JPS59116269A - イソカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なイソカルボスチリル誘導体に関する。

本発明のイソカルボスチリル誘導体は強いβ−アドレナ
リン遮断作用と迅速な血圧降下作用を有し、高血圧症、
狭心症、不整脈などの循環器系疾患或いシュ紅内障に有
用な医薬として期待されるものである。

従来、β−アドレナリン遮断作用を有し、狭心症などの
治療に有用な化合物としては例えば４−　（３−ａｓ級
ジブチルアミノ２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチ
ルインカルボスチリル塩酸塩が知られでいる（ｔｒｆ公
昭５３−４１６７３号公報参照）。本発明溝らｈ前記の
イソカルホスチリル誘導体よりさらに薬理作用の憶りた
化合物を得べく釉々伺究を重ねた結果顕著なβ−ｉえ断
作用な有し且つ迅速な血圧時１作用を有する化合物を得
ることに成功した。

すなわち本発明は、一般式 （式中Ｒ１ｔＪ：水素原子またけ低級アルキル基を示し
、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水累原子せたは低級アルキ
ル基を示し、Ｂ４およびＢ５はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基、カルバモ
イル基、スルファモイル基またはヒドロキシアルキル基
を示し、そして又は酸素原子、硫黄原子またはイミノ基
を示す）て表わされるイソカルボスチリル誘導体その製
法ならびに該化合物を含有する高血圧などの循環器系疾
患および緑内障の治療および予防薬に関する。

本発明によるイソカルボスチリル誘導体は次の方法によ
って製造される。

〔Ａ法〕

一般式 （式中Ｂ１は水素原子、低級アルキル基を示す）で表わ
される化合物と、一般式 （式中Ｒ２およびＢ３はそれぞれ水素原子、低級アルキ
ル基を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アミノ基、アセトアミノ基、ニトロ基、低級ア
ルＷルメルカプト基、カルバモイル基、スルファモイル
基、ヒドロキシアルキル基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄
原子、イミノ基を示す）で表わされる化合物とを反＆＋
’、、させて、一般式 （式中Ｒ１，１１２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記
と同じ意味を示す）で表わされるインカルボスチリル誘
導体を得ることができる。なお前記一般式（１１）で表
わさｉする化合物においてＲ４およびＲ５が保設基で保
護されている場合には前記反応後に保霞基を加水分Ｍま
たは水添分解にょシ脱離させればよい。また本発明のイ
ノカルボスチリル誘導体は必要により無機酸またに有機
酸と反応させることにより薬学的に許容（〜得る塩類と
することができる。

〔Ｂ法〕

一般式 （式「１す１はＡｉｌ記と同じ意味を示す）で表わされ
る化合物と一般式 （式中Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同じ意味を示す）で
表わされる化合物とを還元的に反応させて前記一般式（
ｌｉｔ）で表わされるイソカルボスチリル誘導体を得る
ことができる。なお前記一般式（■）で表わされる化合
物においてＲＡおよびＢ５が保護基で保腸さｆｔでいる
場合にＱよ前記反応後に保ｈ・ｊ基を加水分解−または
水添分解により脱離させればよい。また得られたイソカ
ルボスチリル誘導体はＤ１望により無機酸または有機酸
を反ｂ１″？させることにより葵学的に認容し得る塩と
することもできる。

また更に本発明の化合物は場合により１ないし６個の不
斉炭素原子を有しうるから当事者には当然理解できるよ
うに光学異性体および構造與ｔ！）体の存在しつるもの
てあり、かかる異性体については当事者には既知の１１
・↓用手段を使用して適宜分離できるものである、 前記の製造法についてさらに詳細に説明する。

前記Ａ法である一般式（１）で表わされる４−置換イソ
カルボスチリル誘導体と前￥１１一般式（ｌｌ）で表わ
されるアミン類との反応は無溶媒あるいは有機溶媒の存
在下で行う。前記反応に使用される有機溶媒としてはメ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、　Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類が挙げられる。、また前記反応に
おいて一般式（ｎ）で表わされるアミン類は前記一般式
（１）て表わさ１１る４−置換インカルポスチリル誘導
体に対して少なくとも１倍モル、好ましくは６〜５倍モ
ルの邦で使用される。反応温度は０〜２００℃、好まし
くは室温〜１００℃の範囲で行わｉする。反彫時間は１
〜５時間程度で充分である。

また前記Ｂ法である一般式（ＩＶ）で表わされる４−［
１換イン力ルボスナリル誘導体と一般式（■）で表わさ
れるケトンとの反応は有機溶媒例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類を溶媒として還元剤を加えて還元反応させるか
あるいは触媒の存在下に水添反応を１うう。前記反応に
使用する還元剤としてはリチウムアルミニウムハライド
、ソジウムボロンハイドライド、ジボラン−ジメチルア
ミン錯体等が挙げられる。

また触媒としてはＣ０７（Ｃｏ）８、パラジウム−炭素
、ラネーニッケル、白金等が使用できる。前記Ｂ法にお
いて一般式（ＪＶ）で表わされる４−置換イソカルポス
チリル誘導体と、一般式（Ｖ）で表わされるケトン類と
は通常等モル使用し、また還元剤は少なくとも等モル好
捷しくは２〜３倍モルのルで使用される。反応温度は０
〜１００℃、ＩＥ着しくけ室温付近で行われる。反応時
間は１〜５時間程度で充分である。

反応終了後反応液を減圧下に濃縮して結晶化するかある
いは濃縮後濃縮物を一旦溶媒に溶解してシリカゲルまた
はアルミナカラムクロマトグラフィーによシ本流区分を
分取し、これを結晶化させることによって一般式０１１
）で表わされるイソカルボスチリル誘導体を得ることが
できる。

本発明の前記一般式（１１）で表わさｉ］るイソカルボ
スチリル誘導体は所望により薬理学的に認容し得る塩に
するために有機溶媒に溶解し等量の無機またはイ１−機
酸例えは塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、安息香酸、蓚酸、酒石酸等の塩として
析出させることによって製造できる。

捷だ本発明のインカルポスチリ／Ｉ／誘導体を合成する
たｄ）の原料物質である一般式０１）で表わされる化合
物は下記の合成ルートによって製造さ（式中Ｂ４、Ｒ５
およびＸは前記と同じ意味を示す）本発明の前記一般式
（２）で表わされるインカルボスチリル誘導体は強力な
アドレナリンβ−遮断作用を有する上にα−遮断作用お
よび／″またはα−ａ断作用によらない迅速な血圧降下
作用をボす。これらの薬理作用により、降圧剤、抗狭心
症剤、脳、心および末梢の循環改善剤、抗不整脈剤、心
筋価基予防剤および緑内障治療剤として有用である。特
に従来のβ−遮断薬に比べすみやかな血圧降下作用が期
待される降圧剤として特に有用である。またα、β−遮
断薬として知られるラベタロールに比べて心拍の亢進作
用がなく、且つ***性低血圧をほとんど示さないすぐれ
た特徴を弔する。また本発明の活性成分たるイソカルボ
スチリル誘導体のマウス急性毒性は第１表に記載したよ
うに著しく低い。本発明の活性成分化合物は、静脈内注
射、皮下注射、筋肉内注射、経口、局所（点眼）郷の方
法で投与され、特に経口投与が好ましい。活性成分化合
物の投与りは成人の治療に用いられる場合１日０．１　
Ｑ〜１０００Ｍｇの範囲特に経口投与の場合１０〜５０
０即が好ましい。

本発明の活性成分を経口投与する場合には錠剤、顆粒剤
、粉末剤とすわばよく特に顆粒剤および粉末剤は必髪に
応じてカプセル剤として単位開投与形態とすることがで
きる。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦形剤
、例えは無水りい酸、メタけい酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成けい酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこ
しＫ・、粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロビル
ースクーチ、またはグリシン、結合剤例えｄアラビヤゴ
ム、セラチン、トラガント、ハイドロキシプロビルセル
ロースマタハポリビニルピロリドン、潤滑剤例えはステ
アリン酌マグネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例
、ｆ−ば馬鈴薯殿粉、カルボキシ゛メチルセルロースカ
ルシウム等を含有してもよい。錠剤は常法に従ってコー
ティングしてもよい。

また注射剤に用いる場合には油浴液、乳化液、水ｍＱの
ような形態にすればよく、こＪｌらの溶剤は通常用いら
れる乳化剤、安定化剤などを含有させてもよい、 次に本発明のインカルボスチリル誘導体の生物活性試験
第２表および第６表を示す。

１、　β−遮断作用 摘出モルモット右心房のイソゾロテレノールによる心拍
数増加作用の拮抗から求めた、化合物のβ−遮断活性の
強さはｐＡ２値（Ｖａｎ　ＲＯθθｕｍ氏Ｉ”Ａｒｃｈ
、ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ　、　
ｊ第１４３巻第２９９負（１９６３）参照）により表わ
した、２、　α−遮断作用 α−遮断作用は摘出ラット大動脈のフエニレフレンによ
る収縮の抑制よυ求めた。化合物の遮断活性の強さはＴ
ＩＡＱ値により表わした。

ろ、　高血圧自然発症ラットにおりる降圧作用収縮期血
圧１５０　ｍｍＨｇ以上の高血圧自然発症ラツ）　（Ｓ
）ＩＲ）　５匹を使用した。単回経口投与・後の化合物
の抗高血ＬＥ活性を長期的に埋め込んだ大ルハ脈カニユ
ーレより測定した平均血圧の低−Ｆより求めたＣ ４、　心拍への影響 犬に経口投与して非麻酔下で心拍への影響を吟味した。

次に本発明の具体的な製造例および製剤例を挙げるが本
発明は以下の例に限定されるものではない。

実施例　１ ４−　（２，３−エポキシ）プロボキシイソカルボスチ
リル６．６ｔ、１−メチル−２−（４−ニトロフェノキ
シ）エチルアミン１２８りおよびメタノール１００ｍ７
！の混合物を攪拌下に６時間別ＷＬ屯流した。反沁終−
Ｊ′後反応液を減圧下に濃縮して反応生成物１９９１を
得た。

次に得られた反応生成物をシリカゲ゛ルクロマトグラフ
イーによりクロロホルム−メタノールで溶出し、反応生
成物１１．３　ｆを倒た。さらにこの反応生成物をアル
ミナクロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノー
ルで溶出して貿色油状の式 で表わさノ′する４−４３−（１−メグルー２−（４−
ニトロフェノキシ）エチルアミン）−２−ヒドロキシヅ
ロボキシ〕インカルホスチリル９．５２を得た。このも
のの物性値を示せば下記のとおりである。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｃ１）３０Ｄ＋ＣＤＣ１３）δ値１．６
５　　　（３Ｈｄ） ６．６〜８．４　（９Ｈｍ） 実施例　２ ４−［３−（１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ
）エチルアミン）−２−ヒドロキシツロポキシ］インカ
ルボスチリル９．３９　ｋメタノール２５１Ｊ　ｍｅ’
に浴解し、１０チ・ミ゛ラジウムー炭素５００■を加え
、ぞして室温で接０−ξ氷゛」≧反応を行う（水素を約
１２６０ｍ／！吸収した）。反応終了供・触媒を２戸別
しそして母液を濃縮して反応生成物８．６２を得た。次
にこの反Ｖ＝’生成物８．６２をアルミナクロマトグラ
フィによりクロロホルム−メタノールで溶出し、この溶
媒を減圧下に留去すると白色結晶状の式 で表わされる４−（３−（２−（４−アミノフェノキシ
）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシツロボ
キシ〕インカルボスチリル４．２１を得た。このものの
物性値を示せば−を記のとおりである。

ｍ、ｐ、１８２．３〜１８４．４０ １、Ｒ，（ヌジョール）（ｃｒｎ−１）３４００〜２２
００．１６９０．１６３０．１６０ＯＮ、Ｍ、Ｈ，（Ｃ
ＤＣＬ３＋ＣＤ３０Ｄ）δ値１．１８　　　　（３Ｈｄ
） ６．６２　　　　（５Ｈ日） ７、　’、　〜８．４　　（４Ｉ（ｍ　）実＆（ｏ形・
１Ｊ３ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチリ
ル６？、２−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル
エチルアミン１０．５　Ｆおよびエタノール２５０　ｍ
Ｐの混合物を５０℃で２０時間１）’を拌した。反Ｌｖ
、終了後、反応液を減圧下に濃縮して反応生成物１７．
５　ｒを得た。次にトリエチルアミンで処理したシリカ
ダルクロマトク゛ラフイーによりクロロオルムーメタノ
ールで溶出して式 で表わさｉｔ、る４−（３−（２−（４−メトキシフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ピドロキシ
ヅロボキシ〕イソカルボスチリル８．３７を得た。この
ものの物性値を示せは下記のとおりである。

■、　Ｒ、（ＣＨＣｌ　５　）　（ｃｙｍ−’　）３４
００．３３００．６２００．１６４０．１６０ＯＮ、Ｍ
、１１．　　（ＣＤＣＶ　罵）　δイ直１．１／）　　
　（３Ｈｄ） ３．６３　　　（３Ｈｓ） ６．６〜・８．４　（９Ｈｍ） 実施例　４ ４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチ
リルｔ４ｇ、濃アンモニア水４０　ｍｅおよびエタノー
ル２００　ｍｇの混合物を攪拌下に２５時間加熱還流し
た。反応終了後、反応碌を減圧下に濃縮し、この濃縮物
にイソツロビルアルコール約５０ｍ１！を加え、共沸脱
水後さらＫＰ縮乾固した。次に得られた反応生成物１．
４　ｆ、２−カルパモイルフェノキシアセトン１，８？
、１０升パラジウム木炭５００　ｍ’ｊおよびｆｆ・ｉ
ｉ：酸マグネシウム６２の混合物を２１工温下に１０時
間接触水添反Ｌ＋’、；せしめた（ゼ’ｆ　Ｅ’：り［
Ｉマドグラフィーで測定［７た結果反応は不充分であっ
た）。次いで触媒をｉｐ別後、Ｐ液にナトリウムボロン
ハイトライ）”　１．３９を加え、室温下［２０時間撹
拌した。

反応終了後にエタノールを留去した後、反応生成物にク
ロロホルム−希塩酸溶液を加えて分液し、水層部を１０
％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整し、クロ
ロホルムで７回抽出した。クロロホルム層を水−飼和食
越水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒
を留去し反応生成ｌ吻２５１を得た。次にこの反応生成
物２．５　ｆ　ｋ　）リエチルアミンで処理したシＩＪ
　力Ｙ　／Ｌ−を用いてシリカゲルカラムクｌ：＝　マ
ｌ−クラフィーによυクロロホルムーメタノールで溶出
しで式 で衣わさり、る４４３−（２−（２−カルバモイルフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
ヅロボキシＪイソ力ルポスヂリル１．４　ｆ　ｆ得た、
このものの９ジノ性値を示せば下台（−：のとおりであ
る。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ０７３）δ値 １．２３　　（３Ｈａ） ６．６７　　（ＩＨｓ） 実施例　５ ４−　（２，３−エボ゛キシ）プロポキシイソカルボス
チリル１．０２、濃アンモニア水’ｙＯｍｅおよ時間加
熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、こ
の濃縮物にイソゾロビルアルコール約５０　ｍｅを加え
て共沸脱水後に濃縮乾固した。次に得られた反応生成物
１１２．４−アセトアミノフェノキシアセトン１．１Ｆ
、１０％パラジウム木炭１５０１９およびエタノール１
００ｍ／！の混合物を室温下に接触水添反応せしめる。

計算邦の水素が吸収された後に触媒を炉別し母液を濃縮
（７た。

得らｉまた儂縮物をアルミナクロマトグラフイーニヨリ
クロロホルムーメタノールで溶出し、油状物０．９２を
得た。次にこの油状物をイソプロピルアルコール１０ｆ
ｎｅおよびアセトン１０ｍ／！の混合詠に浴解し、１Ｎ
の塩化水素−エーテル治沿を添加して弱酸性に調整した
。析出した結晶を枦消した後アセトンで洗浄し次いで真
空乾燥して白色粉末結晶秋の式 （） で表わさＪする４４３−（２−（４−アセトアミノフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポ゛キシ〕イソカルボスチリル塙酸塩０．Ｚｙ金得
た、このものの物性値を示せば下記のとおりである、 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ５０Ｄ）δ値遊離塩基１．２１　　
　（３Ｈ（１） ２．１２　　　（３８ｓ） ６．５〜８．４５（９Ｈｍ） 実施例　６ ４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチ
リル２．Ｏｖ、２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）
−１−メチルエチルアミン７、４　ｆおよびエタノール
１００　ｍｅの混合物を攪拌下に２時間加熱層ｊｔｆし
た。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、反応生成行
９．６　ｆを得た。次にこの反応生成物をンリカゲ゛ル
カラムクロマトグラフイーによりクロロホルム−メタノ
ールで溶出（７反応生成物４．２ｆを得た。さらにこの
反応生成物をアルミナクロマトグラフィーによりクロロ
ホルム−メタノールで溶出して油状の式で表わされる／
ｌ−［３−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−
１−メチル；チルアミノ）−２−ヒドロキシゾロポキシ
〕イソカルボスチリル５．８１を得た。このものの物性
値を示せば下記のとおりである。

■−１：１．（ＣＨＣ／−３）　（ｃ＋＋＋　’　）３
４００．３２８０．３１５０．１６４５．１６０ＯＮ、
　Ｍ、　Ｒ，（ｃＤＣｚ３）δ値 １．１６　　　　（３Ｈｄ） ４．９４　　　　（２Ｈｏ） ６．６〜６．９Ｃ５Ｈ） １２〜８．４（９Ｈ） 実施例　７ ４−　（２，３−エポキシ）フロボキシイソヵルボスチ
リル０．２７　ｔ、２−（４−カルバモイルフェノキシ
）−１−メチルエチルアミン０．４８ｆにメタノール６
　ｍｌを加え、５５〜６０℃で７時間攪拌した。反応終
了後反応液を減圧１に濃縮し、得られた濃縮物を厚さ２
朋のシリカゲル薄層用プレート（メルク社製２（］　ｃ
ｍ　Ｘ　２０　ａｎ）　２枚にスポットし、メタノール
で展開した。次いでＴＪＶで目的物のバンドを確認して
からその部分を掻き取りメタノールで抽出した。抽出液
をへイフロスーハーセルの層を通した後、減圧下に濃縮
して無定形的体０．２８　ｆを得た。こｉｌ、を少和の
メタノールに溶かし、規定量の塩化水素のメタノール溶
液を加えた後、減圧下に乾固して式で表わされる４−（
３−（２−（４−カルバモイルフェノキシ）−１−メチ
ルエチルアミノ）−２−ヒドロキシゾロボキシ〕イソカ
ルボスチリル塩酸塩０．３０　ｆを得た。このものの物
性値を示せば下記のとおりである、 １、Ｒ，（ヌジョール）（ＩＭ−’） ３７００〜２０００．１７００．１６４０．１６［］Ｏ
Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＤＭ８０−６６）δ値 １．４２　　　　（！ＩＨａ） ６．８　　　　　（ＩＨθ） ６．９〜８．３　　（９Ｈｍ　） また前記実施例と同様にして下記の化合物を製造した。

得らハた化合物を示せは下記第４表のとおりである。

トベ　　　　　　　　）（な 峡県　　　　　　　　　　　　　　ヘギ　　　　　　　
　　　　　　ｒ参東ヘロ＼ １−ＩＱ　　　　　　　　　　　　　　　晋不　　　　
　　　　　　　　　　・・。

ヱ　へ へ＼ト なす　　　　　′　　　　　　　　入な　　　　　　　
　　　　　　ｅ国 ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　＋Ｈへ　　　　　Ｏ、’　　　　　　　　　　　　　
　ＩＰＸ　な　　　　く〕　　　　　　　　　　　　　
　　蝋〕　　　　　さ８中　・　　へｎ　　　　　　　
　ヘヘ扇　　　　　　＼１　噛　　　　　　　　　　　
　　Ｉ　Ｉ　腫　　　　　　　　　　端日　　Ｈｚ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　”実Ｊ！ｌ
！ｊ例　８ ４−［５−（２−（４−ペンジルオキシフエノキシ）−
１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシヅロボキシ
〕イソカルホスチリル６．６Ｖをメタノール５００　ｒ
ｒｔおよび酢酸３　ｍｌ！に浴解し、これ［１０％パラ
ジウム木炭４２０　ｍｇを加えた後約１０時間接触水添
反応を行った。反応終了後、触媒を戸別し、反応液を濃
縮し、得らｉまた濃縮物全クロロホルム−メタノール（
１：１）溶液に溶解し、５％炭酸水素ナトリウト水溶液
で洗浄しそして有機層を減圧下に濃縮した。濃縮された
反Ｌ＋’ｊ、生成物を乾燥して式で表わさｈる４−［３
１２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−メチルエチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕イソカルボス
チ１ノル２．９ｇを得た。次にこのものの物性値を示せ
ば下ｎ１、のとおりである。

ｍ、ｐ、　２００．４〜２０１．５℃ ■、Ｂ、（ヌジョール）（ｃｒｎ−’）３ろ［１０〜６
００．１６４０．１６０５Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤ５０Ｄ＋Ｄ
ＭＳＯ）δ値１．１０　（３Ｈｄ） ６．６３　（４Ｈ日） ６．７５　（ＩＨｓ） 実施例　９ ４−　（２，３−工ｄセキシ）プロポキシイソカル円゛
スチリル０．７ｆ、２−　（２，４−ジメトキシフニノ
キシ）−１−メチルエチルアミン４．Ｏｆお二ひエタノ
ール３０−の混合物を室温で１６時間撹拌し、さらに５
０℃で２０時間攪拌下に加熱した。反応終了後１反応液
を減圧下に濃縮しそして反応生成物４．９１を得た。次
にこの反応生成物をトリエチルアミンで処理したシリカ
ケ゛ルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりクロロホルム−メタノールで溶出した。

油状の式 で表わされる４　−［３−（２−（２，４−ジメトキシ
フェノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロボキシ〕インカルボスチ＋）　ルー、　１’ｌ
　ｆ　？４）だ。このものの物性値を示せば下記のとお
りである。

ｆＶＪ、Ｍ、Ｅ、　　（ＣＤＣｔ５）　　δイＩｉ１、
２５　（３Ｈａ） ３、７１　（３Ｆｉ　ｏ） ’５．７９　（３Ｈｅ） 実施例　１０ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチリ
ル１．Ｏｆ、２−（２−メトキシフェノキシ）−１−メ
チルエチルアミン５．Ｏｆおよびメタノール５０ｍ１の
混合物を攪拌下に２．５時間加熱還流した、反応終了後
反応液を減圧下に濃縮しそして反応生成物６．１１を得
た。次にこの反応生成物をシリカケ゛ルクロマトグラフ
イーによυクロロホルムーメタノールで溶出して反応生
成物１．５ｆを得た。さらにこの反応生成物をアルミナ
クロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノールで
溶出して油状の式 で表わされる４　−（３−４２−（２−メトキシフェノ
キシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロポキシコインカルボスチリル１．１ｆをイＪ、Ｉた。

このものの物性値を示せば下記のとおシである、 ■、Ｐ、（ヌジョール）（ＣＭ−１） ３１５１Ｊ、　１６６０．１６１Ｏ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＬＩＭＳＯ−ｄ６）δ値１．０８　　（
３Ｉ］　ｃｉ） ５．７２　　（３Ｈｓ） ６．７１　　（ＩＨ日） ６、Ｂ〜８．４（８Ｈｍ） 実施例　１１ ４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチ
リル２．１７４．１−メチル−２−フェノキジエチルア
ミン６、０４　Ｆおよびエタノール６０ｍｇの混合物を
撹拌下に１，５時間加熱還流した。

反応終了後１反応液を減圧下に濃縮してエタノールを貿
去すると結晶が析出した。析出した結晶ヲヘンゼンーイ
ソプロビルエーテル（１：１）混液に溶解した後ガラス
フィルターで炉別し、Ｐ液を真空乾燥して反応生成物３
．５３　ｔを得た。

１８らｉまた反応生成物１．００９をメタノール２０ｍ
〆に溶解し、アセトン１０ｍ／！を加えた後撹拌下に飽
和塩化水素−エーテル混液を滴下し、冷蔵庫に一晩放置
した、析出した結晶をクラスフィルターにて炉別した後
、真空乾燥して式で表わさり、る４−［３−（１−メチ
ル−２−フェノキシエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロポキン〕イソカルボスチリル塩酸塩０．８３Ｆを得た
。次にこのものの物性値を示せば下記のとおりである。

ｍ、ｐ、　　１８２．１〜１８４６℃（分解）１．Ｒ，
（メジ９−ル）（ｃｒｎ−１）１６９０．１６５０．１
６１０．１６０ＯＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ　６
　）δ値１．５２　　　（３Ｈｄ　　、Ｔ＝６８Ｚ）６
．７〜８．４　（１０Ｈｍ　） 実！ａｌｉ　（り１１　　１２ ４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソ力ルポスヂ
リル１．５７．２−（２−イソプロピルフェノキシ）−
１−メチルエチルアミン９８１およびメタノール５０ｒ
ｎεの混合物を攪拌下に２，５時間加熱速流した。反応
終了後、反応液を減圧下に濃縮して反ｒ、Ｑ：生成物１
１．９ｆを倚た。次にこの反応生成物をシリカケ゛ルカ
ラムクロマトグ−ｙ−ｙイーによりクロロホルム−メタ
ノールで溶出して反応生成物２．６２をイ（また。さら
にこの反応生成物をアルミナクロマトダラフイーによυ
クロロホルムーメタノールで溶出し淡黄色油状物質１．
３ｖを得た。

次にこの油状物質をインプロピルアルコール１０ｍＩお
よび酢醸エチル２０ｒ／の混合液に溶解し、１１４塩化
水素−イソプロビルアルコール溶液を添加して弱酸性に
調整した。析出する結晶を炉別し、アセトンで洗浄した
後真空乾燥させて白色粉末結晶状の式 で表わされる４−４３−（２−（２−イソプロピルフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
ヲロボキシ〕インカルボスチリル塩酸塩１．１１を得た
、このものの物性値を示せば下記のとおりである。

ｍ、ｐ、　１２３．４Ｓ〜１２４．０℃■、Ｒ０（ヌジ
ョール）（−−１） ３４００〜２２００．１６５０．１６３５．１６０ＯＮ
、）、Ｉｌ、Ｒ，（ＣＤべＯＤ）δ値遊離塩基１．１〜
１．３　　（９Ｈｍ） ６．５〜８．４２（９Ｈｍ） 実施例 ４−（２，３−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイソ
カルボスチリル２２６２．１−メチル−２−フェノキジ
エチルアミン６．８５ｆおよびエタノール３０ｍｅの混
合物を攪拌下に１．５時間加ｉｖｊ・還ｊｌｉ、　Ｉ、
　りζ。反応終了後、減圧下にエタノールを留去した。

得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。ベンセン−メタノール（４９：　１　）
混液を展開溶媒とし、浴用液を湯層クロマトグラフィー
で追求し、主フラクションより反応生成物５．０１ｆを
得た。

（４？らねた反応生成物をアセトン６０ｍ１に溶解させ
、攪拌下に１ｕオＯ塩化水素エタノール溶欣を滴下した
。析出した結晶をガラスフィルターで炉別した後アセト
ンで洗浄し次いで真空乾燥して白色結晶状の式 で表わされる４−４３−（１−メチル−２−フェノキシ
エチルアミノ−２−ヒドロキシヅロボキシ〕−２−メチ
ルインカルボスチリル塩酸塩２．５７ｆを得た。このも
のの物性値を示せは下記のとおりである。

ｍ、ｐ、１７５〜２０５℃（分解） １、Ｒ，（ヌジョール）（６ｎ−１） ２３５０〜２８００．１６６０，１６３０．１６００．
１５８ＯＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値１．
４７　　（３Ｈｄ　　Ｊ：６Ｈｚ　）ろ、５０　　　（
３Ｈｓ） ６．８〜８．４　（１０Ｈｍ　） 捷だ前記実施例と同様にしてＴ’　；ｉ＋、の第５表に
示す化合物を製竜した。

製剤例１　錠　剤 リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　　９７結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　１５トウモロコシデンヅ
ン　　　　　　　　　　　７１５０　ＭＦ／ 各成分を均一に混合し【自封用粉末とする。これをロー
タリー弐拐畦機で直径７　ｍｍ、車量１５０ｔｇの錠剤
に成型する。本錠剤の白中度は５〜６　Ｋｒ、崩壊時間
ｒ、ｔｏ、５〜１．０分間である。

製剤例２　　＃（１１粒剤 ００Ｑ Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で製粒し次いで５０℃の箱型乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を３２メツシユおよび１５０メツ
シユ篩で篩分して細粒剤とする。本細粒を１日５００■
に分包して製品とする。

製剤例３　かむカプセル剤 スプレードライ乳糖　　　　　　　　　　　１５８結晶
セルロース　　　　　　　　　　１０００Ｑ 各成分を均一に混合した。混合物２００ｍｇｔ３号ロッ
クカプセルに充填してカプセル剤とする。

製剤例４　注射液 塩化ナトリウム　　　　　　　　１０ｊＩｇ蒸貿水を加
えて　　　　　　　１，０−とする。

原料の調製 製造例　１ ４−ニトロフェノール３５ｔ、クロルアセトン６５ｖ、
炭酸カリウム６５１、沃化カリウム１ｔおよびアセトン
５００−の混合物を攪拌下に３時間加熱還流した。反応
液を減圧下に濃縮し濃縮物を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を５％水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和
食塩水で順次決済した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。次いで溶媒を減圧下に濃縮し、濃縮物をエタノール３
００−に溶解し、これにｎ−一・キサン１００−を加え
そして一夜室温に放置した。析出した黄色結晶を炉別乾
燥して４−ニトロフェノキシアセトン４３５ｔを得た、
４−ニトロフェノキシアセトンの結晶４３．５ｆをエタ
ノール６００ゴに溶解し、室？Ａ？ｌ攪拌下にナトリウ
ムホロンハイドライド４．１ｆ’ｚ少しずつ加えた後、
室温で２時間攪拌した。次に水冷不飽和塩化アンモニウ
ム水溶液１０ｍ７！を加え未反応ナトリウムボロンハイ
ドライドを分解した後、ｎ′［酸エチルで抽出した。酢
酸ニゲ〃層を水、３％塩酸、５％炭炭水水素ナトリウム
水溶液水および飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して２−（４
−ニトロフェノキシ）−１−メチルエタノール４６．３
　Ｆを得た、 ２−（４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエタノール
４６．３　ｆをピリジン１５０−に溶解Ｌ、ｐ−トルエ
ンスルホニウムクロライド４９２を加え、室温に一夜放
置した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢翫エチル層を
水、３％塩酸、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に濃縮して、２
−（４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエチル−ｐ−
トルエンスルホネ−）　７７．　Ｏｙ　を得た、 ２−Ｃ４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエチル−ｐ
−トルエンスルホネート７７ｆ、フタルイミドのカリウ
ム塩４５１およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物を１１０℃において３時間加熱攪拌しｆｃｏ反ｋｊ、
液を酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下
囮濃縮し、濃縮物をエタノールに溶解しそして一夜冷蔵
庫に放置した。、ＡＪ？出した結晶を１ｔｑｌｊｉ１’
１ｉｊ、１Ｎ　−（２−（４−ニトロフェノキシ）−１
−メチルエチル）フタルイミドの結晶６８．５７を得た
い 前記で得られたＮ−（２−（４−ニトロフェノキシ）−
１−メチルエチル）フタルイミドの結晶３８．５　ｆ、
ヒドラジン水利物２０−およびエタノール５００−の混
合物を攪拌下に３時間加熱還流した。反応終了後、ベン
七ンを加えて抽出して２０％水酸化ナトリウム水溶液−
Ｃ数１す１洗浄しさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。乾燥後溶媒を減圧下に
濃縮し、２−（４−ニトロフェノキシ）−１メチルエチ
ルアミンの黄色油状物１２．８ｒを得た、このものの物
性値を示せば下肥のとおシである。

Ｎ　、Ｍ　、　Ｒ、（ＣＤＣｔ罵）　δイ１【１．２６
　　　　（３Ｈｄ） １．６０　　　　（２Ｈｅ　　Ｄ２０消失）３．３５　
　　　（ＩＨｑ、） ３．６〜４ｙ１　（２Ｈｍ） ６．９３　　　　（２Ｈｄ） ８．１３　　　　（２Ｈａ） 製造例　２ ０−イソプロビルツボノール２．ｉ、ｏｆ、クロルアセ
トン１７．Ｏｆ、炭酸カリウム３０ｆ、沃化カリウム１
．０ｙおよびアセトン１５０　ｍｅの混合物を撹拌下に
６時間別Ｆ８還流し、た。反応液を減圧下に濃縮し、濃
縮物を酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル層を５％水
酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗
浄した後。

無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に
濃縮して２−イソプロピルフェノキシアセトン３８ｆを
得た。

前記で得られた２−インプロピルフェノキシアセトンの
粗生成物５８９をエタノール１５０ｍ１！に溶解し２、
室温において攪拌下にナトリウム。

ホロンハイドライド７、２　ｒ　’ｉ少しずつ加えた後
、室温で２時間’ｉ’ｒ′目’Ｐ　ｌ、た。次に水冷却
下ｒ（飽和塩化アンモニウム水溶液１０−を加え、未反
応ナトリウムボロンハイドライドを分触した後、酢酸エ
チルで相（出し１ヒ、酢酸エチル層を水、３％Ｊ’ａ　
１５”’、５％炭酊水素ナトリウム水溶欣、水および飽
オｌＪ食鳴水で１＠次洗謔した後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した、次いで溶媒を減圧下に濃縮し２−（２−イソ
プロピルフェノキシ）−１−メチルエタノール５に、１
ｒを得た。

前記のようにして得らノ１．た２−（２−イソゾロビル
フェノキシ）−１−メチルエタノールの号１１生成物３
３．１ｒｉピリジン１００　ｍＡ　Ｉｃ　溶ＩＱ’ｊシ
、ｒ＋−１−ルエンスルホニルクロライド３４ｆを加え
、室温に一夜放信、した。反応液を酊酌エチルで抽出し
た後、酢酸エチル層を水、６チ塩酸、５％炭散散水素ナ
トリウム水および飽＾」１食塩水で順次＠解しそして無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。次いで溶ａを減圧下
に濃縮して濃４？ｉ物４５、　Ｏｒを得た。次にこの濃
縮物をアルミナカラムクロマトグラフィーによりヘキサ
ン−ベン七ンで浴出して２−（２−イソプロピルフェノ
キシ）−１−メチルエチル−ｐ−トルエンスルホネート
３２．６ｆ’′ｆｆ：倚だ。

２−（２−イソプロピルフェノキシ）−１−メチルエチ
ルーｐ−トルエンスルホネー）２１．０２、ナトリウム
アジド５，９ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの
混合物を７０〜７５℃において５時間加熱攪拌した。反
応終了後酢酸エチルで抽出しそして水、飽和食塩水で順
次洗浄した後無水硫にす）　ＩＪウムで乾燥し、た、次
いで溶媒を減圧下にｔ′目宿して２−（２−イソプロピ
ル篩ｔ・フェノキシ）−１−メチルエチルアジド１２１
６ｇを得た、 ２−（２−イソプロピルフェノキシ）−ｉ−メチルエチ
ルアジド１２．３Ｆをエーテル１５０ｍｅにｆ４８’ｉ
　Ｌリチウムアルミニラムノ１イドライド１、８ｖを少
しずつ加えた後室温下で２．５時間攪拌１，　ｌ’ｃ、
次に水１．　８　ｍＰ、１５％７に！！７化ナト１Ｊウ
ム水溶／Ｖ１．１．　Ｆ３　ｍｌおよび水５４グｌを順
次加えて未反応リチウムアルミニラムノ１イドライドを
分子ｉ？した、析出した結晶をＰ別した後エーテルで洗
浄し、エーテルＩ＠を水、飽和食塩水で洗浄しそｌ〜て
無水硫酸ナトリウムで乾燥′した．、次いで溶媒を減圧
下に濃縮し、２−（２−イソプロピルフェノキシ）−１
−メチルエチルアミン９８ｖを得た。このものの特性値
を示せは下ｔＥ：のとおりである。

Ｎ，Ｍ．Ｂ。

１、０５　〜１．３０（９Ｈ　ｍ） ２、７５　　　　（２Ｈ　　ａ　Ｄ２０で消失）３、１
〜４００　　（４Ｈ　ｍ） ６、６５〜７．２　　（　４Ｈ　ｍ） またｈｉＪ記と同様にして一Ｆ記の第６表に示す化合物
を製造１−た。

、Ｏω　ω　　　　　　ω　日　　　　　　ψ　日　　
　　　　日フＸ ○　　　　　０　　　０　　００

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ２およびＲ３はそｈぞれ水素原子または低級アルキル
   基を示し、　ＲＡおよびＲ５はそれぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
   キシ基、アミン基、アセトアミノ基、ニトロ基、低級ア
   ルキルメルカプト基、カルバモイル基、スルファモイル
   基またはヒドロキシアルキル基を示し、そしてＸは酸素
   原子、硫黄原子またはイミノ基を示す）で表わさり、る
   イソカルボスチリル誘導体。