CN102438986B - 作为parp-1抑制剂的异喹啉-1(2h)-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了被取代的异喹啉-1(2H)-酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性。本发明化合物因此适用于治疗疾病例如癌症、心血管疾病、中枢神经***损伤和不同形式的炎症。本发明也提供制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法，和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。本发明的另外的目的是用于鉴定能够结合若干PARP蛋白的化合物的筛选方法，以及在这类方法中使用的探针。

Description

作为PARP-1抑制剂的异喹啉-1(2H)-酮衍生物
本发明涉及被取代的异喹啉-1(2H)-酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性。本发明化合物因此适用于治疗疾病例如癌症、心血管疾病、中枢神经***损伤和不同形式的炎症。本发明也提供制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法，和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
聚(ADP-核糖)聚合酶属于催化将ADP-核糖单元加入至DNA或不同受体蛋白的17成员家族，其影响如下多种细胞过程：复制，转录，分化，基因调节、蛋白质降解和纺锤体保持。PARP-1和PARP-2是PARPs中唯一由DNA损伤激活的且涉及DNA修复的酶。
PARP-1是由3个结构域组成的核蛋白质：含有两种锌指的N-末端DNA-结合结构域，自动修饰结构域，和C-末端催化结构域。PARP-1通过锌-指结构域结合至DNA断裂单链(SSB)，裂解NAD+，和使多个ADP-核糖单元附着于靶蛋白例如组蛋白类和多种DNA修复酶。这导致高度地带负电荷的靶，其又通过碱基切除修复途径导致损伤DNA的解链和修复。在人工破坏特定基因的小鼠模型中，PARP-1的缺失损害DNA修复，但是它不是胚胎致死的。而双敲除PARP-1和PARP-2小鼠死于胚胎发育早期，其暗示两种酶不显示完全重叠的功能。增强的PARP-1表达和/或活性已被显示于不同肿瘤细胞系中，包括恶性淋巴瘤，肝细胞癌，子***，结直肠癌，白血病。这可以允许肿瘤细胞抵抗基因毒性应激和增加它们对DNA-损伤剂的耐药性。因此，已经显示，通过小分子抑制PARP-1使肿瘤细胞对细胞毒性治疗(例如替莫唑胺、铂，拓扑异构酶抑制剂和辐射)敏感。显著窗口(window)似乎存在于PARP抑制剂实现治疗利益的能力和不期望的副作用之间。然而组合PARP抑制剂与DNA损伤剂的治疗用途不是新的，使用这些试剂作为单一治疗，特别是在同源的重组DNA修复中肿瘤遗传学背景缺乏的情况下，代表新的方法。BRCA-1或BRCA-2同源重组修复基因中杂合生殖细胞系突变的个体显示出生存时发展乳腺癌和其它癌的高风险。在突变载体中出现的肿瘤通常丧失野生类型等位基因，且不表达功能性BRCA-1和BRCA-2蛋白。
因此，这些两种蛋白的丧失导致在由同源重组引起的双链断裂的修复中的肿瘤-特异性功能障碍。已知的是，当PARP-1被抑制时，碱基切除修复减少，在正常的细胞周期期间产生的单链断裂持续。也已经明确的是，复制叉遭遇未修复断裂可以形成双链断裂，其通常由同源重组修复。与野生型细胞相比，在同源重组修复例如BRCA-1和BRCA-2突变体中缺乏的肿瘤细胞因此对PARP抑制高度敏感。这与合成致死性的概念一致，其中两种途径各自缺陷是无害的，但是其组合缺陷变为致死的：PARP抑制剂在具有特异性DNA修复缺陷的肿瘤患者中可以更有效，而所述抑制剂没有影响正常的杂合组织。除了表示大部分的遗传性的乳腺癌和卵巢癌的BRCA突变体，推定的患者群体还包括重要部分的偶发的癌，其在同源重组修复中具有缺陷，一种被称为“BRCAness”的现象。例如，甲基化BRCA-1或FANCF基因的启动子和扩增EMSY基因，其编码BRCA-2相互作用蛋白质。通过合理推断PARP和BRCA-1和BRCA-2的合成致死性，可能的是，在双链断裂修复中不多余的任何基因缺乏应对PARP抑制敏感。例如，在患有T-细胞前淋巴细胞白血病和B-细胞慢性淋巴细胞白血病和乳腺癌的患者中发现的ATM缺陷，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和脑肿瘤中鉴定的CHK2生殖细胞系突变，在与PARP缺陷以及其它已知的HR途径蛋白(包括RAD51，DSS1，RAD54，RPA1，NBS1，ATR，CHK1，CHK2，FANCD2，FANCA和FANCC)中的缺乏组合的情况下，也显示出是合成致死的。
在胰腺癌中已发现FANCC和FANCG突变。已经发现在卵巢癌、乳腺癌、子***、肺癌中甲基化的FANCF启动子。BRCA-突变的癌可以对PARP抑制剂单一治疗敏感的第一临床证据来自于口服小分子PARP抑制剂AZD2281的I期试验初步数据。在富集的BRCA突变载体I期群体中，在10名证实了BRCA-1突变的卵巢癌患者中有4名观察到部分反应。目前已知，在II期临床试验中，其它PARP抑制剂、例如AG014699和BSI-201与DNA损伤剂组合和作为单一试剂用于BRCA缺乏肿瘤。早期迹象是这些治疗显示低毒性。无论如何，在慢性治疗计划表方面，预期对PARP-1具有高选择性的化合物是甚至更无毒性。
PARP-1也已经涉及血管发生。特别地，PARP-1抑制似乎导致减少转录缺氧-可诱导的因子1肿瘤细胞适应于缺氧的重要调节子的蓄积。
促炎症性刺激触发导致产生过硝酸盐和羟基残基的促炎症性介质的释放，其又产生DNA单链断裂以及随后的PARP-1的激活。PARP-1的过度激活消耗NAD+，且能量储存，最终导致细胞功能障碍和坏死。这种细胞***原理已经涉及如下病症的病理机理：中风，心肌局部缺血，糖尿病，糖尿病-相关的心血管功能障碍，休克，创伤性中枢神经***损伤，关节炎，结肠炎，变应性脑脊髓炎和多种其它形式的炎症。特别感兴趣的是PARP-1增强核因子kB-介导的转录，其在炎症性细胞因子，趋化因子和炎症性介质的表达中发挥重要作用。
本发明涉及被取代的异喹啉-1(2H)-酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性。本文描述的化合物因此适用于治疗增殖性疾病例如癌和心血管疾病、神经***损伤和炎症。
在the Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1，(1977)，(9)，959-65中的对氮杂环的研究中，描述了3-苯基-1(2H)-异喹啉酮。具有药理学活性的异喹啉-1(2H)-酮描述于Science ofSynthesis(2005)，15，839-906。某些专利申请描述了异喹啉衍生物用于治疗青光眼，EP389995，和用于治疗动脉硬化和高脂蛋白血症，EP591937。以KUDOS PHARM的名义的WO2002090334描述了异喹啉酮衍生物用于抑制PARP活性。WO2008092292描述了使用2-被取代的(2H)-异喹啉酮治疗与褪黑激素受体相关的病理病况的方法。
本发明提供了新的1(2H)-异喹啉酮，其被赋予相对于PARP-2的对PARP-1的选择性抑制活性，并且因此适用于治疗癌症、心血管疾病、神经***损伤和炎症。
因此，本发明的第一目的是提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中L是任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基、C3-C7环烷基基团，或通过包含它所键合的氮原子成为任选地被取代的杂环基或杂环基C1-C6烷基；
R和R1独立地是氢原子、任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或COR5基团，或与它们所键合的氮原子一同形成任选地被取代的杂环基或杂芳基基团；
R2和R3独立地是氢或卤素原子；氰基、硝基、NHCOR5、COR5、NR6R7、NR6COR5、OR8、SR8、SOR11、SO2R11、NHSOR11、NHSO2R11、R9R10N-C1-C6烷基、R9O-C1-C6烷基基团，或任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基基团；
R4是任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、芳基C1-C6烷基、芳基C3-C7环烷基、芳基C2-C6烯基、芳基C2-C6炔基、杂环基、杂环基C1-C6烷基、杂环基C3-C7环烷基、杂环基C2-C6烯基、杂环基C2-C6炔基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基、杂芳基C3-C7环烷基、杂芳基C2-C6烯基、杂芳基C2-C6炔基；
R5为氢原子或NR6R8、OR8、SR8、R9R10N-C1-C6烷基、R9O-C1-C6烷基、或任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团；
R6和R7独立地是氢原子、任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、R9R10N-C2-C6烷基、R9O-C2-C6烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团，或R6和R7与它们所键合的氮原子一同可以形成任选地被取代的杂环基基团；
R8为氢、COR6、SOR11、SO2R11、R9R10N-C2-C6烷基或R9O-C2-C6烷基基团，或任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团，其中R6如上文所定义；
R9和R10独立地是氢、COR5、或任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团，或R9和R10与它们所键合的氮原子一同可以形成任选地被取代的杂环基基团，其中R5如上文所定义；
R11为氢原子、NR6R7、OR8、R9R10N-C1-C6烷基、R9O-C1-C6烷基、或任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团，其中R6、R7、R8、R9和R10如上文所定义。
本发明的第二目的涉及用于鉴定能够结合若干PARP蛋白的化合物的筛选方法，以及在这类方法中使用的探针。
因此，也提供包括下列步骤的筛选方法：
a)提供反应混合物，其包含：
所研究的PARP蛋白同工型、
式(II)的化合物：
其中R13为氢原子或甲基基团，B是(CH2)n-NH基团，其中n是2至6；m是0或1且X-是平衡离子，以及
系列稀释的试验化合物；
b)比较不存在试验化合物时产生的偏振信号与在不同浓度的试验化合物的存在下产生的偏振信号，和
c)评价试验化合物置换如上文所定义的式(II)化合物的能力，如从降低的荧光偏振水平所指明。
如上文所定义的式(II)化合物在筛选方法中用作探针，和用于制备它们的方法也是本发明的目的。
本发明也提供通过由标准合成转化组成的工艺合成如上文所定义的式(I)异喹啉-1(2H)-酮衍生物的方法。
如上所述，发明人发现了，如上文所定义的式(I)化合物是有效的和相对于PARP-2的选择性PARP-1抑制剂，因此适用于治疗癌症、心血管疾病、神经***损伤和用于抗炎症治疗。因此，本发明也提供用于治疗由PARP-1蛋白质介导的疾病的方法。
本发明优选的方法用于治疗由PARP-1蛋白质介导的疾病，所述疾病选自癌症、心血管疾病、神经***损伤和炎症。
另一个本发明优选的方法用于治疗特定类型的癌症，所述癌症包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和包括鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系的造血***癌(hematopoietic tumor)，所述癌包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血***癌，所述癌包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间充质来源的癌；中枢和外周神经***癌症，所述癌症包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它癌，所述癌包括黑色素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
另一个本发明优选的方法用于治疗特定类型的心血管疾病，所述疾病包括但不限于：心肌再灌注损伤、心肌病、糖尿病性心血管功能障碍。
另一个本发明优选的方法用于治疗特定类型的中枢神经***损伤，所述损伤包括但不限于中风、脑损伤和神经变性障碍。
本发明进一步提供了包括式(I)的化合物连同放射治疗或化疗方案同时、单独或连续用于抗癌治疗的治疗方法。
另外，本发明提供了用于选择性抑制PARP-1蛋白活性的方法，所述方法包括将所述蛋白与有效量的式(I)的化合物接触。
本发明也提供了包含1种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
本发明也提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物连同已知细胞生长抑制剂或细胞毒类药、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂、抗HER药剂、抗EGFR药剂、抗血管发生药剂(例如血管发生抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合药剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
此外，本发明提供了包含如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和1种或多种化疗药物的产品或试剂盒，所述产品或试剂盒为组合制剂形式，所述如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和1种或多种化疗药物同时、单独或连续用于抗癌治疗。
仍在另一个方面，本发明提供了如上文所定义的用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由PARP-1蛋白质介导的疾病的药物中的用途。
最终，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或盐用于治疗疾病的方法，所述疾病由PARP-1蛋白质介导，优选是癌症、心血管疾病、神经***损伤和炎症。
本发明也提供通过包括标准合成转化的工艺制备被取代的式(I)的衍生物的合成方法。
如果在本发明的化合物中存在手性中心或异构中心的另一种形式，本文意欲包含该异构体的所有形式，包含对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可用作外消旋混合物，富含对映体的混合物或外消旋混合物可通过众所周知的技术分离，可单独使用独立的对映体。在含有不饱和的碳-碳双键的化合物的实例中，顺式(Z)和反式(E)异构体均在本发明的范围中。
术语式(I)化合物的“药学上可接受的盐”意指那些保留生物学有效性和母体化合物性质的盐。这种盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等，所述有机酸例如乙酸、抗坏血酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、(D)或(L)乳酸、(D)或(L)苹果酸、草酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、水杨酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、羟乙磺酸和丙二酸。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐也包含与无机碱或有机碱形成的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属，特别是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，非环状或环状胺类，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙基胺、哌啶等。
在表示本发明的第二目的的筛选方法的优选实施方案中，PARP蛋白和如上文所定义的式(II)化合物是预混合的。
在筛选方法的另一个优选的实施方案中，PARP蛋白和试验化合物是预混合的。在筛选方法的另一个优选的实施方案中，PARP蛋白是PARP-1、PARP-2和PARP-3。术语“PARP蛋白”包括全长天然的蛋白以及其片段。
除非另有说明，当涉及式(I)化合物本身以及其任何药物组合物或任何包括它们的治疗性治疗时，本发明包括本发明化合物的所有异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、络合物、载体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
在其中化合物可以以互变异构体的形式，例如酮-烯醇互变异构体存在的情况下，考虑将各互变异构体的形式包括在本发明之内，无论其是否存在于平衡状态或主要以一种形式存在。
对于术语卤素原子，我们意指氟、氯、溴或碘原子。
对于术语“直链或支链C1-C6烷基”，我们意指任何的例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基等的基团。
对于术语“C2-C6烯基”，我们意指含有至少一个碳-碳双键且可以是直链或支链的脂族的C2-C6烃链。代表性的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基等。
对于术语“C2-C6炔基”，我们意指含有至少一个碳-碳三键且可以是直链或支链的脂族的C2-C6烃链。代表性的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
对于术语“C3-C7环烷基”，除非另有说明，我们意指3-至7-元全碳(all-carbon)单环，其可以含有1个或多个双键，但不含有完全共轭的π-电子***。环烷基非限制性的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯。
对于术语“杂环基”，我们意指3-至8-元饱和的或部分不饱和的碳环，其中1个或多个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子替代。杂环基的非限制性实例是，例如，吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1，3-二氧杂环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。
术语“芳基”意指具有1至4个环***的单-、二-或多-碳环烃，所述环***任选地进一步相互稠合或通过单键连接，其中至少一个碳环是“芳族的”，其中术语“芳族的”意指完全共轭的π-电子键***。该芳基的非限制性实例是苯基、α-或β-萘基或联苯基基团。
本文所用术语“杂芳基”意指芳族的杂环，典型地是具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接至芳族的和非芳族的碳环和杂环。该杂芳基的非限制性实例是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3-***基、1-苯基-1，2，3-***基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基；苯并吡喃基、2，3-二氢苯并噁嗪基、2，3-二氢喹喔啉基等。
根据本发明，除非另有说明，任何上述L、R-R11基团可以在其任何空着的位置任选地被1个或多个基团，例如1至6个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基烷基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯、膦酸、膦酸根和烷基膦酸酯。反过来，当适宜时，每个上述取代基可以进一步被1个或多个前述基团，如上文“所述基团独立地选自：”之后所列举的基团取代。
优选地，这类取代基选自卤素、氰基、硝基、NHCOR5、COR5、NR6R7、NR6COR5、OR8、SR8、SOR11、SO2R11、NHSOR11、NHSO2R11、R9R10N-C1-C6烷基、R9O-C1-C6烷基、任选地进一步被取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上述所定义。
对于术语多氟代烷基或多氟代烷氧基，我们意指任何上述直链或支链C1-C6烷基或烷氧基，其被多于一个氟原子取代，例如，三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
对于术语羟基烷基，我们意指任何含有羟基的上述C1-C6烷基，例如，羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
通过所有如上描述，技术人员清楚，任何名称为复合名称的基团按惯例应当意指由通过衍生其的部分构成，例如，芳基氨基为进一步被芳基取代的氨基基团，其中芳基如上文所定义。
同样，任何术语，例如，烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包含其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上文所定义的基团。
优选地，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或盐特征为L表示任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基，或通过含有它所键合的氮原子成为任选地被取代的杂环基或杂环基C1-C6烷基；
R和R1独立地是氢原子、任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基或COR5基团，或与它们所键合的氮原子共同形成任选地被取代的杂环基或杂芳基基团；
R2和R3独立地是氢或卤素原子；硝基、氨基、羟基、COR5，或任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基基团；
R4是任选地被取代的芳基或杂芳基基团；
R5是任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基。
更优选地，提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物特征为L是任选地被取代的直链或支链C2-C4烷基基团，或通过含有它所键合的氮原子成为任选地被取代的杂环基；
R和R1独立地是氢原子、任选地被取代的直链或支链C1-C4烷基或COR5基团，或与它们所键合的氮原子共同形成任选地被取代的哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吡咯基基团；
R2和R3独立地是氢、氯或氟原子；或硝基、氨基、羟基、COR5，或任选地被取代的直链或支链C1-C4烷基基团；
R4是任选地被取代的苯基或噻吩基基团；
R5是任选地被取代的直链或支链C1-C4烷基基团。
根据本发明特别优选的化合物如下文所列举：
1.4-(2-氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
2.N-[2-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，
3.4-(3-氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
4.N-[3-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺，
5.3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
6.3-苯基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
7.4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
8.N-[3-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰胺，
9.3-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
10.3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
11.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
12.4-(3-甲基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
13.3-苯基-4-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
14.3-苯基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
15.3-苯基-4-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
16.4-(2-甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
17.4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
18.4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
19.4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
20.4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
21.3-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
22.4-(4-氨基-丁氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
23.3-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
24.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
25.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
26.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
27.3-(4-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
28.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
29.4-(2-氨基-乙氧基)-3-噻吩-3-基-2H-异喹啉-1-酮，
30.7-乙酰基-3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
31.6-硝基-3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
32.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
33.3-(3-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
34.6-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
35.7-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
36.7-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
37.7-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
38.7-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
39.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
40.6-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
41.6-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
42.6-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
43.7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
44.3-(3-氯代-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
45.7-氟代-3-(3-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
46.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
47.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
48.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
49.4-(2-氨基-乙氧基)-5-甲基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
50.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-2H-异喹啉-1-酮，
51.3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
52.4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
53.3-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
54.4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
55.5-甲基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
56.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-5-甲基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
57.7-氟代-5-甲基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
58.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
59.3-(3-氯代-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
60.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
61.3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
62.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
63.7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
64.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
65.7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
66.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
67.3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
68.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
69.3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
70.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
71.3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
72.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
73.3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
74.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
75.3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
76.4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
77.3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
78.4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-苯氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
79.7-氟代-3-(4-苯氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
80.4-(2-氨基-乙氧基)-3-苄基-7-氟代-2H-异喹啉-1-酮，
81.3-苄基-7-氟代-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
82.4-(2-氨基-乙氧基)-8-氟代-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
83.8-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
84.4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮，
85.7-氟代-3-苯基-4-(哌啶-4-基氧基)异喹啉-1(2H)-酮，
86.4-(3-氨基丙氧基)-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮盐酸化物，
87.4-[3-(苄基氨基)丙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮，
88.4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮，
89.7-氟代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮和
90.7-氟代-3-苯基-4-[2-(苯基氨基)乙氧基]异喹啉-1(2H)-酮。
本发明也提供了如上文所定义的式(I)的化合物的制备方法。
因此，本发明的方法包含下列步骤：
步骤1)将式(III)的化合物：
其中R2和R3如上文所定义，用式(IV)的化合物烷化：
其中R4如上文所定义且Lg表示适宜的离去基团；
步骤2)环化脱水所得的式(V)的化合物：
其中R2，R3和R4如上文所定义；
步骤3)重排所得的式(VI)的化合物：
其中R2，R3和R4如上文所定义，以得到式(VII)的化合物：
其中R2，R3和R4如上文所定义；
或
步骤4)将式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应：
其中R4如上文所定义且R12是C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基基团；
步骤3a)重排所得的式(X)的化合物：
其中R4和R12如上文所定义，以得到如上文所定义的式(VII)的化合物，其中R2和R3均是氢原子；
和
步骤5)将如上文所定义的式(VII)的化合物用式(XI)的化合物烷化：
其中R、R1、L和Lg如上文所定义，以得到如上文所定义的式(I)的化合物；
或用式(XII)X’-L-Lg的化合物烷化，其中L是任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基或C3-C7环烷基基团，Lg如上文所定义且X’表示适宜的离去基团或可以转化为适宜的离去(living)基团的基团；
步骤6)将所得的式(XIII)的化合物：
其中R2、R3、R4和X’如上文所定义，L是任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基或C3-C7环烷基基团，与式(XIV)：R-NH-R1的化合物反应，其中R和R1如上文所定义，以得到如上文所定义的式(I)的化合物。
如有必要或需要，该方法包括通过已知的化学反应将式(I)的化合物转化为不同的式(I)的化合物；和/或，如有必要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或将盐转化为游离的式(I)的化合物。
对于式(I)或式(XIII)的化合物转化为不同的式(I)或式(XIII)的化合物的可能的转化，已知的化学反应例如：
转化A)如上文所定义的式(I)的化合物，当R和/或R1含有保护基时，如有必要被脱保护，以得到相应的脱保护的如上文所定义的式(I)的化合物。
转化B)将如上文所定义的式(I)的化合物，其中R4是在环的任何空位置被-OR12取代的芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基，或杂芳基C1-C6烷基基团，其中R12如上文所定义，转化为如上文所定义的式(I)的化合物，其中R4是在任何空位置被-OH取代的芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基基团。
转化C)将如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2或R3是硝基基团，转化为如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2或R3是氨基基团。
转化D)将如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2或R3是氨基基团，通过相应的重氮基衍生物转化为如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2或R3是例如Cl、Br、F或I的卤素原子。
转化E)将如上文所定义的式(I)的化合物，其中R和/或R1是氢原子，转化为式(I)的化合物，其中R和R1如上文所定义，但不是COR5或R和R1都不是氢原子。
转化F)将如上文所定义的式(I)的化合物，其中R和/或R1是氢原子，转化为如上文所定义的式(I)的化合物，其中R或R1是COR5，其中R5如上文所定义。
转化G)通过在转化A至D中描述的方法或通过将基团X’转化为适宜的离去基团，将如上文所定义的式(XIII)的化合物转化为另一个式(XIII)的化合物。
所有上述方法是类似的方法，其可以根据众所周知的方法和在本领域已知的适宜的条件下进行。
如下方案1阐述了根据本发明的方法的步骤顺序。
方案1
根据该方法的步骤1，当例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾、三乙基胺、二异丙基乙胺等的碱存在时，在例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷等的适宜的溶剂中，在0℃至回流的温度范围，如上文所定义的式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应，其中Lg是例如像溴、氯或碘的卤素、对甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根的离去基团，以得到如上文所定义的式(V)的化合物。
根据该方法的步骤2，当催化量的酸，例如对甲苯磺酸、樟脑磺酸等存在时，在例如乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯等的溶剂中，如上文所定义的式(V)的化合物在适于持续除水的容器中回流，以提供如上文所定义的式(VI)的化合物。可以按照在Wang，S.等人，J.Bioorg.Med Chem.Lett.2002，12，2367-2370中的描述进行环化脱水。
根据该方法的步骤3，在例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环等的适宜的溶剂中，当例如氢化钠、氨基钠等的碱存在时，在惰性气氛下，将如上文所定义的式(VI)的化合物加热，得到如上文所定义的式(VII)的化合物。可以按照在SchenkeR，K.Helv.Chim.Acta 1968，51，413-21；或Wang，S.等人，J.Bioorg.MedChem.Lett.2002，12，2367-2370中的描述进行重排。
根据该方法的步骤4，按照在Peukert，S.等人，Synthesis 2005，9，1550-1554中的描述，以外消旋混合物、富含对映体的混合物或单独的对映体的形式使用的如上文所定义的式(VIII)的化合物，可以在微波辐射下仅与如上文所定义的式(IX)的化合物反应，得到如上文所定义的式(X)的化合物。
根据该方法的步骤3a，在例如甲醇或乙醇的溶剂中，在回流温度，将在步骤4中得到的作为外消旋混合物、富含对映体的混合物或单独的对映体的如上文所定义的所得的化合物(X)用例如甲醇钠、乙醇钠等的碱处理，形成如上文所定义的化合物(VII)。可以按照在Peukert，S.等人.Synthesis 2005，9，1550-1554中的描述进行重排。
根据该方法的步骤5，当例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢化钠或氢化钾等的适宜的碱存在时，在例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮，甲醇、乙醇，四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷等的适宜溶剂中，在0℃至回流的温度范围，如上文所定义的式(VII)的化合物与如上文所定义的式(XI)的化合物反应，以得到如上文所定义的式(I)的化合物。当Lg是溴时，反应优选在室温进行，以N，N-二甲基乙酰胺作为溶剂，使用碳酸铯作为碱。当Lg是氯时，加入碘化钾，反应优选在微波辐射下进行，使用碳酸钾作为碱，甲醇作为溶剂。
当例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢化钠或氢化钾等的适宜的碱存在时，在例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮，甲醇、乙醇，四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷等的溶剂中，在0℃至回流的温度范围，如上文所定义的式(VII)的化合物也与如上文所定义的式(XII)的化合物反应，其中Lg和X’如上文所定义，以得到如上文所定义的式(XIII)的化合物。
根据该方法的步骤6，当例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等的碱存在时，在例如乙腈，二氧六环、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺的适宜的溶剂中，在0℃至回流的温度范围，如上文所定义的式(XIII)的化合物然后与如上文所定义的式(XIV)的化合物反应，或可代替地使用微波的条件，得到如上文所定义的式(I)的化合物。
根据该方法的转化A，当式(I)的化合物中的R或R1含有例如叔-丁氧基羰基、4-甲氧苄基、2，4-二甲氧基苄基和三苯甲基保护基的氮保护基时，可以通过在酸性条件下，优选地当例如盐酸、三氟乙酸或甲基磺酸、三溴化硼或三氯化铝的无机酸或有机酸存在时，在例如二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、例如甲醇或乙醇的低级醇的适宜的溶剂中，在室温至回流的温度范围，移除这些保护基，从而得到如上文所定义的不同的式(I)的化合物。
当式(I)的化合物中的R或R1含有例如苄氧基羰基等的氮保护基时，可以通过在还原条件下，例如当氢和氢化反应催化剂存在时，在例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物的适宜的溶剂中，移除这些保护基，得到如上文所定义的不同的式(I)的化合物。催化剂通常是金属，最经常是钯衍生物，例如碳载钯、氢氧化钯或钯黑。
当式(I)的化合物中的R或R1含有例如甲氧羰基、乙氧羰基、9-芴基甲氧基羰基等的氮保护基时，可以在例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡、肼、哌啶、吗啉等的碱性条件下，在例如甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的适宜的溶剂中，在室温至回流的温度范围，通过移除这些保护基得到如上文所定义的不同的式(I)的化合物。
根据该方法的转化B，通过使用例如氢溴酸、三溴化硼、氯化铝等的酸，在例如乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸、乙酸酐等的适宜的溶剂中，在0℃至回流的温度范围，如上文所定义的式(I)的化合物，其中R4是在环的任何空位置被-OR12取代的芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基基团，其中R12如上文所定义，可以转化为不同的式(I)的化合物，其中R4是在任何空位置被-OH取代的芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基或杂芳基C1-C6烷基基团。
根据该方法的转化C，当例如碳载钯、氢氧化钯、钯黑、拉尼镍等氢化反应催化剂存在时，在例如甲醇、乙醇、二氧六环等的适宜的溶剂中，在室温至回流的温度范围，如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2或R3是硝基基团，通过与例如分子氢、环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等的适宜的还原剂反应，可以转化为不同的式(I)的化合物，其中R2或R3是氨基基团。可代替地，用例如锡、铁，锌等金属，当例如盐酸、乙酸等质子酸存在时，任选地在例如甲醇、乙醇的适宜的溶剂中，在室温至回流的温度范围，可以完成该转化。
根据该方法的转化D，如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2或R3是氨基基团，在例如乙腈、四氢呋喃等的适宜的溶剂中，在0℃至室温的温度范围，通过与烷基亚硝酸酯和氯化铜(II)或溴化铜(II)反应，可以转化为不同的式(I)的化合物，其中R2或R3是例如氯或溴原子的卤素。可代替地，当盐酸或氢溴酸存在时，在0℃至室温的温度范围，通过采用亚硝酸钠或亚硝酸钾和氯化铜(I)或溴化铜(I)，可以进行相同的转化。此外，如上文所定义的式(I)的化合物，其中R2或R3是NH2基团，在例如邻-二氯苯的溶剂中，在0℃至回流的温度范围，通过与四氟硼酸亚硝鎓反应，可以转化为不同的式(I)的化合物，其中R2或R3是氟。可代替地，可以在例如邻-二氯苯的溶剂中与烷基亚硝酸酯和三氟化硼，或在二氯甲烷中与四氟化硅，或与亚硝酸钠或亚硝酸钾和氢氟酸吡啶络合物，在0℃至回流的温度范围，完成相同的转化。
根据该方法的转化E，当例如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、锌的还原剂存在时，任选地当例如盐酸、乙酸，三氟乙酸，甲酸等质子酸存在时，或当例如氯化锌、溴化锌、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)、三氟化硼等Lewis酸存在时，在例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺等的适宜的溶剂中，在0℃至室温的温度范围，通过将原料与适宜的醛或酮反应，式(I)的化合物，其中R和/或R1是氢原子，可以转化为不同的式(I)的化合物，其中R和/或R1不是COR5或均是氢原子。可代替地，通过使用例如相应的碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等的适宜的R或R1衍生物，当例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等的适宜的碱存在时，在0℃至回流的温度范围，可以完成转化。
根据该方法的转化F，当例如三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等的适宜的碱存在时，在例如二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中，在0℃至回流的温度范围，如上文所定义的式(I)的化合物，其中R和/或R1是氢原子，通过与R5COCl反应，可以转化为不同的式(I)的化合物其中R和/或R1是COR5，其中R5如上文所定义。可代替地，在适宜的偶联剂，例如烷基氯代甲酸酯、例如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等的适宜的碳二亚胺存在的情况下，任选地当HOBt(1-羟基苯并***)存在时，或例如羰基二咪唑、BOP(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟代硼酸盐)、HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)等其它偶联剂存在时，当例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶、碳酸钠或碳酸钾等碱存在时，在例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等溶剂中，在0℃至回流的温度范围，通过与式R5COOH的化合物反应，其中R5如上文所定义，可以完成转化。
根据该方法的转化G，如上文所定义的式(XIII)的化合物，其中X’是OH，可以转化为不同的式(XIII)的化合物，其中X’是不同的离去基团。当例如I2/Ph3P或CBr4与咪唑的适宜的卤化***存在时，在例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等的适宜的溶剂中，在0℃至回流的温度范围，可以实现该转化。所有上述方法是类似的方法，其可以根据众所周知的方法和在本领域已知的适宜的条件下，例如根据在：Smith，Michael-March’s Advanced Organic Chemistry：reactions mechanisms and structure-6th Edition，Michael B.Smith和Jerry March，John Wiley & Sons Inc，New York(NY)，2007中的报道而进行。
通过以与上文所述任何转化反应类似的方式进行操作，可以将上文所述方法的任何中间体转化为不同的中间体。
通过所有如上所述，技术人员已清楚，任何式(I)的化合物意欲被包含于本发明的范围中，所述式(I)的化合物含有官能团，所述官能团可通过根据本领域众所周知的方法操作，进一步成为另一个官能团，因而生成另一个式(I)的化合物。根据制备式(I)化合物的方法的任何变体，原料和任何其它反应物是已知的或根据已知方法易于制备的。式(III)、(IV)、(VIII)、(IX)、(XI)和(XII)的化合物是商购可获得的或可以根据已知的方法制备。
通过所有如上所述，技术人员已清楚，当根据任何前述方法的变体制备式(I)的化合物时，原料或其中间体的可以引起不期望副反应的任选官能团需要根据常规技术被适宜地保护。同样地，这些后者向脱保护的化合物的转化可以根据已知方法进行，例如：Greene，TheodoraW.和Wuts，Peter G.M.-Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons Inc，New York(NY)，1999所描述的方法。
将容易地理解，如果所得到的根据该上述方法制备的式(I)的化合物是异构体的混合物，使用常规技术将它们分离为式(I)的单个异构体在本发明的范围中。
外消旋体拆分的常规技术包括，例如非对映异构的盐衍生物的分段结晶或制备手性HPLC等。已报道了分离含有1个或多个不对称中心的化合物的一般方法，例如：Jacques，Jean；Collet，André；Wilen，Samuel H，-Enantiomers Racemates，and Resolutions，John Wiley &Sons Inc，New York(NY)，1981。
此外，也可以根据本领域周知的组合化学技术制备本发明的式(I)的化合物，例如通过以平行和/或系列方式和通过在固相合成(SPS)条件下操作完成前述中间体间的反应。
如上所述，在筛选方法中使用的探针是如上文所定义的式(II)的化合物。优选地，本发明提供了如上文所定义的式(II)的探针，所述探针特征为：表示为X-的平衡离子是高氯酸根、三氟乙酸根等，R13为氢原子或甲基，m是0或1；当m是1时，n优选地是6；更优选X-是三氟乙酸根。
如上文所定义的式(II)的化合物是与PARP蛋白结合的非常有效的探针，所述PARP蛋白包含全长天然蛋白和其片段。
可以例如通过例如Saphire2(Tecan)的读板器测量偏振信号。试验化合物的置换能力与化合物对酶的NAD口袋的亲和力相关。试验化合物的亲和力结合常数(KD)和DC50s可以按照实施例部分的解释而进行测定。
本发明的测试基于作为探针的如上文所定义的式(II)的化合物的使用，所述化合物提供荧光信号。
优选的本发明的如上文所定义的式(II)化合物是：
P19-二甲基氨基-11，11-二甲基-1-(3-{甲基-[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-丙基)-2，3，4，11-四氢-萘并[2，3-g]喹啉鎓三氟乙酸盐；
P29-二甲基氨基-11，11-二甲基-1-[3-(3-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-丙基氨基甲酰基)-丙基]-2，3，4，11-四氢-萘并[2，3-g]喹啉鎓三氟乙酸盐或
P39-二甲基氨基-11，11-二甲基-1-[3-(6-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-己基氨基甲酰基)-丙基]-2，3，4，11-四氢-萘并[2，3-g]喹啉鎓三氟乙酸盐。
本发明也提供了如上文所定义的式(II)的化合物的制备方法，所述方法包含：
步骤i)将式(XV)的化合物：
其中Lg如上文中所定义，与式(XVI)R13-NH2的化合物反应，其中R13和B如上文中所定义，得到式(XVII)化合物：
其中R13和B如在上文中所定义且m是0；
或步骤ia)将如上文所定义的式(XV)的化合物与式(XVIa)化合物反应：
其中R13和B如在上文中所定义，m是1且R14为氢原子、甲氧羰基、乙氧羰基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基等；和
步骤ib)如有必要，将所得式(XVIIa)的化合物：
其中R13和B如上文所定义，m是1且R14是甲氧羰基、乙氧羰基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基基团等，转化为式(XVII)化合物，其中R14为氢原子；
步骤ii)偶联所得如上文所定义的式(XVII)化合物和式(XVIII)的化合物：
其中X-如在上文中所定义，以得到如上文所定义的式(II)最终化合物；和，如有必要，将式(II)化合物转化为式(II)的另一个化合物，其中X-不同。
可以按照广泛的描述制备式(XV)的起始化合物，参见，例如
WO 2001042219；式(XVIII)的化合物描述于Cha，J.H.等人，J.Med.Chem.2005，48，7513-7516，作为其NHS酯被激活的ATTO 610荧光部分是商购可获得的(ATTO-TEC GmbH，Siegen，Germany)。
以下方案2展示了式(II)的化合物的制备，其中R13、R14、B和m如上文所定义。
方案2
根据该方法的步骤i和ia，当例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等碱存在时，在例如乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺的适宜的溶剂中，在0℃至回流的温度范围，如上文所定义的式(XV)的化合物，与如上文所定义的式(XVI)或(XVIa)的化合物反应，从如上文所定义的化合物(XVI)开始，得到如上文所定义的式(XVII)的化合物，或，从如上文所定义的化合物(XVIa)开始，得到如上文所定义的式(XVIIa)的化合物；
根据该方法的步骤ib，通过移除相应的氮保护基，将式(XVIIa)的化合物，其中m＝1，R14是甲氧羰基、乙氧羰基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基基团等，转化为如上文所定义的式(XVI)的化合物。具体地，可以在酸性条件下，优选地当例如盐酸、三氟乙酸或甲基磺酸的无机酸或有机酸存在时，在例如二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、例如甲醇或乙醇的低级醇的适宜的溶剂中，在室温至回流的温度范围，移除例如叔-丁氧基羰基等保护基。可以用例如分子氢、环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等的适宜的还原剂，当例如碳载钯、氢氧化钯、钯黑、拉尼镍(Ni Raney)等氢化反应催化剂存在时，在例如甲醇、乙醇、二氧六环等的适宜的溶剂中，在室温至回流的温度范围，移除例如苄氧基羰基等保护基。
可以在例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡、肼、哌啶、吗啉等碱性的条件下，在例如甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的适宜的溶剂中，在室温至回流的温度范围，移除例如甲氧羰基、乙氧羰基、9-芴基甲氧基羰基等保护基。
根据该方法的步骤ii，当例如三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等的适宜的碱存在时，在例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，在0℃至室温的温度范围，如上文所定义的式(XVII)的化合物，与式(XVIII)的化合物反应，以得到期望的式(II)的化合物。
药理学
通过测量对作为PARP-1抑制标志的聚(ADP-核糖)(PAR)链形成的抑制，评估化合物效能。
PARP-1是DNA损伤-诱导聚合酶，其催化NAD+裂解为烟酰胺和ADP-核糖，然后将后者用于合成支化的类核-酸聚合物聚(ADP-核糖)。体内最富集的聚(ADP-核糖基化的)蛋白质是PARP-1自身，其次是组蛋白类。PARP-1负责90％的这种DNA损伤-诱导活性，而剩余的10％由PARP-2负责。
本文使用的简式和缩写具有下列含意：
PAR(聚(ADP-核糖))
MEM(最低必需培养基)
FCS(胎小牛血清)
FBS(胎牛血清)
PBS(磷酸缓冲盐水)
LC-MS(液相色谱法-质谱法)
HPLC(高效液相色谱法)
DC50(半最大置换浓度)
IC50(半最大抑制浓度)
STD(标准偏差)
细胞的测试
通过测量对在HeLa细胞(ECACC)中过氧化氢导致的PAR形成的抑制，评价PARP-1抑制剂的细胞活性。细胞的PAR水平采用免疫细胞化学进行测量并使用ArrayScan vTi仪器(Cellomics ThermoScientific)进行定量。
研究如下实施：将6000细胞/孔种于96孔板中(Perkin Elmer)的MEM/10％FCS中，在37℃、5％二氧化碳温育24小时。然后以30’为期限加入需要浓度的试验化合物。然后以15min为期限，通过加入0.1mM浓度的过氧化氢诱发DNA损伤。在MEM/10％FCS中采用在DMSO中的化合物母液制备浓度曲线，最终DMSO浓度是0.002％(v/v)。采用20μM的典型最高化合物浓度和系列稀释1∶3，在各浓度点制备双份孔。板经干燥，并加入冷甲醇/丙酮(70∶30)溶液在室温固定15min，吸出固定溶液，风干孔5min，然后在PBS中脱水。通过在含有5％(w/v)FBS 0.05％tween20的PBS中温育孔30min，阻断非特异性结合位置。然后在室温，在PBS中温育孔1小时，所述PBS包含在阻断溶液中稀释度为1∶200的抗PAR小鼠单克隆抗体(Anti-PAR，Mouse mAb 10H、Tulip Cat N°1020)。在PBS中洗涤3次之后，在PBS(w/v)5％FBS 0.05％Tween20中温育孔，所述PBS(w/v)5％FBS 0.05％Tween20含有2μg/ml Cy2-共轭的山羊抗小鼠二抗(Amersham Pharmacia Biotech cat.N°PA 42002)(最大吸收489nm最大荧光506nm)和1μg/ml DAPI(最大吸收359nm最大荧光461nm)(4’，6-二脒基-2-苯基吲哚乳酸氢盐)(Sigma cat.N°D9564)，一种高敏感性核苷酸染色染料。在PBS中又洗涤3次之后，如下评价细胞的PAR免疫反应性：使用配有Zeiss 10X 0.5N.A.目镜的ArrayScan vTi仪器，和采用配有XF100过滤器的Cytotoxicity.V3 algorithm(Cellomics/Thermo Fisher)。各孔读取至少10个视野，对应于至少900细胞。IC50值表示化合物浓度，在该浓度细胞的PAR信号与未治疗的对照组相比减少50％。
使用下列式：
IC50＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)))；X是浓度的对数。IC50是反应值；IC50由底部开始且以S字形到达顶部。
在上述测试中，式(I)的化合物抑制PAR形成，其IC50值低于10μM(表3)。
生物化学测试
测试化合物的亲和力和它们相对于所关注的不同PARP同工型的选择性在置换测试中被定量。
所述测试基于使用结合于NAD结合口袋的式(II)探针，并利用探针与PARP-1、-2和-3结合时观察到的偏振信号显著变化。
在滴定试验中，测试探针(II)结合FL PARP-1、-2和-3的能力。然后评价所述测试表现(Z’因子)以及探针通过其骨架和已知的商购可获得的PARP抑制剂的置换。在所有试验中，使用Saphire2板读数器(Tecan)测量偏振信号。使用Dynafit软件，实施数据分析。特别地，滴定数据拟合成下列平衡：酶+探针<＝＝>络合物酶-探针，而置换数据拟合成下列平衡：酶+探针<＝＝>络合物酶-探针，酶+化合物<＝＝>络合物酶-化合物，由此可见探针和化合物对酶的结合是相互排斥的(纯的竞争性的机制)。也使用Excel spreadsheet(Microsoft Inc.Seattle，USA)将置换数据拟合为4参数对数模型(4PL)，或Hill-Slope模型，以计算DC50，其中DC50值表示化合物浓度，在该浓度偏振信号与未治疗的对照组相比减少50％。
如下实施滴定试验：50nM探针(化合物P1)，从5μM至0的浓度的FL PARP-1、2和3，稀释步骤1：1.5在50mM TrisHCl、pH 7.8、150mM NaCl、10mM MgCl2、0.001％Triton X100、1％DMSO(缓冲剂1)中。化合物P3滴定采用类似方法。
得到的结果(显示在下表1中)表明了，探针(化合物P1)能够结合所有测试的同工型的PARP。仅仅报告了化合物P3能够结合PARP-1KD。Z’因子(Z’＝1-(3＊(SD探针+蛋白质+SD探针)/(平均值探针+蛋白质-平均值探针)))如下测定：50nM探针(化合物P1)，250nM的PARP-1和2,200nM的PARP-3。当化合物P3用作探针时，PARP-1浓度等于100nM。在所有情况下，Z’值高于0.7，表明测试是稳定的(表1)。
表1
在置换测试中，使用3-氨基苯甲酰胺(3-AB)和PJ-34验证所述测试，如下实施所述置换测试：首先在100％DMSO制备系列稀释的试验化合物，并进一步在测试缓冲剂1中稀释，以得到1％最终DMSO浓度。在作为最高浓度的100μM测试3-AB，而10μM是PJ-34的最高浓度。PARP-1(当化合物P3用作探针时为100nM)和PARP-2所用酶最终浓度为250nM，而200nM用于PARP-3。探针(化合物P1或化合物P3)最终浓度是50nM。将酶和探针(化合物P1或化合物P3)的混合物加入先前稀释的化合物。结果(表2)表明了，从所有测试的PARP同工型中，探针(化合物P1或化合物P3)可以完全被3-AB和PJ-34置换，表明探针(化合物P1或化合物P3)结合是特异性的。相一致的是，通过拟合纯的竞争性的机制测定亲和力结合常数(KD)。KD值是3个独立试验的平均值。
如预期的，3-AB是对PARP同工型无选择性，且显示对于PJ-34的较低亲和力。
表2
＊基于拟合误差的测试灵敏度极限＜50％
综上所述，这些结果显示置换测试是特异性的。此外，它实现了测试的标准PARP抑制剂定量效能评价，因此实现了测试中选择性评价。
通过使用化合物P1或P3，使用相同的测试以评价某些代表性的式(I)的化合物，如表3中所报道。
表3
＊采用化合物P3作为探针实施测试。在所有其它情况下，化合物P1用作探针。
根据上文所述，本领域技术人员清楚的是，在生物化学和细胞的测试中，式(I)的化合物是有效的和选择性PARP-1抑制剂。
药物动力学
在专用(ad hoc)药物动力学研究中采用小鼠(Balb，Nu/Nu，Harlan，Italy)，考察化合物的药物动力学性质和口服生物利用度。针对静脉内大丸剂(bolus)给药，在10％吐温80/葡萄糖中配制化合物，而使用在0.5％甲基纤维素中配制的化合物实施口服给药。给予10mg/kg剂量的单次给药，针对各途径使用3只雄性动物。在静脉内给药之后5min、30min、1h、6h、24h和在口服给药之后15min、30min、1h、6h、24h，从隐静脉取所有血样。通过将200l的甲醇加入96孔板中10l的血浆的血浆蛋白沉淀，制备血浆样品。在封盖和涡旋混合之后，将板以3700rpm在6℃离心15min。上清液被认为是最终提取物，并被注射入LC-MS-MS***(HPLC***：Hewlett Packard 1100series，使用Atlantis HILIC Silica 50＊2.1mm 5.0M分析柱；MS仪器：PerkinElmer SCIEX API 2000，使用Turbo离子喷雾以阳离子方式实施离子化)。定量下限是5.0ng/ml，定量上限是10000ng/ml。使用Watsonpackage(6.4.0.04版)和Excel spreadsheet(Microsoft Inc.Seattle，USA)，实施分析。使用非室方法(线性梯形法则和线性回归分析自然对数-转化的血浆浓度vs.时间数据)。在静脉内给药之后，将C0设置为等于C0.083。根据平均值口服给药-标准化的血浆AUC(曲线下面积)值与IV(静脉内给药-标准化的血浆AUC(曲线下面积)值的比率，计算绝对生物利用度(F)。
本文使用的缩写具有下列含意：
AUC(在血浆浓度vs.时间曲线下多至最后一次检测浓度的面积)
Cl(血浆清除率)
Cmax(最大血浆浓度)
T1/2(终末半衰期)
Vdss(稳态分布体积)
评价某些代表性的式(I)化合物的药物动力学参数，所述参数以平均值的形式在下表4中报告。
表4
根据上文所述，本领域技术人员清楚的是，式(I)的化合物具有良好至出色的药物动力学性质和口服生物利用度。
体内功效研究
依照涉及保护用于试验或其它科学目的的动物的欧洲共同体委员会导则第86/609/EEC号，将Balb，athymic Nu/Nu雄性小鼠，来自Harlan(Italy)饲养在具有灭菌滤纸盖子、食物、垫层和酸化水的笼子中。Capan-1人胰腺癌肿瘤的片段被皮下移植。选择携带可触及的肿瘤(100-200mm3)的小鼠，并将其随机分入对照和治疗组。各组包括7个动物。在随机分组之后一天开始治疗。采用甲基纤维素(methocel)悬浮液的形式以100mg/kg的剂量每日一次或每天两次通过口服途径给予式(I)的化合物，持续指明的时间。在试验期间通过测径器常规测量肿瘤尺寸，如在Simeoni M.等人，Cancer Res 64，1094-1101(2004)中所描述计算肿瘤质量。根据如下方程计算肿瘤生长抑制(TGI，％)：％TGI＝100-(治疗组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿瘤重量)＊100。
评价某些代表性的式(I)的化合物，化合物(25)，化合物(39)和化合物(11)作为单一药剂对Capan-1BRCA-2突变的小鼠模型的抗肿瘤活性。以体重减少和动物存活率为基础评价毒性。结果报告在表5中。
表5
  化合物   剂量   计划表  Max TGI(％)   毒性
  25   100mg/kg   1-20每天1次   18％   0/7
  39   100mg/kg   1-10每天2次   48％   0/7
  11   150mg/kg   1-14每天2次   31％   0/7
评价与替莫唑胺组合的代表性的式(I)的化合物，化合物(39)对Capan-1BRCA-2突变的小鼠模型的抗肿瘤活性。通过口服途径以100mg/kg的剂量每天两次给予化合物(39)，持续10个连续的天(1至10天)。通过口服途径以50mg/kg的剂量在第3、4、5、6和7天给予替莫唑胺。每3天测量肿瘤生长和体重。通过测径器评价肿瘤生长。记录两种直径，根据下列式计算肿瘤重量：长度(mm)x宽度2/2。以肿瘤的指数生长发作延迟评价抗肿瘤治疗效果(参见文献Anticancerdrugs 7：437-60，1996)。这种延迟(T-C值)被定义为治疗组(T)和对照组(C)肿瘤达到预定尺寸(1g)需要时间(以天计)的不同。以体重减少和动物存活率为基础评价毒性。结果报告在表6中。
表6
＊进行口服治疗在第1至10天在第1至10天每天两次
＊＊在第3、4、5、6和7天每天一次通过口服途径进行治疗
＊＊＊化合物(39)治疗为1至10天，替莫唑胺治疗为第3、4、5、6、7天。
当化合物(39)与替莫唑胺组合时，观察到的T-C优于通过简单加和通过单一治疗得到的T-C所预期的，表明存在明显协同作用。
根据上文所述，本领域技术人员清楚的是，式(I)的化合物作为单一药剂时具有良好肿瘤生长抑制活性，与细胞毒性药剂组合时具有协同肿瘤生长抑制活性。
实施例部分
当提及本发明的任何特定的式(I)的化合物时，所述化合物任选地以药学上可接受的盐的形式存在，参见实施例部分和权利要求。参照下述实施例，使用本文描述的方法或本领域众所周知的其它方法，合成本发明的化合物。
本文使用的简写形式和缩略语具有如下含意：
min(分钟)
mmol(毫摩尔)
DMSO(二甲基亚砜)
ESI(电喷雾离子化)
为更好的阐述本发明，而不对其形成任何限制，现给予下述实施例。
本文使用的符号和在该方法、方案和实施例中使用的约定与那些同代的科学文献中使用的一致，所述文献例如Journal of theAmerican Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。
除非另有说明，所有材料均从商业供应商得到，为最优级，且没有进一步纯化而使用。例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯的无水溶剂从Aldrich化学公司得到。所有涉及对空气或水分敏感的化合物的反应在氮气或氩气气氛下进行。
一般纯化和分析方法
在硅胶(Merck级9395，60A)上进行快速色谱。在Waters X TerraRP 18(4，6x 50mm，3.5μm)柱上进行HPLC，使用配备996WatersPDA检测器和微量模式(Micromass mod)的Waters 2790HPLC***。配备电喷雾(ESI)离子源的ZQ单四级杆质谱仪。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(pH 5.2用乙酸-乙腈95∶5)，流动相B是水-乙腈(5∶95)。梯度为在8min内从10至90％的B，维持90％的B 2min。UV检测在220nm和254nm。流速1mL/min。注射体积10μL。全扫描，质量范围从100至800原子量。毛细管电压是2.5KV；源温度是120℃；锥孔电压10V。以m/z比率给出质量。
当必需时，通过制备HPLC，在Waters Symmetry C18(19x 50mm，5m)柱上或在Waters X Terra RP 18(30x 150mm，5μm)柱上，使用配备996Waters PDA检测器和微量模式的Waters制备HPLC 600，纯化化合物。ZMD单四级杆质谱仪，电喷雾离子化，阳离子模式。流动相A是水-0.01％三氟乙酸，流动相B是乙腈。梯度为在8min内从10至90％的B，维持90％的B 2min。流速20mL/min。可代替地，流动相A是水-0.1％NH3，流动相B是乙腈。梯度为在8min内从10至100％的B，维持100％的B 2min。流速20mL/min。
在配备5mm双共振探针的Mercury VX 400[1H(15N-31P)ID_PFG Varian]上，在400.45MHz操作，进行1H NMR光谱。
实施例1
步骤1
2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰胺
将8.36g(36.5mmol)的2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮和7.57g(54.7mmol)的碳酸钾加入至5g(36.5mmol)的水杨酰胺在60ml的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。将混合物在室温搅拌过夜。在搅拌下加入水，过滤沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，得到9g的标题化合物(90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(br.s，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.69(br.s，1H)，7.67(ddd，J＝7.7，1.5，0.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.4，7.3，2.0Hz，1H)，7.29(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，7.09(ddd，J＝7.8，7.3，1.0Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.85(s，3H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
2-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(br.s，1H)，8.08(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.4Hz，1H)，7.69(br.s，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，2H)，7.51(ddd，J＝8.2，7.4，2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，5.78(s，2H)。
5-乙酰基-2-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(br.s，1H)，8.08(dd，J＝8.2，1.5Hz，2H)，8.09(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.86(br.s，1H)，7.73(t，J＝7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(s，2H)，2.57(s，3H)。
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.88(s，3H)5.71(s，2H)7.06-7.09(m，1H)7.09-7.14(m，2H)7.24-7.29(m，1H)7.47-7.53(m，1H)7.66(d，J＝1.46Hz，1H)7.98(dd，J＝7.75，1.77Hz，1H)8.02-8.10(m，2H)8.46(br.s，1H)。
5-氯代-2-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(br.s，1H)，8.07(dd，J＝7.8，1.2Hz，2H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.87(br.s，1H)，7.72(t，J＝7.4Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，5.80(s，2H)。
5-氟代-2-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.47(br.s，1H)，8.07(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H)，7.87(br.s，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，2H)，7.39(ddd，J＝9.0，7.6，3.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.1，4.5Hz，1H)，5.78(s，2H)。
4-硝基-2-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(br.s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.7，1.3Hz，2H)，8.02(br.s，1H)，7.94(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.75(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，2H)，5.97(s，2H)。
5-硝基-2-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(d，J＝3.0Hz，1H)，8.38(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，8.36(br.s，1H)，8.08(dd，J＝8.3，1.1Hz，2H)，8.05(br.s，1H)，7.74(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，2H)，7.52(d，J＝9.3Hz，1H)，5.97(s，2H)。
3-甲基-2-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.96(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，7.93(br.s，1H)，7.68(tt，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，2H)，7.51(ddd，J＝7.7，1.7，0.4Hz，1H)，7.48(br.s，1H)，7.35(ddd，J＝7.5，1.7，0.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，5.42(s，2H)，2.31(s，3H)。
2-[2-(3-氯代-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(br.s，1H)，8.13(t，J＝1.8Hz，1H)，8.02(ddd，J＝7.7，1.5，1.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.79(ddd，J＝8.1、2.2，1.0Hz，1H)，7.70(br.s，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.4，7.3，2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.09(ddd，J＝7.8，7.3，1.0Hz，1H)，5.78(s，2H)。
5-氟代-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.47(br.s，1H)，7.87(br.s，1H)，7.69(dd，J＝9.5，3.1Hz，1H)，7.66(ddd，J＝7.7，1.6，1.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39(ddd，J＝9.0，7.6，3.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.1，4.5Hz，1H)，7.29(ddd，J＝8.3，2.7，0.8Hz，1H)，5.76(s，2H)，3.85(s，3H)。
5-氟代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.53(br.s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(br.s，1H)，7.68(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，7.38(ddd，J＝9.1，7.6，3.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，4.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，5.71(s，2H)，3.87(s，3H)。
2-[2-(3-氯代-苯基)-2-氧代-乙氧基]-5-氟代-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(br.s，1H)，8.12(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.88(br.s，1H)，7.79(ddd，J＝8.0，2.2，1.0Hz，1H)，7.69(ddd，J＝9.6，3.0，0.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39(ddd，J＝9.1，7.4，3.2Hz，1H)，7.36(ddd，J＝9.1，4.6，0.5Hz，1H)，5.77(s，2H)。
2-(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.31-1.40(m，2H)1.40-1.52(m，4H)1.67(quin，J＝6.59Hz，2H)2.24(br.s，6H)3.51(t，J＝6.23Hz，2H)6.85(d，J＝8.79Hz，2H)7.51(ddd，J＝8.00，7.08，1.28Hz，3H)7.51(d，J＝8.67Hz，2H)7.77(ddd，J＝8.18，7.02，1.28Hz，1H)7.86(d，J＝7.95Hz，1H)8.20(ddd，J＝7.93，1.10，0.49Hz，1H)9.75(s，1H)11.05(s，1H)。
步骤2
3-(3-甲氧基-苯基)-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
将9g(31.5mmol)的2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰胺和0.3g(1.58mmol)的对甲苯磺酸在甲苯(0.3L)中充分搅拌的悬浮液用Dean-Stark装置回流2小时。在减压下浓缩溶剂之后，将残余物用乙酸乙酯和***处理，过滤所得固体，用前述溶剂洗涤混合物，在真空中干燥，提供7.55g的标题化合物(83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.76(s，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.57(ddd，J＝8.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.05(ddd，J＝7.7，1.6，0.9Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.3，1.8Hz，1H)，6.94(ddd，J＝8.3，2.5，0.8Hz，1H)，6.91(d，J＝0.4Hz，1H)，3.78(s，3H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
3-苯基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.77(s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.57(ddd，J＝8.2，7.4，1.8Hz，1H)，7.36-7.50(m，5H)，7.29(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，6.87(s，1H)。
7-乙酰基-3-苯基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.97(s，1H)，8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.38-7.52(m，5H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，2.61(s，3H)。
3-(4-甲氧基-苯基)-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.76(s，3H)6.77(s，1H)6.94(d，J＝8.91Hz，3H)7.13(dd，J＝8.06，0.73Hz，1H)7.28(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)7.39(d，J＝8.91Hz，2H)7.56(ddd，J＝8.06，7.32，1.83Hz，1H)7.77(dd，J＝7.81，1.71Hz，1H)9.72(s，1H)。
7-氯代-3-苯基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.95(s，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.37-7.52(m，5H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(s，1H)。
7-氟代-3-苯基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.93(s，1H)，7.51(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，7.38-7.49(m，6H)，7.20(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，6.90(s，1H)。
8-硝基-3-苯基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.15(s，1H)，8.12(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.38-7.44(m，3H)，6.95(s，1H)。
7-硝基-3-苯基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.40(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.41(s，4H)，6.92(s，1H)。
9-甲基-3-苯基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.76(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.50(m，3H)，7.33-7.42(m，3H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，2.31(s，3H)。
3-(3-氯代-苯基)-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.82(s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.57(td，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.30(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，6.97(s，1H)。
7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.91(s，1H)，7.51(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.9，8.1，3.3Hz，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，7.04(ddd，J＝7.7，1.6，0.9Hz，1H)，7.01(t，J＝2.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.94(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，3.78(s，3H)。
7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.87(s，1H)，7.50(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.9，8.1，3.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.9，4.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(s，1H)，3.76(s，3H)。
3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.97(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.50(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，7.36-7.47(m，4H)，7.21(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，6.99(s，1H)。
3-噻吩-3-基-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.10(s，1H)7.14(dd，J＝8.12，0.92Hz，1H)7.28(td，J＝7.50，1.15Hz，1H)7.31(dd，J＝5.13，1.34Hz，1H)7.56(ddd，J＝8.39，7.11，1.83Hz，1H)7.57(dd，J＝5.13，2.93Hz，1H)7.67(dd，J＝2.87，1.28Hz，1H)7.75(dd，J＝7.75，1.65Hz，1H)9.80(s，1H)。
步骤3
4-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
在严格无氧气氛下将0.225g(5.6mmol)的氢化钠(60％分散体在矿物油中)加入至1g(3.74mmol)的3-(3-甲氧基-苯基)-4H-苯并[f][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮在二氧六环(20mL)中的悬浮液，将混合物在100℃加热45min。在冷却至室温之后，加入2N盐酸直至pH为1，然后加入水直至达到产物完全沉淀。过滤固体，用水洗涤，在真空中干燥，提供0.82g的标题化合物(82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.93(br.s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(ddd，J＝8.0，1.4，0.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(ddd，J＝8.3，7.0，1.5Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.0，7.0，1.2Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.6，1.6Hz，1H)，6.96(ddd，J＝8.2，2.5，1.0Hz，1H)，3.82(s，3H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
4-羟基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.96(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.54(ddd，J＝8.0，7.1，1.1Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)。
7-乙酰基-4-羟基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.27(s，1H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.28(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，2H)，7.49(t，J＝7.3Hz，2H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，2.69(s，3H)。
4-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.81(s，3H)7.02(d，J＝8.91Hz，2H)7.51(ddd，J＝8.03，7.05，1.16Hz，1H)7.63(d，J＝8.79Hz，2H)7.77(ddd，J＝8.24，7.02，1.34Hz，1H)7.93(ddd，J＝8.06，0.98，0.61Hz，1H)8.14(s，1H)8.20(ddd，J＝8.06，1.34，0.60Hz，1H)10.90(s，1H)。
7-氟代-4-羟基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.5，2.8Hz，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)。
4-羟基-6-硝基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.45(s，1H)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.44(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50(t，J＝7.3Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，1H)。
4-羟基-7-硝基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.55(s，1H)，8.93(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.54(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.3，1.4Hz，2H)，7.43-7.54(m，3H)。
3-(3-氯代-苯基)-4-羟基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(ddd，J＝8.1，1.3，0.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，7.64(dt，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.0，7.0，1.2Hz，1H)，7.49(td，J＝7.8，0.4Hz，1H)，7.45(ddd，J＝7.9，2.0，1.3Hz，1H)。
4-羟基-5-甲基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
MS计算值：251.0946；MS实测值：251.0950
ESI(+)MS：m/z 252(MH+)。
7-氟代-4-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s，1H)，8.41(s，1H)，8.02(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.5，2.7Hz，1H)，7.68(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.96(ddd，J＝8.2，2.6，0.9Hz，1H)，3.82(s，3H)。
7-氟代-4-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99(dd，J＝9.1，5.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.5，2.7Hz，1H)，7.67(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，3.81(s，3H)。
3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-4-羟基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.20(s，1H)，8.58(s，1H)，8.03(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，7.73(t，J＝1.5Hz，1H)，7.70(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.63(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.42-7.52(m，2H)。
4-羟基-3-噻吩-3-基-2H-异喹啉-1-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.52(ddd，J＝7.99，7.08，1.16Hz，1H)7.63(dd，J＝5.07，2.99Hz，1H)7.78(ddd，J＝8.24，7.02，1.34Hz，1H)7.80(dd，J＝5.07，1.28Hz，1H)7.97(ddd，J＝8.18，0.98，0.60Hz，1H)8.11(dd，J＝2.99，1.28Hz，1H)8.20(ddd，J＝8.00，1.34，0.49Hz，1H)8.55(s，1H)10.85(s，1H)。
步骤5
{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R＝R2＝R3＝H，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝3-甲氧基苯基)。
将3.18g(14.19mmol)的(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯和5.09g(15.6mmol)的碳酸铯加入至3.79g(14.19mmol)的4-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮在N，N-二甲基乙酰胺(90mL)中的溶液，将所得混合物在氩气下在室温搅拌2小时。将水加入至反应混合物，将其用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水洗涤至少3次，然后蒸发至干燥。将粗品通过快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷1/1)以提供3.2g的标题化合物(55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.18(s，1H)，8.23(ddd，J＝7.9，1.2，0.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.1，7.0，1.3Hz，1H)，7.57(ddd，J＝8.0，7.0，1.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(dt，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.01(ddd，J＝8.2，2.6，0.9Hz，1H)，6.84(t，J＝5.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.49(t，J＝5.8Hz，2H)，3.08(q，J＝6.0Hz，2H)，1.36(s，9H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
[2-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(I，L＝CH2-CH2，R＝R2＝R3＝H，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(s，9H)3.06(q，J＝5.61Hz，2H)3.46(t，J＝5.79Hz，2H)6.82(t，J＝5.55Hz，1H)7.56(ddd，J＝8.08，7.04，1.22Hz，1H)7.70(dd，J＝8.11，1.52Hz，2H)7.78(ddd，J＝8.17，7.07，1.34Hz，1H)7.88(d，J＝7.92Hz，1H)8.24(ddd，J＝7.92，1.34，0.61Hz，1H)11.21(s，1H)。
[3-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R＝R2＝R3＝H，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35(s，9H)1.61(quin，J＝6.70Hz，2H)2.91(q，J＝6.40Hz，2H)3.49(t，J＝6.22Hz，2H)6.65(t，J＝5.97Hz，1H)7.56(ddd，J＝8.01，6.73，1.46Hz，1H)7.67(dd，J＝8.11，1.52Hz，2H)7.80(ddd，J＝8.05，6.83，1.22Hz，1H)7.84(dd，J＝8.15，1.40Hz，1H)8.24(ddd，J＝8.05，1.22，0.70Hz，1H)11.22(s，1H)。
4-[2-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝N-叔-丁氧基羰基-哌嗪基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(s，9H)2.20(t，J＝5.00Hz，4H)2.34(t，J＝5.00Hz，2H)2.46(t，J＝5.73Hz，2H)3.42(t，J＝5.79Hz，2H)3.56(t，J＝5.42Hz，2H)7.56(ddd，J＝8.05，7.07，1.10Hz，1H)7.68(dd，J＝8.05，1.46Hz，2H)7.82(ddd，J＝8.17，7.07，1.34Hz，1H)7.98(d，J＝8.17Hz，1H)8.23(dd，J＝7.98，0.79Hz，1H)11.21(s，1H)。
{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R＝R2＝R3＝H，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝4-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.37(s，9H)3.08(q，J＝5.25Hz，2H)3.46(t，J＝5.74Hz，2H)3.83(s，3H)6.83(t，J＝5.61Hz，1H)7.04(d，J＝8.91Hz，2H)7.54(ddd，J＝8.03，7.05，1.16Hz，1H)7.66(d，J＝8.91Hz，2H)7.77(ddd，J＝8.12，7.02，1.34Hz，1H)7.86(d，J＝7.93Hz，1H)8.22(ddd，J＝7.93，1.34，0.50Hz，1H)11.14(s，1H)。
[2-(7-氟代-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R＝R3＝H，R2＝7-F，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.37(s，1H)，7.95(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H)，7.67(td，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.44-7.53(m，3H)，6.81(t，J＝5.3Hz，1H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.05(q，J＝5.4Hz，2H)，1.36(s，9H)。
{2-[3-(3-氯代-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R＝R2＝R3＝H，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝3-氯苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(s，1H)，8.24(ddd，J＝7.9，1.1，0.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.1，7.0，1.3Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.59(ddd，1H)，7.50-7.54(m，2H)，6.84(t，J＝5.4Hz，1H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.08(q，J＝5.4Hz，2H)，1.36(s，9H)。
[2-(5-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R＝R2＝H、R3＝5-甲基，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.23(s，1H)，8.14(ddd，J＝8.1，1.5，0.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.53-7.58(m，J＝7.4，1.4，0.5，0.5，0.5，0.5Hz，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，6.55(t，J＝5.6Hz，1H)，3.28-3.31(m，2H)，2.92(q，J＝5.9Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.34(s，9H)。
{2-[7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(I，L＝CH2-CH2，R＝R3＝H，R2＝7-F，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝3-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.34(s，1H)，7.96(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，7.67(td，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.01(ddd，J＝8.2，2.6，0.8Hz，1H)，6.77-6.87(m，1H)，3.83(s，3H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.08(q，J＝5.6Hz，2H)，1.36(s，9H)。
{2-[7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(I，L＝CH2-CH2，R＝R3＝H，R2＝7-F，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝4-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(s，1H)，7.93(dd，J＝9.0，5.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(ddd，J＝9.0，8.0，2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，6.82(t，J＝5.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，3.08(q，J＝5.7Hz，2H)，1.36(s，9H)。
{2-[3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R＝R3＝H，R2＝7-F，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝3-氯苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.43(s，1H)，7.96(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.50-7.53(m，2H)，6.83(t，J＝5.6Hz，1H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.07(q，J＝5.4Hz，2H)，1.36(s，9H)。
[2-(1-氧代-3-噻吩-3-基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2，R＝R2＝R3＝H，R1＝叔-丁氧基羰基和R4＝噻吩-3-基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(s，6H)3.21-3.28(m，2H)3.60(t，J＝5.55Hz，2H)7.08(br.s，1H)7.55(td，J＝7.54，1.16Hz，1H)7.67(dd，J＝5.07，2.99Hz，1H)7.74(dd，J＝5.13，1.34Hz，1H)7.78(ddd，J＝8.15，6.99，1.34Hz，1H)7.84-7.88(m，1H)8.17(dd，J＝2.81，1.22Hz，1H)8.22(dd，J＝7.99，0.67Hz，1H)11.09(s，1H)。
7-乙酰基-3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物30)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝7-乙酰基、R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.49(br.s，1H)，8.77(d，J＝1.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.44-7.57(m，3H)，3.54(br.s，2H)，2.69(s，3H)，2.40(br.s，2H)，2.21(br.s，4H)，1.43(br.s，4H)，1.34(br.s，2H)。
6-硝基-3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物31)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝6-硝基，R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.67(br.s，1H)，8.80(br.s，1H)，8.45(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.48-7.59(m，3H)，3.55(br.s，2H)，2.39(br.s，2H)，2.23(br.s，4H)，1.28-1.45(m，6H)。
4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(化合物84)
(I，L＝CH2CH2，R2＝F，R3＝H，R＝R1＝甲基，R4＝苯基)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.37(s，1H)，8.02(dd，J＝5.25，8.91Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.69，9.40Hz，1H)，7.64-7.76(m，4H)，7.34-7.55(m，4H)，3.53(t，J＝5.74Hz，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.07(s，6H)。
叔-丁基4-[(7-氟代-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸酯
(I、L与它所键合的氮共同＝哌啶-4-基，R2＝F，R3＝H，R＝叔-丁氧基羰基，R4＝苯基)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(s，1H)，7.87-7.96(m，1H)，7.63-7.74(m，1H)，7.43-7.53(m，1H)，4.82(dt，J＝4.26，8.21Hz，1H)，4.14(dd，J＝3.30，5.74Hz，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)。
3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物10)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝3-甲氧基苯基)。
将1.45g(5.73mmol)的盐酸1-(3-氯代-丙基)-哌啶、1.58g(11.5mmol)的碳酸钾和47mg(0.286mmol)的碘化钾加入至766mg(2.86mmol)的4-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮在甲醇(29mL)中的悬浮液，将混合物置于85℃的微波中，同时冷却15min。在真空下浓缩溶剂，将混合物用二氯甲烷和碳酸氢钠的饱和溶液处理。将有机层用盐水洗涤，然后蒸发至干燥。将粗品通过快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇96/4)以提供456mg的标题化合物(41％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s，1H)，8.23(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(dt，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，7.02(ddd，J＝8.2，2.6，0.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.22(br.s，6H)，1.68(br.s，2H)，1.45(br.s，4H)，1.37(br.s，2H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
3-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物9)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝3-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29-1.39(m，2H)1.39-1.50(m，4H)2.24(br.s，4H)2.44(t，J＝4.82Hz，2H)3.57(t，J＝5.42Hz，2H)3.84(s，3H)7.03(ddd，J＝8.29，2.56，0.85Hz，1H)7.25(dd，J＝2.38，1.52Hz，1H)7.29(ddd，J＝7.68，1.34，0.98Hz，1H)7.41(t，J＝7.92Hz，1H)7.56(td，J＝7.56，1.10Hz，1H)7.81(ddd，J＝8.17，7.07，1.34Hz，1H)7.56(ddd，J＝7.98，7.13，1.10Hz，1H)8.23(ddd，J＝8.05，1.22，0.49Hz，1H)11.17(s，1H)。
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物23)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝4-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(br.s，2H)1.51(br.s，4H)1.76(br.s，2H)2.35(s，6H)3.53(t，J＝6.10Hz，2H)3.83(s，3H)7.06(d，J＝8.79Hz，2H)7.54(ddd，J＝8.15，6.93，1.04Hz，1H)7.63(d，J＝8.79Hz，2H)7.79(ddd，J＝8.06，7.05，1.10Hz，1H)7.85(d，J＝8.06Hz，1H)8.22(d，J＝7.81Hz，1H)11.17(br.s，1H)。
3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮三氟乙酸盐(化合物5)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(qt，J＝12.80，3.29Hz，1H)1.80(d，J＝14.14Hz，2H)1.89(dq，J＝10.80，5.80Hz，2H)2.72-2.85(m，2H)2.87-2.98(m，2H)3.55(t，J＝5.91Hz，2H)7.56-7.62(m，1H)7.83(d，J＝3.66Hz，2H)8.26(d，J＝7.92Hz，1H)8.92(b r.s，1H)11.29(s，1H)。
4-[3-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝N-叔-丁氧基羰基-哌嗪基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(s，9H)1.65(quin，J＝6.43Hz，2H)2.18(t，J＝4.20Hz，4H)2.23(t，J＝6.89Hz，2H)3.23(t，J＝4.50Hz，4H)3.53(t，J＝6.16Hz，2H)7.56(ddd，J＝8.17，7.19，1.22Hz，1H)7.65-7.70(m，2H)7.81(ddd，J＝7.80，7.30，1.22Hz，1H)7.88(ddd，J＝8.00，1.10，0.60Hz，1H)8.23(ddd，J＝8.05，1.22，0.50Hz，1H)11.21(s，1H)。
6-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物34)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝H，R3＝6-硝基，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.69(br.s，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，8.46(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，1.6Hz，2H)，7.46-7.58(m，3H)，3.56(t，J＝6.2Hz，2H)，2.25(br.s，6H)，1.69(br.s，2H)，1.45(br.s，4H)，1.36(br.s，2H)。
7-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物35)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝H，R3＝7-硝基，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.77(br.s，1H)，8.91(d，J＝2.3Hz，1H)，8.49(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)，7.48-7.56(m，3H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.04-2.91(m，6H)，1.32-1.74(m，8H)7-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物37)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝7-Cl，R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.42(s，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.6Hz，2H)，7.43-7.55(m，3H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.18(br.s，6H)，1.62(quin，J＝6.7Hz，2H)，1.42(br.s，4H)，1.28-1.38(m，2H)。
7-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物38)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝7-F，R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.37(s，1H)，7.97(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.4，2.8Hz，1H)，7.69(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.42-7.53(m，3H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.22(br.s，6H)，1.64(quin，J＝6.4Hz，2H)，1.43(br.s，4H)，1.35(br.s，2H)。
3-(3-氯代-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物44)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝3-氯苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(s，1H)，8.24(ddd，J＝7.9，1.2，0.5Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.1，1.1，0.6Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.73(td，J＝1.6，0.9Hz，1H)，7.64(tt，J＝3.7，1.7Hz，1H)，7.58(ddd，J＝8.0，7.0，1.2Hz，1H)，7.51-7.54(m，2H)，3.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.19(t，J＝7.0Hz，6H)，1.65(quin，J＝6.6Hz，2H)，1.43(quin，J＝5.4Hz，4H)，1.30-1.39(m，2H)。
甲基-[3-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R＝甲基，R1＝叔-丁氧基羰基、R2＝R3＝H，R4＝苯基)。
MS计算值：408.2049；MS实测值：408.2046
ESI(+)MS：m/z 409(MH+)。
4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物18)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R＝R1＝乙基，R2＝R3＝H，和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(br.s，6H)1.80(br.s，2H)3.57(t，J＝5.85Hz，2H)7.47-7.55(m，3H)7.58(ddd，J＝8.02，6.55，1.52Hz，1H)7.68(dd，J＝7.99，1.52Hz，2H)7.82(td，J＝8.05，1.10Hz，1H)8.25(d，J＝7.93Hz，1H)8.91(br.s，1H)11.27(br.s，1H)。
3-苯基-4-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物13)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝吡咯和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.65(t，J＝5.12Hz，2H)4.04(t，J＝5.12Hz，2H)6.06(t，J＝2.13Hz，2H)6.75(t，J＝2.07Hz，2H)7.23(d，J＝8.05Hz，1H)7.44-7.49(m，2H)7.49-7.54(m，1H)7.59-7.65(m，1H)7.65-7.70(m，2H)8.20(dd，J＝7.93，0.73Hz，1H)11.21(s，1H)。
3-苯基-4-(3-吡咯-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物15)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝吡咯和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.90(quin，J＝6.60Hz，2H)3.50(t，J＝5.97Hz，2H)3.80(t，J＝7.13Hz，2H)5.91(t，2H)6.55(t，J＝2.07Hz，2H)7.56(dd，J＝8.05，4.15Hz，1H)7.65-7.71(m，2H)7.80(d，J＝3.54Hz，2H)8.24(dt，J＝7.93，0.91Hz，1H)11.23(s，1H)。
3-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物21)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝吡咯烷基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.74(br.s，6H)2.63(br.s，6H)3.55(t，J＝6.10Hz，2H)7.57(ddd，J＝8.05，6.89，1.28Hz，1H)7.68(dd，J＝8.05，1.46Hz，1H)7.81(ddd，J＝8.17，6.95，1.22Hz，1H)7.87(dd，J＝8.20，1.20Hz，1H)8.24(d，J＝7.56Hz，1H)11.24(s，1H)。
7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物43)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝H，R3＝7-F，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝3-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.41(s，1H)，9.43(br.s，1H)，7.91(dd，J＝9.2，4.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.5，2.8Hz，1H)，7.72(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.06(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.57(t，J＝5.9Hz，2H)，3.24-3.39(m，2H)，2.92(td，J＝8.1，5.1Hz，2H)，2.70-2.83(m，2H)，1.94(dq，J＝11.0，5.8Hz，2H)，1.57-1.83(m，4H)，1.26-1.70(m，2H)。
4-(2-氯代-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮
将315mg(2.28mmol)的碳酸钾和190L(2.28mmol)的1-溴-2-氯乙烷加入至180mg(0.76mmol)的4-羟基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮在甲醇(6mL)中的悬浮液，将混合物置于120℃的微波中10min。在减压下浓缩溶剂，通过快速色谱(洗脱液：乙酸乙酯/己烷1/2)纯化所得粗品，提供100mg的标题化合物(44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(br.s，1H)，8.23(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.2，7.0，1.4Hz，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.55(ddd，J＝8.0，7.1，1.2Hz，1H)，7.42-7.52(m，3H)，3.55(t，J＝5.9Hz，2H)，2.55(t，J＝5.9Hz，2H)，2.25-2.35(m，4H)，1.62(dt，4H)
叔-丁基{3-[(7-氟代-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)氧基]丙基}氨基甲酸酯
(I，L＝CH2CH2CH2，R2＝F，R3＝R＝H，R1＝叔-丁氧基羰基，R4＝苯基)
将0.38g(1.58mmol)的(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯和0.084g(3.56mmol)的氢化钠加入至0.45g(1.76mmol)的7-氟代-4-羟基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮在N，N-二甲基甲酰胺(formammide)(18mL)中的溶液，将所得混合物在氩气下在室温搅拌2小时。将水加入至反应混合物，将其用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水洗涤至少3次，然后蒸发至干燥。通过快速色谱(洗脱液：乙酸乙酯/己烷4/6)将粗品纯化以提供0.4g的标题化合物(55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.37(s，1H)，7.85-7.95(m，2H)，7.61-7.72(m，3H)，7.41-7.54(m，3H)，6.65(br.s，1H)，3.48(t，J＝6.16Hz，2H)，2.86-2.95(m，2H)，1.60(t，J＝6.77Hz，2H)，1.34-1.37(m，8H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
7-氟代-3-苯基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]异喹啉-1(2H)-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.36(s，1H)，8.08(dd，J＝5.25，8.91Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.75，9.34Hz，1H)，7.66-7.74(m，3H)，
7.41-7.54(m，3H)，4.47(t，J＝2.50Hz，1H)。tep 6
4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮(化合物54)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝吗啉代和R4＝苯基)。
将11mg(0.08mmol)的碳酸钾和7L(0.08mmol)的吗啉加入至20mg(0.07mmol)的4-(2-氯代-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮在乙腈(0.35mL)中的悬浮液，将混合物置于120℃的微波中1小时。在减压下浓缩溶剂，通过制备HPLC纯化所得粗品以提供7mg的标题化合物(28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.22(br.s，1H)，8.24(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.53(m，3H)，3.54-3.60(m，2H)，3.51(br.s，4H)，2.42-2.48(m，2H)，2.25(br.s，4H)
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的衍生物，制备下列化合物：
3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物51)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝1-哌啶基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(br.s，1H)，8.23(ddd，J＝7.9，1.3，0.7Hz，1H)，8.01(ddd，J＝8.1，1.0，0.4Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.55(ddd，J＝8.0，7.1，1.1Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，3.53(t，J＝5.5Hz，2H)，2.40(t，J＝5.5Hz，2H)，2.21(t，J＝4.9Hz，4H)，1.42(quin，J＝5.4Hz，4H)，1.33(q，J＝5.6Hz，2H)。
4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮(化合物52)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝乙基，R2＝R3＝H和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.20(br.s，1H)，8.23(ddd，J＝8.1，1.3，0.5Hz，1H)，7.98(ddd，J＝8.2，1.1，0.6Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.56(ddd，J＝8.1，7.0，1.2Hz，1H)，7.43-7.53(m，3H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51-2.54(m，2H)，2.36(q，J＝7.1Hz，4H)，0.85(t，J＝7.1Hz，6H)。
3-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物53)
(I，L＝CH2-CH2-，R2＝R3＝H，R和R1共同＝吡咯烷基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(br.s，1H)，8.23(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.2，7.0，1.4Hz，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.55(ddd，J＝8.0，7.1，1.2Hz，1H)，7.42-7.52(m，3H)，3.55(t，J＝5.9Hz，2H)，2.55(t，J＝5.9Hz，2H)，2.25-2.35(m，4H)，1.62(dt，4H)。
4-[3-(苄基氨基)丙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮(化合物87)
(I，L＝CH2CH2CH2，R2＝F，R3＝R＝H，R1＝苄基，R4＝苯基)
将23mg(0.28mmol)的乙酸钠、10.5mg(1.12mmol)的氯化锌和21l(0.21mmol)的苯甲醛加入至50mg(0.14mmol)的4-(3-氨基丙氧基)-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮盐酸化物在甲醇(1mL)中的悬浮液，将所得混合物在室温搅拌18小时。然后，加入10.5mg(0.28mmol)的氰基硼氢化钠，将反应搅拌4小时。在减压下移除溶剂，将所得固体残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤2次。将合并的有机层蒸发至干燥，通过快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1)纯化粗品以提供32mg的标题化合物(57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(s，1H)，7.83-7.95(m，2H)，7.61-7.70(m，3H)，7.39-7.49(m，3H)，7.26-7.34(m，5H)，7.18-7.26(m，1H)，3.64(s，2H)，3.55(t，J＝6.16Hz，2H)，1.66(quin，J＝6.16Hz，2H)。
4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮三氟乙酸盐(化合物88)
(I，L＝CH2CH2，R2＝F，R3＝H，R＝R1＝乙基、R4＝苯基)
将13.5mg(0.097mmol)的碳酸钾和0.01ml(0.097mmol)的二乙胺加入至20mg(0.048mmol)的7-氟代-4-(2-碘代乙氧基)-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将混合物在100℃加热3小时。在减压下移除溶剂，用二氯甲烷稀释残余物，用水洗涤2次。将合并的有机层蒸发至干燥，通过反相色谱法纯化粗品以提供2mg的标题化合物(3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(t，J＝7.1Hz，6H)，2.32-2.40(m，4H)，2.52-2.55(m，2H)，3.48(t，J＝6.1Hz，2H)，7.44-7.52(m，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.8，8.8，2.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，8，32(宽信号.1H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的衍生物，制备下列化合物：
7-氟代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮三氟乙酸盐(化合物89)
(I，L＝CH2CH2，R2＝F，R3＝H，R和R1共同＝4-甲基哌嗪-1-基，R4＝苯基)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.40(s，1H)，8.05(dd，J＝5.31，8.97Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.75，9.34Hz，1H)，7.75(td，J＝2.81，8.79Hz，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)。
7-氟代-3-苯基-4-[2-(苯基氨基)乙氧基]异喹啉-1(2H)-酮三氟乙酸盐(化合物90)
(I，L＝CH2CH2，R2＝F，R3＝R＝H，R1＝R4＝苯基)
MS+1计算值：375.1504；MS+1实测值：375.1504
ESI(+)MS：m/z 375(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(s，1H)，7.98(dd，J＝5.13，9.03Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.75，9.34Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.61(td，J＝2.81，8.73Hz，1H)，7.44-7.53(m，3H)，6.99-7.06(m，2H)，6.48-6.54(m，1H)，6.45(dd，J＝1.04，8.61Hz，2H)，5.43-5.50(m，1H)，3.59(t，J＝5.92Hz，2H)，3.13-3.22(m，2H)。
实施例2
4-(3-氨基丙氧基)-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮盐酸化物(化合 物86)
(I，L＝CH2CH2CH2，R2＝F，R3＝R＝R1＝H，R4＝苯基)
将620mg(1.5mmol)的叔-丁基{3-[(7-氟代-1-氧代-3-苯基-1，2-二氢异喹啉-4-基)氧基]丙基}氨基甲酸酯在4M盐酸的二氧六环溶液(7mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发至干燥，将固体残余物用***处理直到出现盐酸盐沉淀。通过过滤收集产物，用***洗涤，以提供作为白色固体的490mg的标题化合物(95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.42(s，1H)，7.87-7.94(m，2H)，7.72(td，J＝2.81，8.73Hz，4H)，7.64-7.68(m，2H)，7.44-7.55(m，3H)，3.52-3.60(m，2H)，2.67-2.75(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
7-氟代-3-苯基-4-(哌啶-4-基氧基)异喹啉-1(2H)-酮盐酸化物(化合物85)
(I，L与它所键合的氮共同＝哌啶-4-基，R2＝F，R3＝R＝H，R4＝苯基)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.43(s，1H)，8.22-8.55(m，2H)，7.92(dd，J＝2.81，9.28Hz，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.72(td，J＝2.81，8.73Hz，1H)，7.61-7.68(m，2H)，7.44-7.55(m，4H)，3.80-3.92(m，1H)，2.86(br.s，2H)，2.67(dt，J＝1.85，3.75Hz，2H)，1.79(br.s，2H)，1.52(br.s，2H)。
实施例3
转化A
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物11)
(I，L＝CH2-CH2-，R＝R1＝R2＝R3＝H和R4＝3-甲氧基苯基)。
将在二氧六环(10mL)中4M的盐酸加入至3.2g(7.8mmol)的{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯在甲醇(10mL)中的溶液，将混合物在室温在氩气气氛下搅拌4小时。将溶剂蒸发至干燥，将固体残余物用甲醇处理，然后用***处理，直到出现盐酸盐沉淀。通过过滤收集产物，用***洗涤，以提供作为白色固体的2.62g的标题化合物(97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.27(s，1H)，8.25(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，8.11(br.s，3H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(ddd，J＝8.1，7.1，1.3Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.0，7.1，1.1Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.3，1.8Hz，1H)，7.05(ddd，1H)，3.84(s，3H)，3.72(t，J＝5.5Hz，2H)，2.96(sxt，J＝5.5Hz，2H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
4-(2-氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物1)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H，和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.95(sxt，J＝5.36Hz，2H)3.68(t，J＝5.42Hz，2H)7.59(ddd，J＝8.02，7.04，1.16Hz，1H)7.83(ddd，J＝8.17，7.07，1.34Hz，1H)7.96(d，J＝8.17Hz，1H)7.98(br.s，3H)8.26(ddd，J＝8.05，1.22，0.50Hz，1H)11.30(s，1H)。
4-(3-氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物3)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H，和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.74-1.85(m，2H)2.67-2.77(m，2H)3.57(t，J＝6.10Hz，2H)7.58(ddd，J＝8.11，4.88，3.35Hz，1H)7.67(dd，J＝7.92，1.58Hz，2H)7.70(br.s，3H)8.25(d，J＝7.92Hz，1H)11.27(s，1H)。
4-(3-甲基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物12)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R＝甲基，R1＝R2＝R3＝H，和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.77-1.87(m，2H)2.49(t，J＝5.49Hz，3H)2.73-2.83(m，2H)3.57(t，J＝6.04Hz，2H)7.58(dt，J＝8.05，4.15Hz，1H)7.67(dd，J＝7.99，1.52Hz，2H)7.83(d，J＝3.66Hz，2H)8.25(d，J＝8.05Hz，1H)8.48(br.s，2H)11.28(s，1H)。
4-(4-氨基-丁氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物22)
(I，L＝CH2-CH2-CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H，和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.57(br.s，4H)2.69(br.s，2H)3.49(br.s，2H)7.58(dt，J＝7.99，4.18Hz，1H)7.73(br.s，3H)7.69(dd，J＝8.05，1.34Hz，2H)7.83(d，J＝3.66Hz，2H)8.26(d，J＝7.93Hz，1H)8.73(br.s，1H)11.26(s，1H)。
3-苯基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮二-盐酸化物(化合物6)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝哌嗪基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.66-3.73(m，2H)3.77(br.s，2H)7.59(ddd，J＝8.05，7.07，1.10Hz，1H)7.66-7.72(m，2H)7.83(ddd，J＝8.11，7.13，1.34Hz，1H)7.96(d，J＝8.05Hz，1H)8.25(dd，J＝7.92，0.73Hz，1H)9.43(br.s，3H)11.30(s，1H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物24)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H和R4＝4-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.97(sxt，J＝5.54Hz，2H)3.68(t，J＝5.43Hz，2H)3.84(s，3H)7.02-7.09(m，2H)7.52-7.60(m，1H)7.66-7.72(m，2H)7.81(td，J＝7.63，1.34Hz，1H)7.95(d，J＝7.81Hz，1H)8.06-8.14(m，3H)8.24(dd，J＝7.93，0.73Hz，1H)11.22(s，1H)。
3-苯基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮二-盐酸化物(化合物14)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝哌嗪基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.94(br.s，2H)3.57(t，J＝5.79Hz，2H)7.58(ddd，J＝8.02，6.49，1.71Hz，1H)7.65-7.72(m，2H)7.82(ddd，J＝8.05，7.02，1.22Hz，1H)7.86(dd，J＝8.20，1.22Hz，0H)8.25(d，J＝7.93Hz，1H)9.37(br.s，2H)11.28(s，1H)11.44(br.s，1H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物39)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R3＝H，R2＝7-F和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.46(br.s，1H)，8.07(dd，J＝9.1，5.2Hz，1H)，8.07(br.s，3H)，7.92(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.66-7.77(m，3H)，7.40-7.57(m，3H)，3.67(t，J＝5.2Hz，2H)，2.94(t，J＝5.4Hz，2H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物25)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R3＝H，R2＝7-F和R4＝4-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.38(s，1H)，8.02(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.98(br.s，3H)，7.90(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，7.71(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.65(t，J＝5.4Hz，2H)，2.98(sxt，J＝5.4Hz，2H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物46)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R3＝H，R2＝7-F和R4＝3-甲氧基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.42(s，1H)，8.05(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.99(br.s，3H)，7.92(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.73(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.05(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，2.92-3.04(m，2H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物48)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H和R4＝3-氯苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.34(s，1H)，8.23(ddd，J＝7.9，1.2，0.5Hz，1H)，7.97(br.s，3H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.1，7.1，1.3Hz，1H)，7.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.67(dt，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.0，7.1，1.0Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，2.89-3.02(m，2H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-5-甲基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物49)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R3＝H，R2＝5-甲基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.33(br.s，1H)，8.16(ddd，J＝7.9，1.4，0.5Hz，1H)，7.74(br.s，3H)，7.70(dd，J＝7.8，1.8Hz，2H)，7.59(ddd，J＝7.3，1.4，0.7Hz，1H)，7.47-7.56(m，3H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物50)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R3＝H，R2＝7-F和R4＝3-氯苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.51(s，1H)，8.05(dd，J＝9.0，5.2Hz，1H)，7.98(br.s，3H)，7.93(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.74(t，J＝1.7Hz，1H)，7.74(td，J＝8.8，2.8Hz，2H)，7.69(dt，J＝6.7，1.8Hz，1H)，7.57(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，2.98(br.s，1H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-3-噻吩-3-基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物29)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H和R4＝苯硫基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.13-3.20(m，2H)3.79(t，J＝5.25Hz，2H)7.54-7.61(m，2H)7.69-7.74(m，2H)7.82(td，J＝7.63，1.34Hz，2H)7.95(d，J＝8.18Hz，2H)8.13(br.s，3H)8.18(t，J＝2.07Hz，1H)8.24(dd，J＝7.93，0.73Hz，1H)11.18(s，1H)。
实施例4
转化B
7-氟代-3-(3-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物45)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R和R1共同＝1-哌啶基，R3＝H，R2＝7-F和R4＝3-羟基苯基)。
将三溴化硼(在二氯甲烷中1M)(1mL，1mmol)加入至68mg(0.166mmol)的7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物43)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液，将混合物在室温在氩气气氛下搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂，通过快速色谱(洗脱液：从二氯甲烷/甲醇/丙酮/在甲醇中的7N氨：93/3/3/1开始，至88/6/5/1)纯化粗品以提供游离碱，然后根据常用化学方法将其转化为盐酸盐(58mg的标题化合物，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.35(s，1H)，9.73(s，1H)，9.49(br.s，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.71(td，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.89(ddd，J＝8.1、2.3，1.0Hz，1H)，3.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.90(dt，J＝10.6，5.3Hz，2H)，2.70-2.82(m，J＝12.3，12.3，9.2、3.5Hz，2H)，1.87-2.01(m，2H)，1.60-1.81(m，6H)，1.29-1.42(m，2H)
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物47)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R3＝H，R2＝7-F和R4＝3-羟基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.35(s，1H)，9.70(s，1H)，8.03(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.99(br.s，3H)，7.90(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.72(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.09(t，J＝2.0Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.1、2.4，0.7Hz，1H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，2.98(sxt，J＝5.4Hz，2H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮氢溴化物(化合物28)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R3＝H，R2＝7-F和R4＝4-羟基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.00(br.s，2H)3.65(t，J＝5.37Hz，2H)6.88(d，J＝8.67Hz，2H)7.55(d，J＝8.67Hz，2H)7.70(td，J＝8.73，2.81Hz，1H)7.90(b r.s，3H)7.89(dd，J＝9.28，2.81Hz，2H)8.00(dd，J＝8.97，5.31Hz，1H)9.85(s，1H)11.30(s，1H)。
3-(3-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物33)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R和R1共同＝1-哌啶基，R2＝R3＝H和R4＝3-羟基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s，1H)，9.57(s，1H)，8.22(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(ddd，J＝8.1，7.0，1.3Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(t，J＝1.7Hz，1H)，7.07(dt，J＝6.6，1.2Hz，1H)，6.84(ddd，J＝8.1、2.4，0.9Hz，1H)，3.53(t，J＝6.2Hz，2H)，2.22(t，J＝7.0Hz，6H)，1.66(quin，J＝6.7Hz，2H)，1.43(quin，J＝5.1Hz，4H)，1.28-1.39(m，J＝5.3，5.3，5.3，5.3、4.8Hz，2H)。
3-(4-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物27)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R和R1共同＝1-哌啶基，R2＝R3＝H和R4＝4-羟基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.31-1.40(m，2H)1.40-1.52(m，4H)1.67(quin，J＝6.59Hz，2H)2.24(br.s，6H)3.51(t，J＝6.23Hz，2H)6.85(d，J＝8.79Hz，2H)7.51(ddd，J＝8.00，7.08，1.28Hz，3H)7.51(d，J＝8.67Hz，2H)7.77(ddd，J＝8.18，7.02，1.28Hz，1H)7.86(d，J＝7.95Hz，1H)8.20(ddd，J＝7.93，1.10，0.49Hz，1H)9.75(s，1H)11.05(s，1H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物32)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H和R4＝3-羟基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s，1H)，9.72(s，1H)，8.24(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，8.08(br.s，3H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝15.1，1.1Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.15(m，2H)，6.88(ddd，J＝8.1、2.2，1.0Hz，1H)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H)，2.91-3.05(m，2H)。
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物26)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝R2＝R3＝H和R4＝4-羟基苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.64(t，J＝5.74Hz，2H)3.46(t，J＝5.74Hz，2H)6.81-6.89(m，2H)7.48-7.56(m，3H)7.78(td，J＝7.60，1.28Hz，1H)7.90(d，J＝7.93Hz，1H)8.20(dd，J＝8.12，0.67Hz，1H)。
实施例5
转化C
7-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物36)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R和R1共同＝1-哌啶基，R2＝7-氨基，R3＝H和R4＝苯基)。
将环己烯(5mL，49.4mmol)和250mg的碳载钯(负载10重量％)加入至575mg(1.41mmol)的7-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物35)在二氧六环(15mL)中的悬浮液，将混合物在100℃在氩气气氛下加热3小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，然后将其用二氧六环洗涤。在减压下浓缩溶剂，通过快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/丙酮/在甲醇中的7N氨：90/5/5/1)纯化所得粗品以提供210mg的标题化合物(39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.75(s，1H)，7.64(dd，J＝7.3，1.3Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，2.24(br.s，6H)，1.64(br.s，2H)，1.45(br.s，4H)，1.36(br.s，2H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
6-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物40)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R和R1共同＝1-哌啶基，R2＝6-氨基，R3＝H和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.54(br.s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，2H)，7.46(t，J＝7.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.45(t，J＝6.5Hz，2H)，2.16(br.s，4H)，2.12(t，J＝7.4Hz，2H)，1.61(quin，J＝6.9Hz，2H)，1.39(quin，J＝5.3Hz，4H)，1.26-1.36(m，2H)。
实施例6
转化D
6-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物41)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R和R1共同＝1-哌啶基，R2＝6-氯，R3＝H和R4＝苯基)。
将37L(0.316mmol)的叔-丁基亚硝酸酯逐滴地加入至34mg(0.25mmol)的氯化铜(II)在乙腈(1mL)中的悬浮液。将混合物用冰浴冷却，加入80mg(0.21mmol)的6-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物40)在乙腈(1.5mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温在氩气气氛下搅拌过夜，然后用水和二氯甲烷处理。将分离的有机层用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤一次，然后在减压下浓缩，通过快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/丙酮/在甲醇中的7N氨：90/5/5/1)纯化所得粗品，得到32mg的标题化合物(38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.37(s，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.43-7.54(m，3H)，3.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.20(t，J＝6.8Hz，6H)，1.61(quin，J＝6.6Hz，2H)，1.44(quin，J＝5.4Hz，4H)，1.28-1.38(m，2H)
6-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物42)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R和R1共同＝1-哌啶基，R2＝6-氟代，R3＝H和R4＝苯基)。
在0℃和氩气气氛下搅拌的情况下，将145mg(0.38mmol)的6-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物40)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液加入至67mg(0.57mmol)的四氟硼酸亚硝鎓在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。加入1，2-二氯苯(1mL)，将混合物在170℃加热30min。在减压下浓缩溶剂，将反应用水和二氯甲烷处理。将分离的有机层在减压下浓缩，通过快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/丙酮/在甲醇中的7N氨：95/2/2/1)纯化所得粗品，得到25mg的标题化合物(17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s，1H)，8.29(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.62(dd，J＝10.2，2.5Hz，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.39(td，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.51(d，J＝12.2Hz，2H)，2.22(br.s，6H)，1.63(quin，J＝6.6Hz，2H)，1.45(quin，J＝5.2Hz，4H)，1.29-1.40(m，2H)。
实施例7
转化E
4-(2-甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮(化合物16)
(I，L＝CH2-CH2，R＝甲基，R1＝R2＝R3＝H和R4＝苯基)。
将8μL(0.08mmol)的甲醛(在水中37％)加入至25mg(0.079mmol)的4-(2-氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物(化合物1)在甲酸(0.1mL)中的溶液，将混合物回流1小时。在减压下浓缩溶剂，通过制备HPLC纯化所得粗品以提供12mg的标题化合物(51％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.18(s，3H)2.63(t，2H)3.58(t，J＝5.43Hz，2H)7.57(ddd，1H)7.70(dd，J＝8.05，1.46Hz，2H)7.82(ddd，J＝8.14，7.04，1.28Hz，1H)7.92(d，J＝7.80Hz，1H)8.24(ddd，J＝8.05，1.22，0.40Hz，1H)
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮(化合物17)
(I，L＝CH2-CH2，R＝R1＝甲基，R2＝R3＝H和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.08(s，6H)2.43(br.s，2H)3.54(t，J＝5.73Hz，2H)7.56(ddd，J＝8.02，7.04，1.16Hz，1H)7.69(dd，J＝8.05，1.46Hz，2H)7.81(ddd，J＝8.14，7.04，1.28Hz，1H)7.93(d，J＝7.80Hz，1H)8.23(ddd，J＝8.05，1.10，0.50Hz，1H)11.22(s，1H)
4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮二盐酸化物(化合物19)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝N-甲基-哌嗪基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.78(br.s，3H)7.49(t，J＝7.40Hz，1H)7.53(t，J＝7.40Hz，2H)7.59(ddd，J＝8.05，7.13，0.79Hz，1H)7.69(d，J＝7.90Hz，2H)7.84(ddd，J＝8.11，7.13，1.10Hz，1H)7.96(d，J＝8.05Hz，1H)8.25(d，J＝7.44Hz，1H)11.29(br.s，1H)。
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮二盐酸化物(化合物20)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝N-甲基-哌嗪基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.89(br.s，2H)2.79(br.s，3H)3.56(t，J＝5.85Hz，2H)7.48(t，J＝7.40Hz，1H)7.53(t，J＝7.50Hz，2H)7.58(ddd，J＝8.02，6.43，1.89Hz，1H)7.69(d，J＝7.70Hz，2H)7.82(td，J＝8.05，0.98Hz，1H)7.85(dd，J＝8.05，1.50Hz，1H)8.25(d，J＝7.93Hz，1H)11.27(br.s，1H)。
实施例8
转化F
N-[3-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺(化合物4)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R＝乙酰基，R1＝R2＝R3＝H和R4＝苯基)。
在氩气气氛下在0℃将三乙基胺(190L，1.36mmol)和乙酰氯(39.3L，0.55mmol)加入至150mg(0.45mmol)的4-(2-氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮(化合物1)在二氯甲烷(6mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用水洗涤，分层，将水层用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，在减压下浓缩，通过快速色谱(二氯甲烷∶甲醇97∶3)纯化所得粗品以提供64mg的标题化合物(42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.18(s，3H)2.63(t，2H)3.58(t，J＝5.43Hz，2H)7.57(ddd，1H)7.70(dd，J＝8.05，1.46Hz，2H)7.82(ddd，J＝8.14，7.04，1.28Hz，1H)7.92(d，J＝7.80Hz，1H)8.24(ddd，J＝8.05，1.22，0.40Hz，1H)。
根据相同的方法学，但是采用适当地被取代的原料，制备下列化合物：
N-[2-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(化合物2)
(I，L＝CH2-CH2，R＝乙酰基，R1＝R2＝R3＝H和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.78(s，3H)3.19(q，J＝5.70Hz，2H)3.46(t，J＝5.61Hz，2H)7.56(ddd，1H)7.81(ddd，J＝8.29，7.02，1.30Hz，1H)7.88(ddd，J＝8.29，0.91，0.51Hz，1H)7.94(t，J＝5.67Hz，1H)8.24(ddd，J＝8.05，1.22，0.49Hz，1H)11.22(s，1H)。
4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮(化合物7)
(I，L＝CH2-CH2，R2＝R3＝H，R和R1共同＝N-乙酰基-哌嗪基和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.98(s，3H)2.20(t，J＝4.69Hz，2H)2.27(t，J＝4.40Hz，2H)2.49(t，J＝5.25Hz，2H)3.58(t，J＝5.30Hz，1H)7.57(ddd，J＝7.95，7.10，0.67Hz，1H)7.69(dd，J＝8.11，1.40Hz，2H)7.83(ddd，J＝8.14，7.10，1.22Hz，1H)8.00(d，J＝8.05Hz，1H)8.24(d，J＝7.56Hz，1H)11.22(s，1H)。
N-[3-(1-氧代-3-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰胺(化合物8)
(I，L＝CH2-CH2-CH2，R＝苯甲酰基，R1＝R2＝R3＝H和R4＝苯基)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.78(quin，J＝6.64Hz，2H)3.26(q，J＝6.50Hz，2H)3.56(t，J＝6.28Hz，2H)7.55(ddd，J＝8.01，7.04，1.04Hz，1H)7.69(d，J＝7.80Hz，2H)7.86(d，J＝7.90Hz，1H)8.23(ddd，J＝7.98，1.20，0.60Hz，1H)8.32(t，J＝5.42Hz，1H)11.22(s，1H)。
7-氟代-4-(2-羟基乙氧基)-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮的制备
将88mg的对甲苯磺酸(0.46mmol)加入至590mg(1.54mmol)的7-氟代-3-苯基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]异喹啉-1(2H)-酮在甲醇(12mL)中的溶液，将所得混合物在55℃加热2小时。在减压下移除溶剂，用二氯甲烷稀释残余物，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩以提供438mg的标题化合物(95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.36(s，1H)，8.08(dd，J＝5.25，8.91Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.75，9.34Hz，1H)，7.66-7.74(m，3H)，7.41-7.54(m，3H)，4.47(t，J＝2.50Hz，1H)。
7-氟代-4-(2-碘代乙氧基)-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮的制备
将350mg(1.33mmol)的三苯膦、90mg(1.33mmol)的咪唑和251mg(0.99mmol)的碘化物加入至100mg(0.33mmol)的7-氟代-4-(2-羟基乙氧基)-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮在乙腈(10mL)中的溶液，将混合物在室温在氩气下搅拌18小时。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液。通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯：6/4)纯化残余物以提供57mg的标题化合物(42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.41(s，1H)，8.06(dd，J＝5.13，9.03Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.62，9.34Hz，1H)，7.64-7.76(m，3H)，7.43-7.56(m，4H)，3.70(t，J＝6.16Hz，2H)，3.22-3.27(m，2H)。
实施例9
步骤i
2-甲基氨基-N-(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基)-乙酰胺
将9ml 33％甲胺的乙醇溶液(mM)加入至150mg的2-氯代-N-(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基)-乙酰胺(XV)(0.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的搅拌的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后在减压下蒸发乙醇，将混合物用***稀释并过滤。然后收集淡黄色固体，用醚洗涤，然后用冷水洗涤和干燥。得到中等收率的标题化合物(100mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.68(s，1H)，10.33(br.s，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，7.1，1.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.67(ddd，J＝7.9，7.2，0.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，3.68(s，2H)，2.54(s，3H)。
步骤ia
(3-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将0.09ml的(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.51mmol)和0.036ml的三乙基胺(0.26mmol)加入至50mg的2-氯代-N-(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基)-乙酰胺(XV)(0.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发至干燥，然后通过制备HPLC在Waters X Terra RP 18(19x 250mm，5m)柱上纯化。流动相A是0.05％氨/乙腈：95/5，流动相B是乙腈/水：95/5。梯度为在15min内从10至75％的B。干燥含有期望的化合物的级份，以提供32mg(44％收率)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.65(s，1H)，10.09(br.s，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，8.12-8.12(m，1H)，7.88(ddd，J＝8.2，7.1，1.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.0，7.1，0.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(t，J＝5.7Hz，1H)，3.47(br.s，2H)，3.02(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，1.63(quin，J＝6.9Hz，2H)，1.37(s，9H)。
(6-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-己基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将175mg的(6-氨基-己基)-氨基甲酸叔-丁基酯盐酸化物(0.69mmol)和0.097ml的三乙基胺(0.69mmol)加入至65mg的2-氯代-N-(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基)-乙酰胺(XV)(0.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，将所得溶液首先用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干燥。通过制备HPLC在Waters X Terra RP 18(19x250mm，5m)柱上纯化粗品。流动相A是0.05％氨/乙腈：95/5，流动相B是乙腈/水：95/5。梯度是在15min内从10至75％的B。干燥含有期望的化合物的级份，以提供50mg(47％收率)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.62(br.s，1H)，9.90(br.s，1H)，8.65(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.3，7.1，1.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(t，J＝5.5Hz，1H)，3.27-3.33(m，2H)，2.89(q，J＝6.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，1.97-2.61(m，1H)，1.17-1.51(m，8H)，1.36(s，9H)。
步骤ib
2-(3-氨基-丙基氨基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基)-乙酰胺盐酸化物
将32mg的(3-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.075mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入在二氧六环(1mL)中4N的盐酸。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发，以提供32mg(97％收率)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.72(s，1H)，10.90(s，1H)，9.29(d，J＝0.6Hz，2H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(br.s，3H)，7.91(ddd，J＝8.2，7.1，1.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.68(ddd，J＝7.9，7.2，0.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00(t，J＝4.5Hz，2H)，3.11(br.s，2H)，2.92(sxt，J＝6.4Hz，2H)，2.00(quin，J＝7.6Hz，2H)。
2-(6-氨基-己基氨基)-N-(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基)-乙酰胺三氟乙酸盐
将45mg的(6-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-己基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.097mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发，用***处理，过滤，将收集的固体在真空下干燥以提供作为淡黄色固体的30mg(65％收率)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.72(s，1H)，10.67(s，1H)，8.93(dt，J＝10.7，5.4Hz，2H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，7.1，1.4Hz，1H)，7.69(ddd，J＝7.9，7.2，0.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.67(br.s，3H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，2.95-3.06(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，1.64(quin，J＝7.1Hz，2H)，1.53(quin，J＝7.0Hz，2H)，1.33(dt，J＝6.9，3.4Hz，4H)。
步骤ii
9-二甲基氨基-11，11-二甲基-1-(3-{甲基-[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-丙基)-2，3，4，11-四氢-萘并[2，3-g]喹啉鎓三氟乙酸盐
(化合物P1，X-＝CF3CO2 -，R13＝甲基，m＝0)
将0.0067ml的二异丙基乙胺(0.039mmol)和5mg的ATTO 610NHS酯高氯酸化物(XVIII)(0.0085mmol)在氮气下加入至3.65mg的2-甲基氨基-N-(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基)-乙酰胺(0.013mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的搅拌的溶液，将反应在室温搅拌3小时。然后将混合物蒸发，通过制备HPLC在Hypersil(21x 250mm，5μm)柱上纯化所得粗品。流动相A是0.1％三氟乙酸/乙腈：95/5，流动相B是乙腈/水：95/5。梯度是在20min中从0至70％的B。干燥含有期望的化合物的级份，以提供1.6mg的标题化合物。
MS计算值：654.3444；MS实测值：654.3447。
ESI(+)MS：m/z 654(M+)。
根据相同的方法学，但是采用适宜的原料，制备下列化合物：
9-二甲基氨基-11，11-二甲基-1-[3-(3-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-丙基氨基甲酰基)-丙基]-2，3，4，11-四氢-萘并[2，3-g]喹啉鎓三氟乙酸盐
(化合物P2，X-＝CF3CO2 -，R13＝H，m＝1，B＝(CH2)3-NH-)
MS计算值：697.3866；MS实测值：697.3864。
ESI(+)MS：m/z 697(M+)。
9-二甲基氨基-11，11-二甲基-1-[3-(6-{[(6-氧代-5，6-二氢-菲啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-己基氨基甲酰基)-丙基]-2，3，4，11-四氢-萘并[2，3-g]喹啉鎓三氟乙酸盐
(化合物P3，X-＝CF3CO2 -，R13＝H，m＝1，B＝(CH2)6-NH-)
MS计算值：739.4337；MS实测值：739.4333。
ESI(+)MS：m/z 739(M+)。

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中L是直链或支链C2-C6烷基，或者通过含有它所键合的氮原子形成杂环基；
R和R1独立地是氢原子、直链或支链C1-C6烷基或COR5基团，或与它们所键合的氮原子共同形成杂环基基团；
R2和R3独立地是氢或卤素原子；或直链或支链C1-C6烷基；
R4是任选地被取代的苯基或噻吩基；
R5为OR8、或直链或支链C1-C6烷基；
R8为直链或支链C1-C6烷基；
其中，任选的取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和芳氧基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，特征为R和R1独立地是氢原子、直链或支链C1-C6烷基或COR5基团，或与它们所键合的氮原子共同形成杂环基基团；和
R5是直链或支链C1-C6烷基。
3.根据权利要求2的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，特征为L表示直链或支链C2-C4烷基基团，或者通过含有它所连接的氮原子形成杂环基；
R和R1独立地是氢原子、直链或支链C1-C4烷基或COR5基团，或与它们所键合的氮原子共同形成哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基基团；
R2和R3独立地是氢、氯或氟原子；或直链或支链C1-C4烷基基团；
R5是直链或支链C1-C4烷基基团。
4.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自:
4-(2-氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
N-[2-(1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，
4-(3-氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
N-[3-(1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺，
3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮三氟乙酸盐，
3-苯基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮二-盐酸化物，
4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
3-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(3-甲基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
3-苯基-4-(2-吡咯-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
3-苯基-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮二-盐酸化物，
4-(2-甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮二-盐酸化物，
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮二-盐酸化物，
3-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(4-氨基-丁氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
3-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
3-(4-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(4-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮氢溴化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-3-噻吩-3-基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
3-(3-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
7-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
7-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
6-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
6-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
3-(3-氯代-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
7-氟代-3-(3-羟基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-(3-羟基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-5-甲基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物，
3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
3-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2H-异喹啉-1-酮，
4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮，
4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮，
7-氟代-3-苯基-4-(哌啶-4-基氧基)异喹啉-1(2H)-酮盐酸化物，
4-(3-氨基丙氧基)-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮盐酸化物，
4-[3-(苄基氨基)丙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮，
4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮三氟乙酸盐，和
7-氟代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮三氟乙酸盐。
5.用于制备如在权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，如下面方案1所示，
方案1
所述方法包含:
包括以下步骤的以下路径：
步骤1)在碱的存在下，在合适的溶剂中，和在0℃至回流的温度范围，将式(III)的化合物:
其中R2和R3如在权利要求1中所定义，用式(IV)的化合物烷化:
其中R4如在权利要求1中所定义且Lg表示适宜的离去基团；
步骤2)通过在于合适的溶剂中的催化量的酸的存在下，将式(V)的化合物回流，持续除去水，环化脱水所得的式(V)的化合物:
其中R2，R3和R4如上文所定义；
步骤3)通过在合适的溶剂中在碱的存在下加热，重排所得的式(VI)的化合物:
其中R2，R3和R4如上文所定义，以得到式(VII)的化合物:
其中R2，R3和R4如上文所定义；
步骤5)在合适的溶剂中，在合适的碱的存在下，和在0℃至回流的温度范围，将如上文所定义的式(VII)化合物用式(XI)的化合物烷化:
其中L如在权利要求1中所定义且R、R1、和Lg如上文所定义，以得到如在权利要求1中所定义的式(I)化合物；
或在合适的溶剂中，在合适的碱的存在下，和在0℃至回流的温度范围，将如上文所定义的式(VII)化合物用式(XII)X’-L-Lg的化合物烷化，其中L是任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基，Lg如上文所定义且X’表示适宜的离去基团；
步骤6)在合适的溶剂中，在合适的碱的存在下，和在0℃至回流的温度范围，将所得的式(XIII)化合物:
其中R2，R3，R4，和X’如上文所定义，L是任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基，与式(XIV):R-NH-R1的化合物反应，其中R和R1如上文所定义，以得到如上文所定义的式(I)的化合物；
任选地通过已知的化学反应将式(I)的化合物转化为不同的式(I)的化合物；和/或，如有必要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或将盐转化为游离的式(I)的化合物。
6.用于制备如在权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，如下面方案1所示，
方案1
所述方法包含:
包括以下步骤的以下路径：
步骤4)在微波辐射下，将式(VIII)的化合物仅与式(IX)的化合物反应:
其中R4如上文所定义且R12是C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基基团，
步骤3a)在合适的溶剂中，在回流下，使用合适的碱，重排所得的式(X)的化合物:
其中R4和R12如上文所定义，以得到如上文所定义的式(VII)化合物，其中R2和R3均是氢原子；
和
步骤5)在合适的溶剂中，在合适的碱的存在下，和在0℃至回流的温度范围，将如上文所定义的式(VII)化合物用式(XI)的化合物烷化:
其中L如在权利要求1中所定义且R、R1、和Lg如上文所定义，以得到如在权利要求1中所定义的式(I)化合物；
或在合适的溶剂中，在合适的碱的存在下，和在0℃至回流的温度范围，将如上文所定义的式(VII)化合物用式(XII)X’-L-Lg的化合物烷化，其中L是任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基，Lg如上文所定义且X’表示适宜的离去基团；
步骤6)在合适的溶剂中，在合适的碱的存在下，和在0℃至回流的温度范围，将所得的式(XIII)化合物:
其中R2，R3，R4，和X’如上文所定义，L是任选地被取代的直链或支链C2-C6烷基，与式(XIV):R-NH-R1的化合物反应，其中R和R1如上文所定义，以得到如上文所定义的式(I)的化合物；
任选地通过已知的化学反应将式(I)的化合物转化为不同的式(I)的化合物；和/或，如有必要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或将盐转化为游离的式(I)的化合物。
7.药物组合物，包含治疗有效量的如在权利要求1中所定义的式(I)化合物，和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，还包含一种或多种选自以下的药物：细胞生长抑制剂或细胞毒类药、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环加氧酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂、抗HER药剂、抗EGFR药剂、抗血管发生药剂、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合药剂、拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。
9.产品，其包含如权利要求1所定义的式(I)的化合物或如权利要求7所定义的其药物组合物，和一种或多种选自以下的药物：细胞生长抑制剂或细胞毒类药、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环加氧酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂、抗HER药剂、抗EGFR药剂、抗血管发生药剂、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合药剂、拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂，所述产品为组合制剂的形式，所述如权利要求1所定义的式(I)的化合物或如权利要求7所定义的其药物组合物和1种或多种化疗药物用于同时、单独或连续用于抗癌治疗。
10.如在权利要求1中所定义的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由PARP-1蛋白质介导的疾病。
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