JP2012527428A - Parp−1阻害剤としてのイソキノリン−1(2h)−オン誘導体 - Google Patents
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- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
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- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
Abstract
Description
Lは場合により置換されている線状または分岐状C2−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルC1−C6アルキルであり;
R及びR1は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはCOR5基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し;
R2及びR3は独立して水素またはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、NHCOR5、COR5、NR6R7、NR6COR5,OR8、SR8、SOR11、SO2R11、NHSOR11、NHSO2R11、R9R10N−C1−C6アルキル、R9O−C1−C6アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R4は場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールC1−C6アルキル、アリールC3−C7シクロアルキル、アリールC2−C6アルケニル、アリールC2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリルC2−C6アルケニル、ヘテロシクリルC2−C6アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールC3−C7シクロアルキル、ヘテロアリールC2−C6アルケニル、ヘテロアリールC2−C6アルキニルであり;
R5は水素原子、またはNR6R8、OR8、SR8、R9R10N−C1−C6アルキル、R9O−C1−C6アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R6及びR7は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、R9R10N−C2−C6アルキル、R9O−C2−C6アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはR6及びR7はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得;
R8は水素、COR6、SOR11、SO2R11、R9R10N−C2−C6アルキルまたはR9O−C2−C6アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、R6は上に規定されている通りであり;
R9及びR10は独立して水素、COR5、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはR9及びR10はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得、R5は上に規定されている通りであり;
R11は水素原子、NR6R7、OR8、R9R10N−C1−C6アルキル、R9O−C1−C6アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、R6、R7、R8、R9及びR10は上に規定されている通りである。)
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供することである。
a)調査対象のPARPタンパク質イソフォーム、式(II):
の化合物、及び試験化合物の連続希釈物を含む反応混合物を用意するステップ;
b)試験化合物の非存在下で発生する偏光シグナルを異なる濃度の試験化合物の存在下で発生する偏光シグナルと比較するステップ;及び
c)減少した蛍光偏光レベルから示される試験化合物の上に規定されている通りの式(II)の化合物を置換させる能力を評価するステップ;
を含むスクリーニング方法も提供する。
Lが場合により置換されている線状または分岐状C2−C6アルキル、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルC1−C6アルキルを表し;
R及びR1が独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキルまたはCOR5基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し;
R2及びR3が独立して水素またはハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、ヒドロキシ、COR5、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル基であり;
R4が場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり;
R5が場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキルである;
ことを特徴とする上に規定されている通りの式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
Lが場合により置換されている線状または分岐状C2−C4アルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルを表し;
R及びR1が独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C4アルキルまたはCOR5基、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピロリル基を形成し;
R2及びR3が独立して水素、塩素またはフッ素原子、またはニトロ、アミノ、ヒドロキシ、COR5、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C4アルキル基であり;
R4が場合により置換されているフェニルまたはチエニル基であり;
R5が場合により置換されている線状または分岐状C1−C4アルキル基である;
ことを特徴とする上に規定されている通りの式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
1. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
2. N−[2−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−エチル]−アセトアミド、
3. 4−(3−アミノ−プロポキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
4. N−[3−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−プロピル]−アセトアミド、
5. 3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
6. 3−フェニル−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
7. 4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
8. N−[3−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−プロピル]−ベンズアミド、
9. 3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
10. 3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
11. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
12. 4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
13. 3−フェニル−4−(2−ピロル−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
14. 3−フェニル−4−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
15. 3−フェニル−4−(3−ピロル−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
16. 4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
17. 4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
18. 4−(3−ジエチルアミノ−プロポキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
19. 4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
20. 4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
21. 3−フェニル−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
22. 4−(4−アミノ−ブトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
23. 3−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
24. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
25. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
26. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
27. 3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
28. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
29. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−チオフェン−3−イル−2H−イソキノリン−1−オン、
30. 7−アセチル−3−フェニル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
31. 6−ニトロ−3−フェニル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
32. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
33. 3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
34. 6−ニトロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
35. 7−ニトロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
36. 7−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
37. 7−クロロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
38. 7−フルオロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
39. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
40. 6−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
41. 6−クロロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
42. 6−フルオロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
43. 7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
44. 3−(3−クロロ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
45. 7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
46. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
47. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
48. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
49. 4−(2−アミノ−エトキシ)−5−メチル−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
50. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
51. 3−フェニル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
52. 4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
53. 3−フェニル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
54. 4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
55. 5−メチル−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
56. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−5−メチル−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
57. 7−フルオロ−5−メチル−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
58. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
59. 3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
60. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
61. 3−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
62. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
63. 7−フルオロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
64. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
65. 7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
66. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
67. 3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
68. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
69. 3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
70. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
71. 3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
72. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
73. 3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
74. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
75. 3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
76. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
77. 3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
78. 4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−フェノキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
79. 7−フルオロ−3−(4−フェノキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
80. 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−ベンジル−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
81. 3−ベンジル−7−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
82. 4−(2−アミノ−エトキシ)−8−フルオロ−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
83. 8−フルオロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
84. 4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
85. 7−フルオロ−3−フェニル−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)イソキノリン−1(2H)−オン、
86. 4−(3−アミノプロポキシ)−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩、
87. 4−[3−(ベンジルアミノ)プロポキシ]−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
88. 4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
89. 7−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、及び
90. 7−フルオロ−3−フェニル−4−[2−(フェニルアミノ)エトキシ]イソキノリン−1(2H)−オン。
ステップ1)式(III):
の化合物を転位させて、上に規定されている通りの式(VII)(式中、R2及びR3は共に水素原子である。)の化合物を得;
ステップ5)上に規定されている通りの式(VII)の化合物を式(XI):
の化合物を用いてアルキル化して、上に規定されている通りの式(I)の化合物を得、または式(XII):
X’−L−Lg
(式中、Lは場合により置換されている線状または分岐状C2−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキル基であり、Lgは上に規定されている通りであり、X’は適当な離脱基または適当なリビング基に変換され得る基を表す。)
の化合物を用いてアルキル化し;
ステップ6)生じた式(XIII):
の化合物を式(XIV):
R−NH−R1
(式中、R及びR1は上に規定されている通りである。)
の化合物と反応させて、上に規定されている通りの式(I)の化合物を得る;
ことを含む。
変換A)所要により、R及び/またはR1が保護基を含んでいるときには対応する未保護の上に規定されている通りの式(I)の化合物を得るための上に規定されている通りの式(I)の化合物の脱保護;
変換B)上に規定されている通りの式(I)(式中、R4は環の自由位置で−OR12により置換されているアリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキル基であり、R12は上に規定されている通りである。)の化合物の上に規定されている通りの式(I)(式中、R4は自由位置で−OHにより置換されているアリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキル基である。)の化合物への変換;
変換C)上に規定されている通りの式(I)(式中、R2またはR3はニトロ基である。)の化合物の上に規定されている通りの式(I)(式中、R2またはR3はアミノ基である。)の化合物への変換;
変換D)対応するジアゾ誘導体を介する上に規定されている通りの式(I)(式中、R2またはR3はアミノ基である。)の化合物の上に規定されている通りの式(I)(式中、R2またはR3はCl、Br、FまたはIのようなハロゲン原子である。)の化合物への変換;
変換E)上に規定されている通りの式(I)(式中、R及び/またはR1は水素原子である。)の化合物の式(I)(式中、R及びR1は上に規定されている通りであるが、COR5でも共に水素原子でもない)の化合物への変換;
変換F)上に規定されている通りの式(I)(式中、R及び/またはR1は水素原子である。)の化合物の上に規定されている通りの式(I)(式中、RまたはR1はCOR5であり、R5は上に規定されている通りである。)の化合物への変換;
変換G)変換AからDで記載した手順により、または基X’を適当なリビング基に変換することによる上に規定されている通り式(XIII)の化合物の式(XIII)の別の化合物への変換;
である。
P1 9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−(3−{メチル−[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−プロピル)−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
P2 9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、または
P3 9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(6−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−ヘキシルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
である。
ステップi)式(XV):
の化合物と反応させ;
ステップib)所要により、生じた式(XVIIa):
の化合物を式(XVII)(式中、R14は水素原子である。)の化合物に変換し;
ステップii)生じた上に規定されている通りの式(XVII)の化合物を式(XVIII):
の化合物とカップリングして、上に規定されている通りの式(II)の最終化合物を得;
所要により、式(II)の化合物をX−が異なる式(II)の別の化合物に変換する。
化合物力価をPARP−1阻害のためのマーカーとしてポリ(ADP−リボース)(PAR)連鎖形成の阻害を測定することにより評価した。
PAR(ポリ(ADP−リボース))、
MEM(最少必須培地)、
FCS(ウシ胎児血清)、
FBS(ウシ胎児血清)、
PBS(リン酸緩衝食塩水)、
LC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析)、
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、
DC50(半数置換濃度)、
IC50(半数阻害濃度)、
STD(標準偏差)。
PARP−1阻害剤の細胞活性をHeLa細胞(ECACC)における過酸化水素誘導性PAR形成の阻害を測定することにより評価した。細胞PARレベルを免疫細胞化学により測定し、ArrayScan vTi計器(Cellomics Thermo Scientific)を用いて定量した。
IC50=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10Λ((LogEC50−X)))
Xは濃度の対数である。IC50は応答である。IC50はボトムで始まり、S字状でトップに達する。
当該の各種PARPイソフォームに対する試験化合物のアフィニティー及びその選択性を置換アッセイで定量した。
化合物の薬物動態プロフィール及び経口バイオアベイラビリティーを特別な薬物動態研究においてマウス(Balb,Nu/Nu,Harlan,イタリア)で調べた。静脈ボーラス投与のために化合物を10% トゥイーン80/デキストロース中で製剤化し、経口投与は0.5% メチルセルロース中で製剤化した化合物を用いて実施した。10mg/kgの用量で1回投与し、ルート毎に3匹の雄動物を使用した。血液サンプルはすべて静脈投与から5分、30分、1時間、6時間、24時間後に、経口投与から15分、30分、1時間、6時間、24時間後に伏在静脈から採取した。96ウェルプレートにおいて10 lの血漿に対して200 lのメタノールを添加して血漿タンパク質を沈降させることにより血漿サンプルを作成した。キャッピングし、渦状混合した後、プレートを6℃で3700rpmで15分間遠心した。上清を最終抽出物とみなし、LC−MS−MSシステム(HPLCシステム:Atlantis HILIC Silica 50*2.1mm 5.0 M分析カラムを用いるHewlett Packard 1100シリーズ;MS計器:Perkin Elmer SCIEX API 2000;ポジティブイオン化モードでTurboイオンスプレーを用いて実施)に注入した。定量の下限は5.0ng/ml、定量の上限は10000ng/mlである。分析はWatsonパッケージ(バージョン6.4.0.04)及びExcelスプレッドシート(米国シアトルに所在のMicrosoft Inc.)を用いて実施した。非コンパートメント法(線形台形則及び自然対数変換した血漿濃度対時間データの線形回帰分析)を使用した。静脈内投与した後、C0をC0.083に等しく設定した。平均経口対IV(静脈内)投与−正規化血漿AUC(曲線下面積)値の比から絶対バイオアベイラビリティー(F)を計算した。
AUC(最後の検出可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線の下の面積)、
Cl(血漿クリアランス)、
Cmax(最大血漿濃度)、
T1/2(ターミナル半減期)、
Vdss(定常状態での分布容量)。
Harlan(イタリア)からのBalb無胸腺Nu/Nu雄マウスを実験または他の科学的目的で使用する動物の保護に関する欧州共同体理事会指令no.86/609/EECに従って維持した。ケージには紙フィルターカバーを被せ、飼料及び寝わらは滅菌し、酸性化水を用いた。Capan−1ヒト膵臓癌腫瘍の断片を皮下に移植した。触診可能な腫瘍(100から200mm3)を有するマウスを選択し、対照群及び治療群にランダムに分けた。各群7匹の動物とした。治療はランダム化後1日目に始めた。式(I)の化合物をメトセル懸濁液として100mg/kgの用量で毎日または1日2回指定時間経口ルートにより投与した。腫瘍寸法を実験中カリパスを用いて定期的に測定し、腫瘍質量はSimeoni M.ら,Cancer Res.,64,1094−1101(2004)に記載されているように計算した。腫瘍増殖抑制(TGI,%)は式:%TGI=100−(治療群の平均腫瘍重量/対照群の平均腫瘍重量)*100に従って計算した。
場合により医薬的に許容され得る塩の形態の本発明の式(I)の具体的化合物を参照する場合、実験欄及び特許請求の範囲を参照されたい。下記実施例を参照して、本発明の化合物を本明細書中に記載されている方法または当業界で公知の他の方法を用いて合成した。
min(分)、
mmol(ミリモル)、
DMSO(ジメチルスルホキシド)、
ESI(エレクトロスプレーイオン化)。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Merckグレード9395,60A)を用いて実施した。HPLCは、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステム及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析計を用いて、Waters X Terra RP 18(4.6×50mm,3.5μm)カラムを用いて実施した。移動相Aは酢酸アンモニウム5mMバッファー(pH5.2,酢酸−アセトニトリルで95:5)、移動相Bは水−アセトニトリル(5:95)であった。8分間で10→90% Bの勾配、2分間90% Bを保持した。220nm及び254nmでUV検出した。流速は1mL/分であった。注入容量は10μLであった。フルスキャン質量範囲は100から800amuであった。キャピラリー電圧は2.5KVであった。ソース温度は120℃であった。コーンは10Vであった。質量をm/z比として示す。
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エトキシ]−ベンズアミド
サリチルアミド(5g,36.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中に含む懸濁液に2−ブロモ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノン(8.36g,36.5mmol)及び炭酸カリウム(7.57g,54.7mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。攪拌しながら水を添加し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、9g(90%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.41(br.s.,1H),7.99(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.67(ddd,J=7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.57(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.51(ddd,J=8.4,7.3,2.0Hz,1H),7.29(ddd,J=8.3,2.6,0.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),7.09(ddd,J=7.8,7.3,1.0Hz,1H),5.77(s,2H),3.85(s,3H)。
2−(2−オキソ−2−フェニル−エトキシ)−ベンズアミド
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.41(br.s.,1H),8.08(dd,J=8.4,1.2Hz,2H),7.99(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.72(t,J=7.4Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),7.51(ddd,J=8.2,7.4,2.0Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),5.78(s,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.56(d,J=2.4Hz,1H),8.35(br.s.,1H),8.08(dd,J=8.2,1.5Hz,2H),8.09(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.86(br.s.,1H),7.73(t,J=7.4Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),5.90(s,2H),2.57(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.88(s,3H),5.71(s,2H),7.06−7.09(m,1H),7.09−7.14(m,2H),7.24−7.29(m,1H),7.47−7.53(m,1H),7.66(d,J=1.46Hz,1H),7.98(dd,J=7.75,1.77Hz,1H),8.02−8.10(m,2H),8.46(br.s.,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.39(br.s.,1H),8.07(dd,J=7.8,1.2Hz,2H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),7.87(br.s.,1H),7.72(t,J=7.4Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,2H),7.57(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),5.80(s,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.47(br.s.,1H),8.07(dd,J=8.4,1.3Hz,2H),7.87(br.s.,1H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.69(dd,J=9.6,3.2Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),7.39(ddd,J=9.0,7.6,3.3Hz,1H),7.34(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),5.78(s,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.42(br.s.,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),8.12(dd,J=7.7,1.3Hz,2H),8.02(br.s.,1H),7.94(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.75(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,2H),5.97(s,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.76(d,J=3.0Hz,1H),8.38(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),8.36(br.s.,1H),8.08(dd,J=8.3,1.1Hz,2H),8.05(br.s.,1H),7.74(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.61(t,J=7.7Hz,2H),7.52(d,J=9.3Hz,1H),5.97(s,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.96(dd,J=8.4,1.2Hz,2H),7.93(br.s.,1H),7.68(tt,J=7.3,1.3Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,2H),7.51(ddd,J=7.7,1.7,0.4Hz,1H),7.48(br.s.,1H),7.35(ddd,J=7.5,1.7,0.7Hz,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),5.42(s,2H),2.31(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.35(br.s.,1H),8.13(t,J=1.8Hz,1H),8.02(ddd,J=7.7,1.5,1.0Hz,1H),7.98(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.79(ddd,J=8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.51(ddd,J=8.4,7.3,2.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.09(ddd,J=7.8,7.3,1.0Hz,1H),5.78(s,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.47(br.s.,1H),7.87(br.s.,1H),7.69(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),7.66(ddd,J=7.7,1.6,1.0Hz,1H),7.56(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.39(ddd,J=9.0,7.6,3.2Hz,1H),7.34(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.29(ddd,J=8.3,2.7,0.8Hz,1H),5.76(s,2H),3.85(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.53(br.s.,1H),8.04(d,J=9.0Hz,2H),7.85(br.s.,1H),7.68(dd,J=9.6,3.2Hz,1H),7.38(ddd,J=9.1,7.6,3.3Hz,1H),7.32(dd,J=9.1,4.4Hz,1H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),5.71(s,2H),3.87(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.41(br.s.,1H),8.12(t,J=1.8Hz,1H),8.01(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.79(ddd,J=8.0,2.2,1.0Hz,1H),7.69(ddd,J=9.6,3.0,0.5Hz,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.39(ddd,J=9.1,7.4,3.2Hz,1H),7.36(ddd,J=9.1,4.6,0.5Hz,1H),5.77(s,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.31−1.40(m,2H),1.40−1.52(m,4H),1.67(quin,J=6.59Hz,2H),2.24(br.s.,6H),3.51(t,J=6.23Hz,2H),6.85(d,J=8.79Hz,2H),7.51(ddd,J=8.00,7.08,1.28Hz,3H),7.51(d,J=8.67Hz,2H),7.77(ddd,J=8.18,7.02,1.28Hz,1H),7.86(d,J=7.95Hz,1H),8.20(ddd,J=7.93,1.10,0.49Hz,1H),9.75(s,1H),11.05(s,1H)。
3−(3−メトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エトキシ]−ベンズアミド(9g,31.5mmol)及びp−トルエンスルホン酸(0.3g,1.58mmol)をトルエン(0.3L)中に含む懸濁液を十分に攪拌し、これをディーン・スターク装置を用いて2時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルで処理し、生じた固体を濾過し、上記溶媒の混合物で洗浄し、真空中で乾燥して、7.55g(83%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.76(s,1H),7.78(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.57(ddd,J=8.1,7.3,1.8Hz,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.29(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.14(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.05(ddd,J=7.7,1.6,0.9Hz,1H),7.01(dd,J=2.3,1.8Hz,1H),6.94(ddd,J=8.3,2.5,0.8Hz,1H),6.91(d,J=0.4Hz,1H),3.78(s,3H)。
3−フェニル−4H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.77(s,1H),7.78(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.57(ddd,J=8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.36−7.50(m,5H),7.29(td,J=7.6,0.9Hz,1H),7.14(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),6.87(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.97(s,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.13(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.38−7.52(m,5H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),6.90(s,1H),2.61(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.76(s,3H),6.77(s,1H),6.94(d,J=8.91Hz,3H),7.13(dd,J=8.06,0.73Hz,1H),7.28(td,J=7.54,1.04Hz,1H),7.39(d,J=8.91Hz,2H),7.56(ddd,J=8.06,7.32,1.83Hz,1H),7.77(dd,J=7.81,1.71Hz,1H),9.72(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.95(s,1H),7.75(d,J=2.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.37−7.52(m,5H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.90(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.93(s,1H),7.51(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),7.38−7.49(m,6H),7.20(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),6.90(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.15(s,1H),8.12(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.48−7.52(m,2H),7.38−7.44(m,3H),6.95(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.13(s,1H),8.55(d,J=2.8Hz,1H),8.40(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.48−7.53(m,2H),7.41(s,4H),6.92(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.76(s,1H),7.58(dd,1H),7.42−7.50(m,3H),7.33−7.42(m,3H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),2.31(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.82(s,1H),7.78(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.57(td,1H),7.53−7.54(m,1H),7.40−7.47(m,3H),7.30(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.14(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),6.97(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.91(s,1H),7.51(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),7.43(ddd,J=8.9,8.1,3.3Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),7.20(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),7.04(ddd,J=7.7,1.6,0.9Hz,1H),7.01(t,J=2.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.94(ddd,J=8.3,2.6,0.9Hz,1H),3.78(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.87(s,1H),7.50(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),7.42(ddd,J=8.9,8.1,3.3Hz,1H),7.39(d,J=8.9Hz,2H),7.19(dd,J=8.9,4.6Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.79(s,1H),3.76(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.97(s,1H),7.53−7.56(m,1H),7.50(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),7.36−7.47(m,4H),7.21(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),6.99(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.10(s,1H),7.14(dd,J=8.12,0.92Hz,1H),7.28(td,J=7.50,1.15Hz,1H),7.31(dd,J=5.13,1.34Hz,1H),7.56(ddd,J=8.39,7.11,1.83Hz,1H),7.57(dd,J=5.13,2.93Hz,1H),7.67(dd,J=2.87,1.28Hz,1H),7.75(dd,J=7.75,1.65Hz,1H),9.80(s,1H)。
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン
3−(3−メトキシ−フェニル)−4H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(1g,3.74mmol)をジオキサン(20mL)中に含む懸濁液に厳重に酸素を排除した雰囲気下で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(0.225g,5.6mmol)を添加し、混合物を100℃で45分間加熱した。室温まで冷却した後、pH1まで2N 塩酸を添加した後、生成物が完全に沈殿するまで水を添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、0.82g(82%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.93(br.s.,1H),8.28(s,1H),8.22(ddd,J=8.0,1.4,0.6Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.79(ddd,J=8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.54(ddd,J=8.0,7.0,1.2Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.28(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.24(dd,J=2.6,1.6Hz,1H),6.96(ddd,J=8.2,2.5,1.0Hz,1H),3.82(s,3H)。
4−ヒドロキシ−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.96(s,1H),8.26(s,1H),8.22(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.79(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.66−7.71(m,2H),7.54(ddd,J=8.0,7.1,1.1Hz,1H),7.43−7.49(m,2H),7.36−7.41(m,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.27(s,1H),8.77(d,J=1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.28(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,2H),7.49(t,J=7.3Hz,2H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),2.69(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.81(s,3H),7.02(d,J=8.91Hz,2H),7.51(ddd,J=8.03,7.05,1.16Hz,1H),7.63(d,J=8.79Hz,2H),7.77(ddd,J=8.24,7.02,1.34Hz,1H),7.93(ddd,J=8.06,0.98,0.61Hz,1H),8.14(s,1H),8.20(ddd,J=8.06,1.34,0.60Hz,1H),10.90(s,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.13(s,1H),8.38(s,1H),8.02(dd,J=9.1,5.4Hz,1H),7.87(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),7.66−7.71(m,1H),7.65−7.68(m,2H),7.44−7.49(m,2H),7.37−7.41(m,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.45(s,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),8.25(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.50(t,J=7.3Hz,2H),7.44(t,J=7.3Hz,1H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.55(s,1H),8.93(d,J=2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.54(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),7.71(dd,J=7.3,1.4Hz,2H),7.43−7.54(m,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.05(s,1H),8.46(s,1H),8.22(ddd,J=8.1,1.3,0.5Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.74(t,J=1.6Hz,1H),7.64(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.56(ddd,J=8.0,7.0,1.2Hz,1H),7.49(td,J=7.8,0.4Hz,1H),7.45(ddd,J=7.9,2.0,1.3Hz,1H)。
MS 計算値:251.0946;MS 実測値:251.0950。
ESI(+)MS:m/z 252(MH+)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.10(s,1H),8.41(s,1H),8.02(dd,J=9.1,5.3Hz,1H),7.87(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),7.68(td,J=8.8,2.8Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.27(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),6.96(ddd,J=8.2,2.6,0.9Hz,1H),3.82(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.06(s,1H),8.27(s,1H),7.99(dd,J=9.1,5.2Hz,1H),7.85(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),7.67(td,J=8.8,2.8Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,2H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),3.81(s,3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.20(s,1H),8.58(s,1H),8.03(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),7.88(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),7.73(t,J=1.5Hz,1H),7.70(td,J=8.8,2.8Hz,1H),7.63(dt,J=7.5,1.3Hz,1H),7.42−7.52(m,2H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.52(ddd,J=7.99,7.08,1.16Hz,1H),7.63(dd,J=5.07,2.99Hz,1H),7.78(ddd,J=8.24,7.02,1.34Hz,1H),7.80(dd,J=5.07,1.28Hz,1H),7.97(ddd,J=8.18,0.98,0.60Hz,1H),8.11(dd,J=2.99,1.28Hz,1H),8.20(ddd,J=8.00,1.34,0.49Hz,1H),8.55(s,1H),10.85(s,1H)。
{2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(I;L=CH2−CH2,R=R2=R3=H,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=3−メトキシフェニル)
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(3.79g,14.19mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(90mL)中に含む溶液に(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.18g,14.19mmol)及び炭酸セシウム(5.09g,15.6mmol)を添加し、生じた混合物をアルゴン下、室温で2時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を少なくとも3回水で洗浄した後、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン 1/1)により精製して、3.2g(55%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.18(s,1H),8.23(ddd,J=7.9,1.2,0.6Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.78(ddd,J=8.1,7.0,1.3Hz,1H),7.57(ddd,J=8.0,7.0,1.2Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.30(dt,J=8.2,1.2Hz,1H),7.24(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),7.01(ddd,J=8.2,2.6,0.9Hz,1H),6.84(t,J=5.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.49(t,J=5.8Hz,2H),3.08(q,J=6.0Hz,2H),1.36(s,9H)。
[2−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(I;L=CH2−CH2,R=R2=R3=H,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.36(s,9H),3.06(q,J=5.61Hz,2H),3.46(t,J=5.79Hz,2H),6.82(t,J=5.55Hz,1H),7.56(ddd,J=8.08,7.04,1.22Hz,1H),7.70(dd,J=8.11,1.52Hz,2H),7.78(ddd,J=8.17,7.07,1.34Hz,1H),7.88(d,J=7.92Hz,1H),8.24(ddd,J=7.92,1.34,0.61Hz,1H),11.21(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R=R2=R3=H,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.35(s,9H),1.61(quin,J=6.70Hz,2H),2.91(q,J=6.40Hz,2H),3.49(t,J=6.22Hz,2H),6.65(t,J=5.97Hz,1H),7.56(ddd,J=8.01,6.73,1.46Hz,1H),7.67(dd,J=8.11,1.52Hz,2H),7.80(ddd,J=8.05,6.83,1.22Hz,1H),7.84(dd,J=8.15,1.40Hz,1H),8.24(ddd,J=8.05,1.22,0.70Hz,1H),11.22(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=N−t−ブトキシカルボニル−ピペラジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.39(s,9H),2.20(t,J=5.00Hz,4H),2.34(t,J=5.00Hz,2H),2.46(t,J=5.73Hz,2H),3.42(t,J=5.79Hz,2H),3.56(t,J=5.42Hz,2H),7.56(ddd,J=8.05,7.07,1.10Hz,1H),7.68(dd,J=8.05,1.46Hz,2H),7.82(ddd,J=8.17,7.07,1.34Hz,1H),7.98(d,J=8.17Hz,1H),8.23(dd,J=7.98,0.79Hz,1H),11.21(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R2=R3=H,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=4−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.37(s,9H),3.08(q,J=5.25Hz,2H),3.46(t,J=5.74Hz,2H),3.83(s,3H),6.83(t,J=5.61Hz,1H),7.04(d,J=8.91Hz,2H),7.54(ddd,J=8.03,7.05,1.16Hz,1H),7.66(d,J=8.91Hz,2H),7.77(ddd,J=8.12,7.02,1.34Hz,1H),7.86(d,J=7.93Hz,1H),8.22(ddd,J=7.93,1.34,0.50Hz,1H),11.14(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R3=H,R2=7−F,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.37(s,1H),7.95(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),7.90(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),7.69(dd,J=7.9,1.5Hz,2H),7.67(td,J=8.9,2.8Hz,1H),7.44−7.53(m,3H),6.81(t,J=5.3Hz,1H),3.45(t,J=5.8Hz,2H),3.05(q,J=5.4Hz,2H),1.36(s,9H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R2=R3=H,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=3−クロロフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.29(s,1H),8.24(ddd,J=7.9,1.1,0.6Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=8.1,7.0,1.3Hz,1H),7.71−7.75(m,1H),7.66−7.70(m,1H),7.59(ddd,1H),7.50−7.54(m,2H),6.84(t,J=5.4Hz,1H),3.49(t,J=5.7Hz,2H),3.08(q,J=5.4Hz,2H),1.36(s,9H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R2=H,R3=5−メチル,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.23(s,1H),8.14(ddd,J=8.1,1.5,0.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,1.5Hz,2H),7.53−7.58(m,J=7.4,1.4,0.5,0.5,0.5,0.5Hz,1H),7.44−7.52(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),6.55(t,J=5.6Hz,1H),3.28−3.31(m,2H),2.92(q,J=5.9Hz,2H),2.75(s,3H),1.34(s,9H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R3=H,R2=7−F,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=3−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.34(s,1H),7.96(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.90(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),7.67(td,J=8.8,2.9Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.21−7.25(m,1H),7.01(ddd,J=8.2,2.6,0.8Hz,1H),6.77−6.87(m,1H),3.83(s,3H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.08(q,J=5.6Hz,2H),1.36(s,9H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R3=H,R2=7−F,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=4−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.29(s,1H),7.93(dd,J=9.0,5.3Hz,1H),7.88(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.66(ddd,J=9.0,8.0,2.8Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.82(t,J=5.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.45(t,J=5.6Hz,2H),3.08(q,J=5.7Hz,2H),1.36(s,9H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R3=H,R2=7−F,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=3−クロロフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.43(s,1H),7.96(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),7.90(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.70−7.74(m,1H),7.64−7.71(m,2H),7.50−7.53(m,2H),6.83(t,J=5.6Hz,1H),3.49(t,J=5.7Hz,2H),3.07(q,J=5.4Hz,2H),1.36(s,9H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R2=R3=H,R1=t−ブトキシカルボニル,R4=チオフェン−3−イル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(s,6H),3.21−3.28(m,2H),3.60(t,J=5.55Hz,2H),7.08(br.s.,1H),7.55(td,J=7.54,1.16Hz,1H),7.67(dd,J=5.07,2.99Hz,1H),7.74(dd,J=5.13,1.34Hz,1H),7.78(ddd,J=8.15,6.99,1.34Hz,1H),7.84−7.88(m,1H),8.17(dd,J=2.81,1.22Hz,1H),8.22(dd,J=7.99,0.67Hz,1H),11.09(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R2=7−アセチル,R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.49(br.s.,1H),8.77(d,J=1.5Hz,1H),8.27(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,1.5Hz,2H),7.44−7.57(m,3H),3.54(br.s.,2H),2.69(s,3H),2.40(br.s.,2H),2.21(br.s.,4H),1.43(br.s.,4H),1.34(br.s.,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R2=6−ニトロ,R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.67(br.s.,1H),8.80(br.s.,1H),8.45(d,J=8.8Hz,1H),8.27(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.69−7.74(m,2H),7.48−7.59(m,3H),3.55(br.s.,2H),2.39(br.s.,2H),2.23(br.s.,4H),1.28−1.45(m,6H)。
(I;L=CH2CH2,R2=F,R3=H,R=R1=メチル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.37(s,1H),8.02(dd,J=5.25,8.91Hz,1H),7.89(dd,J=2.69,9.40Hz,1H),7.64−7.76(m,4H),7.34−7.55(m,4H),3.53(t,J=5.74Hz,2H),2.35−2.45(m,2H),2.07(s,6H)。
(I;Lはこれらが結合している窒素と一緒に=ピペリジン−4−イル,R2=F,R3=H,R=tert−ブトキシカルボニル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.39(s,1H),7.87−7.96(m,1H),7.63−7.74(m,1H),7.43−7.53(m,1H),4.82(dt,J=4.26,8.21Hz,1H),4.14(dd,J=3.30,5.74Hz,1H),3.56−3.64(m,1H),3.14−3.22(m,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RとR1は一緒に=ピペリジノ,R4=3−メトキシフェニル)
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(766mg,2.86mmol)をメタノール(29mL)中に含む懸濁液に1−(3−クロロ−プロピル)−ピペリジン塩酸塩(1.45g,5.73mmol)、炭酸カリウム(1.58g,11.5mmol)及びヨウ化カリウム(47mg,0.286mmol)を添加し、混合物を一時的に冷却しながら85℃でマイクロ波に15分間かけた。溶媒を真空中で濃縮し、混合物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて後処理した。有機層をブラインで洗浄した後、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 96/4)により精製して、456mg(41%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.19(s,1H),8.23(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.80(ddd,J=8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.56(ddd,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.27(dt,J=7.9,1.1Hz,1H),7.23(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.02(ddd,J=8.2,2.6,0.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.55(t,J=6.2Hz,2H),2.22(br.s.,6H),1.68(br.s.,2H),1.45(br.s.,4H),1.37(br.s.,2H)。
3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物9)
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=3−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.29−1.39(m,2H),1.39−1.50(m,4H),2.24(br.s.,4H),2.44(t,J=4.82Hz,2H),3.57(t,J=5.42Hz,2H),3.84(s,3H),7.03(ddd,J=8.29,2.56,0.85Hz,1H),7.25(dd,J=2.38,1.52Hz,1H),7.29(ddd,J=7.68,1.34,0.98Hz,1H),7.41(t,J=7.92Hz,1H),7.56(td,J=7.56,1.10Hz,1H),7.81(ddd,J=8.17,7.07,1.34Hz,1H),7.56(ddd,J=7.98,7.13,1.10Hz,1H),8.23(ddd,J=8.05,1.22,0.49Hz,1H),11.17(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=4−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(br.s.,2H),1.51(br.s.,4H),1.76(br.s.,2H),2.35(s,6H),3.53(t,J=6.10Hz,2H),3.83(s,3H),7.06(d,J=8.79Hz,2H),7.54(ddd,J=8.15,6.93,1.04Hz,1H),7.63(d,J=8.79Hz,2H),7.79(ddd,J=8.06,7.05,1.10Hz,1H),7.85(d,J=8.06Hz,1H),8.22(d,J=7.81Hz,1H),11.17(br.s.,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.36(qt,J=12.80,3.29Hz,1H),1.80(d,J=14.14Hz,2H),1.89(dq,J=10.80,5.80Hz,2H),2.72−2.85(m,2H),2.87−2.98(m,2H),3.55(t,J=5.91Hz,2H),7.56−7.62(m,1H),7.83(d,J=3.66Hz,2H),8.26(d,J=7.92Hz,1H),8.92(br.s.,1H),11.29(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=N−t−ブトキシカルボニル−ピペラジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.39(s,9H),1.65(quin,J=6.43Hz,2H),2.18(t,J=4.20Hz,4H),2.23(t,J=6.89Hz,2H),3.23(t,J=4.50Hz,4H),3.53(t,J=6.16Hz,2H),7.56(ddd,J=8.17,7.19,1.22Hz,1H),7.65−7.70(m,2H),7.81(ddd,J=7.80,7.30,1.22Hz,1H),7.88(ddd,J=8.00,1.10,0.60Hz,1H),8.23(ddd,J=8.05,1.22,0.50Hz,1H),11.21(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=H,R3=6−ニトロ,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.69(br.s.,1H),8.52(d,J=2.2Hz,1H),8.46(d,J=8.8Hz,1H),8.27(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,1.6Hz,2H),7.46−7.58(m,3H),3.56(t,J=6.2Hz,2H),2.25(br.s.,6H),1.69(br.s.,2H),1.45(br.s.,4H),1.36(br.s.,2H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=H,R3=7−ニトロ,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.77(br.s.,1H),8.91(d,J=2.3Hz,1H),8.49(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.62−7.71(m,2H),7.48−7.56(m,3H),3.51(t,J=6.2Hz,2H),2.04−2.91(m,6H),1.32−1.74(m,8H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=7−Cl,R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,1.6Hz,2H),7.43−7.55(m,3H),3.51(t,J=6.3Hz,2H),2.18(br.s.,6H),1.62(quin,J=6.7Hz,2H),1.42(br.s.,4H),1.28−1.38(m,2H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=7−F,R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.37(s,1H),7.97(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),7.89(dd,J=9.4,2.8Hz,1H),7.69(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,1.5Hz,2H),7.42−7.53(m,3H),3.51(t,J=6.2Hz,2H),2.22(br.s.,6H),1.64(quin,J=6.4Hz,2H),1.43(br.s.,4H),1.35(br.s.,2H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=3−クロロフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.29(s,1H),8.24(ddd,J=7.9,1.2,0.5Hz,1H),7.91(ddd,J=8.1,1.1,0.6Hz,1H),7.81(ddd,J=8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.73(td,J=1.6,0.9Hz,1H),7.64(tt,J=3.7,1.7Hz,1H),7.58(ddd,J=8.0,7.0,1.2Hz,1H),7.51−7.54(m,2H),3.55(t,J=6.2Hz,2H),2.19(t,J=7.0Hz,6H),1.65(quin,J=6.6Hz,2H),1.43(quin,J=5.4Hz,4H),1.30−1.39(m,2H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R=メチル,R1=t−ブトキシカルボニル,R2=R3=H,R4=フェニル)
MS 計算値:408.2049;MS 実測値:408.2046。
ESI(+)MS:m/z 409(MH+)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R=R1=エチル,R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.09(br.s.,6H),1.80(br.s.,2H),3.57(t,J=5.85Hz,2H),7.47−7.55(m,3H),7.58(ddd,J=8.02,6.55,1.52Hz,1H),7.68(dd,J=7.99,1.52Hz,2H),7.82(td,J=8.05,1.10Hz,1H),8.25(d,J=7.93Hz,1H),8.91(br.s.,1H),11.27(br.s.,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピロール,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.65(t,J=5.12Hz,2H),4.04(t,J=5.12Hz,2H),6.06(t,J=2.13Hz,2H),6.75(t,J=2.07Hz,2H),7.23(d,J=8.05Hz,1H),7.44−7.49(m,2H),7.49−7.54(m,1H),7.59−7.65(m,1H),7.65−7.70(m,2H),8.20(dd,J=7.93,0.73Hz,1H),11.21(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピロール,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.90(quin,J=6.60Hz,2H),3.50(t,J=5.97Hz,2H),3.80(t,J=7.13Hz,2H),5.91(t,2H),6.55(t,J=2.07Hz,2H),7.56(dd,J=8.05,4.15Hz,1H),7.65−7.71(m,2H),7.80(d,J=3.54Hz,2H),8.24(dt,J=7.93,0.91Hz,1H),11.23(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピロリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.74(br.s.,6H),2.63(br.s.,6H),3.55(t,J=6.10Hz,2H),7.57(ddd,J=8.05,6.89,1.28Hz,1H),7.68(dd,J=8.05,1.46Hz,1H),7.81(ddd,J=8.17,6.95,1.22Hz,1H),7.87(dd,J=8.20,1.20Hz,1H),8.24(d,J=7.56Hz,1H),11.24(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=H,R3=7−F,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=3−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.41(s,1H),9.43(br.s.,1H),7.91(dd,J=9.2,4.9Hz,1H),7.91(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),7.72(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.26(dt,J=7.9,1.0Hz,1H),7.21(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),7.06(ddd,J=8.3,2.6,0.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.57(t,J=5.9Hz,2H),3.24−3.39(m,2H),2.92(td,J=8.1,5.1Hz,2H),2.70−2.83(m,2H),1.94(dq,J=11.0,5.8Hz,2H),1.57−1.83(m,4H),1.26−1.70(m,2H)。
4−ヒドロキシ−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(180mg,0.76mmol)をメタノール(6mL)中に含む懸濁液に炭酸カリウム(315mg,2.28mmol)及び1−ブロモ−2−クロロエタン(190 L,2.28mmol)を添加し、混合物を120℃で10分間マイクロ波にかけた。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン 1/2)により精製して、100mg(44%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.21(br.s.,1H),8.23(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.81(ddd,J=8.2,7.0,1.4Hz,1H),7.66−7.72(m,2H),7.55(ddd,J=8.0,7.1,1.2Hz,1H),7.42−7.52(m,3H),3.55(t,J=5.9Hz,2H),2.55(t,J=5.9Hz,2H),2.25−2.35(m,4H),1.62(dt,4H)。
(I;L=CH2CH2CH2,R2=F,R3=R=H,R1=tert−ブトキシカルボニル,R4=フェニル)
7−フルオロ−4−ヒドロキシ−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(0.45g,1.76mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(18mL)中に含む溶液に(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.38g,1.58mmol)及び水素化ナトリウム(0.084g,3.56mmol)を添加し、生じた混合物をアルゴン下、室温で2時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で少なくとも3回洗浄した後、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン 4/6)により精製して、0.4g(55%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.37(s,1H),7.85−7.95(m,2H),7.61−7.72(m,3H),7.41−7.54(m,3H),6.65(br.s.,1H),3.48(t,J=6.16Hz,2H),2.86−2.95(m,2H),1.60(t,J=6.77Hz,2H),1.34−1.37(m,8H)。
7−フルオロ−3−フェニル−4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]イソキノリン−1(2H)−オン
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.36(s,1H),8.08(dd,J=5.25,8.91Hz,1H),7.89(dd,J=2.75,9.34Hz,1H),7.66−7.74(m,3H),7.41−7.54(m,3H),4.47(t,J=2.50Hz,1H)。
4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(化合物54)
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=モルホリノ,R4=フェニル)
4−(2−クロロ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(20mg,0.07mmol)をアセトニトリル(0.35mL)中に含む懸濁液に炭酸カリウム(11mg,0.08mmol)及びモルホリン(7 L,0.08mmol)を添加し、混合物を120℃で1時間マイクロ波にかけた。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物を分取HPLCにより精製して、7mg(28%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.22(br.s.,1H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.80−7.86(m,1H),7.67−7.71(m,2H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.43−7.53(m,3H),3.54−3.60(m,2H),3.51(br.s.,4H),2.42−2.48(m,2H),2.25(br.s.,4H)。
3−フェニル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物51)
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.19(br.s.,1H),8.23(ddd,J=7.9,1.3,0.7Hz,1H),8.01(ddd,J=8.1,1.0,0.4Hz,1H),7.80(ddd,J=8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.66−7.70(m,2H),7.55(ddd,J=8.0,7.1,1.1Hz,1H),7.43−7.52(m,3H),3.53(t,J=5.5Hz,2H),2.40(t,J=5.5Hz,2H),2.21(t,J=4.9Hz,4H),1.42(quin,J=5.4Hz,4H),1.33(q,J=5.6Hz,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=エチル,R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.20(br.s.,1H),8.23(ddd,J=8.1,1.3,0.5Hz,1H),7.98(ddd,J=8.2,1.1,0.6Hz,1H),7.81(ddd,J=8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.66−7.71(m,2H),7.56(ddd,J=8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.43−7.53(m,3H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),2.51−2.54(m,2H),2.36(q,J=7.1Hz,4H),0.85(t,J=7.1Hz,6H)。
(I;L=CH2−CH2−,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピロリジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.21(br.s.,1H),8.23(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.81(ddd,J=8.2,7.0,1.4Hz,1H),7.66−7.72(m,2H),7.55(ddd,J=8.0,7.1,1.2Hz,1H),7.42−7.52(m,3H),3.55(t,J=5.9Hz,2H),2.55(t,J=5.9Hz,2H),2.25−2.35(m,4H),1.62(dt,4H)。
(I;L=CH2CH2CH2,R2=F,R3=R=H,R1=ベンジル,R4=フェニル)
4−(3−アミノプロポキシ)−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩(50mg,0.14mmol)をメタノール(1mL)中に含む懸濁液に酢酸ナトリウム(23mg,0.28mmol)、塩化亜鉛(10.5mg,1.12mmol)及びベンズアルデヒド(21 l,0.21mmol)を添加し、生じた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.5mg,0.28mmol)を添加し、反応物を4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体残渣を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 9/1)により精製して、32mg(57%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.17(s,1H),7.83−7.95(m,2H),7.61−7.70(m,3H),7.39−7.49(m,3H),7.26−7.34(m,5H),7.18−7.26(m,1H),3.64(s,2H),3.55(t,J=6.16Hz,2H),1.66(quin,J=6.16Hz,2H)。
(I;L=CH2CH2,R2=F,R3=H,R=R1=エチル,R4=フェニル)
7−フルオロ−4−(2−ヨードエトキシ)−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(20mg,0.048mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に含む溶液に炭酸カリウム(13.5mg,0.097mmol)及びジエチルアミン(0.01ml,0.097mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、2mg(3%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):0.85(t,J=7.1Hz,6H),2.32−2.40(m,4H),2.52−2.55(m,2H),3.48(t,J=6.1Hz,2H),7.44−7.52(m,3H),7.65−7.70(m,2H),7.71(ddd,J=8.8,8.8,2.7Hz,1H),7.89(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),8.32(幅広シグナル,1H)。
7−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩(化合物89)
(I;L=CH2CH2,R2=F,R3=H,RはR1と一緒に=4−メチルピペラジン−1−イル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.40(s,1H),8.05(dd,J=5.31,8.97Hz,1H),7.91(dd,J=2.75,9.34Hz,1H),7.75(td,J=2.81,8.79Hz,1H),7.64−7.71(m,2H),7.43−7.56(m,3H)。
(I;L=CH2CH2,R2=F,R3=R=H,R1=R4=フェニル)
MS+1 計算値:375.1504;MS+1 実測値:375.1504。
ESI(+)MS:m/z 375(MH+)。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.39(s,1H),7.98(dd,J=5.13,9.03Hz,1H),7.88(dd,J=2.75,9.34Hz,1H),7.67−7.73(m,2H),7.61(td,J=2.81,8.73Hz,1H),7.44−7.53(m,3H),6.99−7.06(m,2H),6.48−6.54(m,1H),6.45(dd,J=1.04,8.61Hz,2H),5.43−5.50(m,1H),3.59(t,J=5.92Hz,2H),3.13−3.22(m,2H)。
(I;L=CH2CH2CH2,R2=F,R3=R=R1=H,R4=フェニル)
{3−[(7−フルオロ−1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)オキシ]プロピル}カルバミン酸tert−ブチル(620mg,1.5mmol)をジオキサン中4M 塩酸(7mL)中に含む溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、塩酸塩が沈殿するまで固体残渣をジエチルエーテルで処理した。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、490mg(95%)の標記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.42(s,1H),7.87−7.94(m,2H),7.72(td,J=2.81,8.73Hz,4H),7.64−7.68(m,2H),7.44−7.55(m,3H),3.52−3.60(m,2H),2.67−2.75(m,2H),1.72−1.83(m,2H)。
7−フルオロ−3−フェニル−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)イソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩(化合物85)
(I;Lはこれが結合している窒素と一緒に=ピペリジン−4−イル,R2=F,R3=R=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.43(s,1H),8.22−8.55(m,2H),7.92(dd,J=2.81,9.28Hz,1H),7.84−7.89(m,1H),7.72(td,J=2.81,8.73Hz,1H),7.61−7.68(m,2H),7.44−7.55(m,4H),3.80−3.92(m,1H),2.86(br.s.,2H),2.67(dt,J=1.85,3.75Hz,2H),1.79(br.s.,2H),1.52(br.s.,2H)。
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(化合物11)
(I;L=CH2−CH2−,R=R1=R2=R3=H,R4=3−メトキシフェニル)
{2−[3−(3−メトキシ−フェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.2g,7.8mmol)をメタノール(10mL)中に含む溶液にジオキサン中4M 塩酸(10mL)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、塩酸塩が沈殿するまで固体残渣をメタノール、次いでジエチルエーテルで処理した。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、2.62g(97%)の標記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.27(s,1H),8.25(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),8.11(br.s.,3H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.83(ddd,J=8.1,7.1,1.3Hz,1H),7.59(ddd,J=8.0,7.1,1.1Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.33(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.24(dd,J=2.3,1.8Hz,1H),7.05(ddd,1H),3.84(s,3H),3.72(t,J=5.5Hz,2H),2.96(sxt,J=5.5Hz,2H)。
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(化合物1)
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.95(sxt,J=5.36Hz,2H),3.68(t,J=5.42Hz,2H),7.59(ddd,J=8.02,7.04,1.16Hz,1H),7.83(ddd,J=8.17,7.07,1.34Hz,1H),7.96(d,J=8.17Hz,1H),7.98(br.s.,3H),8.26(ddd,J=8.05,1.22,0.50Hz,1H),11.30(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.74−1.85(m,2H),2.67−2.77(m,2H),3.57(t,J=6.10Hz,2H),7.58(ddd,J=8.11,4.88,3.35Hz,1H),7.67(dd,J=7.92,1.58Hz,2H),7.70(br.s.,3H),8.25(d,J=7.92Hz,1H),11.27(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R=メチル,R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.77−1.87(m,2H),2.49(t,J=5.49Hz,3H),2.73−2.83(m,2H),3.57(t,J=6.04Hz,2H),7.58(dt,J=8.05,4.15Hz,1H),7.67(dd,J=7.99,1.52Hz,2H),7.83(d,J=3.66Hz,2H),8.25(d,J=8.05Hz,1H),8.48(br.s.,2H),11.28(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.57(br.s.,4H),2.69(br.s.,2H),3.49(br.s.,2H),7.58(dt,J=7.99,4.18Hz,1H),7.73(br.s.,3H),7.69(dd,J=8.05,1.34Hz,2H),7.83(d,J=3.66Hz,2H),8.26(d,J=7.93Hz,1H),8.73(br.s.,1H),11.26(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピペラジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.66−3.73(m,2H),3.77(br.s.,2H),7.59(ddd,J=8.05,7.07,1.10Hz,1H),7.66−7.72(m,2H),7.83(ddd,J=8.11,7.13,1.34Hz,1H),7.96(d,J=8.05Hz,1H),8.25(dd,J=7.92,0.73Hz,1H),9.43(br.s.,3H),11.30(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=4−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.97(sxt,J=5.54Hz,2H),3.68(t,J=5.43Hz,2H),3.84(s,3H),7.02−7.09(m,2H),7.52−7.60(m,1H),7.66−7.72(m,2H),7.81(td,J=7.63,1.34Hz,1H),7.95(d,J=7.81Hz,1H),8.06−8.14(m,3H),8.24(dd,J=7.93,0.73Hz,1H),11.22(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=ピペラジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.94(br.s.,2H),3.57(t,J=5.79Hz,2H),7.58(ddd,J=8.02,6.49,1.71Hz,1H),7.65−7.72(m,2H),7.82(ddd,J=8.05,7.02,1.22Hz,1H),7.86(dd,J=8.20,1.22Hz,0H),8.25(d,J=7.93Hz,1H),9.37(br.s.,2H),11.28(s,1H),11.44(br.s.,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R3=H,R2=7−F,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.46(br.s.,1H),8.07(dd,J=9.1,5.2Hz,1H),8.07(br.s.,3H),7.92(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.66−7.77(m,3H),7.40−7.57(m,3H),3.67(t,J=5.2Hz,2H),2.94(t,J=5.4Hz,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R3=H,R2=7−F,R4=4−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.38(s,1H),8.02(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),7.98(br.s.,3H),7.90(dd,J=9.3,2.8Hz,1H),7.71(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.65(t,J=5.4Hz,2H),2.98(sxt,J=5.4Hz,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R3=H,R2=7−F,R4=3−メトキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.05(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.99(br.s.,3H),7.92(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.73(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.29−7.33(m,1H),7.21−7.25(m,1H),7.05(ddd,J=8.3,2.6,0.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(t,J=5.4Hz,2H),2.92−3.04(m,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=3−クロロフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.34(s,1H),8.23(ddd,J=7.9,1.2,0.5Hz,1H),7.97(br.s.,3H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.82(ddd,J=8.1,7.1,1.3Hz,1H),7.72(t,J=1.8Hz,1H),7.67(dt,J=6.4,2.0Hz,1H),7.59(ddd,J=8.0,7.1,1.0Hz,1H),7.48−7.55(m,2H),3.68(t,J=5.4Hz,2H),2.89−3.02(m,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R3=H,R2=5−メチル,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.33(br.s.,1H),8.16(ddd,J=7.9,1.4,0.5Hz,1H),7.74(br.s.,3H),7.70(dd,J=7.8,1.8Hz,2H),7.59(ddd,J=7.3,1.4,0.7Hz,1H),7.47−7.56(m,3H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.68(t,J=6.0Hz,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R3=H,R2=7−F,R4=3−クロロフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.51(s,1H),8.05(dd,J=9.0,5.2Hz,1H),7.98(br.s.,3H),7.93(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.74(t,J=1.7Hz,1H),7.74(td,J=8.8,2.8Hz,2H),7.69(dt,J=6.7,1.8Hz,1H),7.57(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.54(t,J=8.1Hz,1H),3.69(t,J=5.3Hz,2H),2.98(br.s.,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=チオフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.13−3.20(m,2H),3.79(t,J=5.25Hz,2H),7.54−7.61(m,2H),7.69−7.74(m,2H),7.82(td,J=7.63,1.34Hz,2H),7.95(d,J=8.18Hz,2H),8.13(br.s.,3H),8.18(t,J=2.07Hz,1H),8.24(dd,J=7.93,0.73Hz,1H),11.18(s,1H)。
7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(化合物45)
(I;L=CH2−CH2−CH2,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R3=H,R2=7−F,R4=3−ヒドロキシフェニル)
7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(化合物43)(68mg,0.166mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)中に含む溶液に三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(1mL,1mmol)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトン/メタノール中7N アンモニア:93/3/3/1→88/6/5/1)により精製すると、遊離塩基が生じた。次いで、これを一般的な化学手順に従って塩酸塩に変換して、58mg(81%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.35(s,1H),9.73(s,1H),9.49(br.s.,1H),7.88−7.92(m,2H),7.71(td,J=8.8,2.7Hz,1H),7.32(t,J=8.1Hz,1H),7.05−7.08(m,2H),6.89(ddd,J=8.1,2.3,1.0Hz,1H),3.56(t,J=5.8Hz,2H),2.90(dt,J=10.6,5.3Hz,2H),2.70−2.82(m,J=12.3,12.3,9.2,3.5Hz,2H),1.87−2.01(m,2H),1.60−1.81(m,6H),1.29−1.42(m,2H)。
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物47)
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R3=H,R2=7−F,R4=3−ヒドロキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.35(s,1H),9.70(s,1H),8.03(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),7.99(br.s.,3H),7.90(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.72(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.12(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.09(t,J=2.0Hz,1H),6.88(ddd,J=8.1,2.4,0.7Hz,1H),3.69(t,J=5.4Hz,2H),2.98(sxt,J=5.4Hz,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R3=H,R2=7−F,R4=4−ヒドロキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.00(br.s.,2H),3.65(t,J=5.37Hz,2H),6.88(d,J=8.67Hz,2H),7.55(d,J=8.67Hz,2H),7.70(td,J=8.73,2.81Hz,1H),7.90(br.s.,3H),7.89(dd,J=9.28,2.81Hz,2H),8.00(dd,J=8.97,5.31Hz,1H),9.85(s,1H),11.30(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R2=R3=H,R4=3−ヒドロキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.10(s,1H),9.57(s,1H),8.22(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.79(ddd,J=8.1,7.0,1.3Hz,1H),7.54(ddd,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),7.08(t,J=1.7Hz,1H),7.07(dt,J=6.6,1.2Hz,1H),6.84(ddd,J=8.1,2.4,0.9Hz,1H),3.53(t,J=6.2Hz,2H),2.22(t,J=7.0Hz,6H),1.66(quin,J=6.7Hz,2H),1.43(quin,J=5.1Hz,4H),1.28−1.39(m,J=5.3,5.3,5.3,5.3,4.8Hz,2H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R2=R3=H,R4=4−ヒドロキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.31−1.40(m,2H),1.40−1.52(m,4H),1.67(quin,J=6.59Hz,2H),2.24(br.s.,6H),3.51(t,J=6.23Hz,2H),6.85(d,J=8.79Hz,2H),7.51(ddd,J=8.00,7.08,1.28Hz,3H),7.51(d,J=8.67Hz,2H),7.77(ddd,J=8.18,7.02,1.28Hz,1H),7.86(d,J=7.95Hz,1H),8.20(ddd,J=7.93,1.10,0.49Hz,1H),9.75(s,1H),11.05(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=3−ヒドロキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.19(s,1H),9.72(s,1H),8.24(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),8.08(br.s.,3H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.82(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.58(dd,J=15.1,1.1Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.09−7.15(m,2H),6.88(ddd,J=8.1,2.2,1.0Hz,1H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),2.91−3.05(m,2H)。
(I;L=CH2−CH2,R=R1=R2=R3=H,R4=4−ヒドロキシフェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.64(t,J=5.74Hz,2H),3.46(t,J=5.74Hz,2H),6.81−6.89(m,2H),7.48−7.56(m,3H),7.78(td,J=7.60,1.28Hz,1H),7.90(d,J=7.93Hz,1H),8.20(dd,J=8.12,0.67Hz,1H)。
7−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物36)
(I;L=CH2−CH2−CH2,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R2=7−アミノ,R3=H,R4=フェニル)
7−ニトロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物35)(575mg,1.41mmol)をジオキサン(15mL)中に含む懸濁液にシクロヘキセン(5mL,49.4mmol)及び炭素担持パラジウム(10重量%充填)(250mg)を添加した後、混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介して濾過し、次いでジオキサンで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトン/メタノール中7N アンモニア:90/5/5/1)により精製して、210mg(39%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.75(s,1H),7.64(dd,J=7.3,1.3Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.45(t,J=7.4Hz,2H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),5.63(s,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),2.24(br.s.,6H),1.64(br.s.,2H),1.45(br.s.,4H),1.36(br.s.,2H)。
6−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物40)
(I;L=CH2−CH2−CH2,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R2=6−アミノ,R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):10.54(br.s.,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=7.7Hz,2H),7.46(t,J=7.4Hz,2H),7.41(t,J=7.3Hz,1H),6.79(d,J=2.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),5.97(s,2H),3.45(t,J=6.5Hz,2H),2.16(br.s.,4H),2.12(t,J=7.4Hz,2H),1.61(quin,J=6.9Hz,2H),1.39(quin,J=5.3Hz,4H),1.26−1.36(m,2H)。
6−クロロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物41)
(I;L=CH2−CH2−CH2,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R2=6−クロロ,R3=H,R4=フェニル)
塩化銅(II)(34mg,0.25mmol)をアセトニトリル(1mL)中に含む懸濁液に亜硝酸tert−ブチル(37 L,0.316mmol)を一滴ずつ添加した。混合物を氷浴を用いて冷却し、6−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物40)(80mg,0.21mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中に含む懸濁液を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した後、水及びジクロロメタンを用いて後処理した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄した後、減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトン/メタノール中7N アンモニア:90/5/5/1)により精製して、32mg(38%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.37(s,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,1.5Hz,2H),7.57(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.43−7.54(m,3H),3.51(t,J=6.2Hz,2H),2.20(t,J=6.8Hz,6H),1.61(quin,J=6.6Hz,2H),1.44(quin,J=5.4Hz,4H),1.28−1.38(m,2H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,RはR1と一緒に=ピペリジノ,R2=6−フルオロ,R3=H,R4=フェニル)
ニトロソニウムテトラフルオロボレート(67mg,0.57mmol)をジクロロメタン(1mL)中に含む懸濁液に6−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(化合物40)(145mg,0.38mmol)をジクロロメタン(1mL)中に含む懸濁液をアルゴン雰囲気下、0℃で攪拌しながら添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。1,2−ジクロロベンゼン(1mL)を添加し、混合物を170℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、反応物を水及びジクロロメタンを用いて後処理した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アセトン/メタノール中7N アンモニア:95/2/2/1)により精製して、25mg(17%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.30(s,1H),8.29(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,1.5Hz,2H),7.62(dd,J=10.2,2.5Hz,1H),7.44−7.54(m,3H),7.39(td,J=8.8,2.6Hz,1H),3.51(d,J=12.2Hz,2H),2.22(br.s.,6H),1.63(quin,J=6.6Hz,2H),1.45(quin,J=5.2Hz,4H),1.29−1.40(m,2H)。
4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(化合物16)
(I;L=CH2−CH2,R=メチル,R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(化合物1)(25mg,0.079mmol)をギ酸(0.1mL)中に含む溶液にホルムアルデヒド(水中37%)(8μL,0.08mmol)を添加し、混合物を1時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物を分取HPLCにより精製して、12mg(51%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.18(s,3H),2.63(t,2H),3.58(t,J=5.43Hz,2H),7.57(ddd,1H),7.70(dd,J=8.05,1.46Hz,2H),7.82(ddd,J=8.14,7.04,1.28Hz,1H),7.92(d,J=7.80Hz,1H),8.24(ddd,J=8.05,1.22,0.40Hz,1H)。
4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(化合物17)
(I;L=CH2−CH2,R=R1=メチル,R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.08(s,6H),2.43(br.s.,2H),3.54(t,J=5.73Hz,2H),7.56(ddd,J=8.02,7.04,1.16Hz,1H),7.69(dd,J=8.05,1.46Hz,2H),7.81(ddd,J=8.14,7.04,1.28Hz,1H),7.93(d,J=7.80Hz,1H),8.23(ddd,J=8.05,1.10,0.50Hz,1H),11.22(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=N−メチル−ピペラジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.78(br.s.,3H),7.49(t,J=7.40Hz,1H),7.53(t,J=7.40Hz,2H),7.59(ddd,J=8.05,7.13,0.79Hz,1H),7.69(d,J=7.90Hz,2H),7.84(ddd,J=8.11,7.13,1.10Hz,1H),7.96(d,J=8.05Hz,1H),8.25(d,J=7.44Hz,1H),11.29(br.s.,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=N−メチル−ピペラジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.89(br.s.,2H),2.79(br.s.,3H),3.56(t,J=5.85Hz,2H),7.48(t,J=7.40Hz,1H),7.53(t,J=7.50Hz,2H),7.58(ddd,J=8.02,6.43,1.89Hz,1H),7.69(d,J=7.70Hz,2H),7.82(td,J=8.05,0.98Hz,1H),7.85(dd,J=8.05,1.50Hz,1H),8.25(d,J=7.93Hz,1H),11.27(br.s.,1H)。
N−[3−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−プロピル]−アセトアミド(化合物4)
(I;L=CH2−CH2−CH2,R=アセチル,R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(化合物1)(150mg,0.45mmol)をジクロロメタン(6mL)中に含む溶液にトリエチルアミン(190 L,1.36mmol)及びアセチルクロリド(39.3 L,0.55mmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 97:3)により精製して、64mg(42%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.18(s,3H),2.63(t,2H),3.58(t,J=5.43Hz,2H),7.57(ddd,1H),7.70(dd,J=8.05,1.46Hz,2H),7.82(ddd,J=8.14,7.04,1.28Hz,1H),7.92(d,J=7.80Hz,1H),8.24(ddd,J=8.05,1.22,0.40Hz,1H)。
N−[2−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−エチル]−アセトアミド(化合物2)
(I;L=CH2−CH2,R=アセチル,R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.78(s,3H),3.19(q,J=5.70Hz,2H),3.46(t,J=5.61Hz,2H),7.56(ddd,1H),7.81(ddd,J=8.29,7.02,1.30Hz,1H),7.88(ddd,J=8.29,0.91,0.51Hz,1H),7.94(t,J=5.67Hz,1H),8.24(ddd,J=8.05,1.22,0.49Hz,1H),11.22(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2,R2=R3=H,RはR1と一緒に=N−アセチル−ピペラジノ,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.98(s,3H),2.20(t,J=4.69Hz,2H),2.27(t,J=4.40Hz,2H),2.49(t,J=5.25Hz,2H),3.58(t,J=5.30Hz,1H),7.57(ddd,J=7.95,7.10,0.67Hz,1H),7.69(dd,J=8.11,1.40Hz,2H),7.83(ddd,J=8.14,7.10,1.22Hz,1H),8.00(d,J=8.05Hz,1H),8.24(d,J=7.56Hz,1H),11.22(s,1H)。
(I;L=CH2−CH2−CH2,R=ベンゾイル,R1=R2=R3=H,R4=フェニル)
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.78(quin,J=6.64Hz,2H),3.26(q,J=6.50Hz,2H),3.56(t,J=6.28Hz,2H),7.55(ddd,J=8.01,7.04,1.04Hz,1H),7.69(d,J=7.80Hz,2H),7.86(d,J=7.90Hz,1H),8.23(ddd,J=7.98,1.20,0.60Hz,1H),8.32(t,J=5.42Hz,1H),11.22(s,1H)。
7−フルオロ−3−フェニル−4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]イソキノリン−1(2H)−オン(590mg,1.54mmol)をメタノール(12mL)中に含む溶液にp−トルエンスルホン酸(88mg,0.46mmol)を添加し、生じた混合物を55℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、438mg(95%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.36(s,1H),8.08(dd,J=5.25,8.91Hz,1H),7.89(dd,J=2.75,9.34Hz,1H),7.66−7.74(m,3H),7.41−7.54(m,3H),4.47(t,J=2.50Hz,1H)。
7−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(100mg,0.33mmol)をアセトニトリル(10 mL)中に含む溶液にトリフェニルホスフィン(350mg,1.33mmol)、イミダゾール(90mg,1.33mmol)及びヨウ化物(251mg,0.99mmol)を添加し、混合物をアルゴン下、室温で18時間攪拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル:6/4)により精製して、57mg(42%)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.41(s,1H),8.06(dd,J=5.13,9.03Hz,1H),7.90(dd,J=2.62,9.34Hz,1H),7.64−7.76(m,3H),7.43−7.56(m,4H),3.70(t,J=6.16Hz,2H),3.22−3.27(m,2H)。
2−メチルアミノ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド
2−クロロ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド(XV)(150mg,0.52mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.4mL)中に含む攪拌懸濁液にエタノール中メチルアミンの33%溶液(9mL,mM)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、エタノールを減圧下で蒸発させ、混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。次いで、薄黄色固体を収集し、エーテル、次いで冷水で洗浄し、乾燥した。標記化合物を中程度の収率(100mg、68%)で得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.68(s,1H),10.33(br.s.,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.34(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),8.26(d,J=8.2Hz,1H),7.89(ddd,J=8.2,7.1,1.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.67(ddd,J=7.9,7.2,0.7Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),3.68(s,2H),2.54(s,3H)。
(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド(XV)(50mg,0.17mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中に含む攪拌懸濁液に(3−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.09mL,0.51mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL,0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した後、Waters X Terra RP 18(19×250mm,5 m)カラムを用いて分取HPLCにより精製した。移動相Aは0.05% アンモニア/アセトニトリル:95/5であり、移動相Bはアセトニトリル/水:95/5であった。15分で10→75% Bの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥して、32mg(44%の収率)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.65(s,1H),10.09(br.s.,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H),8.33(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),8.28(d,J=8.2Hz,1H),8.12−8.12(m,1H),7.88(ddd,J=8.2,7.1,1.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.66(ddd,J=8.0,7.1,0.7Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.83(t,J=5.7Hz,1H),3.47(br.s.,2H),3.02(q,J=6.8Hz,2H),2.68(t,J=7.3Hz,2H),1.63(quin,J=6.9Hz,2H),1.37(s,9H)。
2−クロロ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド(XV)(65mg,0.23mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中に含む攪拌懸濁液に(6−アミノ−ヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(175mg,0.69mmol)及びトリエチルアミン(0.097mL,0.69mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液をまず水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をWaters X Terra RP 18(19×250mm,5 m)カラムを用いて分取HPLCにより精製した。移動相Aは0.05% アンモニア/アセトニトリル:95/5であり、移動相Bはアセトニトリル/水:95/5であった。15分で10→75% Bの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥して、50mg(47%の収率)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.62(br.s.,1H),9.90(br.s.,1H),8.65(d,J=1.7Hz,1H),8.33(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.88(ddd,J=8.3,7.1,1.1Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),6.73(t,J=5.5Hz,1H),3.27−3.33(m,2H),2.89(q,J=6.5Hz,2H),2.55(t,J=7.0Hz,2H),1.97−2.61(m,1H),1.17−1.51(m,8H),1.36(s,9H)。
2−(3−アミノ−プロピルアミノ)−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド塩酸塩
(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(32mg,0.075mmol)をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、ジオキサン中4N 塩酸(1mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて、32mg(97%の収率)の標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.72(s,1H),10.90(s,1H),9.29(d,J=0.6Hz,2H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.35(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.98(br.s.,3H),7.91(ddd,J=8.2,7.1,1.3Hz,1H),7.69(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.68(ddd,J=7.9,7.2,0.9Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),4.00(t,J=4.5Hz,2H),3.11(br.s.,2H),2.92(sxt,J=6.4Hz,2H),2.00(quin,J=7.6Hz,2H)。
(6−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−ヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45mg,0.097mmol)をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させ、ジエチルエーテルに取り、濾過し、集めた固体を真空下で乾燥して、30mg(65%の収率)の標記化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.72(s,1H),10.67(s,1H),8.93(dt,J=10.7,5.4Hz,2H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.35(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.91(ddd,J=8.2,7.1,1.4Hz,1H),7.69(ddd,J=7.9,7.2,0.7Hz,1H),7.65(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.67(br.s.,3H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),3.99(t,J=5.4Hz,2H),2.95−3.06(m,2H),2.72−2.85(m,2H),1.64(quin,J=7.1Hz,2H),1.53(quin,J=7.0Hz,2H),1.33(dt,J=6.9,3.4Hz,4H)。
9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−(3−{メチル−[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−プロピル)−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
(化合物P1;X−=CF3CO2 −,R13=メチル,m=0)
2−メチルアミノ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド(3.65mg,0.013mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)中に含む攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.0067mL,0.039mmol)及びATTO 610 NHSエステル過塩素酸塩(XVIII)(5mg,0.0085mmol)を窒素下で添加し、反応物を室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発させ、生じた粗生成物をHypersil(21×250mm,5μm)カラムを用いて分取HPLCにより精製した。移動相Aは0.1% トリフルオロ酢酸/アセトニトリル:95/5であり、移動相Bはアセトニトリル/水:95/5であった。20分で0→70% Bの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥して、1.6mgの標記化合物を得た。
MS 計算値:654.3444;MS 実測値:654.3447。
ESI(+)MS:m/z 654(M+)。
9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
(化合物P2;X−=CF3CO2 −,R13=H,m=1,B=(CH2)3−NH−)
MS 計算値:697.3866;MS 実測値:697.3864。
ESI(+)MS:m/z 697(M+)。
(化合物P3;X−=CF3CO2 −,R13=H,m=1,B=(CH2)6−NH−)
MS 計算値:739.4337;MS 実測値:739.4333。
ESI(+)MS:m/z 739(M+)。
Claims (20)
- 式(I):
Lは場合により置換されている線状または分岐状C2−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルC1−C6アルキルであり;
R及びR1は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはCOR5基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し;
R2及びR3は独立して水素またはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、NHCOR5、COR5、NR6R7、NR6COR5,OR8、SR8、SOR11、SO2R11、NHSOR11、NHSO2R11、R9R10N−C1−C6アルキル、R9O−C1−C6アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R4は場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールC1−C6アルキル、アリールC3−C7シクロアルキル、アリールC2−C6アルケニル、アリールC2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリルC2−C6アルケニル、ヘテロシクリルC2−C6アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールC3−C7シクロアルキル、ヘテロアリールC2−C6アルケニル、ヘテロアリールC2−C6アルキニルであり;
R5は水素原子、またはNR6R8、OR8、SR8、R9R10N−C1−C6アルキル、R9O−C1−C6アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R6及びR7は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、R9R10N−C2−C6アルキル、R9O−C2−C6アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはR6及びR7はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得;
R8は水素、COR6、SOR11、SO2R11、R9R10N−C2−C6アルキルまたはR9O−C2−C6アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、R6は上に規定されている通りであり;
R9及びR10は独立して水素、COR5、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはR9及びR10はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得、R5は上に規定されている通りであり;
R11は水素原子、NR6R7、OR8、R9R10N−C1−C6アルキル、R9O−C1−C6アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、R6、R7、R8、R9及びR10は上に規定されている通りである。)
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - Lは場合により置換されている線状または分岐状C2−C6アルキル、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルC1−C6アルキルを表し;
R及びR1は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル、またはCOR5基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し;
R2及びR3は独立して水素またはハロゲン原子、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、COR5、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキル基であり;
R4は場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり;
R5は場合により置換されている線状または分岐状C1−C6アルキルである;
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - Lは場合により置換されている線状または分岐状C2−C4アルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルを表し;
R及びR1は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状C1−C4アルキル、またはCOR5基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピロリル基を形成し;
R2及びR3は独立して水素、塩素またはフッ素原子、またはニトロ、アミノ、ヒドロキシ、COR5、または場合により置換されている線状または分岐状C1−C4アルキル基であり;
R4は場合により置換されているフェニルまたはチエニル基であり;
R5は場合により置換されている線状または分岐状C1−C4アルキル基である;
ことを特徴とする、請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - 4−(2−アミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
N−[2−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−エチル]−アセトアミド、
4−(3−アミノ−プロポキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
N−[3−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−プロピル]−アセトアミド、
3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
3−フェニル−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
N−[3−(1−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−イルオキシ)−プロピル]−ベンズアミド、
3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(3−メチルアミノ−プロポキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−フェニル−4−(2−ピロル−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
3−フェニル−4−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
3−フェニル−4−(3−ピロル−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(3−ジエチルアミノ−プロポキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−フェニル−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(4−アミノ−ブトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(4−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−チオフェン−3−イル−2H−イソキノリン−1−オン、
7−アセチル−3−フェニル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
6−ニトロ−3−フェニル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
6−ニトロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
7−ニトロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
7−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
7−クロロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
7−フルオロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
6−アミノ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
6−クロロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
6−フルオロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−クロロ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−5−メチル−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
3−フェニル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−フェニル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
5−メチル−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−5−メチル−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
7−フルオロ−5−メチル−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
7−フルオロ−3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−7−フルオロ−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−7−フルオロ−3−(4−フェノキシ−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
7−フルオロ−3−(4−フェノキシ−フェニル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−3−ベンジル−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
3−ベンジル−7−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−(2−アミノ−エトキシ)−8−フルオロ−3−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン、
8−フルオロ−3−フェニル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、
4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
7−フルオロ−3−フェニル−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)イソキノリン−1(2H)−オン、
4−(3−アミノプロポキシ)−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
4−[3−(ベンジルアミノ)プロポキシ]−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−フルオロ−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
7−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、及び
7−フルオロ−3−フェニル−4−[2−(フェニルアミノ)エトキシ]イソキノリン−1(2H)−オン
からなる群から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に規定されている通りの式(I)の化合物の製造方法であって、
ステップ1)式(III):
の化合物を式(IV):
の化合物を用いてアルキル化し;
ステップ2)生じた式(V):
の化合物を脱水環化し;
ステップ3)生じた式(VI):
の化合物を転位させて、式(VII):
の化合物を得;
或いは
ステップ4)式(VIII)の化合物を式(IX):
の化合物と反応させ;
ステップ3a)生じた式(X):
の化合物を転位させて、上に規定されている通りの式(VII)(式中、R2及びR3は共に水素原子である。)の化合物を得;
並びに
ステップ5)上に規定されている通りの式(VII)の化合物を式(XI):
の化合物を用いてアルキル化して、請求項1に規定されている通りの式(I)の化合物を得、または式(XII):
X’−L−Lg
(式中、Lは場合により置換されている線状または分岐状C2−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキル基であり、Lgは上に規定されている通りであり、並びにX’は適当な離脱基を表す。)
の化合物を用いてアルキル化し;
ステップ6)生じた式(XIII):
の化合物を式(XIV):
R−NH−R1
(式中、R及びR1は上に規定されている通りである。)
の化合物と反応させて、上に規定されている通りの式(I)の化合物を得;
場合により、公知の化学反応により式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換し;及び/または所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を(I)の遊離化合物に変換する
ことを含む方法。 - 治療有効量の請求項1に規定されている通りの式(I)の化合及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る担体及び/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1に規定されている式(I)の化合物。
- PARP−1タンパク質により媒介される疾患の治療方法において使用するための請求項1に規定されている通りの式(I)の化合物。
- 治療しようとするPARP−1タンパク質により媒介される疾患は癌、心血管疾患、神経系損傷または炎症であることを特徴とする、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- 癌は膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌のような癌;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血性腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血性腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍;星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫及びシュワン鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍;メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含めた他の腫瘍であることを特徴とする、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 更に1つ以上の化学療法剤を含む請求項6に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療において同時に、別にまたは逐次使用するための配合製剤として、請求項1に規定されている通りの式(I)の化合物または請求項6に規定されている通りのその医薬組成物及び1つ以上の化学療法剤を含む製品。
- PARP−1タンパク質により媒介される疾患の治療方法であって、治療の必要がある哺乳動物に対して有効量の請求項1に規定されている通りの式(I)の化合物を投与することを含む方法。
- 治療の必要がある哺乳動物はヒトである請求項13に記載の方法。
- PARP−1タンパク質により媒介される疾患の治療用薬剤の製造における請求項1に規定されている通りの式(I)の化合物の使用。
- 請求項16に規定されている通りの式(II)の化合物。
- X−が表す対イオンは過塩素酸塩、トリフルオロ酢酸塩等であり、R13は水素原子またはメチルであり、mは0または1であり、mが1のときにはnは好ましくは6であり、より好ましくはX−はトリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする、請求項17に記載の式(II)の化合物。
- P1 9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−(3−{メチル−[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−プロピル)−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
P2 9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、または
P3 9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(6−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−ヘキシルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
である請求項18に記載の式(II)の化合物。 - 請求項16に規定されている通りの式(II)の化合物の製造方法であって、
ステップi)式(XV):
の化合物を式(XVI):
R13−NH2
(式中、R13は請求項16に規定されている通りである。)
の化合物と反応させて、式(XVII):
の化合物を得るか、
またはステップia)上に規定されている通りの式(XV)の化合物を式(XVIa):
の化合物と反応させ;及び
ステップib)所要により、生じた式(XVIIa):
の化合物を式(XVII)(式中、R14は水素原子である。)の化合物に変換し;
ステップii)生じた上に規定されている通りの式(XVII)の化合物を式(XVIII):
の化合物とカップリングして、上に規定されている通りの式(II)の最終化合物を得;及び所要により、式(II)の化合物をX−が異なる式(II)の別の化合物に変換する
ことを含む方法。
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