KR20120041701A - 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 주사용 멜팔란 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 주사용 멜팔란 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 멜팔란 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 멜팔란 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법, 및 예를 들어 멜팔란에 치료학적으로 반응성인 질환(disorders) 및 질병을 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
멜팔란(melphalan)은 비스클로로에틸아민 유형의 알킬화제이며, 휴지 및 빠르게 분열하는 종양 세포 모두에 대해 활성이다. 예를 들어 미국 특허 제 3,032,584, 3,032,585 및 4,997,651 호를 참조하시오. 주사용 멜팔란 조성물(주사용 알케란(ALKERAN)(등록상표), GlaxoSmithKline)은 경구 요법이 부적합한 다발성 골수종 환자의 완화 치료에 대해 미국 식품의약품 안전청에 의해 승인되었으며, 경구 멜팔란 조성물(알케란(등록상표) 정제, GlaxoSmithKline)은 다발성 골수종의 완화 치료 및 수술이 불가능한 난소 상피 암종의 완화에 대해 승인되었다.
주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline)은, 총 10 ㎖의 부피에 대해, 먼저 멜팔란 하이드로클로라이드(50 ㎎ 멜팔란에 상당함) 및 20 ㎎ 포비돈을 함유하는 멸균의 비 발열성 동결건조된 분말을 나트륨 시트레이트(0.2 g), 프로필렌 글리콜(6 ㎖), 에탄올(96%, 0.52 ㎖) 및 물을 함유하는 멸균 희석제로 희석한 후에 정맥내로 투여된다. 통상적인 정맥내 용량은 16 ㎎/㎡이며, 이를 15 내지 20 분에 걸쳐 단일 주입으로서 투여한다. 멜팔란은 2 주 간격으로 4 회 용량으로 정맥내 투여되며, 이어서 독성으로부터의 적합한 회복 후에, 4 주 간격으로 투여된다.
상기 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 표지에 따르면, 주사용 알케란(등록상표)의 투여에 이어서, 멜팔란의 약물 혈장 농도는 각각 대략 10 및 75 분의 분배 단계 및 종말 제거 단계 반감기로 이중 지수 방식으로 급속하게 감소한다. 평균 총 신체 제거율(average total body clearance)은 7 내지 9 ㎖/분/㎏(250 내지 325 ㎖/분/㎡)이다. 한 연구는 매 6주마다 0.5 ㎎/㎏의 반복 투여시, 멜팔란의 제거율은 처음 과정 후 8.1 ㎖/분/㎏에서, 세 번째 과정 후 5.5 ㎖/분/㎏까지 감소했으나, 상기 세 번째 과정 후에는 감지할 정도로 감소하지 않았음을 보고하였다. 10 또는 20 ㎎/㎡ 용량의 멜팔란 투여후 골수종 환자의 평균(±SD) 피크 멜팔란 혈장 농도는 각각 1.2±0.4 및 2.8±1.9 ㎍/㎖이었다. 50 ㎎의 멜팔란의 정맥내 투여후, 멜팔란의 정상 상태 분배 부피는 0.5 L/㎏이다. 혈장 단백질에 대한 멜팔란의 결합 정도는 60% 내지 90%의 범위이다. 혈청 알부민이 주요 결합 단백질인 반면, α1-산 당단백질은 상기 혈장 단백질 결합의 약 20%를 맡고 있는 것으로 보인다. 상기 약물의 대략 30%가 혈장 단백질에 (공유) 비가역적으로 결합된다. 면역글로불린과의 상호작용은 무시할만한 것으로 나타났다.
멜팔란은 주로 모노하이드록시멜팔란 및 다이하이드록시멜팔란으로의 화학적 가수분해에 의해 혈장으로부터 제거된다. 이들 가수분해 산물은 차치하고, 인간에게서 다른 멜팔란 대사 산물들은 관찰되지 않았다.
경구용 멜팔란에 대해 정맥내 멜팔란을 비교하는 조절된 시험들은 정맥내로 투여되는 멜팔란에 의한 골수 억제가 더 크다는 것을 입증하였다. 더욱 또한, 아나필락시스를 포함한, 과민증 반응은 정맥내 멜팔란을 수용한 환자의 대략 2%에서 발생하였다. 멜팔란은 또한 수용액 중에서 빠른 가수분해를 겪는다. 문헌[S.A. Stout et al., Int. J. Pharm. 24:193(1985)]을 참조하시오. 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 제품 중의 멜팔란은 재조성 시 시트레이트 유도체를 빠르게 형성하며 용액으로부터 멜팔란의 침전으로 인해 냉장보관할 수 없다.
사이클로덱스트린 유도체를 담체 및/또는 희석제로서 포함하는 멜팔란 조성물이 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[N.J. Medlicott, et al., J. Pharm . Sci . 87:1138 (1998), D.Q. Ma et al., Int . J. Pharm . 189:227 (1999), D.Q. Ma et al., J. Pharm . Sci . 89:275 (2000)], 및 미국 특허 제 4,983,586, 5,024,998 및 6,583,125 호를 참조하시오.
필요한 것은 정맥내 멜팔란의 독성학 및 부작용 프로파일을 최소화할 수 있는 멜팔란 제형이다. 또한 필요한 것은 증가된 생물학적 이용 효능 및/또는 개선된 치료 개시 속도를 갖는 정맥내 멜팔란 제형이다. 또한 주변 및/또는 냉장 조건 하에서 안정하고, 유기 용해제(예를 들어 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜 등)의 필요 없이 충분히 용해된 멜팔란을 제공할 수 있는 정맥내 투여에 적합한 멜팔란 조성물이 필요하다. 또한 멜팔란과 빠르게 유도체를 형성하는 성분들이 없는 조성물이 필요하다. 또한 개선된 안정성을 가지며, 이에 의해 더 오래 주입이 지속될 수 있고, 환자가 단일의 편리한 투여로부터 제공받는 멜팔란 노출 시간을 연장시키는, 정맥내 투여에 적합한 멜팔란 조성물이 필요하다. 본 발명에 개시되는 바와 같이, 멜팔란 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물이 개발되었다.
본 발명은 하이드로클로라이드 염으로서 25 ㎎ 내지 125 ㎎의 멜팔란, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 약학 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며; 수용액에 의한 상기 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는, 즉시 주입 가능한 멜팔란 용액을 제공하고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 50:1 내지 100:1(w/w)의 비로 존재한다.
본 발명은 또한 하이드로클로라이드 염으로서 150 ㎎ 내지 250 ㎎의 멜팔란, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 약학 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며; 수용액에 의한 상기 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는, 즉시 주입 가능한 멜팔란 용액을 제공하고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1(w/w)의 비로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물이고:
화학식 II
상기 식에서,
R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다;
상기 약학 조성물은 하이드로클로라이드 염으로서 약 50 ㎎의 멜팔란을 포함하고 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 50:1 내지 100:1(w/w)의 농도로 존재하거나; 또는
상기 약학 조성물은 하이드로클로라이드 염으로서 약 50 ㎎의 멜팔란을 포함하고 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 55:1(w/w)의 비로 존재하거나; 또는
상기 약학 조성물은 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하고 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1(w/w)의 비로 존재하거나; 또는
상기 약학 조성물은 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하고 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 27:1, 약 30:1, 또는 약 32:1(w/w)의 비로 존재한다.
본 발명은 종양 질환(neoplastic disorder)을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 25 ㎎ 내지 125 ㎎의 멜팔란 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물을 수성 희석제로 희석하여 묽은 약학 조성물을 제공하고; 상기 묽은 약학 조성물을 주사에 의해 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 묽은 약학 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 50:1(w/w) 이상의 농도로 존재하고; 상기 묽은 약학 조성물 중의 멜팔란은 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해된다.
일부 실시태양에서, 상기 종양 질환은 골수종(myeloma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 흑색종(melanoma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 고환암(testicular cancer), 진행성 전립선암(advanced prostate cancer), 신경내분비암(a neuroendocrine cancer), 전이성 흑색종(metastatic melanoma)(예를 들어 전이성 안구 흑색종(metastatic ocular melanoma), 전이성 피부 흑색종(metastatic cutaneous melanoma) 등), 전이성 신경내분비 종양(a metastatic neuroendocrine tumor), 전이성 선암성 종양(a metastatic adenocarcinoma tumor), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 진성 적혈구 증가증(polycythemia veraplasma), 혈장 세포 종양(plasma cell neoplasm), 아밀로이드증(amyloidosis), 경화점액수종(scleromyxedema), 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 상기 종양 질환은 다발성 골수종이며 투여는 전신적이고 상기 다발성 골수종의 완화 치료를 제공한다.
본 발명은 또한 줄기세포 이식이 필요한 환자의 상태 조절(conditioning) 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 줄기세포 이식이 필요한 환자에게 하루에 50 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡의 멜팔란 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 멜팔란 용량은 멜팔란 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물로 투여된다:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 약학 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 25:1(w/w) 이상의 비로 존재한다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 하이드록시-치환된-C3 그룹이다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 사이클로덱스트린 유도체당 4 내지 8의 치환도를 갖는 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고 나머지 치환체들은 -H이다.
일부 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 C4-(알킬렌)-SO3 - 그룹으로 치환된다.
일부 실시태양에서, 약학 조성물 또는 묽은 약학 조성물은 알콜이 실질적으로 없다.
일부 실시태양에서, 상기 수성 희석제는 생리식염수이다.
일부 실시태양에서, 묽은 약학 조성물을 투여 전에 약 0.5 시간 내지 약 48 시간 보관한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 중의 멜팔란은 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해된다.
일부 실시태양에서, 종양 질환을 앓거나 또는 줄기세포 이식이 필요한 환자는 소아 환자이다.
일부 실시태양에서, 상기 투여를 정맥내로 수행한다. 일부 실시태양에서, 상기 투여를 사지 관류(limb perfusion)를 통해 수행한다.
일부 실시태양에서, 상기 투여를 2일 이상의 기간 동안 수행한다.
일부 실시태양에서, 상기 투여는 환자에서, 동 용량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체는 없는 멜팔란 제형에 의해 제공되는 멜팔란 Cmax보다 20% 이상 더 큰 멜팔란 Cmax를 제공한다. 일부 실시태양에서, 상기 투여는 환자에서, 동 용량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체는 없는 멜팔란 제형에 의해 제공되는 멜팔란 AUC0 -t보다 20% 이상 더 큰 멜팔란 AUC0 -t를 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 농축된 멜팔란 조성물을 수성 희석제로 희석하여 약학 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시태양에서, 농축된 멜팔란 조성물은 50 ㎎ 내지 500 ㎎의 멜팔란을 포함한다. 일부 실시태양에서, 농축된 멜팔란 조성물은 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함한다.
본 발명은 또한 하이드로클로라이드 염으로서 25 ㎎ 내지 125 ㎎의 멜팔란 및 임의의 수용성 중합체를 포함하는 제 1 용기(container), 및 수성 희석제, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 제 2 용기를 포함하는 약학 키트에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 50:1(w/w) 이상의 농도로 존재하고; 상기 제 1 용기와 제 2 용기의 결합은, 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 묽은 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하이드로클로라이드 염으로서 150 ㎎ 내지 250 ㎎의 멜팔란 및 임의의 수용성 중합체를 포함하는 제 1 용기; 및 수성 희석제, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 제 2 용기를 포함하는 약학 키트에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1(w/w)의 농도로 존재하고; 상기 제 1 용기와 제 2 용기의 결합은, 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 묽은 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 제 1 용기는 10 ㎎ 내지 30 ㎎의 양의 포비돈을 포함하고 제 2 용기는 상기 제 1 용기 및 제 2 용기의 결합 시 약 4 내지 약 6의 pH를 제공하기에 충분한 농도의 pH-조절제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 제 2 용기 중에 존재하는 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물이고:
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다;
상기 제 1 용기는 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 약 27:1, 약 30:1, 또는 약 32:1(w/w)의 양으로 존재한다.
본 발명의 추가의 실시태양, 특징 및 이점들뿐만 아니라, 본 발명의 다양한 실시태양들의 조성물, 구조 및 실시를 첨부된 도면을 참고로 하기에 상세히 개시한다.
본 발명에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면들은 본 발명의 하나 이상의 실시태양을 예시하며, 또한 상기 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하고 당해 분야의 숙련가가 본 발명을 제조 및 사용할 수 있게 하는 작용을 한다.
도 1은 사이클로덱스트린 유도체의 pH 및 농도의 함수로서 유리 염기 멜팔란의 용해도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 2는 사이클로덱스트린 유도체의 농도의 함수로서 pH 7.5에서 유리 염기 멜팔란 및 멜팔란 하이드로클로라이드의 용해도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 3 및 4는 본 발명의 단위 투여형의 제조 과정을 개시하는 흐름도를 제공한다.
도 5a 내지 5b는 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD)를 함유하는 멜팔란 제형 및 사이클로덱스트린 비함유 멜팔란 제형(주사용 알케란(등록상표), GlaxoSmithKline)을 사용하는, 수컷 스프래그-다우리 래트에 정맥내 투여에 따른 멜팔란의 용량-표준화된 전혈(도 5a) 및 혈장(도 5b) 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 6은 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD)를 함유하는 멜팔란 제형의 정맥내 투여후 및 사이클로덱스트린 비함유 멜팔란 제형(주사용 멜팔란 HCl(Melphalan HCI Injectable), Bioniche Pharma USA)의 정맥내 투여후 인간 환자에서의 평균 혈장 멜팔란 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
이제 본 발명의 하나 이상의 실시태양들을 첨부된 도면들을 참고로 개시할 것이다. 도면에서, 같은 참고 번호들은 동일하거나 작용상 유사한 요소들을 가리킬 수 있다. 또한, 참고 번호의 가장 왼쪽 숫자(들)는 상기 참고 번호가 처음 나타난 도면을 나타낼 수 있다.
도 1은 사이클로덱스트린 유도체의 pH 및 농도의 함수로서 유리 염기 멜팔란의 용해도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 2는 사이클로덱스트린 유도체의 농도의 함수로서 pH 7.5에서 유리 염기 멜팔란 및 멜팔란 하이드로클로라이드의 용해도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 3 및 4는 본 발명의 단위 투여형의 제조 과정을 개시하는 흐름도를 제공한다.
도 5a 내지 5b는 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD)를 함유하는 멜팔란 제형 및 사이클로덱스트린 비함유 멜팔란 제형(주사용 알케란(등록상표), GlaxoSmithKline)을 사용하는, 수컷 스프래그-다우리 래트에 정맥내 투여에 따른 멜팔란의 용량-표준화된 전혈(도 5a) 및 혈장(도 5b) 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 6은 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD)를 함유하는 멜팔란 제형의 정맥내 투여후 및 사이클로덱스트린 비함유 멜팔란 제형(주사용 멜팔란 HCl(Melphalan HCI Injectable), Bioniche Pharma USA)의 정맥내 투여후 인간 환자에서의 평균 혈장 멜팔란 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
이제 본 발명의 하나 이상의 실시태양들을 첨부된 도면들을 참고로 개시할 것이다. 도면에서, 같은 참고 번호들은 동일하거나 작용상 유사한 요소들을 가리킬 수 있다. 또한, 참고 번호의 가장 왼쪽 숫자(들)는 상기 참고 번호가 처음 나타난 도면을 나타낼 수 있다.
본 명세서는 본 발명의 특징들을 포함하는 하나 이상의 실시태양을 개시한다. 상기 개시된 실시태양(들)은 단지 본 발명을 예시한다. 본 발명의 범위는 개시되는 실시태양(들)으로 제한되지 않는다. 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다.
본 명세서 전체를 통해, 임의의 양에 관하여 "약"이란 용어의 사용은 상기 양을 포함하는 것으로 간주한다. 예를 들어, "약 10 ㎖"은 본 발명에서 "10 ㎖"을 포함할뿐만 아니라 당해 분야에서 개시된 존재에 관하여 대략 10 ㎖인 것으로 이해되는 값들을 포함하는 것으로 간주한다.
본 발명은 본 발명에 개시된 다양한 태양들 및 실시태양들의 조합 및 하위 조합들을 포함한다. 더욱이, 특정한 특징, 구조, 또는 특성을 실시태양과 관련하여 개시하는 경우, 상기와 같은 특징, 구조 또는 특성을, 이들이 명백히 개시되었든지 개시되지 않았던지 간에, 다른 실시태양들과 관련하여 수행하는 것은 당해 분야의 숙련가의 지식 내에 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 상기 및 다른 태양들은 하기의 상세한 설명, 실시예, 특허청구범위 및 첨부된 도면을 참조할 때 자명할 것이다.
멜팔란
본 발명의 조성물, 제형 및 단위 투여형은 하기 화학식을 갖는 멜팔란을 포함한다:
본 발명에 사용된 바와 같이, "멜팔란"이란 용어는 상기 화합물, 4-[비스(클로로에틸)아미노]페닐알라닌의 L-이성체, 및 그의 부가염, 다형태, 용매화물, 수화물, 탈수화물, 공-결정, 무수물 및 비결정성 형태들을 지칭한다. 멜팔란은 키랄 원자를 함유하며, 따라서 본 발명에 사용된 바와 같이, "멜팔란"은 L-이성체의 실질적으로 순수한 형태를 지칭할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 또는 99.9% 이상의 순도를 갖는 멜팔란을 지칭한다.
메드팔란으로서 공지된 상기 화합물의 D-이성체는 몇몇 동물 종양에 대해 덜 활성이며, 염색체에 대해 효과를 발생시키는데 필요한 용량은 멜팔란의 경우 필요한 용량보다 더 크다. 라세미(DL-) 형은 머팔란(merphalan) 또는 사코리신(sarcolysin)으로서 공지되어 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 메드팔란(medphalan)이 실질적으로 없다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.9% 이상 또는 99.99% 이상의 순도를 갖는 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란을 포함한다.
멜팔란은 선택된 인간 종양 질병에 대해 활성인 이작용성 알킬화제이다. 멜팔란의 분자식은 C13H18Cl2N2O2이며, 유리 염기 형태의 분자량은 305.20 g/mol이다. 멜팔란은 물(pH 7)에 사실상 불용성이며 약 2.5의 pKa를 갖는다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 및 투여형은 멜팔란을 하이드로클로라이드 염으로서 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란"은 상기 화합물의 염산 부가염을 지칭한다. 그러나, 멜팔란의 양 및 농도는 동 질량의 유리 염기 멜팔란을 기준으로 제공된다. 따라서, "하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란" 5 ㎎은, 상기 하이드로클로라이드 부가 염을 제외한(상기를 고려하는 경우 약 5.6 ㎎의 총 질량을 제공한다), 활성제 멜팔란 5 ㎎을 지칭한다.
사이클로덱스트린 유도체
본 발명의 조성물, 제형 및/또는 단위 투여형은 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 본 발명에 사용되는 바와 같이, "사이클로덱스트린 유도체"는, 순환하는 1→4 형태로 결합된 5 개 이상의 α-D-글루코피라노사이드 단위를 포함하고 에테르 결합(-O-R-, 이때 R은 치환체 그룹을 지칭한다)을 통해 2, 3 및/또는 6 번 위치(들)에서 상기 글루코피라노사이드 단위들 중 하나 이상에 결합된 치환체 그룹을 포함하는 환상 올리고사카라이드를 지칭한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 사용하기 위한 사이클로덱스트린은 평균 치환도("ADS")(사이클로덱스트린 분자당 평균 치환체 그룹 수를 지칭한다)에 근거하여 선택된다. 사이클로덱스트린 유도체의 평균 치환도는 WO 2009/018069(본 발명에 내용 전체가 참고로 인용된다)에 상세히 개시되어 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 본 발명에 사용하기 위한 사이클로덱스트린 유도체 조성물을 하기의 표기법에 의해 지칭한다: 치환체(들)를 상기 치환체의 ADS를 표시하는 아래 첨자와 함께 약기하며(예를 들어 설포부틸 에테르 그룹을 "SBE"로서 약기한다), 사이클로덱스트린 구조를 한정한다. 예를 들어, 6.5의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르-유도체화된 β-사이클로덱스트린 조성물을 "SBE6 .5-β-CD"로서 지칭한다. 두 번째 예로서, 설포부틸 에테르 및 하이드록시프로필 그룹 모두로 유도체화된 사이클로덱스트린 분자를 포함하는 β-사이클로덱스트린 조성물을 "SBE4 .2-HP2 .5-β-CD"로서 지칭하며, 여기에서 상기 설포부틸 에테르 그룹의 ADS는 4.2이고, 상기 하이드록시프로필 그룹의 ADS는 2.5이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 사이클로덱스트린 유도체는 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 및 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환체 그룹(화학식 I 및 II에서 각각 R1-R9 및 R)을 갖는 사이클로덱스트린 조성물을 포함한다.
일부 실시태양에서, 화학식 I의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 C4-(알킬렌)-SO3 - 그룹으로 치환된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 예시적인 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹은 비제한적으로 설포에틸, 설포프로필, 1-메틸-설포프로필, 설포부틸, 1-메틸-설포부틸, 2-메틸-설포부틸, 1-메틸-설포부트-3-일, 2-에틸-설포부틸, 3-에틸-설포부틸, 설포펜틸, 1-설포펜트-3-일, 설포헥실, 설포헵틸, 설포옥틸 등 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시태양에서, 화학식 I의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 사이클로덱스트린 유도체 당 4 내지 8, 4 내지 7.5, 4 내지 7, 4 내지 6.5, 4.5 내지 8, 4.5 내지 7.5, 4.5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 7.5, 5 내지 7, 5.5 내지 8, 5.5 내지 7.5, 5.5 내지 7, 5.5 내지 6.5, 6 내지 8, 6 내지 7.5, 6 내지 7.1, 6.5 내지 7, 약 6.5, 또는 약 7의 ADS를 갖는 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고, 나머지 치환체들은 -H이다.
일부 실시태양에서, 치환체는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"은 할로겐 (즉 -F, -Cl, -Br, -I), -NO2, -C=N, -OR22, -SR22, -SO2R22, -C(=O)OR22, -C(=O)R22, -C(=O)N(R22)2, -SO2N(R22)2, -SO2N(H)C(=O)R22, -SO2N(H)C(=O)OR22 (여기에서 R22 는 H가 아니다), -N(R22)2, -N(R22)SO2R22, -N(R22)C(O)mR22 (여기에서 m은 1 또는 2이다), -N(R22)C(O)N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -O-C(=O)R22, -O-C(=O)OR22, -O-C(=O)N(R22)2, -C(=O)N(H)SO2N(R22)2, -C(=O)N(H)SO2R22, 옥소 (또는 케토, 즉 =O), 티옥소 (즉 =S), 이미노 (즉 =NR22), -NR22-C(=NR22)R22, -NR22-C(=NR22)N(R22)2, -C(=NR22)N(R22)2, -O-C(=NR22)N(R22)2, -O-C(=NR22)R22, -C(=NR22)R22, -C(=NR22)OR22, 및 이들의 이온 형태(예를 들어 -N+(R22)2X- 등, 여기에서 X-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이다) 중에서 선택되는 하나 이상의 임의의 치환체를 지칭하며, 여기에서 R22는 각각의 경우에 H 및 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
예시적인 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹은 비제한적으로 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2,3-다이하이드록시프로필, 3-옥소부틸, 및 2-에톡시-에틸을 포함한다.
일부 실시태양에서, 화학식 I의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 하이드록시-치환된-C3 그룹이다. 일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 1 내지 8, 2 내지 8, 3 내지 7, 4 내지 7.5, 4.3 내지 7.5, 약 1, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.3, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7 또는 약 7.5의 ADS를 갖는 하이드록시-치환된-C3 그룹을 포함하는 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한, 예시적인 사이클로덱스트린 조성물 및 그의 제조 방법은 또한 미국 특허 제 5,134,127, 5,241,059, 5,376,645, 5,874,418, 6,046,177, 6,133,248, 6,153,746, 6,204,256, 7,034,013, 7,629,331, 및 7,635,773 호, 미국 특허 공보 제 2009/0012042 호, 및 PCT 공보 제 WO2005/117911 호에 개시된 것들을 포함하며, 이들 각각은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이다.
일부 실시태양에서, x 는 6.0 내지 7.1이다. 일부 실시태양에서, 화학식 II의 사이클로덱스트린 유도체는 약 2163 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 약 7의 ADS를 갖는 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린이다(예를 들어 캡티솔(CAPTISOL)(등록상표), CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa KS). 캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린은 부틸 에테르 이격자 그룹, 또는 설포부틸에테르(SBE)에 의해 친지성 사이클로덱스트린 공동으로부터 분리된 나트륨 설포네이트 염을 갖는 다중 음이온성 β-사이클로덱스트린 유도체이다. 캡티솔(등록상표) 사이클로덱스트린은 비경구, 경구 또는 흡입을 통해 투여될 때 안전한 것으로 나타났으며, β-사이클로덱스트린과 관련된 신장 독성을 나타내지 않는다. β-사이클로덱스트린에 비해, 캡티솔(등록상표) 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 필적하거나 또는 보다 높은 착화 특성 및 100 ㎖ 당 90 g 과잉의 우수한 수 용해도, 50 배 개선을 제공한다. 멜팔란은 캡티솔(등록상표)과 낮은 결합 친화성(Ka = 3 x 102 M-1)을 갖는다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 약학적으로 허용 가능한 음이온 또는 양이온과 임의로 염을 형성할 수 있는 이온 그룹을 갖는 치환체를 포함한다. 본 발명의 음으로 하전된 사이클로덱스트린 유도체와 염을 형성하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 양이온은 비제한적으로 H+, Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2+, 암모늄 및 아민 양이온, 예를 들어 (C1-C6)-알킬아민, (C4-C8)-사이클로알킬아민(예를 들어 피페리딘, 피라진 등), (C1-C6)-알칸올아민, 및 (C4-C8)-사이클로알칸올아민 등의 양이온, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시태양에서, 약학적으로 허용 가능한 양이온은 Na+이다. 본 발명의 양으로 하전된 사이클로덱스트린 유도체와 염을 형성하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 음이온은 비제한적으로 할라이드(예를 들어 Cl- 등), (C1-C6)-알킬 산(예를 들어 아세테이트, 옥살레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트 등)의 음이온, 및 이들의 조합을 포함한다.
약학 조성물 및 단위 투여형
본 발명은 멜팔란 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 단위 투여형에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 환자에게 비경구 투여하기에 적합하다. 상기 약학 조성물의 비경구 투여는 비제한적으로 주사를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 오염물질에 대한 환자의 천연 방어를 우회하기 때문에, 상기 약학 조성물은 멸균이거나 투여 전에 멸균될 수 있다.
예시적인 약학 조성물은 비제한적으로 즉시 투여 가능한 용액, 현탁액, 또는 유화액, 약학적으로 허용 가능한 비히클에 즉시 용해되고/되거나 상기 비히클로 즉시 희석되는 용액, 현탁액 또는 유화액, 및 약학적으로 허용 가능한 비히클에 즉시 용해되고/되거나 상기 비히클로 즉시 희석되는 건조 제품을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 멜팔란을 상기 멜팔란에 의해 치료될 수 있는 병의 치료에 적합한 농도로 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 사용하여, 상기 병의 치료가 필요한 환자에게 투여하기 위한 치료 유효량의 멜팔란을 포함하는 단위 투여형을 제조할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명은 멜팔란을 희석 없이 투여하기에 적합한 농도로 포함하는 단위 투여형에 관한 것이다. 한편으로, 본 발명의 단위 투여형을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하기 전에 희석할 수 있다.
본 발명은 또한 25 mg 내지 125 mg, 25 mg 내지 100 mg, 25 mg 내지 75 mg, 25 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 125 mg, 50 mg 내지 100 mg, 75 내지 125 mg, 100 내지 125 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 또는 약 125 mg 의 하이드로클로라이드 염으로서의 멜팔란, 임의의 완충제 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 약학 조성물은 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 4.5 내지 약 6, 약 5 내지 약 6, 약 5.5 내지 약 6, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 또는 약 6의 pH를 가지며; 수용액에 의한 상기 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 용액을 제공하고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 50:1 내지 100:1, 55:1 내지 60:1, 약 50:1, 약 55:1, 또는 약 60:1(w/w)의 비로 존재한다.
본 발명은 또한 150 mg 내지 300 mg, 150 mg 내지 250 mg, 150 mg 내지 225 mg, 175 mg 내지 250 mg, 200 mg 내지 250 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 또는 약 250 mg 의 하이드로클로라이드 염으로서의 멜팔란, 임의의 완충제 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 약학 조성물은 4 내지 약 6의 pH를 가지며; 수용액에 의한 상기 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 멜팔란 용액을 제공하고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1, 또는 약 27:1, 약 30:1 또는 약 32:1(w/w)의 비로 존재한다.
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다;
일부 실시태양에서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물이고:
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다;
상기 약학 조성물은 하이드로클로라이드 염으로서 약 50 ㎎의 멜팔란을 포함하고 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 50:1 내지 100:1, 55:1 내지 60:1, 약 50:1, 약 55:1, 또는 약 60:1(w/w)의 농도로 존재하거나, 또는
상기 약학 조성물은 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하고 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1, 또는 약 27:1, 약 30:1, 또는 약 32:1(w/w)의 비로 존재한다.
멸균 용액, 현탁액, 유화액 등은 멜팔란을 본 발명에서 열거한 다른 임의의 성분들과 함께 적합한 용매 또는 담체에 혼입한 다음, 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 분말은 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액을 분무 건조, 무균 분무 건조, 진공 건조, 또는 동결 건조시켜 멜팔란을 임의의 추가적인 부형제들과 함께 포함하는 건조된 고체(예를 들어 분말)를 제공함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 하이드로클로라이드 염으로서 약 50 ㎎의 멜팔란, 생리식염수로 약 10 ㎖의 부피로 희석 시 약 4 내지 약 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 산, 염기 또는 이들의 조합, 및 하기 화학식 II의 사이클로덱스트린 유도체로 이루어지는 고체 약학 조성물에 관한 것으로서;
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다;
수용액에 의한 상기 고체 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 멜팔란 용액을 제공하고;
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 약 55:1(w/w)의 비로 존재한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란, 생리식염수로 약 20 ㎖의 부피로 희석 시 약 4 내지 약 6의 pH를 제공하기에 충분한 양의 산, 염기 또는 이들의 조합, 및 하기 화학식 II의 사이클로덱스트린 유도체로 이루어지는 고체 약학 조성물에 관한 것으로서;
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다;
수용액에 의한 상기 고체 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하, 또는 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 멜팔란 용액을 제공하고;
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 약 27:1, 약 30:1 또는 약 32:1(w/w)의 비로 존재한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 환자에게 투여 전에 액체 담체 또는 희석제로 희석되는 고체(예를 들어 분말) 또는 액체 용액을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 즉석에서 희석되거나 용해되어 멸균 용액, 현탁액 또는 분산액을 제공할 수 있는 멜팔란을 포함하는 멸균 고체(예를 들어 분말)뿐만 아니라 멸균 수용액, 현탁액 및 분산액을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물, 제형 및/또는 단위 투여형은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 타당한 이득/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 가능한 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 부형제, 화합물, 물질 및/또는 조성물을 지칭한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 실질적으로 균질하다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "균질한"은 전체를 통해 성분들의 균일한 분포를 갖는 본 발명의 혼합물, 용액, 현탁액, 조성물, 투여형, 및/또는 제형을 지칭한다. 균질성은 균일성과 동의어이며 샘플 내 균일성, 배치 간 균일성(batch-to-batch uniformity), 실행 간 균일성(run-to-run uniformity), 및/또는 투여형 간 균일성을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 샘플 내 균일성은 첫 번째 분취량의 샘플, 혼합물 또는 조성물을 분석하고 이를 두 번째 분취량의 동일한 샘플, 혼합물 또는 조성물과 비교함으로써 측정될 수 있다. 실질적으로 균질한 조성물의 전형적인 조성 편차(예를 들어 부형제 등의 중량 백분율 변화)는 약 5% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 실험 오차 이내이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 상기 약학 조성물의 제조를 위해 멜팔란 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린과 배합될 수 있는 임의의 불활성 물질을 지칭한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 비제한적으로 담체, 수용성 중합체, 보존제, 산화방지제, pH 조절제(예를 들어 산성화제, 알칼리화제, 및/또는 완충제), 벌크제, 착화 향상제, 동결 방지제, 밀도 조절제, 전해질, 풍미제, 향료, 동결건조 보조제(예를 들어 벌크제 및/또는 안정제), 가소제, 용해도 향상제, 안정제, 감미제, 표면 장력 조절제, 휘발성 조절제, 점도 조절제, 및 이들의 조합을 포함한다. 또한, 당해 분야의 숙련가는 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., The Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, London, UK and Washington, DC(2006)](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)에 열거된 것들을 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 본 발명에 사용할 수 있음을 알 것이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "담체"는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 이동 및/또는 희석하기에 적합한 비히클을 지칭한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 비제한적으로 액체, 고체, 콜로이드, 젤 및 이들의 조합을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 액체 담체는 용매, 액체 분산 매질 등, 예를 들어 비제한적으로 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스터, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시태양에서, 액체 담체는 덱스트로스 용액, 생리식염수, 혈장, 및 락테이트화된 링거액 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 수용성 중합체, 예를 들어 비제한적으로 N-폴리비닐피롤리돈(예를 들어 "포비돈")의 단독중합체, 저 분자량 하이드록시프로필 셀룰로스, 저 분자량 메틸 셀룰로스, 저 분자량 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 등, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시태양에서, 희석 후 사이클로덱스트린 유도체는 희석된 약학 조성물 중에 약 75 mM, 약 100 mM, 또는 약 125 mM의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 희석 후 멜팔란은 희석된 약학 조성물 중에 0.1 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖, 0.15 ㎎/㎖ 내지 40 ㎎/㎖, 0.2 ㎎/㎖ 내지 30 ㎎/㎖, 0.3 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖, 0.4 ㎎/㎖ 내지 20 ㎎/㎖, 0.45 ㎎/㎖ 내지 15 ㎎/㎖, 0.5 ㎎/㎖ 내지 10 ㎎/㎖, 약 0.45 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖, 약 1.5 ㎎/㎖, 약 2 ㎎/㎖, 약 2.5 ㎎/㎖, 또는 약 5 ㎎/㎖의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 약학 조성물 및/또는 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 희석제는 용해제, 예를 들어 비제한적으로 물, 알콜(예를 들어 에탄올 등), 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스터 및 이들의 조합이 없다. 따라서, 일부 실시태양에서 상기 희석제는 물 및 임의의 등장성 조절제(예를 들어 0.9% 주사용 생리식염수 등)로 필수적으로 이루어진다.
일부 실시태양에서, 약학 조성물 또는 단위 투여형의 pH를 조절한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약학적으로 허용 가능한 완충제 및/또는 pH 조절제(예를 들어 산성화제 및/또는 알칼리화제)를 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 수성 희석제로 희석 후 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 6, 약 4, 약 5, 약 5.5, 또는 약 6의 pH를 갖는다.
일부 실시태양에서, 환자에게 투여 전에 희석되는 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약 2 내지 약 6, 약 3 내지 약 6, 약 4 내지 약 6, 또는 약 5 내지 약 6의 pH를 갖는다. 일부 실시태양에서, 희석(예를 들어 액체 담체에 의해) 후 본 발명의 단위 투여형은 투여가 필요한 환자에게 투여시 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 6, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 또는 약 6의 pH를 갖는다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 완충제를 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 6, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 또는 약 6의 pH를 갖는 묽은 조성물을 제공하기에 적합한 완충제를 포함한다. 일부 실시태양에서, 완충제는 약 0.01 M 내지 약 10 M, 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 1 M의 농도로 존재한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 pH 조절제, 예를 들어 비제한적으로 산성화제(예를 들어 시트르산, HCl 등), 알칼리화제(예를 들어 NaOH 등), 산의 염 형태(예를 들어 나트륨 시트레이트 등), 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 6, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 또는 약 6의 pH를 갖는 묽은 조성물을 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제를 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 50 ㎎ 내지 500 ㎎, 75 ㎎ 내지 400 ㎎, 100 ㎎ 내지 300 ㎎, 150 ㎎ 내지 250 ㎎, 또는 약 200 ㎎의 양의 나트륨 시트레이트를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형은 제 2 치료제를 포함한다. 적합한 제 2 치료제는 비제한적으로 백금 화합물, 대사 길항 물질, 나이트로소유레아, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 단클론 항체, 다클론 항체, 세포독성 항생제, 인터페론, 오피오이드, 항히스타민제, 부피 팽창제, 기능항진제, 및 이들의 조합을 포함한다. 추가적인 제 2 치료제로는 비제한적으로 독소루비신, 보르테조밉, 리툭시맵, 탈리도미드, 레날리도미드, 젬시타빈, 티오테파, 플루다라빈, 카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈, 과립구 콜로니-자극 인자, ADH-1, 토포테칸, 팔리페르민, 프레드니손, 아르세닉 트라이옥사이드, 아스코르브산, 부설판, 부티오닌 설폭시민, 및 이들의 조합이 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "단위 투여형(unit dosage form)"은 특정 량의 멜팔란을 함유하는 조성물에 관한 것이며, 상기 전체가 단일 용량으로 환자에게 투여되도록 되어 있다. 단위 투여형은 수 회 용량의 약학 조성물의 공급물, 예를 들어 단위 용량이 계량되어 있는 약병과 구분될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 치료 유효량의 멜팔란을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은, 치료되는 질병 또는 질환의 증상의 경감을 포함하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의들에 의해 추구되고 있는 조직, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 멜팔란의 양을 지칭한다.
단위 투여형은 전형적으로는 본 발명의 약학 조성물 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 여기에서 상기 단위 투여형 중에 존재하는 멜팔란의 양은 상기 투여가 필요한 환자에게 단일 투여하기에 충분하다. 본 발명의 단위 투여형은 비제한적으로 액체 용액, 액체 현탁액, 액체 분산액, 유화액, 젤, 분말, 정제, 캡슐, 캐플릿 등을 포함한다. 멜팔란으로 치료될 수 있는 질병 또는 병의 치료는 본 발명의 단위 투여형의 주기적인 투여, 예를 들어 매 2주마다 1 회, 매 4주마다 1회, 또는 일부 다른 간격을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란 25 ㎎ 내지 125 ㎎, 또는 150 ㎎ 내지 250 ㎎을 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란 50 ㎎ 내지 200 ㎎을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여형은 고체이다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 고체 단위 투여형은 동결건조된 고체 또는 무균 분무 건조된 고체이다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 투여형은 소정량의 액체 담체로 희석 및/또는 재조성하기에 적합하다. 예를 들어, 본 발명의 단위 투여형(예를 들어 액체 또는 고체)을 5 ㎖ 내지 500 ㎖, 10 ㎖ 내지 100 ㎖, 또는 10 ㎖ 내지 50 ㎖의 액체 담체로 희석할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 안정하다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 안정성은 희석되지 않은 고체 또는 액체 투여형의 저장 수명 또는 희석된 액체 투여형의 내분해성을 지칭할 수 있다. 특히, 현재 입수할 수 있는 정맥내 투여에 적합한 멜팔란 조성물은 수용액에서의 멜팔란의 빠른 분해로 인해 희석 후 가능한 한 빨리 사용되어야 한다. 그러나, 본 발명의 투여형은 희석 후 상당한 시간, 예를 들어 90 분 이상에서 적어도 48 시간까지 또는 그 이상 동안 안정하다. 따라서, 고체 또는 액체 단위 투여형을 희석하는 실시태양들에서, 상기 희석을 임의의 현저한 치료 효능의 손실 없이 투여 직전에 또는 투여 얼마 전에 수행할 수 있다. 이는 본 발명의 액체 약학 조성물 또는 액체 단위 투여형을 사용 전(즉 투여가 필요한 환자에게 비경구 투여하기 전) 90 분 내지 48 시간째에 희석할 수 있게 한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 중의 멜팔란은 수성 희석제로 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지, 또는 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되어, 사이클로덱스트린 유도체를 약 75 mM 또는 약 125 mM의 농도로 포함하는 희석된 조성물을 제공한다.
수용액 중의 멜팔란의 1차 분해 산물은 멜팔란 모노하이드록사이드(또한 모노하이드록시멜팔란으로서도 공지됨)이며, 이는 가수분해 반응을 통해 진행된다. 예를 들어 문헌[S.A. Stout et al., Int. J. Pharm. 24:193(1985)]을 참조하시오. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물의 희석은, 상기 희석된 조성물을 실온(약 25 ℃)에서 유지시킬 때, 상기 희석 5 시간 이내에 2% 이하의 멜팔란 모노하이드록사이드 농도(멜팔란의 100% 초기 농도를 기준으로)를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물의 희석은, 상기 희석된 조성물을 실온(약 25 ℃)에서 유지시킬 때, 상기 희석 10 시간 이내에 4% 이하의 멜팔란 모노하이드록사이드 농도(멜팔란의 100% 초기 농도를 기준으로)를 제공한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물의 희석은, 상기 희석된 조성물을 약 10 ℃ 이하의 온도에서 유지시킬 때, 상기 희석 24 시간 이내에 2% 이하, 또는 48 시간 이내에 4% 이하의 멜팔란 모노하이드록사이드 농도(멜팔란의 100% 초기 농도를 기준으로)를 제공한다.
더욱 또한, 본 발명의 약학 조성물을 임의의 현저한 멜팔란의 손실 없이 희석 전에 연장된 기간 동안 보관할 수 있다. 예를 들어, 멜팔란 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 고체 약학 조성물은 2년 이상의 기간 동안 25 ℃에서 보관 후에 2 중량% 이하의 멜팔란 분해물, 또는 3 년 이상의 기간 동안 25 ℃에서 보관 후에 5 중량% 이하의 멜팔란 분해물을 함유한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 건조 분말 약학 조성물은 실온에서 2년 동안 보관 후에 2% 이하의 멜팔란 모노하이드록사이드(멜팔란의 100% 초기 농도를 기준으로)를 형성한다.
약학 키트
본 발명은 또한 하이드로클로라이드 염으로서 25 ㎎ 내지 125 ㎎의 멜팔란 및 임의의 수용성 중합체를 포함하는 제 1 용기, 및 수성 희석제, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 제 2 용기를 포함하는 약학 키트에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 50:1(w/w) 이상의 농도로 존재하고; 상기 제 1 용기와 제 2 용기의 결합은, 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지 분해되는 묽은 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하이드로클로라이드 염으로서 150 ㎎ 내지 250 ㎎의 멜팔란 및 임의의 수용성 중합체를 포함하는 제 1 용기; 및 수성 희석제, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 제 2 용기를 포함하는 약학 키트에 관한 것으로서:
화학식 I
상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1(w/w)의 농도로 존재하고; 상기 제 1 용기와 제 2 용기의 결합은, 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지 분해되는 묽은 약학 조성물을 제공한다.
한편으로, 제 1 용기는 멜팔란(상술한 양으로) 및 사이클로덱스트린 유도체(상술한 바와 같이), 임의의 수용성 중합체(예를 들어 포비돈 등), 및 임의의 pH 조절제를 포함하고; 제 2 용기는 희석제(예를 들어 물, 염수 등), 임의의 등장성 조절제, 및 임의의 pH 조절제를 포함한다.
본 발명의 키트에 용기로서 사용하기에 적합한 물질은 비제한적으로 유리(보로실리케이트 유리, 앰버 유리 등), 플라스틱(예를 들어 폴리프로필렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트, 폴리스타이렌, 폴리카보네이트 등, 및 이들의 조합), 금속(예를 들어 호일) 등 및 이들의 조합(예를 들어 플라스틱 코팅된 유리 및/또는 금속)을 포함한다.
본 발명의 약학 키트에 사용하기에 적합한 용기는 비제한적으로 바이알, 병, 사세(sachets) 등이 있다. 상기 용기를 개방하고/하거나 내용물을 예를 들어 찢기, 절단, 스쿠류 탑 제거, 마개 제거, 뚫기, 짜기 등, 및 이들의 조합에 의해 상기 용기로부터 회수할 수 있다.
일부 실시태양에서, 제 1 용기는 10 ㎎ 내지 30 ㎎, 15 ㎎ 내지 25 ㎎, 또는 약 20 ㎎의 양의 포비돈을 포함한다. 일부 실시태양에서, 제 2 용기는 상기 제 1 용기와 제 2 용기를 결합할 때 약 4 내지 약 6의 pH를 제공하기에 충분한 농도로 pH 조절제(예를 들어 산성화제, 알칼리화제 및/또는 완충제)를 포함한다. 일부 실시태양에서, 제 2 용기는 50 ㎎ 내지 500 ㎎, 75 ㎎ 내지 400 ㎎, 100 ㎎ 내지 300 ㎎, 150 ㎎ 내지 250 ㎎, 또는 약 200 ㎎의 양으로 나트륨 시트레이트를 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 제 2 용기 중에 존재하는 사이클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물이고:
화학식 II
상기 식에서, R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다; 상기 제 1 용기는 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하고; 상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 약 27:1, 약 30:1, 또는 약 32:1(w/w)의 양으로 존재한다.
투여 및 치료 방법
일부 실시태양에서, 본 발명은 멜팔란 전달이 필요한 환자에게 상기 멜팔란을 전달하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 상기 전달이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형의 비경구 투여를 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 약학 조성물 또는 단위 투여형(또는 그의 희석된 형태)을 정맥내로 투여한다. 정맥내 투여는 비제한적으로 일시 주사, 정맥내 주입, 사지 관류, 정상 체온 단리된 사지 주입, 경피적 간 관류 등 및 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 조성물의 투여를 또한 주사 및/또는 캐뉼라, 중심 선, 말초 삽입된 중심 카테터 라인 등을 사용하는 점적(drip) 라인에 의해 수행할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물을 15 분 내지 6 시간, 30 분 내지 4 시간, 45 분 내지 3 시간, 1 시간 내지 2 시간, 약 15 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 또는 약 6 시간의 지속 기간 동안 주입으로서 투여한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 하나 이상의 이유로 인해 멜팔란의 경구 조성물이 적합하지 않은 환자에게 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 비경구 투여하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 멜팔란의 경구 조성물은 환자가 너무 어리거나, 삼킬 수 없거나, 수술 중이거나, 능력이 없거나, 또는 경구 경로를 통해 투여되는 멜팔란의 흡수를 차단하는 장애가 있을 수도 있기 때문에 적합하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물의 비경구 투여는 멜팔란의 생체 내 농도의 빠른 증가가 필요한 환자에게서 병을 치료하는데 유용하다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 인간 환자에게 본 발명의 약학 조성물 및/또는 단위 투여형을 투여함으로써 상기 인간 환자에게서 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시태양에서, 본 발명은 멜팔란으로 치료될 수 있는 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약학 조성물 또는 단위 투여형을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"란 용어들은 질병 상태/병의 임상 증상들의 개시 전에 임의의 증상의 발생을 방지하기 위해서 본 발명의 조성물을 투여하는 것뿐만 아니라, 질병 상태/병의 임의의 상기와 같은 증상, 태양 또는 특징들을 감소 또는 제거하기 위해서 상기 질병 상태/병의 하나 이상의 임상 증상들의 개시 후에 상기 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 상기와 같은 치료가 절대적으로 유용할 필요는 없다. 또한, "치료하다" 및 "치료"란 용어는 모두 치료학적 치료 및 예방학적, 유지, 또는 방지 수단을 지칭하며, 여기에서 목적은 원하지 않는 생리학적 병, 질환 또는 질병을 예방하거나 늦추거나(줄이거나), 또는 유리하거나 원하는 임상 결과를 획득하는 것이다. 본 발명의 목적을 위해서, 이로운 또는 원하는 임상 결과는 비제한적으로 증상 또는 징후의 경감; 병, 질환 또는 질병 정도의 감소; 병, 질환 또는 질병 상태의 안정화(즉 악화되지 않음); 병, 질환 또는 질병 진행의 늦춤 또는 발병 지연; 병, 질환 또는 질병 상태의 개선; 탐지할 수 있든 탐지할 수 없든 간에 완화(부분적인 또는 완전한); 또는 병, 질환 또는 질병의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 현저한 반응을 이끌어냄을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존에 비해 생존을 연장하는 것을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "환자"란 용어는 온혈 동물, 예를 들어 인간 및 비-인간을 포함한 포유동물, 비제한적으로 예를 들어 가축 및 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠용 동물, 및 애완동물(예를 들어 고양이, 개, 마우스, 기니 피그, 말, 소 및 양)을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 환자는 인간 환자이다. 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형을 투여하기에 적합한 인간 환자는 비제한적으로 소아, 성인, 및 노인 환자를 포함한다. 본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 환자는 소아 환자이다. 예를 들어, 미국 식품 의약품 안전청에 따르면, "소아" 환자는 21 세 이하이며, 신생아(0 내지 약 1 개월 월령), 유아(약 1 개월 내지 약 2 세의 연령), 아동(약 2 내지 약 12 세의 연령) 및 청소년(약 12 내지 21 세의 연령)을 포함한다. 문헌[Guidance for Industry and FDA Staff , Premarket Assessment of Pediatric Medical Devices, U.S. Dept. of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Biologics Evaluation and Research(2004년 5월 14일)]을 참조하시오. 본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 환자는 성인이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "성인" 환자는 18 세 이상이다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 약 50 세 이상의 성인이다. 본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 환자는 노인이다. 노인 환자는 약 65 세 이상이다. 일부 실시태양에서, 환자는 약 70 세 이상이다.
일부 실시태양에서, 상기 환자는 예를 들어 비제한적으로 선천적 결함, 면역결핍증, 복합 면역결핍증, 중증 복합 면역결핍증, 결함이 있는 줄기세포를 갖는 선천성 호중구감소증, 재생불량성 빈혈, 및 이들의 조합과 같은 질병을 앓고 있는 소아 환자이다.
일부 실시태양에서, 환자는 비골수억제성 시술을 수행할 예정인 소아 환자이다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 멜팔란으로 치료할 수 있는 병이 있거나 또는 상기 병이 발병할 위험이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량(즉 치료 유효량)의 본 발명의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 멜팔란으로 치료할 수 있는 병은 비제한적으로 종양 질환을 포함한다.
일부 실시태양에서, 멜팔란으로 치료할 수 있는 병이 있거나 또는 상기 병이 발병할 위험이 있는 환자에게 투여하기에 치료학적으로 유효한 양은 25 ㎎ 내지 125 ㎎, 40 ㎎ 내지 110 ㎎, 40 ㎎ 내지 75 ㎎, 40 ㎎ 내지 60 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 75 ㎎, 또는 약 100 ㎎의 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란이다. 본 발명의 방법은 또한 치료학적으로 유효한 멜팔란 투여량을 제공하기 위해서 초기 멜팔란 용량으로부터 상향 또는 하향 적정하는 것을 포함한다. 치료 유효 용량을 필요에 따라 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회, 8 회, 10 회, 12 회 또는 그 이상 투여할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 줄기세포 이식에 치료학적으로 반응성인 질병, 질환 또는 병의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 투여한 다음 상기 환자가 줄기세포 이식을 받음을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 골수종, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 악성 흑색종, 전이성 흑색종(예를 들어 전이성 안구 흑색종, 전이성 피부 흑색종 등), 유방암, 난소암, 고환암, 진행성 전립선암, 골수이형성 증후군, 신경내분비암(예를 들어, 전이성 신경내분비 종양 등), 전이성 선암성 종양, 간세포 암종, 골육종, 진성 적혈구 증가증, 혈장 세포 종양, 아밀로이드증, 경화점액수종, 및 이들의 조합 중에서 선택된 질환을 앓고 있는 환자에게 약학 조성물 또는 단위 투여형(또는 그의 희석된 형태)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 줄기세포 이식이 필요한(예를 들어 조혈모세포 이식) 환자에게 약학 조성물 또는 단위 투여형(또는 그의 희석된 형태)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시태양에서, 줄기세포 이식이 필요한 환자는 백혈병, 암, 비악성 질병, 및 이들의 조합 중에서 선택된 질병 또는 질환을 앓고 있다. 일부 실시태양에서, 줄기세포 이식이 필요한 환자는 골수종, 다발성 골수종, 림프종, 비호지킨 림프종("NHL"), 백혈병, 급성 골수성 백혈병("AML"), 호지킨병, 급성 림프모구성 백혈병("ALL"), 골수이형성 증후군("MDS"), 골수증식성 질환("MPD"), 만성 골수성 백혈병("CML"), 신경모세포종, 재생 불량성 빈혈, 만성 과립구성 백혈병, 신경모세포종, 겸상적혈구병, 골육종, 유잉 육종, 결합조직성 소 원형세포 종양, 혈장 세포암, 아밀로이드증, 경화점액수종 및 이들의 조합 중에서 선택된 질병 또는 질환을 앓고 있다. 일부 실시태양에서, 줄기세포 이식이 필요한 환자는 화학요법에 의한 연장 치료로 이익을 얻을 수 없거나 또는 화학요법에 이미 내성인 환자이다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 맬팔란으로 치료할 수 있는 병의 치료뿐만 아니라 줄기세포 이식을 받기 위해 상기 치료가 필요한 환자의 상태 조절에 사용하기에 유용하다.
투여되는 약학 조성물의 양은 목적하는 치료에 치료학적으로 유효하다. 예를 들어, 다발성 골수종의 치료에 치료학적으로 유효한 양은 투여시 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키는 양을 지칭한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 줄기세포 이식을 수행하기 위해 환자의 상태를 조절하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 투여함(예를 들어 정맥내로)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 줄기세포 이식에 의해 치료할 수 있는 병을 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "줄기세포 이식"은 자가 및/또는 동종 이식 시술을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 줄기세포 이식을 위한 준비에서 "고강도" 또는 골수억제 상태 조절 섭생, 또는 줄기세포 이식을 위한 준비에서 "감소된 강도" 상태 조절 섭생에 있어서 멜팔란의 투여에 적합하다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "감소된 강도" 상태 조절은 150 ㎎/㎡ 미만의 멜팔란 용량을 임의의 하나의 용량에서 환자에게 투여하는 투약을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물을 줄기세포 이식에 의해 치료할 수 있는 병을 앓고 있는 50 세 이상의 환자에게 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 멜팔란을 줄기세포 이식이 필요한 환자에게 50 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 내지 225 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 내지 175 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡ 내지 225 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡ 내지 175 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡ 내지 225 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 200 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡, 200 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡, 약 125 ㎎/㎡, 약 150 ㎎/㎡, 약 175 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡, 약 250 ㎎/㎡, 또는 약 300 ㎎/㎡의 용량으로 투여한다.
일부 실시태양에서, 상기 투여는 4 주 간격으로 투여되는 투여량을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 투여량을 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 8 회, 또는 10 회 투여한다. 예를 들어 일부 실시태양에서 약 100 ㎎/㎡의 용량을 상기 용량들 사이에 4 주의 간격으로 3 회 투여한다. 일부 실시태양에서, 약 200 ㎎/㎡의 용량을 상기 용량들 사이에 4 주 간격으로 2 회 투여한다. 최종 용량에 이어서 줄기세포 이식을 수행할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형을 단독으로 또는 다른 약제 또는 약학 조성물과 함께 투여할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 환자에게 멜팔란 이외의 알킬화제, 백금 화합물, 대사 길항 물질, 나이트로소유레아, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 단클론 항체, 다클론 항체, 세포독성 항생제, 인터페론, 오피오이드, 항히스타민제, 부피 팽창제, 기능항진제, 및 이들의 조합 중에서 선택된 제 2 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 추가적인 제 2 치료제로는 비제한적으로 시스플라틴, 카보플라틴, 독소루비신, 보르테조밉, 리툭시맵, 탈리도미드, 레날리도미드, 젬시타빈, 티오테파, 플루다라빈, 카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈, 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF), ADH-1, 토포테칸, 팔리페르민, 프레드니손, 아르세닉 트라이옥사이드, 아스코르브산, 부설판, 사이클로포스파미드, N,N',N"-트라이에틸렌티오포스포라미드, 부티오닌 설폭시민, 및 이들의 조합이 있다. 제 2 치료제를 환자에게 하나 이상의 추가적인 치료제(멜팔란 이외의)를 포함하는 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형 중에, 또는 별도의 약학 조성물 또는 단위 투여량으로서 투여할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 및/또는 단위 투여형을 다른 치료 활성제들의 조합, 예를 들어 비제한적으로, 카뮤스틴, 에토포시드 및 시타라빈; 부설판 및 티오테파; 독소루비신 및 보르테조밉; 아르세닉 트라이옥사이드 및 시트르산; 탈리도미드 및 리툭시맵; 탈리도미드 및 프레드니손; 및 부설판, 플루다라빈 및 G-CSF와 함께 투여한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 및 단위 투여형은 멜팔란의 생물학적 이용 효능, 치료 개시 속도, 및/또는 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 투여에 따른 멜팔란의 치료 개시까지의 시간을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형을 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 경구 또는 비경구 투여된 조성물 또는 단위 투여형에 의해 제공되는 멜팔란의 치료 개시까지의 시간은, 상기 사이클로덱스트린 유도체를 제외하고 동등한 용량의 멜팔란을 함유하는 경구 투여되는 비교 조성물에 의해 제공되는 멜팔란의 치료 개시까지의 시간보다 적다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 단위 투여형의 투여에 따른 멜팔란의 치료 개시까지의 시간은, 상기 사이클로덱스트린 유도체를 제외하고 동등한 용량의 멜팔란을 함유하는 정맥내 투여되는 비교 조성물에 의해 제공되는 멜팔란의 치료 개시까지의 시간에 비해 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 또는 50% 이상까지 감소된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 투여형으로부터의 멜팔란의 용해는 멜팔란 및/또는 그의 대사 산물(들)의 약동학적 매개변수 및/또는 생체 내 농도와 관련될 수 있다. 멜팔란 및 그의 대사 산물(들)의 생체 내 농도뿐만 아니라 멜팔란의 활성 형태와 관련된 약동학적 매개변수들을, 예를 들어 본 발명의 조성물을 투여한 후에 환자의 혈장을 샘플링함으로써 측정할 수 있다. 측정될 수 있는 약동학적 매개변수는 비제한적으로 AUC0 -t, AUCt -∞, AUC0 -∞ 및 In(AUCLAST)를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "AUC0 -t"는 멜팔란 투여후 농도 시간 곡선 아래 면적(즉 혈장 농도 대 시간의 플롯)을 지칭한다. 상기 면적을 편의상 "사다리꼴 법칙"에 의해 측정한다, 즉 데이터 점들을 직선 분절들에 의해 연결하고, 가로좌표로부터 각 데이터 점까지 수선을 세우고, 상기와 같이 작성된 삼각형과 사다리꼴의 면적들의 합을 계산한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "AUCt -∞"는 농도 시간 곡선 아래 면적을 지칭하며, 여기에서 최종 농도를 제거에 대한 속도 상수를 근거로 기준선에 대해 외삽한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "AUC0 -∞"는 AUC0 -t와 AUCt -∞에 대한 농도 시간 곡선들 아래 면적의 합을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "In(AUCLAST)"는 종점으로서 마지막에 측정한 혈장 농도를 사용하여, 자연 로그 스케일로 혈장 농도를 플롯팅함으로써 측정한 농도 시간 곡선 아래 면적을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "IntraCV"는 샘플 세트의 평균값으로 나눈 샘플 세트 내 표준 편차인 분석 내 변화 계수를 지칭하며, 결과는 퍼센트로서 보고된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터의 인간 환자에서의 멜팔란의 생물학적 이용 효능은 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터 동 용량의 멜팔란의 투여시 관찰되는 경우보다 실질적으로 더 크다. 예를 들어 본 발명의 투여형은 환자에게 동량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체가 없는 멜팔란 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))의 투여후 관찰된 AUC0 -t 또는 AUCt -∞보다 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 또는 70% 이상 더 큰 AUC0 -t 또는 AUCt -∞를 가질 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터의 멜팔란의 생물학적 이용 효능은 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터 동 용량의 멜팔란의 투여시 관찰되는 경우보다 더 크다. 예를 들어 본 발명의 투여형은 환자에게 동량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체가 없는 멜팔란 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))의 투여후 관찰된 AUC0 -t 또는 AUCt -∞보다 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 또는 70% 이상 더 큰 AUC0 -t 또는 AUCt-∞를 가질 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터의 멜팔란의 AUC0-t 또는 AUCt -∞은 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터의 동 용량의 멜팔란 투여시 관찰된 AUC0 -t 또는 AUCt -∞보다 20% 내지 70%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 30% 내지 70%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 40% 내지 70%, 40% 내지 60%, 또는 50% 내지 70% 더 크다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터의 멜팔란의 최대 혈장 농도(Cmax)는 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터의 동 용량의 멜팔란 투여시 관찰된 Cmax보다 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 또는 70% 이상 더 크다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터의 멜팔란의 최대 혈장 농도(Cmax)는 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터의 동 용량의 멜팔란 투여시 관찰된 Cmax보다 20% 내지 70%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 30% 내지 70%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 40% 내지 70%, 40% 내지 60%, 또는 50% 내지 70% 더 크다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물로부터의 멜팔란의 치료 개시 속도는 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터의 동 용량의 멜팔란 투여시 관찰된 경우보다 더 빠르다. 예를 들어 본 발명의 투여형은 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터의 동 용량의 멜팔란 투여시 관찰된 tmax보다 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35% 더 빠른 Cmax까지의 시간(즉 tmax)을 갖는다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 투여형은 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형(예를 들어 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 또는 주사용 멜팔란 HCl(Bioniche Pharma USA))으로부터의 동 용량의 멜팔란 투여시 관찰된 tmax보다 5% 내지 35%, 5% 내지 30%, 5% 내지 25%, 5% 내지 20%, 10% 내지 35%, 15% 내지 35%, 20% 내지 35%, 또는 25% 내지 30% 더 빠른 Cmax까지의 시간(즉 tmax)을 갖는다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 사이클로덱스트린 유도체 없이 유사한 용량의 멜팔란이 비경구 투여된 환자에 비해, 비경구 투여후 환자의 감소된 과민반응 비율을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 사이클로덱스트린 유도체 없이 유사한 용량의 멜팔란이 비경구 투여된 환자에 비해, 비경구 투여후 환자(예를 들어 ㎖당 <1,000의 백혈구 수 및/또는 <25,000의 혈소판 수를 경험한 환자)의 감소된 중증 골수독성 비율을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 사이클로덱스트린 유도체 없이 유사한 용량의 멜팔란이 비경구 투여된 환자에 비해, 비경구 투여후 환자의 감소된 사망률을 제공한다.
본 발명을 일반적으로 개시하였지만, 본 발명에 제공된 실시예들을 참고로 추가적인 이해를 얻을 수 있다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되며 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
다양한 pH 및 다양한 사이클로덱스트린 유도체 농도에서 용액 중의 유리 염기 멜팔란(Chemwerth, Woodbridge, CT)의 용해율을 검사하였다. 상기 과정은 하기와 같았다: 유리 염기 멜팔란을 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표))를 함유하는 용액에 가하고 이어서 1 내지 5 분간 와류 혼합하고, 필요에 따라, 등명한 용액이 얻어질 때까지 빙 수에서 초음파 처리하였다.
| 사이클로덱스트린 유도체 농도, 부피 및 pH의 함수로서 유리 염기 멜팔란에 대한 용해시간 | ||||
| 표적 멜팔란 농도 | SBE6 .5-β-CD 농도 | 부피 | pH | 용해시간(분) |
| 50 mg/mL | 200 mM | 5 mL | 5 | 50 |
| 50 mg/mL | 125 mM | 6 mL | 5 | 90 |
| 50 mg/mL | 100 mM | 7 mL | 5 | 160 |
| 50 mg/mL | 75 mM | 8 mL | 5 | >180 |
| 50 mg/mL | 50 mM | 10 mL | 5 | 360 |
| 50 mg/mL | 125 mM | 6 mL | 2.7 | 75 |
| 50 mg/mL | 125 mM | 10 mL | 1.8 | 16 |
| 50 mg/mL | 125 mM | 6 mL | 1.3 | 5 |
| 50 mg/mL | 75, 100 125 mM | 10 mL | 1.1 | 전체 <5 |
상기 표의 데이터를 참조하면, 유리 염기 멜팔란의 용해는 사이클로덱스트린 유도체의 농도와 관계없이 pH 1.1에서 매우 빨랐다. 용해 후, 상기 용액을 수산화 나트륨으로 중화시켰다.
본 실시예에서 유리 염기 멜팔란의 용액을, 상기 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 용액에 유리 염기 멜팔란을 첨가하거나, 또는 0.1M HCl 용액을 상기 멜팔란에 첨가하고 이어서 상기 사이클로덱스트린 유도체를 첨가하거나, 또는 상기 유리 염기 멜팔란 및 사이클로덱스트린 유도체를 동시에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 그러나, 용액 중에 건조 물질의 용해 촉진 및 응집 해제를 위해 혼합 및/또는 진탕 보다 초음파 처리가 더 양호하였다.
실시예 2
유리 염기 멜팔란(Chemwerth, Woodbridge, CT)의 결합을 pH 5 및 pH 7에서 사이클로덱스트린 유도체 농도의 함수로서 연구하고, 데이터를 유리 염기 멜팔란 결합의 문헌 보고들과 비교하였다. 상기 pH 5 용액은 100 mM 나트륨 바이타르트레이트 완충제를 함유하였으며, 0.9% 염화 나트륨 용액 중의 수산화 나트륨을 사용하여 pH 5로 조절되었다. 상기 pH 7 용액은 각각 50 mM의 일- 및 이-염기성 포스페이트 및 0.9% 염화 나트륨을 함유하였다. 0, 50, 75 및 100 mM SBE6 .5-β-CD(캡티솔(등록상표))를 함유하는 용액을 제조하였으며, 과잉의 유리 염기 멜팔란을 각 용액의 2 ㎖ 샘플들에 가하였다. 유리 염기 멜팔란의 첨가 후에, 상기 샘플들을 30 초간 와류 혼합하고, 20 분간 빙 수욕에서 초음파 처리하고, 이어서 실온에서 30 분간 빙글빙글 회전하면서 혼합하였다. 이어서 상기 샘플들을 원심분리하고, 등명한 상등액을 물로 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다.
HPLC에 의해 수행된 모든 멜팔란 분석들은 하기의 프로토콜을 사용하였다. SCL-10A 시스템 조절기, SIL-10A 자동 주입기, LC-10AT 액체크로마토그래프, SPD-10A UV 분광광도계 검출기, CTO-10A 컬럼 오븐, 및 클래스-VP 크로마토그래피 실험 자동화된 소프트웨어가 구비된 시마츠(Shimadzu) HPLC를 사용하였다. 상기 컬럼은 5 ㎛ 입자 크기를 갖는 조르박스(ZORBAX)(등록상표) RX-C18 4.6 ㎜ x 150 ㎜ 컬럼(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)이었다. 샘플들을 500:250:10(v/v) 비의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.4):메탄올:빙초산의 이동 상을 사용하는 등용매 용리를 위해 상기 컬럼 상에 주입(20 ㎕)하였다. 상기 이동 상은 고-클로라이드 농도를 가짐으로써 멜팔란 전환을 감소시키거나 또는 명목상 급냉시키기 위해서 선택되었다. 상기 샘플들을 주입 직전에 제조하였다. 검출은 260 ㎚에서 있었다.
문헌 과정은 pH 7.5에서 25 mM 포스페이트 완충제 중의 SBE7-β-CD(평균 분자량 = 2248 g/mol)의 0, 10, 20, 30, 40, 50, 75 및 100 mM 용액에 과잉 량의 멜팔란을 첨가하는 것을 수반하였다. 상기 현탁액을 단단히 마개를 한 바이알에 넣고, 1 시간 초음파 처리하고, 25 ℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 원심분리하고, 등명한 상등액을 2차 증류수로 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다. 문헌[D.Q. Ma et al., J. Pharm. Sci. 89:275(1999)]을 참조하시오.
상기 유리 염기 멜팔란 용해 연구로부터의 데이터를 도 1에 제공한다. 도 1을 참조하면, 유리 염기 멜팔란은 선행 문헌 보고서(상기 문헌 참조)에 제공된 경우보다 현저하게 더 낮은 용해도 향상을 나타내었다. 상기 SBE6 .5-β-CD에 의해 제공된 유리 염기 멜팔란의 용해도 향상이 예상보다 더 낮았기 때문에, 추가적인 상 용해도 시험을 멜팔란 하이드로클로라이드를 사용하여 수행하였다.
실시예 3
멜팔란 하이드로클로라이드(USP 비교 표준) 및 유리 염기 멜팔란(Chemwerth)과 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표), 평균 M.W. = 2163 g/mol)와의 결합을 pH 7.5에서 사이클로덱스트린 유도체 농도의 함수로서 측정하였다. 상기 온도를 22 ℃에서 유지시키고, 25 mM 포스페이트 완충제를 각 용액에 첨가하였다. 상기 데이터를 pH 7.5에서 25 mM 포스페이트 완충제 중의 SBE7-β-CD(평균 분자량 = 2248 g/mol)와 유리 염기 멜팔란과의 결합에 대한 문헌 보고서와 비교하였다.
상기 샘플들을, 과잉의 멜팔란 하이드로클로라이드 또는 유리 염기 멜팔란을 다양한 SBE6 .5-β-CD 용액의 1 ㎖ 샘플에 가함으로써 제조하였다. 상기 샘플들을 30 초간 와류 혼합하고, 20 내지 24 ℃에서 60 분간 초음파 처리하고, 이어서 22 ℃에서 60 분간 빙글빙글 회전하면서 혼합하였다. 이어서 상기 샘플들을 원심분리하고, 등명한 상등액을 물로 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다. 상기 데이터를 도 2에 제공한다. 도 2를 참조하면, 상기 멜팔란 하이드로클로라이드 염은 25 mM 이상의 모든 사이클로덱스트린 유도체 농도들에 대해 유리 염기 멜팔란에 비해 현저한 용해도 향상을 나타내었다.
실시예 4
하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란을 포함하는 약학 조성물을 도 3에 도식적으로 개략한 공정에 의해 제조하였다. 도 3을 참조하면, 주사용 수(USP)를 15 내지 20 ℃의 온도에서 스테인레스 스틸 믹서에 넣고, 약 4.6의 pH가 얻어질 때까지 염산을 가하였다. 생성 용액을 약 15 분간 와류(그러나 발포나 거품발생 없이)를 생성시키기에 충분한 속도로 교반하고, 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표) 27.2 g)를 와류 교반하면서 서서히 가하고, 생성 용액을 약 15 분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 생성 용액은 약 2.5의 pH를 가졌다. 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란(516 ㎎)을 와류 교반하면서 서서히 가하고, 생성 용액을 약 15 분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서 염기(2N NaOH)를, 상기 용액이 약 5.6의 pH를 가질 때까지 와류 교반하면서 서서히 가하였다. 이어서 상기 용액을 UV/vis 분광광도계(검출 파장 260 ㎚)를 사용하여 분석하였다. 상기 용액은 멜팔란을 5.16 ㎎/㎖의 농도로 포함하였으며, 상기 멜팔란은 상기 사이클로덱스트린 유도체에 대해 약 1:55 w/w의 비로 존재하였다. 이어서 상기 용액을 멸균 필터(0.22 ㎛ PVDF)에 통과시키고 10 내지 15 ℃로 냉각시켰다.
실시예 5
실시예 4에 제공된 액체 약학 조성물을 동결 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란 50 ㎎을 포함하는 재조성 가능하고/하거나 희석 가능한 건조 분말을 제공하였다. 유리 바이알을 상기 용액(10 ㎖)으로 충전하고, 5 ℃에서 예비 냉각된 선반 상의 트레이에 놓았다. 상기 바이알을 약 30 분간 열 평형화되게 하고, 이어서 동결건조시켜 각 바이알 중에 건조 분말을 제공하였다. 상기 바이알을 약 400 mTorr의 압력에서 질소로 역 충전하고, 이어서 밀봉시켰다.
실시예 6
하이드로클로라이드로 염으로서 멜팔란을 포함하는 약학 조성물을, 최종 용액이 멜팔란을 10 ㎎/㎖의 농도로 함유하고 상기 멜팔란이 상기 사이클로덱스트린 유도체에 비해 약 1:27 w/w의 비로 존재하는 것을 제외하고, 실시예 4에 개시하고 도 3에 도식적으로 개략한 공정에 의해 제조하였다.
실시예 7
실시예 6에서 제공된 액체 약학 조성물을 동결 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란 200 ㎎을 포함하는 재조성 가능하고/하거나 희석 가능한 건조 분말을 제공하였다. 유리 바이알을 상기 용액(20 ㎖)으로 충전하고, 5 ℃에서 예비 냉각된 선반 상의 트레이에 놓았다. 상기 바이알을 약 30 분간 열 평형화되게 하고, 이어서 동결건조시켜 각 바이알 중에 건조 분말을 제공하였다. 상기 바이알을 약 400 mTorr의 압력에서 질소로 역 충전하고, 이어서 밀봉시키고, 패키징하고, 표지하였다. 상기 바이알을 상기 동결 건조, 역-충전, 밀봉, 패키징 및 표지화 과정의 모든 태양들 동안 빛의 노출로부터 보호하였다.
예측 실시예 A
실시예 4 및 6에 제공된 액체 약학 조성물을 무균 분무 건조시켜 무균적으로 충전되는 자유 유동 분말을 제공할 것이다. 상기 자유 유동 분말은 실시예 4 또는 6에서 제조된 동결건조된 분말의 용해 성질을 충족하거나 능가할 것이다.
실시예 8
하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란을 포함하는 약학 조성물을 도 4에 도식적으로 개략한 공정에 의해 제조하였다. 도 4를 참조하면, 주사용 수(USP)를 18 내지 25 ℃의 온도에서 스테인레스 스틸 믹서에 넣고, 생성 용액을 와류(그러나 발포나 거품발생 없이)를 생성시키기에 충분한 속도로 교반하였다. 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표))를 와류 교반하면서 서서히 가하고, 생성 용액을 약 15 분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서 생성 용액을 약 2 내지 8 ℃로 냉각시켰다. 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란을 와류 교반하면서 서서히 가하고, 생성 용액을 약 15 분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서 염기(2N NaOH)를 상기 용액이 약 5 내지 6의 pH(표적 pH 5.5)를 가질 때까지 와류 교반하면서 서서히 가하였다. 이어서 공정 조절(in-process control)("IPC") 분석을 수행하여 pH를 모니터하고, 상기 용액을 주사용 수(USP)를 사용하여 최종 표적 부피로 희석하였다. 이어서 상기 용액을 UV/vis 분광광도계(검출 파장 260 ㎚)를 사용하여 분석하고 생물부하(bioburden) 분석을 수행하였다. 이어서 상기 용액을 멸균 필터(0.22 ㎛ PVDF)에 통과시키고 15 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 최종적으로, IPC 분석을 수행하였다.
실시예 9
실시예 8에서 제조된 용액을 동결 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란을 포함하는 재조성 가능하고/하거나 희석 가능한 건조 분말을 제공하였다. 동결 건조를 위해서, 유리 바이알을 상기 용액(10 ㎖)으로 충전하고, 5 ℃에서 예비 냉각된 선반 상의 트레이에 놓았다. 상기 바이알을 약 1 시간 동안 열 평형화되게 하고, 이어서 동결건조시켜 각 바이알 중에 건조 분말을 제공하였다. 상기 바이알을 질소로 역 충전하고, 밀봉시키고, 패키징하고, 표지하였다. 상기 바이알을 상기 동결 건조, 역-충전, 밀봉, 패키징 및 표지화 과정의 모든 태양들 동안 빛의 노출로부터 보호하였다.
예측 실시예 B
실시예 8에 제공된 액체 약학 조성물을 무균 분무 건조시켜 무균적으로 충전되는 자유 유동 분말을 제공할 것이다. 상기 자유 유동 분말은 실시예 9에서 제조된 동결건조된 분말의 용해 성질을 충족하거나 능가할 것이다.
실시예 10
주사용 수(USP)로 희석 후 본 발명의 약학 조성물들의 성질을 다양한 분석 방법들에 의해 분석하였다. 결과를 하기 표에 나타낸다. 조성물 A 내지 D를 실시예 8 내지 9에 개시한 방법에 의해 제조하였다. 상기 희석된 조성물은 SBE6 .5-β-CD(캡티솔(등록상표))를 각각 75 mM, 100 mM, 125 mM, 및 125 mM의 농도로 함유하였다. 상기 각각의 조성물들은 희석 전에 약 1.3% 내지 약 2.5%의 수분 농도를 가졌다.
| 다양한 농도의 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 본 발명의 약학 조성물들의 성질 | |||||||
| 희석 부피 | SBE6 .5-β-CD 농도 | 용해 시간 | pH | 밀도(22 ℃) | 점도 | 5% 손실 시간 | |
| A | 10 mL | 75 mM | <30 s | 5.05 | 1.07 g/cc | 2.06 cP | 10 h |
| B | 10 mL | 100 mM | <30 s | 4.9 | 1.08 g/cc | 2.28 cP | 23 h |
| C | 10 mL | 125 mM | 45 s | 5.05 | 1.11 g/cc | 2.95 cP | 49 h |
| D | 5 mL | 125 mM | 105 s | 5.2 | 1.11 g/cc | 3.02 cP | 25 h |
실시예 11
본 발명의 약학 조성물의 희석 시 멜팔란 하이드로클로라이드의 안정성을 측정하였다. 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표), 평균 M.W. = 2163 g/mol)를 함유하는 약학 조성물을 등장성 염수로 희석하여, 각각 75 mM 및 125 mM의 농도로 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 멜팔란 용액 0.45 ㎎/㎖을 제공하였다. 멜팔란을 시간의 함수로서 분석하였으며, 멜팔란의 5% 또는 10% 손실에 필요한 시간(100%의 초기 멜팔란 농도를 기준으로)을 측정하였다. 상기 데이터를 하기 표에 제공한다. 멜팔란이 상기 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 용액 중에서 그의 초기 농도의 90% 또는 95%까지 떨어지는데 필요한 시간을 기준 제품(주사용 알케란(등록상표), GlaxoSmithKline) 중의 멜팔란 안정성과 비교하였다.
| 기준 멜팔란 표준에 대한, 사이클로덱스트린 유도체 농도의 함수로서 멜팔란 안정성 | ||
| 5% 손실 시간 | 10% 손실 시간 | |
| SBE6 .5-β-CD (75 mM) | 5.4 h | 11 h |
| SBE6 .5-β-CD (125 mM) | 8.8 h | 18 h |
| 기준 | 1.3 h | 2.7 h |
상기 표의 데이터를 참조하면, 희석 후 본 발명의 약학 조성물로부터의 멜팔란의 안정성은 사이클로덱스트린 유도체를 함유하지 않는 기준 멜팔란 제형에 비해, 각각 75 mM 및 125 mM의 사이클로덱스트린 유도체 농도에서 대략 4.2 배 및 6.8 배의 개선을 보인다.
실시예 12
본 발명의 약학 조성물의 희석 시 멜팔란 하이드로클로라이드의 안정성을 온도 및 보관 조건의 함수로서 측정하였다. 멜팔란(50 ㎎) 및 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표), 평균 M.W. = 2163 g/mol, 270 ㎎)를 함유하는 약학 조성물을 등장성 염수(8.5 ㎖)로 희석하여 농축된 용액을 제공하였다. 상기 농축된 용액을 추가로 10 배 희석하여 묽은 용액을 제공하였다. 상기 농축 및 희석된 멜팔란 용액들 각각을 25 ℃/60% 상대 습도, 또는 냉장고(약 10 ℃)에서 보관하고, 상기 멜팔란 함량을 시간의 함수로서 모니터하였다. 데이터를 하기 표에 제공한다.
| 온도 및 보관 조건의 함수로서 멜팔란 안정성 | ||||
| 용액 | 시간 | 보관 조건 | 멜팔란 분석 | 모노하이드록시 멜팔란 분석 |
| 농축된 용액 | 0 | 냉장고 | 99% | 0.8% |
| " | 6.5 | " | 98.9% | 0.8% |
| " | 24.5 | " | 98.8% | 0.9% |
| " | 48.5 | " | 98.4% | 1% |
| 농축된 용액 | 0 | 25 ℃/60% R.H. | 99% | 0.8% |
| " | 6 | " | 98% | 1.5% |
| " | 24 | " | 96% | 3.4% |
| " | 48 | " | 93% | 5.7% |
| 묽은 용액 | 0 | 냉장고 | 99% | 1% |
| " | 5 | " | 98.4% | 1.4% |
| " | 24.3 | " | 97.8% | 2% |
| " | 48.4 | " | 96.7% | 2.7% |
| 묽은 용액 | 0 | 25℃/60% R.H. | 99% | 1% |
| " | 5.3 | " | 94% | 5.3% |
| " | 23.8 | " | 81% | 15.5% |
| " | 47.2 | " | 70% | 20.2% |
상기 표의 데이터를 참조하면, 희석 후 본 발명의 약학 조성물로부터의 멜팔란의 안정성은 사이클로덱스트린 유도체를 함유하지 않는 현재 입수할 수 있는 멜팔란 약학 조성물에 비해 현저한 개선을 제공한다.
실시예 13
동결 건조된 멜팔란 하이드로클로라이드 조성물의 안정성을 온도 및 보관 조건의 함수로서 희석 전후에 측정하였다. 상기 연구는 사이덱스 파마슈티칼스 인코포레이티드(CyDex Pharmaceuticals, Inc.)의 지시 하에 바이오컨버전스 LLC(BioConvergence LLC, Bloomington, IN)에 의해 수행되었다.
멜팔란(50 ㎎) 및 포비돈(20 ㎎)을 포함하는 조성물을 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표), 평균 M.W. = 2163 g/mol, 270 ㎎), 나트륨 시트레이트(200 ㎎) 및 증류수(10 ㎖)를 포함하는 조성물로 희석하여 농축된 멜팔란 용액(5 ㎎/㎖)을 제공하였다. 상기 농축된 용액의 안정성을 시험하는 것 이외에, 추가로 11 배 희석하여 멜팔란을 함유하는 묽은 용액(0.45 ㎎/㎖)을 제공하였다.
재조성된 농축된 용액(멜팔란 5 ㎎/㎖)의 동역학적 안정성을 유리 바이알에서 보관 시 측정하였으며, 재조성된 희석된 용액(멜팔란 0.45 ㎎/㎖)의 동역학적 안정성을 냉장 온도(약 2 내지 8 ℃) 및 실온(약 25 ℃, 형광 빛 하에서 모니터됨)에서 50 ㎖ 박스터 인트라비아(Baxter INTRAVIA)(등록상표) 주머니에서 보관 시 측정하였다.
상기 묽은(멜팔란 0.45 ㎎/㎖) 조성물의 동역학적 안정성의 평가를 50 ㎖ I 유형 유리 용기에서 측정하였다: 재조성을 염수(8.5 ㎖)를 사용하여 수행하고, 분액(4.5 ㎖)을 각 바이알로부터 회수하여, 염수 45.5 ㎖을 보유하는 4 개의 유리 용기에 주입하였다. t=0 분석을 위해 각 용기로부터 일정 량을 회수한 후에, 상기 용기를 실온("RT", 약 25 ℃, 형광 빛 하에서)에서, 또는 냉장고(약 2 내지 8 ℃)에서 보관하고, 멜팔란 함량을 시간의 함수로서 모니터하였다. 상기 데이터를 하기 표에 제공한다.
| 온도 및 보관 조건의 함수로서 멜팔란 안정성의 요약 | ||||
| 실험 | 형태 | 보관 조건 | 유지 시간 | MEL 분해 (% w/w) |
| 1 | 동결건조된 조성물 | RT (약 20 내지 25 ℃) | 2 년 | <2% |
| 농축된 용액 (5 mg/mL) | 즉시 희석 | 해당없음 | 해당없음 | |
| 묽은 용액 (0.45 mg/mL) | RT (약 20 내지 25 ℃) | 10 시간 | <4% | |
| 2 | 동결건조된 조성물 | RT (약 20 내지 25 ℃) | 2 년 | <2% |
| 농축된 용액 (5 mg/mL) | RT (약 20 내지 25 ℃) | 24 시간 | <4% | |
| 묽은 용액 (0.45 mg/mL) | RT (약 20 내지 25 ℃) | 5 시간 | <2% | |
| 3 | 동결건조된 조성물 | RT (약 20 내지 25 ℃) | 2 년 | <2% |
| 농축된 용액 (5 mg/mL) | 냉장 (2 내지 8 ℃) | 48 시간 | <4% | |
| 묽은 용액 (0.45 mg/mL) | RT (약 20 내지 25 ℃) | 5 시간 | <2% | |
| 4 | 동결건조된 조성물 | RT (약 20 내지 25 ℃) | 2 년 | <2% |
| 농축된 용액 (5 mg/mL) | 즉시 희석 | 해당없음 | 해당없음 | |
| 묽은 용액 (0.45 mg/mL) | 1) 냉장 (2 내지 8 ℃) 2) RT (약 20 내지 25 ℃) |
1) 24 시간 2) 5 시간 |
1) <2% 2) <2% |
|
상기 표의 데이터를 참조하면, 희석 후 본 발명의 약학 조성물로부터의 멜팔란의 안정성은 5 시간까지 실온에서 유지될 수 있고 2% 미만의 멜팔란 분해를 나타내거나, 또는 10 시간까지 유지될 수 있고 4% 미만의 멜팔란 분해를 나타내는 안정한 조성물을 제공한다. 냉장 시, 희석된 멜팔란 조성물은 24 시간까지 보관될 수 있으며 2% 미만의 멜팔란 분해를 나타낸다. 또한, 동결 건조된 약학 조성물은 실온에서 2 년까지 보관될 수 있고 2% 미만의 멜팔란 분해를 나타낸다.
더욱 또한, 실시예 12 및 13을 참조하면, 본 발명의 약학 조성물은 사이클로덱스트린 유도체의 사용이 제안되었던 다른 제형들에 비해 멜팔란 안정성의 현저한 개선을 제공한다. 예를 들어 문헌[D.Q. Ma et al., Int. J. Pharm. 189:227(1999)]은 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 용액으로 희석 시 실온에서 48 시간 후에 60% 초과의 멜팔란 손실을 나타내는 멜팔란 조성물을 제공한다. 현저하게, 상기 표들의 데이터는 본 발명의 약학 조성물로 희석 시, 실온에서 48 시간 이내에 기껏해야 30%의 멜팔란 손실이 관찰됨을 예시한다. 상기 용액을 감소된 온도(예를 들어 냉장고)에서 보관할 때 상기 멜팔란 손실을 2% 또는 3% 정도로 낮게 감소시킬 수 있다.
실시예 14
본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 사이클로덱스트린 유도체의 용혈 가능성을 앞서 시판된 멜팔란(주사용 알케란(등록상표), GlaxoSmithKline)용 희석제 비히클과 비교하여 분석하였다. 상기 용혈 가능성을 분광광도 측정 기법을 사용하여, 설치류(SPRAGUE DAWLEY(등록상표), 또는 Wistar Han IGS 래트) 및 금식한 환자로부터 수득한 인간 적혈구에서 평가하였다. 생리 식염수(0.9% 염화 나트륨)를 블랭크(또는 배경)로서, 및 다양한 농도의 사이클로덱스트린 유도체 함유, 및 사이클로덱스트린 비 함유 희석제 비히클에 대한 비교를 위한 음성 대조군으로서 사용하였다. 인산염 완충된 염수 중의 트리톤 X-100(1%)을 함유하는 양성 대조군을 또한 사용하였다. 인간 적혈구를 금식한(≥8h) 성인 환자로부터 취하였다. 상기 다양한 샘플들의 성분들을 하기 표에 나타낸다.
| 용혈 연구에 사용된 희석제 비히클들의 성분 | |
| 정체 | 구성성분 |
| 음성 대조군/블랭크 | 0.9% 염화 나트륨 |
| 양성 대조군 | 인산염 완충된 염수 중의 1% 트리톤(등록상표) X-100 |
| 사이클로덱스트린 유도체 희석제 | SBE6 .5-β-D (캡티솔(등록상표), 9.72 g) 생리식염수로 400 mL까지 충분량 |
| 주사용 알케란(등록상표) (GlaxoSmithKline) 희석제 | 포비돈 (K-12, 72 mg) 나트륨 시트레이트 (720 mg) 프로필렌 글리콜 (21.6 mL, 22.4 g) 에탄올 (1.87 mL, 1.48 g) 수 (12.2 mL) 생리식염수로 400 mL까지 충분량 |
상기 래트 및 인간 적혈구를 다양한 농도의 상기 희석제 비히클들에 노출시키고 용혈 가능성을 식 1을 사용하여 평가하였다:
식 1:
A540(시험 품목) - A540(음성 대조군) x 100 = 용혈%
상기 용혈 결과를 하기 표에 제공하며, 이때 그룹 A는 사이클로덱스트린 유도체 비히클에 노출된 래트 적혈구를 지칭하고; 그룹 B는 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 희석제 비히클에 노출된 래트 적혈구를 지칭하며; 그룹 C는 사이클로덱스트린 유도체 비히클에 노출된 인간 적혈구를 지칭하고; 그룹 D는 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 희석제 비히클에 노출된 인간 적혈구를 지칭한다. 각 실험에 대한 음성 대조군들은 0.13 이하의 흡광도를 제공하였으며, 각 실험에 대한 양성 대조군들은 약 2.8 내지 3의 흡광도를 제공하였다.
| 다양한 희석제 비히클에 노출된 래트 및 인간 적혈구에 대한 용혈 결과 | |||||||||
| 그룹 | 측정 | 희석 | |||||||
| 없음 | 1:2 | 1:4 | 1:8 | 1:16 | 1:32 | 1:64 | 1:128 | ||
| A | 흡광도 (a.u.) | 0.11 | 0.114 | 0.11 | 0.117 | 0.116 | 0.118 | 0.119 | 0.118 |
| 용혈 (%) | 1% | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| B | 흡광도 (a.u.) |
0.178 | 0.155 | 0.141 | 0.128 | 0.125 | 0.121 | 0.123 | 0.124 |
| 용혈 (%) | 2% | 1% | 1% | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| C | 흡광도 (a.u.) | 0.021 | 0.021 | 0.022 | 0.019 | 0.017 | 0.016 | 0.017 | 0.025 |
| 용혈 (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| D | 흡광도 (a.u.) | 0.037 | 0.031 | 0.033 | 0.02 | 0.025 | 0.022 | 0.027 | 0.027 |
| 용혈 (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
상기 표의 용혈 데이터를 참조하면, 사이클로덱스트린 유도체를 고 농도로 함유하는 용액(예를 들어 희석 없이, 염수로 1:2 희석 및 염수로 1:4 희석)은 래트 적혈구에서 감소된 용혈을 제공하였으며, 이는 또한 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 희석제에 비해 약 30%의 분광광도 측정 흡수 감소로서 나타났다. 인간 혈액 세포에서의 용혈 시험은 고 농도에서 분광광도 측정 흡광도의 유사한 감소를 나타내었지만, 상기 사이클로덱스트린 유도체 용액도 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 희석제 비히클도 인간 적혈구 세포에서 용혈을 유도하지 않았다.
실시예 15
SAE6 .5-β-CD(캡티솔(등록상표), CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS)와 회합된 멜팔란이 회합되지 않은 멜팔란과 동일한 단백질 결합을 나타내는 지를 측정하는 연구를 수행하였다. 상기 연구는 사이덱스 파마슈티칼스 인코포레이티드의 지시 하에 어낼리티컬 바이오케미스트리 레보라토리즈 인코포레이티드(Analytical Biochemistry Laboratories, Inc., Columbia, MO)에 의해 수행되었다.
예비 연구
방사성 표지된 멜팔란, [14C]-멜팔란(Moravek Biochemicals, Inc., Brea, CA)이 한외여과 장치에 비특이적으로 결합하지 않는지를 측정하는 예비 연구를 수행하였다. 하기 화합물들의 혼합물을 인간 혈장 한외여과액(Biochemed, Winchester, VA)에 가하여 [14C]-멜팔란 단독 또는 SAE6 .5-β-CD와의 조합의 단백질 결합을 측정하였다:
1. [14C]-멜팔란과 멜팔란; 및
2. [14C]-멜팔란과 멜팔란 및 SAE6 .5-β-CD.
문헌에 잘 보고된 단백질 결합 성질들을 갖는 화합물인 방사성-표지된 와파린, [3H]-와파린(Moravek Biochemicals, Inc., Brea, CA)을 모든 실험에서 양성 대조군으로서 사용하였다.
분말화된 물질(적용가능한 것으로서)을 섬광 바이알(20 ㎖)에 칭량하고 방사성 표지된 화합물을 용적식 피펫을 사용하여 상기 바이알에 가하였다. 이어서 블랭크 인간 혈장 한외 여과액(5 ㎖)을 유리 혈청 피펫을 사용하여 상기 바이알에 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 간단히 블렌딩하였다. 혈장 단백질 결합의 시간-의존성을, 상기 시험 화합물의 인간 혈장 한외 여과액에의 첨가 후 0.5, 1 및 5 분째에 상기 혼합물을 샘플링함으로써 측정하였다. 상기 샘플 분액들(3 x 1 ㎖)을 상기 한외여과 장치에 분배하고, 상기 샘플들을 즉시 원심분리하였다(25 ℃에서 5 분간 1600 g). 이어서 상기 바이알 중에 남아있는 용액을 액체 섬광 카운팅(LSC) 분석을 위해 분액화하였다(2 x 0.1 ㎖).
모든 실험에서 [3H]-와파린에 대해 95% 초과의 회수율이 관찰되었다. 상기 단백질 결합 실험에서, [3H]-와파린은 99% 이상 단백질 결합하였다. 30 kD의 분자량 컷오프를 갖는 한외여과 장치에 적용된 방사성 표지된 멜팔란(단독으로 또는 SAE6.5-β-CD와 함께)은 평균 97% 이상의 방사성 회수율을 나타내었다: [14C]-멜팔란은 단독으로 97.7%(n=3)의 회수율을 나타내었고, SAE6 .5-β-CD와의 [14C]-멜팔란은 97.6%(n=3)의 회수율을 나타내었다. 상기 결과는 상기 한외여과 장치에 대해 방사성 표지된 멜팔란의 최소(즉 2.4% 미만)의 비특이적 결합이 존재하였음을 입증한다.
단백질-결합 연구
단백질-결합 연구를 위해서, 방사성 표지된 멜팔란, 방사성 표지되지 않은 멜팔란, 및 SAE6 .5-β-CD(적용 가능한 것으로서)를 섬광 바이알(20 ㎖)에 가하고, 질소 스트림 하에서 취입 건조시켜 각 실험에 존재하는 용매의 양을 표준화하였다. 메탄올(50 ㎕)을 상기 바이알에 가하고 블랭크 인간 혈장(5 ㎖)을 유리 혈청 피펫을 사용하여 상기 바이알에 가하였다. 이어서 상기 혼합물을 간단히 블렌딩하였다. 이어서 분액들(3 x 1 ㎖)을 상기 바이알로부터 상기 한외여과 장치에 분배한 다음, 원심분리하였다(25 ℃에서 5 분간 2000 g). 상기 바이알에 인간 혈장을 첨가하는 것과 원심분리 출발 간의 시간 간격은 0.5, 1, 5, 10 및 30 분이었다. 이어서 상기 바이알 중에 남아있는 용액을 LSC 분석을 위해 중복 분액화하였다(0.1, 0.05 및 0.025 ㎖의 부피로).
샘플 방사성을, cpm을 dpm으로 전환하기 위한 H-넘버 방법이 구비된 섬광 카운터(Beckman Instruments, Inc. Schaumberg, IL)를 사용하여 정량화하였다. LSC 분석을 유리 섬광 바이알(7 ㎖) 중에서 샘플(5 ㎖)을 사용하여 수행하였으며, 이로부터 상기 바이알에 첨가된 동량의 섬광 유체를 사용하여 배경 측정을 수행하였다. 결과를 하기 표에 제공한다.
| SAE6 .5-β-CD의 존재 및 부재 하에서 방사성 표지된 멜팔란("[14C]-mel")과 표지되지 않은 멜팔란("mel")의 단백질 결합 | |||||||
| 혼합물 | 농도 (dpm/mL) | 농도 (㎍/mL) |
Rep. | 전체 회수율 (%) | 결합 % | ||
| 데이터 | 평균 | 데이터 | 평균 | ||||
| [14C]-mel + mel (1 분) |
112,105 | 14 | 1 2 3 |
96.4 96.9 98.0 |
97.1 | 64.5 63.9 64.4 |
64.3±0.34 |
| [14C]-mel + mel + SAE6.5-β-CD (0.5 분) | 112,382 | 14 | 1 2 3 |
92.9 95.4 86.4 |
91.5 | 63.7 64.1 65.1 |
64.3±0.69 |
| [14C]-mel + mel + SAE6.5-β-CD (1 분) | 108,085 | 13 | 1 2 3 |
97.3 97.0 98.3 |
97.5 | 63.8 64.8 64.6 |
64.4±0.59 |
| [14C]-mel + mel + SAE6.5-β-CD (5 분) | 109,621 | 13 | 1 2 3 |
96.5 95.7 96.5 |
95.9 | 65.8 69.5 66.4 |
67.2±1.96 |
| [3H]-와파린 | 114,932 | 0.052 | 1 2 3 |
98.5 100 103 |
101 | 98.9 98.8 98.8 |
98.8±0.01 |
상기 결과는 SAE6 .5-β-CD의 부재 하에서 [14C]-멜팔란이 인간 혈장에서 1 분 후에 64.3% 단백질 결합됨을 보였다. 유사한 정도의 단백질 결합이 SAE6 .5-β-CD의 존재 하에서 [14C]-멜팔란에 대해 관찰되었다: 64.3%(0.5 분, n=3), 64.4%(1 분, n=3), 및 67.2%(5 분, n=3). 상기 연구는 SAE6 .5-β-CD가 방사성 표지된 [14C]-멜팔란의 단백질-결합에 영향을 미치지 않음을 보였다.
실시예 16
설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 멜팔란의 생체 내 약동학을 교란할 가능성을 조사하기 위한 연구를 수행하였다. 전달 비히클 중의 SBE6 .5-β-CD의 존재 또는 부재 하에서 수컷 스프래그 다우리 래트에 대한 정맥내 투여에 따른 멜팔란에 대한 약동학적 매개변수들을 측정하였다.
멜팔란의 약동학을 밤새 금식시킨 수컷 스프래그 다우리 래트에서 연구하였다. 모든 실험 과정은 승인되었으며 연구 동물 실험 윤리 위원회(Monash University Ethics approval number VCPA/2008/02)의 지침에 따라 수행되었다.
투여 전날에, 상업적으로 입수할 수 있는 BASi 큘렉스(CULEX)(등록상표) 캐뉼라(큘렉스(등록상표) 자동화된 혈액 샘플링 장치에 사용하기 위한 것)를 아이소플루란 마취(2%) 하에 각 래트의 좌측 경동맥에 삽입하였다. 폴리에틸렌 캐뉼라를 또한 우측 경정맥에 삽입하였다. 캐뉼라를 견갑골 위로 드러나도록 피하로 터널을 뚫어 끄집어내었다.
수술에 이어서 바로 실험의 끝까지, 래트를 상기 큘렉스(등록상표) 자동화된 혈액 샘플러 중의 라턴(RATURN)(등록상표) 대사 우리에 수용하였다. 모든 래트는 수술 1 시간 이내에 정상적인 그루밍, 드링킹 및 수면 양상으로 돌아왔다. 동물에게 상기 마취에서 깨어난 직후 소량의 먹이를 제공하였으나, 약물 투여 전 16 내지 18 시간 동안은 금식시켰다. 동물들에게 물은 항상 자유롭게 먹도록 했다. 먹이를 약물 투여에 이어서 4 시간째에 본래대로 제공하였다. 각 실험의 끝에서, 래트를 1 회의 치사량의 펜토바비톤 주사로 죽였다.
사이클로덱스트린 유도체 비 함유 멜팔란 제형을 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline)에 대한 제품 설명서에 따라 제조하였다. 단일의 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 바이알의 내용물을 10 ㎖의 멸균 희석제(알케란(등록상표) 제품과 함께 제공됨, 0.2 g 나트륨 시트레이트, 6 ㎖ 프로필렌 글리콜, 0.52 ㎖ 에탄올(96%) 및 물 함유)로 재조성하였다. 이어서 상기 용액을 0.9% 생리 식염수(0.9% 염수 10 ㎖ 중의 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 2 ㎖, 즉 총 부피 12 ㎖)로 추가로 희석하고, 생성 제형을 래트에 투여하기 전에 0.22 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과함으로써 멸균시켰다. 상기 IV 제형 중의 멜팔란의 측정된 농도는 0.54 ㎎/㎖이었고(유리 염기로서) 최종 용액의 pH는 5 내지 6이었다(pH 페이퍼 사용하여 검사함). 상기 제형을 제조 30 분 이내에 동물에게 투여하였다.
SBE6 .5-β-CD(27% w/v)를 함유하는 제형을 밀리-Q 수(水)에 SBE6 .5-β-CD를 용해시켜 제조하였다. 이어서 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline) 바이알의 내용물을 상기 SBE6 .5-β-CD 용액 10 ㎖로 재조성하였다. 이어서 상기 용액을 0.9% 염수(0.9% 염수 10 ㎖의 중의 2 ㎖)로 희석하고 생성 제형을 래트에게 투여하기 전에 0.22 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과함으로써 멸균시켰다. 따라서, 최종 제형은 4.5%(w/v) SBE6 .5-β-CD를 함유하였다. 상기 멜팔란(유리 염기로서)의 측정된 농도는 0.58 ㎎/㎖이었으며 최종 용액의 pH는 5 내지 6이었다(pH 페이퍼 사용하여 검사함). 상기 제형을 제조 30 분 이내에 동물에게 투여하였다.
총 용량 부피는 1 ㎖이었으며 모든 용량을 경정맥 캐뉼라를 통해 손으로 주입하였다. 완전한 용량을 10 분-기간에 걸쳐 전달하고 상기 캐뉼라를 헤파린 처리된 염수(10 U/㎖)로 플러싱시켜 상기 용량의 완전한 투여를 보장하였다.
동맥 혈액 및 뇨 샘플을 하기 스케줄에 따라 채집하였다: 혈액/혈장 샘플링 시간은 투여 전, 및 투여후 5, 10(주입의 끝), 15, 25, 40, 55, 70, 100, 130, 190, 250, 370 및 490 분째였고; 뇨 샘플링 간격은 0 내지 70 분, 70 내지 130 분, 130 내지 190 분, 190 내지 250 분, 250 내지 310 분, 310 내지 370 분, 370 내지 430 분, 430 내지 490 분, 및 490 내지 1450 분이었다.
동맥혈을 헤파린, 컴플릿(COMPLETE)(등록상표)(프로테아제 억제제 칵테일), 칼륨 플루오라이드, 및 EDTA를 함유하는 보로실리케이트 바이알(4 ℃에서)에 직접 채집하여 혈액/혈장 샘플의 생체외 분해 가능성을 최소화하였다. 일단 채집하였으면, 전혈의 분액(50 ㎕)을 새로운 미세-원심분리기 튜브로 옮겼다. 나머지 혈액을 원심분리하고 상등액 혈장을 제거하였다. 모든 혈액, 혈장 및 뇨 샘플을 무수 얼음 상에서 즉시(즉석) 동결시키고, 이어서 분석시까지 보관을 위해 -20 ℃ 냉동기로 옮겼다.
전혈, 혈장, 뇨 및 투여 용액들의 샘플 중의 멜팔란 농도를 LC-MS를 사용하여 측정하였다.
샘플 제조를 아세토나이트릴에 의한 단백질 침전을 사용하여 수행하였다. 상기 혈장 및 혈액의 분액들(50 ㎕)을 내부 표준(10 ㎕), 아세토나이트릴(130 ㎕)로 처리하고, 와동시키고 원심분리하였다. 상등액을 회수하여 LC/MS에 의해 분석하였다. 표준 샘플을, 각각의 블랭크 기질에 용액 표준들을 첨가(spiking)함으로써 제조하였다. 멜팔란 유리 염기의 모액을 다이메틸설폭사이드 10 ㎎/㎖의 농도로 제조하였다. 상기 모액을 수성 아세토나이트릴(50% v/v)로 추가 희석하여 교정 표준의 제조를 위한 첨가 용액을 획득하였다.
모든 샘플을 워터스 애큐어티(Waters Acquity) UPLC(Waters Corp., Milford, MA)와 커플링된 마이크로매스 콰트로 프리미어(Micromass Quattro Premier) PR 삼중 4 중극 장비 상에서 LC-MS/MS를 통해 분석하였다. 분석학적 분류를 동일 물질의 페노메넥스 폴라 시큐리티 가드 컬럼(Phenomenex Polar Security Guard column)(Torrance, CA)이 구비된 페노메넥스 폴라 역상 컬럼(50 ㎜ x 1.0 ㎜ 내부 직경, 4 ㎛ 입자 크기) 상에서 수행하였다. 샘플(7.5 ㎕)을 상기 컬럼 상에 주입하고 화합물들을 밀리-Q 수 중의 메탄올(2% v/v) 및 포름산(0.05% v/v)의 수용액(용매 A) 및 폼산(0.05% v/v)을 함유하는 아세토나이트릴(용매 B)로 이루어진 3원 구배 용매 시스템을 사용하여 용출시켰다(0.15 ㎖/분의 유량). LC-MS 분석에 사용된 구배 조건들을 하기 표에 나열한다.
| 멜팔란의 분석에 사용된 구배 크로마토그래피 조건 | ||
| 시간(분) | 용매 A | 용매 B |
| 0-0.2 | 89 | 2 |
| 0.3 | 80 | 20 |
| 2.7 | 20 | 80 |
| 2.8 | 5 | 95 |
| 3.3 | 5 | 95 |
| 3.5-4.5 | 98 | 2 |
분석물의 용출을 내부 표준(다이아제팜)으로서 다이아제팜(0.2 ㎍/㎖)을 사용하여 다중 반응 모니터링(MRM)에 의해 확인하였다. 유입구 원추 전압은 멜팔란 및 내부 표준에 대해 각각 20 eV 및 40 eV이고, 충돌 에너지는 멜팔란 및 내부 표준에 대해 각각 15 eV 및 27 eV이었다. 상기 멜팔란 및 내부 표준의 용출을 각각 하기의 전이를 사용하여 모니터하였다: 304.94>267.88 및 285.17>154.02. 멜팔란은 2.0 분의 체류 시간을 나타내었고 내부 표준은 2.8 분의 체류 시간을 나타내었다.
질량 분광법을, 3.2 kV의 모세관 전압, 650 V의 검출기 배율기 증가, 및 각각 90 ℃ 및 300 ℃의 소스 차단 및 탈용매화 온도를 갖는 포지티브 방식 전기분무 이온화를 사용하여 수행하였다. 각각 500 L/h 및 0.38 ㎖/분의 탈용매화 기체(질소) 및 충돌 기체(아르곤) 흐름을 유지하였다. 혈액 및 혈장 표준에 대한 정량분석 하한(LLQ)은 5.0 ng/㎖이고 희석된 뇨 샘플에 대한 LLQ는 0.5 ng/㎖이었다.
혈장 및 혈액 농도 데이터를 모두 윈놀린(WINNOLNLIN)(등록상표) 소프트웨어(윈놀린(등록상표) 프로 버전 5.2.1, Pharsight Corp., Mountain View, CA)를 사용하여 분석하여 약동학적 매개변수들을 획득하였다. 정맥내 투여후 전체 제거율(CLtotal, 전혈 또는 혈장에 대해)를 하기와 같이 계산하였다: CLtotal = 용량/AUC(여기에서 AUC는 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 획득한 전혈 또는 혈장 농도 아래 면적 대 시간 곡선이다). 분배 부피(Vz)를 하기와 같이 계산하였다: Vz = CLtotal / λz(여기에서 λz는 정맥내 투여후 제거율 상수이다).
SBE6 .5-β-CD(n=4)를 함유하는 제형 및 사이클로덱스트린 비 함유(n=5) 제형을 사용하는 정맥내 투여에 이은 전혈 및 혈장 중 멜팔란의 평균 용량-표준화된 농도 대 시간 프로파일을 하기 표에 나타낸다.
| 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD)를 함유하는 제형 및 사이클로덱스트린 유도체가 없는 제형("CD-비 함유 제형")을 2.0 ㎎/㎏의 공칭 용량으로 수컷 스프래그 다우리 래트에 정맥내 투여한 후 전혈 및 혈장 중 멜팔란의 약동학적 매개변수들 | ||||
| 멜팔란 | 전혈 | 혈장 | ||
| SBE6 .5-β-CD (27% w/v) | CD-비 함유 제형 | SBE6 .5-β-CD (27% w/v) | CD-비 함유 제형 | |
| 겉보기 t1 /2 (h) | 0.8±0.1 | 0.9±0.1 | 0.8±0.1 | 0.9±0.1 |
| CLtotal (mL/분/kg) | 10.9±2.0 | 12.2±1.3 | 8.1±1.1 | 9.3±1.4 |
| Vz (L/kg) | 0.8±0.2 | 1.0±0.2 | 0.6±0.1 | 0.7±0.2 |
| AUC0 - inf/D (μM?분?㎏/μmol) | 94.2±16.6 | 82.8±8.8 | 125.4±15.0 | 109.6±16.1 |
도 5a 내지 5b는 SBE6 .5-β-CD 함유 멜팔란 제형(●), n = 4, 및 사이클로덱스트린 비 함유(○), n = 5, 멜팔란 제형(주사용 알케란(등록상표), GlaxoSmithKline)에 대한 정맥내 투여에 따른 멜팔란의 용량 표준화된 전혈(도 5a) 및 혈장(도 5b) 농도를 나타내는 그래프를 제공한다. 도 5a 내지 5b를 참조하면, 데이터를 단일 표준 편차를 가리키는 오차 막대와 함께 평균으로서 나타낸다. 멜팔란은 전혈 및 혈정 모두에서 이중 지수 약동학을 나타내었으며 겉보기 종말 제거 단계는 겉보기 종말 제거 반감기와 함께 8 시간 투여후 혈액 샘플링 기간 이내에서 잘 한정되었다. SBE6 .5-β-CD(27% w/v)를 함유하는 제형 및 사이클로덱스트린 비 함유 제형에 대한 평균 전혈 및 혈장 농도 대 시간 프로파일은 본질적으로 초 중복되었으며(super-imposable) 상기 두 제형들 간의 약동학적 매개변수들 중 어느 것도 통계학적으로 의미 있는 차이는 없었다(p>0.05). 따라서, 상기 표에 나타낸 바와 같이, 래트에서 SBE6 .5-β-CD를 함유하는 멜팔란 제형에 대한 생체 내 약동학적 매개변수는 사이클로덱스트린 비 함유 제형(즉 주사용 알케란(등록상표), GlaxoSmithKline)에 대한 약동학적 매개변수와 본질적으로 동일하다.
또한, 상기 두 제형 모두에서 투여후 24시간까지 변하지 않은 화합물로서, 배출된 뇨 중의 배출된 멜팔란 용량의 백분율은 낮았다: 사이클로덱스트린 비 함유 제형의 경우 평균은 2.7±1.7%이고, SBE6 .5-β-CD를 함유하는 제형의 경우 평균은 2.3±2%이었다.
상기 데이터는 반감기, AUC, 분배 부피, 제거율, 및 멜팔란의 신장 제거 함량을 포함한 약동학적 매개변수들이 주사용 알케란(등록상표)(GlaxoSmithKline)과 SAE6.5-β-CD를 함유한 멜팔란 제형 간에 본질적으로 변하지 않음을 보인다. 구체적으로, SBE6 .5-β-CD의 존재 및 부재 하의 멜팔란의 평균 전혈 및 혈장 농도 대 시간 프로파일은 본질적으로 초 중복될 수 있다. 상기 결과는 SBE6 .5-β-CD가 래트 모델에서 멜팔란에 대한 혈액 또는 혈장 대 시간 프로파일에서 관찰할 수 있는 차이가 없었음을 입증한다. 더욱 또한, 상기 래트 모델에서 멜팔란의 뇨 배출의 명백한 차이는 존재하지 않았다.
실시예 17
프로필렌 글리콜 비 함유 희석제 비히클을 사용한 주사에 의해 투여된 멜팔란 하이드로클로라이드의 IIa 단계, 멀티 센터, 개방-표지, 랜덤화된 효능 및 안전성 연구를 자가이식 준비중 골수억제 상태 조절된 3 명의 인간 다발성 골수종 환자에서 수행하였다. 상기 연구는 계속 진행중이다.
상기 연구의 1차 목적은 주사를 통해 고 용량의 멜팔란 하이드로클로라이드(이때 하나의 용량은 프로필렌 글리콜 희석제를 사용하여 투여되고 하나의 용량은 프로필렌 글리콜 비 함유 희석제를 사용하여 투여된다)를 수용하는 다발성 골수종 환자에서 골수억제 및 호중구 이식율을 측정하는 것이다/것이었다. 상기 투여는 줄기세포 자가 이식 전에 골수억제 요법으로서 사용된다.
상기 연구의 2차 목적은 (a) 줄기세포 자가 이식 전에 프로필렌 글리콜 희석제 및 프로필렌 글리콜 비 함유 희석제 모두를 사용하는 주사를 통해 고 용량 멜팔란 하이드로클로라이드를 수용하는 다발성 골수종 환자에서의 혈소판 이식율; (b) 줄기세포 자가 이식 전에 프로필렌 글리콜 희석제 및 프로필렌 글리콜 비 함유 희석제 모두를 사용하는 주사를 통해 고 용량 멜팔란 하이드로클로라이드를 수용하는 다발성 골수종 환자에서의 호중구 및 혈소판 이식까지의 중간 시간; (c) 줄기세포 자가 이식 전에 프로필렌 글리콜 희석제 및 프로필렌 글리콜 비 함유 희석제 모두를 사용하는 주사를 통해 고 용량 멜팔란 하이드로클로라이드를 수용하는 다발성 골수종 환자에서의 +100일째 줄기세포 자가 이식 시 반응 속도(엄격한 완전 반응[sCR], 완전 반응[CR], 매우 양호한 부분 반응[VGPR], 부분 반응[PR], 안정한 질병[SD], 또는 진행성 질병[PD]); (d) 줄기세포 자가 이식 중인 다발성 골수종 환자에서 프로필렌 글리콜 희석제 및 프로필렌 글리콜 비 함유 희석제 모두를 사용하는 주사를 통한 고 용량 멜팔란 하이드로클로라이드의 독성 프로파일; (e) 프로필렌 글리콜 희석제 및 프로필렌 글리콜 비 함유 희석제 모두를 사용하는 주사를 통해 고 용량 멜팔란 하이드로클로라이드를 수용하는 다발성 골수종 환자에서의 줄기세포 자가 이식 후 처음 100일동안 치료 관련된 사망율; 및 (f) 줄기세포 자가 이식 중인 다발성 골수종 환자에서 프로필렌 글리콜 비 함유 희석제(즉 사이클로덱스트린 유도체)를 사용하는 주사를 통한 멜팔란 하이드로클로라이드의 약동학에 대한 프로필렌 글리콜 희석제를 사용하는 주사를 통한 멜팔란 하이드로클로라이드의 약동학을 측정하는 것이다.
환자들을 상기 연구에 등록하기 전에 선별하였다. 하기의 부류들 중 임의의 부류로부터의 환자들에게 상기 연구에 포함될 자격을 주었다:
진단시 또는 그 후 언제라도 치료를 필요로 하는 증상을 보이는 다발성 골수종이 있는 환자;
이식에 적합한 1차 유도 요법을 받은 줄기세포 자가 이식 요법에 자격이 있는 다발성 골수종 환자;
이식 시 70 세 이하인 환자(70 세가 넘는 환자는 상기 환자가 실행 기관의 표준에 근거한 기준을 충족하는 경우 개별적으로 적격일 수도 있다);
환자 체중을 기준으로, 별도의 주머니 중에 보관된 2 x 106 CD34+ 세포/㎏의 예비량과 함께, 적어도 2 x 106 CD34+ 세포/㎏을 함유하는 적합한 자가 이식편(조작되지 않은, 저온보존된, 말초 혈액 줄기세포 또는 골수 줄기세포 이식편으로서 한정됨)을 갖는 환자; 및
하기에 의해 측정 시 적합한 기관 기능을 갖는 환자:
-심장: 휴지시 >40%의 좌심실 구혈율;
-간: 빌리루빈 < 2x 정상의 상한 및 ALT/AST < 3x ULN;
-신장: 크레아티닌 제거율 >40 ㎖/분; 및
-폐: DLCO, FEV1, FVC > 50%의 예측 치(Hgb에 대해 보정됨) 또는 O2 포화 > 92% (실내 공기 상에서).
모든 환자들에게 기관 지침에 따라 구토억제제, 수화 및 감염 예방약을 제공하였다. 환자들은 입원에 관한 기관 지침에 따랐다. 환자들은 호중구 이식시까지 매일 실험 시험(혈구감별 및 혈소판에 대한 CBC 및 기본 화학 패널)을 위해 복귀하였고, 이어서 줄기세포 자가 이식일 +30까지 매주 안전성 평가를 위해 복귀하였다. 하기의 안전성, 효능 및 약동학 평가들을 제 1 용량의 멜팔란 전 및 하기의 투여후 시점들에서 수행하였다:
-12 개의 혈액 샘플을 약동학 평가를 위한 특정 시점들에서 취하였다. 혈액 샘플을 상기 멜팔란 용량의 수용 직전 및 후에 수집하였다;
-각 용량의 멜팔란을 수용한 후 처음 8 시간 동안 매시간 활력 징후를 기록하고, 이어서 퇴원시까지 하루에 1 회 반복하였으며, 이어서 +30일까지 매주 반복하였다. 체중을 퇴원시 및 +30일째에 수집하였다;
-10 내지 20 초 리듬 스트립과 함께 12-선 심전도 사진(ECG)을 퇴원시까지 매주 2 회 수집하고, 이어서 12-선 ECG(리듬 스트립 없이)를 +30일까지 매주 수집하였다;
-퇴원시까지 매일 집중 신체 검사를 수행하고, 이어서 +30일까지 매주 전면 신체 검사를 수행하였다;
-AE/SAE에 대한 독성 등급화 및 평가를 전체 연구 기간 동안 NCI-CTC AE 버전 3.0에 따랐다;
-혈구 감별 및 혈소판 카운트와 함께 완전 혈액 카운트를 호중구 및 혈소판 이식시까지 매일 수행하였으며, 이어서 +30일까지 매주 수행하였다;
-퇴원 시 Eastern Cooperative Group 기능 상태지수를 검사하였으며, 이어서 +30일가지 매주 수행하였다;
-호중구 이식시까지 매일 기본 혈청 화학 패널(나트륨, 칼륨, 클로라이드, 글루코스, 크레아티닌, 바이카보네이트, 및 BUN);
-전체 혈청 화학 패널(나트륨, 칼륨, 클로라이드, 마그네슘, 바이카보네이트, 글루코스, 총 단백질, 알부민, 칼슘, 포스페이트, 요산, BUN, 크레아티닌, CPK, 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, LDH, SGOT, 및 SGPT)을 +30일까지 매주 모니터할 것이다;
-요검사(비중, pH, 단백질, 글루코스, 케톤, 나이트라이트, RBC 및 WBC)를 퇴원시까지 매주 2 회 모니터하고, 이어서 +30일까지 매주 모니터하였다;
-동반 투약을 전체 연구 기간 동안 기록하였다.
200 g/㎡의 멜팔란 용량을, 환자가 줄기세포 자가 이식을 받기 전에 2 개의 다른 날(-3일 및 -2일)에 투여되는 100 ㎎/㎡의 2 개의 별도의 연속 용량으로 분할하였다. 체표면적의 계산을 위해서, 환자의 이상(理想) 체중 미만 또는 상기 체중의 100% 내지 130% 사이의 환자의 경우 실제 체중을 사용하였다. 이상 체중의 130%를 초과하는 체중의 환자는 상기 환자의 조절된 체중을 계산하여 얻은 체표면적을 기준으로 투여받았다.
환자들을 랜덤하게 선택하여 프로필렌 글리콜 희석제를 포함하는 조성물(즉 주사용 멜팔란 HCl, Bioniche Pharma USA) 또는 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD, 캡티솔(등록상표), 125 mM의 농도에서)를 포함하는 조성물을 통해 100 ㎎/㎡의 제 1 멜팔란 용량을 제공하였다(-3일에). 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물로서 100 ㎎/㎡의 상기 제 1 멜팔란 용량을 랜덤하게 제공받은(-3일에) 환자들에게 프로필렌 글리콜 희석제를 포함하는 조성물을 사용하여 100 ㎎/㎡의 제 2 멜팔란 용량을 제공하였다(-2일에). 환언하면, 프로필렌 글리콜 희석제를 포함하는 조성물로서 100 ㎎/㎡의 제 1 멜팔란 용량을 랜덤하게 제공받은(-3일에) 환자는 이어서 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물을 사용하는 100 ㎎/㎡의 제 2 멜팔란 용량을 제공받았다(-2일에).
사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물의 경우에, 하이드로클로라이드 염으로서 멜팔란을 함유하는 건조 분말 조성물을 생리 식염수로, 0.45 ㎎/㎖ 이하의 멜팔란 농도 및 125 mM의 사이클로덱스트린 농도로 희석하였다. 상기 희석된 용액을 중심 정맥 카테터를 통해 60 분에 걸쳐 주입하였다.
프로필렌 글리콜 희석제를 포함하는 조성물을 상기 본 발명에 개시된 프로토콜을 사용하여 사이클로덱스트린 비 함유 조성물(주사용 멜팔란 HCl, Bioniche Pharma USA)을 사용하여 투여하였다.
상기 골수억제 상태 조절 후 다음날(-1일), 환자에게 환자 체중 ㎏ 당 2 x 106 CD34+ 세포의 최소 세포 용량으로 자가 이식편을 제공하였다(0일). 상기 생성물의 저온 보존 및 해동은 세포 요법 표준 및 지역 기관 실행의 승인에 대한 기초와 일치하였다. 상기 이식편을 기관 프로토콜에 따라 주입하였다. +5일째에 시작하여, G-CSF를 절대 호중구수가 500/㎣ 초과일 때까지 5 ㎍/㎏/일의 용량으로 투여하였다.
멜팔란의 약동학 평가를 위한 혈액 샘플을 각 용량의 멜팔란 투여후에 채집하고 생체내 멜팔란 분포에 대한 약동학적 매개변수를 평가하였다. 상기 약동학적 매개변수의 평가를 위한 샘플을 멜팔란 투여 직전 및 멜팔란 주입이 끝난 후 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 및 480 분째에 정맥혈 샘플 5 ㎖을 취하여 수집하였다. 약동학 매개변수들을 비매개변수 약동학 데이터 분석 기법에 의해 측정하였다. 혈장 약물 농도-시간 데이터로부터 계산한 약동학적 매개변수들은 하기를 포함한다:
-개별적인 원 데이터로부터 유도된 Cmax;
-개별적인 원 데이터로부터 유도된 Tmax;
-겉보기 종말 1차 제거율 상수(kel);
-겉보기 제거 t1 /2;
-사다리꼴 법칙에 의해 계산된, 최종 측정 가능한 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0 -t);
-상기 kel로 나눈 최종 측정 가능한 시점에서의 농도로부터 측정된, 무한대로 외삽된 최종 측정 가능한 시점으로부터의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCt -∞).
상기 혈장 농도 및 약동학적 매개변수들을 기술 통계학을 사용하여 요약하였다. 환자 1 내지 3으로부터의 데이터를 하기 표에 나타낸다.
a: 환자 1 및 3에게 -3일째에는 SBE6 .5-β-CD 함유 제형을, -2일째에는 CD-비 함유 제형을 투여하였다.
b: 환자 2에게는 -3일째에 CD-비 함유 제형을, -2일째에 SBE6 .5-β-CD 함유 제형을 투여하였다.
도 6은 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD)를 함유하는 멜팔란 제형의 정맥내 투여후 및 사이클로덱스트린 비 함유 멜팔란 제형(주사용 멜팔란 HCl, Bioniche Pharma USA)의 정맥내 투여후 인간 환자에서 평균 혈장 멜팔란 농도를 나타내는 그래프를 제공한다. 도 6 및 상기 표의 데이터를 참조하면, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체를 투여한 멜팔란의 생체 내 분포는 멜팔란의 최대 생체 내 농도의 거의 50% 증가, 및 혈장 농도 곡선 아래 면적(즉 AUC0 -t 및 AUC0 -∞ 모두에 대해)의 대략 30% 증가를 제공한다. 상기 표에 나타내는 바와 같이, 환자 2 및 3에 대한 데이터는 유사한 약동학 결과를 나타내었다. 래트 모델에서 이들 멜팔란 제형에 대해 획득한 약동학 데이터에 비추어, 인간 환자에서 SBE6 .5-β-CD 함유 멜팔란 제형에 대한 Cmax 및 AUC의 향상은 전적으로 예상 밖이다.
상기 나타낸 바와 같이, 상기 연구는 계속 진행중이다. 모든 환자들에 대한 치료 의도 분석을 근거로 하게 될 1 차 효능 종점들은 골수억제율 및 호중구 이식율일 것이다. 하기의 정의들을 이들 종점들에 사용할 것이다:
골수억제는 하기 중 어느 하나로서 정의될 것이다:
-0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수;
-0.1 x 109/L 미만의 절대 림프구 수; 또는
-20,000/㎣ 미만의 혈소판 수 또는 수혈을 필요로 하는 출혈.
세포 수가 이들 컷오프 수준 아래로 떨어지는 이틀 연속의 처음을 골수억제일로서 기록할 것이다.
호중구 이식은 3일 연속해서 매일 평가 시 0.5 x 109/L 초과의 절대 호중구 수로서 정의된다.
2차 효능 종점은 하기의 기준에 근거할 것이다:
-혈소판 이식율, 3일 연속해서 매일 평가 시 수혈되지 않은 혈소판 측정치 > 20,000/㎣으로서 정의될 것이다;
-호중구 이식까지의 시간, 절대 호중구 수가 0.5 x 109/L 초과인 3 회 평가의 처음으로서 정의될 것이다;
-혈소판 이식까지의 시간, 수혈되지 않은 혈소판 측정치가 20,000/㎣ 초과인 3일 연속 매일 평가의 처음으로서 정의될 것이다;
-비이식율, 줄기세포 자가 이식 +100일까지 3 회 연속 매일 평가 시 0.5 x 109/L 초과의 절대 호중구 수에 도달하지 못한 것으로서 정의될 것이다;
-말기 이식 실패 또는 말기 거부율, 처음 100일 이내에 이식 후 0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수의 발생으로서 정의될 것이다;
-다발성 골수종 반응율(sCR, CR, VGPR, PR, SD, 또는 PD), +100일째에 국제 연구 그룹 기준에 따라 정의될 것이다;
-치료관련 사망률, +100일째에 재발이나 진행 없는 사망으로서 정의될 것이다.
임상 시험은 사이클로덱스트린 유도체(SBE6 .5-β-CD)와 함께 투여된 멜팔란이 치료학적으로 유효하고 줄기세포 이식 전에 상태 조절로서 줄기세포 이식이 필요한 환자에 사용하기에 안전함을 입증할 것으로 예상된다.
실시예 18
프로필렌 글리콜 비 함유 비히클을 사용하여 주사에 의해 투여된 멜팔란 하이드로클로라이드의 IIb 단계, 멀티 센터, 개방 표지, 비 랜덤화된 효능 및 안전성 연구를 징후적인 다발성 골수종을 갖고 ASCT에 적격인 인간 다발성 골수종 환자에서 수행할 것이다.
상기 연구의 매개변수들은, 모든 환자에게 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 멜팔란 조성물을 사용하여 -3일 및 -2일째에 프로필렌 글리콜 비 함유 멜팔란 조성물(100 ㎎/㎡)을 투여하는 것을 제외하고 실시예 17에 개시된 것들과 유사할 것이다. 달리, 상기 포함 기준, 제외 기준, 안전성 기준, 투여, 치료 및 효능 종점들은 실시예 17에 상술한 바와 유사할 것이다.
결론
이들 실시예는 본 발명의 가능한 실시태양들을 예시한다. 본 발명의 다양한 실시태양들을 상기에 개시하였지만, 이들을 제한이 아닌 단지 예로서 제공하였음은 물론이다. 형태 및 세부사항의 다양한 변화들을 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 본 발명 중에서 수행할 수 있음은 관련 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 폭 및 범위가 상술한 예시적인 실시태양들에 의해서 제한되어서는 안 되고, 오직 하기 청구의 범위 및 그의 등가물에 따라서만 한정되어야 한다.
저널 기사 또는 초록, 공개되거나 상응하는 미국 또는 외국 특허 출원, 허여된 또는 외국 특허, 또는 임의의 다른 문헌들을 포함하여 본 발명에 인용된 모든 문헌들은 각각 상기 인용된 문헌들 중에 존재하는 모든 데이터, 표, 도면 및 본문을 포함하여 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
Claims (41)
- 25 ㎎ 내지 125 ㎎의 멜팔란 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물을 수성 희석제로 희석하여 묽은 약학 조성물을 제공하는 단계; 및 상기 묽은 약학 조성물을 주사에 의해 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 종양 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법으로서,
상기 묽은 약학 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며;
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 50:1(w/w) 이상의 농도로 존재하고;
상기 묽은 약학 조성물 중의 멜팔란은 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지 분해되는 치료 방법:
화학식 I
(상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이다.) - 제 1 항에 있어서,
상기 종양 질환이 골수종, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 악성 흑색종, 유방암, 난소암, 고환암, 진행성 전립선암, 신경내분비암, 전이성 흑색종, 전이성 신경내분비 종양, 전이성 선암성 종양, 간세포 암종, 골육종, 진성 적혈구 증가증, 혈장 세포 종양, 아밀로이드증, 경화점액수종, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 방법. - 제 2 항에 있어서,
상기 종양 질환이 다발성 골수종이고, 상기 투여가 전신적이며, 상기 다발성 골수종의 완화 치료를 제공하는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 하이드록시-치환된-C3 그룹인 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 가 독립적으로 사이클로덱스트린 유도체당 4 내지 8의 치환도를 갖는 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이고, 나머지 치환체들이 -H인 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 직쇄 C4-(알킬렌)-SO3 - 그룹으로 치환되는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 유도체가 하기 화학식 II의 화합물이고;
상기 약학 조성물이 하이드로클로라이드 염으로서 약 50 ㎎의 멜팔란을 포함하며;
상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 멜팔란에 대해 50:1 내지 100:1(w/w)의 농도로 존재하는 방법:
화학식 II
(상기 식에서,
R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다.) - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 묽은 약학 조성물은 알콜이 실질적으로 없는 방법. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수성 희석제가 생리식염수인 방법. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 종양 질환을 앓고 있는 환자가 소아 환자인 방법. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 묽은 약학 조성물 중의 멜팔란이 희석 후 10 시간 이내에 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 방법. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 묽은 약학 조성물을 상기 투여 전에 약 0.5 시간 내지 약 18 시간 보관하는 방법. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여가 종양 질환을 앓고 있는 환자에서, 동 용량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체가 없는 멜팔란 제형에 의해 제공되는 멜팔란 Cmax보다 20% 이상 더 큰 멜팔란 Cmax를 제공하는 방법. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여가 종양 질환을 앓고 있는 환자에서, 동 용량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체가 없는 멜팔란 제형에 의해 제공되는 멜팔란 AUC0 -t보다 20% 이상 더 큰 멜팔란 AUC0 -t를 제공하는 방법. - 줄기세포 이식이 필요한 환자에게 하루에 50 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡의 멜팔란 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 줄기세포 이식을 필요로 하는 환자의 상태 조절(conditioning) 방법으로서,
상기 멜팔란 용량을 멜팔란 및 하기 화학식 I의 이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물로 투여하고,
상기 약학 조성물은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며;
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 25:1(w/w) 이상의 비로 존재하는 방법:
화학식 I
(상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이다.) - 제 15 항에 있어서,
상기 투여가 2일 이상의 기간 동안인 방법. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
상기 줄기세포 이식이 필요한 환자가 소아 환자인 방법. - 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여를 정맥내로 수행하는 방법. - 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여를 사지 관류를 통해 수행하는 방법. - 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 하이드록시-치환된-C3 그룹인 방법. - 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 유도체가 하기 화학식 II의 화합물이고;
상기 약학 조성물이 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하며;
상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1(w/w)의 비로 존재하는 방법:
화학식 II
(상기 식에서,
R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다.) - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 줄기세포 이식이 필요한 환자가 골수종, 다발성 골수종, 림프종, 비호지킨 림프종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호지킨병, 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 신경모세포종, 재생 불량성 빈혈, 만성 과립구성 백혈병, 신경모세포종, 겸상적혈구병, 골육종, 유잉 육종, 결합조직성 소 원형 세포 종양, 혈장 세포 암, 아밀로이드증, 경화점액수종 및 이들의 조합 중에서 선택된 질병 또는 질환을 앓고 있는 방법. - 제 15 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
농축된 멜팔란 조성물을 수성 희석제로 희석하여 약학 조성물을 제공하는 것을 포함하는 방법. - 제 23 항에 있어서,
상기 농축된 멜팔란 조성물이 50 ㎎ 내지 500 ㎎의 멜팔란을 포함하는 방법. - 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
상기 농축된 멜팔란 조성물이 약 200 ㎎을 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 알콜이 실질적으로 없는 방법. - 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수성 희석제가 생리식염수인 방법. - 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물 중의 멜팔란이 상기 희석 후 10 시간 이내에 약 25 ℃에서 4% 이하까지 분해되는 방법. - 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물을 상기 투여 전에 약 0.5 시간 내지 약 12 시간 보관하는 방법. - 제 15 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여가 줄기세포 이식이 필요한 환자에서, 동 용량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체가 없는 멜팔란 제형에 의해 제공되는 멜팔란 Cmax보다 20% 이상 더 큰 멜팔란 Cmax를 제공하는 방법. - 제 15 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여가 줄기세포 이식이 필요한 환자에서, 동 용량의 멜팔란을 함유하고 사이클로덱스트린 유도체는 없는 멜팔란 제형에 의해 제공되는 멜팔란 AUC0 -t보다 20% 이상 더 큰 멜팔란 AUC0 -t를 제공하는 방법. - 하이드로클로라이드 염으로서 25 ㎎ 내지 125 ㎎의 멜팔란,
임의의 완충제, 및
하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물로서,
약 4 내지 약 6의 pH를 가지며;
수용액에 의한 상기 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지 분해되는 묽은 약학 조성물을 제공하고;
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 50:1 내지 100:1(w/w)의 비로 존재하는 약학 조성물:
화학식 I
(상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이다.) - 제 32 항에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 하이드록시-치환된-C3 그룹인 약학 조성물. - 제 32 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 유도체가 하기 화학식 II의 화합물이고;
하이드로클로라이드 염으로서 약 50 ㎎의 멜팔란을 포함하며;
상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 멜팔란에 대해 55:1(w/w)의 비로 존재하는 약학 조성물:
화학식 II
(상기 식에서,
R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다.) - 하이드로클로라이드 염으로서 150 ㎎ 내지 250 ㎎의 멜팔란,
임의의 완충제, 및
하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물로서,
약 4 내지 약 6의 pH를 가지며;
수용액에 의한 상기 약학 조성물의 희석은 상기 멜팔란이 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지 분해되는 멜팔란 용액을 제공하고;
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1(w/w)의 비로 존재하는 약학 조성물:
화학식 I
(상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이다.) - 제 35 항에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상이 하이드록시-치환된-C3 그룹인 약학 조성물. - 제 35 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 유도체가 하기 화학식 II의 화합물이고;
하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하며;
상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 멜팔란에 대해 약 30:1(w/w)의 비로 존재하는 약학 조성물:
화학식 II
(상기 식에서,
R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다.) - 하이드로클로라이드 염으로서 25 ㎎ 내지 125 ㎎의 멜팔란 및 임의의 수용성 중합체를 포함하는 제 1 용기; 및
수성 희석제, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 제 2 용기를 포함하는 약학 키트로서,
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 50:1(w/w) 이상의 농도로 존재하고;
상기 제 1 용기와 제 2 용기의 결합은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며, 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지 분해되는 묽은 약학 조성물을 제공하는 약학 키트:
화학식 I
(상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이다.) - 하이드로클로라이드 염으로서 150 ㎎ 내지 250 ㎎의 멜팔란 및 임의의 수용성 중합체를 포함하는 제 1 용기; 및
수성 희석제, 임의의 완충제, 및 하기 화학식 I의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 제 2 용기를 포함하는 약학 키트로서,
상기 사이클로덱스트린 유도체는 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 25:1 내지 35:1(w/w)의 농도로 존재하고;
상기 제 1 용기와 제 2 용기의 결합은 약 4 내지 약 6의 pH를 가지며, 희석 후 5 시간 이내에 약 25 ℃에서 2% 이하까지 분해되는 묽은 약학 조성물을 제공하는 약학 키트:
화학식 I
(상기 식에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 그룹이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분지된 C1-C8-(알킬렌)-SO3 - 그룹이다.) - 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
상기 제 1 용기가 10 ㎎ 내지 30 ㎎의 양의 포비돈을 포함하고, 상기 제 2 용기가 상기 제 1 용기 및 제 2 용기의 결합시 약 4 내지 약 6의 pH를 제공하기에 충분한 농도의 pH-조절제를 포함하는 약학 키트. - 제 39 항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린 유도체가 하기 화학식 II의 화합물이고;
상기 제 1 용기가 하이드로클로라이드 염으로서 약 200 ㎎의 멜팔란을 포함하며;
상기 사이클로덱스트린 유도체가 상기 제 2 용기 중에 상기 멜팔란에 대해 약 30:1(w/w)의 양으로 존재하는 약학 키트:
화학식 II
(상기 식에서,
R 은 (H)21-x 또는 (-(CH2)4-SO3 -Na+)x 이고, x 는 6.0 내지 7.1이다.)
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