CN102458114A - 包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含美法仑和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法。
Description
技术领域
本发明涉及包含美法仑和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法，例如治疗对美法仑治疗上应答的病症和疾病。
背景技术
美法仑是二氯乙胺类型的烷化剂，并且抗静止和快速***的肿瘤细胞的活性很强。参见，例如美国专利号3,032,584、3,032,585和4,997,651。可注射的美法仑组合物(注射用Alkeran
(Alkeran
for Injection)，GlaxoSmithKline)已被美国食品和药物管理局批准用于患有多发性骨髓瘤的不适合口服治疗的患者的姑息治疗，并且口服美法仑组合物(Alkeran
片，GlaxoSmithKline)已被批准用于多发性骨髓瘤的姑息治疗以及用于不可切除的卵巢上皮癌的缓解。
首先将包含盐酸美法仑(相当于50mg美法仑)和20mg聚乙烯吡咯烷酮(povidone)的无菌、无热原的冻干粉末用包含柠檬酸钠(0.2g)、丙二醇(6mL)、乙醇(96％，0.52mL)和水的总体积为10mL的无菌稀释剂稀释，之后静脉内给予注射用Alkeran(GlaxoSmithKline)。通常的静脉内剂量为16mg/m2，其作为单次灌注在15-20分钟内给予。以2周的间隔通过4个剂量静脉内给予美法仑，然后，从毒性充分恢复之后，以4周的间隔通过4个剂量静脉内给予美法仑。
根据注射用Alkeran(GlaxoSmithKline)的标注，给予注射用Alkeran
之后，美法仑的血浆药物浓度以双指数方式迅速下降，具有分别为约10和75分钟的分布期和终末消除期半衰期。平均体内总清除率为7-9mL/min/kg(250-325mL/min/m2)。研究已报道关于每6周0.5mg/kg的重复剂量给药，美法仑的清除率从第一疗程之后的8.1mL/min/kg降低至第三疗程之后的5.5mL/min/kg，但是第三疗程之后不再明显下降。给予10或20mg/m2剂量的美法仑之后骨髓瘤患者中的平均(±SD)峰美法仑血浆浓度分别为1.2±0.4和2.8±1.9μg/mL。静脉内给予50mg美法仑之后，美法仑的稳态分布体积为0.5L/kg。美法仑结合至血浆蛋白的程度为60％-90％。血清白蛋白是主要的结合蛋白，而α1-酸性糖蛋白看来占血浆蛋白结合的约20％。约30％的药物(共价)不可逆地结合至血浆蛋白。据发现与免疫球蛋白的相互作用可以忽略。
主要通过化学水解为一羟基美法仑和二羟基美法仑来将美法仑从血浆消除。除了这些水解产物，在人中尚未观察到其他美法仑代谢物。
比较静脉内与口服美法仑的对照试验表明静脉内给予的美法仑有更大的骨髓抑制。而且，包括过敏反应在内的超敏反应在约2％的接受静脉内的美法仑的患者中发生。美法仑还在水溶液中进行快速水解。参见S.A.Stoutet al.，Int.J.Pharm.24：193(1985)。在重建(reconstitution)时注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)产品中的美法仑还快速形成柠檬酸盐衍生物，并且由于美法仑从溶液沉淀而不可以冷藏。
已知包含环糊精衍生物作为载体和/或稀释剂的美法仑组合物。参见，例如，N.J.Medlicott，et al.，J.Pharm.Sci.87：1138(1998)，D.Q.Ma et al.，Int.J.Pharm.189：227(1999)，D.Q.Ma et al.，J.Pharm.Sci.89：275(2000)，以及美国专利号4,983,586、5,024,998和6,583,125。
发明概述
亟需可以降低静脉内美法仑的毒理学和副作用特性的美法仑制剂。还亟需具有提高的生物利用度和/或改善的治疗起效速率的静脉内美法仑制剂。还亟需适合静脉内给药的美法仑组合物，所述美法仑组合物在环境和/或冷藏条件下稳定，并且可以提供完全溶解的美法仑而不需要有机增溶剂(例如，乙醇和/或丙二醇等)。还亟需不含与美法仑迅速形成衍生物的组分的组合物。还亟需适合静脉内给药的美法仑组合物，所述美法仑组合物具有提高的稳定性，从而使得可以更长时间灌注，并且延长患者从单次方便的给药接受的美法仑暴露时间。如本文所述，已开发包含美法仑和环糊精衍生物的适合口服或肠胃外给药的组合物。
本发明涉及一种药物组合物，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑、任选存在的缓冲剂、以及式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述药物组合物具有约4-约6的pH；其中用水溶液稀释所述药物组合物提供可即用于灌注的美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50∶1-100∶1(w/w)的比例存在。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑、任选存在的缓冲剂、以及式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述药物组合物具有约4-约6的pH；其中用水溶液稀释所述药物组合物提供可即用于灌注的美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1(w/w)的比例存在。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；以及
所述药物组合物包含约50mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50∶1-100∶1(w/w)的浓度存在；或者
所述药物组合物包含约50mg盐酸盐形式的美法仑，所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约55∶1(w/w)的比例存在；或者
所述药物组合物包含约200mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1(w/w)的比例存在；或者
所述药物组合物包含约200mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约27∶1、约30∶1或约32∶1(w/w)的比例存在。
本发明涉及一种治疗患有肿瘤性病症的个体的方法，所述方法包括用水性稀释剂稀释组合物以提供包含25mg-125mg美法仑和式I的环糊精衍生物的稀释的药物组合物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述稀释的药物组合物具有约4-约6的pH；其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少50∶1(w/w)的浓度存在；其中在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物中的美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时降解4％或更少；并且通过注射向有需要的个体给予所述稀释的药物组合物。
在一些实施方案中，所述肿瘤性病症选自：骨髓瘤、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、黑素瘤、恶性黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、晚期***癌、神经内分泌癌、转移性黑素瘤(例如转移性眼黑素瘤、转移性皮肤黑素瘤等)、转移性神经内分泌肿瘤、转移性腺癌肿瘤、肝细胞癌、成骨肉瘤、真性红细胞增多症(polycythemia veraplasma)、浆细胞瘤、淀粉样变、硬化性粘液水肿及上述疾病的组合。在一些实施方案中，所述肿瘤性病症为多发性骨髓瘤，所述给予是全身性的，并且提供所述多发性骨髓瘤的姑息治疗。
本发明还涉及一种预处理(conditioning)需要干细胞移植的个体的方法，所述方法包括向所述需要干细胞移植的个体给予每天50mg/m2-300mg/m2的美法仑剂量，其中在包含美法仑和式I的环糊精衍生物的药物组合物中给予所述美法仑剂量：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述药物组合物具有约4-约6的pH；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少25∶1(w/w)的比例存在。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团，其每环糊精衍生物的取代度为4-8，并且剩余的取代基为-H。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个被直链C4-(亚烷基)-SO3 -基团取代。
在一些实施方案中，药物组合物或稀释的药物组合物基本上不含醇。
在一些实施方案中，所述水性稀释剂为盐溶液。
在一些实施方案中，在所述给予之前将稀释的药物组合物储存约0.5小时-约48小时。在一些实施方案中，在所述稀释之后，本发明的药物组合物中的美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少。
在一些实施方案中，患有肿瘤性病症或需要干细胞移植的个体是儿童个体。
在一些实施方案中，所述给予是静脉内进行的。在一些实施方案中，所述给予是通过肢体灌注进行的。
在一些实施方案中，所述给予持续两天或两天以上的时间。
在一些实施方案中，所述给予在个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20％或更大的美法仑Cmax。在一些实施方案中，所述给予在个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20％或更大的美法仑AUC0-t。
在一些实施方案中，本发明的方法包括用水性稀释剂稀释浓美法仑组合物以提供所述药物组合物。在一些实施方案中，浓美法仑组合物包含50mg-500mg美法仑。在一些实施方案中，浓美法仑组合物包含约200mg美法仑。
本发明还涉及一种药盒，所述药盒包含：第一容器，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少50∶1(w/w)的浓度存在于所述第二容器中；并且其中组合所述第一容器与所述第二容器提供具有约4-约6的pH的稀释的药物组合物，在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少。
本发明还涉及一种药盒，所述药盒包含：第一容器，其包含150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1(w/w)的浓度存在于所述第二容器中；并且其中组合所述第一容器与所述第二容器提供具有约4-约6的pH的稀释的药物组合物，在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少。
在一些实施方案中，第一容器包含10mg-30mg的量的聚乙烯吡咯烷酮，并且第二容器包含pH-调节剂，所述pH-调节剂的浓度足以在所述第一容器与所述第二容器组合时提供约4-约6的pH。
在一些实施方案中，存在于所述第二容器中的环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；其中所述第一容器包含约200mg盐酸盐形式的美法仑；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约27∶1、约30∶1或约32∶1(w/w)的量存在于所述第二容器中。
以下参考附图详细描述本发明的其他实施方案、特点和优势以及本发明的组合物、结构和各种实施方案的操作。
附图说明
加入本文并形成说明书的一部分的附图阐述本发明的一个或多个实施方案，并且与说明书一起进一步解释本发明的原理并使本领域技术人员能够制备和使用本发明。
图1提供作为pH和环糊精衍生物浓度函数的游离碱美法仑的溶解度的图示。
图2提供在pH 7.5下作为环糊精衍生物浓度函数的游离碱美法仑和盐酸美法仑的溶解度的图示。
图3和4提供描述制备本发明的单位剂型的过程的流程图。
图5A-5B提供使用包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法仑制剂和不含环糊精的美法仑制剂(注射用Alkeran，GlaxoSmithKline)静脉内给予雄性Sprague-Dawley大鼠之后剂量归一化的美法仑的全血(图5A)和血浆(图5B)浓度的图示。
图6提供静脉内给予包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法仑制剂之后和静脉内给予不含环糊精的美法仑制剂(可注射的盐酸美法仑(MelphalanHCl Injectable)，Bioniche Pharma USA)之后人患者中平均血浆美法仑浓度的图示。
现在参考附图描述本发明的一个或多个实施方案。在图中，相同的参考数可以表示相同或功能相似的元素。此外，参考数的最左边的数字(多个数字)可以识别所述参考数第一次出现的图。
发明详述
本说明书公开了包含本发明的特点的一个或多个实施方案。公开的实施方案仅仅举例说明本发明。本发明的范围不限于公开的实施方案。本发明由所附的权利要求来限定。
在整个说明书中，对于任何量使用术语“约”认为包括该量。例如，对于所描述的实体，“约10mL”在本文中认为包括“10mL”以及本领域中理解为大约10mL的值。
本发明包括本文所公开的各个方面和实施方案的组合和亚组合。此外，当描述特定特点、结构或特征与实施方案有关时，应当理解无论是否明确描述，实现与其他实施方案有关的这种特点、结构或特征在本领域技术人员的知识之内。通过参考以下详细描述、实例、权利要求和附图，本发明的这些和其他方面会很清楚。
美法仑
本发明的组合物、制剂和单位剂型包含美法仑，所述美法仑具有以下化学结构：
在本文中使用时，术语“美法仑”指上述化合物的L-异构体4-[双(氯乙基)氨基]苯丙氨酸及其加成盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、脱水物、共晶体、无水和无定形形式。美法仑包含手性原子，因此，在本文中使用时，“美法仑”可以指L-异构体的基本上纯的形式。在本文中使用时，“基本上纯”指具有90％或更高、95％或更高、98％或更高、99％或更高、99.5％或更高、或者99.9％或更高的纯度的美法仑。
称为右旋苯丙氨酸氮芥(medphalan)的以上化合物的D-异构体对某些动物肿瘤活性较低，并且对染色体产生效应所需的剂量比用美法仑所需的剂量更大。外消旋(DL-)形式称为消旋苯丙氨酸氮芥(merphalan)或沙可来新。在一些实施方案中，本发明的组合物基本上不含右旋苯丙氨酸氮芥。在一些实施方案中，本发明的组合物包含具有95％或更大、98％或更大、99％或更大、99.9％或更大、或者99.99％或更大的纯度的盐酸盐形式的美法仑。
美法仑是双官能烷化剂，对所选的人肿瘤性疾病是有活性的。美法仑的分子式为C13H18Cl2N2O2，并且游离碱形式的分子量为305.20g/mol。美法仑在水(pH 7)中是几乎不溶的，并且具有约2.5的pKa。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和剂型包含盐酸盐形式的美法仑。在本文中使用时，“盐酸盐形式的美法仑”指上述化合物的盐酸加成盐。然而，美法仑的量和浓度参考游离碱美法仑的等效质量来提供。因此，5mg“盐酸盐形式的美法仑”指5mg活性物质美法仑，排除盐酸加成盐，如果考虑盐酸加成盐会提供约5.6mg的总质量。
环糊精衍生物
本发明的组合物、制剂和/或单位剂型包含环糊精衍生物。在本文中使用时，“环糊精衍生物”指环状寡糖，其包含5个或更多个以环形1→4构型连接的α-D-吡喃葡糖苷单元，并且包含在2、3和/或6位通过醚键(-O-R-，其中R指取代基)连接至一个或多个吡喃葡糖苷单元的取代基。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式I的化合物：
其中n为4、5或6，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自：-H、直链或者支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、以及任选取代的直链或支化的C1-C6基团。
在一些实施方案中，用于本发明的环糊精是基于平均取代度(″ADS″)来选择的，在本文中使用时，平均取代度指每个环糊精分子的取代基的平均数。环糊精衍生物的平均取代度在WO 2009/018069中详述，其整体援引加入本文。在本文中使用时，用于本发明的环糊精衍生物组合物通过以下表示法来表示：将取代基缩写(例如，磺基丁基醚基团缩写为“SBE”)，具有表示该取代基的ADS的下标，并且定义环糊精结构。例如，具有6.5的ADS的磺基丁基醚-衍生的β-环糊精组合物称为“SBE6.5-β-CD”。作为第二实例，包含用磺基丁基醚和羟丙基衍生的环糊精分子的β-环糊精组合物称为“SBE4.2-HP2.5-β-CD”，其中所述磺基丁基醚基团的ADS为4.2，并且所述羟丙基的ADS为2.5。
适合用于本发明的环糊精衍生物包括这样的环糊精组合物，其包含独立地选自-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、以及任选取代的直链或支化的C1-C6基团的取代基(分别为式I和II中的R1-R9和R)。
在一些实施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个被直链C4-(亚烷基)-SO3 -基团取代。适合用于本发明的示例性C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团包括但不限于磺基乙基、磺基丙基、1-甲基-磺基丙基、磺基丁基、1-甲基-磺基丁基、2-甲基-磺基丁基、1-甲基-磺基丁-3-基、2-乙基-磺基丁基、3-乙基-磺基丁基、磺基戊基、1-磺基戊-3-基、磺基己基、磺基庚基、磺基辛基等及上述基团的组合。
在一些实施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团，其每环糊精衍生物的ADS为4-8、4-7.5、4-7、4-6.5、4.5-8、4.5-7.5、4.5-7、5-8、5-7.5、5-7、5.5-8、5.5-7.5、5.5-7、5.5-6.5、6-8、6-7.5、6-7.1、6.5-7、约6.5或约7，并且剩余的取代基为-H。
在一些实施方案中，取代基是任选取代的直链或支化的C1-C6基团。在本文中使用时，“任选取代”指一个或多个任选存在的取代基，其选自：卤素(即，-F、-Cl、-Br、-I)、-NO2、-C＝N、-OR22、-SR22、-SO2R22、-C(＝O)OR22、-C(＝O)R22、-C(＝O)N(R22)2、-SO2N(R22)2、-SO2N(H)C(＝O)R22、-SO2N(H)C(＝O)OR22(其中R22不是H)、-N(R22)2、-N(R22)SO2R22、-N(R22)C(O)mR22(其中m＝1或2)、-N(R22)C(O)N(R22)2、-N(R22)SO2N(R22)2、-O-C(＝O)R22、-O-C(＝O)OR22、-O-C(＝O)N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2R22、氧代(oxo)(或氧代(keto)，即，＝O)、硫代(即，＝S)、亚氨基(即，＝NR22)、-NR22-C(＝NR22)R22、-NR22-C(＝NR22)N(R22)2、-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)OR22及上述取代基的离子形式例如，(-N+(R22)2X-等，其中X-是药学可接受阴离子)，其中R22每次出现时独立地选自H和C1-C4烷基。
示例性任选取代的直链或支化的C1-C6基团包括但不限于2-羟丙基、3-羟丙基、2，3-二羟丙基、3-氧代丁基和2-乙氧基-乙基。
在一些实施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。在一些实施方案中，所述环糊精衍生物包含β-环糊精，所述β-环糊精包含ADS为1-8、2-8、3-7、4-7.5、4.3-7.5、约1、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.3、约5、约5.5、约6、约6.5、约7或约7.5的羟基取代的-C3基团。
适合用于本发明的示例性环糊精组合物及其制备方法的环糊精组合物还包括美国专利号5,134,127、5,241,059、5,376,645、5,874,418、6,046,177、6,133,248、6,153,746、6,204,256、7,034,013、7,629,331和7,635,773，美国公开第2009/0012042号以及PCT公开第WO 2005/117911号所述的环糊精组合物，这些文献中每个的内容整体援引加入本文。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x。在一些实施方案中，x＝6.0-7.1。在一些实施方案中，式II的环糊精衍生物具有约2163g/mol的平均分子量。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为具有约7的ADS的磺基丁基醚-β-环糊精(例如，Captisol
，CyDex Pharmaceuticals，Inc.，Lenexa，KS)。Captisol
环糊精为多阴离子β-环糊精衍生物，具有通过丁基醚间隔基团从亲脂性环糊精空腔分离的磺酸钠盐，或者磺基丁基醚(SBE)。据证实Captisol
环糊精在肠胃外、口服或通过吸入给药时是安全的，并且不表现出与β-环糊精相关的肾毒性。相对于β-环糊精，Captisol
磺基烷基醚环糊精提供相当或更高的复合特征以及超过90g/100mL、提高50倍的优良的溶解度。美法仑与Captisol
的结合亲和力低(Ka＝3×102M-1)。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物包括这样的取代基，所述取代基包含可以与药学可接受的阴离子或阳离子任选形成盐的离子基团。适合与本发明的带负电荷的环糊精衍生物形成盐的药学可接受的阳离子包括但不限于H+、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、铵和胺阳离子，如(C1-C6)-烷基胺、(C4-C8)-环烷基胺(例如，哌啶、吡嗪等)、(C1-C6)-烷醇胺和(C4-C8)-环烷醇胺的阳离子等，以及上述离子的组合。在一些实施方案中，药学可接受的阳离子为Na+。适合与本发明的带正电荷的环糊精衍生物形成盐的药学可接受的阴离子包括但不限于卤化物(例如，Cl-等)、(C1-C6)-烷基酸的阴离子(例如，乙酸根、草酸根、富马酸根、琥珀酸根等)，以及上述离子的组合。
药物组合物和单位剂型
本发明涉及包含美法仑和环糊精衍生物的药物组合物和单位剂型。本发明的药物组合物适合肠胃外给予个体。所述药物组合物的肠胃外给药可以包括但不限于注射。因为肠胃外给药绕过个体对污染物的天然防御，所以所述药物组合物是无菌的或者能够在给药之前灭菌。
示例性药物组合物包括但不限于可即用于给药的溶液剂、混悬剂或乳剂，可即用于溶解于药学可接受的媒介物和/或用药学可接受的媒介物稀释的溶液剂、混悬剂或乳剂，以及可即用于溶解于药学可接受的媒介物和/或用药学可接受的媒介物稀释的干燥产品。
通常，本发明的药物组合物包含美法仑，其浓度适合治疗易于用美法仑治疗的疾病状况。因此，本发明的药物组合物可以用来制备用于给予有需要的个体的包含治疗有效量的美法仑的单位剂型。在一些实施方案中，本发明涉及一种包含适合不稀释给药的浓度的美法仑的单位剂型。或者，本发明的单位剂型可以在给予有需要的个体之前稀释。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含25mg-125mg、25mg-100mg、25mg-75mg、25mg-50mg、50mg-125mg、50mg-100mg、75-125mg、100-125mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg或约125mg盐酸盐形式的美法仑，任选存在的缓冲剂，以及式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述药物组合物具有约4-约6、约4-约5、约4.5-约6、约5-约6、约5.5-约6、约4、约4.5、约5、约5.5或约6的pH；其中用水溶液稀释所述药物组合物提供这样的溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50∶1-100∶1、55∶1-60∶1、约50∶1、约55∶1或约60∶1(w/w)的比例存在。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含150mg-300mg、150mg-250mg、150mg-225mg、175mg-250mg、200mg-250mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg盐酸盐形式的美法仑，任选存在的缓冲剂，以及式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述药物组合物具有约4-约6的pH，其中用水溶液稀释所述药物组合物提供美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1，或者约27∶1、约30∶1或约32∶1(w/w)的比例存在。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1。
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；以及
所述药物组合物包含约50mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50∶1-100∶1、55∶1-60∶1、约50∶1、约55∶1或约60∶1(w/w)的浓度存在；或者
所述药物组合物包含约200mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1、或者约27∶1、约30∶1或约32∶1(w/w)的比例存在。
可以通过将美法仑加入具有本文所列举的其他任选存在的成分的适当溶剂或载体，然后灭菌来制备无菌的溶液剂、混悬剂、乳剂等。可以通过喷雾干燥、无菌喷雾干燥、真空干燥或冷冻干燥无菌的溶液剂、混悬剂或乳剂以提供包含美法仑与任何额外赋形剂的干燥固体(例如，粉末)来制备无菌粉末。
在一些实施方案中，本发明涉及一种固体药物组合物，其由约50mg盐酸盐形式的美法仑，在用盐溶液稀释至约10mL的体积时提供约4-约6的pH的足量的酸、碱或它们的组合，以及式II的环糊精衍生物组成：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1，其中用水溶液稀释所述固体药物组合物提供美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约55∶1(w/w)的比例存在。
在一些实施方案中，本发明涉及一种固体药物组合物，所述固体药物组合物由约200mg盐酸盐形式的美法仑，在用盐溶液稀释至约20mL的体积时提供约4-约6的pH的足量的酸、碱或它们的组合，以及式II的环糊精衍生物组成：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1，其中用水溶液稀释所述固体药物组合物提供美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约27∶1、约30∶1或约32∶1(w/w)的比例存在。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含在给予个体之前用液体载体或稀释剂稀释的固体(例如，粉末)或液体溶液。因此，本发明的药物组合物和单位剂型包括无菌的水溶液、混悬剂和分散剂以及无菌的固体(例如，粉末)，所述固体包含可以即时稀释或溶解以提供无菌的溶液剂、混悬剂或分散剂的美法仑。
在一些实施方案中，本发明的组合物、制剂和/或单位剂型包含药学可接受的赋形剂。在本文中使用时，“药学可接受”指这样的赋形剂、化合物、物质和/或组合物，在正确的医学判断的范围内，其适合与人和动物的组织接触，没有过多的毒性、刺激、***反应或者与合理的益处/风险比例相当的其他可能的并发症。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和单位剂型是基本上均质的。在本文中使用时，“均质”指整个成分均匀分布的本发明的混合物、溶液剂、混悬剂、组合物、剂型和/或制剂。同质性与均匀性同义，并且可以指样品内的均匀性、批次之间的均匀性、运行之间的均匀性和/或剂型之间的均匀性。例如，样品内的均匀性可以通过分析样品、混合物或组合物的第一部分并将其与同一样品、混合物或组合物的第二部分比较来确定。基本上均质的组合物的组成的典型偏差(例如，赋形剂的重量百分比的变化等)为约5％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少、或者在实验误差之内。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含药学可接受的赋形剂。在本文中使用时，术语“赋形剂”指可以与美法仑和磺基烷基醚环糊精组合用于制备所述药物组合物的任何惰性物质。
适合用于本发明的药学可接受的赋形剂包括但不限于载体、水溶性聚合物、防腐剂、抗氧化剂、pH-调节剂(例如，酸化剂、碱化剂和/或缓冲剂)、填充剂、复合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、香料、芳香剂、冷冻干燥辅助剂(例如，填充剂和/或稳定剂)、增塑剂、溶解增强剂、稳定剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发度调节剂、粘度调节剂以及上述物质的组合。此外，本领域技术人员会认识到药学可接受的赋形剂可以用于本发明，包括The Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th Ed.，ThePharmaceutical Press and American Pharmacists Association，London，UK andWashington，DC(2006)所列的赋形剂，这些文献整体援引加入本文。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含药学可接受的载体。在本文中使用时，“载体”指适合转移和/或稀释本发明的药物组合物或单位剂型的媒介物。适合用于本发明的药学可接受的载体包括但不限于液体、固体、胶体、凝胶以及上述物质的组合。适合用于本发明的液体载体包括溶剂、液体分散介质等，例如但不限于水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯以及上述物质的组合。在一些实施方案中，液体载体选自：葡萄糖溶液、盐溶液、血浆和乳酸盐林格氏液。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含水溶性聚合物，例如但不限于N-聚乙烯吡咯烷酮的同聚物(例如，“聚乙烯吡咯烷酮”)、低分子量羟丙基纤维素、低分子量甲基纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素等，以及上述物质的组合。
在一些实施方案中，稀释之后环糊精衍生物以约75mM、约100mM或约125mM的浓度存在于稀释的药物组合物中。
在一些实施方案中，稀释之后美法仑以0.1mg/mL-50mg/mL、0.15mg/mL-40mg/mL、0.2mg/mL-30mg/mL、0.3mg/mL-25mg/mL、0.4mg/mL-20mg/mL、0.45mg/mL-15mg/mL、0.5mg/mL-10mg/mL、约0.45mg/mL、约1mg/mL、约1.5mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL或约5mg/mL的浓度存在于稀释的药物组合物中。
在一些实施方案中，用于本发明的组合物的药物组合物和/或稀释剂不含增溶剂，例如但不限于水、醇(例如，乙醇等)、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯以及上述物质的组合。因此，在一些实施方案中，所述稀释剂基本上由水和任选存在的张力调节剂(例如，注射用0.9％盐溶液等)组成。
在一些实施方案中，药物组合物或单位剂型的pH是受控制的。在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含药学可接受的缓冲剂和/或pH调节剂(例如，酸化剂和/或碱化剂)。在一些实施方案中，用水性稀释剂稀释之后，本发明的药物组合物或单位剂型具有约4-约6、约4-约5、约5-约6、约4、约5、约5.5或约6的pH。
在一些实施方案中，在给予个体之前待稀释的药物组合物或单位剂型具有约2-约6、约3-约6、约4-约6或约5-约6的pH。在一些实施方案中，稀释(例如，用液体载体)之后，本发明的单位剂型在给予有需要的个体时具有约4-约6、约4-约5、约5-约6、约4、约4.5、约5、约5.5或约6的pH。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含缓冲剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含缓冲剂，所述缓冲剂适合提供具有约4-约6、约4-约5、约5-约6、约4、约4.5、约5、约5.5或约6的pH的稀释的组合物。在一些实施方案中，缓冲剂以约0.01M-约10M、约0.01M-约5M或约0.01M-约1M的浓度存在。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含pH-调节剂，例如但不限于酸化剂(例如，柠檬酸、HCl等)、碱化剂(例如，NaOH等)、酸的盐形式(例如，柠檬酸钠等)以及上述物质的组合。在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含pH-调节剂，所述pH-调节剂的量足以提供具有约4-约6、约4-约5、约5-约6、约4、约4.5、约5、约5.5或约6的pH的稀释的组合物。在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含50mg-500mg、75mg-400mg、100mg-300mg、150mg-250mg或约200mg量的柠檬酸钠。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含第二治疗剂。合适的第二治疗剂包括但不限于铂化合物、抗代谢药、亚硝基脲、皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、单克隆抗体、多克隆抗体、细胞毒性抗生素、干扰素、阿片样物质、抗组胺剂、容积扩张剂(volume expander)、升压药以及上述物质的组合。其他第二治疗剂包括但不限于多柔比星、硼替佐米、利妥昔单抗、沙利度胺、来那度胺、吉西他滨、塞替派、氟达拉滨、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子、ADH-1、托泊替康、帕利夫明、***、三氧化二砷、抗坏血酸、白消安、丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)以及上述物质的组合。
在本文中使用时，“单位剂型”指包含特定量的美法仑的组合物，整个组合物旨在以单剂量给予个体。单位剂型可以不同于多剂量药物组合物的供应，例如一瓶药，从其中量出单位剂量。
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含治疗有效量的美法仑。在本文中使用时，“治疗有效量”指在组织、***、动物或人中引发研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的生物学或药物应答的美法仑的量，所述生物学或药物应答包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解。
单位剂型典型地包含本发明的药物组合物以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中存在于所述单位剂型中的美法仑的量足够单次给予有需要的个体。本发明的单位剂型包括但不限于液体溶液剂、液体混悬剂、液体分散剂、乳剂、凝胶剂、散剂、片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等。易于用美法仑治疗的疾病或疾病状况的治疗可以包括定期给予本发明的单位剂型，例如，每2周一次、每4周一次或一些其他间隔。
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含25mg-125mg或150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑。在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含50mg或200mg盐酸盐形式的美法仑。
在一些实施方案中，本发明的单位剂型为固体。在一些实施方案中，本发明的固体单位剂型是冷冻干燥的固体或无菌的喷雾干燥的固体。在一些实施方案中，本发明的剂型适合用预定量的液体载体稀释和/或重建。例如，本发明的单位剂型(例如，液体或固体)可以用5mL-500mL、10mL-100mL或10mL-50mL液体载体来稀释。
本发明的药物组合物和单位剂型是稳定的。在本文中使用时，稳定性可以指未稀释的固体或液体剂型的有效期或者稀释的液体剂型对降解的抗性。具体地，由于美法仑在水溶液中迅速降解，目前可用的适合静脉内给药的美法仑稀释之后必须尽快使用。然而，本发明的剂型稀释之后在相当长的时间内是稳定的，例如，至少90分钟直到至少48小时或更多。因此，在其中液体或固体单位剂型被稀释的这些实施方案中，所述稀释可以在给药之前立即进行，或者在所述给药之前一段时间进行，疗效没有任何显著损失。这使得本发明的液体药物组合物或液体单位剂型可以在使用之前(即，在肠胃外给予有需要的个体之前)90分钟-48小时稀释。
在一些实施方案中，用水性稀释剂稀释以提供包含浓度为约75mM或约125mM的环糊精衍生物的稀释的组合物之后，本发明的药物组合物中的美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少。
水溶液中美法仑的主要降解产物为一氢氧化美法仑(melphalanmonohydroxide)(也称为一羟基美法仑)，其通过水解反应进行。参见，例如，S.A.Stout et al.，Int.J.Pharm.24：193(1985)。在一些实施方案中，当将稀释的组合物维持在室温(约25℃)下时，稀释本发明的药物组合物在所述稀释的5小时内提供2％或更少的一氢氧化美法仑浓度(基于100％初始浓度的美法仑)。在一些实施方案中，当将稀释的组合物维持在室温(约25℃)下时，稀释本发明的药物组合物在所述稀释的10小时内提供4％或更少的一氢氧化美法仑浓度(基于100％初始浓度的美法仑)。在一些实施方案中，当将稀释的组合物维持在约10℃或更低的温度下时，稀释本发明的药物组合物在所述稀释的24小时内提供2％或更少的一氢氧化美法仑浓度(基于100％初始浓度的美法仑)，或者在所述稀释的48小时内提供4％或更少的一氢氧化美法仑浓度(基于100％初始浓度的美法仑)。
此外，本发明的药物组合物可以在稀释之前储存延长的时间，美法仑没有任何显著损失。例如，包含美法仑和环糊精衍生物的固体药物组合物在25℃下储存至少2年的时间之后包含2重量％或更少的美法仑降解物(degradant)，或者在25℃下储存至少3年的时间之后包含5重量％或更少的美法仑降解物。
在一些实施方案中，本发明的干粉药物组合物在室温下储存2年之后形成2％或更少的一氢氧化美法仑(基于100％初始浓度的美法仑)。
药盒
本发明还涉及一种药盒，所述药盒包含：第一容器，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少50∶1(w/w)的浓度存在于所述第二容器中；并且其中组合所述第一容器与所述第二容器提供具有约4-约6的pH的稀释的药物组合物，在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物在约25℃下于5小时内降解2％或更少。
本发明还涉及一种药盒，所述药盒包含：第一容器，其包含150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1(w/w)的浓度存在于所述第二容器中；并且其中组合所述第一容器与所述第二容器提供具有约4-约6的pH的稀释的药物组合物，在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物在约25℃下于5小时内降解2％或更少。
或者，第一容器包含美法仑(如上所述的量)和环糊精衍生物(如上所述)、任选存在的水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮等)、以及任选存在的pH-调节剂；并且第二容器包含稀释剂(例如，水、盐水等)、任选存在的张力调节剂、以及任选存在的pH-调节剂。
适合作为容器用于本发明的药盒的材料包括但不限于玻璃(例如，硼硅酸盐玻璃、琥珀玻璃等)、塑料(例如，聚丙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等，以及上述物质的组合)、金属(例如，箔)等，以及上述物质的组合(例如，塑料涂层的玻璃和/或金属)。
适合用于本发明的药盒的容器包括但不限于小瓶、瓶、小药囊等。例如，通过撕裂、切割、去掉螺旋盖、去掉瓶塞、刺穿、挤压等，以及上述方法的组合，可以将所述容器打开和/或从其中取出内容物。
在一些实施方案中，第一容器包含10mg-30mg、15mg-25mg或约20mg的量的聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，第二容器包含pH-调节剂(例如，酸化剂、碱化剂和/或缓冲剂)，所述pH-调节剂的浓度足以在所述第一容器与所述第二容器组合时提供约4-约6的pH。在一些实施方案中，第二容器包含50mg-500mg、75mg-400mg、100mg-300mg、150mg-250mg或约200mg量的柠檬酸钠。
在一些实施方案中，存在于所述第二容器中的环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；其中所述第一容器包含约200mg盐酸盐形式的美法仑；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约27∶1、约30∶1或约32∶1(w/w)的量存在于所述第二容器中。
给药和治疗方法
在一些实施方案中，本发明涉及将美法仑递送至有需要的个体的方法，所述方法包括向所述有需要的个体给予本发明的药物组合物或单位剂型。本发明的方法包括本发明的药物组合物或单位剂型的肠胃外给药。
在一些实施方案中，静脉内给予所述药物组合物或单位剂型(或者其稀释的形式)。静脉内给药包括但不限于团注射、静脉内灌注、肢体灌注、常温隔离肢体灌注(normothermic isolated limb infusion)、经皮肝灌注等，以及上述灌注方法的组合。还可以利用插管、中线、外周***中央导管线等通过注射和/或滴线进行本发明的组合物的给药。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物作为灌注在15分钟-6小时、30分钟-4小时、45分钟-3小时、1小时-2小时、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约4小时、约5小时或约6小时的时间内给药。
在一些实施方案中，本发明涉及向个体肠胃外给予本发明的药物组合物或单位剂型，因为一个或多个原因，对于所述个体美法仑的口服组合物是不适当的。例如，因为个体可能太年轻、不能吞咽、接受手术、无行为能力或者患有阻断通过口服途径给予的美法仑的吸收的病症，美法仑的口服组合物可能是不适当的。此外，本发明的药物组合物的肠胃外给药有益于治疗个体的疾病状况，其中需要美法仑的体内浓度迅速增加。
在一些实施方案中，本发明涉及一种通过向人个体给予本发明的药物组合物和/或单位剂型来治疗和/或预防所述人个体的疾病的方法。在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有易于用美法仑治疗的疾病或病症的个体的方法，所述方法包括向所述个体给予药物组合物或单位剂型。在本文中使用时，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指在疾病状态/疾病状况的临床症状发生之前给予本发明的组合物以便预防任何症状的发展，以及在疾病状态/疾病状况的一种或多种临床症状发生之后给予所述组合物以便减少或消除所述疾病状态/疾病状况的任何这样的症状、方面或特征。这样的治疗不需要绝对是有益的。此外，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”指治疗性处理以及预防(prophylactic)、维持或预防(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减少)不期望的生理性疾病状况、病症或疾病，或者获得有益的或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状或征兆的缓解；疾病状况、病症或疾病的程度的减少；疾病状况、病症或疾病的状态的稳定(即，不恶化)；疾病状况、病症或疾病发展的延迟发生或减慢；疾病状况、病症或疾病状态的改善，缓解(部分或全部)，无论可检测或不可检测；或者疾病状况、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的应答，没有过高水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗的预期生存期相比延长的生存期。
在本文中使用时，术语“个体”指温血动物，例如哺乳动物，包括人和非人，例如但不限于家畜和农场动物、动物园动物、体育动物和宠物(例如，猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、奶牛和羊)。在一些实施方案中，个体是人个体。适合给予本发明的药物组合物和单位剂型的人个体包括但不限于儿童、成年和老年个体。在本发明的一些实施方案中，所述个体是儿童个体。例如，根据美国食品和药物管理局，“儿童”个体高达21岁，并且包括新生儿(出生约1个月)、婴儿(约1个月至约2岁)、少儿(约2-约12岁)和青少年(约12-约21岁)。参见Guidance for Industry and FDA Staff，Premarket Assessment of Pediatric Medical Devices，U.S.Dept.of Health andHuman Services，Food and Drug Administration，Center for Devices andRadiological Health，and Center for Biologics Evaluation and Research(May 14，2004)。在本发明的一些实施方案中，所述个体为成年个体。在本文中使用时，“成年”个体为18岁或以上。在一些实施方案中，个体是约50岁或以上的成年个体。在本发明的一些实施方案中，所述个体为老年个体。老年个体是至少约65岁。在一些实施方案中，个体为约70岁或以上。
在一些实施方案中，所述个体是患有病症的儿童个体，所述病症例如但不限于先天性缺陷、免疫缺陷、联合免疫缺陷、重症联合免疫缺陷、干细胞有缺陷的先天性中性白细胞减少症、再生障碍性贫血及上述疾病的组合。
在一些实施方案中，个体是预定进行非清髓性过程的老年个体。
在一些实施方案中，本发明包括一种用于治疗患有或有风险发展易于用美法仑治疗的疾病状况的个体的方法，所述方法包括向所述个体给予有效量(即，治疗有效量)的本发明的组合物。易于用美法仑治疗的疾病状况包括但不限于肿瘤性病症。
在一些实施方案中，用于向患有或有风险发展易于用美法仑治疗的疾病状况的个体给予的治疗有效量是25mg-125mg、40mg-110mg、40mg-75mg、40mg-60mg、约40mg、约50mg、约60mg、约75mg或约100mg盐酸盐形式的美法仑。本发明的方法还包括从初始美法仑剂量向上或向下滴定以提供治疗有效的美法仑剂量。可以根据需要给予治疗有效剂量1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、10次、12次或更多次。
在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗对干细胞移植治疗上应答的疾病、病症或疾病状况的方法，所述方法包括向有需要的个体给予本发明的药物组合物或单位剂型，然后所述个体接受干细胞移植。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向患有病症的个体给予本发明的药物组合物或单位剂型(或者其稀释的形式)，所述病症选自：骨髓瘤、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、恶性黑素瘤、转移性黑素瘤(例如，转移性眼黑素瘤、转移性皮肤黑素瘤等)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、晚期***癌、骨髓增生异常综合征、神经内分泌癌(例如，转移性神经内分泌肿瘤等)、转移性腺癌肿瘤、肝细胞癌、成骨肉瘤、真性红细胞增多症、浆细胞瘤、淀粉样变、硬化性粘液水肿及上述疾病的组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有指征进行干细胞移植(例如，造血干细胞移植)的个体给予药物组合物或单位剂型(或者其稀释的形式)。在一些实施方案中，有指征进行干细胞移植的个体患有选自白血病、癌症、非恶性疾病及上述疾病的组合的疾病或病症。在一些实施方案中，有指征进行干细胞移植的个体患有疾病或病症，所述疾病或病症选自：骨髓瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(″NHL″)、白血病、急性髓性白血病(″AML″)、霍奇金病、急性淋巴细胞白血病(″ALL″)、骨髓增生异常综合征(″MDS″)、骨髓增生性疾病(″MPD″)、慢性髓性白血病(″CML″)、成神经细胞瘤、再生障碍性贫血、慢性粒细胞白血病、成神经细胞瘤、镰状细胞病、成骨肉瘤、尤文肉瘤、促纤维增生性小圆细胞瘤、浆细胞瘤、淀粉样变、硬化性粘液水肿及上述疾病的组合。在一些实施方案中，有指征进行干细胞移植的个体是不会从长期用化疗治疗受益的个体，或者是已对化疗耐受的个体。
因此，本发明的药物组合物和单位剂型用于治疗易于用美法仑治疗的疾病状况，以及用于预处理需要接受干细胞移植的个体。
给予的药物组合物的量对于期望的治疗是治疗上有效的。例如，治疗多发性骨髓瘤的治疗有效量指在给予时减少与这种病症相关的一种或多种症状的量。
在一些实施方案中，本发明涉及一种预处理个体以便进行干细胞移植的方法，所述方法包括向所述个体给予(例如，静脉内)有效量的本发明的药物组合物或单位剂量。因此，本发明的药物组合物和单位剂型用于治疗患有易于通过干细胞移植治疗的疾病状况的个体。在本文中使用时，“干细胞移植”包括自体和/或同种异体移植过程。
本发明的药物组合物适合在准备干细胞移植的“高强度”或清髓性预处理方案中给予美法仑，或者在准备干细胞移植的“降低强度”的预处理方案中给予美法仑。在本文中使用时，“降低强度”预处理指这样的剂量，其中在任何一次剂量给药向个体给予少于150mg/m2的美法仑剂量。在一些实施方案中，向50岁或以上的患有易于通过干细胞移植治疗的疾病状况的个体给予本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，以50mg/m2-300mg/m2、50mg/m2-250mg/m2、50mg/m2-225mg/m2、50mg/m2-200mg/m2、50mg/m2-175mg/m2、50mg/m2-150mg/m2、100mg/m2-300mg/m2、100mg/m2-250mg/m2、100mg/m2-225mg/m2、100mg/m2-200mg/m2、100mg/m2-175mg/m2、100mg/m2-150mg/m2、125mg/m2-300mg/m2、125mg/m2-250mg/m2、125mg/m2-225mg/m2、125mg/m2-200mg/m2、150mg/m2-300mg/m2、150mg/m2-250mg/m2、200mg/m2-300mg/m2、200mg/m2-250mg/m2、约50mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2或约300mg/m2的剂量向需要干细胞移植的个体给予美法仑。
在一些实施方案中，给药包括以4周的间隔给予的剂量。在一些实施方案中，给予所述剂量2次、3次、4次、5次、6次、8次或10次。例如，在一些实施方案中，给予约100mg/m2的剂量3次，所述剂量给药之间有4周间隔。在一些实施方案中，给予约200mg/m2的剂量2次，所述剂量给药之间有4周间隔。最后一次剂量给药之后可以进行干细胞移植。
本发明的药物组合物和单位剂型可以单独或与其他药物治疗或药物组合物联合给药。在一些实施方案中，本发明的方法包括向个体给予第二治疗剂，所述第二治疗剂选自：除美法仑之外的烷化剂、铂化合物、抗代谢药、亚硝基脲、皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、单克隆抗体、多克隆抗体、细胞毒性抗生素、干扰素、阿片样物质、抗组胺剂、容量扩张剂、升压药以及上述物质的组合。其他第二治疗剂包括但不限于顺铂、卡铂、多柔比星、硼替佐米、利妥昔单抗、沙利度胺、来那度胺、吉西他滨、塞替派、氟达拉滨、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、ADH-1、托泊替康、帕利夫明、***、三氧化二砷、抗坏血酸、白消安、环磷酰胺、N，N′，N″-三乙烯硫代磷酸胺、丁硫氨酸亚砜胺以及上述物质的组合。可以在包含至少一种额外的治疗剂(除美法仑之外)的本发明的药物组合物或单位剂型中向个体给予第二治疗剂，或者可以作为独立的药物组合物或单位剂量向个体给予第二治疗剂。
在一些实施方案中，与其他治疗活性剂的组合一起给予本发明的药物组合物和/或单位剂型，所述治疗活性剂的组合例如但不限于：卡莫司汀、依托泊苷和阿糖胞苷；白消安和塞替派；多柔比星和硼替佐米；三氧化二砷和柠檬酸；沙利度胺和利妥昔单抗；沙利度胺和***；以及白消安、氟达拉滨和G-CSF。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和单位剂型可以提高美法仑的生物利用度、治疗起效速率和/或疗效。因此，本发明还涉及一种减少给药之后至美法仑治疗起效的时间的方法，所述方法包括向有需要的个体口服或肠胃外给予本发明的药物组合物或单位剂型，其中口服或肠胃外给予的组合物或单位剂量所提供的至美法仑治疗起效的时间少于口服给予的不含所述环糊精衍生物并包含同等剂量的美法仑的参考组合物所提供的至美法仑治疗起效的时间。在一些实施方案中，与静脉内给予不含所述环糊精衍生物并包含同等剂量的美法仑的参考组合物所提供的至美法仑治疗起效的时间相比，给予本发明的药物组合物或单位剂型之后至美法仑治疗起效的时间减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％。
在一些实施方案中，美法仑从本发明的剂型溶出可以与美法仑和/或其代谢物的药物动力学参数和/或体内浓度有关。美法仑及其代谢物的体内浓度以及与美法仑的活性形式相关的药物动力学参数可以通过例如给予本发明的组合物之后采样个体的血浆来测定。可以测量的药物动力学参数包括但不限于AUC0-t、AUCt-∞、AUC0-∞和ln(AUCLAST)。
在本文中使用时，“AUC0-t”指给予美法仑之后的浓度时间曲线下面积(Area Under the Concentration time curve)(即，血浆浓度对时间图)。所述面积通过“梯形法则”来方便地测定：通过直线段连接数据点，从横坐标至每个数据点竖立垂直线，并且计算这样构建的三角形和梯形的面积的总和。
在本文中使用时，“AUCt-∞”指浓度时间曲线下面积，其中将最后的浓度外推至基于消除速率常数的基线。
在本文中使用时，“AUC0-∞”指AUC0-t和AUCt-∞的浓度时间曲线下面积的总和。
在本文中使用时，“ln(AUCLAST)”指利用最后测量的血浆浓度作为终点，通过在自然对数刻度上绘制血浆浓度来测定的浓度时间曲线下面积。
在本文中使用时，“IntraCV”指批内变异系数，其为样品集内的标准差除以该样品集的平均值，结果报道为百分比。
在一些实施方案中，人个体中来自本发明的组合物的美法仑的生物利用度大大高于在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的生物利用度。例如，本发明的剂型可以具有比向个体给予包含相同量的美法仑并缺少环糊精衍生物的美法仑制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche PharmaUSA))之后所观察到的AUC0-t或AUC0-∞大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大的AUC0-t或AUC0-∞。
在一些实施方案中，来自本发明的组合物的美法仑的生物利用度大于在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的生物利用度。例如，本发明的剂型可以具有比向个体给予包含相同量的美法仑并缺少环糊精衍生物的美法仑制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche PharmaUSA))之后所观察到的AUC0-t或AUC0-∞大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大的AUC0-t或AUC0-∞。在一些实施方案中，来自本发明的组合物的美法仑的AUC0-t或AUC0-∞比在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的AUC0-t或AUC0-∞大20％-70％、20％-60％、20％-50％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、40％-70％、40％-60％或50％-70％。
在一些实施方案中，来自本发明的组合物的美法仑的最大血浆浓度(Cmax)比在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的Cmax大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大。在一些实施方案中，来自本发明的组合物的美法仑的最大血浆浓度(Cmax)比在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的Cmax大20％-70％、20％-60％、20％-50％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、40％-70％、40％-60％或50％-70％。
在一些实施方案中，来自本发明的组合物的美法仑的治疗起效速率快于在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的治疗起效速率。例如，本发明的剂型的达到Cmax的时间(即，tmax)比在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的tmax快约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、或约30％、或约35％。在一些实施方案中，本发明的剂型的达到Cmax的时间(即，tmax)比在给予来自缺少环糊精衍生物的制剂(例如，注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)或可注射的盐酸美法仑(Bioniche Pharma USA))的同等剂量的美法仑时所观察到的tmax快5％-35％、5％-30％、5％-25％、5％-20％、10％-35％、15％-35％、20％-35％或25％-30％。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物在肠胃外给药之后于患者中提供与肠胃外给予相似剂量的美法仑而没有环糊精衍生物的患者相比降低的过敏率。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物在肠胃外给药之后于患者(例如，经历白细胞计数＜1,000/mL和/或血小板计数＜25,000的患者)中提供与肠胃外给予相似剂量的美法仑而没有环糊精衍生物的患者相比降低的严重骨髓毒性率。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物在肠胃外给药之后于患者中提供与肠胃外给予相似剂量的美法仑而没有环糊精衍生物的患者相比降低的死亡率。
已概括描述了本发明，参考本文所提供的实施例可以获得进一步的理解。这些实施例仅为了说明的目的而给出，并不是限制性的。
实施例
实施例1
检测了在各种pH和各种环糊精衍生物浓度下溶液中游离碱美法仑(Chemwerth，Woodbridge，CT)的溶解速率。方法如下：将游离碱美法仑加入包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD，Captisol
)的溶液，然后涡旋混合1-5分钟，并且如果必要时在冰水中超声处理直至获得澄清的溶液。
表.作为环糊精衍生物浓度、体积和pH函数的游离碱美法仑的溶解时间。
参考上表中的数据，无论环糊精衍生物的浓度，游离碱美法仑的溶解在pH 1.1下非常迅速。溶解之后，用氢氧化钠中和该溶液。
本实施例中的游离碱美法仑的溶液可以通过将游离碱美法仑加入包含环糊精衍生物的溶液来制备，或者通过将0.1M HCl溶液加入美法仑然后加入环糊精衍生物来制备，或者通过将游离碱美法仑和环糊精衍生物同时溶解来制备。然而，对于提高溶解和溶液中干物质的去团块，超声处理比混合和/或摇动更好。
实施例2
在pH 5和pH 7下研究了作为环糊精衍生物浓度函数的游离碱美法仑(Chemwerth，Woodbridge，CT)的结合，并且将数据与游离碱美法仑结合的文献报道比较。pH 5溶液包含100mM酒石酸氢钠缓冲液，并且利用0.9％氯化钠溶液中的氢氧化钠将其调整至pH 5。pH 7溶液包含一元和二元磷酸盐各50mM以及0.9％氯化钠。制备包含0、50、75和100mM SBE6.5-β-CD(Captisol
)的溶液，并且将过量的游离碱美法仑加入每种溶液的2mL样品中。加入游离碱美法仑之后，将样品涡旋混合30秒，在冰水浴中超声处理20分钟，然后在室温下通过颠倒(end-over-end)旋转混合30分钟。然后将样品离心，用水稀释清澈上清，并且通过HPLC分析。
所有通过HPLC进行的美法仑测定使用以下方案。利用装备有SCL-10A***控制器、SIL-10A自动进样器、LC-10AT液体层析仪、SPD-10AUV分光光度计、CTO-10A柱状恒温箱以及Class-VP层析实验室自动化软件的Shimadzu HPLC。柱为具有5μm粒径的Zorbax
RX-C184.6mm×150mm柱(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)。将样品进样至柱(20μL)，利用500∶250∶10(v/v)比例的磷酸缓冲盐水(pH 7.4)∶甲醇∶冰醋酸的流动相来等度洗脱。选择该流动相以便减少或表面上终止由具有高氯化物浓度所引起的美法仑转化。在进样之前立即制备样品。在260nm下检测。
文献方法包括将过量的美法仑加入pH 7.5的25mM磷酸缓冲溶液中的SBE7-β-CD(平均M.W.＝2248g/mol)的0、10、20、30、40、50、75和100mM溶液。将该悬浮液放置在盖紧的小瓶中，超声处理1h，并且在25℃下搅拌23h。然后将该溶液离心，用双蒸水稀释清澈上清，并且通过HPLC分析。参见D.Q.Ma et al.，J.Pharm.Sci.89：275(1999)。
图1提供了来自游离碱美法仑增溶研究的数据。参考图1，游离碱美法仑表现出与以前的文献报道所提供的相比显著较低的溶解度提高。参见上文。因为SBE6.5-β-CD所提供的游离碱美法仑的溶解度提高低于预期，所以利用盐酸美法仑进行其他相溶解度测试。
实施例3
在pH 7.5下测定作为环糊精衍生物浓度函数的盐酸美法仑(USP参考标准品)和游离碱美法仑(Chemwerth)与环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD，Captisol
，平均M.W.＝2163g/mol)的结合。将温度维持在22℃，并且将25mM磷酸缓冲液加入每种溶液。将数据与pH 7.5的25mM磷酸缓冲液中游离碱美法仑与SBE7-β-CD(平均M.W.＝2248g/mol)结合的文献报道比较(参见实施例2)。
通过将过量盐酸美法仑或游离碱美法仑加入各种SBE6.5-β-CD溶液的1mL样品来制备样品。将样品涡旋混合30秒，在20-24℃下超声处理60分钟，然后在22℃下通过颠倒旋转混合60分钟。然后将样品离心，用水稀释清澈上清，并且通过HPLC分析。数据如图2所提供。参考图2，对于所有25mM以上的环糊精衍生物浓度，与游离碱美法仑相比，美法仑盐酸盐表现出显著的溶解度提高。
实施例4
通过图3示意图概述的方法制备包含盐酸盐形式的美法仑的药物组合物。参考图3，在15-20℃的温度下将USP注射用水放置于不锈钢混合器中，并且加入盐酸直至达到约4.6的pH。将所得的溶液以足以产生涡旋(但是没有起泡或发泡)的速度搅拌约15分钟，在涡旋搅拌的同时缓慢加入环糊精衍生物(27.2g SBE6.5-β-CD，Captisol
)，然后将所得的溶液搅拌约15分钟以确保完全溶解。所得的溶液具有约2.5的pH。在涡旋搅拌的同时缓慢加入盐酸盐形式的美法仑(516mg)，并且将所得的溶液搅拌约15分钟以确保完全溶解。然后在涡旋搅拌的同时缓慢加入碱(2N NaOH)直至该溶液具有约5.6的pH。然后利用UV/vis分光光度计(260nm的检测波长)测定该溶液。该溶液包含浓度为5.16mg/mL的美法仑，并且美法仑以相对于环糊精衍生物约1∶55w/w的比例存在。然后使该溶液通过无菌滤器(0.22μmPVDF)，并且冷却至10-15℃。
实施例5
将实施例4所提供的液体药物组合物冷冻干燥以提供包含50mg盐酸盐形式的美法仑的可重建和/或可稀释的干粉。将溶液(10mL)装入玻璃小瓶，并且将玻璃小瓶放置在5℃下预冷的架子上的盘中。允许小瓶热平衡约30分钟，然后冷冻干燥以提供每个小瓶中的干粉。将小瓶用约400mTorr的压力的氮气重新填充，然后密封。
实施例6
通过实施例4描述和图3示意图概述的方法制备包含盐酸盐形式的美法仑的药物组合物，除了最终溶液包含浓度为10mg/mL的美法仑，并且美法仑以相对于环糊精衍生物约1∶27w/w的比例存在。
实施例7
将实施例6所提供的液体药物组合物冷冻干燥以提供包含200mg盐酸盐形式的美法仑的可重建和/或可稀释的干粉。将溶液(20mL)装入玻璃小瓶，并且将玻璃小瓶放置在5℃下预冷的架子上的盘中。允许小瓶热平衡约30分钟，然后冷冻干燥以提供每个小瓶中的干粉。将小瓶用约400mTorr的压力的氮气重新填充，然后密封、包装并标记。保护所述小瓶以免在冷冻干燥、重新填充、密封、包装和标记过程的所有方面中暴露于光下。
预期实施例A
将实施例4和6所提供的液体药物组合物无菌喷雾干燥以提供待无菌填充的自由流动的粉末。所述自由流动的粉末满足或超越实施例4或6中制备的冷冻干燥的粉末的溶解特性。
实施例8
通过图4示意图概述的方法制备包含盐酸盐形式的美法仑的药物组合物。参考图4，在18-25℃的温度下将USP注射用水放置于不锈钢混合器中，并且将所得的溶液以足以产生涡旋(但是没有起泡或发泡)的速度搅拌。在涡旋搅拌的同时缓慢加入环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD，Captisol
)，并且将所得的溶液搅拌约15分钟以确保完全溶解。然后将所得的溶液冷却至约2-8℃。在涡旋搅拌的同时缓慢加入盐酸盐形式的美法仑，并且将所得的溶液搅拌约15分钟以确保完全溶解。然后在涡旋搅拌的同时缓慢加入碱(2NNaOH)直至该溶液具有约5-6的pH(靶pH 5.5)。然后进行过程控制(″IPC″)测定以监测pH，并且利用USP注射用水将该溶液稀释至最终靶体积。然后利用UV/vis分光光度计(260nm的检测波长)测定该溶液，并且进行生物负荷测定。然后使该溶液通过无菌滤器(0.22μm PVDF)，并且冷却至15-25℃。最后，进行IPC测定。
实施例9
将实施例8中制备的溶液冷冻干燥以提供包含盐酸盐形式的美法仑的可重建和/或可稀释的干粉。为了冷冻干燥，将溶液(10mL)装入玻璃小瓶，并且将玻璃小瓶放置在5℃下预冷的架子上的盘中。允许小瓶热平衡约1小时，并且冷冻干燥以提供每个小瓶中的干粉。将小瓶用氮气重新填充、密封、包装并标记。保护所述小瓶以免在冷冻干燥、重新填充、包装和标记过程的所有方面中暴露于光下。
预期实施例B
将实施例8所提供的液体药物组合物无菌喷雾干燥以提供待无菌填充的自由流动的粉末。所述自由流动的粉末满足或超越实施例9中制备的冷冻干燥的粉末的溶解特性。
实施例10
通过各种分析方法来分析用USP注射用水稀释之后本发明的药物组合物的特性。结果如下表所列。组合物A-D通过实施例8-9所述的方法来制备。稀释的组合物分别包含浓度为75mM、100mM、125mM和125mM的SBE6.5-β-CD(Captisol
)。稀释之前，所述组合物各自具有约1.3％-约2.5％的水分含量。
表.包含不同浓度的环糊精衍生物的本发明的药物组合物的特性。
实施例11
测定在稀释本发明的药物组合物时盐酸美法仑的稳定性。用等渗盐水稀释包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD，Captisol
，平均M.W.＝2163g/mol)的药物组合物以提供分别包含浓度为75mM和125mM的环糊精衍生物的0.45mg/mL美法仑溶液。测定作为时间函数的美法仑，并且测定美法仑损失5％或10％(基于100％的初始美法仑浓度)所需的时间。数据如下表所提供。将包含环糊精衍生物的溶液中美法仑降至其初始浓度的90％或95％所需的时间与参考产品(注射用Alkeran，GlaxoSmithKline)中美法仑的稳定性比较。
表.作为环糊精衍生物浓度函数的美法仑稳定性，与参考美法仑标准品比较。
参考上表中的数据，与不含环糊精衍生物的参考美法仑制剂相比，从本发明的药物组合物稀释之后美法仑的稳定性在75mM和125mM的环糊精衍生物浓度下分别表现出约4.2倍和6.8倍的提高。
实施例12
作为温度和储存条件的函数，测定在稀释本发明的药物组合物时盐酸美法仑的稳定性。用等渗盐水(8.5mL)稀释包含美法仑(50mg)和环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD，Captisol
，平均M.W.＝2163g/mol，270mg)的药物组合物以提供浓溶液。将浓溶液进一步稀释10倍以提供稀溶液。将浓美法仑溶液和稀美法仑溶液各自储存在25℃/60％相对湿度下，或者在冰箱(～10℃)中，并且监测作为时间函数的美法仑含量。数据如下表所提供。
表.作为温度和储存条件函数的美法仑稳定性
参考上表中的数据，与目前可获得的不含环糊精衍生物的美法仑药物组合物相比，从本发明的药物组合物稀释之后美法仑的稳定性显著提高。
实施例13
作为温度和储存条件的函数，在稀释之前和之后测定冷冻干燥的盐酸美法仑组合物的稳定性。在CyDex Pharmaceuticals，Inc.by BioConvergenceLLC，Bloomington，IN的指导下进行该研究。
用包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD，Captisol
，平均M.W.＝2163g/mol，270mg)、柠檬酸钠(200mg)和蒸馏水(10mL)的组合物稀释包含美法仑(50mg)和聚乙烯吡咯烷酮(20mg)的组合物以提供浓美法仑溶液(5mg/mL)。除了测试该浓溶液的稳定性之外，进一步稀释11倍以提供包含美法仑(0.45mg/mL)的稀溶液。
在冷藏温度(约2℃-8℃)和室温(约25℃，在荧光灯下监测)下，在储存于玻璃小瓶中时测定重建的浓溶液(5mg/mL美法仑)的动力学稳定性，并且在储存于50mL Baxter Intravia
袋中时测定重建的稀溶液(0.45mg/mL美法仑)的动力学稳定性。
在50mL I型玻璃容器中测定稀(0.45mg/ml美法仑)组合物的动力学稳定性的评估：利用盐水(8.5mL)进行重建，然后将等分试样(4.5mL)从每个小瓶移出并注入包含45.5mL盐水的4个玻璃容器。从每个容器取出一定量用于t＝0分析之后，将容器储存在室温(″RT″，约25℃，在荧光灯下)下或在冰箱(约2°-8℃)中，并且监测作为时间函数的美法仑含量。数据如下表所提供。
表.作为温度和储存条件函数的美法仑稳定性的总结
参考上表中的数据，从本发明的药物组合物稀释之后美法仑的稳定性提供稳定的组合物，所述组合物可以在室温下维持长达5小时并表现出少于2％美法仑降解，或者可以在室温下维持长达10小时并表现出少于4％美法仑降解。当冷藏时，稀释的美法仑组合物可以储存长达24小时并表现出少于2％美法仑降解。此外，冷冻干燥的药物组合物可以在室温下储存长达2年并表现出少于2％美法仑降解。
此外，参考实施例12和13，与其中已建议使用环糊精衍生物的其他制剂相比，本发明的药物组合物提供了美法仑稳定性的显著提高。例如，D.Q.Ma et al.，Int.J.Pharm.189：227(1999)提供一种美法仑组合物，在用包含环糊精衍生物的溶液稀释时，其在室温下于48小时后表现出超过60％的美法仑损失。显著地，上表中的数据表明当稀释本发明的药物组合物时，在室温下于48小时内观察到最多30％的美法仑损失。当将所述溶液储存在降低的温度下(例如，在冰箱中)时，美法仑损失可以减少到低至2％或3％。
实施例14
与以前上市的用于美法仑的稀释剂媒介物(注射用Alkeran
，GlaxoSmithKline)比较以分析适合用于本发明的药物组合物的环糊精衍生物的溶血潜力。利用分光光度技术，在啮齿动物(Sprague Dawley
或WistarHan IGS大鼠)和获得自禁食个体的人红细胞中评价溶血潜力。将生理盐水(0.9％氯化钠)用作空白(或背景)，并且作为与包含各种浓度的环糊精衍生物和不含环糊精的稀释剂媒介物比较的阴性对照。还使用包含磷酸缓冲盐水中的Triton X-100(1％)的阳性对照。人红细胞采集自禁食(≥8h)的成年个体。各种样品的组分如下表所列。
表.用于溶血研究的稀释剂媒介物的组分。
将大鼠和人红细胞暴露于各种浓度的稀释剂媒介物，并且利用等式(1)评价溶血潜力：
A540(测试品)-A540(阴性对照)×100＝％溶血(1)
溶血结果如下表所提供，其中A组指暴露于环糊精衍生物媒介物的大鼠红细胞；B组指暴露于注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)稀释剂媒介物的大鼠红细胞；C组指暴露于环糊精衍生物媒介物的人红细胞；以及D组指暴露于注射用Alkeran(GlaxoSmithKline)稀释剂媒介物的人红细胞。每个实验的阴性对照提供低于0.13的吸光度，并且每个实验的阳性对照提供约2.8-3的吸光度。
表.暴露于各种稀释剂媒介物的大鼠和人红细胞的溶血结果。
参考上表中的溶血数据，包含高浓度的环糊精衍生物的溶液(例如，无稀释，用盐水1∶2稀释、以及用盐水1∶4稀释)提供减少的大鼠红细胞溶血，其还表现为与注射用Alkeran(GlaxoSmithKline)稀释剂相比分光光度吸收减少约30％。虽然人血细胞中的溶血测试在高浓度下表现出分光光度吸光度的相似减少，但是环糊精衍生物溶液或注射用Alkeran(GlaxoSmithKline)稀释剂媒介物均不诱导人红细胞溶血。
实施例15
进行研究，确定与SAE6.5-β-CD(Captisol
，CyDex Pharmaceuticals，Inc.，Lenexa，KS)相关联的美法仑表现出与不相关联的美法仑相同的蛋白结合。在CyDex Pharmaceuticals，Inc.by Analytical Biochemistry Laboratories，Inc.，Columbia，MO的指导下进行本研究。
初步研究
进行初步研究，测定放射性标记的美法仑[14C]-美法仑(MoravekBiochemicals，Inc.，Brea，CA)不非特异性结合至超滤装置。将以下化合物的混合物加入人血浆超滤液(Biochemed，Winchester，VA)以测定[14C]-美法仑单独或与SAE6.5-β-CD联用的蛋白结合：
1.包含美法仑的[14C]-美法仑；以及
2.包含美法仑和SAE6.5-β-CD的[14C]-美法仑。
在所有实验中将具有良好记录的蛋白结合特性的化合物，放射性标记的华法林[3H]-华法林(Moravek Biochemicals，Inc.，Brea，CA)用作阳性对照。
将粉末状物质(如适用)称量入闪烁瓶(20mL)中，并且利用正位移移液器将放射性标记的化合物加入该瓶中。然后利用玻璃血清移液器将空白人血浆超滤液(5mL)加入该瓶中。将混合物简单混合。通过将测试化合物加入人血浆超滤液之后0.5、1和5分钟采样该混合物来测定血浆蛋白结合的时间依赖性。将样品等分试样(3x1mL)分入超滤装置，并且立即将样品离心(在25℃下1600g持续5分钟)。然后将瓶中剩余的溶液等分用于液体闪烁计数(LSC)分析(2×0.1mL)。
在所有实验中对于[3H]-华法林观察到超过95％回收率。在蛋白结合实验中，[3H]-华法林为超过99％蛋白结合。施用于具有30kD的分子量截留的超滤装置的放射性标记的美法仑(单独或与SAE6.5-β-CD联用)表现出平均超过97％放射性回收率：[14C]-美法仑单独表现出97.7％的回收率(n＝3)，并且包含SAE6.5-β-CD的[14C]-美法仑表现出97.6％的回收率(n＝3)。结果证实存在最小的(即，少于2.4％)放射性美法仑对超滤装置的非特异性结合。
蛋白结合研究
对于蛋白结合研究，将放射性标记的美法仑、非放射性标记的美法仑和SAE6.5-β-CD(如适用)加入闪烁瓶(20mL)并且在氮气流下吹干以标准化存在于每个实验中的溶剂的量。将甲醇(50μL)加入该瓶中，并且利用玻璃血清移液器将空白人血浆(5mL)加入该瓶中。然后将混合物简单混合。然后将等分试样(3x1mL)从瓶分入超滤装置，随后离心(在25℃下2,000g持续5分钟)。将人血浆加入瓶和开始离心之间的时间间隔为0.5、1、5、10和30分钟。然后将瓶中剩余的溶液一式两份等分(体积为0.1、0.05和0.025mL)用于LSC分析。
利用装备有H-数法用于cpm至dpm转化的闪烁计数器(BeckmanInstruments，Inc.Schaumberg，IL)定量样品放射性。用玻璃闪烁瓶(7mL)中的样品(5mL)进行LSC分析，利用加入该瓶中的相同量的闪烁液进行背景测量。结果如下表所提供：
表.包含未标记的美法仑(″mel″)的放射性标记的美法仑(″[14C]-mel″)在SAE6.5-β-CD存在和不存在的情况下的蛋白结合。
结果表明在SAE6.5-β-CD不存在的情况下的[14C]-美法仑在人血浆中1分钟之后为64.3％蛋白结合。在SAE6.5-β-CD存在的情况下，对于[14C]-美法仑观察到相似程度的蛋白结合：64.3％(0.5分钟、n＝3)、64.4％(1分钟，n＝3)和67.2％(5分钟，n＝3)。本研究表明SAE6.5-β-CD不影响放射性标记的[14C]-美法仑的蛋白结合。
实施例16
进行研究以探讨磺基烷基醚环糊精扰动美法仑的体内药物动力学的潜力。在递送媒介物中存在或不存在SBE6.5-β-CD的情况下向雄性SpragueDawley大鼠静脉内给药之后测定美法仑的药物动力学参数。
在禁食过夜的雄性Sprague Dawley大鼠中研究美法仑的药物动力学。所有实验方法均经批准并且按照机构动物实验伦理委员会(InstitutionalAnimal Experimentation Ethics Committee)的指南进行(Monash UniversityEthics批准号VCPA/2008/02)。
在剂量给药的前一天，将可商购的BASi Culex
插管(用于Culex
自动采血装置)***异氟烷麻醉(2％)下的每只大鼠的左颈动脉。还将聚乙烯插管***右颈静脉。通过皮下打通隧道以出现在肩胛骨上来取出插管。
手术后立即并且直至实验结束将大鼠安置在Culex自动采血仪中的Raturn
代谢笼中。在手术的一小时内所有大鼠均回到正常理毛、饮水和睡觉行为。在动物刚从麻醉醒来后向它们给予少量食物，但是然后在给药之前禁食16-18小时。动物一直随意取得水。给药之后4小时恢复食物。在每个实验结束时，通过戊巴比妥的单一致死注射将大鼠处死。
按照注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)的产品插页来制备不含环糊精衍生物的美法仑制剂。用10mL无菌稀释剂(随Alkeran
产品提供，并且包含0.2g柠檬酸钠、6mL丙二醇、0.52mL乙醇(96％)和水)将单个注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)小瓶的内容物重建。然后将该溶液用0.9％生理盐水进一步稀释(10mL 0.9％盐水中的2mL注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)，即，总体积12mL)，并且在给予大鼠之前通过0.22μm针筒式滤器过滤来将所得的制剂灭菌。IV制剂中美法仑的测量浓度为0.54mg/mL(作为游离碱)，并且最终溶液的pH在5和6之间(利用pH试纸检测)。在制备的30分钟内向动物给予该制剂。
通过将SBE6.5-β-CD溶解于Milli-Q水中来制备包含SBE6.5-β-CD(27％w/v)的制剂。然后用10mL SBE6.5-β-CD溶液将注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)小瓶的内容物重建。然后用0.9％盐水将该溶液稀释(10mL 0.9％盐水中的2mL)，并且在给予大鼠之前通过0.22μm针筒式滤器过滤来将所得的制剂灭菌。因此，最终制剂包含4.5％(w/v)SBE6.5-β-CD。美法仑(作为游离碱)的测量浓度为0.58mg/mL，并且最终溶液的pH在5和6之间(利用pH试纸检测)。在制备的30分钟内向动物给予该制剂。
总剂量体积为1mL，并且将所有剂量通过颈静脉插管手动灌注。将全部剂量在10-分钟时间内递送，并且将插管用肝素化盐水(10U/mL)冲洗以确保剂量的完全给予。
根据以下方案采集动脉血和尿的样品：血液/血浆采样时间为剂量给药前，以及剂量给药后5、10(灌注结束)、15、25、40、55、70、100、130、190、250、370和490分钟；并且尿采样间隔为0-70分钟、70-130分钟、130-190分钟、190-250分钟、250-310分钟、310-370分钟、370-430分钟、430-490分钟和490-1450分钟。
将动脉血直接采集入硼硅酸盐小瓶(在4℃下)，所述硼硅酸盐小瓶包含肝素、Complete
(蛋白酶抑制剂混合物)、氟化钾和EDTA以减小血液/血浆样品中离体降解的可能性。一旦采集，将全血的等分试样(50μL)转移入新的微量离心管。将剩余的血液离心，并且取出上清血浆。立即(迅速)将全血、血浆和尿样品在干冰上冷冻，然后转移至-20℃冷柜储存直至分析。
利用LC-MS测定全血、血浆、尿以及剂量给药溶液的样品中的美法仑浓度。
利用通过乙腈的蛋白沉淀来进行样品制备。将血浆和血液的等分试样(50μL)用内标(10μL)、乙腈(130μL)处理，涡旋并离心。将上清取出并通过LC/MS分析。通过将溶液标准品加入各自的空白基质来制备标准样品。制备二甲基亚砜中的浓度为10mg/mL的美法仑游离碱的原液。将该原液在水性乙腈中进一步稀释(50％v/v)以获得添加溶液用于制备校准标准品。
在与Waters Acquity UPLC(Waters Corp.，Milford，MA)连接的Micromass Quattro Premier PR三重四极仪器上通过LC-MS/MS测定所有样品。在装备有相同材料的Phenomenex Polar Security Guard柱(Torrance，CA)的Phenomenex Polar反相柱(50mm×1.0mm内径，4μm粒径)上进行分析分离。将样品(7.5μL)进样至该柱，并且利用三重梯度溶剂***洗脱(以0.15mL/min的流速)化合物，所述三重梯度溶剂***由Milli-Q水中的甲醇(2％v/v)和甲酸(0.05％v/v)的水溶液(溶剂A)以及包含甲酸(0.05％v/v)的乙腈(溶剂B)组成。用于LC-MS分析的梯度条件如下表所列。
表.用于分析美法仑的梯度层析条件。
利用***(0.2μg/mL)作为内标(***)通过多反应监测(MRM)来证实分析物的洗脱。美法仑和内标的入口锥电压分别为20eV和40eV，并且美法仑和内标的碰撞能量分别为15eV和27eV。分别利用以下转换304.94＞267.88和285.17＞154.02监测美法仑和内标的洗脱。美法仑表现出2.0分钟的停留时间，而内标表现出2.8分钟的停留时间。
利用正离子模式电喷射离子化进行质谱分析，其使用3.2kV的毛细管电压、650V的检测器倍增器增益以及分别为90℃和300℃的源阻断和去溶剂化温度。维持分别为500L/h和0.38mL/min的去溶剂化气体(氮气)和碰撞气体(氩气)流。血液和血浆标准品的定量下限(LLQ)为5.0ng/mL，而稀释的尿样品的LLQ为0.5ng/mL。
利用WinNonLin软件(WinNonLin
专业版5.2.1，Pharsight Corp.，Mountain View，CA)分析血浆和血液浓度数据以获得药物动力学参数。静脉内给药之后的总清除率(CLtotal，对于全血或血浆)计算为：CLtotal＝剂量/AUC，其中AUC是利用线性梯形法获得的全血或血浆浓度对时间曲线下面积。分布容积(Vz)计算为：Vz＝CLtotal/λz，其中λz为i.v.给药之后的消除速率常数。利用包含SBE6.5-β-CD(n＝4)的制剂和不含环糊精(n＝5)的制剂静脉内给药之后全血和血浆中美法仑的平均剂量归一化浓度对时间谱如下表所示。
表.以2.0mg/kg的标称剂量向雄性Sprague Dawley大鼠静脉内给予包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的制剂和不含环糊精衍生物的制剂(“不含CD的制剂”)之后全血和血浆中的美法仑的药物动力学参数。
图5A-5B提供静脉内给予包含SBE6.5-β-CD的美法仑制剂(●)，n＝4和不含环糊精(○)，n＝5的美法仑制剂(注射用Alkeran
GlaxoSmithKline)之后美法仑的剂量归一化的全血(图5A)和血浆(图5B)浓度的图示。参见图5A-5B，数据表示为具有显示单一标准差的误差棒的平均值。在全血和血浆中美法仑均表现出双指数药物动力学，并且在8小时的剂量给药后采血期内良好定义表观终末消除期与表观终末消除半衰期。包含SBE6.5-β-CD(27％w/v)的制剂和不含环糊精的制剂的平均全血和血浆浓度对时间谱是基本上重合的，并且这两种制剂之间任何药物动力学参数没有统计上显著的差异(p＞0.05)。因此，如上表所示，在大鼠中，包含SBE6.5-β-CD的美法仑制剂的体内药物动力学参数与不含环糊精的制剂(即，注射用Alkeran
，GlaxoSmithKline)的药物动力学参数基本上相同。
此外，在两种制剂中，直到剂量给药后24小时在尿中作为未变化的化合物***的美法仑剂量的百分比很低：对于不含环糊精的制剂平均为2.7±1.7％，而对于包含SBE6.5-β-CD的制剂平均为2.3±2％。
数据表明注射用Alkeran
(GlaxoSmithKline)和包含SAE6.5-β-CD的美法仑制剂之间包括美法仑的半衰期、AUC、分布容积、清除率和肾消除程度在内的药物动力学参数是基本上未变化的。具体地，有或无SBE6.5-β-CD的美法仑的平均全血和血浆浓度对时间谱是基本上重合的。结果证实在大鼠模型中，在美法仑的血液或血浆对时间谱中，SBE6.5-β-CD没有可观察到的差异。此外，在大鼠模型中美法仑的尿***没有明显差异。
实施例17
在进行清髓性预处理准备自体移植的3个人多发性骨髓瘤患者中进行利用不含丙二醇的稀释剂媒介物，通过注射给予的盐酸美法仑的IIa期、多中心、开放标记、随机、效力和安全性研究。本研究正在进行。
本研究的主要目标是测定通过注射来接受高剂量的盐酸美法仑的多发性骨髓瘤患者中骨髓细胞清除(myeloablation)率和嗜中性粒细胞植入率，其中利用丙二醇稀释剂给予一个剂量，并且利用不含丙二醇的稀释剂给予一个剂量。所述给予用作自体干细胞移植之前的清髓性治疗。
本研究的第二目标是测定：(a)自体干细胞移植之前，利用丙二醇稀释剂和不含丙二醇的稀释剂，通过注射来接受高剂量盐酸美法仑的多发性骨髓瘤患者中的血小板植入率；(b)自体干细胞移植之前，利用丙二醇稀释剂和不含丙二醇的稀释剂，通过注射来接受高剂量盐酸美法仑的多发性骨髓瘤患者中至嗜中性粒细胞和血小板植入的中位时间；(c)自体干细胞移植之前，利用丙二醇稀释剂和不含丙二醇的稀释剂，通过注射来接受高剂量盐酸美法仑的多发性骨髓瘤患者中在+100天的自体干细胞移植的应答率(严格完全应答[sCR]、完全应答[CR]、非常好的部分应答[VGPR]、部分应答[PR]、病情稳定[SD]或进行性疾病[PD])；(d)接受自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者中，利用丙二醇稀释剂和不含丙二醇的稀释剂，通过注射的高剂量盐酸美法仑的毒性谱；(e)利用丙二醇稀释剂和不含丙二醇的稀释剂，通过注射来接受高剂量盐酸美法仑的多发性骨髓瘤患者中在自体干细胞移植之后的第一个100天中治疗相关的死亡率；以及(f)接受自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者中与利用无丙二醇的稀释剂(即，环糊精衍生物)通过注射的盐酸美法仑的药物动力学相比的利用丙二醇稀释剂通过注射的盐酸美法仑的药物动力学。
在参加研究之前筛选患者。来自任何以下类别的患者有资格参与研究：
在诊断或之后任何时间需要治疗的患有症状性多发性骨髓瘤的患者；
患有多发性骨髓瘤的患者，所述患者有自体干细胞移植治疗资格，已接受移植的适当的初步诱导治疗；
在移植时70岁或更年轻的患者(如果患者满足基于机构实践标准的要求，则大于70岁的患者可以在逐个病例的基础上获得资格)；
具有足够的自体移植物的患者，定义为基于患者体重包含至少2×106个CD34+细胞/kg的未操作的、深低温保藏的外周血干细胞或骨髓干细胞移植物，及储存在单独袋中的2×106个CD34+细胞/kg的储备；以及
如以下测量的具有足够的器官功能的患者：
-心脏：左心室静息射血分数＞40％；
-肝：胆红素＜2×正常上限并且ALT/AST＜3×ULN；
-肾：肌酸酐清除率＞40mL/分钟；以及
-肺：DLCO、FEV1、FVC＞预计值的50％(为Hgb校正)或者在室内空气下O2饱和＞92％。
所有患者均已根据机构指南接受止吐药、水合和感染预防。患者遵循关于住院的机构指南。患者返回进行日常实验测试(分类的CBC和血小板和基础化学组)直至嗜中性粒细胞植入，然后返回进行每周安全性评价直至自体干细胞移植+30天。在美法仑的第一剂量之前和以下剂量给药后的时间点进行以下安全性、效力和药物动力学评价：
-在特定时间点采集12个血液样品用于药物动力学评价。在接受美法仑剂量之前和之后立即采集血液样品；
-在接受每个剂量的美法仑之后的第一个8小时中每小时记录生命体征，然后每天重复一次直至出院，然后每周重复一次直至+30天。在出院时和+30天测量体重；
-每周两次采集连同10-20秒心律带一起的12-导联心电图(ECG)直至出院，然后每周采集12-导联ECG(没有心律带)直至+30天；
-每天进行重点体检直至出院，然后每周进行全面体检直至+30天；
-在整个研究期间AE/SAE的毒性分级和评价根据NCI-CTC AE版本3.0进行；
-每天进行具有分类的全血计数和血小板计数直至嗜中性粒细胞和血小板植入，然后每周进行直至+30天；
-在出院时检测东方协作组(Eastern Cooperative Group)体能状况，然后每周检测直至+30天；
-每天基础血清化学组(钠、钾、氯化物、葡萄糖、肌酸酐、碳酸氢盐和BUN)直至嗜中性粒细胞植入；
-每周监测完全血清化学组(钠、钾、氯化物、镁、碳酸氢盐、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、钙、磷酸盐、尿酸、BUN、肌酸酐、CPK、总胆红素、碱性磷酸酶、LDH、SGOT和SGPT)直至+30天；
-每周两次监测尿分析(比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮、亚硝酸盐、RBC、和WBC)直至出院，然后每周监测直至+30天；以及
-在整个研究期间记录伴随药物治疗。
将200g/m2的美法仑剂量分为100mg/m2的两个独立的连续剂量在患者接受自体干细胞移植之前不同的两天(-3天和-2天)给药。对于体表面积的计算，对于轻于他们的理想体重或者在他们的理想体重的100％-130％之间的患者使用实际体重。超过130％理想体重的患者基于通过计算所述患者调整后的体重所获得的体表面积来剂量给药。
随机选择患者通过包含丙二醇稀释剂的组合物(即，可注射的盐酸美法仑，Bioniche Pharma USA)或包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD，Captisol，浓度为125mM)的组合物接受100mg/m2的第一美法仑剂量(在-3天)。随机接受作为包含环糊精衍生物的组合物的100mg/m2的第一美法仑剂量(在-3天)的患者然后接受使用包含丙二醇稀释剂的组合物的100mg/m2的第二美法仑剂量(在-2天)。相反地，随机接受作为包含丙二醇稀释剂的组合物的100mg/m2的第一美法仑剂量(在-3天)的患者然后接受使用包含环糊精衍生物的组合物的100mg/m2的第二美法仑剂量(在-2天)。
对于包含环糊精衍生物的组合物，将包含盐酸盐形式的美法仑的干粉组合物用生理盐水稀释至美法仑浓度不大于0.45mg/mL，并且环糊精浓度为125mM。将稀释的溶液通过中心静脉导管在60分钟内灌注。
利用本文上面所述的方案，使用不含环糊精的组合物(可注射的盐酸美法仑，Bioniche Pharma USA)来给予包含丙二醇稀释剂的组合物。
清髓性预处理后(-1天)经过一天的休息之后，患者接受2×106个CD34+细胞/kg患者体重的最小细胞剂量的自体移植(0天)。产品的深低温保藏和解冻与细胞治疗认证基金会(Foundation for the Accreditation of CellularTherapy)标准和本地机构的实践一致。根据机构方案灌注移植物。在+5天开始，以5μg/kg/天的剂量给予G-CSF直至绝对嗜中性粒细胞计数大于500/mm3。
在美法仑的每个剂量之后采集用于美法仑的药物动力学评价的血样，并且评价体内美法仑分布的药物动力学参数。通过在美法仑给药之前立即以及在美法仑灌注结束之后0、10、20、30、60、90、120、180、240、360和480分钟采集5mL静脉血样来收集用于评价药物动力学参数的样品。通过非参数药物动力学数据分析技术来测定药物动力学参数。从血浆药物浓度-时间数据计算的药物动力学参数包括以下：
-来源于个人原始数据的Cmax；
-来源于个人原始数据的Tmax；
-表观终末一级消除速率常数(kel)；
-表观消除t1/2；
-通过梯形法则计算的至最后可测量时间点的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)；以及
-通过在最后可测量时间点的浓度除以kel测定的最后可测量时间点推算至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCt-∞)。
利用描述性统计总结血浆浓度和药物动力学参数。来自患者1-3的数据如下表所示。
表.静脉内给予包含SBE6.5-β-CD的美法仑制剂和不含环糊精的美法仑制剂(即，可注射的盐酸美法仑，Bioniche Pharma USA)之后每个患者的美法仑药物动力学参数。
a：在-3天向患者1和3给予包含SBE6.5-β-CD的制剂，并且在-2天向患者1和3给予不含CD的制剂。
b：在-3天向患者2给予不含CD的制剂，并且在-2天向患者2给予包含SBE6.5-β-CD的制剂。
图6提供静脉内给予包含环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法仑制剂之后，以及静脉内给予不含环糊精的美法仑制剂(可注射的盐酸美法仑，Bioniche Pharma USA)之后人患者中平均血浆美法仑浓度的图示。参考图6和上表中的数据，与磺基烷基醚环糊精衍生物给予的美法仑的体内分布提供了美法仑的最大体内浓度的几乎50％增加，以及血浆浓度曲线下面积(即，AUC0-t和AUC0-∞)的约30％增加。如上表所示，患者2和3的数据表现出相似的药物动力学结果。鉴于这些美法仑制剂在大鼠模型中所获得的药物动力学数据，包含SBE6.5-β-CD的美法仑制剂在人患者中的Cmax和AUC的提高是完全出乎意料的。
如上所述，本研究正在进行。基于所有患者的意向治疗分析的主要疗效终点会是骨髓细胞清除率和嗜中性粒细胞植入率。以下定义用于这些终点：
骨髓细胞清除定义为任何以下情况：
-绝对嗜中性粒细胞计数少于0.5×109/L；
-绝对淋巴细胞计数少于0.1×109/L；或者
-血小板计数少于20,000/mm3或出血需要输血。
细胞计数降至低于这些截止水平的连续两天的第一天记录为骨髓细胞清除的日期。
嗜中性粒细胞植入定义为绝对嗜中性粒细胞计数在连续三次日常评估中大于0.5×109/L。
第二效力终点基于以下标准：
-血小板植入率，其定义为在连续三次日常评估中未输血的血小板测量＞20,000/mm3；
-至嗜中性粒细胞植入的时间，其定义为绝对嗜中性粒细胞计数大于0.5×109/L的三次评估的第一次；
-至血小板植入的时间，其定义为未输血的血小板测量大于20,000/mm3的连续三次日常评估的第一次；
-无植入率，其定义为在自体干细胞移植+100天的连续三次日常评估中未达到绝对嗜中性粒细胞计数大于0.5×109/L；
-晚期移植失败率或晚期排斥率，其定义为在第一个100天内已移入之后绝对嗜中性粒细胞计数的发展少于0.5×109/L；
-多发性骨髓瘤应答率(sCR、CR、VGPR、PR、SD或PD)，其在+100天根据国际工作组(International Working Group)标准来定义；以及
-治疗相关的死亡率，其定义为在+100天没有复发或发展的死亡。
预期临床试验证实，与环糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)给予的美法仑作为在干细胞移植之前的预处理用于有指征进行干细胞移植的个体在治疗上是有效和安全的。
实施例18
在患有症状性多发性骨髓瘤并有ASCT资格的人多发性骨髓瘤患者中进行利用不含丙二醇的媒介物通过注射给予的盐酸美法仑的IIb期、多中心、开放标记、非随机、效力和安全性研究。
本研究的参数与实施例17所述的参数相似，除了利用包含环糊精衍生物的美法仑组合物在-3天和-2天向所有患者给予不含丙二醇的美法仑组合物(100mg/m2)。其他方面，纳入标准、排除标准、安全标准、剂量给药、治疗和效力终点与上文实施例17所述相似。
结论
这些实施例说明本发明的可能的实施方案。虽然上文已描述了本发明的各种实施方案，但是应当理解它们仅以示例而不是限制的方式存在。相关领域的技术人员会清楚其中形式和细节可以进行各种变化而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的广度和范围不应当受限于任何上文所述的示例性实施方案，而是仅应当按照所附权利要求和它们的等同物来定义。
本文引用的所有文件，包括期刊论文或摘要、公开或相应的美国或外国专利申请、授予的或外国的专利、或者任何其他文件在内，各自整体援引加入本文，包括所引用的文件中存在的所有数据、表、图和文本。
Claims (41)
1.一种治疗患有肿瘤性病症的个体的方法，所述方法包括：
用水性稀释剂稀释组合物以提供包含25mg-125mg美法仑和式I的环糊精衍生物的稀释的药物组合物：
其中n为4、5或6；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；
其中所述稀释的药物组合物具有约4-约6的pH；
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少50∶1(w/w)的浓度存在；
其中在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物中的美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少；并且
通过注射向有需要的个体给予所述稀释的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤性病症选自：骨髓瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤、急性髓性白血病、恶性黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、晚期***癌、神经内分泌癌、转移性黑素瘤、转移性神经内分泌肿瘤、转移性腺癌肿瘤、肝细胞癌、成骨肉瘤、真性红细胞增多症、浆细胞瘤、淀粉样变、硬化性粘液水肿及上述疾病的组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述肿瘤性病症为多发性骨髓瘤，所述给予是全身性的，并且提供所述多发性骨髓瘤的姑息治疗。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团，其每环糊精衍生物的取代度为4-8，并且剩余的取代基为-H。
6.如权利要求1-3或5中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个被直链C4-(亚烷基)-SO3 -基团取代。
7.如权利要求1-3、5或6中任一项所述的方法，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；
其中所述药物组合物包含约50mg盐酸盐形式的美法仑；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50∶1-100∶1(w/w)的浓度存在。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述稀释的药物组合物基本上不含醇。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述水性稀释剂为盐溶液。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述患有肿瘤性病症的个体是儿童个体。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物中的美法仑在25℃下于10小时内降解4％或更少。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在所述给予之前将所述稀释的药物组合物储存约0.5小时-约18小时。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述给予在所述患有肿瘤性病症的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20％或更大的美法仑Cmax。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述给予在所述患有肿瘤性病症的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20％或更大的美法仑AUC0-t。
15.一种预处理有指征进行干细胞移植的个体的方法，所述方法包括：
向所述有指征进行干细胞移植的个体给予每天50mg/m2-300mg/m2的美法仑剂量，其中在包含美法仑和式I的环糊精衍生物的药物组合物中给予所述美法仑剂量：
其中n为4、5或6；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；
其中所述药物组合物具有约4-约6的pH；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少25∶1(w/w)的比例存在。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述给予持续两天或两天以上的时间。
17.如权利要求15-16中任一项所述的方法，其中所述需要干细胞移植的个体是儿童个体。
18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述给予是静脉内进行的。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述给予是通过肢体灌注进行的。
20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
21.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；
其中所述药物组合物包含约200mg盐酸盐形式的美法仑；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1(w/w)的比例存在。
22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述有指征进行干细胞移植的个体患有疾病或病症，所述疾病或病症选自：骨髓瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、急性髓性白血病、霍奇金病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、慢性髓性白血病、成神经细胞瘤、再生障碍性贫血、慢性粒细胞白血病、成神经细胞瘤、镰状细胞病、成骨肉瘤、尤文肉瘤、促纤维增生性小圆细胞瘤、浆细胞瘤、淀粉样变、硬化性粘液水肿及上述疾病的组合。
23.如权利要求15-22中任一项所述的方法，所述方法包括用水性稀释剂稀释浓美法仑组合物以提供所述药物组合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述浓美法仑组合物包含50mg-500mg美法仑。
25.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其中所述浓美法仑组合物包含约200mg美法仑。
26.如权利要求15-25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上不含醇。
27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述水性稀释剂为盐溶液。
28.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中在所述稀释之后，所述药物组合物中的美法仑在约25℃下于10小时内降解4％或更少。
29.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中在所述给予之前将所述药物组合物储存约0.5小时-约12小时。
30.如权利要求15-29中任一项所述的方法，其中所述给予在所述有指征进行干细胞移植的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20％或更大的美法仑Cmax。
31.如权利要求15-29中任一项所述的方法，其中所述给予在所述有指征进行干细胞移植的个体中提供比包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂所提供的大至少20％或更大的美法仑AUC0-t。
32.一种药物组合物，其包含：
25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑；
任选存在的缓冲剂；以及
式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；
其中所述药物组合物具有约4-约6的pH，
其中用水溶液稀释所述药物组合物提供稀释的药物组合物，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50∶1-100∶1(w/w)的比例存在。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
34.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；
其中所述药物组合物包含约50mg盐酸盐形式的美法仑；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约55∶1(w/w)的比例存在。
35.一种药物组合物，其包含：
150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑；
任选存在的缓冲剂；以及
式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；
其中所述药物组合物具有约4-约6的pH；
其中用水溶液稀释所述药物组合物提供美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1(w/w)的比例存在。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是羟基取代的-C3基团。
37.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；
其中所述药物组合物包含约200mg盐酸盐形式的美法仑；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约30∶1(w/w)的比例存在。
38.一种药盒，所述药盒包含：
第一容器，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及
第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少50∶1(w/w)的浓度存在于所述第二容器中；并且
其中组合所述第一容器与所述第二容器提供具有约4-约6的pH的稀释的药物组合物，在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物在约25℃下于5小时内降解2％或更少。
39.一种药盒，所述药盒包含：
第一容器，其包含150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑和任选存在的水溶性聚合物；以及
第二容器，其包含水性稀释剂、任选存在的缓冲剂、和式I的环糊精衍生物：
其中n为4、5或6；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团；
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25∶1-35∶1(w/w)的浓度存在于所述第二容器中；并且
其中组合所述第一容器与所述第二容器提供具有约4-约6的pH的稀释的药物组合物，在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物在约25℃下于5小时内降解2％或更少。
40.如权利要求38-39中任一项所述的药盒，其中所述第一容器包含10mg-30mg的量的聚乙烯吡咯烷酮，并且所述第二容器包含pH-调节剂，所述pH-调节剂的浓度足以在所述第一容器与所述第二容器组合时提供约4-约6的pH。
41.如权利要求39所述的药盒，其中所述环糊精衍生物为式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x，并且x＝6.0-7.1；
其中所述第一容器包含约200mg盐酸盐形式的美法仑；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约30∶1(w/w)的量存在于所述第二容器中。
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