CN102276599A

CN102276599A - 半合成法长春胺的制备工艺

Info

Publication number: CN102276599A
Application number: CN2011102376862A
Authority: CN
Inventors: 孙文; 王毅; 卢鹏; 李君�; 杨国辉; 李世江
Original assignee: ZHANGJIAKOU GERUI HIGH-TECH CO LTD
Current assignee: ZHANGJIAKOU GERUI HIGH-TECH CO LTD
Priority date: 2011-08-18
Filing date: 2011-08-18
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2031-08-18
Also published as: CN102276599B

Abstract

本发明涉及化学药物的合成工艺，具体地说是一种半合成法长春胺的制备工艺。长春胺目前有两种制备工艺，一种是全合成法；一种是半合成法；半合成法存在加氢催化剂极不稳定、易燃及用量大；加氢反应压力高；制备单过氧马来酸的不安全性等问题；本发明采用它波宁加氢物盐酸盐的制备、单过氧马来酸的制备、氧化反应、还原反应、转位反应及氨沉、产品纯化工艺路线；选用价廉、稳定的Pd/C加氢催化剂，降低加氢反应的压力；用它波宁盐酸盐，替代它波宁硫酸盐；制备单过氧化马来酸时选用低浓度双氧水；反应温度为0℃以下，提高了安全系数；降低氧化反应的温度，减少了异构体的生成；通过柱层析提纯和溶剂重结晶；产品质量达到医药级标准。

Description

半合成法长春胺的制备工艺

技术领域

本发明涉及化学药物的合成工艺，具体地说是一种半合成法长春胺的制备工艺。

背景技术

长春胺英文名称vincamine，CAS NO 1617-90-9，其化学名称为14,15-dihydro-14β-hydroxy-(3α,16α)-ebumamenine-14-carboxylic acid methyl ester ,分子式为C₂₁H₂₆N₂O_3，分子量为354.43。白色或淡黄色的结晶性粉末，不溶于水，微溶于醇类，溶于氯仿或二氯甲烷，熔点为229℃-231℃，[α]_D ²⁵+39^。至+43^。（C=0.0282，吡啶），IR：λcm^-1:1756,1074,747,727;UV在220nm和268nm有最大吸收，在243nm有最小吸收。

长春胺能透过血脑屏障，使病变区脑组织维持和恢复葡萄糖的氧化分解代谢，使乳酸的产生和二氧化碳的释放恢复正常，从而扩张脑小血管，改善脑循环；对正常脑组织以及病人脑组织的正常脑区的血流无明显影响，也不影响全身血液循环；此外还有轻微的镇静作用。用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞，适于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、失语、美尼尔氏综合征等，同时也是半合成抗癌药物长春西汀的重要原料。

长春胺目前有两种制备工艺，一种是全合成法；另一种是半合成法，主要是从非洲马铃果的种子中提取出有效成分它波宁，然后半合成出长春胺。半合成长春胺的专利和文献发表了很多，主要的工艺路线有两条；第一条是以生物提取的它波宁起始原料，经加氢还原后，用间氯过氧苯甲酸或对硝基过氧苯甲酸氧化，再用三苯基膦还原，最后醋酸水转位就得到了长春胺，在专利US3892755、US3979395和US4285949有详细的叙述；第二条是以生物提取的它波宁起始原料，经加氢还原后，将加氢物成为硫酸盐，再用单过氧马来酸氧化，再经还原、转位、沉降分离制得长春胺，专利FR2577926和FR2534920有详细的说明。

在专利US3892755和US3979395及US4285949，公开的第一条工艺的技术方案中，存在以下问题：

1.所用加氢催化剂量大，是投入它波宁重量的20%左右，同时比较昂贵，如氧化铂等；

2.用到的高纯度的对硝基过氧苯甲酸市场上不好买，自己制备需用到含量高达90%的双氧水，危险性很大；用高纯度的间氯过氧苯甲酸做氧化剂，一是危险，二是彻底除掉间氯过氧苯甲酸很困难；

3.除掉反应后的杂质三苯基膦和三苯基氧膦，一是难过滤，二是分离难，需柱层析；

4.制得的产品长春胺纯度差，粗品经柱层析分离得到20%的apo-vincamine，55%的vincamine，25%的epi-vincamine。

5.异构体比例大，vincamine:epi-vincamine=2.5 :1，反应最好的为3 :1。

在专利FR2577926和FR2534920，公开的第二条工艺的技术方案中存在以下问题：

1.所用的加氢催化剂为雷尼镍（Raney Nickel），活性大的极不稳定，在空气中极易燃烧，并且加入量也大，是投入它波宁重量的20%左右；

2.加氢反应的压力高，8-30bar（约相当于8-30个大气压），需高压设备，操作时有一定的危险性；

3.在制备单过氧马来酸的过程中，一是需用60%的双氧水，市场上不好买到，存储、运输和使用的过程中都有一定的危险性；二是反应温度高，需在30℃反应，过氧化物都不稳定，温度越高越不稳定，容易***；

4.加氢物（vincadifformine）的硫酸盐，在滴加氧化剂氧化的过程中，温度为-7℃至-3℃，温度偏高，异构体的比例偏大(vincamine :epivincamine=9 :1)；

5.都没有提及最终产品的含量及可能达到医药级标准的纯化过程。实验证明：粗品含量（HPLC检测），均在80%以下；精品含量均在90%以下。

比较这两种工艺路线，第一条路线明显不占优势：一是加氢催化剂昂贵；

二是氧化用到的过氧化物纯度要求很高，又很不稳定，安全性差，工业化不好实现；三是产品纯度差，需经多步柱层析分离。

针对第二条工艺路线，如何解决工业化大生产的安全性差和产品质量差及成本偏高的问题，是目前的研究方向。

发明内容

本发明的目的是提供一种半合成法长春胺的制备工艺，以解决现有技术的加氢催化剂极不稳定，暴露在空气中极易燃烧、极易失去活性及用量大；加氢反应压力偏高；制备单过氧马来酸的不安全性；减少异构体的生成比例；提纯产品质量，达到医药级标准。

本发明所提供的技术方案如下：

一、它波宁加氢物盐酸盐的制备：在不锈钢反应釜或普通密封的搪瓷反应釜中，加入称量后的的工业甲醇，启动搅拌后，再加入工业甲醇质量5%-10%的它波宁盐酸盐，加入它波宁盐酸盐质量20%的7%的新 Pd/C，或加入它波宁盐酸盐质量10%的7%的新 Pd/C，并同时加入反应后回收的、湿重量的50%-100%的Pd/C；(回收的Pd/C次数为2次后，催化剂活性降低了，不再使用了，集中返回生产Pd/C催化剂厂家进行活化再生处理。)密封好釜盖，用氮气置换三次，再用氢气置换三次后，通氢气到到压力表显示压力为0.15Mpa-0.35 Mpa，缓慢升温到25℃-30℃，以100r/min速度搅拌反应，反应10小时后，从取样孔取样，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：石油醚=2:3，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁盐酸盐。反应结束后，过滤Pd/C，并用新Pd/C（每次加入新催化剂量是它波宁质量的10%，再加入上次反应后回收Pd/C质量的50%-100%。）质量的5-10倍的甲醇洗滤饼，收集密封好Pd/C，称好重量，待用；将称量好的甲醇滤液放入桶中，待用。

二、单过氧马来酸的制备：在搪瓷反应釜中，加入质量百分比浓度为50%的双氧水，双氧水与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1，启动搅拌，速度80r/min，开启制冷***，降温到-5℃-0℃，分批加入马来酸酐（马来酸酐所分的批次及每批的加入重量，以反应控制的温度要始终保持在-5℃-0℃撑握），马来酸酐总加入量是加入双氧水质量的5-8倍，3-5小时加完，加入温度要始终保持在-5℃-0℃，加完马来酸酐后，在该温度下继续反应5小时，加入甲醇稀释，使制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为10%-15%，以80r/min速度搅拌1小时，0℃下保存，待用。

三、氧化反应：在搪瓷反应釜中，加入称重的第一步制备好的它波宁加氢物盐酸盐甲醇溶液，启动速度80r/min搅拌后，开启制冷***降温到-15℃至-10℃，缓慢滴加第二步反应制备好的单过氧马来酸，加入量为单过氧马来酸与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1，用5小时匀速滴加完，滴加过程中温度始终保持在-15℃至-10℃，滴加完后，继续反应2小时，用TLC点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水=95:4.9:0.1，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐。

四、还原反应、转位反应及氨沉：将质量百分比为20%的亚硫酸钠，在-10℃-0℃下，2小时内匀速滴加入第三步反应液中，并在该温度下，以100r/min速度搅拌30分钟，取样用淀粉碘化钾溶液定性检测，溶液不显紫色后,说明无过氧化物了，缓慢升温到30℃-35℃，恒温5小时后，用TLC点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇=95:5，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，产品长春胺和杂峰的斑点大小比例不变化时，转位反应结束；降温到20℃，滴加入20%的浓氨水，加入氨水的摩尔数是它波宁加氢物盐酸盐的2.2-2.5倍，调反应液的pH=8.5-9，然后升温到40℃，恒温30分钟，降温到0℃左右，过滤，滤饼先用0℃的甲醇淋洗，用量与它波宁加氢物盐酸盐的质量相同，再用冷水淋洗，使得滤饼的pH=7.0-7.5为止,接着用质量为它波宁加氢物盐酸盐3-5倍的70℃-80℃热水淋洗，最后用它波宁加氢物盐酸盐的质量的2-3倍的甲醇淋洗，抽干，于50℃下，减压烘干，得到粗品长春胺，HPLC定性分析，得长春胺的面积归一含量及表长春胺的面积归一含量，计算vincamine和epivincamine的比值。

五、产品纯化：

a、用甲醇钾、甲醇溶液转化异构体：步骤四中的粗品，加入粗品质量10-20倍的甲醇、粗品质量1%-3%的甲醇钾，于温度50℃-60℃，恒温3h-5h，降温到10℃-15℃，过滤，得到产品Ⅱ，HPLC定性分析，得长春胺的面积归一含量、表长春胺的面积归一含量；

b、柱层析法分离提纯杂质：上述产品Ⅱ，进行200-300目的硅胶柱层析分离，分别用体积比二氯甲烷（v）：甲醇(v)=98:2、二氯甲烷（v）：甲醇(v)=95:5做洗脱剂，进行洗脱，用TLC控制，展开剂的体积比为二氯甲烷（v）：甲醇(v)：浓氨水（v）=95:4.9:0.1，用量5ml，用波长为254nm的紫外灯下观察，将apo-vincamine、vincamine和epi-vincamine用常规方法逐一分离开来，其中得到的vincamine为产品Ⅲ，HPLC分析，得vincamine的面积归一含量、epi-vincamine的面积归一含量、apo-vincamine的面积归一含量；

c、用甲醇和二氯甲烷混合溶剂进一步提纯：在产品Ⅲ中，加入质量为产品Ⅲ质量的2-5倍的二氯甲烷和甲醇体积比为二氯甲烷：甲醇=1.5:1混合溶剂，在35℃-45℃恒温3-6h，降温过滤，得到医药级长春胺Ⅳ，HPLC分析，得面积归一的含量、单个最大杂峰值、总杂峰值。

进一步，步骤一中7%的 Pd/C 是指Pd/C总质量中纯Pd的质量的百分比含量。

进一步，步骤一中所述加入反应后回收的Pd/C，是指第一次和第二次回收的Pd/C。

进一步，步骤一中加氢反应的压力，优选0.25 Mpa。

进一步，步骤一中用氮气置换三次，再用氢气置换三次，氮气纯度99.9%，氢气纯度≥99.5%。

进一步，步骤四中加入亚硫酸钠的摩尔数为步骤三氧化反应中单过氧马来酸过量于它波宁加氢物盐酸盐的摩尔数即0.2-0.5的1-2倍。

进一步，步骤五中的玻璃层析柱，直径500mm，高3m，加入的柱层析硅胶为200目-300目，硅胶用量是产品Ⅱ质量的20-40倍。

本发明的产品Ⅲ可作为半合成法制备抗癌药长春西汀的起始原料销售；产品Ⅳ，可作为原料药，用于制备医药级长春胺。

本发明的优点是：

一、加氢催化剂选用价廉、相对稳定的Pd/C，并回收、套用了催化剂，减少了催化剂的加入量，降低了成本。

二、降低了加氢反应的压力，工业化选用常压普通的反应搪瓷釜或不锈钢反应釜就能实现。

三、用易制备且市场上有销售的它波宁盐酸盐，替代它波宁硫酸盐，取消了滴加浓硫酸酸化成盐步骤。

四、制备过单氧化马来酸的过程中，选用市场上有销售的质量百分比浓度为50%的双氧水。反应温度改为0℃下；在不影响产品质量的前提下，便于安全化大生产。

五、选择出最佳氧化反应的温度在-15℃至-10℃，减少了异构体（epi-vincamine）的生成。

六、通过柱层析提纯和溶剂重结晶，使得产品质量达到医药级标准。

附图说明

图1为现有技术的工艺流程图；

图2为本发明的工艺流程图。

具体实施方式

实施例1：

一、它波宁加氢物盐酸盐的制备：

在一个100L的密封的搪瓷反应釜中，加入50Kg的工业甲醇，启动搅拌后,再加入5Kg（13.42mol）的它波宁盐酸盐，快速加入重量为1Kg（它波宁盐酸盐质量20%）的纯Pd的质量百分比含量为7%的Pd/C（生产厂家为陕西瑞科新材料股份有限公司），然后密封好釜盖，用99.9%氮气置换三次，再用氢气（纯度≥99.5%）的氢气置换三次后，通氢气到压力为0.25Mpa，缓慢升温到25℃，以100r/min速度搅拌反应，反应10小时后，从取样孔取样，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：石油醚=2:3，用量5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁盐酸盐。反应结束后，过滤Pd/C，并用5Kg甲醇洗Pd/C，收集密封好Pd/C，湿重2Kg，待用；得到60Kg的甲醇滤液放入桶中，待用。

二、单过氧马来酸的制备：

在一个50L的搪瓷反应釜中，加入50%的双氧水1.37Kg（20.15mol），启动搅拌，开启制冷***降温到-5℃-0℃，分6批加入6.85Kg的马来酸酐，每批加入量分别是0.5Kg、0.5Kg、0.5Kg、1.5Kg、1.85Kg、2 Kg，温度要始终保持在0℃，3小时加完，加完马来酸酐后，在该温度下继续反应5小时，加入甲醇18Kg稀释溶解制得的单过氧马来酸，搅拌1小时后，取样用摩尔浓度为0.1M的硫代硫酸钠标准溶液测定，制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为10.2%，卸入密封的塑料桶中，净重26.0Kg，0℃下保存，待用。

三、氧化反应：

在一个100L的搪瓷反应釜中，加入60Kg ( 内含它波宁加氢物盐酸盐约5.03Kg,13.42mol)第一步制备好的它波宁加氢物盐酸盐甲醇溶液，启动搅拌后，开启制冷***降温到-15℃，缓慢滴加第二步反应制备好的10.2%的单过氧马来酸甲醇溶液26Kg(20.13mol)，用3小时滴加完，滴加过程中温度始终保持在-15℃，滴加完后，继续反应2小时，用TLC点板分析，展开剂体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水=95:4.9:0.1，用量5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐。

四、还原反应、转位反应及氨沉：

将质量百分比为20%的亚硫酸钠4.3Kg(含亚硫酸钠6.8mol)，在-10℃下，滴加入第三步反应液中，并在该温度下，以100r/min速度搅拌30分钟，取样用淀粉碘化钾溶液定性检测，溶液不显紫色后，缓慢升温到30℃，恒温5小时后，用TLC点板分析，展开剂体积比为二氯甲烷：甲醇=95:5，用量5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，产品长春胺和杂峰的斑点大小比例不变化了，转位反应结束；降温到20℃，滴加入20%的浓氨水10Kg，调反应液的pH=8.5-9，升温到40℃，恒温30分钟，降温到0℃左右，过滤，滤饼先用0℃的甲醇5Kg淋洗，再用冷水10Kg淋洗，使得滤饼的pH=7.0-7.5为止；接着用70℃-80℃热水25Kg淋洗，最后用15Kg的甲醇淋洗，抽干，50℃下，减压烘干，得到粗品长春胺3.9Kg，粗品收率81.97%，HPLC定性分析，长春胺的面积归一含量为92%，表长春胺的面积归一含量为4.5%，vincamine:epivincamine=20.4:1。

五、产品纯化：

a、用甲醇钾、甲醇溶液转化异构体：粗品2Kg，甲醇40Kg，甲醇钾60g温度50℃，恒温3h，降温到10℃，过滤，得到产品Ⅱ1.7Kg，HPLC定性分析，长春胺的面积归一含量为95%，表长春胺的面积归一含量为1.8%；

b、柱层析法分离提纯杂质：产品Ⅱ1.7Kg，200目的柱层析硅胶34Kg，自制玻璃层析柱，直径500mm，高3m，进行柱层析分离，分别用二氯甲烷、二氯甲烷（v）：甲醇(v)=98:2和二氯甲烷（v）：甲醇(v)=95:5做洗脱剂，进行洗脱，用TLC控制，展开剂为二氯甲烷（v）：甲醇(v)：浓氨水（v）=95:4.9:0.1，波长为254nm的紫外灯下观察，将apo-vincamine、vincamine和epi-vincamine逐一分离开来，其中得到的vincamine为产品Ⅲ，重量为1.5Kg，HPLC分析，vincamine的面积归一含量为99.00%，epi-vincamine的面积归一含量为 0.25%，apo-vincamine的面积归一含量为0.30%；

c、用甲醇和二氯甲烷混合溶剂进一步提纯：产品Ⅲ1.5Kg,加入7.5Kg的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（二氯甲烷（v）：甲醇(v)=1.5:1），在35℃恒温6h，降温过滤，得到医药级长春胺Ⅳ1.3Kg，HPLC分析，面积归一含量为99.5%，单个最大杂峰0.15%，总杂峰<0.5%。

产品Ⅲ可作为半合成法制备抗癌药长春西汀的起始原料；产品Ⅳ，可作为原料药，用于制备医药级长春胺。

实施例2：

一、它波宁加氢物盐酸盐的制备：

在一个100L的不锈钢反应釜中，加入50Kg的工业甲醇，启动搅拌后，再加入5Kg（13.42mol）的它波宁盐酸盐，快速加入重量为0.5Kg（它波宁盐酸盐质量10%）的新制备的7%的Pd/C，再加入实例1中湿重1.5Kg收集密封好的回收Pd/C，密封好釜盖，用高纯氮气置换三次，再用氢气（纯度≥99.5%）的氢气置换三次后，通氢气到反应釜上压力表的压力为0.35 Mpa，缓慢升温到30℃，搅拌反应，反应15小时后，从取样孔取样，用TLC点板分析，展开剂为乙酸乙酯：石油醚=2:3，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁盐酸盐。反应结束后，过滤Pd/C，并用5Kg甲醇洗Pd/C，收集密封好Pd/C，待用；得到60Kg的甲醇滤液放入桶中，待用。

二、单过氧马来酸的制备：

在一个50L的搪瓷反应釜中，加入50%的双氧水1.1Kg（16.1mol），启动搅拌，开启制冷***降温到-5℃-0℃，分9批加入8.8Kg的马来酸酐，每批加入量分别是0.25Kg、0.25Kg、0.5Kg、0.5Kg、1.0Kg、1.0Kg、1.5Kg、1.5Kg、2.3Kg，温度要始终保持在-5℃，5小时加完，加完马来酸酐后，在该温度下继续反应5小时，加入甲醇4.3Kg稀释溶解制得的单过氧马来酸，使制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为10%-15%，搅拌1小时后，取样用摩尔浓度为0.1M的硫代硫酸钠标准溶液测定，制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为15.0%，卸入密封的塑料桶中，净重14.2Kg，0℃下保存，待用。

三、氧化反应：

在一个100L的搪瓷反应釜中，加入50Kg（内含它波宁加氢物盐酸盐约4.19Kg，11.18mol）第一步制备好的它波宁加氢物盐酸盐甲醇溶液，启动搅拌后，开启制冷***降温到-10℃，缓慢滴加第二步反应制备好的15.0%的单过氧马来酸甲醇溶液11.81Kg(13.42mol)，用5小时滴加完，滴加过程中温度始终保持在-10℃，滴加完后，继续反应2小时，用TLC点板分析，展开剂体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水=95:4.9:0.1，用量5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐。

四、还原反应、转位反应及氨沉：

将质量百分比为20%的亚硫酸钠2.8Kg(含亚硫酸钠4.48mol)，在0℃下，滴加入第三步反应液中，并在该温度下，以100r/min速度搅拌30分钟，取样用淀粉碘化钾溶液定性检测，溶液不显紫色后，缓慢升温到35℃，恒温5小时后，用TLC点板分析，展开剂体积比为二氯甲烷：甲醇=95:5，用量5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，产品长春胺和杂峰的斑点大小比例不变化了，转位反应结束；降温到20℃，滴加入20%的浓氨水10Kg，调反应液的pH=8.5-9，升温到40℃，恒温30分钟，降温到0℃左右，过滤，滤饼先用0℃的甲醇5Kg淋洗，再用冷水10Kg淋洗，使得滤饼的pH=7.0-7.5为止；接着用70℃-80℃热水15Kg淋洗，最后用10Kg的甲醇淋洗，抽干，50℃下，减压烘干，得到粗品长春胺3.2Kg，粗品收率(相对于实际投入的它波宁加氢物盐酸盐的摩尔数)80.0%，HPLC定性分析，长春胺的面积归一含量为90.0%，表长春胺的面积归一含量为6.0%，vincamine:epivincamine=15:1。

五、产品纯化：

a、用甲醇钾、甲醇溶液转化异构体：粗品2Kg，甲醇20Kg，甲醇钾20g温度60℃，恒温5h，降温到15℃，过滤，得到产品Ⅱ1.5Kg，HPLC定性分析，长春胺的面积归一含量为94.00%，表长春胺的面积归一含量为2.00%；

b、柱层析法分离提纯杂质：产品Ⅱ1.5Kg，300目的柱层析硅胶60Kg，自制玻璃层析柱，直径500mm，高3m，进行柱层析分离，分别用二氯甲烷、二氯甲烷（v）：甲醇(v)=98:2和二氯甲烷（v）：甲醇(v)=95:5做洗脱剂，进行洗脱，用TLC控制，展开剂为二氯甲烷（v）：甲醇(v)：浓氨水（v）=95:4.9:0.1，波长为254nm的紫外灯下观察，将apo-vincamine、vincamine和epi-vincamine逐一分离开来，其中得到的vincamine为产品Ⅲ，重量为1.2Kg，HPLC分析，vincamine的面积归一含量为99.2%，epi-vincamine的面积归一含量为 0.15%，apo-vincamine的面积归一含量为0.2%；

c、用甲醇和二氯甲烷混合溶剂进一步提纯：产品Ⅲ 1.2Kg,加入3Kg的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（二氯甲烷（v）：甲醇(v)=1.5:1），在45℃恒温3h，降温过滤，得到医药级长春胺Ⅳ1.1Kg，HPLC分析，面积归一含量为99.7%，单个最大杂峰0.09%，总杂峰<0.3% 。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims

1.一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是包括以下步骤：

一、它波宁加氢物盐酸盐的制备：在不锈钢反应釜或普通密封的搪瓷反应釜中，加入称量后的的工业甲醇，启动搅拌后，再加入工业甲醇质量5%-10%的它波宁盐酸盐，加入它波宁盐酸盐质量20%的7%的新 Pd/C，或加入它波宁盐酸盐质量10%的7%的新 Pd/C，并同时加入反应后回收的、湿重量的50%-100%的Pd/C；密封好釜盖，用氮气置换三次，再用氢气置换三次后，通氢气到压力表显示压力为0.15Mpa-0.35 Mpa，缓慢升温到25℃-30℃，以100r/min速度搅拌反应，反应10小时后，从取样孔取样，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：石油醚=2:3，用量为5ml,在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁盐酸盐；反应结束后，过滤、回收Pd/C,并用质量的5-10倍的甲醇洗滤饼，收集密封好Pd/C,称好重量，待用；将称量好的甲醇滤液放入桶中，待用；

二、单过氧马来酸的制备：在搪瓷反应釜中，加入质量百分比浓度为50%的双氧水，双氧水与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1，启动搅拌，速度80r/min，开启制冷***，降温到-5℃-0℃，分批加入马来酸酐，总加入马来酸酐的量是加入双氧水质量的5-8倍，3-5小时加完，加入温度要始终保持在-5℃-0℃，马来酸酐所分的批次及每批的加入重量，要使得反应温度控制在-5℃-0℃，加完马来酸酐后，在该温度下继续反应5小时，加入甲醇稀释，使制备的单过氧马来酸的质量百分比浓度为10%-15%，以80r/min速度搅拌1小时，0℃下保存，待用；

三、氧化反应：在搪瓷反应釜中，加入称重的第一步制备好的它波宁加氢物盐酸盐甲醇溶液，启动速度80r/min搅拌后，开启制冷***降温到-15℃至-10℃，缓慢滴加第二步反应制备好的单过氧马来酸，加入量为单过氧马来酸与它波宁加氢物盐酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1，用5小时匀速滴加完，滴加过程中温度始终保持在-15℃至-10℃，滴加完后，继续反应2小时，用TLC点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水=95:4.9:0.1，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到无原料它波宁加氢物盐酸盐；

四、还原反应、转位反应及氨沉：将质量百分比为20%的亚硫酸钠，在-10℃-0℃下，2小时内匀速滴加入第三步反应液中，并在该温度下，以100r/min速度搅拌30分钟，取样用淀粉碘化钾溶液定性检测，溶液不显紫色后，说明无过氧化物了，缓慢升温到30℃-35℃，恒温5小时后，用TLC点板分析，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇=95:5，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，产品长春胺和杂峰的斑点大小比例不变化时，转位反应结束；降温到20℃，滴加入20%的浓氨水，加入氨水的摩尔数是它波宁加氢物盐酸盐的2.2-2.5倍，调反应液的pH=8.5-9，然后升温到40℃，恒温30分钟，降温到0℃左右，过滤，滤饼先用0℃的甲醇淋洗，用量与它波宁加氢物盐酸盐的质量相同，再用冷水淋洗，使得滤饼的pH=7.0-7.5为止，接着用质量为它波宁加氢物盐酸盐3-5倍的70℃-80℃热水淋洗，最后用它波宁加氢物盐酸盐的质量的2-3倍的甲醇淋洗，抽干，于50℃下，减压烘干，得到粗品长春胺,HPLC定性分析，得长春胺的面积归一含量及表长春胺的面积归一含量，计算vincamine和epivincamine的比值；

五、产品纯化：

b、柱层析法分离提纯杂质：上述产品Ⅱ，进行硅胶柱层析分离,分别用体积比二氯甲烷：甲醇=98:2、二氯甲烷：甲醇=95:5做洗脱剂，进行洗脱，用TLC控制，展开剂的体积比为二氯甲烷：甲醇：浓氨水=95:4.9:0.1,用量5ml,用波长为254nm的紫外灯下观察，将apo-vincamine、vincamine和epi-vincamine用常规方法逐一分离开来，其中得到的vincamine为产品Ⅲ , HPLC分析，得vincamine的面积归一含量、epi-vincamine的面积归一含量、apo-vincamine的面积归一含量；

2.如权利要求1所述的一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是步骤一中所述7%的 Pd/C，是指Pd/C总质量中纯Pd的质量的百分比含量。

3.如权利要求1所述的一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是步骤一中所述的通氢气到压力表显示压力为0.15Mpa-0.35 Mpa，优选为0.25 Mpa。

4.如权利要求1所述的一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是步骤一中，所述的用氮气置换三次，再用氢气置换三次，氮气纯度99.9%，氢气纯度≥99.5%。

5.如权利要求1所述的一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是步骤四中加入亚硫酸钠的摩尔数为步骤三氧化反应中单过氧马来酸过量于它波宁加氢物盐酸盐的摩尔数即0.2-0.5的1-2倍。

6.如权利要求1所述的一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是步骤五中所述的玻璃层析柱，直径500mm，高3m，加入的柱层析硅胶为200目-300目，硅胶用量是产品Ⅱ质量的20-40倍。

7.如权利要求1所述的一种半合成法长春胺的制备工艺，其特征是步骤一中所述加入反应后回收的Pd/C，是指第一次和第二次回收的Pd/C。