐酸（25ml）混合溶液中搅拌至溶解，升温至回流反应24小时，冷却，过滤，收集滤饼。滤饼溶于纯化水（20ml），用氢氧化钠溶液调节pH值至12，过滤，滤液用三氯甲烷(50ml×3)萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得普乐沙福粗品（1.4g，79.5%），纯度98.6%。

将普乐沙福粗品（1.4g）置于四氢呋喃（14g）中，升温至回流溶解，过滤，滴加正庚烷（42g），与40～45℃析晶30min，过滤少许固体，滤液快速降温至20～25℃析晶1小时，再于0～5℃析晶3小时，过滤，45℃减压干燥得普乐沙福成品（1.2g，85.7%），纯度99.94%，最大单杂0.04%。

实施例6：普乐沙福的制备

将原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷(5g，25mmol)悬浮于二氯甲烷（50g）中，加入N,N-二异丙基乙胺（7.5ml），滴加对甲苯磺酰氯（10.8g，56.5mmol）与二氯甲烷（50g）配成的溶液，于25～30℃温度下反应3h，过滤，收集滤液浓缩至干，向残余物中加入甲醇（30g），甲苯（10g）加热至回流，过滤，滤液冷却至40℃析晶30min，过滤除去少许过保护的杂质，滤液加入甲基叔丁基醚（30g），搅拌下快速冷却至0～5℃析晶3h，过滤，干燥得1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（9.6g，61.9%），纯度97.2%。

将1,4,8-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（9g，13.6mmol）α，α’-二溴对二甲苯（1.81g，6.8mmol）置于无水乙腈（90ml）中，加入碳酸钾（15.0g，108.5mmol），氮气保护下回流反应5小时。冷却至室温过滤，收集滤饼，加入无水甲醇（10ml），乙酸乙酯（30ml），二氯甲烷（10ml）热溶精制，冷却析晶，过滤，减压干燥得类白色固体（16.1g，83%），纯度97.5%。

将上述所得中间体（5g，3.5mmol）加入到冰乙酸（25ml）与浓盐酸（25ml）混合溶液中搅拌至溶解，升温至回流反应24小时，冷却，过滤，收集滤饼。滤饼溶于纯化水（20ml），用氢氧化钠溶液调节pH值至12，过滤，滤液用二氯甲烷(50ml×3)萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得普乐沙福粗品（1.4g，79.5%），纯度98.6%。

将普乐沙福粗品（1.4g）置于四氢呋喃（14g）中，升温至回流溶解，过滤，滴加正己烷（42g），与40～45℃析晶30min，过滤少许固体，滤液快速降温至20～25℃析晶1小时，再于0～5℃析晶3小时，过滤，45℃减压干燥得普乐沙福成品（1.2g，85.7%），纯度99.93%，最大单杂0.04%。

实施例1和2为现有技术制备普乐沙福的方法，其制备获得的普乐沙福的纯度远低于本发明方法，最大单杂量亦远大于本发明。本发明制备的普乐沙福的安全性更高。

Claims

1.一种制备普乐沙福的方法，包括以下步骤：

（4）纯化普乐沙福：将普乐沙福粗品置于溶剂中溶解，升温至回流溶解，过滤，滴加析晶溶剂，于40～45℃析晶30min，过滤，滤液再降温至20～25℃析晶1小时，于0～5℃析晶3小时，过滤，滤饼干燥得普乐沙福；

所述步骤（1）中所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺；

所述步骤（1）中所述精制过程包括两个温度阶段，在第二阶段加入与C₁~C₃烷基醇等重量的醚以促进析晶；所述C₁~C₃烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、丙酮和甲苯；所述C₁~C₃烷基醇与原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷的重量比为2～10：1；所述非质子溶剂与烷基醇重量比为1: 2～3；

所述步骤（2）中所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锶中的一种或任意组合的混合物；精制混合溶剂为无水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的混合溶剂，所述无水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的体积比为1:2～8:1；

所述步骤（3）中所述的混酸为冰乙酸和盐酸的混合溶液；所述萃取中采用的卤代溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷的一种或两种的混合物；

所述步骤（4）中所述普乐沙福粗品的溶解溶剂为四氢呋喃；所述析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、***、丙醚、异丙醚中的一种或任意组合的混合物。

2.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（1）中所述C₁~ C₃烷基醇为甲醇；非质子性溶剂为甲苯；分段析晶的两个温度阶段为40～45℃析晶30min，0～5℃析晶3h；所述的分段析晶第二阶段加入的醚为甲基叔丁基醚。

3.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（2）中所述缚酸剂为碳酸钠；精制混合溶剂中的无水甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为1:3:1。

4.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（2）中所述卤代溶剂为二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（4）中所述析晶溶剂为正己烷。

6.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤（4）中溶解溶剂四氢呋喃的加入量为粗品重量的8～10倍重量，析晶溶剂的加入量为溶解溶剂的1～3倍重量。