CN106083716B - 一种3-芳基异喹啉化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑芳基异喹啉化合物的制备方法，包括如下步骤：将2‑喹啉甲酰苄胺衍生物、α‑溴代芳香乙酮、催化剂以及添加剂加入到卤代烃类溶剂中，加热至80～90℃进行反应，反应完全后，后处理纯化得到中间体；随后，将中间体、酸加入到醚类溶剂中，加热至110～120℃进行反应，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂；向混合物中加入醇和碱，加热至60～70℃继续反应，反应完全后，后处理得到所述的3‑芳基异喹啉化合物；该制备方法操作简单，反应不需要在无水无氧条件下进行，而且原料商业可用，简单得到。

Description

一种3-芳基异喹啉化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种3-芳基异喹啉化合物的制备方法。
背景技术
3-芳基异喹啉化合物作为一种重要的含氮杂环结构单元，广泛存在于具有多种生物活性的两类季铵型异喹啉生物碱——原小檗碱(有机化学，2012,32,677-685)和苯并啡啶类生物碱(有机化学,2012,32,1605-1619)。例如具有抗菌(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2000,97,1433-1437)、抗炎(Cancer Lett.2004,203,127-137)、抗糖尿病(Metabolism2010,59,285-292)、抗疟疾(Eur.J.Med.Chem.1998,33,65-69)等生理活性的小檗碱；具有抗菌活性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000,97,1433-1437)的黄藤素、屈菜红碱和血根碱(Heterocycles 2006,68,2403-2422)。
目前，文献所报道的3-芳基异喹啉合成所用的方法主要有四种，第一种合成方法主要采用Bischler–Napieralski(Chem Ber 1893,26,1903-1908.), Pictet–Spengler(Chem Ber 1911,44,2030-2036)和Pomeranz–Fritsch(Chem Ber 1893,26,419-422)反应。然而，这些反应条件剧烈，底物适用性有限，具有比较大的局限性。第二种合成方法为钯催化邻碘亚胺衍生物与末端芳香炔烃的反应(J.Org.Chem.2002,67,86-94)。然而，该方法必须使用预先卤化的亚胺和昂贵的末端炔烃底物，底物存在较大的局限性，限制该方法的进一步应用。第三种合成方法为钯催化邻溴缩醛衍生物与芳香乙酮的偶联反应。随后，偶联产物与氨气通过氮杂环化反应实现3-芳基异喹啉衍生物的合成(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,14555-14558)。然而，该方法使用预先卤化的的邻溴缩醛以及需额外步骤引入氮原子使合成策略繁琐。而且，必须使用α-无取代的芳香乙酮底物限制了该方法的应用。第四种合成方法为铑催化肟与乙酸烯酯的反应(Chem.Commun.2015,51,13327-13329)。然而，该方法使用昂贵的铑催化剂，并且所合成的3-芳基异喹啉1位必须连有取代基，存在较大的局限性。
发明内容
本发明提供了一种3-芳基异喹啉的制备方法，该制备方法操作简单，反应不需要在无水无氧条件下进行，而且原料商业可用，简单得到。
一种3-芳基异喹啉化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-喹啉甲酰苄胺衍生物、α-溴代芳香乙酮、催化剂以及添加剂加入到卤代烃类溶剂中，加热至80～90℃进行反应，反应完全后，后处理纯化得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体、酸加入到醚类溶剂中，加热至110～120℃进行反应，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，得到混合物；
(3)向步骤(2)得到的混合物中加入醇和碱，加热至60～70℃继续反应，反应完全后，后处理得到所述的3-芳基异喹啉化合物；
所述的2-喹啉甲酰苄胺衍生物的结构如式(II)所示：
所述的α-溴代芳香乙酮的结构如式(III)所示：
所述的α-溴代芳香乙酮的结构如式(Ⅳ)所示：
所述的3-芳基异喹啉的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素；
R1为氢、C1～C5烷氧基；
所述的催化剂和添加剂的摩尔比为0.1：1.0～2.0。
反应式如下：
反应中可能是催化剂在2-喹啉甲酰苄胺衍生物(II)的N,N双齿螯合的作用下催化活化邻位的碳氢键。紧接着，活化中间体与α-溴代芳香乙酮通过偶联反应得到烷基化产物(Ⅳ)。然后，烷基化产物(Ⅳ)在酸性条 件下酰胺水解，随后在碱性条件下发生亚胺关环/氧化芳构化形成最终的3-芳基异喹啉化合物。其中，添加剂作为反应的促进剂。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的3-芳基异喹啉化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R为甲基、甲氧基、氟，此时，所述的2-喹啉甲酰苄胺衍生物容易得到，并且反应的区域选择性好,反应产率较高。
作为优选，R1为氢、甲氧基，此时，所述的α-溴代芳香乙酮容易得到，并且反应的产率较高。
所述的α-溴代芳香乙酮的价格较便宜，商业可用，相对于所述的2-喹啉甲酰苄胺衍生物的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，α-溴代芳香乙酮：2-喹啉甲酰苄胺衍生物：催化剂：添加剂＝2:1:0.1:2。
在合成关键中间体(Ⅳ)的反应中，添加剂对反应进行起着至关重要的作用，作为优选，所述的添加剂为苯甲酸钾或碳酸钠。
作为优选，所述的反应时间为12小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大；在合成烷基化产物(Ⅳ)的反应中，作为优选，所述的卤代烃类溶剂为1,2-二氯乙烷；在酸性水解的反应中，作为优选，所述的醚类溶剂为1,4-二氧六环；在合成3-芳基异喹啉化合物的反应中，作为优选，所述的醇溶剂为甲醇。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1.0mmol的2-喹啉甲酰苄胺衍生物使用的有机溶剂的量约为8mL。
作为优选，所述的催化剂为醋酸钯。
作为优选，所述的酸为盐酸。
作为优选，所述的碱为碳酸钾。
作为进一步的优选，所述的2-喹啉甲酰苄胺中间体为式(Ⅳ-1)-式(Ⅳ-4)所示化合物中的一种：
作为进一步的优选，所述的3-芳基异喹啉为式(I-1)-式(I-4)所示化合物中的一种：
如式(I-1)-(I-4)所示的化合物中，(I-1)为已知的化合物。
上述制备方法中，所述的α-溴代芳香乙酮以及金属盐一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的2-喹啉甲酰苄胺衍生物可由相应的苄胺与2-喹啉甲酸简便快捷的制备得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明通过易得的2-喹啉甲酰苄胺和α-溴代芳香乙酮为原料制备得到3-芳基异喹啉类化合物，反应原料容易得到，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，应用价值较高；
(2)本发明所述的制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；
(3)发明所述的制备方法反应条件温和，反应时间短，反应产率高，经过简单的后处理就能得到产物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入催化剂、添加剂、2-喹啉甲酰苄胺衍生物(II)、α-溴代芳香乙酮(III)和卤代烃类溶剂8ml，混合搅拌均匀，按照表1的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比＝6∶1)纯化得到相应的烷基化中间产物(Ⅳ)。然后，按照表2的原料配比在35ml的Schlenk管中加入烷基化中间产物(Ⅳ)、酸和醚类溶剂9ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件一反应完成后，减压蒸馏除去醚类溶剂。随后，在后处理的剩余物中加入醇溶剂25mL和碱，按照表2的反应条件二反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比＝20∶1)纯化得到 相应的3-芳基异喹啉化合物。反应过程如下式所示：
表1步骤(1)的反应条件和结果
表2步骤(2)和步骤(3)的反应条件和结果
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基,OMe为甲氧基。
实施例1～4制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的2-喹啉甲酰苄胺中间体为式(Ⅳ-1)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,2H),7.10(m,2H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),4.45(s,2H),2.38(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.0,164.2,149.6,146.5,138.3,137.3,136.7,134.8,134.7,133.2,130.0,129.9,129.2,129.1,128.6,128.5,128.4,128.1,127.9,127.6,118.8,43.5,38.5,20.1；HRMS(APCI)Calcd for C26H22N2O2[M+H]+395.1754,found395.1744.
由实施例2制备得到的2-喹啉甲酰苄胺中间体为式(Ⅳ-2)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.22(t,J＝8.5Hz,1H),8.20(t,J＝8.5Hz,1H),8.08(m,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz, 1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.69(d,J＝6.5Hz,2H),3.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.0,164.2,158.6,150.0,146.5,137.2,136.9,135.4,133.1,129.9,129.8,129.2,128.7,128.6,128.4,127.7,127.6,125.9,123.4,118.8,109.6,55.7,43.3,35.7；HRMS(APCI)Calcd for C26H22N2O3[M+H]+411.1703,found411.1691.
由实施例3制备得到的2-喹啉甲酰苄胺中间体为式(Ⅳ-3)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(m,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),4.72(s,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ197.6,164.3,163.2,161.6,149.5,146.5,137.6,136.7,133.4,130.3,129.9,129.4,129.3,129.2,128.8,128.5,128.1,127.8,127.1,124.9,124.8,118.9,114.6,114.5,43.1,34.9,34.8；HRMS(APCI)calcd forC25H19FN2O2[M+H]+399.1503,found 399.1495.
由实施例4制备得到的2-喹啉甲酰苄胺中间体为式(Ⅳ-4)的核磁共振(1H NMR、13CNMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H),4.57(s,2H),3.93(s,3H),2.47(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ200.4,163.9,158.8,149.6,146.2,138.5,137.8,135.5,134.8,133.7,130.7,130.3,129.9,129.7,129.4,129.3,128.3,128.1,128.0,127.7,120.8,119.1,111.7,55.7,48.8,38.8,20.2；HRMS(ESI)calcd for C27H24N2O3[M+H]+425.1860,found 425.1859.
由实施例1制备得到的3-芳基异喹啉产物为式(I-1)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,2H),7.10(m,2H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),4.45(s,2H),2.38(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.0,164.2,149.6,146.5,138.3,137.3,136.7,134.8,134.7,133.2,130.0,129.9,129.2,129.1,128.6,128.5,128.4,128.1,127.9,127.6,118.8,43.5,38.5,20.1；HRMS(APCI)Calcd for C26H22N2O2[M+H]+395.1754,found 395.1744.
由实施例2制备得到的3-芳基异喹啉产物为式(I-2)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.22(t,J＝8.5Hz,1H),8.20(t,J＝8.5Hz,1H),8.08(m,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.69(d,J＝6.5Hz,2H),3.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.0,164.2,158.6,150.0,146.5,137.2,136.9,135.4,133.1,129.9,129.8,129.2,128.7,128.6,128.4,127.7,127.6,125.9,123.4,118.8,109.6,55.7,43.3,35.7；HRMS(APCI)Calcd for C26H22N2O3[M+H]+411.1703,found411.1691.
由实施例3制备得到的3-芳基异喹啉产物为式(I-3)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(m,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),4.72(s,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ197.6,164.3,163.2,161.6,149.5,146.5,137.6,136.7,133.4,130.3,129.9,129.4,129.3,129.2,128.8,128.5,128.1,127.8,127.1,124.9,124.8,118.9,114.6,114.5,43.1,34.9,34.8；HRMS(APCI)calcd for C25H19FN2O2[M+H]+399.1503,found 399.1495.
由实施例4制备得到的3-芳基异喹啉产物为式(I-4)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和HRMS)检测数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H),4.57(s,2H),3.93(s,3H),2.47(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ200.4,163.9,158.8,149.6,146.2,138.5,137.8,135.5,134.8,133.7,130.7,130.3,129.9,129.7,129.4,129.3,128.3,128.1,128.0,127.7,120.8,119.1,111.7,55.7,48.8,38.8,20.2；HRMS(ESI)calcd for C27H24N2O3[M+H]+425.1860,found 425.1859。

Claims (10)

1.一种3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2-喹啉甲酰苄胺衍生物、α-溴代芳香乙酮、催化剂以及添加剂加入到卤代烃类溶剂中，加热至80～90℃进行反应，反应完全后，后处理纯化得到中间体；
(2)将步骤(1)得到的中间体、酸加入到醚类溶剂中，加热至110～120℃进行反应，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，得到混合物；
(3)向步骤(2)得到的混合物中加入醇和碱，加热至60～70℃继续反应，反应完全后，后处理得到所述的3-芳基异喹啉化合物；
所述的2-喹啉甲酰苄胺衍生物的结构如式(II)所示：
所述的α-溴代芳香乙酮的结构如式(III)所示：
所述的中间体的结构如式(Ⅳ)所示：
所述的3-芳基异喹啉化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(Ⅳ)中，R为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素；
R1为氢、C1～C5烷氧基；
所述的催化剂和添加剂的摩尔比为0.1：1.0～2.0。
2.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，R为甲基、甲氧基或氟。
3.根据权利要求1或2所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，R1为氢、甲氧基。
4.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以摩尔量计，α-溴代芳香乙酮：2-喹啉甲酰苄胺衍生物：催化剂：添加剂＝2:1:0.1:2。
5.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的添加剂为苯甲酸钾或碳酸钠。
6.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)～(3)中，所述的卤代烃类溶剂为1,2-二氯乙烷，所述的醚类溶剂为1,4-二氧六环，所述的醇为甲醇。
7.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂为醋酸钯。
8.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸为盐酸。
9.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱为碳酸钾。
10.根据权利要求1所述的3-芳基异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的3-芳基异喹啉化合物为式(I-1)-式(I-4)所示化合物中的一种：
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