MX2011004625A - Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados. - Google Patents

Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.

Info

Publication number
MX2011004625A
MX2011004625A MX2011004625A MX2011004625A MX2011004625A MX 2011004625 A MX2011004625 A MX 2011004625A MX 2011004625 A MX2011004625 A MX 2011004625A MX 2011004625 A MX2011004625 A MX 2011004625A MX 2011004625 A MX2011004625 A MX 2011004625A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
formula
ring
optionally substituted
independently selected
Prior art date
Application number
MX2011004625A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Henry Beusker
Rudy Gerardus Elisabeth Coumans
Ronald Christiaan Elgersma
Wiro Michael Petrus Bernardus Menge
Johannes Albertus Frederikus Joosten
Henri Johannes Spijker
Franciscus Marinus Hendrikus De Groot
Original Assignee
Syntarga Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntarga Bv filed Critical Syntarga Bv
Publication of MX2011004625A publication Critical patent/MX2011004625A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Esta invención se refiere a análogos novedosos del agente CC-1065 que alquila el ADN y a sus conjugados. Adicionalmente esta invención concierne a intermediarios para la preparación de los agentes y conjugados. Los conjugados se diseñan para liberar sus carga útil (múltiple) después de una o más etapas de activación y/o a una velocidad e intervalo de tiempo controlado por el conjugado con objeto de suministrar selectivamente y/o liberar de forma controlada uno o más de los agentes alquilantes del ADN. Los agentes, conjugados, e intermediarios pueden usarse para tratar una enfermedad que se caracteriza por la proliferación (celular) indeseada. Como un ejemplo, los agentes y los conjugados de esta invención pueden usarse para tratar un tumor.

Description

ANÁLOGOS CC-1065 NOVEDOSOS Y SUS CONJUGADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a análogos novedosos del agente alquilante de ADN CC-1065 y a sus conjugados. Adicionalmente esta invención concierne a intermediarios para la preparación de los agentes y conjugados. Los conjugados se diseñan para liberar su carga útil (múltiple) después de una o más etapas de activación y/o en una velocidad y espacio de tiempo controlado por el conjugado con objeto de suministrar selectivamente y/o liberar de manera controlable uno o más de los agentes alquilantes de ADN. ' Los agentes, conjugados, e intermediarios pueden usarse para tratar una enfermedad que se caracteriza por proliferación (celular) indeseada. Como un ejemplo, los agentes y los conjugados de esta invención pueden usarse para tratar un tumor. .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las duocarmicinas , aisladas primero de un caldo de cultivo de la especie Streptomyces, son miembros de . una familia de antibióticos antitumor que también incluyen CC-1065. Estos agentes extremadamente potentes supuestamente derivan su actividad biológica de una capacidad para ADN alquilado selectivamente de secuencia en la N3 de adenina en la ranura menor, que inicia una cascada de eventos que termina en un mecanismo de muerte celular apoptótica.1 Aunque CC-1065 ha mostrado citotoxicidad muy potente, no puede usarse en la clínica debido a hepatotoxicidad retardada seria.2 Esta observación lleva al desarrollo de análogos sintéticos de CC-1065 (ver para derivados CC-1065 por ejemplo Aristoff et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 6234; Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207; Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787 ; Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649; Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400; ang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541; Boger et al, Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021; Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815; Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75, 177; Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683; Purnell et al, Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677; Bando and Sugiyama, Acv. Chem. Res. 2006, 39, 935; Tichenor et al., Nat. Prod. Rep . 2008, 25, 220; MacMillan et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1187; Tietze et al., Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2009, 9, 304; Gauss et al., Tetrahedron 2009, 65, 6591; EP 0154445; WO 88/04659; WO 90/02746; WO 97/12862; WO 97/32850; WO 97/45411; WO 98/52925; WO 99/19298; WO 01/83482; WO 02/067937; WO 02/067930; WO 02/068412; WO 03/022806; WO 2004/101767; O 2006/043839; y WO 2007/051081), que generalmente muestran tener citotoxicidad similar, pero hepatotoxicidad reducida. Todavía, sin embargo, estos derivados carecen de suficiente selectividad para células de tumor, ya que la selectividad de estos agentes - y agentes citotóxicos en general - es para una cierta parte basada en la diferencia en la velocidad dé proliferación de células de tumor y células normales, y por lo tanto también afecta células saludables que muestran una velocidad de proliferación relativamente alta. Esto típicamente lleva a diversos efectos colaterales. Las concentraciones de fármaco que deben erradicar completamente el tumor no pueden lograrse debido a que los efectos colaterales limitan la dosis tal como toxicidad del tracto gastrointestinal y médula ósea..Además, los tumores pueden desarrollar resistencia contra agentes anticáncer después del tratamiento prolongado. En el desarrollo de fármaco moderno, la dirección de fármacos citotóxicos al sitio de tumor puede por lo tanto considerarse uno de los objetivos primarios.
Una metodología prometedora para obtener selectividad incrementada para células de tumor o tejido de tumor es explotar la existencia de antígenos asociados al tumor, receptores, y otras porciones receptivas, que pueden servir como un objetivo. Tal objetivo puede sobreregularse o en algún grado presentarse específicamente en tejido de tumor o en tejido estrechamente asociado, tal como tejido neovascular, con respecto a otros tejidos con objeto de alcanzar la dirección eficiente. Muchos objetivos se han identificado y validado y se han desarrollado diversos métodos para identificar y validar objetivos.3 Al acoplar un ligando, por ejemplo un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, para tal antígeno asociado al tumor, receptor-, u otra porción receptiva para un agente terapéutico, este agente puede dirigirse selectivamente al tejido del tumor.
Otro enfoque prométedor para obtener selectividad para células de tumor o tejido de tumor es explotar la existencia de enzimas asociadas al tumor. Una enzima que se localiza principalmente en él sitio del tumor puede convertir un profármaco farmacológicamente inactivo, que consiste de un sustrato de enzima directamente o indirectamente ligado al fármaco tóxico, al fármaco correspondiente en la vecindad de o dentro del tumor. Por medio de este concepto una concentración alta de agente anticáncer tóxico puede generarse selectivamente en el sitio del tumor. Todas las células de tumor pueden exterminarse si la dosis es suficientemente alta, que puede disminuir el desarrollo de células de tumor resistentes al fármaco.
Las enzimas también pueden transportarse a la vecindad de o dentro de las células objetivo o tejido objetivo por medio de por ejemplo terapia de profármaco de enzima dirigida por anticuerpo (ADEPT, por sus siglas en inglés)4, terapia de profármaco de enzima dirigida por polímero (PDEPT, por sus siglas en inglés) o terapia de profármaco de enzima dirigida por macro'molécula (MDEPT, por sus siglas en inglés)5, terapia de profármaco de enzima dirigida por virus (VDEPT, por sus siglas en inglés)6, o terapia de profármaco de enzima dirigida por gen (GDEPT, por sus siglas en inglés)7. Con ADEPT, por ejemplo, un profármaco no tóxico se convierte selectivamente en un compuesto citotóxico en la superficie de células objetivo por un conjugado de anticuerpo-enzima que se ha predirigido a la superficie de aquellas células.
Aún otro enfoque prometedor para obtener selectividad para células de tumor o tejido de tumor es explotar el efecto de retención y permeabilidad (EPR, por sus siglas en inglés) potenciado. A través de este efecto EPR, las macromoléculas pasivamente acumuladas en tumores sólidos como una consecuencia de la patología desorganizada de vasculatura de tumor antiogénica con su endotelio discontinuo, llevan a hiperpermeabilidad de macromoléculas grandes, y la carencia de drenaje linfático de tumor efectivo.8 Al acoplar un agente terapéutico directamente o indirectamente a una macromolécula , el agente puede dirigirse selectivamente al tejido del tumor.
Además de la dirección eficiente, otro criterio importante para la aplicación exitosa de conjugados dirigidos de agentes citotóxicos en terapia de tumor son que el uno o más agentes' se liberan eficientemente del conjugado en el sitio del tumor y que el conjugado no es citotóxico o sólo muy débilmente citotóxico, mientras que el agente citotóxico por si mismo muestra citotoxicidad altamente potente. De manera, ideal, esto lleva a la generación de moléculas citotóxicas sólo en el sitio del tumor, que resulta en un índice terapéutico enormemente incrementado con respecto al agente citotóxico no dirigido. Otro criterio importante para un conjugado dirigido exitoso es que el conjugado debe tener propiedades farmacológicas adecuadas, tales como estabilidad suficiente en la circulación, tendencia de agregación baja, y buena solubilidad al agua. La hidrofilicidad y solubilidad al agua apropiada del fármaco y/o la ligadura pueden contribuir a propiedades farmacológicas mejoradas.
Se han descrito diversos conjugados de CC-1065 y derivados (ver para conjugados de derivados CC-1065 por ejemplo Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175; Jeffrey et al., J. Med . Chem. 2005, 48, 1344; Wang et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7854; Tietze et al., Chem. Eur. J. 2007, 13, 4396; Tietze et al., Chem. Eur. J. 2008, 14, 2811; Tietze et al., ChemMedChem 2008, 3, 1946; Li et al, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2932; WO 91/16324; WO 94/04535; WO 95/31971; US 5,475,092; US 5,585,499; US 5,646,298; O 97/07097; WO 97/44000; U S 5,739,350; O 98/11101; WO 98/25898; US 5,843,937; US 5,846,545; WO 02/059122; WO 02/30894; WO 03/086318; WO 2005/103040; WO 2005/112919; WO 2006/002895; WO 2006/110476; WO 2007/038658; WO 2007/059404; WO 2008/083312; WO 2008/103693; WO 2009/026274; y WO 2009/064908). En estos conjugados, una o más de las propiedades favorables discutidas arriba pueden ser no óptimas .
En consecuencia, todavía existe una necesidad clara para conjugados de derivados CC-1065 que muestran cocientes de alta citotoxicidad (esto es, IC50, conj ugado/I so, fármaco precursor) , contienen derivados CC-1065 que tienen citotoxicidad potente y propiedades farmacológicas favorables, y liberan los derivados CC-1065 eficientemente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención cumple la necesidad mencionada arriba con un compuesto de la fórmula (I) o (II): DA1 DA2 o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato del mismo, en donde DB es una porción enlazada a y se selecciona del grupo que consiste de DB1 DB2 DB3 DB4 DB5 DB6 R1 es un grupo de partida; R2, R2' , R3, R3', R4,. R4', R12, y R19 están seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Ra, SRa, S (O) Ra, S(0)2Ra, S(0)0Ra, S(0)20Ra, OS(0)Ra, 0S(0)2Ra, OS(0)ORa, OS(0)2ORa, 0Ra, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra) (Rb)Rc, P (O) (0Ra) (0Rb) , OP (O) (0Ra) (0Rb) , SiRaRbR°, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)N(Raa)iR nbD, 0C(0)Ra, OC(0)ORa, OC (O) N (Ra) Rb, N(Ra)C(0)Rb, N (Ra) C (O) 0R , y N ( Ra ) C (0 ) N ( Rb) Rc , en donde Ra, Rb, y Rc están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituidos, o R3 + R3' y/o R4 + R4' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0R18, =C(R18)R18', y =NR18, R18 y R18' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1- 3 opcionalmente sustituido, dos o más de R2, R2 , R3, R3 , R4, R4', y R12 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos ; X2 se selecciona de 0, C(R14) ( R14' ) , y NR14' , en donde R14 y R14' tienen el mismo significado como se define para R7 y se seleccionan independientemente, o R14' y R7' están ausentes que resultan en un enlace doble entre los átomos designados para portar R7' y R4'; R5, R5', R6, R6' , R7, y R7' están seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)0H, halógeno, Re, SRe, S(0)Re, S(0)2Re, S(O)0Re, S(0)20Re, 0S(0)Re, 0S(0)2Re, 0S(0)0Re, 0S(0)20Re, 0Re, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re) (Rf)Rg, P (0) (0Re) (0Rf) , OP (0) (0Re) (0Rf ) , SiReRfRg, C(0)Re, C(0)0Ré, C(0)N(Re)Rf, 0C(0)Re, 0C(0)0Re, 0C(0)N(Re)Rf, N(Re)C(0)Rf, N (Re) C (0) 0Rf , N (Re) C (0) N (Rf) Rg, y un grupo soluble en agua, en donde Re, Rf, y Rg están seleccionados independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo Ci_ 15, arilo C5-15, o heteróarilo C1-15, en donde ee se selecciona desde 1 hasta 1000, X13 se selecciona de O, S, y NRfl, y Rfl y Rel están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci_3, uno o más de los süstituyentes opcionales en Re, Rf, y/o Rg opcionalmente son un grupo soluble en agua, dos o más de Re, Rf, y Rg opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos , o R5 + R5' y/o R6 + R6' y/o R7 + R7' están seleccionados independientemente de =0, =S, =NORe3, =C(Re3)Re4, y =NRe3, Re3 y Re4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o R5' + R6' y/o R6' + R7' y/o R7' + R14 están ausentes, que resultan en un enlace doble entre los átomos designados para portar R5' y R6' , y/o R6' y R7', y/o R7' y R14', respectivamente, dos o más de R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, y R14 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos ; X1 se selecciona de O, S, y NR13, en donde R13 se selecciona de H y alquilo Ci-s opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-8 y no se une con ningún otro sustituyente; X3 se selecciona de 0, S, C(R15)R15', -C (R15) (R15' ) -C (R15" ) (R15'" ) -, -N (R15) -N (R15' ) -, -C (R15) (R15' ) -N (R15" ) -, N (R15" ) -C (R15) (R15')-, -C (R15) (R15' ) -0-, -0-C (R15) (R15' ) -, C (R15) (R15' ) -S-, -S-C (R15) (R15' ) -, -C (R15) =C (R15' ) -, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-C(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N, y NR15, o en DB1 y DB2 -X3- representa -X3a y X3b-, en donde X3a se conecta a X34, un enlace doble se presenta entre X34 y X4, y X3b 'se conecta a X11, en donde X3a se selecciona independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo Ci-8, o heteroalquilo Ci-8 y no se une con ningún otro sustituyente; X4 se selecciona de 0, S, C(R16)R16', NR16, N , y CR16; X5 se selecciona de 0, S, C(R1 )R17', OR17, y NR17, en donde R17 y R17' están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-B opcionalmente sustituido o heteroalquilo Ci-s y no se une con ningún otro sustituyente; X6 se selecciona de CR11, CR11(R11'), N, NR11, 0, y S; X7 se selecciona de CR8, CR8(R8'), N, NR8, 0, y S; X8 se selecciona de CR9, CR9(R9'), N, NR9, 0, y S; X9 se selecciona de CR10, CR10(R10'), N, NR10,. O, y S; X10 se selecciona de CR20, CR20(R20'), N, NR20, 0, y S; X11 se selecciona de C, CR21, y N, o Xn-X3b se selecciona de CR21, CR 1(R21'), N, NR21, 0, y S; X12 se selecciona de C, CR22, y N; X6*, X X8*, X9*, X10*, y X11* tienen el mismo significado como se define para X6, X7, X8, X9, X10, y X11, respectivamente, y se seleccionan independientemente; X34 se selecciona de C, CR23, y N; el átomo de anillo B de X11* en DB6 y DB7 se conecta a un átomo de anillo del anillo A de manera que el anillo A y anillo B en DB6 y DB7 se conectan directamente por medio de un enlace sencillo; =-=-=. significa que el enlace indicado puede ser un enlace sencillo o un enlace doble, opcionalmente deslocalizado, no acumulado; R16, R16' , R20, R20' , R21, R21', R22, y R23 son cada uno seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Rh, SRh, S(0)Rh, S(0)2Rh, S(0)ORh, OS(0)Rh, 0S(0)2Rh, 0S(0)0Rh, OS(0)2ORh, 0Rh, NHRh, N (Rh) R1, +N ( Rh) ( R1 ) Rj , P (0) (0Rh) (OR1) , 0P(0) (0Rh) (OR1) , SiRhRiRj, C(0)Rh, C(0)0Rh, C(0)N(Rh)Ri, 0C(0)Rh, 0C(0)0Rh, OC (0) N ( Rh) R1, N(Rh)C(0)Ri, N (Rh) C (0) OR1, N (Rh) C (0) N (R1) Rj , y un grupo soluble en agua, en donde Rh, R1, y Rj están seleccionados independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo Ci- i 5 , arilo C5- 15 , o heteroarilo Ci_i5, uno o más de los sustituyentes opcionales en Rh, R1, y/o Rj opcionalmente son un grupo soluble en agua, dos o más de Rh, R1, y Rj opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R8 + R8' y/o R9 + R9' y/o R10 + R10' y/o R11 + R11' y/o R15 + R15' y/o R15" + R15'" y/o R16 + R16' y/o R20 + R20' y/o R21 + R21' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0Rhl, = C(Rhl)Rh2, y =NRhl, Rhl y Rh2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R8, R , R , R , R , R , y R opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno' o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente. sustituidos; R8b y R9b se seleccionan independientemente y tienen el mismo significado como R8, excepto que no pueden unirse con ningún otro sustituyente ; uno de R4 y R4' y uno de R16 y R16' pueden opcionalmente unirse por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; uno de R2, R2' , R3, y. R3' y uno de R5 y R5' pueden opcionalmente unirse por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; y a y b están seleccionados independientemente de 0 y 1.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere compuesto de la fórmula (?') o (II' ): DA1" DA2' que se forman a través de una reorganización de y eliminación concomitante de H-R1 de los compuestos correspondientes de las fórmulas (I) y (II), que son compuestos seco (Figura 1) . Los análogos que contienen anillo ciclopropilo se consideran para ser especie activa, presuntamente se forman de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) in vivo por medio de la reorganización.
En una modalidad más especifica, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) como se describe anteriormente, en donde a) la porción DB no comprende una porción DA1, DA2, DA1 ' , o DA2 ' ; y b) anillo B en DB1 es un heterociclo; y c) si X3 en DB1 representa -X3a y X3b- y anillo B es aromático, entonces dos sustituyentes vecinales en el anillo B se unen para formar . un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo B; y d) si X3 en DB2 representa -X3a y X3b- y anillo B es aromático, entonces dos sustituyentes vecinales en el anillo B se unen para formar un heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo B, un carbociclo no aromático opcionalmente sustituido fusionado al anillo B, o un carbociclo aromático sustituido que se fusiona al anillo B y al cual al menos un sustituyente se enlaza que contiene un grupo hidroxi, un grupo amino primario, o un grupo amino secundario, la amina primaria o secundaria no es un átomo de anillo en un sistema de anillo aromático ni es parte de una amida; y e) si el anillo A en DB2 es un anillo aromático de 6 miembros, entonces los sustituyentes en el anillo B no se unen para formar un anillo fusionado al anillo B; y f) dos sustituyentes vecinales en el anillo A en DB8 se unen para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo A para formar una porción biciclica a la cual no se fusionan anillos adicionales; y g) el anillo A en DB9 junto con cualquiera de los anillos fusionados al anillo A contiene al menos dos heteroátomos en el anillo.
En una modalidad adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) como se describe anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes R1, R5 R5' R6 R6' R7 R7' R14 R14' R8 R8' R9 R9' R10 R10' Rll Rll' R15 R15' R15" R15"' . R16 R16' R20 R20' R21 R21' R22, y R23 contiene una porción X14 (CH2CH20) £fCH2CH2X14 , en donde ff se selecciona desde 1 hasta 1000 y cada X14 se selecciona independientemente de que se conecta al sitio de enlace del sustituyente ya sea por medio de un enlace directo o por medio de una porción, siendo parte del mismo sustituyente, que no comprende un disulfuro, una hidrazona, una hidrazida, un éster, un aminoácido natural, ' o un péptido que contiene al menos un aminoácido natural, y en donde si el anillo B en DB1 es un anillo todo de carbono, X3 es O, o NR15, X4 es CH, X34 es C, existe sólo una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14 presente en el compuesto de la fórmula (I) o (II) y la porción es parte de R6, R7, R8, R10, o R15, entonces. b = 1 y ff es > 5.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un conjugado del mismo en el cual ff es mayor que 1000 se abarca por esta invención.
En una modalidad adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) como se describe anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes R1, R5 R5' R6 R6' R7 R7' R14 R14' R8 R8' R9 R9' R10 R10' pll pll' R15 R15' pl5" ?15' " pl6 ?16' p20 p20' p21 R , y R contiene una porción triazol.
Es para entenderse que si -X3- representa -X3a y X3b- en porciones DB1 y DB2 estas porciones se presentan actualmente por las siguientes estructuras: DB1 DB2 En otro aspecto, la presente invención se refiere a un conjugado de un compuesto' de la fórmula (I), (II), (?'), o (II' ) · Aún en otro aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde V2 está ya sea ausente o una porción .funcional; cada L2 está independientemente ausente o un grupo de ligadura que liga V2 a L; . cada L está independientemente ausente o un grupo de ligadura que liga L2 a Uno o más V1 y/o Y; cada V1 está independientemente ausente o una porción escindible condicionalmente o transformable condicionalmente, que puede escindirse o transformarse por un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico, o enzimático; cada Y está independientemente ausente o un sistema espaciador auto-eliminado que está comprendido de 1 o más espaciadores de . auto-eliminación y se liga a V1, opcionalmente L, y uno o más Z; cada p y q son números que representan un grado de ramificación y cada uno son independientemente un entero positivo; z es un entero positivo igual a o menor que el número total de sitios de enlace para Z; cada Z es independientemente un compuesto de la fórmula (I), (II), (?'), o (II' ) como se define anteriormente en donde uno o más de X1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R8, R8' r9 r9' plO R10' Rll pll' R15 R1S' R15" R15"' pl6 R16' R20, R20', R21, R21', R22, y R23 pueden opcionalmente además sustituirse por o ser un sustituyente de la fórmula (V) : en donde cada V2', L2' , L' , V1', Y', Z' , p' , q' , y z' tienen el mismo significado como se define para V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q, y z, respectivamente, y se selecciona independientemente, de uno o más sustituyentes de la fórmula (V) siendo conectados independientemente por medio de Y' hasta uno o más de X1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R8, R8', R9, R9' , R10, R10', R11,. R11', R15, R15' , R15", R15'", R16, R16' , R20, R20' , R21, R21', R22, R23, y/o a uno o más átomos que portan estos sustituyentes R; cada Z está conectado independientemente a Y a través de X1, un átomo en R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R8, R8' , R9, R9' , R10, R10', R11, R11', R15, R15' , R15" , R15'", R16, R16' , R20, R20' , R21, R21' , R22, R23, o un átomo que porta cualquiera de estos sustituyentes R; y al menos V2 o un V1 está presente.
Se nota que en un compuesto de la fórmula (III), V2 o un V1 se necesita para presentarse. Sin embargo, en la una o más porciones de la fórmula (V) que están opcionalmente presente en Z, cada V2' y V1' puede seleccionarse independientemente para estar ausente o presente.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (III), en donde V2 se presenta y selecciona para ser una porción dirigida y existe al menos un grupo de la fórmula (V) que contiene una porción V1 y ya sea comprende una porción V2', L2' , o L' que contiene una porción X14 ( CH2CH2O ) ggCH2CH2X14, en donde gg se selecciona desde 3 hasta 1000 y cada X14 se selecciona independientemente de o el mismo grupo de la fórmula (V) comprende al menos 2 porciones X14CH2CH20CH2CH2X14 , en la cuales cada X14 se selecciona independientemente.
Se nota que las porciones X14 separadas en las porciones -CH2CH2X14 que pueden presentarse en un compuesto de la fórmula (III) se seleccionan independientemente.
Además se nota que z no representa un grado de polimerización; por lo tanto z no indica que un número de porciones Z se conectan una con la otra.
Además se nota que si Y o Y' se conecta a un átomo que porta un sustituyente R especifico en lugar de a este sustituyente R por si mismo, esto de hecho significa que este sustituyente R está ausente si esto es necesario para cumplir las reglas de valencia..
Además se nota que si X14 en por ejemplo -CH2CH2X14 representa =|=N , entonces -CH2CH2X debe leerse como -CH2CHX14.
La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula (IV) : o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde RM es una porción reactiva y L, V1, Y, Z, p, y z son como se definen anteriormente, excepto que L ahora está ligando RM a uno o más V1' y/o Y, y V1, Y, y Z pueden contener grupos protectores, y la una o más porciones V2'-L2' opcionalmente presentes en Z como se definen anteriormente pueden opcionalmente e independientemente ser RM' en cambio, que es una porción reactiva,¦ y en donde, si existe más de 1 porción reactiva en (IV) , algunas o todas las porciones reactivas son las mismas o diferentes. Estos conjugados de agente de ligadura de la fórmula (IV) pueden o no pueden considerarse intermediarios para los compuestos de la fórmula (III).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (IV), en donde RM es una porción reactiva seleccionada de haluro de carbamoilo, haluro de acilo, éster activo, anhídrido, a-haloacetilo, a-haloacetamida, maleimida, · isocianato, isotiocianato, disulfuro, tiol, hidrazina, hidrazida, cloruro de sulfonilo, aldehido, metil cetona-, vinil sulfona, halometilo, y metil sulfonato, y en donde al menos un grupo de la fórmula (V) , siendo parte de Z, contiene una porción V1 y ya sea comprende una porción V2', L2' , o L' que contiene una porción X14 (CH2CH20) ggCH2CH2X14, en donde gg se selecciona desde 3 hasta 1000 y cada X14 se selecciona independientemente de . o el mismo grupo de la fórmula (V) comprende al menos 2 porciones X14CH2CH2OCH2CH2X14, en las cuales cada X14 se selecciona independientemente. Estos conjugados de agente de ligadura de la fórmula (IV) pueden o no pueden considerarse intermediarios para los compuestos de la fórmula (III).
Esta invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros y/o diaestereoméricamente puros de las fórmulas (I) - (IV) asi como a mezclas enantioméricas y/o diaestereoméricas de los compuestos de las fórmulas (I) (IV). Esta invención se refiere a compuestos puros de las fórmulas (I) - (IV) asi como a mezclas de isómeros de los compuestos de las fórmulas (I) - (IV).
Los compuestos d'e las fórmulas (I) y (II) y sus conjugados representan derivados de duocarmicina novedosos que preferiblemente tienen porciones enlazadas a ADN novedosas y/o preferiblemente tienen heteroátomos en posiciones seleccionadas en la porción enlazada a ADN o en sustituyentes en la porción enlazada a ADN o alquilante de ADN, o en uno o más de las ligaduras escindibles unidas a un compuesto de la fórmula (I) o (II). Estas modificaciones se diseñan para mejorar propiedades farmacológicas y actividad citotóxica comparadas con derivados de duocarmicina del arte previo.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) contiene una porción enlazada a ADN novedosa. Sin enlazarse por ninguna teoría, estas porciones enlazadas a ADN novedosas pueden contribuir a la actividad citotóxica de los compuestos de las fórmulas , (I) y (II) al enlazar a ADN en una forma similar a las porciones enlazadas a ADN en análogos CC-1065 conocidos del arte previo. Los enlazadores de ADN novedosos pueden ser más solubles en agua, pueden tener afinidad de enlace incrementada, y/o pueden metabolizarse con más facilidad en por ejemplo el hígado, que es para llevar a los compuestos de las fórmulas (I) y (II) que tienen propiedades farmacológicas mejoradas, por ejemplo, un índice terapéutico incrementado, con respecto a compuestos similares del arte previo.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) contiene una porción triazol. Sin enlazarse por ninguna teoría, esta porción heteroaromática puede incorporarse en la molécula de tal manera que contribuye al enlace de un compuesto de la fórmula . (I) o (II) al ADN de una célula objetivo, por ello mejora la actividad del compuesto. Aunque un mismo efecto puede alcanzarse por otra porción (hetero) aromática, por ejemplo, un anillo fenilo, la porción triazol tiene la ventaja adicional de que es un grupo relativamente polar (con respecto a otras porciones (hetero) aromáticas ) , que pueden llevar a propiedades farmacológicas potenciadas (por ejemplo, solubilidad al . agua, hidrofilicidad, comportamiento de agregación) de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus conjugados.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) contiene una porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o un derivado de la misma. La porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol puede ya sea ser ramificada o lineal. Sin enlazarse por ninguna teoría, esta porción puede incorporarse en un compuesto de la fórmula (I) o (II) para mejorar por ejemplo las propiedades fisicoquímicas, i biofísicas, farmacodinámicas y/o farmacocinéticas del compuesto, por ejemplo, solubilidad al agua y comportamiento de agregación. Adicionalmente, debido a la naturaleza hidrofílica de la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol, un compuesto de la fórmula (I) o (II) puede por ejemplo ser más citotóxica contra células de tumor resistentes al fármaco múltiple, ya que el compuesto es un sustrato malo para bombas de eflujo. Si un compuesto de la fórmula (I) o (II) se incorpora en un conjugado, puede ser que la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol se ubique entre la pro-porción, esto es, una porción que se acopla a un compuesto de la fórmula (I) o (II) para modificar sus propiedades y que es para removerse (parcialmente) in vivo del compuesto de la fórmula (I) o (II), y el resto del compuesto de la fórmula (I) o (II) o que se ubique en una posición un tanto opuesta al sitio de enlace de la pro-porción, de esta manera colocando el resto del compuesto de la fórmula (I) o (II) entre la pro-porción y la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol. La última situación puede tener la ventaja de que la estructura de núcleo hidrofóbica (aromática) del compuesto de la fórmula (I) o (II) está más protegida de interacciones desfavorables con su ambiente, por ejemplo, un ambiente acuoso, de esta manera por ejemplo reduciendo la cantidad de formación agregada.
En otra modalidad, la invención actual se refiere a un conjugado de un compuesto de la 'fórmula (I) o (II) de acuerdo con una de las modalidades, de arriba y derivados de la misma. Estos conjugados contienen una o más pro-porciones.
En otra modalidad, un conjugado de un compuesto de la fórmula (I) o (II) comprende al menos dos pro-porciones de las cuales la primera pro-porción es una pro-porción escindible in vivo que comprende una porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o un derivado de la misma y la segunda pro-porción comprende al menos una porción dirigida. Tal conjugado tiene la estructura de núcleo relativamente hidrofóbica de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un derivado del mismo colocado entre la pro-porción dirigida y la pro-porción que contiene oligoetilen glicol o polietilenglicol, por ello protege la estructura de núcleo de interacciones posiblemente desfavorables con su ambiente.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son adecuados para la aplicación en propósitos de suministro de fármaco, incluyendo aplicaciones de dirección del fármaco y liberación controlada usando los compuestos de las fórmulas (III) y (IV).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra el reordenamiento de un compuesto seco a un compuesto que contiene ciclopropilo .
La Figura 2 describe la síntesis de porciones alquilantes 4a-4k.
La Figura 3 muestra la síntesis de porciones alquilantes 8a-8d.
La Figura 4 ilustra la síntesis de porciones alquilantes 12 y 16.
La Figura 5 ilustra la síntesis de duocarmicinas que contienen una indolizina 7-sustituida .
La Figura 6 describe la síntesis de duocarmicinas que contienen una indolizina 6-sustituida .
La Figura 7 muestra la síntesis del compuesto 110.
La Figura 8 muestra . la síntesis de duocarmicinas que contienen un 7-azabenzofurano .
La Figura 9 ilustra la síntesis del compuesto 112.
La Figura 10 describe la síntesis del conjugado de agente de ligadura 114.
La Figura 11 muestra la síntesis del conjugado de agente de ligadura 115.
La Figura 12 ilustra la síntesis del conjugado de agente de ligadura 116.
La Figura 13 describe conjugados de agente de la ligadura 117, 118, 119, y 120.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporciona la siguiente descripción detallada de manera que la invención pueda entenderse más completamente.
Definiciones A menos que de defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica.
El término "anticuerpo", como se usa en la presente, se refiere a una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, o un derivado de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o una porción activa de la misma, esto es, una molécula que contiene un sitio enlazado al antígeno que inmuno enlaza específicamente un antígeno de un objetivo de interés o parte del mismo, tales objetivos incluyen, pero no se limitan, células de tumor. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, o IgY) , clase (por ejemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, o IgA2), o subclase. La inmunoglobulina, o un derivado o porción activa de la misma, pueden derivarse de cualquier especie, por ejemplo, humano, roedor (por ejemplo, ratón, rata, ¦ o hámster), burro, oveja, conejo, cabra, conejillo de indias, camélido, caballo, vaca, o gallina, pero preferiblemente, es de origen humano, murino, o conejo, o se deriva de más de una especie. Los anticuerpos, útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales, policlonales, biespecífieos , multiespecí fieos, humanos, humanizados, quiméricos, y preparados por ingeniería, anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fv, fragmentos Fd, fragmentos Fab, fragmentos F(ab'), fragmentes F(ab' )2, fragmentos dAb, fragmentos producidos por una colección de expresión Fab, anticuerpos anti-idiotípicos, CDRs aislados, y fragmentos enlazados al epítopo de cualquiera de los de arriba que inmuno enlazan específicamente a un antígeno de interés.
El término "grupo de partida" se refiere a un grupo que puede sustituirse por otro grupo en una reacción de sustitución. Tales grupos de partida son bien conocidos en la técnica, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un haluro (fluoruro, cloruro, bromuro, y yoduro), azida, un sulfonato (por ejemplo, un alcansulfonato Ci-6 opcionalmente sustituido, tal como metansulfonato y trifluorometansulfonato, o un alquilbencensulfonato . C7-12 opcionalmente sustituido, tal como p-toluensulfonato) , succinimida-N-óxido, p-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido, un carboxilato, un aminocarboxilato (carbamato) y un alcoxicarboxilato (carbonato) . Para sustituciones en carbono saturado, haluros y sulfonatos se prefieren grupos de partida. Para sustituciones^ en un carbonil carbono un haluro, succinimida-N-óxido, p-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido, un carboxilato, o un alcoxicarboxilato (carbonato) puede por ejemplo usarse como un grupo de partida. El término "grupo de partida" también se refiere a un grupo que se elimina como una consecuencia de una reacción de eliminación, por ejemplo, una reacción de cascada electrónica o una reacción de espirociclización . En este caso, un haluro, un sulfonato, azida, un aminocarboxilato (carbamato) o un alcoxicarboxilato (carbonato) puede por ejemplo usarse como un grupo de partida. Por lo tanto, un agente o un derivado del mismo liberado de un conjugado a través de una auto-eliminación (múltiple) se define como un grupo de partida de acuerdo con esta definición.
El término "éster activo" se refiere a un grupo funcional en el cual el grupo alcoxi de la porción de éster es un buen grupo de partida. Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no. se limitan a, succinimida-N-óxido, ?-nitrofenóxido, pentafluorofenóxido, tetrafluorofenóxido , 1-hidroxibenzotriazol, y l-hidroxi-7-azabenzotriazol , y grupos con capacidad de partida comparable. Los grupos alcoxi basados en alquilo no sustituido tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, y t-butoxi no califican como buenos grupos de partida y ésteres de metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo por lo tanto no se consideran para ser ésteres activos.
El término "porción reactiva" se refiere en la presente a un grupo funcional qué puede reaccionar con un segundo grupo funcional bajo condiciones relativamente suaves y sin la necesidad de funcionalización previa de la porción reactiva. La reacción entre la porción reactiva y el segundo grupo funcional sólo requerirá la aplicación de algo de calor, presión, un catalizador, ácido, y/o base. Los ejemplos de porciones reactivas incluyen, pero no se limitan a, haluro de carbamoilo, haluro de acilo, éster activo, anhídrido, o¡-haloacetilo, a-haloacetamida, maleimida, isocianato, isotiocianato, disulfuro, tiol, hidrazina, hidrazida, cloruro de sulfonilo, aldehido, metil cetona, vinil sulfona, halometilo, y metil sulfonato.
El término "pro-porción" se refiere a una porción que se acopla a un compuesto de la fórmula (I) o (II) para modificar sus propiedades y que es para removerse (parcialmente) in vivo del compuesto de la fórmula (I) o (II) .
El término "grupo soluble al agua" se refiere a un grupo funcional que está bien solvatado en ambientes acuosos y que imparte solubilidad al agua mejorada al compuesto al cual se une. Los ejemplos de grupos solubles al agua incluyen, pero no se limitan a, polialcoholes , sacáridos cíclicos o de cadena recta, aminas . y poliaminas primarias, secundarias, terciarias, o cuaternarias, grupos de sulfato, grupos de sulfonato, grupos de sulfinato, grupos de carboxilato, grupos de fosfato, grupos de fosfonato, grupos de fosfinato, gruos de ascorbato, glicoles, incluyendo polietilenglicoles , y poliéteres. Los grupos solubles al agua preferidos son aminas primarias, secundarias, terciarias, y cuaternarias, carboxilatos, fosfatos, - (CH2CH20) yyCH2CH2X17Ryy, (CH2CH20) yyCH2CH2X17-, -X17 (CH2CH20) yyCH2CH2-, glicol, oligoetilen glicol, y polietilenglicol , en donde yy se selecciona desde 1 hasta 1000, X17 se selecciona de O, S, y NRZZ, y Rzz y Ryy están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3.
El término "sustituido", cuando se usa como un adjetivo para "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" , "arilo", "heteroarilo" , o similares, indica que el grupo . "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", o "heteroarilo" contiene uno o más sustituyentes (introducidos por. sustitución para hidrógeno) . Los sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, OH, =0, =S, =NRk, =N-ORk, SH, NH2, N02, NO, N3, CF3, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, C(0)NH2, C(0)H, C(0)0H, halógeno, Rk, SRk, S (0.) Rk, S(0)0Rk, S(0)2Rk, S(0)20Rk, 0S(0)Rk, 0S(0)0Rk, OS(0)2Rk, OS(0)2ORk, S(0)N(Rk)R1, OS (O) N (Rk) R1, S (O) 2N (Rk) R1, OS (O) 2N (Rk) R1, OP (O) (0Rk) (OR1) , P (0) (ORk) (OR1) , 0Rk, NHRk, N(R )R1, +N ( Rk) ( R1) Rm, Si (Rk) (R1) (Rra) , C(0)Rk, C(0)0Rk, C (O) N (R ) R1, . OC (O) Rk, OC(0)ORk, OC (0) N (Rk) R1, N(Rk)C(0)R1, N (Rk) C (0) OR1, N (Rk) C (0) N (R1) Rm, un grupo soluble en agua, y los derivados tio de estos sustituyentes, y formas protonadas, cargadas, y desprotonadas de cualquiera de estos sustituyentes, en donde Rk, R1, y Rm están seleccionados independientemente de H y - (CH2CH20) yyCH2CH2X1 Ryy opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15, o heteroarilo C1-15, o una combinación de los mismos, en donde yy se selecciona desde 1 hasta 1000, X17 se selecciona independientemente de O, S, y NRZZ, y Rzz y Ryy están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3, dos o más de Rk, R1, y Rm opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos. Cuando existe más de un sustituyente, cada sustituyente se selecciona independientemente. Dos o más sustituyentes pueden conectarse uno con el otro por reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno en cada uno de los sustituyentes por uno o más enlaces conectados, que pueden ser enlaces sencillos, dobles, o triples, o, si son posibles las estructuras de resonancia, el orden de enlace de los enlaces puede ser diferente en dos o más de estas estructuras de resonancia. Dos sustituyentes pueden de esta manera unirse bajo la formación de uno o más anillos .
Cuando los sustituyentes pueden "unirse por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos", esto significa que los sustituyentes pueden conectarse uno con el otro a través de reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno en cada uno de los sustituyentes por uno o más enlaces conectados.
El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente aromático carbociclico que comprende 5 hasta 24 átomos de carbono en el anillo, que pueden cargarse o no cargarse y que puede consistir de un anillo o dos o más anillos fusionados juntos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, y antracenilo .
El término "heteroarilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente aromático heterociclico que comprende 1 hasta 24 átomos de carbono en el anillo y al menos un heteroátomo en el anillo, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno, azufre, silicio, o fosforo, en donde nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse, que puede consistir de un anillo o dos o más anillos fusionados juntos. Los heteroátomos pueden conectarse directamente uno con el otro. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tienilo, indolilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, y quinolilo. En una modalidad, un grupo heteroarilo comprende 1 hasta 4 heteroátomos . Debe notarse que "grupo heteroarilo Ci" significa que existe sólo un carbono presente en el sistema de anillo del grupo heteroaromático (átomos de carbono en sustituyentes opcionales de esta manera no se cuentan) . Un ejemplo de tal grupo heteroaromático es un grupo- tetrazolilo .
Los grupos "arilo" y "heteroarilo" también abarcan sistemas de anillo en los cuales uno o más anillos no aromáticos se fusionan a un sistema de anillo o anillo arilo o heteroarilo.
El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, y 1-butinilo.
El término "heteroalquilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada, saturado o. no saturado en el cual al menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo, por ejemplo, por oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, o fosforo, en donde nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse . Los heteroátomos pueden conectarse directamente uno con el otro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butiloxi,. tert-butiloxi , metiloximetilo, etiloximetilo, metiloxietilo, etiloxietilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, metiltiometilo, etiltiomet ilo, etiltioetilo, y metiltioetilo .
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente hidrocarbilo cíclico no aromático saturado o no saturado, que puede consistir de un anillo o dos o más anillos fusionados juntos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1 , 3-ciclohexadienilo, decalinilo, y 1,4-ciclohexadienilo .
El término "heterocicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente hidrocarbilo cíclico no aromático saturado o no saturado, que puede consistir de un anillo o dos o más anillos fusionados juntos, en donde al menos un carbono en uno de los anillos se reemplaza por un heteroátomo, por ejemplo, por oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, o fósforo, en donde nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse . Los heteroátomos pueden conectarse directamente uno con el otro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 1 , 4 -dioxanilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, y morfolinilo. Debe notarse que "grupo heterocicloalquilo Ci" significa que existe sólo un carbono presente en el sistema de anillo del heterocicloalcano (átomos de carbono en sustituyentes opcionales de esta manera no se cuentan) . Un ejemplo de tal grupo es un grupo dioxiranilo.
El número de átomos de carbono que un "alquilo", "heteroalquilo", . "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", y similares, puede contener se indica por una designación precedente de los términos, esto es, alquilo Ci-io significa que el alquilo puede contener desde uno hasta diez carbonos (átomos de carbono en sustituyentes opcionales unidos a este alquilo no se cuentan) .
El término "carbociclo" en la presente se refiere a una porción cicloalcano o areno saturada o no saturada, en donde los términos "cicloalcano" y "areno" se definen como porciones precursoras de los sustituyentes "cicloalquilo" y "arilo", respectivamente, como se define anteriormente.
El término "heterociclo" en la presente se refiere a una porción heterocicloalcano o heteroareno saturada o no saturada, en donde los términos "heterocicloalcano" y "heteroareno" se definen como, porciones precursoras de los sustituyentes "heterocicloalquilo" y "heteroarilo" , respectivamente, como se define anteriormente.
La extensión "-ileno" como opuesto a "-ilo" en por ejemplo "alquileno" como opuesto a "alquilo" indica que el por ejemplo "alquileno" es una porción divalente (o multivalente) conectada a una o más de otras porciones por medio de al menos uno o más enlaces dobles o dos o más enlaces sencillos, como opuestos a ser un grupo monovalente conectado a una porción por medio de un enlace sencillo en el por ejemplo "alquilo". El' término "alquileno" por lo tanto se refiere a una porción hidrocarbileno de cadena recta o ramificada, saturada o no saturada; el término "heteroalquileno" como se usa en la presente se refiere a una porción hidrocarbileno de cadena recta o ramificada, saturada o no saturada en la cual al menos un carbono se reemplaza por un heteroátomo; el término "arileno" como se usa en la presente se refiere a una porción aromática carbociclica , que puede consistir de un anillo o dos o más anillos fusionados juntos; el término "heteroarileno" como se usa en la presente se refiere a una porción aromática carbociclica, que puede consistir de un anillo o dos o más anillos fusionados juntos, en donde al menos un carbono en uno de los anillos se reemplaza por un heteroátomo; el término "cicloalquileno" como se usa en la presente se refiere a una porción hidrocarbileno cíclica no aromática saturada o no saturada, que puede consistir de . un anillo o dos o más anillos fusionados juntos; el término "heterocicloalquileno" como se usa en la presente se ' refiere a una porción hidrocarbileno cíclica no aromática saturada o no saturada, que puede consistir de un anillo o dos o más anillos fusionados juntos, en donde al menos un carbono en uno de los anillos se reemplaza por un heteroátomo. Las porciones divalentes ejemplares incluyen aquellos ejemplos dados por los grupos monovalentes anteriormente en los cuales un átomo de hidrógeno se remueve.
El prefijo "poli" en "polialquileno" , "poliheteroalquileno'', "poliarileño" , "poliheteroarileno", policicloalquileno", "poliheterocicloalquileno" , y similares, indica que dos o más de tales porciones "-ileno", por ejemplo, porciones alquileno, se unen juntas para formar una porción multivalente ramificada o no ramificada que contienen dos o más sitios de enlace para porciones adyacentes. De manera similar, el prefijo "oligo" en por ejemplo oligoetilen glicol indica que dos o más porciones de etilen glicol se unen juntas para formar una porción multivalente ramificada o no ramificada. La diferencia entre los prefijos "oligo" y "poli" es que el prefijo "oligo" se usa más frecuentemente para significar un número relativamente pequeño de unidades repetidas, mientras que el prefijo "poli" usualmente se refiere a un número relativamente grande de unidades repetidas .
Ciertos compuestos de la invención poseen centros quirales y/o enlaces dobles, y/o pueden tener tautomeros o atropisómeros; las mezclas tautoméricas , enantioméricas , diaestereoméricas, atropisoméricas , y geométricas de dos o más isómeros,, en cualquier composición, asi como los isómeros individuales (incluyen tautomeros y atropisómeros) se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se usa el ' término "isómero", se refiere a un isómero atropisomérico, tautümérico, enant iomérico, diaestereomérico, y/o geométrico o a una mezcla de dos o más de estos isómeros, a menos que el contexto establezca lo contrario.
El término "peptidomimético" se refiere a un grupo o porción que tiene una estructura que es diferente de la estructura química general de un aminoácido o péptido, pero funciona en una manera similar a un aminoácido o péptido que se presenta naturalmente. Por lo tanto, un peptidomimético es un imitador de aminoácido o imitador de péptido.
El término "aminoácido no natural" se pretende para representar el estereoisómero D de un aminoácido que se presenta naturalmente.
El término "enlace" en la presente se refiere a una conexión covalente entre dos átomos y puede referirse a un enlace sencillo, un enlace doble, o un enlace triple, o, si son posibles estructuras de resonancia, el orden de enlace del enlace puede ser diferente en dos o más de estas estructuras de resonancia. Por ejemplo, si el enlace es parte de un anillo aromático, el enlace puede ser un enlace sencillo en una estructura de resonancia y un enlace doble en otra estructura de resonancia. Si se establece que un "enlace doble" o "enlace triple" . se presenta entre dos átomos, este enlace doble, o triple puede localizarse, pero también puede ser que este enlace doble o triple se deslocaliza, el cual significa que sólo en una o algunas estructuras de resonancia un enlace doble o triple se presenta efectivamente entre los dos átomos, mientras que el orden de enlace puede ser diferente en uno o más de otras estructuras de resonancia. Al mismo tiempo, los enlaces marcados como enlace sencillo en una estructura de resonancia, pueden ser enlaces dobles en otra estructura de resonancia.
Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen tales compuestos. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de esta invención, si son radioactivas o no, se pretenden para abarcarse dentro del alcance de esta invención.
La frase "sal farmacéuticamente activa" como se usa en la presente se refiere a una sal orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Para compuestos que contienen uno o más grupos básicos, por ejemplo, un grupo amina, pueden formarse sales de adición ácida. Para compuestos que contienen uno o más grupos ácidos, por ejemplo, un grupo de ácido carboxilico, pueden formarse sales de adición base. Para compuestos que contienen tanto grupos ácidos como básicos, los zwitteriones pueden además obtenerse como sales. Cuando el compuesto de la invención comprende más de un grupo o átomo cargado, pueden existir contraiones múltiples (distintos) .
La frase "solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a una asociación de una o más moléculas solventes con un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua, alcohol isopropilico, etanol, metanol, DIVISO, acetato de etilo, y ácido acético. Cuando se refiere a agua como un solvato, puede usarse el término "hidrato".
El término "conjugado" de aquí en adelante se refiere a un compuesto de la fórmula (III) o a un conjugado de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un derivado del mismo, a menos que el contexto establezca lo contrario.
El término "conjugado de agente de ligadura" de aqui en adelante se refiere, a un compuesto de la fórmula (IV), a menos que el contexto establezca lo contrario.
El término "agente" de aquí en adelante se refiere a un compuesto de la fórmula (I), (II), (?'), o (II' ), a menos que el contexto establezca lo contrario.
El término "núcleo" o "estructura de núcleo" de una porción, por ejemplo la porción enlazada a ADN o alquilante de ADN, se refiere a la estructura que permanece cuando todos los sustituyentes R se remueven de la fórmula que representa la porción.
El término "porción dirigida" se refiere a cualquier porción que enlaza específicamente o asocia reactivamente o complejos con una porción específicamente o en exceso relativo presente en o cerca del sitio objetivo, sobre, en, o cerca de la célula objetivo, o en (la proximidad de) el órgano o tejido objetivo, por ejemplo, un receptor, un complejo receptor, sustrato, determinante antigénico, u otra porción receptiva, o que puede dirigir el conjugado al sitio objetivo por medio de otros mecanismos en virtud de su naturaleza, por ejemplo, a través del efecto EPR. Los ejemplos de una porción dirigida incluyen, pero no se limitan a, un aptámero, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo o derivado, un polímero, un dendrímero, una lectina, un modificador de respuesta biológica, una enzima, una vitamina, un factor de crecimiento, un esferoide, un residuo de azúcar, un residuo de oligosacárido, una proteína portadora, y una hormona, o cualquier combinación de los mismos.
La frase "porción que . mejora las propiedades farmacológicas del compuesto" se refiere a una porción que cambia las propiedades farmacológicas (por ejemplo, propiedades farmacodinámicas , farmacocinéticas , fisicoquímicas, y biofarmacéuticas) de un compuesto de esta invención de tal manera que puede obtenerse un efecto terapéutico mejor. La porción puede por ejemplo incrementar la solubilidad al agua, incrementar el tiempo de circulación, incrementar el índice terapéutico, o reducir la inmunogenicidad .
El término "grupo de ligadura" se refiere a un elemento estructural de un compuesto que liga un elemento estructural del compuesto a uno o más de otros elementos estructurales de los mismos compuestos.
La frase "un número que representa el grado de ramificación" se usa para significar que el número subíndice después de un corchete cerrado representa cuantas unidades de la porción dentro de los corchetes están cada una enlazada directamente a la porción inmediatamente a la izquierda del corchete abierto correspondiente. Por ejemplo, A-(B)b con b siendo un número que representan un grado de ramificación significa que b unidades B todas se enlazan directamente a A. Esto significa que cuando b es 2, la fórmula se reduce a B-A-B.
La frase "un número que representa el grado de polimerización" se usa para significar que el número en subíndice después de un corchete cerrado representa cuantas unidades de la porción dentro de los corchetes se conectan una con la otra. Por ejemplo, A-(B)b con b siendo un número que representan un grado de polimerización significa que cuando b es 2, la fórmula. se reduce a A-B-B.
El término "espaciador de liberación sencilla" se refiere a un espaciado de auto-eliminación que puede liberar una porción durante la auto-inmolación.
El término "espaciador de liberación múltiple" se refiere a un espaciador de auto-eliminación que puede liberar dos o más porciones durante la auto-inmolación (repetitiva) .
El término "espaciador de cascada electrónica" se refiere a un espaciador de auto-eliminación, ya sea ramificado o no ramificado, que puede auto-eliminarse a través de una o más eliminaciones de cascada electrónica 1, 2+2n (n > 1) .
El término "espaciador de ciclización ?-amino aminocarbonilo" se refiere a un espaciador de auto-eliminación que puede eliminarse a través de un proceso de ciclización bajo la formación de un derivado de urea cíclico.
El término "sistema espaciador" se refiere a una porción espaciadora auto-eliminada sencilla o a dos o más de las mismas o diferentes porciones espaciadoras auto-eliminadas acopladas juntas. Un, sistema espaciador pueden ser ramificado o no ramificado y contiene uno o más sitios de enlace para Z así como V1 y opcionalmente L.
En este documento y en sus reivindicaciones, los verbos "comprender", "tener", "contener" y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitante para significar que los artículos que están "comprendidos", "tienen", o "contienen" se incluye, pero los artículos no mencionados específicamente no se excluyen. Además, la referencia a un elemento por el artículo indefinido "un" o "uno" no excluye la posibilidad de que más de uno del elemento este presente, a menos que el contexto claramente requiera que exista uno y sólo uno de los elementos. El artículo indefinido "un" o "uno" de esta manera usualmente significa "al menos uno".
En las estructuras genéricas a lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones, las letras se usan para definir elementos estructurales. Algunas de estas letras pueden equivocarse para representar un átomo, tal como C, N, 0, P, K, B, F, S, U, V, W, I, e Y. Para evitar la confusión cuando estas letras no representan un átomo se dan en fuente negrita .
Cuando existen uno o más adjetivos y/o frases adjetivas a un sustantivo que es a) el primero en una lista de sustantivos o b) en cualquier lugar en medio de una lista de sustantivos y el sustantivo y adjetivos juntos se preceden por la palabra "y" o "o", los adjetivos no sólo soportan el sustantivo, sino en todos los siguientes sustantivos de manera separada, a menos que el contexto establezca lo contrario. Esto por ejemplo significa que la frase "alquilo Ci-4, heteroalquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, o heterocicloalquilo C1-7 opcionalmente sustituido" debe leerse como "alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo C1-7 opcionalmente sustituido" y que la frase "alquilo Ci_4, heteroalquilo C1- , y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C5-8, o heterocicloalquilo Ci-7" debe leerse como "alquilo C1-4, heteroalquilo C1-4, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C5-8 opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo C1-7 opcionalmente sustituido".
Se dibujan a lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones estructuras moleculares o partes de las mismas. Como es usual en tales dibujos los enlaces entre los átomos se representan por lineas, en algunos casos, para indicar estereoquímica, por líneas gruesas, punteadas u onduladas. Usualmente una línea final en el espacio (un extremo "suelto"), esto es, en un extremo que no tiene otra línea o átomo específico conectado a esta, representa un grupo CH3. Esto es correcto para los dibujos que representan los compuestos de esta invención. Para aquellas estructuras que representan un elemento estructural de los compuestos de esta invención una línea final en el espacio puede indicar la posición de enlace de otro elemento estructural del compuesto. Esto se ha indicado con una línea ondulada perpendicular a y que cruza la línea "suelta".
Adicionalmente , las estructuras o partes de la misma se han dibujado, bajo la suposición de que las estructuras se leen de izquierda a derecha, significa que por ejemplo en los dibujos de los compuestos de la fórmula (III) V2 (si se presenta) se ubica en el lado izquierdo y Z se ubica en el lado derecho de tales estructuras o partes de los mismos, a menos que el contexto suponga lo contrario.
Las siguientes abreviaturas se usan en la presente y tienen las definiciones indicadas: Ac: acetilo; AIBN: 2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo) ; Bn: bencilo; Boc: tert- butiloxicarbonilo; CBI: 1,2,9,9a-tetrahidrociclopropa [c] benz [e] indol-4-ona; DABCO: 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano; DBU : 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; DCC : NN' -diciclohexilcarbodiimida ; DCM: diclorometano; DMA: N, N-dimetilacetamida ; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMF: N, N-dimetilformamida ; DiPEA: N, N-diisopropiletilamina; DPPA: difenilfosforil azida; EDAC: l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida ; EtOAc: acetato de etilo; Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; HATU: 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametil uronio hexafluorofosfati metanaminio; HOBt : N-hidroxibenzotriazol ; PNPC1: cloroformiato de p-nitrofenilo; ppm: partes por millón; pi : piridina; TEA: trietilamina ; TFA: ácido trifluoroacético; TFAA: anhídrido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TsOH: ácido p-toluensulfónico; TsCl: cloruro de p-toluensulfonilo; y TTMSS: tris ( trimetilsilil ) silano.
Agentes, conjugados de agente de ligadura, y conjugados Esta invención se refiere a análogos novedosos del agente alquilante de ADN CC-1065. Los agentes de la presente invención se consideran para usarse para tratar una enfermedad que se caracteriza por proliferación (celular) indeseada. Por ejemplo, un agente de esta invención puede usarse para tratar un tumor, cáncer, una enfermedad autoinmunitaria , o una enfermedad infecciosa.
Los conjugados de la presente invención en un aspecto se consideran para ser aplicables a agentes objetivos de las fórmulas (I) y (II) para un sitio objetivo especifico donde el conjugado puede convertirse en uno o más agentes o inducirse para convertirse uno o más de los agentes. Esta invención puede adicionalmente encontrar aplicación en liberación controlada (no especifica) de uno o más de los agentes de un conjugado, ¦ con el propósito de por ejemplo potencias las propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas, farmacodinámicas , y/o farmacocinéticas .
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus conjugados representan, derivados de duocarmicina novedosos que preferiblemente tienen porciones enlazadas a ADN novedosas y/o preferiblemente tienen heteroátomos en posiciones seleccionadas en la porción enlazada al ADN o en sustituyentes en la porción alquilante de ADN o enlazada a ADN, o en una o más de las ligaduras escindibles unidas a un compuesto de la fórmula (I) o (II). Estas modificaciones se diseñan para mejorar propiedades farmacológicas y actividad citotóxica comparada con derivados de duocarmicina del arte previo.
En una modalidad, .un compuesto de la fórmula (I) o (II) contiene una porción enlazada a ADN novedosas. Sin enlazarse por ninguna teoría, estas porciones enlazadas a ADN novedosas pueden contribuir a la actividad citotóxica de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) al enlazar a ADN en una forma similar a las porciones enlazadas a ADN en análogos CC-1065 conocidos del arte previo. Los enlazadores de ADN novedosos pueden ser más solubles al agua, pueden tener afinidad de enlace incrementada, y/o pueden metabolizarse con más facilidad en por ejemplo el hígado, gue es para llevar a los compuestos de las fórmulas (I) y (II) que tienen propiedades farmacológicas mejoradas, por ejemplo, un índice . terapéutico incrementado, con respecto a compuestos similares del arte previo .
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) contiene una porción triazol. Sin enlazarse por ninguna teoría, esta porción heteroaromática puede incorporarse en la molécula de tal manera que contribuye al enlace de un compuesto de la fórmula (I) o (II) al ADN de una célula objetivo, por ello mejora la¦ actividad del compuesto. Aunque un mismo efecto puede alcanzarse por otra porción (hetero) aromática, por ejemplo, un anillo fenilo, la porción triazol tiene la ventaja adicional que es un grupo relativamente polar (con respecto a otras porciones (hetero) aromáticas ) , que pueden llevar a propiedades farmacológicas potenciadas (por ejemplo, solubilidad al agua, hidrofilicidad, comportamiento de agregación) de los compuestos de las fórmulas' (I) y (II) y sus conjugados.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) contiene una porción de oligoetilen glicol' o polietilenglicol o un derivado de la misma. La porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol puede- ya sea ser ramificada o lineal. Sin enlazarse por ninguna teoría, esta porción puede incorporarse en un compuesto de la fórmula (I) o (II) para mejorar por ejemplo las propiedades fisicoquímicas, biofísicas, farmacodinámicas y/o farmacocinéticas del compuesto, por ejemplo, solubilidad al agua y comportamiento de agregación. Adicionalmente, debido a ' la naturaleza hidrofílica de la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol, un compuesto de la fórmula (I) o (II) puede por ejemplo ser más citotóxico contra células de tumor resistentes al fármaco múltiple, ya que el compuesto es un sustrato malo para bombas de eflujo. Si un compuesto de la fórmula (I) o (II) se incorpora en un conjugado, puede ser que la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol se ubique entre la proporción, esto es, una porción que se acopla a un compuesto de la fórmula (I)- o (II) para modificar sus propiedades y que es para removerse (parcialmente) in vivo del compuesto de la fórmula (I) o (II), y el resto del compuesto de la fórmula (I) o (II) o que se ubique en una posición un tanto opuesta al sitio de enlace de la pro-porción, de esta manera colocando el resto del compuesto de la fórmula (I) o (II) entre la pro-porción y la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol . La última situación puede tener la ventaja de que la estructura de núcleo hidrofóbica (aromática) del compuesto de la fórmula (I) o (II) está más protegida de interacciones desfavorables con su ambiente, por ejemplo, un ambiente acuoso, de esta manera por ejemplo reduciendo la cantidad de formación agregada. En otra modalidad, la invención actual se refiere a un conjugado de un compuesto de la fórmula (I) o (II) y derivados del mismo. Estos conjugados contienen uno o más pro-porciones.
En otra modalidad, un conjugado de un compuesto de la fórmula (I) o (II) comprende al menos dos pro-porciones de las cuales la primera pro-porción es una pro-porción escindible in vivo que comprende una porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o un derivado de la misma y la segunda pro-porción comprende al menos una porción dirigida. Tal conjugado tiene la estructura de núcleo relativamente hidrofóbica de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un derivado del mismo colocado entre la pro-porción dirigida y la pro-porción que contiene oligoetilen glicol o polietilenglicol, por ello, protege la estructura de núcleo de interacciones posiblemente desfavorables con su ambiente. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son adecuados para la aplicación en propósitos de suministro de fármaco, incluyendo aplicaciones de dirección del fármaco y liberación controlada usando los compuestos de las fórmulas (III) y (IV).
Agentes En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (II): DA1 DA2 o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde DB es una porción enlazada a ADN y se selecciona del grupo que consiste de R1 es un grupo de partida; R2, R2' , R3, R3' , R4, R4', R12, y R19 están seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)0Ra, S(0)2ORa, OS(0)Ra, OS(0)2Ra, 0S(0)0Ra, 0S(0)20Ra, 0Ra, NHRa, N(R )Rb, +N (Ra) (Rb) Rc, P (0) (0Ra) (0Rb) , OP (0) (0Ra) (0Rb) , SiRaRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)N(Ra)Rb, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, OC (0) N (Ra) Rb, N(Ra)C(0)Rb, N ( Ra) C ( O ) 0R , y N (Ra) C (O) N (Rb) Rc, en donde Ra, Rb, y Rc están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido o heteroalquilo i-3, o R3 + R3' y/o R4 + R4' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0R18, =C(R18)R18', y =NR18, R18 y R18' se seleccionan . independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R2, R2' , R3, R3' , R4, R4', y R12 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos ; X2 se selecciona de 0, C(R14) ( R14' ) , y NR14' , en donde R14 y R14' tienen el mismo significado como se define para R7 y se seleccionan independientemente, o R14' y R7' están ausentes que resultan en un enlace doble entre los átomos designados para portar R7' y R14' ; R5, R5' , R6, ¦ R6' , R7, y R7' están seleccionados independientemente de H, OH, SH, H2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Re, SRe, S (O) Re, S(0)2Re, S(0)ORe, S(0)2ORe, OS(0)Re, OS(0)2Re, OS(0)ORe, OS(0)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N (Re) (Rf)Rg, P (O) (ORe) (ORf ) , OP (O) (ORe) (ORf) , SÍReRfRg, C(0)Re, C(0)ORe, C(0)N(Re)Rf, OC(0)Re, OC(0)ORe, OC(0)N(Re)Rf, N(Re)C(0)Rf, N (Re) C (O) ORf, N (Re) C (O) N (Rf ) Rg, y un grupo soluble en agua, en donde Re, Rf, y R9 están seleccionados independientemente de H y opcionalmente sustituidos (CH2CH20) ee H2CH2X13Rel, alquilo Ci_ i5, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-i5, heterocicloalquilo Ci-i5, arilo C5-15, o heteroarilo C1-15, en donde ee se selecciona de 1 hasta 1000, X13 se selecciona de O, S, y NRfl, y Rfl y Rel están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3, uno o más de los sustituyentes opcionales en Re, Rf, y/o R9 opcionalmente son un grupo soluble en agua, dos o más de Re, Rf, y Rg opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R5 + R5' y/o R6 + R6' y/o R7 + R7' están seleccionados independientemente de =0, =S, Re3 y Re4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o R5' + R6' y/o R6' + R7' y/o R7' + R14' están ausentes, que resultan en un enlace doble entre los átomos designados para portar R5' y R6' , y/o R6' y R7 , y/o R7 y R14' , respectivamente, dos o más de R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, y R14' opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X1 se selecciona de 0, S, y NR13, en donde R13 se selecciona de H y alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido o heteroalquilo Ci_8 y no se une con ningún otro sustituyente; X3 se selecciona de 0, S, C(R15)R15', -C (R15) (R15' ) -C (R15" ) (R15'" ) -, -N (R15) -N (R15' ) -, -C(R15) ( R15' ) -N ( R15' ' ) - , N (R15" ) -C (R15) (R15')-, -C (R15) (R15' ) -0-, -0-C ( R15 ) ( R15' ) - , C(R15) (R15')-S-, -S-C (R15) (R15' ) -, -C (R15) =C (R15' ) -, =C(R15)-C(R15')=, -N=C(R15')-, =N-C (R15' )=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N, y NR15, o en DB1 y DB2 -X3- representa -X3a y X3b-, en donde X3a se conecta a X34, un enlace doble se presenta entre X34 y X4, y X3b se conecta a X11, en donde X3a se selecciona independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo Ci_g, o heteroalquilo Ci-8 y no se une con ningún otro sustituyente; X4 se selecciona de 0, S, C(R16)R16', NR16, N , y CR16; X5 se selecciona de 0, S, C(R17)R17', ÑOR17, y NR17, en donde R17 y R17' están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-s opcionalmente · sustituido o heteroalquilo Ci-e y no se une con ningún otro sustituyente; X6 se selecciona de CR11, CR11(R11'), N, NR11, O, y S; X7 se selecciona de CR8, CR8(R8'), N, NR8, O, y S; X8 se selecciona de CR9, CR9(R9'), N , NR9, O, y S; X9 se selecciona de CR10, CR10(R10'), N, NR10, O, y S; X10 se selecciona de CR20, CR20(R20'), N, NR20, O, y S; X11 se selecciona de C, CR21, y N, o Xn-X3b se selecciona de CR21, CR21(R21'), N, NR21, O, y S; X12 se selecciona de C, CR22, y N; X8*, X9*, X10*, y X11* tienen el mismo significado como se define para X6, X7, X8, X9, X10, y X11, respectivamente, y se seleccionan independientemente; X3" se selecciona de C, CR23, y N; el átomo de anillo B de X11* en DB6 y DB7 se conecta a un átomo de anillo del anillo A de manera que el anillo A y anillo B en DB6 y DB7 se conectan directamente por medio de un enlace sencillo; =~=~= significa que el enlace indicado puede ser un enlace sencillo o un enlace doble, opcionalmente deslocalizado, no acumulado; R8, R8', R9, R9' , R10, R10' , R11- , R11' , R15, R15' , R15" , R15' " , R16, R16', R20, R20', R21,. R21', R22, y R23 son cada uno seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Rh, SRh, S (0) Rh, S(0)2Rh, S(0)0Rh, S(0)20Rh, 0S(0)Rh, 0S(0)2Rh, 0S(0)0Rh, OS(0)2ORh, 0Rh, NHRh, N (Rh) R1, +N ( Rh ) ( R1 ) Rj , P ( 0) ( 0Rh ) ( OR1 ) , OP (0) (0Rh) (OR1) , SiR R , C(0)Rh, C(0)ORh, C(0)N(Rh)Ri, OC(0)Rh, OC(0)ORh, OC (0) N (Rh) R1, N(Rh)C(0)Ri, N (Rh) C (0) OR1, N (Rh) C (0) N (R1) Rj , y un grupo soluble en agua, en donde Rh, R1, y R3 están seleccionados independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo Ci_i5, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo Ci_ 15, arilo C5-15, o heteroarilo C1-15, uno o más de los sustituyentes opcionales en Rh, R1, y/o R15 opcionalmente siendo un grupo soluble en agua, dos o más de Rh, R1, y Rj opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R8 + R8' y/o R9 + R9' y/o R10 + R10' y/o R11 + R11' y/o R15 + R15' y/o R15" + R15'" y/o R1¾ + R16' y/o R20 + R20' y/o R21 + R21' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0Rhl, =C(Rhl)Rh2, y =NRhl, Rhl y Rh2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R8, R20 , R20' , R21, R21', R22, y R23 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; R8b y R9b se seleccionan independientemente y tienen el mismo significado como R8, excepto que no pueden unirse con ningún otro sustituyente ; uno de R4 y R4' y uno de R16 y R16' pueden opcionalmente unirse por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; uno de R2, R2' , R3, y R3' y uno de R5 y R5' pueden opcionalmente unirse por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; y a y b están seleccionados independientemente de 0 y 1.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (?') o (II' ): DA1' DA2* o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde todos los sustituyentes tienen el mismo significado como describió para los compuestos de las fórmulas (I) y (II). Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son pretendidos para convertirse a (?') y (II')/ respectivamente, in vivo con eliminación concomitante de H-R1, como se ilustra, esquemáticamente en la Figura 1 por un compuesto de la fórmula (I) .
Por lo tanto, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (?') o (II' ), dicho compuesto comprende un grupo ciclopropilo , que se puede formar a través de una reorganización de y eliminación concomitante de H-R1 de un compuesto de la fórmula (I) o (II). Todas las modalidades para un compuesto de la fórmula (I) o (II) o una porción del mismo también se mantienen para un compuesto de la fórmula (?') o (II' ) o una porción del mismo, a menos que el contexto establezca lo contrario.
En una modalidad más especifica, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) como se describe anteriormente, en donde a) la porción DB no comprende una porción DA1, DA2, DA1 ' , o DA2 ' ; y b) anillo B en DB1 es un heterociclo ; y c) si X3 en DB1 representa -X3a y X3 - y anillo B es aromático, entonces dos sustituyentes vecinales en el anillo B se unen para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo B; y d) si X3 en DB2 representa -X3a y X3b- y anillo B es aromático, entonces dos sustituyentes vecinales en el anillo B se unen para formar un heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo B, un carbociclo no aromático opcionalmente sustituido fusionado al anillo B, o un carbociclo aromático sustituido que se fusiona al anillo B y al cual al menos un sustituyente se enlaza que contiene un grupo hidroxi, un grupo amino primario, o un grupo amino secundario, la amina primaria o secundaria no es un átomo de anillo en un sistema de anillo aromático ni es parte de una amida; y e) si el anillo A en DB2 es un anillo aromático de 6 miembros, entonces los sustituyentes en el anillo B no se unen para formar un anillo fusionado al anillo B; y f) dos sustituyentes vecinales en el anillo A en DB8 se unen para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo A para formar una porción biciclica a la cual no se fusionan anillos adicionales; y g) anillo A en DB9 junto con cualquiera de los anillos fusionados al anillo A contiene al menos dos heteroátomos en el anillo.
En una modalidad más especifica adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) como se describe anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes R1, R5, R14, R14', R8, R8' , R9 R9' R10 R10' Rll Rll' R15 R15' R15" R15"' R16 R16' R20 R20' , R21, R21' , R22, y R23 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14, en donde, ff se selecciona desde 1 hasta 1000 y cada X14 se selecciona independientemente de f ·, V V , > O N¾ S ?u\ o o o o N: : o : =N o M O |T o jl o Jí que se conecta al sitio de enlace del sustituyente ya sea por medio de un enlace directo o por medio de una porción, siendo parte del mismo sustituyente, que no comprende un disulfuro, una hidrazona, una hidrazida, un éster, un aminoácido natural, o un péptido que contiene al menos un aminoácido natural, y en donde si el anillo B en DB1 es un anillo todo de carbono, X3 es 0 o NR15, X4 es CH, X34 es C, existe sólo una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14 presente en el compuesto de la fórmula (I) o (II) y la porción es parte de R6, R7, R8, R10, o R15, entonces b = 1 y ff es > 5.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un conjugado del mismo en el cual ff es mayor que 1000 se abarca por esta invención.
En una modalidad más especifica adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) como se describe anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes R1, R5, R5' , R6, R6", R7, R7' , R14, R14' , R8, R8' , R9 R9' plO plO' pll pll' R1S R15' R15" R15"' R16 R16' R20 R20', R21, R21', R22, y R23 contiene una porción triazol.
Se debe entender que en este documento completo, cuando se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II), esto incluye referencia a un compuesto de la fórmula (?') o (II' ), respectivamente, a menos que las partes estructurales (I) y (II) no se presentan en (?') y (II' ) se interesan o el contexto indica otra cosa. De manera similar, cuando se refiere a una parte estructural (fragmento), conjugado de ligadura-agente, o conjugado derivado de un compuesto de la fórmula (I) o (II), esto incluye referencia a una parte estructural similar (fragmento), conjugado de ligadura-agente, o conjugado derivado de un compuesto de la fórmula (?') o (II')/ respectivamente, a menos que las partes estructurales (I) y (II) no se presentan en (?') y (II' ) se interesan o el contexto indica otra cosa.
También se debe entender que cuando se hace referencia a un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un fragmento, derivado, o conjugado del mismo y el alcance de R2' o R12 se especifica, esta especificación únicamente afecta un compuesto de la fórmula (I) como R2' y R12 están ausentes en un compuesto de la fórmula (II) . Por lo tanto, donde se lee "R2"' o "R12" en este documento, podría leer "R2 (si está presente)" o "R12 (si está presente)", respectivamente. Esto se mantiene también para (otros) sustituyentes que pueden presentarse o estar ausentes en los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus fragmentos, conjugados ligadura-agente, y conjugados.
Debe además entenderse que esta invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros y/o diaestereoméricamente puros de las fórmulas (I) y (II) así como a mezclas enantioméricas y/o diaestereoméricas de los compuestos de las fórmulas ( I ) y ( II ) .
Las consideraciones alrededor de los efectos del sustituyente y los efectos de las ligaduras, unidades alquilantes de ADN y unidades de enlace de ADN en los compuestos de las fórmulas (I) y (II), sus análogos que contienen ciclopropilo, " y sus conjugados y conjugados ligadura-agente dados en este documento se presentan sin consentir a un mecanismo especifico de acción para los compuestos de las fórmulas (I) y (II), sus análogos que contienen- ciclopropilo, y sus conjugados ligadura-agente y conjugados.
Los compuestos de la fórmula (I) y (II) se puede considerar para acumularse de una unidad de enlace de ADN (DB) y una unidad alquilante de ADN (DA1, DA2, DA1 ' , o DA2 ' ) , como se indica en las figuras anteriores. La unidad alquilante de ADN de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se considera que contiene el sitio de alquilación. La alquilación de ADN puede ocurrir a través de ataque de ADN en el carbono que porta R1 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) o en ese mismo carbono en el análogo que contiene ciclopropilo del compuesto.
La unidad de enlace' de ADN de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se considera que ayuda en enlace eficiente de estos compuestos a ADN. Se puede acoplar a la porción alquilante de ADN por medio, por ejemplo, de un enlace amida. Por lo tanto en una modalidad, X5 es 0.
En una modalidad, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I). En otra modalidad, esta invención se refiere a .un compuesto de la fórmula (II) .
R1 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) es un grupo de partida.
En una modalidad, el grupo de partida R1 se selecciona de halógeno, azida (N3) , carboxilato [0C(0)Rn], carbonato [0C(0)0Rn], carbamato [OC (0) N (Rn) Rnl] , y 0S(0)2R°, en donde Ra, Ral, y R° están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci_i0 opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-io, arilo C5-10, o heteroarilo Ci_i0. Un sustituyente opcional puede ser un oligoetilen glicol o una porción de polietilenglicol . Cuando el grupo R1 comprende una porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol, esto es, una porción X1" (CH2CH20) ffCH2CH2X14, un compuesto de la fórmula (I) o (II) o su conjugado puede mostrar propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas , farmacodinámicas , y/o farmacocinéticas mejoradas, que, como se indica arriba, puede también ser válida por la presencia de porciones de oligoetilen glicol o polietilenglicol en otras posiciones en un compuesto de la fórmula (I) o (II). Además, sin embargo, el tamaño relativamente grande del sustituyente R1 puede reducir la alquilación no especifica de un compuesto de la fórmula (I) ó (II) o su conjugado. Adicionalmente , el grupo R1 se eliminará cuando el compuesto de la fórmula (I) o (II) reorganiza a un compuesto de la fórmula (?') o (II')- Esto significa que la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol no puede tener un efecto negativo en el potencial citotóxico del compuesto de la fórmula (I) o (II) .
En una modalidad, R1 se selecciona de halógeno y OS(0)2R°. En otra modalidad, el grupo de partida R1 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) es un halógeno. En otra modalidad, R1 se selecciona de cloro (Cl) , bromo (Br) , y yodo (I) . Aún en otra modalidad, R1 es cloro (Cl) . Aún en otra modalidad, R1 es bromo (Br) . Aún en otra modalidad, R1 es OS(0)2R°. Aún en otra modalidad, R1 es OS(0)2R° y R° contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. Aún en otra modalidad, R1 se selecciona de OS(0)2CF3, OS (O) 2G6H4CH3, y .OS(0)2CH3.
Al variar el grupo de partida R1, se puede afinar la actividad de alquilación de los agentes seco y afectar la velocidad de transformación de un agente seco a un agente que contiene ciclopropilo de la- fórmula (?') o (II')- si la capacidad de partida de R1 es demasiado buena, esto puede provocar al agente seco a convertirse en un agente de alquilación aespecífico, que puede disminuir el cociente de citotoxicidad e índice terapéutico de los conjugados de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) como el agente puede por ejemplo ser capaz de alquilar mientras que todavía están enlazados en el conjugado. Por otro lado, si R1 es demasiado malo un grupo de partida, el agente seco no puede cerrar para formar un agente que contiene ciclopropilo, se cree para ser las especies activas, que pueden reducir su citotoxicidad y el cociente de citotoxicidad. Por lo tanto, en una modalidad, el parámetro s Swain-Scott del sitio de alquilación es mayor que 0.3. En otras modalidades, el parámetro s Swain-Scott es mayor que 0.5 o 0.7 o 1.0.
El tamaño de R1 puede afectar la velocidad de alquilación sin ADN de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un conjugado del mismo. Si R1 es un grupo relativamente voluminoso, la alquilación aespecífica se puede reducir como el carbono que porta R1 es algo blindado.
Otros medios para afinar la actividad de alquilación de los agentes seco y sus derivados que contienen ciclopropilo pueden ser para blindar un poco el carbono al cual el grupo de partida R1 se enlaza o en los que un ataque nucleofílico puede ocurrir al elegir al menos uno de R2, R2' , R3, R3', R4, R4' , R5, R5', R6, R6', R12, R16, y R16' presente para ser diferente de hidrógeno. El blindaje del carbono puede reducir alquilación aespecífica por los compuestos de las fórmulas (I) y (II), sus análogos que contienen ciclopropilo, y sus conjugados. Aunque la introducción de impedimento estérico puede también afectar la velocidad de alquilación de ADN, esto puede ser razonable para asumir que la alquilación aespecifica puede verse afectada relativamente más que la alquilación de ADN como ocurre más tarde probablemente después de que el agente está en una posición ideal para ataque nucleofilico siendo enlazado al hendidura menor de ADN. El carbono que porta R1 en un compuesto de la fórmula (II), que es un átomo de carbono secundario (cuando R2 es H) , es ya algo blindado en comparación con el carbono que porta R1 en un compuesto de la fórmula (I) cuando R2 y R2' ambos son H. En este sentido, un compuesto de la fórmula (II) se puede comparar con un compuesto de la fórmula (I) en el cual R2' es diferente a hidrógeno. El blindaje adicional sin embargo se puede realizar al elegir uno o más de R2, R3, R3' , R4, R4' , R5, R5', R6, R6', R16, y R16' presente para ser diferente de hidrógeno .
En una modalidad, R2 y R2' ambos son hidrógeno. En otra modalidad, R2' es hidrógeno y R2 no es hidrógeno. En otra modalidad, R2 se selecciona de N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H-, C(0)OH, halógeno, Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)ORa, S(0)2ORa, OS(0)Ra, OS(0)2Ra, OS.(0)ORa, OS(0)2ORa, ORa, N(Ra)Rb, +N (Ra) (Rb) Rc, P(O) (ORa) (ORb) , OP (0) (0Ra) (0Rb) , SiRaRRc, C (O) Ra, C(0)ORa, C(0)N(Ra)Rb, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC (O) N (Ra) Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C(0)ORb, y N (Ra) C (O) N (Rb) Rc, en donde Ra, Rb, y Rc están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-3 .
En una modalidad-, R2 se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido y heteroalquilo Ci_3. En otra modalidad, R es alquilo Ci_3 opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otra modalidad, R2 es metilo.
Aún en otra modalidad, R2 y R2' ambos son diferentes de hidrógeno. En una modalidad, tanto R2 como R2' son metilo.
Alternativamente, o simultáneamente, blindaje estérico del carbono que porta R1 se puede introducir al elegir uno o más de R3, R3' , R4, R4' , R12, R16, y R16' presentes para ser diferentes de hidrógeno. En una modalidad, R3, R3' , R4, y R4' son cada uno H. En otra modalidad, R3 y R3' ambos son H. En otra modalidad, R4 y R4' ambos son H. En otra modalidad, uno de R3 y R3' es alquilo C1-3 mientras que el otro es H. En otra modalidad, uno de R4 y R4' es alquilo C1-3 mientras que el otro es H. En otra modalidad, uno de R3 y R3' es alquilo C1-3 y uno de R4 y R4' es alquilo C1-3 mientras que los otros son H. En otra modalidad, ambos R3 y R3' son independientemente alquilo C1-3 . En otra modalidad, tanto R4 como R4' son independientemente alquilo C1-3 . En otra modalidad, uno de R3, R3' , R4, y R4' es metilo. En otra modalidad, uno de R4 y R4' es metilo. Aún en otra modalidad, tanto R4 como R4' son metilo. Aún en otras modalidades, uno o ambos de R4 y R4' son flúor.
En una modalidad, R12 es H. En otra modalidad, R12 es alquilo C1- 3 . Aún en otras modalidades, R12 es metilo o etilo. Aún en otra modalidad, R12 iguala a C(R2) (R2)R1, que significa que el carbono que porta R12 porta dos grupos idénticos.
En otra modalidad, R16 y R16' ambos son H. En otra modalidad, R16 es H. En otras modalidades, R16 es flúor (F) o metilo o etilo.
La actividad de alquilación de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o su .análogo que contiene ciclopropilo también puede afectarse por la naturaleza de X1. La naturaleza de X1 puede afectar la velocidad en la cual y las condiciones bajo las cuales el anillo de agentes seco cercanos a los análogos de ciclopropilo y/o la velocidad en la cual el anillo de ciclopropilo se abre por ataque nucleofilico (por ADN), y de esta manera afecta el comportamiento de alquilación. En una modalidad, X1 es O. En otra modalidad, X1 es NR13.
Los sustituyentes R5, R5' , R6, R6', R7, R7' , y X2 asi como el tamaño del anillo conectado al lado izquierdo del anillo que porta X1 puede por ejemplo, cada uno independientemente o dos o más tomados juntos, afectar las propiedades farmacológicas del agente, por ejemplo, afectar la solubilidad al agua, afectar el comportamiento de agregación, afectar el proceso de alquilación de ADN, y/o afectar la fuerza de enlace del ADN. Adicionalmente, especialmente R5 y R5' , y también a algún grado R6 y R6' , pueden también afectar el grado de protección del carbono en el cual el ataque nucleofilico debe ocurrir. R5 y R5' pueden ambos ser H, o R5 puede ser H mientras que R5' está ausente. En otra modalidad, al menos uno de R5 y R5 no es hidrógeno ni está ausente. En otra modalidad, R5 no es hidrógeno.
En una modalidad, R5 se selecciona de OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Re2, SRe2, S(0)Re2, S(0)2Re2, S(0)0Re2, S(0)2ORe2, 0S(0)Re2, OS(0)2Re2, OS(0)ORe2, 0S(0)20Re2, 0Re2, NHRe2, N(Re2)Rf2, +N ( Re2 ) ( Rf2 ) Rg2 , P (O) (ORe2) (ORf2) , OP (O) (ORe2) (ORf2) , SiRe2Rf2Rg2, C(0)Re2, C(0)ORe2, C (O) N (Re2) Rf2, OC(0)Re2, OC(0)ORe2, 0C (O) N (Re2) Rf2, N (Rf2) C (O) Rf2, N ( Re2 ) C (O) ORf2, y N (Re2) C (O) N (Rf2) Rg2, en donde Re2, Rf2, y Rg2 están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-3, heteroalquilo Ci-3, cicloalquilo C3, o heterocicloalquilo CX-3 opcionalmente sustituido, dos o más de Re2, Rf2, y Rg2 opcionalmente. se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos.
En otra modalidad, R5 se selecciona de nitro, halógeno, amino, ciano, hidroxi, y alquilamino C1-3 opcionalmente sustituido, di (alquilo C1-3 ) amino, alquilcarbonilamino Ci_3, alcoxicarbonilamino Ci_3 , alquilaminocarbon lamino C1-3 , alquiloxi C1-3 , alquilcarboniloxi C1-3 , alcoxicarboniloxi C1-3 , alquilaminocarboniloxi C1-3 , o alquilo Cx-3. Aún en otra modalidad, R5 es alquilo C1-3 lineal opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R5 es alquilo C1-3 lineal no sustituido. En otra modalidad, R5 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, nitro, CF3, F, Cl, Br, ciano, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, amino (NH2) , metilamino, formilo, hidroximetilo, y dimetilamino . En otra modalidad, R5 es metilo, etilo, metoxi, o etoxi. En otra modalidad, R5 es metilo. En otras modalidades, R5 es etilo o metoxi o etoxi.
R6 y R6' ambos pueden ser hidrógeno, o R6 puede ser hidrógeno mientras que R6' está ausente. En otra modalidad, al menos uno de R6 y R6' no es hidrógeno ni está ausente. En otra modalidad, R6 no es hidrógeno.
R5 y R6 pueden unirse para formar, junto con los dos átomos de carbono a los cuales se enlazan, un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. Este anillo puede por ejemplo ser una porción dihidropirrol , dihidrofurano, ciclopenteno, 1, 3-dioxoleno, pirrolidina, tetrahidrofurano, ciclopentano, o 1 , 3-dioxolano .
Los sustituyentes R16 y R16' pueden afectar el grado de protección del carbono en el cual el ataque nucleofílico puede ocurrir también. En una modalidad X4 es CR16. En una modalidad adicional, R16 es hidrógeno. Aún en otra modalidad, R16 es alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3. En otra modalidad, R16 es metilo o etilo. Aún en otra modalidad, R16 es metilo. Aún en otra modalidad, R16 es flúor.
En una modalidad, R2, R2' , R3, R3' , R4, R4', R5, R5' , R6, R6 , R12, R16, y R16 presentes son cada uno hidrógeno. En otra modalidad R2, R2' , R3, R3' , R4, R4', R5' , R6, R6' , R12, R16, y R16' presentes son cada uno hidrógeno. Aún en otra modalidad, R2, R16, y R19 presentes son cada uno hidrógeno. Aún en otra modalidad, R2, R2' , R3, R3' , R4, R4' , R5' , R6, R6' , R7, R7' , R12, R14, R14', R16, R16' , y R19 presentes son cada uno hidrógeno.
Aunque la velocidad y eficiencia de alquilación de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden opcionalmente ajustarse en varias formas, en un aspecto de esta invención, esto puede alcanzarse al introducir protección estérica elegida por un compuesto de la fórmula (I) uno o más de R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5' , R6, R6' , R12, R16, y R16' presentes para ser diferentes al hidrógeno y por un compuesto de la fórmula (II) uno o más de R2, R3, R3' , R4, R4' , R5, R5' , R6, R6' , R16, y R16' presentes para ser diferentes al hidrógeno. Los sustituyentes no deben provocar demasiado bloqueo esférico, sin embargo, especialmente cuando más de uno de estos sustituyentes es diferente a hidrógeno, ya que esto puede afectar adversamente la alquilación de ADN. Adicionalmente, puede proporcionarse para enlace menos eficiente en la hendidura menor de ADN y puede poseer dificultades sintéticas.
En un aspecto de esta invención, al menos uno de R1, R5, R5' R 5 R6' R7 R7' R14 R14' R8 R8' R9 R9' R10 D10' R11 R11', R15, R15', R15", R15'", R16, R16', R20, R20' , R21, R21' , R22, y R23 contienen una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14, en donde ff se selecciona desde 1 hasta 10.00 y cada X14 se selecciona independientemente de Esta porción debe conectarse al núcleo de la porción alquilante de ADN o porción enlazada al ADN por medio de un enlace directo o por medio de una unidad de ligadura que es parte del mismo grupo R y que no comprende un disulfuro, una hidrazona, una hidrazida, un éster, un aminoácido natural, o un péptido que contiene al menos un aminoácido natural. La unidad de ligadura debe preferiblemente escindirse menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, y más preferiblemente menos de 5% en 24 horas durante la administración de un compuesto de la fórmula (I) o (II) in vivo.
La porción X14 (CH2CH20) ffC^CHaX14 puede por ejemplo seleccionarse para ser en donde ff se selecciona de 1 hasta 1000. En modalidades más especificas, ff se selecciona de 1 hasta 100 o desde 1 hasta 10. En otras modalidades, ff se selecciona para ser 1 ? 2 ? 3 ? 4. En otra modalidad, ff es 3 o 4.
La porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o derivado de la misma se conecta por medio de una unidad de ligadura a la estructura de núcleo de un compuesto de la fórmula (I) o (II). Tal unidad de ligadura puede ser un enlace sencillo, en cuyo caso el oligoetilen glicol o polietilenglicol o derivado del mismo se conecta a la estructura de núcleo por medio de por ejemplo un enlace de amina, éter, o sulfuro. Alternativamente, la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o derivado de la misma puede conectarse a la estructura de núcleo por medio de por ejemplo una porción de un carbámato, un carbonato, una amida, un alquilo, un heteroalquilo, un arilo, o un heteroarilo, o una combinación de cualquiera de estos. En una modalidad, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R8 , R8' , R9, R21, R21', R22, y R23 se selecciona de en donde hh se selecciona desde 1 hasta 1000 , X15 se selecciona de S y .NR32, cada X16 se selecciona independientemente de O, S, y NR34, R30 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-io opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-io, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5-1C, o heteroarilo C1-10, 32, R33, y R34 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3, y R31 tiene el mismo significado como se define para R7. R30 puede por ejemplo ser seleccionado de H, metilo, etilo, metoximetilo, p-aminobenzoilo, y p-aminoanilinocarbonilo .
En una modalidad adicional, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, R6', R7, R7', R14, R14', R8, R8' , R9, R9' , R10, R10' , R11, R11' , R15, R15' , R15", R15'", R16, R16' , R20, R20' , R21, R21', R22, y R23 se selecciona de En otra modalidad, R1 se selecciona de En una modalidad, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R14 R14' R8 R8' R9 R9' plO plO' pll pll' R15 pl5' ?15'" R16 ?16' R20 ?20' f\ , r\ , r\ , r\ , t\ , R21, R21', R22, y R23 contiene una porción X14CCH2CH20) ffH2CH2X14. En otra modalidad, al menos uno de R5, R6, R7, y R14 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. Aún en otra modalidad, al menos uno de R6 y R7 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. Aún en otra modalidad, al menos uno de R8, R8' , R9, R9' , R10, R10' , R11, R11', R15, R15' , R15", R15' ' ' , R16, ' R16' , R20, R20' , R21 , R21' , R22, y R23 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. Aún en otra modalidad, al menos uno de R8, R9, R10, R11, R20, R21, y R22 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. Aún en otra modalidad, al menos uno de R8 y R9 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. Aún en otra modalidad, al menos R1 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) también puede contener 2 o más porciones X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) contiene 2 porciones X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14. En otra modalidad, un compuesto de 'la fórmula (I) o (II) contiene 2 porciones X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14 que son parte de 2 grupos R separados. Puede ser benéfico colocar las dos o más porciones X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14 en- distintas posiciones en el compuesto de la fórmula (I) o (II) ya que esto puede proteger el núcleo relativamente hidrofóbico más eficientemente.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden contener una o más porciones de oligoetilen glicol o polietilenglicol o derivados de la misma. Tal porción puede mejorar la . solubilidad al agua y comportamiento de agregación de un compuesto de la fórmula (I) o (II) y puede provocar actividad incrementada contra objetivos resistentes a fármaco múltiple. Si un compuesto de la fórmula (I) o (II) con tal porción se incorpora en un conjugado, puede ser que la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol se ubique entre la pro-porción y el resto del compuesto de la fórmula (I) o (II) o que se ubique en una posición un tanto opuesta al sitio de enlace de la pro-porción, de esta manera colocando el resto del compuesto de la' fórmula (I) o (II) entre la pro-porción y la porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol. Lo último puede ser más benéfico para la solubilidad al agua de los conjugados. La solubilidad al agua mejorada de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus conjugados puede llevar a rendimientos mejorados y pureza de los conjugados durante la síntesis, por ejemplo debido a la formación del agregado reducida. Adicionalmente, una tendencia reducida para agregación y una pureza superior del conjugado puede por ejemplo llevar a menos efectos colaterales después de la administración del conjugado. Además, la presencia de una o más porciones de oligoetilen glicol y/o polietilenglicol en un conjugado puede reducir la excreción del conjugado por medio de los ríñones o hígado, que incrementan el tiempo de circulación en el cuerpo.
En otro aspecto de esta invención, los compuestos de la fórmula (I) y (II) pueden contener uno o más anillos triazol.
La incorporación de un anillo 1, 2, 3-triazol se puede proporcionar para una ventaja sintética ya que las dos porciones que eventualmente pueden volverse a enlazar al anillo 1, 2, 3-triazol puede enlazarse uno con el otro por medio del anillo triazol usando una reacción de cicloadición suave y eficiente entre una porción alquino y azida. Debido a que las condiciones para esta reacción de cicloadición son muy suaves y son compatibles con casi todos los grupos funcionales, la reacción puede realizarse en una de las últimas etapas de la ruta sintética hacia un compuesto de la fórmula (I) o (II), su conjugado de ligadura-agente, o conjugado, de esta manera se permite para generación fácil de series de los compuestos de la fórmula (I) y (II) y sus conjugados para estudios SAR (relación de estructura-actividad) .
Preferiblemente, la porción triazol se ubica de tal manera dentro de la unidad alquilante de ADN o Unidad enlazada a ADN que puede contribuir al enlace del compuesto a ADN. Las porciones enlazadas al ADN adicionales, tales como porciones indol o benzofurano, que se conectan a la unidad enlazada a ADN o alquilante de ADN pueden incrementar la potencia del compuesto, presuntamente a través del enlace de ADN potenciado. Estas porciones aromáticas adicionales pueden sin embargo tener un efecto perjudicial en las propiedades farmacológicas, tal como solubilidad al agua. Un triazol, siendo un grupo aromático, también puede potenciar el enlace al ADN y de esta manera incrementar la potencia citotóxica del compuesto, pero como es más polar que otras porciones aromáticas tal como un anillo fenilo, los efectos negativos en las propiedades farmacológicas puede ser menos pronunciadas.
En una modalidad, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) en donde al menos uno de R11, R11', R15, R15', R15", R15' ' ' , R16, R16' , R20, R20' , R21, R21' , R22, y R23 contiene una porción triazol.
En otra modalidad,- al menos uno de R8, R8' , R9, R9' , R10, R10', R11, R11' , R15, R15', R15", R15'" , R16, R16' , R20, R20' , R21, R21' , R22, y R23 contiene una porción triazol. En otra modalidad, al menos uno de R8, R9, y R10 contiene una porción triazol. En otra modalidad, al menos uno de R8 y R9 contiene una porción triazol.
Aún en otra modalidad, al menos R8 contiene una porción triazol.
En otra modalidad, al menos uno de R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, y R14' contiene una porción triazol. En otra modalidad, al menos uno de R6, R6' , R7, y R7' contiene una porción triazol. Aún en otra modalidad. R1 contiene una porción triazol.
Para un efecto enlazado al ADN óptimo, la porción triazol puede conectarse por medio de una ligadura que mantiene la porción triazol en conjugación con o en proximidad cercana al núcleo de la unidad enlazada al ADN o alquilante de ADN. La ligadura puede por ejemplo ser un enlace sencillo, -N (R35) C (0) -, -C (0) N (R35) -C(0)-, C (R35) (R36) -, -C (R35) =C (R36) -, -0-, -S-, o -N ( R35 ) - , en donde R35 y R se seleccionan de H y alquilo Ci_4 o heteroalquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, o son cualquiera otra ligadura pequeña opcionalmente sustituida que no tiene más de 4 átomos conectados (por ejemplo, la porción -N(R20)C(O)- tiene dos átomos conectados: N y C) entre la unidad de enlace de ADN o unidad alquilante de ADN y el anillo triazol.
El anillo triazol puede ser un 1 , 2 , 3-triazol o un 1,2,4-triazol. En una modalidad, el anillo triazol es un 1,2,3-triazol. En otra modalidad, el triazol es un 1 , 2 , 4-triazol . Un anillo 1 , 2 , 3-triazol puede ser 4,5-, 1,5-, o 1,4-disustituido. Si el anillo 1 , 2 , 3-triazol es 1, 4-sustituido, esto significa que el sustituyente que contiene el anillo 1 , 2 , 3-triazol tiene una forma extendida. Si el anillo 1,2,3-triazol es 4,5- o 1, 5-sustituido, el anillo 1 , 2 , 3-triazol de hecho forma un tipo de vuelta y coloca los dos sustituyentes en el triazol en proximidad cercana uno con el otro. El anillo triazol también puede ubicarse al final del sustituyente, en cuyo caso el anillo triazol está sólo monosustituido . La sustitución puede en este caso ocurrir en N-l o C-4. Un 1, 2, 4-triazol puede estar 1,3-, 1,5-, o 3,5- disustituido . Un sustituyente que contiene un 1 , 2 , -triazol 1,3- o 3 , 5-disustituido tiene una forma extendida, mientras que en un 1, 2, 4-triazol 1 , 5-disustituido ambos sustituyentes en el triazol están en proximidad cercana uno con el otro. El anillo triazol también puede estar trisustituido.
En un aspecto, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, R5' , R7, RT R14 R14' R8 R8' R9 R9' R10 R10' pll Rll' R15 R15' R15", R15'", R16, R16', R20, R20', R21, R21' , R22, y R23 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) es en donde X y X se seleccionan de 0, S, NR , H2, y C(R 5)R26, en donde R25 y R26 se seleccionan de H y alquilo Ci_3 o heteroalquilo C1- 3 opcionalmente sustituido, y R24 tiene el mismo significado como R8 y se selecciona independientemente. R24 puede por ejemplo ser seleccionada de H y en donde j j , j j ' , y jj'' están seleccionados independientemente de 0 hasta, cada tt, tt' , y tt' ' se selecciona independientemente de 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente de 0, S, NR67, H2, y C(R67)R68, en donde R67 y R68 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C 1-3 opcionalmente sustituido, y R65 se selecciona de H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(0)CH3, SH, SMe, en donde X se' selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)R , y OC(0)ORbb, o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Rbb se selecciona de alquilo C 1 - 10 , heteroalquilo C 1-10 , cicloalquilo C3-10 , heterocicloalquilo C1-10 , arilo C5-10 , y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, . y RG9, R70, y R71 están seleccionados independientemente de metilo y H.
En otras modalidades, al menos uno de R5, R6, R7, y R14, o al menos uno de R8, R9, R10 y R11 , o al menos uno' de R6 y R7, o al menos uno de R8 y R9, o al menos R8, o al menos R6, o al menos R7 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) es en donde R , X , y X19 son como se definen anteriormente.
En algunas modalidades, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, R6', R7, R7', R1 , R14' , R8, R8' , R9, R9' , R10, R10' , R11, R11' , R15, R15' , R15" R15' ' ' , R16, R16' , R20, R20' , R21, R21' , R22, y R23, o al menos uno de R8, R9, R10, y R11, o al menos uno de R8 y R9, o al menos R8, o al menos uno de R5, R6, R7, y R14, o al menos uno de R6 y R7 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) se selecciona de y en donde R , R , R , y R están seleccionados independientemente de H y metilo.
En otras modalidades, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, ?6' R"? D7' R 14 R14' r8 R8' R9 R9' R10 R10' Rll Rll' R15 R15' , R15", R15' ' ' , R16, R16' , R20, R20' , R21 , R21' , R22, y R23, o al menos uno de R8, R9, R10, y R11, o al menos uno de R8 y R9, o al menos R8, o al menos uno de R5, R6, R7, y R14, o al menos uno de R6 y R7 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) se selecciona de en donde R , R , y R están seleccionados independientemente de H- y metilo.
En otras modalidades, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, p6' p7 R7' D14 ?14' R8 ?8' ?9 ?9' plO plO' pll pll' R15 R15', R15", R15"', R16, R16', R20, R20', R21, R21' , R22, y R23, o al menos uno de R8, R9, R10, y R11, o al menos uno de R8 y R9, o al menos R8, o al menos uno de R5, R6, R7, y R14, o al menos uno de R6 y R7 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) se selecciona de y en donde R , R ,"3"9, y R >q4u0 están seleccionados independientemente de H y metilo.
En otras modalidades, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, R6' R7' r14 r14' R8 R8' R9 R9' R10 R10' Rll Rll' R15 R15', R15", R16' ' ' , R16, R16', R20, R20' , R21 , R21' , R22, y R23, o al menos uno de R8, R9, R10, y R11, o al menos uno de R8 y R9, o al menos R8, o al menos uno de R5, R6, R7, y R14, o al menos uno de R6 y R7 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) se selecciona de en donde R , R , y R están seleccionados independientemente de H y metilo.
En un aspecto, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se representan por los compuestos de las fórmulas (Ib) y (Ilb), respectivamente: En una modalidad, X2 en (Ib) o (Ilb) es N.
En una modalidad preferida, X2 en (Ib) o (Ilb) es CR1 . En una modalidad adicional, X2 en (Ib) es CR14 y a es 0. En otra modalidad, X2 en (Ib) o (Ilb) es CH.
Aún en otra modalidad, R5 en (Ib) o (Ilb) se selecciona nitro, halógeno, amino, ciano, hidroxi, y alquilamino C1-3 opcionalmente sustituido, di (alquilo Ci-3)amino, alquilcarbonilamino . C1-3, alcoxicarbonilamino C1-3, alquilaminocarbonilamino C1-3, alquiloxi Ci-3, alquilcarboniloxi C1-3, alquilaminocarboniloxi C1-3, o alquilo C1-3. Aún en otra modalidad, R5 en (Ib) o (Ilb) es alquilo 0?-3 lineal opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R5 en (Ib) o (Ilb) es alquilo Ci_3 lineal no sustituido. En otra modalidad, R5 en (Ib) o (Ilb) es metilo. En otras modalidades, R5 en (Ib) o (Ilb) es etilo o metoxi o etoxi.
Aún en otro aspecto, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se representan por los compuestos de las fórmulas (Ic) y (lie), respectivamente: En una modalidad, X2 en (le) o (lie) es NH.
Aún en otro aspecto, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se representan por los compuestos de las fórmulas (Id) y (lid), respectivamente: En una modalidad, X2 en (Id) o (lid) es NH.
En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas (I) y ) se representan por (la) y (lia), respectivamente: DA1 - DB (la! DA2 — DB (Ha) en donde DA1 es o un isómero o una mezcla de isómeros de los mismos, En otras modalidades, los compuestos de las fórmulas (II) se representan por (la) y (lia), respectivamente: DA1 — DB (la) DA2 - DB (Ha) donde DA1 es o un isómero de uno de estos, o una mezcla de isómeros.
En otras modalidades, los compuestos de las fórmulas ) se representan por (la) y (lia), respectivamente: DAl - DB (la) DA2 - DB (Ha) en donde DAl es o un isómero de uno de estos, o una mezcla de isómeros. Aún en otras modalidades, los compuestos de las fórmulas y (II) se representan por (la) y (lia), respectivamente: DAl. - DB (la) ' DA2 - DB (Ha) en donde DAl es en donde R se selecciona de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o trifluorometilo) , R55 se selecciona de H, metilo, etilo, y metoxi, X y X están seleccionados independientemente de O, S, CH2, y NR51, y R51, R5Z, y R53 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-3 y donde ii, ?', y ii'' están seleccionados independientemente de O hasta 8, cada ss, ss' , y ss' ' se selecciona independientemente de 0 y 1, cada X25 y X26 se selecciona independientemente de O, S, NR56, H2, y C(R56)R57, en donde R56 y R57 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1- 3 opcionalmente sustituido, y R58 se selecciona de H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR59R60, NR59C(0)CH3, SH, SMe, en donde X se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)Raa, y OC(0)ORaa, o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Raa se selecciona de alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C!-??, arilo C5-10, y heteroarilo C1-10, y R59, R60, y R61 están seleccionados independientemente de metilo y H, o un isómero de uno de estos, o una mezcla de isómeros.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) es o un isómero del mismo, o una mezcla de isómeros.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) es o un isómero del mismo, o una mezcla de isómeros.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula I) o es o un isómero de uno de estos, o una mezcla de isómeros.
En una modalidad, en un. compuesto de la fórmula (I) o (II), b = 1. En otra modalidad, b = 0. En otra modalidad, a = 0. Aún en otra modalidad, a = 0 y b = 1.
La solubilidad al agua incrementada de un¦ compuesto de la fórmula (I) o (II) no puede alcanzarse sólo a través de la introducción de grupos polares' o solubles al agua, tal como un grupo triazol o una porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o una combinación de los mismos, pero también puede alcanzarse a. través de la sustitución de átomos en el anillo de carbono por heteroátomos , por ejemplo en la unidad de enlace de AD . La solubilidad al agua mejorada de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus conjugados puede llevar a rendimientos mejorados y pureza de los conjugados durante la síntesis, por ejemplo debido a la formación de agregado reducida. Adicionalmente , una tendencia reducida para agregación y una pureza superior del conjugado puede por ejemplo llevar a pocos efectos colaterales después de la administración del conjugado.
La degradación metabólica incrementada, por ejemplo, en el hígado, puede por ejemplo alcanzarse a través de la introducción de grupo en las unidades de enlace de ADN que pueden oxidarse con facilidad relativa, por ejemplo porciones acetileno y alqueno. La oxidación de compuestos tóxicos es uno de los mecanismos por los cuales un mamífero puede destoxificar tales compuestos. Si los compuestos de esta invención se toman en el hígado, la destoxificación eficiente puede por ejemplo sortear la toxicidad del hígado, como un efecto colateral.
La extensión del sistema conjugado p en la porción enlazada a ADN puede incrementar la afinidad de enlace del enlazador de ADN para ADN. El sistema p puede extenderse por la introducción de anillos aromáticos adicionales y/o enlaces dobles y/o triples conjugados..
Las pro-porciones pueden conectarse a las unidades de, enlace de ADN si se presenta un grupo funcional adecuado. Esto puede por ejemplo ser un grupo hidroxilo o un grupo amino primario o secundario. El acoplamiento de una proporción a la unidad de enlace de ADN además de o en lugar de la unidad alquilante, ¦ por. ejemplo, para X1, puede proporcionar ventajas. Por ejemplo, la presencia de dos proporciones puede incrementar el suministro y/o activación selectiva del objetivo y/o reducir la cantidad de agente libre en área no dirigidas, por ello reduciendo los efectos colaterales e incrementando el índice terapéutico.
La unidad de enlace de ADN DB en un compuesto de la fórmula (I) o (II) se selecciona de las estructuras DB1 - DB9: DB1 DB2 DB3 OB4 DB5 DB6 En una modalidad, la unidad de enlace de ADN comprende al menos dos anillos aromáticos de los cuales al menos uno contiene al menos un átomo en el anillo que es un heteroátomo o la unidad de enlace de ADN comprende al menos un sistema aromático biciclico en el cual al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo. En otra modalidad, la unidad de enlace de ADN comprende al menos dos anillos aromáticos y ambos contienen al menos un átomo en el anillo que es un heteroátomo o la unidad de enlace de ADN comprende al menos un sistema aromático biciclico en el cual al menos dos átomos en el anillo son un heteroátomo.
En un aspecto de. esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o (II) tiene una unidad de enlace de ADN de la fórmula DB1. Esta porción comprende estructuras que al menos contiene un anillo B. de 6 miembros que se conecta a la unidad alquilante de ADN por medio de un grupo vinilo o anillo A de 5 o 6 miembros fusionado. El heteroátomo opcional en el anillo B puede proporcionarse para solubilidad al agua mejorada con respecto a los análogos enlazadores de ADN que tienen un anillo todo de carbono. En una modalidad, el anillo B en la unidad DB1 contiene un heteroátomo.
Preferiblemente, el anillo B es aromático. Esto puede por ejemplo ser una porción de fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1 , 3 , 5-triazina , 1 , 2 , 3 , 5-tetrazina , 1, 2, 3, 4-tetrazina, pentazina, fosfinina, 1 , 3-difosfinina, o 1 , 3-azafosfinina . Alternativamente, este anillo puede ser no aromático y ya sea ser. no saturado o completamente saturado.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) en donde el anillo B se conecta a la unidad alquilante de ADN por medio de un grupo vinilo puede contener una oportunidad que se permite para la destoxificación por medio de por ejemplo oxidación o hidratación del enlace doble.
La porción DBl puede por ejemplo ser En una modalidad más especifica, la porción DBl puede por ejemplo ser en donde R a tiene el mismo significado como se define R9 y se selecciona independientemente.
La porción DBl puede por ejemplo también ser En las estructuras ejemplares de DBl, R8, R8' R9, R3' , R9a, R10, R10', R11, R11', R15, R16, y R21 pueden por ejemplo cada uno independientemente seleccionarse para ser H, ser o contener otra porción, seleccionada de estructuras DBl - DB9 o un derivado de la misma, o ser independientemente de H, alquilo C1-3, y en donde jj, jj' y jj'' están . seleccionados independientemente desde 0 hasta 8, cada tt, tt' , y tt' ' se selecciona independientemente desde 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente de O, S, NR67, H2, y C(R67)R68, en donde R67 y R68 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 o heteroalqu.ilo C1-3 opcionalmente sustituido, y R66 se selecciona de H, COOH, C02 e, OH, OMe, NR69R70, NR69C(0)CH3, SH, SMe, en donde X23 se selecciona de haluro, hidroxi, 0C(O)R b, y OC(0)ORbb, o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Rbb se selecciona de alquilo Ci-io, heteroalquilo Ci-io, cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo Ci-io, arilo C5-10, y heteroarilo Ci_i0 opcionalmente sustituido, y R69, R70, y R71 están seleccionados independientemente de metilo y H.
En una modalidad adicional, la porción DB1 puede por ejemplo ser 108 109 En otro aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o (II) tiene una unidad enlazada a ADN de la fórmula DB2. Esta porción comprende estructuras que al menos contienen un anillo B de 5 miembros que se conecta . a la unidad alquilante de ADN' por medio de un grupo vinilo o anillo A de 5 o 6 miembros fusionado. Especialmente en el último caso, el anillo B puede fusionarse a otro anillo heterociclico o carbociclico aromático o no aromático con objeto de tener una afinidad enlazada al ADN mejorada. Para razones de solubilidad al agua incrementada, el anillo fusionado puede ser un heterociclo, o un carbociclo sustituido con grupos relativamente polares que en el mismo tiempo pueden proporcionar oportunidades para acoplar a las pro-porciones. Un enlazador de ADN en el cual tres o más anillos se fusionan juntos para formar un sistema multiciclico aromático puede ser menos favorable ya que esto puede incrementar la hidrofobicidad y/o la tendencia de agregación del enlazador de ADN y por lo tanto incrementar la hidrofobicidad y/o la tendencia de agregación de un compuesto de la fórmula (I) o (II) y sus conjugados. Esto puede ser especialmente verdadero para sistemas aromáticos multiciclicos en los cuales ninguno o sólo uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo.
El enlazador de ADN DB2 puede comprender una estructura de núcleo aromática. Alternativamente, uno o más anillos pueden ser no aromáticos y ser ya sea no saturados o completamente saturados.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) en donde el anillo B s.e conecta a la unidad alquilante de ADN por medio de un grupo vinilo puede contener una oportunidad que se permite para la destoxificación por medio de por ejemplo oxidación o hidratación del enlace doble.
La porción DB2 puede por ejemplo ser en donde R , R , R , y Rlla tienen el mismo significado como se define para R8, R9, R10, y R11, respectivamente, y se seleccionan independientemente.
En una modalidad más especifica, la porción DB2 puede por ejemplo ser en donde R y R están seleccionados independientemente de H y metilo.
En las estructuras ejemplares de DB2 , R8 , R8a, R9a, R10, R10a, R11, Rlla, R15, R16, y R21 pueden por ejemplo cada uno independientemente seleccionarse para ser H, ser o contener otra porción seleccionada de estructuras DB1 - DB9 o un derivado de la misma, o ser 114 en donde jj, jj', y jj'' están seleccionados independientemente desde 0 hasta 8, cada tt, tt' , y tt' ' se selecciona independientemente desde 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente de 0, S, NR67, H2, y C(R67)R68, en donde R67 y R68 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituido, y R66 se selecciona de' H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(0)CH3, SH, SMe, en donde X se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)R , y OC(0)ORbb, o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi , . Rbb se selecciona de alquilo C1-10, heteroalquilo Ci_i0, cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5-10, y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, y R69, R70, y R71 están seleccionados independientemente de metilo y H.
En una modalidad adicional, la porción DB2 puede por ejemplo ser 117 118 En otro aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o (II) tiene una unidad enlazada al ADN de la fórmula DB3 o DB . Estas dos porciones comprenden estructuras ' que se construyen de una porción acetileno acoplada a un anillo de 5 o 6 miembros. Esté anillo puede ser aromático o no aromático. En el último caso, puede ser ya sea no saturado o completamente saturado. Adicionalmente, el anillo de 5 o 6 miembros puede fusionarse a uno o más de otros anillos para formar un sistema de anillo aromático o no aromático. Tal sistema de anillo está preferiblemente plano ya que esto puede incrementar la afinidad enlazada al ADN. Cualquiera de los sustituyentes polares o heteroátomos en el anillo se puede proporcionar para solubilidad al agua incrementar y puede afectar favorablemente las propiedades farmacológicas de un compuesto de la fórmula (I) o (II) . La presencia de una porción de acetileno en las unidades de enlace de ADN DB3 y DB4 se puede proporciona para una oportunidad que permite la destoxificación por medio de por ejemplo oxidación o hidratación.
La porción DB3 puede por ejemplo ser La porción DB4 puede por ejemplo ser En una modalidad más especifica, la porción DB3 puede por ejemplo ser En otra modalidad más especifica, la porción DB4 puede por ejemplo ser en donde R se selecciona de H y metilo.
En las estructuras ejemplares de DB3 y DB4, R8, R9, R10, R11, y R20 puede por ejemplo cada uno independientemente seleccionarse para ser H, ser o contener otra porción seleccionada de estructuras DB1 - DB9 o un derivado de la misma, o ser en donde R , R , R , y Rbb están seleccionados ndependientemente de H, alquilo C1- 3 , y en donde jj, j j ' , y j j ' ' están seleccionados independientemente desde 0 hasta 8, cada tt, tt' , y tt' ' se , 21 22 selecciona independientemente, desde 0 y 1 cada X y X se selecciona independientemente de O, S, NR67 , H2, y C(R67)R68, en donde R67 y R68 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 o heteroalquilo Cx-3 opcionalmente sustituido, y R66 se selecciona de H, COOH, C02Me, OH, O e, NR69R70, NR69C(0)CH3, SH, SMe, en donde X23 se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)Rbb, y OC(0)ORbb, o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Rbb se selecciona de alquilo C1-10, heteroalquilo Ci-10, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5-10, y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, y R69, R70, y R71 están seleccionados independientemente de metilo y H.
En una modalidad adicional, la porción DB3 puede por ejemplo ser Aún en una modalidad adicional, la porción DB4 puede por emplo ser En otro aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o (II) tiene una unidad de enlace de ADN de la fórmula DB5. Esta porción comprende estructuras que se construyen de un anillo de 5 miembros o 6 miembros acoplados a una porción de vinilo opcionalmente sustituido. El anillo de 5 miembros o 6 miembros puede ser aromático o no aromático. En el último caso puede ser ya sea no saturado o completamente saturado. Los sust ituyentes polares o heteroátomos en el anillo y/o sustituyentes polares en el grupo vinilo se pueden proporcionar para incrementar la solubilidad al agua y favorablemente afectar las propiedades farmacológicas de un compuesto de la fórmula (I) o (II). Los Sustituyentes aromáticos en el anillo o porción de vinilo puede incrementar la afinidad de enlace. La presencia de una porción de vinilo en unidad de enlace de ADN DB5 se puede proporcionar por un mango que permite la detoxificación por medio de por ejemplo oxidación o hidratación. La porción DB5 puede ser por ejemplo En las estructuras ejemplares de DB5, R , R , y R por ejemplo cada uno puede ser independientemente seleccionado para ser H, ser o contener otra porción seleccionada de las estructuras DB1 - DB9 o un derivado de la misma, o ser ??? en donde R62, R63 , · R64, y R65 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-3 , Y en donde jj, jj', y jj" están seleccionados independientemente de 0 hasta 8, cada tt, tt' , y tt" se selecciona independientemente de 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente de O, S, NR67 , H2, y C(R6 )R68, en donde R67 y R68 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-3 , y R65 se selecciona de H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(0)CH3, SH, SMe, en donde X¿J se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)Rbb, y OC(0)OR , o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Rbb se selecciona de alquilo Ci-io opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-i0, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo Ci_i0, arilo C5-10, y heteroarilo C1-10, y R69, R70, y R71 están seleccionados independientemente de metilo y H. En una modalidad adicional, la porción DB5 por ejemplo puede ser En otro aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o (II) tiene' una unidad de enlace de ADN de la fórmula DB6 o DB7. Estas dos porciones comprenden estructuras que se construyen de dos anillos de 5 o 6 miembros que se conectan juntos por medio de un enlace sencillo directo. Estos anillos pueden ser cada uno independientemente aromáticos o no aromáticos. En el último caso, pueden ser ya sea no saturado o completamente saturado. Adicionalmente, el anillo B se puede fusionar a uno o más de otros anillos para formar un sistema de anillo aromático o no aromático, que es preferiblemente plano. Esto puede incrementar la afinidad de enlace de ADN. Cualquiera de sustituyentes polares o heteroátomos en uno o más de los anillos puede proporcionar para incrementar la solubilidad al agua y puede favorablemente afectar las propiedades farmacológicas de un compuesto de la fórmula (I) o (II) La porción DB6 puede por ejemplo ser La porción DB7 puede ser por ejemplo en donde R8a, R9a, R10a, y RUa tienen el mismo significado como se define para R8, R9, R10, y Ru, respectivamente, y se seleccionan independientemente.
En una modalidad más especifica, la porción DB6 puede por ejemplo ser En otra modalidad más especifica, la porción DB7 por ejemplo puede ser En las estructuras ejemplares de DB6 y DB7, R8, R8a, R9, R9a, R10, R10a, Ru, Rlla, R15, y R20 por ejemplo se puede cada una independientemente seleccionar para ser H, ser o contener otra porción seleccionada de estructuras DB1 - DB9 o un derivado de la misma, o ser 131 en donde R62, R63, R64 , y R65 están seleccionados independientemente de H, alquilo Ci_3, y en donde jj, jj'/ y jj'' están seleccionados independientemente de 0 hasta 8, cada tt, tt' , y tt' ' se selecciona independientemente de 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente de O, S, NR67, H2, y C(R67)R6a, en donde R67 y R68 están- seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido o heteroalquilo Ci-3, y R66 se selecciona de H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(0)CH3, SH, SMe,- en donde X23 se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)Rbb, y OC(0)ORbb, o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Rbb se selecciona de alquilo Ci_i0 opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-io, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5_i0, y heteroarilo C1-10, , y R69, R70, y R71 se seleccionan independientemente de metilo y H. En una modalidad adicional, la porción DB6 por ejemplo puede ser En otra modalidad adicional, la porción DB7 por ejemplo puede ser En otro aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o (II) tiene una unidad de enlace de ADN de la fórmula DB8. Esta porción comprende estructuras que se construyen de un sistema de anillo monociclico o multiciclico acoplado a la unidad alquilante de ADN por medio de una unidad de metileno. Preferiblemente, la porción DB8 comprende un sistema de anillo biciclico. El sistema de anillo puede ser aromático o no aromático. En el último caso esto puede ser ya sea no saturado o completamente saturado. Cualquiera de sustituyentes polares o heteroátomos en uno o más de los anillos se puede proporcionar para incrementar solubilidad al agua y puede favorablemente afectar las propiedades farmacológicas de un compuesto de la fórmula (I) o (II). La porción DB8 por ejemplo puede ser en donde R , R , R , y R tienen el mismo significado como se define para R8, R9, R10, y R11, respectivamente, y se seleccionan independientemente.
En las estructuras ejemplares de DB8, R8a, R9a, R10a, Rlla, R15, R15' , y R16 por ejemplo cada uno se puede independientemente seleccionar para ser H, ser o contener otra porción seleccionada de estructuras DB1 - DB9 o un derivado de la misma, o ser en donde R62, R63, R64 , y R65 están seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-3, y en donde jj, jj'? y jj'' están seleccionados independientemente de 0 hasta 8, cada tt, tt' , y tt' ' se selecciona independientemente de 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente de O, S, NR67, H2, y C(R67)R68, en donde R67 y R68 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-3, y R66 se selecciona de H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR6SR70, NR69C(0)CH3, SH, SMe, y en donde X se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)R , y OC(0)ORbb, o C(0)-X23 es . un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Rbb se selecciona de alquilo Ci-io opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-io, cicloalquilo . C3-i0, heterocicloalquilo Ci-??, arilo C5-10, y heteroarilo C1-10, y R69, R70, y R71 están seleccionados independientemente de metilo y H. En una modalidad adicional, la porción DB8 puede por ejemplo ser En otro aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o (II) tiene .una unidad de enlace de ADN de la fórmula DB9. Esta porción comprende estructuras que se construyen de un anillo de 5 miembros que se conecta directamente al átomo de nitrógeno de la unidad de alquilación de ADN por medio de un enlace sencillo. El anillo de 5 miembros puede conectarse o fusionarse a uno o más otros anillos para formar un sistema de anillo multiciclico, que es preferiblemente plano. Esto puede incrementar la afinidad de enlace de ADN. El sistema de anillo puede ser aromático o no aromático. En el último caso esto puede ser ya sea no saturado o completamente saturado. Cualquiera de sustituyentes polares o heteroátomos en uno o más de los anillos se puede proporcionar para incrementar la solubilidad al agua y puede favorablemente afectar las propiedades farmacológicas de un compuesto de la fórmula (I) o (II) . En una modalidad, la porción DB9 contiene al menos dos heteroátomos en el anillo. La porción ,DB9 por ejemplo puede ser en donde R , R , R , y . Rlla tienen el mismo significado como se define para R8, R9, R10, y R11, respectivamente, y se seleccionan independientemente.
En las estructuras ejemplares de DB9, R8a, R9a, R10a, RUa, y R9 por ejemplo cada uno independientemente se puede seleccionar para ser H, ser o contener otra porción seleccionada de estructuras DB1 - DB9 o un derivado de la misma, o ser ??? en donde R62, R63, R6S y R65 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1- 3 , y en donde jj, jj', y jj'' están seleccionados independientemente de 0 hasta 8, cada tt, tt' , y tt'' se selecciona independientemente de 0 y 1, cada X21 y X22 se selecciona independientemente de O, S, NR67, H2, y C(R67)R68, en donde R67 y R68 están seleccionados independientemente de H y alquilo C1- 3 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1- 3 , y R66 se selecciona de H, COOH, C02Me, OH, OMe, NR69R70, NR69C(0)CH3, SH, SMe, en donde X se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)R , y OC(0)ORbb, o C(0)-X23 es un éster activo, X24 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, Rbb se selecciona de opcionalmente sustituido alquilo Ci-io, heteroalquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-10, heterociclpalquilo Ci-io, arilo C5-10, y heteroarilo C1-10, y R69, R70, y R71 se seleccionan independientemente de metilo y H. En una modalidad adicional, la porción DB9 por ejemplo puede ser En una modalidad de esta invención, la unidad DB es DB1. En otra modalidad, la unidad DB es DB2. Aún en otra modalidad, la unidad DB es DB3. Aún en otra modalidad, la unidad DB es DB4. Aún en otra modalidad, la unidad DB es DB5. Aún en otra modalidad, la unidad DB es DB6. Aún en otra modalidad, la unidad DB es DB7. Aún en otra modalidad, la unidad DB es DB8. Aún en otra, modalidad, la unidad DB es DB9. En otra modalidad, la unidad DB se selecciona de DB1, DB2 , DB3, DB4 , DB5, DB6, y DB7. En otra modalidad, la unidad DB se selecciona de DB1, DB2, DB5, DB6, y DB7. En una modalidad adicional, DB se selecciona de DB1, DB2, DB6, y DB7. Aún en una modalidad adicional, DB se selecciona de DB1 y DB2. Aún en una modalidad adicional, DB se selecciona de DB6 y DB7.
En una modalidad, R5, R5' , R6, R6' , R7 , y R1' están seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Re, SRe, S(0)Re, S(0)2Re, S(0)ORe, S(0)20Re, OS(0)Re, OS(0)2Re, OS(0)ORe, 0S(0)20Re, 0Re, NHRe, N(Re)Rf, +N (Re) (Rf ) Rg, P (O) (0Re) (0Rf ) , OP (0) (0Re) (0Rf) , SÍReRfRg, C(0)Re, C(0)0Re, C(0)N(Re)Rf, 0C(0)Re, 0C(0)0Re, OC (O) N (Re) Rf, N(Re)C(0)Rf, N (Re) C (O) 0Rf, y N (Re) C (0) N (Rf) Rg, en donde Re, R£, y Rg están seleccionados independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3_ 15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15, o heteroarilo C1-.15, en donde, ee se selecciona de ' 1 hasta 1000, X13 se selecciona de O, S, y NRf1 , y Rfl y Rel están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3, dos o más de Re, Rf, y R9 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R5 + R5' y/o R5 + R6' y/o R7 + R7' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0Re3, =C(Re3)Re4, y =NRe3, Re3 y Re4 se seleccionan independientemente de H y alquilo Ci_3 opcionalmente sustituido, o R5' + R6' y/o R6' + R7' y/o R7' + R14' están ausentes, que resultan en un enlace .doble entre los átomos designados para portar R5' y R6' , y/o R6' y R7', y/o R7' y R14', respectivamente, dos o más de R5, R5', R6, R6' , R7, R7' , R14, y R14' opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos. En otra modalidad, · RB, R8', R9, R9' , plO plO' Rll nll' R 15 R 1 5 ' R 15 " R 1 5 " ' R 1 6 R " ' R 20 R 20 ' R21, R21' , R22, y R23 son cada uno seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Rh, SRh, S(0)Rh, S(0)2Rh, S(0)ORh, S(0)20Rh, OS(0)Rh, 0S(O)2Rh, OS(0)ORh, OS(0)2ORh, 0Rh, NHRh, N(Rh)Ri, +N (Rh) (R1) Rj, P (0) (0Rh) (OR1) , OP (0) (OR^OR1) , SiRhRiRj, C(0)Rh, C(0)ORh, C(0)N(Rh)Ri, OC(0)Rh, OC(0)ORh, 0C(0)N(Rh)Ri, N(Rh)C(0)R\ N (Rh) C (0) OR1, y N ( Rh ) C (0) N ( R1 ) Rj , en donde Rh, R1, y Rj están seleccionados independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo C1- 15 , heteroalquilo C1- 15 , cicloalquilo C3- 15 , heterocicloalquilo Ci_ 15 , arilo C5- 15 , o heteroarilo C1- 15 , dos o más de Rh, R1, y R3 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R8 + R8' y/o R9 + R9' y/o R10 + R10' y/o R11 + R11' y/o R15 + R15' y/o R15" + R15'" y/o R16 + R16' y/o R20 + R20' y/o R21 + R21' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0Rhl, =C(Rhl)Rh2, y =NRhl, Rhl y Rh2 que está independientemente seleccionado de H y alquilo Ci_3 opcionalmente sustituido, dos o más de R8, R20, R20' , R21, R21', R22, y R23 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos.
En otra modalidad, X3 no se representa por -X3a y X3 - . En una modalidad adicional, si DB es DB2 en un compuesto de la fórmula (I) o (II), entonces X1 es 0.
En una modalidad adicional, si DB es DB2 en un compuesto de la fórmula (I) o (II) y X3 se representa por -X3a y X3b-, entonces X1 es 0.
Cualquiera de los sustituyentes presenten en cualquiera de los anillos en DB1 , . DB2, DB3, DB4, DB5, DB6 , DB7, DB8 , y DB9 puede ser o comprender otra porción DB1, DB2, DB3, DB4, DB5, DB6, DB7, DB8, o DB9 o cualquier otra porción de enlace de ADN. Tal otra porción de DB o porción de enlace de ADN puede conectarse a la primera porción DB por medio de por ejemplo un enlace de amida o cetona.
En una modalidad, al menos un anillo en la porción enlazada a ADN es aromático. En otra modalidad, al menos un sistema de anillo es aromático. Aún en otra modalidad, todos los anillos en la porción de enlace de ADN son aromáticos o forman un sistema de anillo aromático. Aún en otra modalidad, la porción de enlace de ADN contiene al menos una porción aromática biciclica.
Los sustituyentes R1 hasta R23 pueden ayudar en mejorar las propiedades farmacológicas de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o su conjugado, por ejemplo, su solubilidad al agua. Esto puede por ejemplo alcanzarse al seleccionar uno o más de los sustituyentes R1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14 , R14' , 06 R8' R9 R9' R10 R10' Rll pll' R15 R15' R15" R15'" r16 R20, R20' , R21, R21' , R22, y R23 para comprender o ser una -porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o una porción triazol. Alternativamente o simultáneamente, uno o más de los sustituyentes puede comprender o ser un grupo soluble en agua. La presencia de un grupo soluble en agua no puede únicamente resultar en mayor solubilidad al agua, pero también puede evitar un compuesto de la fórmula (I) o (II) de cruzar una barrera biológica, especialmente cuando esto es una barrera apolar, tal como una membrana celular. Esto puede ser ventajoso, especialmente cuando un compuesto de la fórmula (I) o (II) se suministra en una célula objetivo a través de la conjugación a una porción dirigida antes de que sea liberado del conjugado como el compuesto de la fórmula (I) o (II) no podrá llevar la célula. Aún el transporte activo por medio de por ejemplo la bomba de P-glicoproteina puede ser afectada (parcialmente) . Cuando un compuesto de la fórmula (I) o (II) se libera, prematuramente del conjugado, por ejemplo, en la circulación, es posible que no pueda o sólo moderadamente capaz de entrar células (no dirigidas) aespecificamente como sus capacidades de translocación de membrana se puede mejorar por el grupo soluble al agua. Esto puede llevar al incremento de selectividad y por lo tanto a pocos efectos secundarios. Además, al menos en algunos casos, por ejemplo cuando el grupo soluble en agua se carga positivamente bajo condiciones fisiológicas, el grupo soluble en agua también puede mejorar la afinidad de enlace para ADN por medio de interacciones electrostáticas favorables con los grupos de fosfato cargados negativamente. Un grupo soluble en agua es un grupo que imparte solubilidad incrementada en un compuesto de la fórmula (I) o (II) y/o un conjugado del mismo. En una mocalidad, la solubilidad al agua de un compuesto de esta invención que lleva un grupo soluble en agua se incrementa por más de 100% comparado con el compuesto que carece del grupo soluble al agua. En otras modalidades, la solubilidad al agua de un compuesto de esta invención que lleva un grupo soluble en agua se incrementa por más de 75% o 50% o 25% o 10% comparado con el compuesto que carece del grupo soluble al agua. El grupo soluble en agua puede también contribuir a evitar o reducir la agregación de los compuestos de esta invención o para reducir los efectos secundarios. Los ejemplos de grupos soluble al agua incluyen, pero no se limitan a, -NH2, -NH-, -NHRS, -NRS- , -N (Rs) (Rt) , -+N ( Rs ) ( Rt ) - , -+N (Rs) (Rfc) (Ru) , -COOH, -OP(0) (OH)2, -OP (O) (OH ) O- , -OP (O) (ORs) O-, -OP(0) (OH)ORs, -0P(0) (ORs)ORfc, -P(O) (OH)2, -P(O) (OH)O-, -P(O) (ORs)OH, -P (O) (ORs) O-, - P (O ) (ORG ) (ORfc ) , -OS(0)2OH, 0S(0)20-, -OS(0)2ORs, -S(0)2OH, -S(0)20-, -S(0)2ORs, -OS(0)OH, -0S(0)0-, -OS(0)ORs, -S(0)OH, -S(0)0-, -0S(0)-, -S(0)ORs, -0S(0)2-, -OS(0)2Rs, -S(0)2-, -S(0)2Rs, -OS(0)Rs, -S(0)-, -S(0)Rs, - (OCH2CH2) vOH, - (OCH2CH2 ) vO- , - (OCH2CH2v'ORs , una porción de azúcar, una porción de oligosacárido, y una porción de oligopéptido, o una forma protonada o desprotonada del mismo y además cualquier combinación de los mismos, en donde Rs, Rc, y Ru están seleccionados independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido Ci_3, dos o más de Rs, Rc, y Ru opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos, y v' es un entero seleccionado de 2 hasta 1000. El grupo soluble en agua puede estar en cualquier posición dentro de un sustituyente o puede constituir el sustituyente completo. El grupo soluble en agua puede por ejemplo ser ubicado en cualquier posición interior, ser parte de la cadena principal, ser parte de una estructura de anillo, ser un grupo funcional pendiente a la cadena principal o un anillo, o colocarse en la posición en la cual el sustituyente se enlaza al resto del agente. En una modalidad, al menos uno de R1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R1T 8 R8' R9 R9' R10 R10' Rll Rll' R15 R1V R15" R15"' R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22, y R 3 contiene un grupo soluble en agua.
En otra modalidad,' al menos uno de R6, R7, R1 , R8, R9, y R10 contiene un grupo soluble en agua.
Aún en otras modalidades, R8 o R9 o R10 o R6 o R7 o R14 contienen un grupo soluble en agua.
En una modalidad, el grupo soluble en agua es un grupo de ácido carboxilico. En otra modalidad, el grupo soluble en agua es un grupo amino.
En modalidades adicionales, el grupo soluble en agua es un grupo amino (amonio) primario o secundario o terciario o cuaternario. En otras modalidades, el grupo soluble en agua es un grupo amino alifático (amonio) primario o secundario o terciario o cuaternario.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) no puede tener una porción reactiva incorporada en su estructura. Por otro lado, como se vuelve claro de lo anterior, una porción reactiva se puede presentar en su estructura gue permite la reacción de un compuesto de la fórmula (I) o (II) con otra porción: Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) o (II) se puede reaccionar con una porción dirigida o un constructo de porción dirigida a la ligadura, por ejemplo, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, o un constructo de anticuerpo-ligadura o un fragmento de constructo de anticuerpo-ligadura, para preparar un conjugado de agente-porción dirigida en una o más etapas, que pueden o no pueden ser un conjugado de la fórmula (III). La formación de un conjugado de porción dirigida-agente no puede únicamente llevarse a cabo a través de síntesis química, pero puede también ocurrir in situ, esto es, sobre la administración de un compuesto de la fórmula (I) o (II) in vivo. El compuesto de la fórmula (I) o (II) por ejemplo puede enlazar a proteínas endógenas, por ejemplo, albúmina, sobre la administración.
Conjugados y Conjugados Ligadura-Agente En otro aspecto, esta invención se refiere a un conjugado de un compuesto de la fórmula (I) o (II) que se puede convertir in vivo en una o más etapas a un compuesto de la fórmula (I) o (II), respectivamente. El conjugado también se puede convertir a un derivado de un compuesto de la fórmula (I) o (II) en el cual una parte de la pro-porción unida a un compuesto de la fórmula (I) o (II) en el conjugado permanece enlazada al compuesto de la fórmula (I) o (II) después de la conversión in vivo. Una forma alternativa de ver esto es que la porción restante de la ligadura es parte del compuesto de la fórmula (I) o (II). Estos conjugados pueden favorablemente afectar las propiedades farmacológicas y otras características de un compuesto de la fórmula (I) o (II). En una modalidad, esta invención se refiere a un conjugado que comprende un' compuesto de la fórmula (I) o (II) conjugado a al menos una pro-porción. En otra modalidad, esta invención se refiere a un conjugado que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (II) conjugado a una proporción .
En una modalidad adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde V2 está ya sea ausente o una porción funcional; cada L2 está independientemente ausente o un grupo de ligadura que liga V2 a L; cada L está independientemente ausente o un grupo de ligadura que liga L2 a uno o más V1 y/o Y; cada V1 está independientemente ausente o una porción escindióle condicionalmente o transformable condicionalmente, que puede escindirse o ' transformarse por un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico, o enzimático; cada Y está independientemente ausente o un sistema espaciador auto-eliminado que se compone de 1 o más espaciadores de auto-eliminación y se liga a V1. opcionalmente L, y uno o más Z; cada p y q son números que representan un grado de ramificación y cada uno son independientemente un entero positivo; z es un entero positivo igual a o menor que el número total de sitios de enlace para Z: cada Z es independientemente un compuesto de la fórmula (I), (II), (V), o (II' ) como se define anteriormente en donde uno o más de X1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R8, R8' , R9, R9' , R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15" , R15' ' ' , R15, R16' , R20, R20' , R21, R21' , R22, y R23 pueden opcionalmente además sustituirse por o ser un sustituyente de la fórmula (V): en donde cada V2', L2' , L' , V1' , Y' , Z' , p' , q' , y z' tienen el mismo significado como se define para V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q, y z, respectivamente, y se selecciona independientemente, uno o más sustituyentes de la fórmula (V) siendo conectados independientemente por medio de Y' a uno o más de X1, R5, R5' , R6 R6' R7 R7' !4 R!4' R8 R8' R9 R9' R10 R10' Rll Rll R15, R15', R15", R15' ' ' , R16, R16' , R20, R20', R21, R21' , R22, R23, y/o a uno o más átomos que portan estos sustituyentes R; cada Z está conectado independientemente a Y a través de cualquier X1, un átomo en R5, R5' , R6, R6', R7, R7' , R14 , R14' , R16' , R20, R20', R21, R21', R22, R2 , o un átomo que porta cualquiera de estos sustituyentes R; y al menos V2 o un V1 está presente En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (III), en donde V2 se presenta y selecciona para ser una porción dirigida y hay al menos un grupo de la fórmula (V) que contiene una porción V1' y ya sea comprende una porción V2', L2' , o L' que contiene una porción X14 (CH2CH20) 990?20?2?14, en donde gg se selecciona de 3 hasta 1000 y cada X14 se selecciona independientemente de o el mismo grupo de la fórmula (V) comprende al menos 2 porciones X14CH2CH2OCH2CH2X14, en las cuales cada X14 se selecciona independientemente.
Se debe entender de la fórmula (III) que L se puede conectar a V1 y/o a Y. Si L se conecta a Y, esto significa que ambos V1 y L, asi como uno o más Z, se conectan a Y. Si L se conecta a V1, esto significa que V1 y uno o más Z se conectan a Y. L se puede también conectar a ambos V1 y Y al mismo tiempo. Si Y está ausente,' L se conecta a V1 o, si V1 está ausente, L se conecta- directamente a Z.
La V2(-L2-L(- (V^Y) )p)q(Z)2-i y una o más porciones V2'(-L2'-L' (- (V -Y' ) )p q- (?' ) ?·-?, en donde indica que L se puede conectar a V1 y/o a Y, conectados a Z se refieren en la presente como pro-porciones.
La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula (IV) : ¦ o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde RM es una porción reactiva y L, V1, Y, Z, p, y z son como se definen anteriormente, excepto que L ahora está ligando RM a uno o más V1 y/o Y, y V1, Y, y Z pueden contener grupos protectores, y una o más porciones V2'-L2' opcionalmente presentes en Z como se define anteriormente puede opcionalmente e independientemente ser RM' en lugar de, que es una porción reactiva, y en donde, si existe más. de 1 porción reactiva, en (IV)', algunas o todas las porciones reactivas son las mismas o diferentes. Estos conjugados de agente de ligadura de la fórmula (IV) pueden o no pueden considerarse intermediarios para los compuestos de la fórmula (III). En un compuesto de la fórmula (IV), RM debe estar presente mientras que V1 puede estar ya sea presente o ausente .
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (IV), en donde RM es una porción reactiva seleccionada, de haluro de carbamoilo [-N(R)C(0)X], haluro de acilo [-C(0)X], éster activo [-C(0)OR], anhídrido [ -C (0) OC (0) OR] , a-haloacetilo [-C(0)CH2X], a-haloacetamida [ -N (R) C (0) CH2 ] , maleimida, isocianato [-N=C=0] , isotiocianato [-N=C=.S] , disulfuro [-S-SR] , tiol [-SH], hidrazina [-NH2NH2] , hidrazida [ -C (0) NH2NH2 ] , cloruro de sulfonilo [-S(0)2C1], aldehido [-C(0)H], cetona de metilo [-C(0)CH3], sulfona de vinilo [-S (0) 2-CH=CH2] , halometilo [-CH2C1], y sulfonato de metilo [ -CH20S (0) 2R] , y en donde al menos un grupo de la fórmula (V), siendo parte de Z, contiene una porción V1' y ya sea comprende una porción V2' , L2' , o L' que contiene una porción X14 (CH2CH20) ggCH2CH2X14, en donde gg se selecciona de 3 hasta 1000 y cada X14 se selecciona independientemente de o el mismo grupo de la fórmula (V) comprende al menos 2 porciones X14CH2CH2OCH2CH2X14 , en la cual cada X14 sé selecciona independientemente. Estos conjugados de agente de ligadura de la fórmula (IV) pueden o no pueden considerarse intermediarios para los compuestos de la fórmula (III) . En tal compuesto de la fórmula (IV), RM debe estar presente.
La RM-L ( - (V1-Y) ) p ( Z ) z-'i y una o más porciones RM'-L' (-(V -Y' ) ) p- (Z' ) z'-i, en donde L(-(V1-Y))P indican que L se puede conectar a V1 y/o a Y, conectados a Z se refieren en la presente como pro-porciones.
Se nota que las porciones X14 separadas en las porciones -CH2CH2 14 que pueden presentarse en un compuesto de la fórmula (III) o (IV) se seleccionan independientemente.
Se debe notar que z no representa un grado de polimerización; por lo tanto z no indica que un número de porciones Z se conecta una con la otra.
Además se nota que si Y o Y' se conectan a un átomo que porta un sustituyente R especifico en lugar de a este sustituyente R por si mismo, esto de hecho significa que este sustituyente R está ausente si esto es necesario para cumplir las reglas de valencia.- Además se nota que si X14 en por ejemplo -CH2CH2X14 representa ' ^, entonces -CH2CH2X14 se debe leer como -CH2CHX14.
Se debe entender que esta invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros y/o diaestereoméricamente puros de las fórmulas (III) y (IV) asi como a mezclas enantioméricas y/o diaestereoméricas de los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) .
Cuando un compuesto de la fórmula (III) o (IV) contiene sitios de enlace en Y para Z que no se acoplan a Z, por ejemplo como consecuencia de una reacción de acoplamiento incompleta con Z durante la síntesis, estos sitios de enlace se consideran que se enlazan a H, OH, o un grupo de partida en su lugar. Si todos de los sitios de enlace se conectan a Z, entonces z es igual al número de los sitios de enlace; de otro modo, z es inferior. Los compuestos de esta invención pueden existir como una mezcla, en donde cada componente de la mezcla tiene un valor z diferente. Por ejemplo, el compuesto puede existir como una mezcla de dos compuestos separados, un compuesto en donde z es 4 y otro compuesto en donde z es 3. Adicionalmente, para un z determinado, el compuesto puede existir como una mezcla de (constitucional) isómeros como Z puede conectarse a distintos (conjuntos de) sitios de enlace.
Por razones de claridad, cuando se refiere a las conexiones de una primera . porción a otras porciones dentro de la fórmula (III) o (IV), en general únicamente aquellas de las otras porciones se menciona que se enlazan directamente a la primera porción en la fórmula (III) o (IV) . Se debe entender que si una de las otras porciones no está presente, la primera porción se conecta actualmente a la primera porción en línea que está presente, a menos que se establezca explícitamente de otro modo. Por ejemplo, si se establece que "V1 se desdobla de Y", esta frase actualmente significa "V1 se desdobla de Y, o de Z si Y está ausente" y se debe Leer como "V1 se desdobla de Z" cuando se hace referencia a un compuesto que carece de Y.
En un compuesto de la fórmula (III) o (IV), Z se puede conjugar a una pro-porción a través de su grupo soluble al agua, por ejemplo, una porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol . De esta manera, el grupo soluble al agua puede contribuir menos a la solubilidad al agua del compuesto de la fórmula (III) o (IV), pero puede contribuir nuevamente a la solubilidad al agua de Z sobre la remoción de la proporción.
En este documento, cada vez que V2, L2, L, V1, Y, Z, RM, p, q, o z se menciona, se debe entender que lo mismo puede aplicar para cada V2', L2', L', V1', Y', Z' , RM' , p' , q' , o z' , respectivamente, a menos que el contexto establezca lo contrario .
La porción V1 En un compuesto de la fórmula (III) o (IV), la porción V1 es un grupo que es divisible condicionalmente o transformable. En otras palabras, se diseña para transformarse y/o abrirse de Y por un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico, o enzimático al ser presentado en o por debajo de determinada condición. Esta condición puede por ejemplo ser que transporta un compuesto de la invención en un ambiente acuoso, que lleva a hidrólisis de V1, o que transporta un compuesto de la invención en un ambiente que contiene una enzima que reconoce y escinde V1, o que transporta un compuesto de la invención bajo condiciones de reducción, que lleva a reducción y/o remoción de V1, o que transporta un compuesto de la invención bajo condiciones de oxidación, que lleva a oxidación y/o remoción de V1, o que transporta un compuesto de la invención en contacto con radiación, por ejemplo-, luz UV, que lleva a transformación y/o escisión, o que transporta al compuesto de la invención en contacto con calor, que lleva a la transformación y/o escisión, o que transporta un compuesto de la invención bajo presión reducida, que lleva a transformación, por ejemplo, una retrocicloadición, y/o escisión, o que transporta un compuesto de la invención' bajo presión¦ elevada o alta, que lleva a transformación y/o escisión. Esta condición se puede cumplir después de administrar un compuesto de esta invención a un animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo un humano: la condición se puede cumplir cuando el compuesto localiza a por ejemplo un órgano específico, tejido, célula, objetivo subcelular, o objetivo bacteriano, viral, o microbiano, por ejemplo por la presencia de factores internos (por ejemplo, enzimas especificas objetivo o hipoxia) o la aplicación de factores externos (por ejemplo, radiación, campos magnéticos) o la condición puede ya cumplirse directamente sobre la administración (por ejemplo, enzimas ubicuas en la circulación) .
La escisión de V1 significa que el enlace entre V1 y Y se rompe. La transformación de V1 significa que V1 se convierte en una porción diferente y este evento puede directamente o indirectamente llevar a auto-escisión de V1 de Y. Alternativamente, la transformación de V1 puede llevar a la formación de una porción V1-Y que es una ligadura auto-destructiva. En este caso, Y únicamente se convierte en auto-destructivo después de la transformación de V1. La porción V1 transformada actualmente se vuelve (parcialmente) parte de Y. Por ejemplo, la oxidación de V1 que es un átomo de hidrógeno a un grupo hidroxilo puede llevar a la formación de una porción para- u orto-hidroxibenziloxicarbonilo Vx-Y que la auto-elimina. Como otro ejemplo, la reducción de V1 que es un grupo nitro puede llevar a la formación de una porción para-o orto-aminobenciloxicarbonilo Vx-Y que la auto-elimina.
Alternativamente nuevamente, V1 puede estar ausente. En este caso, la pro-porción se pretende que sea inamovible de Z y la pro-porción completa o una parte del mismo (en caso de degradación de un compuesto de la fórmula (III) o (IV) en uno o más de otros sitios en la molécula) permanecerá conectado a una o más porciones Z. Una forma alternativa de ver esto es que la parte de la pro-porción que permanece enlazada a la porción Z es de hecho una parte de la porción Z.
Un compuesto de esta invención puede contener más de una porción V1 por pro-porción (p y/o q > 1) . Estas porciones V1 pueden o no pueden ser las mismas y pueden o no pueden requerir las mismas condiciones para la transformación y/o escisión.
En un aspecto de esta invención, se usa un conjugado para dirigir una o más porciones Z para dirigir células. En este caso, una porción V1 puede por ejemplo contener una molécula de substrato que se escinde por una enzima presente en la vecindad de las células objetivo o dentro de las células objetivo, por ejemplo células de tumor. V1 puede por ejemplo contener un sustrato que se escinde por una enzima presente en niveles elevados en la vecindad de o dentro de las células objetivo como se compara con otras partes del cuerpo, o por una enzima que está presente únicamente en la vecindad de o dentro de las células objetivo.
Es importante reconocer que si la especificidad de sitio objetivo se alcanza únicamente con base en la transformación y/o escisión del V1 en el sitio objetivo, la afección que causa la escisión preferiblemente debería, al menos a un cierto grado, dirigirse al sitio especifico, mientras que la presencia de otra porción de objetivo-especifico en el compuesto de la invención, por ejemplo en una porción V2, debilita o elimina este requisito. Por ejemplo, cuando V2 causa internalización selectiva en una célula objetivo, una enzima también presente en otras células puede transformar y/o escindir V1. Sin embargo, la escisión preferiblemente no debería ocurrir en un sitio distante del sitio objetivo. Por lo tanto, el conjugado no se debe exponer a enzimas o condiciones que pueden causar . escisión de V1 en sitios diferentes del sitio objetivo. En una modalidad, la transformación y/o escisión de V1 ocurre intracelularmente . En otra modalidad, la transformación y/o escisión de V1 ocurre extracelularmente . En otra modalidad, la transformación y/o escisión de V1 ocurre por una enzima intracelular ubicua. En otra modalidad, la transformación y/o escisión de V1 ocurre por una enzima extracelular ubicua.
En una modalidad, V1 contiene un aminoácido, un di-, tri-, tetra-, o oligopéptido, o un peptidomimético, que consiste de un aminoácido o secuencia de aminoácido o mimético del mismo reconocido y escindido por una enzima proteolítica, por ejemplo plasmina, una catepsina, catepsina B, antígeno específico de próstata (PSA), activador de plasminógeno tipo uroquinasa (u-PA) , o un miembro de la familia de metaloproteinasas de matriz, presente en la vecindad de o dentro de las células objetivo, por ejemplo células de tumor. En una modalidad, V1 es un péptido. En otra modalidad, V1 es un aminoácido sencillo. En otra modalidad, V1 es un dipéptido. En otra modalidad, V1 es un tripéptido. En otra modalidad, V1 es un tetrapéptido . Aún en otra modalidad, V1 es un peptidomiméticó .
En otra modalidad, V1 contiene un ß-glucurónido que se reconoce por ß-glucuronidasa presente en la vecindad de o dentro de células de tumor.
En una modalidad, V1 contiene un sustrato para una enzima .
En una modalidad, V1 contiene un sustrato para una enzima extracelular .
En otra modalidad, V1 contiene un sustrato para una enzima intracelular .
Aún en otra modalidad, V1 contiene un sustrato para una enzima lisosomal.
Aún en otra modalidad, V1 contiene un sustrato para la serina proteasa plasmina.
Aún en otra modalidad, V1 contiene un sustrato para una o más de las catepsinas, por ejemplo catepsina B: Aún en otra modalidad, V1 contiene un sustrato para una galactosidasa .
Aún en otra modalidad, V1 contiene un sustrato para quinona reductasa NQ01.
Aún en otra modalidad, V1 contiene una porción de hidrazida, hidrazona o imina que esta para hidrolizarse intracelularmente .
Aún en otra modalidad, V1 contiene una porción de disulfuro que está para escindirse intracelularmente.
Cuando V1 se escinde extracelularmente, una o más porciones Z se pueden liberar extracelularmente. Esto puede proporcionar la ventaja que estas porciones Z no son capaces únicamente de afectar las células directamente alrededor del sitio de activación (por ejemplo, células objetivo-positivas) , sino también las células algo más lejos del sitio de activación (por ejemplo, células objetivo-negativas) debido a la difusión (efecto de espectador) , siempre que las porciones Z son capaces de penetrar la membrana celular.
Una enzima para escindir V1 también se puede transformar a la vecindad de o dentro de las células objetivo o tejido objetivo por medio de por ejemplo terapia de profármaco de enzima dirigida al anticuerpo (ADEPT) , terapia de profármaco de enzima dirigida al polímero (PDEPT), terapia de profármaco de enzima dirigida a macrómolecular (MDEPT) , terapia de profármaco de enzima dirigida al. virus (VDEPT) , o terapia de profármaco de enzima dirigida al gen (GDEPT) . En estos enfoques, la enzima que necesita para escindir V1 se transporta a o induce para producirse en el sitio objetivo antes de la administración del profármaco, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (III) o (IV). En una modalidad, la transformación y/o escisión de V1 ocurre a través de una enzima ligada a un anticuerpo usando el enfoque ADEPT.
En nuevamente otra modalidad, V1 contiene una porción, por ejemplo una porción de nitrobencilo que se puede transformar y/o escindir por la reducción bajo condiciones de hipoxia o por la reducción por una nitroreductasa . Después de la reducción del grupo nitro y la escisión de la porción resultante por medio de la auto-eliminación, auto-eliminación del sistema espaciador Y, si se presenta, lleva a liberar de una o más porciones Z.
En una modalidad, la invención se refiere a un conjugado en donde V1 es un aminoácido sencillo, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, o una porción de oligopéptido compuesta de aminoácidos L naturales, aminoácidos D no naturales, o aminoácidos sintéticos, o un peptidomimético, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto en donde V1 comprende un tripéptido. El tripéptido se puede ligar por medio de su terminal C hasta Y. En una modalidad, el residuo de aminoácido de terminal C del tripéptido se selecciona de alanina, arginina, citrulina, y lisina, el residuo de aminoácido medio del tripéptido se selecciona de alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina , ciclohexilglicina, triptofano, y prolina, y el residuo de aminoácido de terminal N del tripéptido se selecciona de cualquier aminoácido natural o no natural.
En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto en donde V1 comprende un dipéptido. El dipéptido se puede ligar por medio de su terminal C a Y. En una modalidad, el residuo de aminoácido de terminal C del dipéptido se selecciona de alanina, arginina, citrulina, y lisina, y el residuo de aminoácido de terminal N del dipéptido se selecciona de cualquier aminoácido natural o no natural.
Aún en otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto en donde V1 comprende un aminoácido sencillo. El aminoácido se puede ligar por medio de su grupo carboxilo a Y. En una modalidad, el aminoácido se selecciona de alanina, arginina, citrulina, y lisina.
En una modalidad, cuando el grupo -amino del aminoácido de terminal N de V1 no se acopla a L, este aminoácido puede funcionalizarse con un grupo de bloque adecuado acoplado al grupo a-amino o puede ser un aminoácido no natural de manera que la degradación prematura no deseada de V1 por, por ejemplo enzimas ubicuas, por ejemplo, exopeptidasas , se previene.
En una modalidad adicional, V1 se selecciona de D-alanilfenilalanilisina, D-valileucilisina, D-alanileucilisina , D-valilfenilalanilisina, D-valiltriptofanilisina , D-alaniltripto-fanilisina, alanilfenilalanilisina, valileucilisina , alanileucilisina , valilfenil-alanilisina, vali 1triptofanilisina , alaniltriptofanilisina, D-alanilfenilalanilcitrulina, D-valileucilcitruliina , D-alanileucilcitrulina, D-valilfenilalanilcitrulina, D-valil-triptofanilcitrulina , D-alaniltriptofanilcitrulina, alanilfenilalanilcitrulina, valileucil-citrulina , alanileucilcitrulina, valilfenilalanilcitrulina, valiltriptofanilcitrulina, y alaniltriptofanilcitrulina.
Aún en otra modalidad, V1 se selecciona de fenilalanilisina, valilisina, valilalanina, D-fenilalanilfenilalanilisina, fenilalanilfenilalanilisina, glicilfenilalanilisina, alanilisina, valilcitrulina, N-metilvalilcitrulina, fenilalanilcitrulina, isoleucilcitrulina, triptofanilisina, triptofanilcitrulina, fenilalanilarginina> fenilalanilalanina, glicilfenilalanileucilglicina, alanileucilalanileucina, alanilarginilarginina, fe ilalanil-N9-tosilarginina, fenilalanil-N9-nitroarginina, leucilisina, leucilcitrulina , y fenilalanil-O-benzoiltreonina .
En una modalidad adicional, V1 se selecciona de fenilalanilisina , valilisina, y valilcitrulina .
Por lo tanto, en una modalidad esta invención se refiere a un compuesto en donde V1 contiene un sustrato que puede escindirse por una enzima proteolitica, plasmina, una catepsina, catepsina B, ß-glucuronidasa , una galactosidasa , antigeno proestado-especifico (PSA, por sus siglas en inglés), activador de plasminógeno tipo uroquinasa (u-PA) , un miembro de la familia de metaloproteinasas de matriz, o una enzima ubicada por medio de terapia de profármaco de enzima directa, tal como ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT, o PDEPT, o en donde V1 contiene una porción que puede escindirse o transformarse a través de reducción bajo condiciones de hipoxia, a través de reducción por una nitroreductasa , o a través de oxidación.
En otro aspecto de esta invención, un conjugado de esta invención se usa principalmente para mejorar las propiedades farmacológicas de Z. Cuando una pro-porción no necesita removerse selectivamente en un sitio objetivo, V1 de la proporción puede por ejemplo ser o contener un grupo que se escinde por enzimas ubicuas, por ejemplo, esterasas que se presentan en la circulación o enzimas intracelulares , tal como por ejemplo proteasas y fosfatasas, por ciclización intramolecular controlada por pH, o por hidrólisis catalizada por ácido, catalizada por base o no catalizada, o V1 puede por ejemplo ser o contener un disulfuro o formar un disulfuro con una porción vecina. V1 puede por lo tanto, opcionalmente junto con los átomos conectados de L y/o Y, por ejemplo formar un grupo 'carbonato, carbamato, urea, éster, amida, imina, hidrazona, hidrazida, oxima, disulfuro, acetal, o cetal que puede escindirse in vivo. Esto significa que V1, opcionalmente¦ junto con los átomos conectados de L y/o. Y, pueden por ejemplo también representar -OC(O)-, -C(0)0-, OC(0)0-, -N (Rv) C (O) -, -C(0)N(Rv)-, -N ( Rv) C (O) O- , -OC (O) N (Rv) -, -N(Rv)C(0)N(Rw)-, -C(O)-, -OC(Rv) (Rw)-, -C (Rv) (Rw) O-, OC (Rv) (Rw) O-, -C(RV) (RW)-, -S-, -S-S-, -C=, =C-, -N=, =N-, -C=N-, -N=C-, -0-N=, =N-0-, -C=N-0-, -O N=C-, -N(RV)-N=, =N-N(RV)-, -N (Rv) -N=C-, o -C=N-N(RV)-, en donde Rv y Rw están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-io, heteroalquilo Ci-io, heteroarilo . Ci-io, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo Ci_i0, o C'5-10 arilo opcionalmente sustituido, Rv y Rw opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos.
V1 puede por lo tanto por ejemplo ser o contener, opcionalmente junto con los átomos conectados de L y/o Y, un péptido, un aminoácido, un peptidomimético, un disulfuro, un monosacárido o disacárido o un derivado de la misma, una porción nitroaromática , una imina, una hidrazida, o un porción hidrazona.
Si V1 o V1-Y representa una pro-porción completa o L se conecta a Y, y no a V1, V1 puede por ejemplo también seleccionarse, de un mono-, di-, u oligosacárido, R?-[0 (RP0) P (0) ] pp-, RP-C(0)-, Rp-0C (0)-, y Rp-N (Rp) C (O) -, en donde pp se selecciona desde 1 hasta 3 y cada Rp y Rp' se selecciona independientemente de H y alquilo C1-15, heteroalquilo Ci_i5, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15, o heteroarilo C1-15 opcionalmente sustituido, Rp y Rp opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos.
En una modalidad, V1 se selecciona de fosfono, fenilaminocarbonilo, 4- (piperidin-l-il) piperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, y 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo.
V1 por si mismo puede contribuir a propiedades farmacológicas favorable del conjugado, por ejemplo a través de la presencia de grupos funcionales polares en V1.
Si un conjugado de esta invención contiene más de 1 proporción, una de estas pro-porciones pueden usarse para dirigir el conjugado a un sitio objetivo (pro-porción dirigida) , mientras que otra pro-porción se usa para mejorar las propiedades farmacológicas. En este caso, la porción V1 en la pro-porción dirigida se escinde preferiblemente en el sitio objetivo, por ejemplo a través de un proceso especifico del sitio objetivo tal como una escisión enzimática por una enzima predominantemente presente en el sitio objetivo o a través de un proceso intracelular más genérico que puede ocurrir sólo después de la internalización selectiva de la célula objetivo del conjugado, mientras que la pro-porción que ayuda para mejorar las propiedades farmacológicas pueden escindirse ya sea en el sitio objetivo o sistemáticamente, por ejemplo por enzimas ubicuas.
Debe señalarse que V1, ya sea en la forma de un aminoácido, un di-, tri-, tetra-, u oligopéptido, o en cualquier otra forma, pueden contener grupos protectores. Los compuestos de la invención que comprende tal V1 protegido no pueden liberar ninguna porción Z cuando se colocan bajo condiciones que transformarán y/o escindirán el V1 no protegido correspondiente. Sin embargo, cuando los compuestos se desprotegen, tales compuestos liberarán una o más porciones Z cuando se colocan bajo las condiciones apropiadas. Los compuestos que comprenden tal V1 protegido también caen, bajo el alcance de esta invención. En particular lo de arriba puede preverse para los compuestos de la fórmula (IV). Los grupos protectores adecuados para grupos funcionales, en particular para aminoácidos, son bien conocidos para la química orgánica y pueden por ejemplo encontrarse en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New. York, 1981.
Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) pueden diseñarse para liberar eventualmente un compuesto de la fórmula (I) o (II), o un compuesto de la fórmula (?') o (II' ), después de la transformación y/o escisión de las una o más porciones V1 y V1. La liberación de un compuesto de la fórmula (I) o (II), 'un compuesto de la fórmula (?') o (II' ), o un derivado del mismo (por ejemplo debido sólo a degradación parcial de la pro-porción) de un conjugado de esta invención por medio de otro mecanismo sin embargo no se excluye de esta invención.
En otro aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (III) representa un intermediario para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o (II) u otro compuesto de la fórmula (III) . En este caso, por ejemplo, V2, L2, L, e Y están ausentes, p, q, y z todos son 1, y la porción V1 puede ser un grupo protector. Existe o no puede existir una o más porciones V2' (-L2'-L' (-(V1'-Y; ) )P')q- (?' ) z.-i presentes, en las cuales V2' , L2', L' , e Y' puede o no puede estar ausente, y p' , q' , y z' todos pueden o no pueden ser 1. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) es un compuesto de la fórmula (I) o (II) a la cual una porción V1 se enlaza. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) es un compuesto de la fórmula (I) o (II) al cual una porción V1 y una porción V2' (-L2'-L' (-(V1'-Y' ) ) p' ) q< (Z' ) Z'-i se enlazan. Aún en otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) es un compuesto de la fórmula (I) o (II) al cual una porción V1 y una porción V1 se enlazan.
En una modalidad, V1 no es un grupo protector.
En otra modalidad, V2, L2, L, e Y están ausentes, y p, q, y z todos son 1.
En una modalidad adicional, V1 es un grupo químicamente removible.
Aún en una modalidad adicional, V1 es un grupo químicamente removible conectado a Z por medio de X1.
Aún en otra modalidad adicional, V1 es un grupo bencilo conectado a Z por medio de X1.
En otra modalidad, V1 es tert-butoxicarbonil (metilamino) etil (metilamino) carbonilo.
En otra modalidad, V1 es 4-(tert-butoxicarbonil) piperazin-l-carbonilo .
En una modalidad, V1 se conecta a L por medio de más de un grupo funcional en V'1.
En otra modalidad, V1 se conecta a L por medio de un grupo funcional en V1.
En otra modalidad, V1 se conecta a L por medio de un grupo funcional en la cadena lateral de uno de los aminoácidos naturales o no naturales de V1.
En otra modalidad, el aminoácido de terminal N de V1 se conecta por medio de su grupo a amino a L.
En otra modalidad, V1 está ausente.
El Sistema Espaciador Auto Eliminador Y El sistema espaciador de auto eliminación Y, si se presenta, liga V1 y opcionalmente L a una o más porciones Z.
El sistema espaciador de auto eliminación Y puede incorporarse en un conjugado de esta invención por ejemplo para mejorar, las propiedades de Z o el conjugado en general, para proporcionar químicas de acoplamiento apropiadas, y/o para crear espacio entre V1 y Z .
Un compuesto de esta invención puede contener más de un sistema espaciador Y por pro-porción. Estas porciones Y pueden o no ser las mismas.
Después de la escisión o transformación de V1, el lado a mano izquierda de Y puede volverse desbloqueado o puede formarse una porción de auto-eliminación V1-Y, lo que resulta en la liberación eventual de una o más porciones Z. los sistemas espaciadores de auto eliminación pueden por ejemplo ser aquellos descritos en O 02/083180 y WO 2004/043493, que se incorporan en la presente para referencia en su totalidad, asi como otros espaciadores de auto eliminación conocidos para una persona experta en la técnica.
En un aspecto la invención se refiere a compuestos en donde Y es (W-)„(X-)x(A-)s, en donde W y X cada uno son un espaciador de cascada electrónica l,2+2n de liberación sencilla (n > 1), siendo el mismo o diferente; A es un espaciador de ciclización ?-amino aminocarbonilo que forma un derivado de urea cíclico durante la ciclización; s es 0 o 1; w y x son números que representan el grado de polimerización y son independientemente un entero desde 0 (incluido) hasta 5 (incluido).
De acuerdo con una modalidad adicional de esta invención, los espaciadores de cascada electrónica l,2+2n W y X son independientemente una porción que tiene la fórmula: en donde Q1 se selecciona de -R110C=CR1U-, S, 0, NR111, -RinC=N-, y -N=CRX -; B se selecciona de NR , . O, y S; P es C (R108) ( 109)Q; R106, R107, B, y (T-) t ( ' -) t<T"-) t"P están conectados a Ca, Cb, Cc, y Cd de tal manera que B y (T-) t (T"~) t- (T"~) t»P están conectados a dos átomos de carbono adyacentes o a Ca y Cd, respectivamente; Q está ausente o -0-C(0)-; t, t' , y t" son números que representan el grado de polimerización y son independientemente un entero desde 0 (incluido) hasta 5 (incluido) ; T, ?" , y T" están seleccionados independientemente' de las porciones que tienen la fórmula: R\_X R \3 R1 14 , R106 í R107 f Rl08 > R109 í R110 f RU l f R112 # R113 f y R114 e s t á n seleccionados independientemente de K, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)0H, halógeno, Ry, SRy, S(0)Ry, S(0)2Ry, S(0)0Ry, S(0)2ORy, OS (O) Ry, 0S(0)2Ry, OS(0)ORy, OS (O) 2ORy, ORy, NHRy, N (Ry) Ryl, +N (Ry) (Ryl) Ry2, P (O) (ORy) (ORyl) , OP(O) (ORy) (ORyl) , C(0)Ry, C(0)ORy, C (O) N (Ryl) Ry, 0C(0)Ry, OC(0)ORy, OC(0)N(Ry)Ryl, N(Ryl)C(0)Ry, N (Ryl) C (O) ORy, y N (Ryl) C (O) N (Ry2) Ry, en donde Ry, Ryl, y Ry2 están seleccionados independientemente de H y opcionalmente sustituido (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel, . alquilo x-2o, heteroalquilo C1-20 / cicloalquilo C3-20, heterocicloalquilo Ci_20 , arilo C5-20 , o heteroarilo C1-20 , en donde ee se selecciona de 1 hasta 1000, X13 se selecciona de O, S, y NRfl, y R y Rel están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3, dos o más de Ry, Ryl, y Ry2 opcionalmente se. unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, dos o más de los, sustituyentes R106, R107, R108, R109, Ru0, R111, R112, R113, y R114 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos .
En las fórmulas anteriores, Q puede ser O-C(O), pero también puede estar ausente. Por ejemplo, un compuesto con una ligadura bencil éter entre el espaciador de auto eliminación y el grupo que deja, la porción oxicarbonilo de esta manera está ausente (Q está ausente) , se ha reportado para experimentar auto eliminación9.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, el espaciador de eliminación de ciclización ?-amino aminocarbonilo A es una porción que tiene la fórmula: en donde u es un entero de 0 o 1 ; R115 y R116 están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido; R117, R118, R119, R120, R121, y R122 están seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Rz, SRZ, S(0)Rz, S(0)2Rz, S (0) 0RZ, S(0)20R , 0S(0)Rz, 0S(0)2R , 0S(0)0Rz, 0S(0)20Rz, 0RZ, NHR , N(Rz)Rzl, +N(RZ) (Rzl)Rz2, P(0) (0RZ) (0Rzl) , OP ( 0 ) ( 0RZ ) ( 0Rzl ) , C(0)Rz, C(0)0R , C (0) N (Rzl) Rz, 0C(0)Rz, 0C(0)0Rz, OC (0) N (Rz) Rzl, N(Rzl)C(0)Rz, N(Rzl)C(0)0Rz, y N (Rzl) C (0) N (Rz2) Rz, en donde Rz, Rzl, y Rz2 están seleccionados independientemente de H y opcionalmente sustituido . (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel, alquilo Ci-20, heteroalquilo C1-20 cicloalquilo C3-20 heterocicloalquilo Ci_ 20, arilo C5-20, o heteroarilo Ci_20, en donde ee se selecciona de 1 hasta 1000, X13 se selecciona de O, S, y NRf1 , y Rfl y Rel están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3, dos o más de Rz, R , zzl , y Rz opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, dos o más de los sustituyentes R115, R116, R117, R118, R119, R120, R121, y R122 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos.
La ligadura de ciclización A puede por ejemplo seleccionarse de En una modalidad más especifica, la ligadura de ciclización A puede ser seleccionado de En una modalidad, Y está ausente.
En otra modalidad, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (III) o (IV) en donde X1 es 0 e Y se conecta a X1 por medio de un espaciador de ciclización ?-amino aminocarbonilo siendo parte de Y. En una modalidad, el sistema espaciador Y se selecciona de En otra modalidad, el sistema espaciador Y es En otra modalidad, el sistema espaciador Y es Otros ejemplos de espaciadores de auto eliminación incluyen, pero no se limitan a, otros espaciadores que pueden experimentar ciclización10, tales como amidas de ácido 4-aminobutirico opcionalmente sustituidas, sistemas de anillo biciclo [2.2.1 ] y biciclo [ 2.2.2 ] apropiadamente sustituidos, amidas de ácido 2-aminofenilpropiónico, y espaciadores de ciclización de "seguro trimetilo"11. Un espaciador de glicina en el cual un grupo de partida que contiene amina que conecta en la posición a es otro espaciador útil para los compuestos de la invención.12 En un conjugado de esta invención, un sistema espaciador Y puede conectarse a más de una porción V1. En este caso, la transformación y/o escisión de una de estas porciones V1 puede disparar la liberación de una o más porciones Z. Cuando las porciones V1 que se transforman o escinden bajo condiciones diferentes están conectados al mismo Y, la liberación de una o más porciones Z puede presentarse cuando un conjugado de esta invención se trae bajo una de varias condiciones distintas si Y puede experimentar auto eliminación de múltiples maneras. Alternativamente, un sistema espaciador Y puede usarse que requiere dispararse dos veces o aún más veces con objeto de auto eliminarse. Un ejemplo de tal espaciador de auto eliminación es un espaciador de bicina.13 Cuando tal espaciador se usa en combinación con porciones V1 selectivamente escindibles, diferentes, conectadas al espaciador, la selectividad de la liberación de Z puede incrementarse ya que debieran cubrirse dos condiciones diferentes antes de liberar Z.
El grupo de ligadura L El grupo de ligadura. L liga una o más porciones V1 y/o Y a L2 o RM. La síntesis puede ser más directo cuando L se conecta a V1 en lugar de Y el 'compuesto puede ser menos propenso a la degradación prematura ya que V1 puede estar más protegido. La conexión de L a Y puede tener la ventaja de que V1 puede transformarse y/o escindirse con más facilidad. Otras razones para conectar L a Y puede, por ejemplo, ser que (parte de) Y se mantiene enlazada a L durante el escisión de V1, lo que previene la liberación de moléculas pequeñas reactivas, y que el compuesto puede exhibir propiedades farmacológicas mejoradas, solubilidad, o comportamiento de agregación. L puede estar ausente, lo que significa que V1 o Y se conectan directamente a ya sea L2 o RM. En otro aspecto, sin embargo, L es un grupo de ligadura que liga funcionalmente o da espacio a una o más porciones V1 e/o Y, y la porción L2 o RM. En un compuesto de la fórmula (IV), el espaciado puede hacer a la porción reactiva RM más accesible al compañero de reacción, por ejemplo cuando la porción funcional V2 se acopla. En un compuesto de la fórmula (III), el espaciado puede proporcionar una mejor accesabilidad de V , debido a que V se aleja además, lo que, especialmente en el caso de escisión o transformación enzimática de V1, puede mejorar la velocidad a la cual V1 se transforma y/o escinde.
El grupo de ligadura L debiera contener grupos funcionales apropiados en ambos de sus extremos para proporcionar acoplamiento selectivo con una o más porciones V1 e/o Y, y L2 o RM.
El grupo de ligadura L puede ser una porción soluble en agua o contiene una o más porciones solubles en agua, de tal manera que L contribuye a la solubilidad en agua de un compuesto de la fórmula (III) o (IV) . L también puede ser una porción o contiene una o .más porciones que reducen la agregación de un compuesto de la fórmula (III) o (IV), que puede o no tener una porción/porciones que también incrementan la solubilidad en agua de un compuesto de la fórmula (III) o (IV) . La porción L puede contener una porción de oligoetilen glicol o polietilenglicol o un derivado del mismo. Esta porción puede por ejemplo mejorar la solubilidad en agua y/o reduce la agregación de un compuesto de la fórmula (III) o (IV) . En un aspecto, la porción L es una porción lineal, ramificada, o dendritica, de manera que puede conectarse a una o más porciones V1 e/o Y. La ramificación puede presentarse por medio de una o más estructuras cíclicas o en uno o más átomos de ramificación que pueden por ejemplo ser carbono, nitrógeno, silicio, o fósforo. El número de ramificaciones en L que están conectados a V1 e/o Y . no necesariamente es igual al número total de ramificaciones como en la reacción de acoplamiento con V1 e/o Y ni todas las ramificaciones pueden acoplarse a porciones V1 e/o Y debido a la conversión química incompleta. Esto significa que L puede contener ramificaciones que no se acoplan a V1 o Y, pero en su lugar terminan en por ejemplo un grupo funcional, H, OH, o un grupo de partida.
Por lo tanto, cuando L se ramifica, los compuestos de esta invención pueden existir como una mezcla, en donde cada componente de la mezcla tiene un valor p diferente. Por ejemplo, el compuesto puede existir como una mezcla de dos compuestos separados, un compuesto en donde p es 2 y otro compuesto en donde p es 3. Adicionalmente, para un p dado, el compuesto puede existir como una mezcla de (constitucional) isómeros ya que V1 e/o Y pueden conectarse a distintas (conjuntos de) ramificaciones en L.
En una modalidad, L está ausente.
En otra modalidad, L es una ligadura lineal.
En otra modalidad, L es una ligadura lineal que contiene una porción 1, 2, 3-triazol . Tal ligadura puede construirse a través de una reacción de cicloadición entre una molécula que contiene un grupo azida y uno que contiene un grupo acetileno.
En otra modalidad, L es una ligadura ramificada.
En otra modalidad, L es una ligadura dendritica. La estructura dendritica puede, por ejemplo, construirse a través de las reacciones de cicloadición entre moléculas que contienen uno o más grupos azida y las que contiene uno o más grupo acetilenos.
En una modalidad, p es 1.
En otras modalidades, p es 2 o 3 o 4 o 6 o 8 o 9.
En otra modalidad, L se representa por la fórmula: en donde X101 y X102 cada uno son independientemente O, NR131, o S; cada X103 y X104 es independientemente 0, NR132, o S; Cada xa, xb, xc, y xd es independientemente 0 o 1 ; kk es un número que representa un grado de ramificación y es un entero seleccionada de 1 (incluido) a 128 (incluido); 11 es un número que representa un grado de ramificación y es un entero seleccionada de 0 (incluido) a 127 (incluido) ; kk+11 < 128; Cada DD es independientemente H, OH, o un grupo de partida; R130 es ya sea una porción dendritica, ramificada, o multivalente no ramificada y seleccionada de ¦ alquileno opcionalmente sustituido, oligoalquileno, o polialquileno, y heteroalquileno opcionalmente sustituido, oligoheteroalquileno, o . poliheteroalquileno , y arileno opcionalmente sustituido, oligoarileno, o poliarileno, y heteroarileno opcionalmente sustituido, oligoheteroarileno, o poliheteroarileno, y cicloalquileno opcionalmente sustituido, oligocicloalquileno, o policicloalquileno, y heterocicloalquileno opcionalmente sustituido, oligoheterocicloalquileno, o poliheterocicloalquileno, y (CH2CH20)v-, -alquilen- (CH2CH20)v-, - (CH2CH20) v-alquileno-, alquilen- (CH2CH20) v-alquileno-, -heteroalquilen- (CH2CH20) v-, (CH2CH20) v-heteroalquileno- , -heteroalquileno- (CH2CH20) v_ alquileno-, -heteroalquileno- (CH2CH20) v-heteroalquileno- , alquilen- (CH2CH20)v-heteroalquileno-, X14 (CH2CH20) ggCH2CH2X14, una estructura dendrítica, y un oligopéptido, o cualquier combinación de dos o más de los anteriores; R131 y R132 están seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-s, y heteroalquilo Ci_8; v se selecciona de 1 (incluido) a 1000 (incluido).
En otra modalidad, L¦ se selecciona de en donde rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 a 8, cada X40 y X41 se seleccionan independientemente de 0, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo Ci-3, y cada uu, uu' , y uu" se seleccionan independientemente de 0 y 1.
En otra modalidad, L se selecciona de en donde gg' se selecciona de 3 a 1000. En otras modalidades, gg' se selecciona de 3 a 500 o 100 o 50 o 10. En otras modalidades, gg' se selecciona para ser 3 o 4 o 5.
En otra modalidad, L se selecciona de en donde X , X , X , y X están seleccionados independientemente de O, S, y NR82, d se selecciona de 0 a 8, e es 0 o 1, gg" y gg* están seleccionados independientemente de 1 a 1000, gg' se selecciona de 3 a 1000, y R81 y R82 están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido.
La ligadura entre L y V1 o Y puede, por ejemplo, ser una amida, un carbonato, o una ligadura de carbamato. Alternativamente, cuando V1 es un péptido en el cual el aminoácido de terminal N es un imitador de aminoácido que porta un grupo a-azido en lugar de un grupo a-amino, . la ligadura entre L y V1 puede ser un grupo triazol formado a través de la reacción de un grupo acetileno siendo parte de L y el grupo a-azido de V1.
La Porción Reactiva RM y el Grupo de Ligadura L La porción reactiva RM en un compuesto de la fórmula (IV) se conecta al grupo de ligadura L y es capaz de reaccionar con un grupo funcional apropiado en un compañero de reacción.
En una modalidad de esta invención, la porción reactiva RM se diseña para reaccionar con un grupo funcional en la porción V , lo que resulta en la formación de un compuesto de la fórmula (III). En esta reacción, la porción RM se transforma en la porción L2. En otra modalidad, la porción reactiva RM se diseña para reaccionar con una porción complementaria in situ, por ejemplo, in vivo, por ejemplo con albúmina de suero, para dar un compuesto que puede o no ser un compuesto de la fórmula (III).
En un aspecto de esta invención, la porción reactiva RM contiene un grupo electrofilico que reacciona con un grupo nucleofilico en el compañero de reacción, por ejemplo V2, por ejemplo, un grupo tiol, un grupo amino, o un grupo hidroxi.
En otro aspecto de esta invención, la porción reactiva RM contiene un grupo nucleofilico que reacciona con un grupo electrofilico en el compañero de reacción, por ejemplo V2, por ejemplo, un grupo aldehido.
En otro aspecto de la invención, la porción reactiva RM contiene una porción de compañero de cícloadición, por ejemplo, un alqueno, un dieno, un 1,3-dipol, o un 1,3-dipolarofilo, que reacciona con una porción de compañero de cícloadición complementariamente apropiada en el compañero de reacción, por ejemplo V2, por ejemplo, un dieno, un alqueno, un 1 , 3-dipolarofilo, o un 1,3-dipol.
En otro aspecto de la invención, la porción reactiva RM contiene un grupo que puede acoplarse con un grupo complementariamente apropiado en el compañero de reacción, por ejemplo V2, bajo condiciones catalizadas por metal, biocatalizadas , o catalizadas por enzima, por ejemplo, condiciones catalizadas por paladio.
En un aspecto de la invención, la porción reactiva RM es, sin limitación, 0=C=N-|- ° H2N-|- o Cl-S-I o o ?36_|_ o o en donde X35 se selecciona de haluro, hidroxi, 0C(0)Rdd, y OC(0)ORdd, o C(0)-X35 es un éster activo, X35 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, y Rdd se selecciona de opcionalmente alquilo Ci_i0 sustituido, heteroalquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo C5-10, y heteroarilo Ci-10.
En una modalidad, la porción RM se selecciona de que la hace capaz de reaccionar con un grupo tiol en el compañero de reacción, por ejemplo porción V2.
En otra modalidad, la porción RM es que la hace capaz de reaccionar con un grupo tiol en el compañero de reacción, por ejemplo porción V2. En otra modalidad, la porción RM se selecciona de o o S=C=N-|- y O=C=N-|- y Cl— S- y JL y x36- - f o que la hace capaz de reaccionar con un grupo amino, por ejemplo, un grupo amino primario o secundario, en el compañero de reacción, por ejemplo porción V2.
En otra modalidad, la porción RM se selecciona de H2N-|- y H*N j* y ?,? JL y H que la hace capaz de reaccionar con un grupo aldehido en el compañero de reacción, por ejemplo porción V2.
El grupo de ligadura L2 en un compuesto de la fórmula (III) representa el resto de RM cuando la porción reactiva RM se ha hecho reaccionar con V2. Este grupo liga entonces la porción V2 con L. El grupo que queda puede ser un enlace, lo que significa que L2 está ausente. Típicamente, sin embargo, L2 es un grupo de ligadura. Cuando un compuesto de la fórmula (III) se forma diferente a por medio de un compuesto de la fórmula (IV), L2 no representa el resto de RM, pero puede representar una porción similar o la misma y además de ser seleccionada de, por ejemplo, alquileno Ci-io opcionalmente sustituido, heteroalquileno Ci_i0, cicloalquileno C3_10, heterocicloalquileno Ci-io, arileno C5-10, y heteroarileno ' Ci_i0. La porción L2 puede comprender . opcionalmente una porción X14 (CH2CH20)ggCH2CH2X14.
En una modalidad, la porción L2 está ausente.
En otra modalidad, la porción L2 es, sin limitación, En una modalidad adicional, la porción L2 es La porción V2 La porción V2 es una porción funcional, lo que siqnifica que agrega funcionalidad adicional al compuesto de la invención.
En una modalidad, V2 es una porción objetivo. En otra modalidad, la porción V2 es una porción que mejora las propiedades farmacológicas de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que causa la acumulación de un compuesto de la invención en un sitio objetivo. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que mejora la solubilidad acuosa de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que incrementa la hidrofobicidad de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que reduce la extravasación de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que reduce la excreción de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que reduce la inmunogenicidad de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que aumenta el tiempo de circulación de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que aumenta la capacidad de un compuesto de la invención para cruzar la barrera biológica, por ejemplo, una membrana, pared celular, o la barrera hematoencefálica . Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que aumenta la capacidad de un compuesto de la invención internalizar. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que permite que un compuesto de la invención internalice. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que causa que los compuestos de la invención se agreguen. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que reduce la agregación de un compuesto de la invención. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que causa que el compuesto de la invención forme micelos o liposomas. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que causa la formación de complejo de un compuesto de la invención a otra molécula, por ejemplo, una biomolécula. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción de polinucleótido que forma complejo con una secuencia de nucleótido complementaria, por ejemplo ARN o ADN. Aún en otra modalidad, la porción V2 es una porción que causa que un compuesto de la invención se enlace, asocie, interactúe, o forme complejo con otra porción, por ejemplo una superficie ( funcionalizada) o soporte sólido.
En otra modalidad, V2 exhibe dos o más funciones diferentes. La porción V2 puede por ejemplo ser una porción direccionada y al mismo tiempo mejorar las propiedades farmacológicas, incluyendo solubilidad en agua.
En un aspecto de la invención, la porción V2 incluye dentro de su . alcance cualquier unidad que enlace o asocia reactivamente o forma complejo con un receptor, un complejo receptor, antigeno, u otra porción asociada con una población de célula objetivo dada. V2 puede ser cualquier molécula que se enlaza a, forma complejo con, o reacciona con una porción de una población celular que se busca que sea terapéuticamente o de otra manera biológicamente modificada. La porción V2 actúa para suministrar una o más porciones Z a la población de célula objetivo particular con la cual V2 reacciona o con la cual V2 se enlaza. Tales porciones V2 incluyen, pero no se limitan a, aptámeros, anticuerpos de longitud completa y fragmentos de anticuerpo y derivados de los mismos, lectinas, modificadores de respuesta biológica, enzimas, vitaminas, factores de crecimiento, esferoides, nutrientes, residuos de azúcar, residuos de oligosacáridos , hormonas, y cualquiera de los derivados de los mismos, o cualquier combinación de cualquiera de estos. Durante el enlace, asociados reactivamente, o formados en complejo, los compuestos de la invención pueden o no internalizarse. Si se presenta la internalización, la transformación y/o escisión de V1 se presenta preferiblemente dentro de la célula obj etivo .
Las porciones de proteina no inmunoreactiva , polipéptido, o péptido V2 útiles incluyen, pero no se limitan a, transferrina, factores de crecimiento epidérmico ("EGF"), bombesina, gastrina y sus derivados, péptido que libera gastrina, factor de crecimiento derivado de plaqueta, IL-2, IL-6, factores de transformación de crecimiento ("TGF"), tales como TGF-a y TGF-P, factores de crecimiento de tumo, factor de crecimiento de vacuna ("VGF"), insulina y factores de crecimiento tipo insulina I y II, lectinas, y apoproteina de lipoproteina de baja densidad.
Las porciones de anticuerpo V2 policlonales útiles son poblaciones heterogéneas de moléculas de anticuerpo. Pueden usarse varios procedimientos bien conocidos en la técnica para la producción de anticuerpos policlonales para un antigeno de interés.
Las porciones de anticuerpo V2 monoclonales útiles son poblaciones homogéneas de anticuerpos para un antigeno particular (por ejemplo, un antigeno de célula de cáncer) . Un anticuerpo monoclonal (mAb) para un antigeno de interés . puede prepararse usando cualquier técnica conocida en el arte que proporciona la producción de moléculas de anticuerpo monoclonales.
Las porciones de anticuerpo V2 monoclonales incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales humanos, anticuerpos monoclonales humanizados, o anticuerpos monoclonales humano-ratón quiméricos (o de otras especies). Los anticuerpos monoclonales pueden hacerse de cualquiera de numerosas técnicas conocidas en el arte.
La porción V2 también puede ser un ¦ anticuerpo biespecífico . - Los métodos para hacer anticuerpo biespecificos se conocen en la técnica.
La porción V2 puede ser un fragmento funcionalmente activo, derivado, o análogo de un anticuerpo que se enlaza inmunoespecificamente a un antigeno en una célula objetivo, por ejemplo, un antigeno de célula de cáncer. A este respecto, funcionalmente activo" significa que reconoce el fragmento, derivado, o análogo es capaz de producir anticuerpos anti-anti-idiotipo que reconocen el mismo antigeno que el anticuerpo del cual se deriva el fragmento, derivado, o análogo.
Otras porciones V2 útiles que comprenden fragmentos de anticuerpo incluyen, pero no se limitan a, fragmentos F(ab' ) 2> que contienen la región variable, la región constante de cadena ligera, y el dominio CH1 de la cadena pesada, que puede producirse por digestión de pepsina de la molécula de anticuerpo, y fragmentos Fab, que pueden generarse al reducir los puentes disulfuro de los fragmentos F(ab')2- Otras porciones V2 útiles son dimeros de cadena pesada y cadena ligera de anticuerpos, o cualquier fragmento mínimo del mismo tal como Fvs o anticuerpos de cadena sencilla (SCAs), anticuerpos de dominio, anticalinas, afficuerpos, nanocuerpos, y cualquiera de otras moléculas con la misma, similar, o comparable especificidad como el anticuerpo precursor.
Adicionalmente, los anticuerpos recombinantes, tales como anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados, comprenden porciones tanto humanas como no humanas, que pueden hacerse usando técnicas de ADN recombinante estándar, son porciones V2 útiles. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la cual se derivan porciones diferentes de diferentes especies de animal, tales como aquellas que tienen una región variable derivada de una región constante de inmunoglobulina humana y monoclonal de murino. Loos anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpo de especies no humanas · que tienen una o más regiones complementariamente determinantes (CDRs) de las especies no humanas y una región de estructura de una molécula de inmunoglobulina humana.
Los anticuerpos completamente humanos son particularmente deseables como porciones V2. Tales anticuerpos pueden, por éjemplo, producirse usando ratones transgénicos que son incapaces de expresar genes de cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina endógena, pero que expresan genes de cadena pesada y ligera humanos.
En otras modalidades, la porción V2 es una proteina de fusión de un anticuerpo, o un fragmento funcionalmente activo o derivado del mismo, por ejemplo uno en el cual el anticuerpo se fusiona por medio de un enlace covalente (por ejemplo, un enlace péptido) en ya sea la terminal No la terminal C a una secuencia de aminoácido de otra proteina (o porción de la misma, preferiblemente al menos una porción de 10, 20, o 50 aminoácidos de la proteina) que no es el anticuerpo. Preferiblemente, el anticuerpo o fragmento del mismo se liga covalentemente a la otra proteina en la terminal N del dominio constante.
Los anticuerpos de la porción V2 incluyen análogos y derivados que se modifican, es decir, por el enlace covalente de cualquier tipo de molécula en la medida en que tal enlace covalente permita que el anticuerpo mantenga su inmunoespecificidad de enlace al antigeno. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, los derivados y análogos de anticuerpos incluyen aquellos que se han modificado además, por ejemplo, por glicosilación, acetilación, pegilación, reducción de disulfuro, fosfilación, amidación, derivación por grupos protectores o de bloqueo conocidos, escisión proteolitico, ligadura a otra proteina, etc. Adicionalmente, el análogo o derivado puede contener uno o más aminoácidos no naturales.
Los anticuerpos de porción V2 incluyen anticuerpos que tienen modificaciones (por ejemplo, sustituciones (por ejemplo cisteina a serina o serina a cisteina), eliminaciones, o adiciones), por ejemplo en residuos de aminoácido que interactúan con receptores Fe. En particular, incluyen anticuerpos que tienen modificaciones en residuos de aminoácido identificados como involucrados en la interacción entre el dominio Fe y ' el receptor FcRn . Las modificaciones también pueden introducirse para ser capaces de acoplar el anticuerpo a conjugados ligadura-agente en las posiciones específicas en el anticuerpo.
En una modalidad específica, un anticuerpo inmunoespecí fico para un antígeno de cáncer o tumor se usa como una porción V2 de acuerdo con los compuestos, composiciones, y métodos de la invención.
Los anticuerpos inmunoespecí fieos para un antígeno de célula de cáncer pueden obtenerse comercialmente o producirse por cualquiera de los métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica, tal como síntesis química o técnicas de expresión recombinante . Las secuencias de nucleótido que codifican anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula de cáncer pueden obtenerse, por ejemplo, de la base de datos del GenBank o una base de datos similar, una fuente comercial u otra, publicaciones de la literatura, o por clonación y procesado en secuencia de rutina.
Los ejemplos de anticuerpos disponibles para el tratamiento de cáncer que pueden ser útiles para la incorporación en conjugados de esta invención incluyen, pero no se limitan a, HERCEPTIN ( trastuzumab) , que es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático ; RITUXAN (rituximab) , que es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico para el tratamiento de pacientes con linfoma no de Hodgkin; OvaRex (oregovomab) , que es un anticuerpo de murino para el tratamiento de cáncer de ovarios; Panorex (edrecolomab) , que es un anticuerpo IgG2a de murino para el tratamiento de cáncer colorectal; I C-BEC2 (mitumómab) , que es un anticuerpo IgG de murino para el tratamiento de cáncer de pulmón; IMC-C225 (erbitux) , que es un anticuerpo IgG quimérico para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello; Vitaxin, que es un anticuerpo humanizado para el tratamiento de sarcoma; Campath I/H (alemtuzumab) , que es un anticuerpo IgGi humanizado para el tratamiento de leucemia linfocitica crónica (CLL) ; SGN-70, que es un anticuerpo anti-CD70 humanizado para el tratamiento de malignidades hematológicas ; Smart MI95, que es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento de leucemia mielo'ide aguda (AML) ; J591, que es un anticuerpo de murino contra antigeno de membrana especifica de próstata; LymphoCide (epratuzumab) , que es un anticuerpo IgG humanizado para el tratamiento de linfoma no de Hodgkin; SGN-33, que es un anticuerpo anti-CD33 humanizado para el tratamiento de leucemia mieloide aguda; Smart ID 10, que es un anticuerpo humanizado para el tratamiento de linfoma no de Hodgkin; Oncolym, que es un anticuerpo de murino para el tratamiento de linfoma no de Hodgkin; Allomune, que es un mAb anti-CD2 humanizado para el tratamiento de enfermedad de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin; Avastin (bevacizumab) , que es un anticuerpo anti-VEGF humanizado para el tratamiento de cánceres de pulmón y cólorectal; SGN-40, que es un anticuerpo anti-CD40 humanizado para el tratamiento de mieloma múltiple; SGN-30, que es un anticuerpo anti-CD30 quimérico para el tratamiento de enfermedad de Hodgkin; CEAcide, que es un anticuerpo anti-CEA humanizado para el tratamiento de cáncer cólorectal; IMC-IC11, que es un anticuerpo anti-KDR quimérico para el tratamiento de cáncer cólorectal, cánceres de pulmón, y melanoma; y Cetuximab, que es un anticuerpo anti-EGFR quimérico para el tratamiento de cánceres positivos en el factor de crecimiento epidérmico.
Otros anticuerpos útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos contra los siguientes antigenos: CA125, CA9, CA6, CA15-3, CA19-9, L6, Lewis Y, Lewis X, alfa fetoproteina, CA 242, fosfatasa alcalina de placenta, antigeno especifico de próstata . (PSA, por sus siglas en inglés), antigeno de membrana especifico de próstata (PSMA) , fosfatasa de ácido prostético,, receptores del factor de crecimiento epidérmico, receptores de interleucina , receptores del factor de crecimiento tipo insulina, CanAg, DAF, PEM, IRTA-2, IRTA-4, AFP, HER2 , EGFR, VEGFR1 , VEGFR2 , MAGE-1, LUCA1, LUCA2, MAGE-2, MAGE-3, MAGE- , ED-B, M DCAM, MCP-1, TAT226, VLA-4, C3B, receptor de anti-transferrina, Syndecan-1, ROB04 , STEAP-1, CMET, receptor Eph de tirosina cinasas, PSCA, CLL-1, TNF-a, FAP-a, IFN- , EphA2, EphB2 , EphB4 , EGFL-7 , DLL-4 , RS7, 4-1BB, TENB2, FLT3, p97, FGF19, FGFR2 , glipican-3, P53, RON, GFR- 3, FDF03, TSLPR, MUC1-KLH, MUC18, B7H4, PTK7, RG-1, MUC16, CSAP, PSMA, 5T4, EpCAM, IGF1R, CCR2, CCR5 , CTLA4 , CLCA-1, DR5, CEA, CXCR-4, GD2, gplOO, GD3 gangliosida, L243, HMGB1, GPC-3, MARTI, receptor IL-2, CD2, CD3, CD4 , CD20, CD43, CD44, CD30, CD55, CD151, CD154, CD19, CD23, CD79, CD52, CD25, CD46, CD56, CD59, CD7, CD138, CD74, CD133,. CD80, CD63, CD64, CD66, CD140b, CD32, CD33, CD37, CD22, Apo-2, ERBB4, HLA-DR, HLA-DR10 , gonadotropina coriónica humana, CD38, CD40, CD70, mucina, P21, MPG, y producto de oncógeno Neu. Muchos otros anticuerpos internalizados o no internalizados que se enlazan a antigenos asociados con tumor pueden usarse en esta invención como una porción V2, algunos de los cuales se han recuperado1 .
En algunas modalidades, el anticuerpo es un anticuerpo anti-nuclear o un anticuerpo que puede enlazarse a un receptor o complejo receptor expresado en una célula objetivo. El receptor o complejo receptor puede comprender un miembro de la superfamilia del gen de inmunoglobulina, una integrina, un receptor de quimiocina, un miembro de la superfamilia del receptor TNF, un receptor de citoquina, una proteína de histocompatibilidad principal, una proteína de control de complemento, o una lectina.
En otra modalidad específica, un anticuerpo inmunoespecífico para un antígeno asociado con una enfermedad autoinmunitaria se usa como una porción V2 de acuerdo con los compuestos, composiciones, y métodos de la invención. En otra modalidad específica, un anticuerpo inmunoespecífico para un antígeno vírico o microbiano se usa como una porción V2 de acuerdo con los compuestos, composiciones, y métodos de la invención. Como se usa en la presente, el término "antígeno vírico" incluye, pero no se limita a, cualquier péptido vírico o proteína de polipéptido que es capaz de producir una respuesta inmunitaria. Como se usa en la presente, el término "antígeno microbiano" incluye, pero no se limita a, cualquier péptido microbiano, polipéptido, proteína, sacárido, polisacárido, o lípido que es capaz de producir una respuesta inmunitaria .
Se están descubriendo y desarrollando continuamente nuevos anticuerpos, y la presente invención estipula que estos anticuerpos nuevos pueden también incorporarse en el compuesto de esta invención.
V2 puede reaccionar con la porción reactiva RM por medio de, por ejemplo, un heteroátomo en V2. Los heteroátomos que pueden presentarse en V2 incluyen, sin limitación, azufre (en una modalidad, de un. grupo sulfhidrilo) , oxigeno (en una modalidad, de un grupo carboxilo o hidroxilo) , y nitrógeno (en una modalidad, de un grupo amino primario o secundario) . V2 también puede reaccionar por medio de, por ejemplo, un átomo de carbono (en una modalidad, de un grupo carbonilo) . Estos átomos pueden presentarse sobre V2 en V2' s en estado natural, por ejemplo un anticuerpo que se presenta naturalmente, o puede introducirse en V2 por medio de modificación (química).
Pueden generarse grupos sulfhidrilo libres en un anticuerpo o fragmento de anticuerpo por reducción del anticuerpo (fragmento) con un agente reductor .tal como ditiotreitol (DTT) o tris (2-carboxietil) fosfina (TCEP) . De esta manera, pueden obtenerse anticuerpos modificados que pueden tener desde 1 hasta alrededor de 20 grupos sulfhidrilo, pero típicamente entre alrededor de 1 y alrededor de 9 grupos sulfhidrilo.
Alternativamente, V2 puede tener uno o más grupos carbohidrato que pueden modificarse químicamente para contener uno o más grupos sulfhidrilo. Como otra alternativa, pueden generarse grupos sulfhidrilo por reacción de grupos amino, por ejemplo de porciones de lisina, en V2 con 2-iminotiolano (reactivo Traut) , N-succinimidil S-acetiltioacetato (SATA), u otro reactivo que genera sulfhidrilo.
En una modalidad, la porción V2 es una porción enlazada al receptor.
En otra modalidad, la porción V2 es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo o un derivado del mismo.
En otra modalidad, la porción V2 es un anticuerpo monoclonal o un fragmento o derivado del mismo.
En una modalidad, V2 tiene uno o más grupos sulfhidrilo y V2 reacciona con una o más porciones RM de uno o más los compuestos de la fórmula (IV) por medio de uno o más de estos átomos de azufre de los grupos sulfhidrilo para formar un compuesto de la fórmula (III) en el cual uno o más los compuestos de la fórmula (IV) se han incorporado de esta manera.
Aún en otra modalidad, V2 contiene uno o más enlaces disulfuro que pueden reducirse químicamente a grupos sulfhidrilo (dos para cada enlace disulfuro) , que puede entonces hacerse reaccionar con una o más porciones reactivas RM para formar un compuesto de la fórmula (III) .
En otra modalidad, V2 contiene alrededor de 1 hasta alrededor de 3 grupos sulfhidrilo, que pueden hacerse reaccionar con una o más porciones reactivas RM para formar un compuesto de la fórmula (III).
En otra modalidad, V2 contiene alrededor de 3 hasta alrededor de 5 grupos sulfhidrilo, que pueden hacerse reaccionar con una o más porciones reactivas RM para formar un compuesto de la fórmula (III).
En otra modalidad, V2 contiene alrededor de 7 hasta alrededor de 9 grupos sulfhidrilo, que pueden hacerse reaccionar con una o más porciones reactivas RM para formar un compuesto de la fórmula (III).
En otra modalidad, V2 puede tener uno o más grupos carbohidrato que pueden modificarse químicamente para tener uno o más grupos sulfhidrilo. V2 reacciona con porciones RM por medio de estos uno o más átomos de azufre de los grupos sulfhidrilo para formar un compuesto de la fórmula (III) .
En otra modalidad, V2 puede tener uno o más grupos lisina que pueden modificarse químicamente para tener uno o más grupos sulfhidrilo, que pueden hacerse reaccionar con una o más porciones reactivas RM para formar un compuesto de la fórmula (III) .
Las porciones reactivas que pueden reaccionar con un grupo sulfhidrilo incluyen, pero no se limitan a, carbamoilo haluro, acilo haluro, -haloacetamida, halometil cetona, vinil sulfona, maleimida, y 2-disulfanilpiridina .
Aún en otra modalidad, V2 puede tener uno o más grupos carbohidrato que pueden oxidarse para proporcionar uno o más grupos aldehido. Los aldehidos correspondientes pueden entonces reaccionar con una o más porciones reactivas RM para formar un compuesto de la fórmula (III). Las porciones reactivas que pueden reaccionar con un grupo aldehido en V2 incluyen, pero no se limitan a, hidrazina, hidrazida, amina, e hidroxilamina .
Aún en otra modalidad, V2 puede tener uno o más grupos amino, por ejemplo, de residuos de lisina, que pueden hacerse reaccionar con una o más porciones reactivas RM para formar un compuesto de la fórmula (III). Las porciones reactivas que pueden reaccionar con un grupo amino incluyen, pero no se limitan a, carbamoilo haluro, a-haloacetamida , acil haluro, aldehido, cloruro de sulfonilo, alquil haluro, alquil sulfonato, isocianato, e isotiocianato .
Un conjugado de la fórmula (III) puede existir como una mezcla, en donde cada componente de la mezcla tiene un valor q diferente. Por ejemplo, el compuesto puede existir como una mezcla de dos compuestos separados, un compuesto en donde q es 2 y otro compuesto en donde q es 3. Como otro ejemplo, el compuesto puede existir como una mezcla de 5 compuestos separados, en la cual q es 1, 2, 3, 4, y 5, respectivamente.
Como aún otro ejemplo, el compuesto puede existir como una mezcla de más de 5 compuestos separados. Tales mezclas pueden además "contaminarse" con V2 no conjugado. Cuando se analiza el compuesto de la fórmula (III) se entiende que q puede ser el número promedio (redondeado) de unidades L2-L(-(V1-Y))p(Z)z/q por porción V2. Adicionalmente, para un q dado, el compuesto puede existir como una mezcla de (constitucional) isómeros ya que el q de porciones L2-L ( - (V^-Y) ) p ( Z ) z/q puede conectarse a distintos (conjuntos de) grupos funcionales en V2. Se debiera notar que el. número de porciones Z en cada unidad sólo iguala z/q si todas las unidades son las mismas y/o contienen el mismo número de porciones Z.
En una modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio un átomo de azufre de V2.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q está en el intervalo desde 1 hasta alrededor de 20.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q está en el intervalo desde alrededor de 1 hasta alrededor de 9.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q está en el intervalo desde 1 hasta alrededor de 3.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q es alrededor de 2.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q está en el intervalo desde alrededor de 3 hasta alrededor de 5.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q es alrededor de 4.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q está en el intervalo desde 7 hasta alrededor de 9.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de azufre y q es alrededor de 8.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) existe como una mezcla de compuestos separados.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) existe como una mezcla de compuestos separados en donde q para los tres compuestos es 1, 2, y 3, respectivamente.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) existe como una mezcla de compuestos separados en donde q para los tres compuestos es 3, 4, y 5, respectivamente.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) existe como una mezcla de compuestos separados en donde q para los tres compuestos es 5, 6, y 7, respectivamente.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) existe como una mezcla de compuestos separados en donde q para los tres compuestos es 7, 8, y 9, respectivamente.
En otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de nitrógeno de V2.
Aún en otra modalidad, la porción V2 se conecta a L2 por medio de un átomo de carbono de V2.
En otro aspecto de esta invención, la porción V2 incluye cualquier unidad que causa la acumulación de compuestos de la invención en el sitio objetivo o en la vecindad del mismo por un mecanismo diferente a enlazarse o asociarse reactivamente o formar complejo con un receptor, antigeno, u otra porción receptiva asociada con un sitio objetivo dado, por ejemplo, una población de célula objetivo. Una manera de alcanzar esto es por ejemplo usar una macro'molécula grande como una porción V2, que dirige al tejido de tumor sólido a través del efecto de permeabilidad y retención aumentado (EPR) . Ringsdorf reporta el uso de polímeros para dirigir agentes antitumor a tumores.15 A través de este efecto EPR, las macromoleculas se acumulan pasivamente en tumores sólidos como una consecuencia de la patología desorganizada de vasculatura de tumor angiogénico con su endotelio descontinuado, lo que lleva a la hiperpermeabilidad a macromoléculas grandes, y la carencia de drenado linfático de tumor efectivo.
La porción V2 puede por ejemplo ser un polímero ramificado o no ramificado, tal como por ejemplo poli [N- (2- hidroxipropil ) metacrilamida] (HPMA) , almidón de hidroxietilo (HES) , poli (2-hidroxietil metacrilato) (HEMA) , ácido poliglutámico o ácido poli-L-glutámico (PG), carboximetildextranó' (CMDex) , un poliacetal, quitosán, un polipéptido, un oligoetilen glicol o polietilenglicol (PEG), o un copolímero, tal como un copolímero HPMA, un copolímero HPMA-ácido metacrílico, un copolímero HEMA-ácido metacrílico, un copolímero CMDex, un copolímero ß-ciclodextrina , un copolímero PEG, o un copolímero ácido poli ( láctico-co-glicólico) .16 En este documento tanto el polímero como el copolímero se refieren como polímero.
El polímero puede conectarse a L2 por medio de cualquier grupo funcional apropiado, que puede localizarse en uno o ambos extremos del polímero, lo que significa que en el conjugado q está en el intervalo desde 1 hasta 2, o alternativamente, los grupos funcionales pueden (también) localizarse en los grupos pendientes en el polímero de tal manera que L2 es (también) conectado al polímero por medio de estos grupos pendientes con q típicamente en el intervalo desde 1 hasta alrededor de 1000. Opcionalmente, el polímero también puede contener un grupo objetivo adicional que puede enlazarse o asociarse reactivamente o formar complejo con una porción receptiva, por ejemplo, un anticuerpo o derivado de anticuerpo, enlazado al polímero ya sea por medio de un grupo pendiente o grupo final, de tal manera que se alcanza un direccionado mejorado al sitio objetivo.
Alternativamente, la porción V2 puede ser un dendrimero o una proteina o fragmento de proteina, por ejemplo, albúmina de suero, que no tiene propiedades de direccionado excepto por su capacidad para acumularse en el sitio objetivo debido a su tamaño o peso molecular.
En una modalidad, la porción V2 contiene un polímero.
En otra modalidad, la porción V2 es un polímero.
En otra modalidad, la porción V2 es un polímero y q está en el intervalo desde 1 hasta alrededor de 1000.
En otras modalidades, la porción V2 es un polímero y q está en el intervalo desde 1 hasta alrededor de 500 o 400 o 300 o 200 o 100 o menos de 100.
En otra modalidad, la porción V2 es un polímero y q está en el intervalo desde 1 hasta' 2.
En otra modalidad, la porción V2 es un polímero y q es 1.
En una modalidad específica, la porción V2 es un oligoetilen glicol o un polietilenglicol o un derivado del mismo .
En otra modalidad, la porción V2 es un dendrimero, una proteína, o un fragmento de proteína.
En otra modalidad, V2 está ausente.
En otra modalidad, la porción V2 es una porción que es capaz de transportar el conjugado a través de una barrera biológica, por ejemplo, una membrana celular, ya sea con o sin enlace previo, asociación, o formar complejo con un receptor o complejo receptor. En una modalidad, la porción V2 es un péptido Tat o un derivado, fragmento, o análogo del mismo, o una porción que tiene propiedades de suministro de transmembrana similares. En otra modalidad, la porción V2 es una proteina o fragmento de proteina, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, una porción de vector péptido o enlazada al receptor, o una porción polimérica o dendrítica, o cualquier combinación de los mismos, a la cual se enlaza un péptido Tat o un derivado, fragmento, o análogo del mismo, o una porción que tiene propiedades de suministro de transmembrana similares. De esta manera, en un aspecto de la invención, la porción V2 es una porción dirigida y se selecciona del grupo que consiste de una proteina o fragmento de proteína, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, una porción de vector péptido o enlazada al receptor, y una porción polimérica o dendrítica, y cualquier combinación o derivado del mismo.
En otro aspecto de la invención, la porción V2 es una porción que mejora las. propiedades farmacológicas de un conjugado de la invención. Por ejemplo, la porción V2 puede elegirse de tal manera .que la solubilidad en agua del conjugado es (además) mejorada. Esto puede alcanzarse al elegir V2 para ser una porción hidrofilica. Alternativamente, la porción V2 puede usarse por ejemplo para incrementar el tiempo de residencia del compuesto en la circulación, para reducir la extravasación y/o excreción, para reducir agregación, y/o para reducir la inmunogenicidad del compuesto. Esto puede, por ejemplo, alcanzarse al elegir V2 para ser o contener un polietilenglicol u oligoetilen glicol o derivado del mismo. Cuando la porción V2 es una porción que mejora las propiedades farmacológicas de un compuesto de la invención y V1 es una porción que puede escindirse o transformarse específicamente y no hay porciones V1 y V2, el compuesto sirve solamente para mejorar las propiedades (farmacológicas) de una. o más porciones Z.
En una modalidad, V2 es una porción que mejora las propiedades farmacológicas y V1 es una porción que puede escindirse o transformarse específicamente.
En otra modalidad, V2 es un oligoetilen glicol o un polietilenglicol o un derivado del mismo y V1 es una porción que puede escindirse o transformarse específicamente.
En otra modalidad, V2 es una porción que mejora las propiedades farmacológicas y V1 es una porción que puede escindirse o transformarse específicamente.
En otra modalidad, V2 es un oligoetilen glicol o un polietilenglicol o un derivado del mismo y V1 es una porción que puede escindirse o transformarse específicamente.
En otra modalidad, V2 es un oligoetilen glicol o un polietilenglicol o un derivado del mismo y V1 es una porción que puede escindirse por enzimas ubicuas.
En otra modalidad, V2 es un oligoetilen glicol o un polietilenglicol o un derivado del mismo y V1 es una porción hidrolizable .
En otra modalidad, V2 contiene una porción X14 (CH2CH20)ggCH2CH2X1<5.
En un aspecto de esta invención, la porción V2 se representa por la fórmula (VI): en donde V2*, L2*, L*, V1*, Y*, p*, q*, y z* 'tienen el mismo significado como V2, L2, L, V1, Y, p, q, y z, respectivamente, como se define en este documento y se seleccionan independientemente, excepto que Y* se conecta a L2. Debiera notarse que z* iguala actualmente q, suponiendo que todos los Y* se conecta en efecto a L2. Cuando un compuesto de la fórmula (III) contiene una porción V2 representada por la fórmula (VI), una o más porciones L2 se conectan de esta manera a Y* .
El uso de una porción V2 de la fórmula (VI) en un conjugado de fórmula (III) implica gue dos porciones condicionalmente con capacidad para escindir o condicionalmente transformables pueden presentarse entre la porción funcional V2 y Z, y por lo tanto pueden requerirse dos escisiones/transformaciones separadas para liberar Z. el requerimiento de que dos condiciones diferentes necesitan cubrirse - en orden consecutivo - antes de que uno o más Z se liberen, puede afectar favorablemente las propiedades del conjugado. Las dos escisiones/transformaciones pueden presentarse en ubicaciones extracelulares/intracelulares diferentes. La porción a removerse por el segundo escisión o como una consecuencia de la segunda transformación puede por ejemplo usarse para ayudar a transportar Z desde una primera ubicación extracelular o intracelular (donde se presenta el primera escisión) a una segunda ubicación extracelular o intracelular, o para estabilizar Z hasta que está más cerca de su objetivo, o para incrementar (temporalmente) la solubilidad en agua de Z. Con objeto de incrementar la eficiencia de direccionamiento y/o el índice terapéutico usando este concepto, la segunda transformación y/o escisión sólo debiera ocurrir después de que ha ocurrido la primera transformación y/o escisión. Si la segunda transformación y/o escisión también puede ocurrir antes de que ocurra la primera transformación y/o escisión, parece improbable una eficiencia de direccionamiento mejorada y/o índice terapéutico mejorado debido a este concepto.
Será aparente que una porción V2 de la fórmula (VI) o una pro-porción que contiene tal V2 no sólo es útil en conjugados de un compuesto de la fórmula (I) o (II), sino pueden usarse en conjugados similares de otros agentes terapéuticos ,. porciones de diagnóstico, y similares.
Un compuesto de la fórmula (III) que contiene una porción V2 de la fórmula (VI) puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (III) que contiene una porción V2 de la fórmula (VII) : RM'-L- ;'^ )z. (v") en donde RM* tiene el mismo significado como RM y se selecciona independientemente.
Se entendería que en este documento, si se menciona V2, L2, L, V1, Y, RM, p, q, o z, lo mismo aplica para cada V2*, L2*, L*, V1*, Y*, RM* , p*, q*, o z* , respectivamente, a menos que el contexto dictamine.de otra manera.
Se entendería que la porción V2 funcional puede tener varias propiedades funcionales combinadas. Por ejemplo, V2 puede ser una porción que mejora las propiedades farmacológicas de un compuesto de esta invención y al mismo tiempo ser o contener una porción objetivo.
Los conjugados de esta invención pueden contener una o más pro-porciones. Estas pro-porciones pueden ser la misma o diferente. La presencia de dos o más pro-porciones puede afectar favorablemente las propiedades del conjugado. Por ejemplo, puede mejorar la solubilidad en agua e/o incrementar la eficiencia de direccionamiento del conjugado. Adicionalmente, si en un conjugado direccionado existen dos pro-porciones y la pro-porción requerida para el direccionamiento es escindirse prematuramente de Z, por ejemplo en la circulación, la segunda pro-porción atenúa la citotoxicidad de Z.
En una modalidad, cuando hay dos o más pro-porciones, las pro-porciones son diferentes una de la otra. Las dos o más pro-porciones diferentes pueden tener funciones diferentes y pueden removerse bajo condiciones diferentes y en ubicaciones extracelulares/intracelulares diferentes.
En una modalidad, hay una pro-porción ligada a Z. En otra modalidad, hay una pro-porción ligada a Z por medio de X1. En otra modalidad, existen dos pro-porciones ligadas a Z. En otra modalidad, existen dos pro-porciones ligadas a Z, de las cuales una se conecta por medio de X1. En otra modalidad, existen dos pro-porciones ligadas a Z, de las cuales una se conecta por medio de X1 y la otra a la unidad alquilante de ADN. En otra modalidad, existen dos pro-porciones ligadas a Z, de las cuales una se conecta por medio de X1 y la otra a la unidad de enlace al ADN. En otra modalidad, existen dos pro-porciones ligadas a Z, de la cual una se conecta a la unidad de enlace al ADN y la otra a la unidad alquilante de ADN. Aún en otra modalidad, hay tres pro-porciones ligadas a Z. Aún en otra modalidad, hay tres pro-porciones ligadas a Z, de las cuales una se conecta por medio de X1.
En un aspecto de esta invención, un compuesto de la fórmula (III) comprende al menos 2 pro-porciones. La primera pro-porción contiene al menos una porción direccionada y la segunda comprende al menos una porción X14 (CH2CH20) ggCH2CH2X14 o 2 porciones X14CH2CH2OCH2CH2X14, y V1' de la misma segunda pro-porción está presente. De, manera similar, un compuesto de la fórmula (IV) puede comprender al menos 2 pro-porciones. .La primera pro-porción contiene al menos una porción reactiva RM2 y la segunda comprende al menos una porción X1 (CH2CH20)ggCH2CH2X14 o 2 porciones X14CH2CH2OCH2CH2X1 , y V1' de la misma segunda pro-porción está presente. Las segundas proporciones de los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) pueden, por ejemplo, representarse por L' V1'— Y'-<¡— o L" -V - - o L' ?'— o V1' v2' V1'— Y'— <J— o V2' V1 o v2 Y'— o V2' L L V1'— Y— ^— O V2' L L" V1'- - O v2' L2' L' Y— V1' En una modalidad, la segunda pro-porción se selecciona de en donde X , X , X , y X J están seleccionados independientemente de 0, S, y NR82, d se selecciona de 0 hasta 8, e es 0 o 1, gg" y gg* están seleccionados independientemente de .1 hasta 1000, gg' se selecciona de 3 hasta 1000, y R81 y R82 están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En otra modalidad, la segunda pro-porción se selecciona de En una modalidad adicional, la segunda pro-porción se selecciona de y en donde AS es en donde f es 0, 1, o 2, g es O o 1, y PM es un aminoácido o un péptido acoplado con su terminal N a L1.
En modalidades adicionales, la segunda pro-porción se selecciona de en donde AS es . en donde f es 0, 1, o 2, g es 0 o 1, PM se selecciona de valilcitrulina, valilisina, fenilalanilisina , alanilfenilalanilisina, · y D-alanilfenilalanilisina acoplado con su terminal N a l/, y gg' se selecciona de 3 hasta 1000 o 500 o 100 o 50 o 10 o 5.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-l) o (III-2): En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-3a) o (III-4a), en donde la porción que enlaza el ADN es DB1: en donde Y1 se conecta a un átomo que es parte de X3, X4, X6, X7, Xa, X9, X11, o X12.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-3b) o (III-4b), en donde la porción que enlaza el ADN es DB2 : en donde Y se conecta a un átomo que es parte de X , X34, X4, X6, X7, X9, X11, o X12.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-3c) o (III-4c), en donde la porción que enlaza el ADN es DB3: en donde Y' se conecta a un átomo que es parte de X6, X7, X8, X9, X10, o X11.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-3d) o (III-4d) , en donde la porción que enlaza el ADN es DB : en donde Y' se conecta a- un átomo que es parte de X6, X7, X8, X9, o X En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-3e) o (III-4e) , en donde la porción que enlaza el ADN es DB5: en donde Y ' se conecta a un átomo que es parte de R , En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) es un compuesto de la fórmula (III-3f) o (III-4f), en donde la porción que enlaza el ADN es DB6: en donde Y' se conecta a un átomo que es parte de X3, X34, X4, X6*, X7*, X7, X8, X9*, X10*, o X11*.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) es un compuesto de la fórmula (III-3g) o (III-4g), en donde la porción que enlaza el ADN es DB7 : en donde Y1 se conecta a un átomo que es parte de X3, X34, X4, X6*, X7, X7*, X8, X9*, o X11*. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) "es un compuesto de la fórmula (III-3h) o (III-4h), en donde la porción que enlaza el ADN es DB8 : en donde Y' se conecta a un átomo que es parte de X3, X34, X4, X7, o X8.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-3Í) o (III- 4i), en donde la porción que enlaza el ADN es DB9: en donde Y' se conecta a un átomo que es parte de X6, X7, X8, X9, o X11.
Esta invención se refiere además a los compuestos de las fórmulas (III-3j) - (III-3r) y ( III-4 j ) - (III-4r), que son idénticos a los compuestos de las fórmulas (III-3a) - (III-3i) y (III-4a) - (III-4Í), respectivamente, excepto que las dos pro-porciones tienen lugares intercambiados, Y. ahora se conecta a un átomo en la unidad de enlace al ADN e Y' se conecta a X1.
Se nota que si en cualquiera de los compuestos de las fórmulas (III-3a) - (III-3Í) y (III-4a) - (III-4Í) Y' se conecta a un átomo de- anillo siendo parte del anillo A o anillo B en lugar de un átomo en un sustituyente R conectado al átomo del anillo, esto, de hecho, significa que tal sustituyente R está ausente si este es necesario para cumplir las reglas de valencia. Lo mismo se mantiene para Y en los compuestos de las fórmulas (III-3j) - (III-3r) y (III-.4j) -(III-4r) .
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por un compuesto de la fórmula (III-5a) o (III-6a) : en donde Y' se conecta a un átomo que es parte de R5, R5' , R6, R5' , R7, R7' , R14 , R14' , X2 o a cualquiera de los átomos que portan estos sustituyentes R.
En una modalidad adicional, un compuesto de la fórmula (III) se representa por. compuestos de las fórmulas (III-5b) y (III-6b), que son idénticos a los compuestos (III-5a) y (III-6a) , respectivamente, excepto que las dos pro-porciones tienen lugares intercambiados, Y ahora se conecta a un átomo en la unidad alquilante de ADN e Y' se conecta a X1.
Cuando Y' en los compuestos de las fórmulas (III-5a) y (III-6a) se conecta a un átomo de anillo en lugar de a un átomo en un sustituyente R conectado al átomo del anillo, esto, de hecho, significa que tal sustituyente R está ausente si esto es necesario para cumplir las reglas de valencia. Lo mismo se mantiene para Y en los compuestos de las fórmulas (III-5b) y (III-6b) .
En una modalidad, la porción V2' (-L2'-L' (- (V1- Y' ) ) p' ) q' (Z' ) z'-i en cualquiera de los compuestos de las fórmulas (III-3a) - (III-3r), (III-4a) - (III-4r), (III-5a), (III-5b), (III-6a), y (III-6b) se representa por V2' V1'—Y'—C¡— O V2' V1'-<|— O v2' ?'— O V1' V2' L2' L' V1'—Y'- — O V2' L2' L' V1'- - O V2'—L2' L' Y— V1' En otra modalidad, la porción V2' ( -L2' -L' - (V1' -Y' ) ) P'q' (Z' ) Z'-i en cualquiera de los compuestos de las fórmulas (III-3a) - (III-3r), (III-4a) - (III-4r), (III-5a), (III-5b), (III-6a), y (III-6b) se representa por En una modalidad adicional, la porción V2' ( -L2' -L' ( - (V1' -Y' ) ) p'q' (Z' ) Z'-i en cualquiera de. los compuestos de las fórmulas (III-3a) - (III-3r), (III-4a) - (III-4r), (III-5a), (III-5b), (III-6a), y (III-6b) se selecciona de en donde X , X , X , y X están seleccionados independientemente de 0, S, y NR82, d se selecciona de O hasta 8, e es O o 1, > gg" y gg* están seleccionados independientemente de 1 hasta 1000, gg' se selecciona de 3 hasta 1000, y R81 y R82 están seleccionados independientemente de H y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido.
En una modalidad, p es un entero desde 1 (incluido) hasta 128 (incluido). En otra modalidad, q es un entero desde 1 (incluido) hasta 1000 .(incluido). En otras modalidades, p es un entero desde 1 (incluido) hasta 64 (incluido) o 32 (incluido) o 16 (incluido) o 8 (incluido) o 4 (incluido) o 2 (incluido), o p es 1. En otras modalidades, q es un enteró desde 1 (incluido) hasta 500 (incluido) o 400 (incluido) o 300 (incluido) o 200 (incluido) o 100 (incluido) o 16 (incluido) o 8 (incluido) o 6 (incluido) o 4 (incluido) o 2 (incluido), o q es 1.
En una modalidad, si más de 1 pro-porción se conecta a un primer Z y en una de las pro-porciones existe más de un sitio de enlace para porciones Z, entonces las otras de las pro-porciones conectadas al primer Z cada una contiene un sitio de enlace sencillo para una porción Z.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por En una modalidad, p en un compuesto de la fórmula (Illa) es 1.
En otra modalidad, en un compuesto de la fórmula (Illa) p es 1 y z igual que q, que reduce la fórmula (Illa) a: En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (Illa) se representa per o por un isómero, o por una mezcla de isómeros, en donde R5, R6, R7, R14, y DB son como se define previamente, V1 se selecciona de valilcitrulina, valilisina, fenilalanilisina, alanilfenilalanilisina, y D-alanilfenilalanilisina, f es 1 o 2, L se selecciona de q está en el intervalo desde 1 hasta 20, rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 hasta 8, cada X40 y X41 se. selecciona independientemente de O, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo Ci-3, cada uu, uu' , y uu" se selecciona independientemente de O.y 1, y Ab es un anticuerpo o un fragmento o derivado del mismo.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (Illa) se representa por o por un isómero, o por una mezcla de isómeros, en donde R5, R5, R7, R14, y DB son como se define previamente, V1 y V1 están seleccionados independientemente de valilcitrulina , valilisina, fenilalanilisina , alanilfenilalanilisina, y D-alanilfenilalanilisina, f es 1 o 2, f es 0, 1, o 2, g' es 0 o 1, el grupo dimetilaminoetileno - o el grupo p-aminobenciloxicarbonilo si g'- es 0, o el grupo V1 si f es 0 también - se conecta a un átomo en DB, L se selecciona de q está en el intervalo desde 1 hasta 20, rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 hasta 8, cada X40 y X41 se selecciona independientemente de O, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo Ci_3, cada uu, uu' , y uu" se selecciona independientemente de 0 y 1, Ab es un anticuerpo o un fragmento o derivado del mismo, y L' se selecciona de en donde gg' se selecciona de 3 hasta 1000.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (Illa) se representa por o por un isómero, o por una mezcla de isómeros, en donde R5, R6, R7, R14, y DB son como se define previamente, V1 y V1' están seleccionados independientemente de valilcitrulina, valilisina, fenilalanilisina, alanilfenilalanilisina, y D-alanilfenilalanilisina, f es 0, 1, o 2, f es 1 , o 2 , g es 0 o 1, el grupo dimetilaminoetileno. - o el grupo p-aminobenciloxicarbonilo si g es 0, o el grupo V1 si f es 0 también - se conecta a un átomo en DB, L se selecciona de q está en el intervalo desde 1 hasta 20, rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 hasta 8, cada X40 y X41 se selecciona independientemente de O, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo Ci_3, cada uu, uu' , y uu" se selecciona independientemente de 0 y 1, Ab es un anticuerpo o un fragmento o derivado del mismo, y L' se selecciona de en donde gg' se selecciona de 3 hasta 1000.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por En una modalidad, p* en un compuesto de la fórmula (Illa*) es 1.
En otra modalidad, en un compuesto de la fórmula (Illa*) p* es 1 y z* igual a q*.
En otra modalidad, en un compuesto de la fórmula (Illa*) p* es 1 y z* asi como z igual a q*, que reduce la fórmula (Illa*) a: En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por En una modalidad, p en un compuesto de la fórmula (Illb) es 1.
En otra modalidad, p en un compuesto de la fórmula (Illb) es 1 y z igual a q, que . reduce la fórmula (Illb) a: En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por En una modalidad, p* en un compuesto de la fórmula (Illb*) es 1.
En otra modalidad, en un compuesto de la fórmula (Illb*) p* es 1 y z* igual a q* .
Aún en otra modalidad, en un compuesto de la fórmula (Illb*) p* es 1 y z* asi como z igual a q*, que reduce la fórmula (Illb*) a: En otra modalidad, V en un compuesto de la fórmula (Illb*) es un sustrato que se escinde en enzima. En una modalidad adicional, V1 puede escindirse por una enzima intracelular . En otra modalidad, V1 es un grupo N,N- dialquilaminocarboni lo opcionalmente sustituido en donde los dos grupos alquilo pueden ser el mismo o diferente y opcionalmente se conectan uno al otro para formar un heterociclo opcionalmente sustituido. Aún en otra modalidad, V1 es piperazincarbonilo . Tal grupo V1 puede escindirse enzimáticamente , por ejemplo por carboxilesterasas .
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (Illb*) se representa por o por un isómero, o por una mezcla de isómeros, en donde R5, R6, R7, R14,' y DB son como se define previamente, V1* se selecciona de valilcitrulina, valilisina, fenilalanilisina, alanilfenilalanilisina, y D-alanilfenilalanilisina, f* es 1 o 2, se selecciona de q* está en el intervalo desde 1 hasta 20, rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 hasta 8, cada X40 y X41 se selecciona independientemente de O, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo Ci- 3 , cada uu, uu' , y uu" se selecciona independientemente de 0 y 1, y Ab es un anticuerpo o un fragmento o derivado del mismo.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por Aún en otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por v—z (nid) En una modalidad, un compuesto de la fórmula (Illd) se representa por o por un isómero, o por una mezcla de isómeros, en donde R5, R6, R7, R14, y DB son como se define previamente, f es 0, 1, o 2, g' es 0 o 1,· V1 se selecciona de valilcitrulina, valilisina, fenilalanilisina, alanilfenilalanilisina, y D- alanilfenilalanilisina o está ausente, el grupo dimetilaminoetileno - o el grupo p-aminobenciloxicarbonilo si g' es 0, o el grupo V1 si f es 0 también, o el grupo 1/ si el grupo V1 está ausente también - se conecta a un átomo en DB, 1/ se selecciona de q' está en el intervalo desde 1 hasta 20, rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 hasta 8, cada X40 y X41 se selecciona independientemente de 0, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo C1-3, cada uu, uu' , y uu" se selecciona independientemente de 0 y 1, Ab es un anticuerpo o un fragmento o derivado del mismo, y V1 se selecciona de un mono-, di-, o oligosacárido o un derivado del mismo y en donde R , R , y R están seleccionados •independientemente de H y alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-8, cicloalquilo C3_8, heterocicloalquilo Ci-8, arilo C5-8, o heteroarilo Ci_8.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (Illd) se representa por o por un isómero, o por una mezcla de isómeros, en donde R5, R6, R7, R14, y DB son como se define previamente, f es 1 o 2, V1 se selecciona de valilcitrulina, valilisina, fenilalanilisina, alanilfenilalanilisina , y D-alanilfenilalanilisina, L' se selecciona de q' está en el intervalo desde 1 hasta 20, rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 hasta 8, cada X40 y X41 se seleccionan independientemente de O, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo Ci-3, cada uu, uu' , y uu". se selecciona independientemente de 0 y 1, Ab es un anticuerpo o un fragmento o derivado del mismo, y V1 se acopla a un átomo de DB y se selecciona de un mono-, di-, u oligosacárido o un derivado del mismo y : donde R141, R , y R están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci_8, cicloalquilo C3-8 , heterocicloalquilo C1-8 , arilo Cs-8 , o heteroarilo C1- 8 .
Aún en - otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) se representa por V2 - L2 - L - Z (Ule) Síntesis de Compuestos de la Invención Los compuestos de las fórmulas (I) - (IV) pueden prepararse convenientemente en una manera para algunas partes análogas a los compuestos reportados en WO 01/83448, O 02/083180, WO 2004/043493, WO 2007/018431, WO 2007/089149, y WO 2009/017394.
Las Figuras 2 - 4 describen la síntesis de algunas unidades DA protegidas. Estas unidades DA protegidas pueden prepararse generalmente a partir de benzaldehídos sustituidos comercialmente disponibles.
Las porciones DB pueden prepararse generalmente en algunas etapas de materiales de partida comercialmente disponibles en buenos rendimientos. El acoplamiento con unidades DA apropiadas proporciona agentes en algunas etapas.
La síntesis de agentes que contienen indolizina se ha descrito en las Figuras 5 y 6. La síntesis de agentes que contienen 7-azabenzofurano se muestra en la Figura 8. Las Figuras 7 y 9 describen la síntesis de otras dos unidades DB . Se ha descrito en los ejemplos la síntesis adicional.
Pueden prepararse conjugados agente-ligadura al combinar una unidad DB, una unidad DA, y una o más pro-porciones. La síntesis de conjugados agente-ligadura 114, 115, y 116 se ha descrito en las Figuras 10, 11, y 12, respectivamente. Se han descrito conjugados agente-ligadura adicionales en la Figura 13.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o (II) se usa para preparar un compuesto de la fórmula (III) . En otra modalidad., un compuesto de la fórmula (I) o (II) se usa para preparar un compuesto de la fórmula (IV). En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (IV) se usa para preparar un compuesto de la fórmula (III) . En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (III) en donde V1 es un grupo protector se usa para preparar otro compuesto de la fórmula (III) en donde V1 es' una porción que se escinde/transformable in vivo.
Usos, Métodos, y Composiciones En un aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o (II) para la preparación de un compuesto de la fórmula (III).
En otro aspecto, ésta invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula . (IV) para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) .
Aún en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o (II) para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) .
Aún en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (III) en donde V1 es un grupo protector para la preparación de otro compuesto de la fórmula (III) en donde V1 es una porción que se escinde/transformable in vivo.
Aún en otro aspecto, . la invención se refiere al uso de cualquiera de los compuestos definidos anteriormente para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que necesita de la misma. En una modalidad, la invención se refiere al uso de cualquiera de los compuestos definidos anteriormente para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un tumor en un mamífero.
La invención también se refiere a cualquiera de los compuestos definidos anteriormente como un medicamento o un componente activo o sustancia activa en un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto como los definidos anteriormente, para proporcionar una formulación sólida o liquida para administración oralmente, tópicamente, o por inyección. Tal método o proceso al menos comprende la etapa de mezclar el compuesto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el compuesto de la invención se usa para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por la proliferación indeseada. En otra modalidad, el compuesto de la invención se usa para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por proliferación celular indeseada. En otra modalidad, el compuesto de la invención se usa para tratar o prevenir un tumor. Aún en otra modalidad, el compuesto de la invención se usa para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria. Aún en otra modalidad, el compuesto de la invención se usa para tratar o prevenir una enfermedad autoinmunitaria . Aún en otra modalidad, el compuesto de la invención se usa para tratar o prevenir una infección bacteriana, vírica, o microbiana.
En una modalidad adicional, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero que tiene una enfermedad caracterizada por proliferación (celular) indeseada con un compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero que porta un tumor con un compuesto de esta invención. Aún en otra modalidad, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero que tiene una enfermedad inflamatoria con un compuesto de esta invención. Aún en otra modalidad, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero que tiene una enfermedad autoinmunitaria con un compuesto de esta invención. Aún en otra modalidad, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero que tiene una infección bacteriana, vírica, o microbiana con un compuesto de esta invención.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para tratar un mamífero que necesita del mismo, por ello el método comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención al mamífero en una dosis terapéuticamente efectiva.
En una modalidad, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir un tumor en un mamífero, por ello el método comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención al mamífero en una dosis terapéuticamente efectiva.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un mamífero, por ello el método comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención al mamífero en una dosis terapéuticamente efectiva.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmunitaria en un mamífero, por ello el método comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención al mamífero en una dosis terapéuticamente efectiva.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una infección bacteriana, vírica, o microbiana en un mamífero, por ello el método comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención al mamífero en una dosis terapéuticamente efectiva.
La invención también ' se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como son definidos anteriormente. El compuesto de la invención puede administrarse en forma purificada junto con un portador farmacéutico como una composición farmacéutica. La forma preferida depende del modo pretendido de administración y la aplicación terapéutica. El portador farmacéutico puede ser cualquier sustancia compatible, no tóxica, apropiada para suministrar los compuestos de la invención al paciente. Los portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas tales como agua (estéril) o solución salina amortiguada fisiológicamente u otros solventes o vehículos tales como glicoles, gliceroles, aceites tales como aceite de olivo o ásteres orgánicos inyectables, alcohol, grasas, ceras, y sólidos inertes. Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener además compuestos fisiológicamente aceptables que actúan por ejemplo para estabilizar o incrementar la absorción de los compuestos de la invención. Tales compuestos fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa, o dextranos, ¦ antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutaniona, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular, u otros estabilizantes o excipientes. Un experto en la técnica conocería que la elección de un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo un compuesto fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la ruta de administración de la composición. Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables, agentes amortiguadores, agentes dispersantes, y similares, también pueden incorporarse en las composiciones farmacéuticas.
Para administración oral, el ingrediente activo puede administrarse en formas de dosificación sólidas, tal como cápsulas, tabletas, y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tal como elíxires, jarabes, y suspensiones. Los componentes activos pueden . encapsularse en cápsulas de gelatina junto con ingredientes activos y portadores en polvo, tal como glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, almidón, celulosa o derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, sacarina de sodio, talco, carbonato de magnesio, y similares. Los ejemplos de ingredientes inactivos adicionales que pueden agregarse para proporcionar color deseable, sabor, estabilidad, capacidad de amortiguación, dispersión, u otras características conocidas deseables son óxido de hierro rojo, gel de sílice, lauril sulfato de sodio, dióxido de titanio, tinta blanca comestible, y similares. Pueden usarse diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Tanto los. comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de medicamentos durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden cubrirse de azúcar o cubrirse con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o cubrirse de forma entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden contener colorante y saborizante para incrementar la aceptación del paciente.
Los compuestos de la invención sin embargo se administran preferiblemente de forma parenteral. Las preparaciones de los compuestos de la invención para administración parenteral deberán ser estériles. La esterilización se realiza fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estéril, ópticamente antes de o después de la liofilziación y reconstitución. La ruta parenteral para administración de compeustos de la invención está de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, inyección o infusión por rutas intravenosa, intraperitonal , intramuscular, intraarterial , o intralesional . Los compuestos de la invención pueden administrarse continuamente por infusión o por inyección en bolo. Una composición típica para infusión intravenosa pudiera contener 100 hasta 500 mi de NaCl al 0.9% estéril o glucosa al 5% opcionalmente complementada con solución de albúmina al 20% y 1 mg hasta 10 g del compuesto de la invención, dependiendo del tipo particular de compuesto de la invención- y su régimen de dosificación requerido. Los métodos para preparar composiciones parenteralmente administrables son bien conocidos en la técnica y se describen en más detalle en varias fuentes, incluyendo, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Science17.
El compuesto de la invención también puede usarse en terapia de combinación, en la cual el compuesto de esta invención se usa en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. La combinación de dos o más terapia puede afectar favorablemente el resultado del tratamiento. Los agentes pueden administrarse ya sea secuencialmente o concomitantemente . Por lo tanto, en una modalidad esta invención se refiere al uso de un compuesto de esta invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en terapia de combinación.
La invención se ejemplifica además en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son sólo para propósitos ilustrativos y no se pretenden para limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Procedimiento General para la Alquilacion de los Compuestos 2 y 6 A una suspensión de NaH (2.5 equiv.) en DMF se agregó una solución de bromonaftaleno 2 o 6 en DMF y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente, se agregó alqueno (1.6 equiv.) y la mezcla se agitó por otras 2 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó lentamente con NH4CI acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó (Na2S04), filtró, y concentró. Se purificó el producto crudo usando cromatografía de columna para proporcionar el naftaleno alquilado 3 o 7.
Procedimiento General para el cerrado del anillo radical de los compuestos 3, 7, 11, y 15 Una solución de naftaleno 3, 7, 11, o' 15 en tolueno se trajo bajo una atmósfera de nitrógeno al burbujear nitrógeno a través de la solución por 10 minutos, se agregaron AIBN (0.25 equiv.) y TTMSS (1.1 equiv. ) , y la mezcla se agitó a 80 °C por 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Se secó la capa orgánica (Na2S04) , filtró y concentró. Se recristalizó el producto crudo a partir de heptano y se purificó además por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 4, 8, 12, o 16 como una mezcla racémica. Se llevó a cabo la separación de los enantiómeros por HPLC quiral (Chiralpak IA, heptanos/DCM) .
Compuesto 4a: lH RMN (300 MHz, CDC13) , d (ppm) : 1.61 (9 H, s, Boc) , 3.11 (1 H, t, J = 9.9 Hz, H-10), 3.52 (1 H, d, J = 9.9 Hz, H-10), 3.98 (1 H, ddd, J= 1.5 Hz, 7.3 Hz, 11.1 Hz, H-2), 4.08 (1 H, m, H-l), 4.30 (1 H, d, J = 11.1 Hz, H-2), 5.28 (2 H, s, 0CH2Ph) , 7.30 - 7.55 (6 H, m, OCH2Ph, H-7), 7.97 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-6), 8.06 (1 H, bs, H-4), 8.58 (1 H, d, J= 8.4 Hz, H-8) ; Compuesto 4b: :H RMN (300 MHz, CDC13) , d (ppm): 1.61 (9 H, s, Boc) , 3.42 (1 H, t, J =¦ 10.0 Hz, H-10) , 3.91 (1 H, d, J = 10.0 Hz, H-10), 4.00 - 4.1.0 (2 H, m, H-l, H-2), 4.29 (1 H, d, J = 10.2 Hz, H-2), 5.26 (2 H , s, OCH2Ph) , 7.10 - 7.55 (7 H, m, OCH2Ph, H-7, H-8), 7.92 (1 H, bs, H-4), 8.06 (1 H, d, J= 8.1 Hz, H-6) ; Compuesto 4c: XH RMN (300 MHz, CDC13) , d (ppm) : 1.61 (9 H, s, Boc) , 3.50 (1 H, dd, J = 9.2 Hz, 11.2 Hz, H-10), 3.97 (1 H, dd, J = 2.8 Hz, 11.2 Hz, H-10), 4.08 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, 11.8 Hz, H-2), 4.34 (1 H, d, J = 11.8 Hz, H-2), 4.55 -4.65 (1 H, m, H-l), 5.27 (2 H, s, OCH2Ph), 7.33 (1 H, dd, J = 7.2 Hz, 8.4 Hz, H-7), 7.35 - 7.55 (5 H , m, OCH2Ph) , 7.91 (1 H, dd, J = 1.3 Hz, 7.2 Hz, H-6) , 8.00 (1 H, bs, H-4), 8.55 (1 H, dd, J = 1.3 Hz, 8.4 Hz, H-6) ; Compuesto 4d: LH RMN (300 MHz , CDC13) , d (ppm): 1.29 (3 H, t , J = 7.2 Hz, 9-CH3), 1.61 (9 H, s, Boc), 2.96 (1 H, m, 9-CH2) , 3.19 (1 H, m, 9-CH2), 3.23 (1 H , t , J = 10.6 Hz, H-2a), 3.60 (1 H, m, H-2b) ,' 3.99" (2 H, m, H-10), 4.30 (1 H, d, J = 10.6 Hz, H-l), 5.26 (2 H, s, OCH2Ph) , 7.23 - 7.45 (7 H, m, 7-H, 8-H, OCH2Ph) , 7.91 (1 H , bs, H-4), 8.25 (1 H , m, H-6); Compuesto 4e: 1H RMN (300 MHz , CDCI3) , d (ppm): 1.64 - I.57 (12 H , m, C(CH3)3, IO-CH3) , 3.88 - 4.00 (4 H, m, 9-OCH3, H-2a), 4.17 (1 H, dt, J = 9.3, 2.3 Hz, H-l), 4.28 (1 H, bs, J = 9.6 Hz, H-2b) , 4.53 (1 H, dq, J = 7.1, 1.9 Hz, H-10), 5.25 (2 H, s, OCH2Ph), 6.81 (1 H , d, J = 7.7 Hz, H-8), 7.20 (1 H , t, J = 8.1 Hz, H-7), 7.30 - 7.60 (5 H, m, OCH2Ph) , 7.91 (1 H , d, J = 8.6 Hz, H-6) , 7.96 (1 H, bs, H-4); Compuesto 4f: XH RMN (300 MHz , CDC13) , d (ppm) : 1.57 (3 H , t, CH2CH3) , 1.60 (9 H , s, (CH3)3), 3.30 (1 H , dd) , 3.97 (2 H, m) , 4.16 (2 H, dd, J = 1.5 Hz, 7.2 Hz), 4.28 (2 H, q, CH2CH3) , 5.25 (2 H , s, OCH2Ph), 6.82 (1 H , d, J = 7.5 Hz, H-8), 7.20 (1 H, dd, J = 7.8 Hz, 8.4 Hz, H-7), 7.37 - 7.54 (3 y 2 H, 2 x m, OCH2Ph) , 7.87 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6) , 7.89 (1 H, bs, H-4); MS (ESI) m/z = 468 [M+H]+; Compuesto 4g: 1ti RMN (300 MHz, CDC13) , d (ppm): 1.12 (3 H, OCH2CH2CH3), 1.60 (9 H, s, (CH3)3), 1.98 (2 H, m, OCH2CH2CH3) , 3.29 (1 H, dd) , 3.97 (3 H, m) , 4.06 (1 H, m) , 4.29 (2 H, m) , 5.24 (2 H , s, OCH2Ph) , 6.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz, H-8), 7.19 (1 H, J = 7.8 Hz, 8.4 Hz, H-7), 7.33 - 7.54 (3 y 2 H, 2 x m, OCH2Ph) , 7.87 (1 H , d, J = 8.4 Hz, H-6) , 7.89 (1 H , bs, H-4). ; Compuesto 4h: :H RMN. (300 MHz , CDCI3) , d (ppm): 1.49 (6 H, dd, J = 5.7 Hz, 10.8 Hz, 2 x CH3) , 1.60 (9 H, s, Boc) , 3.29 (1 H, t, J = 10.5 Hz, H-lOa) , 3.91 - 4.02 (2 H, m, H-l, H-10b), 4.22 - 4.36 (2 H, m, H-2a, H-2b) , 4.74 - 4.82 (1 H, m, OCH), 5.25 (2 H, s, OCH2Ph), 6.83 (1 H, d, J = 7.5 Hz, H-8), 7.16 - 7.58 (6 H, m, H-7, OCH2Ph) , 7.82 - 7.91 (2 H , m, H-6, H-4) ; Compuesto 4i: XH RMN (300 MHz, CDC13) , d (ppm) : 1.61 (9 H, s, (CH3)3), 3.31 (1 H,' t), 3.99 (2 H, m) , 4.31 (1 H, d) , 4.60 (1 H, m) , 5.25 (2 H, s, OCH2Ph) , 7.19 (1 H, dd) , 7.39 -7.55 (6 H, m) , 7.96 (1 H, bs, H-4), 8.25 (1 H, d) ; Compuesto j : 1H RMN (300 MHz , CDC13) , d (ppm): 1.60 (9 H, s, (CH3)3)/ 3.31 (1 H, dd, J = 10.2 Hz), 3.90 - 4.00 (2 H, m) , 3.96 (3 H, s, OCH3) , 4.25. (2 H, m) , 5.24 (2 H, s, OCH2Ph) , 6.83 (1 H, d, J = 7.5 Hz, H-8), 7.20 (1 H, dd, J = 7.8 Hz, 8.4 Hz, H-7), 7.34 - 7.54 (3 y 2 H, 2 x m, OCH2Ph) , 7.87 (1 H, d, H-6), 7.89 (1 H, bs,'H-4); Compuesto 4k: XH RMN (400 MHz, CDC13) , d (ppm): 1.56 - 1.61 (12 H, m, Boc, 10-CH3) , 2.69 (3 H, s, 9-CH3) , 3.99 - 4.08 (2 H, m, H-2, H-10), 4.18 - 4.3 (2 H, m, H-2, H-l), ,5.26 (2 H, bs, OCH2Ph), 7.18 - 7.28 (2 H, m, Ar-H) , 7.34 - 7.44 (3 H, m, Ar-H), 7.54 (2 H, d, J = 6.5 Hz, Ar-H) , 7.97 (1 H, bs, H-4), 8.23 (1 H, d, J= 7.8 Hz, H-8); MS (ESI) m/z = 396 [M+H]+; Compuesto 8a: lH RMN (300 MHz, CDC13), d (ppm): 1.60 (9 H, s, Boc), 3.28 - 3.44 (3 H, m, dihidrofurano + H-2), 3.96 -4.18 (3 H, m, H-2, H-l, H-10), 4.22 - 4.32 (1 H, m, H-10), 4.73 (2 H, dt, J = 1.8, 9.0 Hz, dihidrofurano ) , 5.24 (2 H, s, OCH2Ph), 7.18 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-7), 7.30 - 7.55 (5 H, m, OCH2Ph) , 7.81 (1 H, bs, H-4), 7.81 (1 H, d, J= 8.4 Hz, H-6); Compuesto 8b: 1H RMN (400 MHz, CDC13) , d (ppm): 1.55 - I.66 (12 H, m, Boc + 10-Me) , 3.26 - 3.42 (2 H, m, dihidrofurano) , 3.92 - 4.02 (2 H , m, H-2), 4.22 - 4.34 (1 H , m, H-l), 4.60 - 4.72 (3 H , m, dihidrofurano + H-10) , 5.25 (2 H, s, OCH2Ph), 7.17 (1 H , d, J = 8.4 Hz, H-7), 7.32 - 7.58 (5 H, m, OCH2Ph) , 7.83 (1 H, bs, H-4), 7.84 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6); Compuesto 8c: XH RMN (300 MHz, CDC13) , d (ppm) : 1.60 (9 H, s, Boc) , 3.38 - 3.47 (1 H , m, H-2), 3.94 - 4.11 (3 H , m, H-2, H-l, H-10), 4.22 - 4.31 (1 H, m, H-10) , 5.24 (2 H, s, OCH2Ph), 6.09 (1 H, d, J = 1.5 Hz, dioximetileno) , 6.15 (1 H , d, J = 1.5 Hz, dioximetileno), 7.00 (1 H, d, J= 8.9 Hz, H-7), 7.32 - 7.56 (5 H , m, OCH2Ph) , 7.70 (1 H , bs, H-4), 7.87 (1 H , d, J= 8.9 Hz, H-6) ; Compuesto 8d: :H RMN. (400 MHz, CDC13) , d (ppm): 1.56 - I.64 (12 H, m, Boc + 10-Me) , 3.85 - 3.90 (1 H, m, H-2), 3.96 - 4.04 (1 H, ra, H-2), 4.23 - 4.33 (1 H, m, H-l), 4.58 - 4.66 (1 H , m, H-10), 5.24 (2 H, s, OCH2Ph) , 6.07 (1 H, d, J = 1.3 Hz, dioximetileno), 6.12 (1 H, d, J = 1.3 Hz, dioximetileno), 7.00 (1 H, d, J = 8.'9 Hz, H-7), 7.32 - 7.56 (5 H, m, OCH2Ph) , 7.75 (1 H, bs, H-4), 7.89 (1 H, d, J = 8.9 Hz, H-6) ; Compuesto 12: XH RMN (300 MHz , CDC13) , d (ppm): 1.60 (9 H, s, Boc), 3.32 (1 H, t , J = 10.2 Hz, H-10), 3.86 - 4.01 (2 H, m, Hl, H-10), 3.99 (3 H, s, OMe), 4.18 - 4.30 (3 H, m, H-2, H-Fmoc), 4.53 (2 H, d, J = 6.8 Hz, H-Fmoc) , 5.21 (2 H, s, OCH2Ph), 6.82 (1 H, bs, NH) , 7.28 - 7.55 (11 H, m, OCH2Ph, H- Fmoc), 7.61 (1 H, s, H-8), 7.64 (1 H, s, H-6), 7.90 (1 H , bs, H-4); Compuesto 16: 1H R N (300 MHz , CDC13) , d (ppm) : 1.61 (9 H, s, Boc) , 3.26 (1 H, t, J = 9.9 Hz, H-lOa) , 3.77 (3 H, s, OMe), 3.86 - 3.99 (2 H , m, H-lOb, H-2a), 4.06 - 4.13 (1 H, m, H-l), 4.24 - 4.34 (2 H, m, H-2b, H-Fmoc) , 4.60 (2 H, d, J = 6.9 H, H-Fmoc), 5.25 (2 H, s, OCH2Ph) , 7.26 - 7.45 (8 H, m) , 7.50 - 7.54 (2 H, d) , 7.64 (2 H, d) , 7.78 (2 H, d) , 8.04 - 8.10 (2 H, m) .
Ejemplo 2 Procedimiento general para desprotección, acoplamiento, desbencilización Se disolvió el derivado CBI seco protegido por N-Boc Bn en 4 M HCl/dioxano y agitó a temperatura ambiente hasta que la CCD indica que la reacción está completa. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y secó además bajo alto vacio. Se disolvió el residuo en DMF seco, la solución se enfrió hasta 0 °C, y se agregaron EDC (2.0 equiv.) e indol-2-carboxilato opcionalmente protegido por Boc (1.5 equiv). La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se concentró in vacuo. Se tomó el residuo en agua/EtOAc, se agregó NaHC03 saturado acuoso, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, secaron (Na2S04), filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea proporciona el agente protegido por bencilo. Se disolvió este compuesto en metanol, y se agregaron Pd/C (10 % Pd, 0.2 equiv.) y HCOONH4 (10 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C hasta que la CCD indica que la reacción está completa. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtra sobre un lecho de Celite. Se enjuagó a fondo el Celite con MeOH y se concentró el filtrado combinado in vacuo. La cromatografía instantánea proporciona el agente puro, opcionalmente todavía protegido con un grupo Boc. La remoción de este grupo Boc se llevó a cabo al disolver el compuesto en HCl 4 M en dioxano. La mezcla se agitó hasta que la CCD indica que la reacción está completa. Se concentró la mezcla de reacción para proporcionar el compuesto puro.
Compuesto 17: XH RMN (CD3OD, 400MHz), d (ppm) : 3.46 (1 H, m) , 3.94 - 3.99 (4 H, m) , 4.38 (1 H, m) , 4.57 (1 H, m) , 4.69 (1 H, m) , 6.95 (1 H, d, J = 8 Hz) , 7.14 (1 H, s), 7.26 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.52 (2 H , m) , 7.79 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1 H, bs), 8.11 (1 H, s) , 8.37 (1 H, s); MS (ESI) m/z = 517 [M+H]+; Compuesto 18: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 3.44 -3.50 (4 H, m, H-2", H--3"), 3.62 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, 10.4 Hz, H-10), 3.88 (2 H, t , J = 5.0 Hz, H-4"), 3.88 - 3.98 (4 H, m, H-10, OMe), 3.93 - 4.00 (4 H, m, H-lO, OMe), 4.27 - 4.37 (1 H, m, H-l), 4.54 (d, J= 10.4 Hz, H-2), 4.60 - 4.75 (3 H, m, H-l", H-2), 7.00 (1 H, d, J = 7.8 Hz, H-8), 7.17 (1 H, d, J= 1.3 Hz, H-3'), 7.28 (1 H, dd, J = 7.8 Hz, 8.2.Hz, H-7), 7.45 (1 H, d, J = 8.9 Hz, H-7'), 7.64 (1 H, dd, J = 1.9 Hz, 8.9 Hz, H-6' ) , 7.71 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6), 8.00 (1 H, s, H-4), 8.21 (1 H, d, J = 1,5 Hz, H-4'), 8.69 (1 H, s, triazolil-H) , 10.32 (1 H, s, NH) , 10.40 (1 H, s, OH), 11.70 (1 H, s, NH), MS (ESI) m/z = 605 [M+H]+; Compuesto 19: 1H RMN (300 MHz, CDC13) , d (ppm): 3.5 (12 H, m) , 3.9 (3 H, t, J = 4.2 Hz), 4.0 (3 H, s, 9-OCH3) , 4.3 (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-2a) 4.5 (1 H, d, J = 11.0 Hz, H-2b) 4.6 (4 H, t, J = 4.8 Hz), 6.6 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.0 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-8), 7.2 (1 H, s, H-3'), 7.3 (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-7), 7.5 (1 H, d, J = 9.0 Hz, H-6' ) , 7.6 (2 H , d, J = 8.5 Hz), 7.6 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.7 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6), 8.0 (2 H, s, CH), 8.2 (1 H, s, H-4), 8.7 (1 H , s, H-4'), 10.3 (1 H, s, NH) , 10.4 (1 H, s, NH) , 11.7 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 811.3 [M+H]+; Compuesto 20: 1ti RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (??p?) : 2.94 (2 H, sexteto, CH2NH3) , 3.48 - 3.66 (15 H , m, CH2), 3.89 (2 H , t, CH2), 3.92 - 4.03 (4 H , m) , 4.33 (1 H , t , J = 7.5 Hz) , 4. 53 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.65 (2 H, t, J = 4.6 Hz), 4.72 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.0 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.28 (1 H, t , J = 8.1 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8 Hz) , 7.64 (1 H , d, J = 9.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.93 (3 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.2 (1 H, s), 8.7 (1 H, s), 10.3 (1 H, s), 10.4 (1 H, s) , 11.7 (1 H, s) ; Compuesto 21: XH RMN (300 MHz, CD3OD) , d (ppm) : 3.48 - 3.64 (1.3 H, m) , 3.95 (2 H , m, (C=0)-CH2), 4.00 (4 H, m, OCH3, H-10), 4.40 (1 H, m, H-l), 4.68 (5 H, m, H-2 + (C=0) CH2CH2) , 6.97 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.28 (1 H, t , J = 7.9 Hz), 7.53 (2 H, m) , 7.80 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1 H, m) , 8.13 (1 H, s), 8.55 (1 H, s ) ; MS (ESI) m/z = 707.3 [M+H]\ 729.3 [M+Na] + .
Ejemplo 3 Compuesto 30: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.50 (1 H, m, H-10) , 3.78 (1 H, d, J = 10.8 Hz, H-10), 4.00 - 4.10 (4 H, m, H-l, NCH3) , 4.13 - 4.20 (1 H, m, H-2), 4.33 - 4.39 (1 H, m, H-2), 7.19 - 7.28 (3 H, m, H7, Ph- H), 7.33 (1 H, d, J = 7.0 Hz, H-8), 7.45 (1 H, s, H-3' ) , 7.58 - 7.75 (3 H, m, H-4, H6' , H7'), 7.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz, Ph- H), 8.02 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-6) , 8.06 (1 H, s, H-4'), 9-45 (2 H, bs, NH2), 10.38 (1 H, s, OH), 10.52 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 539 [M+H]+.
Ejemplo 4 ci Compuesto 32: 1H RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm) : 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.51 (1 H, t, J= 9.0 Hz, H-10), 3.77 (1 H, d, J = 11.7 Hz, H-10), 4.06 (1 H, m, H-2), 4.17 (1 H, t, J = 9.9 Hz, H-2), 4.34 - 4.39 (1 H, m, H-l), 7.10 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 7.21 (1 H, t, J = 6.9 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.49 - 7.61 (4 H, m, H-4, H-3' , H-6' , H-7'), 7.75 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-l"), 8.02 (1 H, d, J = 7.8 Hz, H-6), 8.06 (1-H, s, H-4'), 10.31 (1 H, s, NH), 10.37 (1 H, s, OH), 12.03 (1 H, s, NH) ; MS (ESI).m/z = 525.2 [M+H]+; Compuesto 37: XH RMN (300 MHz, DMSO), d (ppm): 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.51 (1 H, t, J = 10.5 Hz, H-10), 3.77 (1 H, d, J = 10.8 Hz, H-10), 4.06 (1 H, d, J = 9.9 Hz, H-2), 4.16 (1 H, t, J = 10.5 Hz, H-2), 4.33 - 4.39 (1 H, ra, H-l), 6.77 (2 H, d, J = 9.0 Hz, H-2"), 7.21 (1 H, t, J = 12 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.6 Hz, H-8), 7.44 - 7.61 (6 H, m, H-4, H-3', H-6', H-7', H-l"), 8.00 - 8.04 (2 H, m, H-6, H-4'), 9.27 (1 H, s, OH), 10.11 (1 H, s, NH), 10.36 (1 H, s, OH), 11.99 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 526.3 [M+H]+; Compuesto 38: XH RMN (300 MHz, DMSO), d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.47 - 3.56 (5 H, m, H-10), 3.73-3.79 (3 H, m, H-10), 4.03 - 4.10 (3 H, ra, H-2), 4.16 (1 H, t, J = 7.8 Hz, H-2), 4.33 - 4.39 (1 H, m, H-l), 4.62 (1 H, m, OH), 6.97 (2 H, d, J = 9.0 Hz, H-2"), 7.23 (1 H, t, J = 7.8 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.49 - 7.58 (4 H, m, .H-4, H-3', H- ß', ?-7'), 7.72 (2 ?, d, J = 9.0 ??, ?-1"), 8.00 - 8.05.(2 ?, m, ?-6, ?-4'), 10.23 (1 ? , s, ?) , 10.36 (1 ? , s, OH), 12.04 (1 ?, s, NH); MS (ESI) m/z = 614.5 [?+?]+; Compuesto 39: ?? RMN. (300 ???, DMSO) , d (ppm) : 2.76 (3 ?, s, 9-Me), 3.39 - 3.58 (13 ?, m, ?-10), 3.73 - 3.79 (3 ?, m, ?-10), 4.04 - 4.10 (3 ?, m, ?-2), 4.16 (1 ?, t, J = 9.0 ??, ?-2), 4.33 - 4.39 (1 ? , m, ?-1), 4.57 (1 ? , t, J = 5.4 ??, ??), 6.98 (2 ?, d, J = 9.0 ??, ?-2"), 7.22 (1 ?, t, J = 12 ??, ?-7), 7.31 (1 ?, d, J = 6.9 ??, ?-8), 7.48 - 7.58 (4 ? , m, ?-4, ?-3', ?-6', ?-7'), 7.71 (2 ?, d, J = 9.0 ??, ?-1"), 8.00 - 8.05 (2 ?, m, ?-6, ?-4'), 10.22 (1 ?, s, NH) , 10.36 (1 ? , s , ??) , 12.03 (1 ?, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 724.5 [?+?] +; Compuesto 42: 1? RMN. (300 ???, DMSO) , d (ppm): 2.76 (3 ?, s , 9-Me), 3.24 (3 ?, s, OMe) , 3.40 - 3.61 (13 ?, m, ?-10), 3.73 - 3.80 (3 ? , ra, ?-10), 4.04 - 4.10 (3 ?, m, ?-2), 4.17 (1 ?, t, J = 7.8 ??( ?-2), 4.34 - 4.40 (1 ?, m, ?-1), 6.97 (2 ?, d, J = 9.0 ??, ?-2"), 7.21 (1 ?, t, J = 6.6 ??, ?-7), 7.32 (1 ?, d, J = 6.6 ??, ?-8), 7.49 - 7.58 (4 ?, m, ?-4, ?-3', ?-6',' ?-7'), 7.71 (2 ?, d, J = 9.0 ??, ?-1") , 8.00 - 8.05 (2 ?, m, ?-6, ?-4'), 10.21 (1 ?, s, NH) , 10.37 (1 ?, s, OH), 12.02 (1 ?, s, NH); MS (ESI) m/z = 738.5 [M+H]+; Compuesto 43: XH RMN (300 MHz, DMSO), d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.51 (1 H, m, H-10), 3.78 (1 H, m, H-10), 4.6 (1 H, d, J = 10.5 Hz, H-2), 4.17 (1 H, t, J = 8.1 Hz, H-2), 4.34 - 4.37 (1 H, m, H-l), 6.72 (1 H, . m, H-4"), 7.12 - 7.79 (9 H, m, H-7, H-8, H-4, H-3' , H-6' , H-7', H-2", H-3", H-6"), 8.00 - 8.05 (2 H, m, H-6, H-4'), 10.39 (2 H, s, NH, OH) , 12.12 (1 H , s, NH) ; MS (ESI) m/z = 525.6 [M+H]+; Compuesto 44: XH RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.39 - 3.62' (13 H, m, H-10), 3.75 - 3.79 (3 H, m, H-10), 4.04 - 4.21 (4 H, m, H-2, H-2), 4.33 - 4.37 (1 H, m, H-l), 4.55 (1 H, bs, OH) , 6.72 (1 H, m, H-4"), 7.20 - 7.33 (3 H, m, H-7, H-8, H-3"), 7.41 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-2"), 7.50 - 7.59 (5 H, m, H-4, H-3' , H-6' , ?-7', H-6"), 8.00 - 8.06 (2 H, m, H-6, H-4'), 10.26 (1 H, s, H) , 10.37 (1 H, s, OH) , 12.05 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 702.7 [M+H]+; Compuesto 45: XH RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm): 2.75 (3 H, sr 9-Me), 3.51 (1 H , t , J = 10.2 Hz, H-10) , 3.77 (1 H , d, J = 10.2 Hz, H-10), 4.04 (1 H, m, H-2), 4.18 (1 H, m, H-2), 4.34 - 4.39 (1 H, m, H-l), 7.04 (2 H, m, NH2) , 7.17 - 7.24 (3 H, m, H-7, H-2")/ 7.30 - 7.35 (3 H, m, H-8, H-4', H-5'), 7.51 - 7.54 (3 H, m, H-3' , H-l"), 7.30 - 7.80 (2 H, m, 4-H, H-7'), 8.01 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6) , 10.41 (2 H, m, OH, NH) , 12.14 (1 H, s, NH); MS (ESI) m/z = 525.3 [M+H]+; Compuesto 46: XH RMN (300 MHz, DMSO) , d (ppm): 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.37 - 3.59 .(17 H, m, H-10), 3.73 (1 H, d, J = 10.2 Hz, H-10), 4.04 (1 H, d, J = 11.1 Hz, H-2), 4.16 (1 H, t, J = 7.8 Hz, H-2), 4.32 - 4.38 (1 H, m, H-l), 4.56 (1 H, t, J = 5.4 Hz, OH), 7.19 - 7.26. (2 H , m, H-7, H-3' ) , 7.31 (1 H, d, J = 7.2 Hz, H-81, 7.46 - 7.54 (3 H, m, H-4, H-6' , H-7'), 7.98 - 8.03 (2 H, m, H-6, H-4'), 8.64 (1 H, t, J = 5.'7 Hz, NH), 10.35 (1 H , s, OH) , 11.88 (1 H, s, NH); MS (ESI) m/z = 610.5 [M+H]+.
Ejemplo 5 1. NaOH Compuesto 31: H RMN (400 MHz , DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.45 - 3.55 (5 H, m, H-10, 2 x OCH2) , 3.75 -3.80 (3 H, m, H-10, OCH2) , 4.08 (1 H, d, J = 11.0 Hz, H-2), 4.13 - 4.19 (3 H, ra, H-l, OCH2), 4.36 (1 H, dd, J = 7.3 Hz, J = 10.8 Hz, H-2), 4.63 (1H, s, OH), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-3') 7.07 (2 H, d, J = 8.9 Hz, Ph-H) , 7.21 (1 H, dd, J = 7.0 Hz, J= 8.3 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 7.0 Hz , H-8), 7.37 (1 H, dd, J = 1.5 Hz, J =' 8.4 Hz, H-7'), 7.47 (1 H, d, J = 8.5 Hz , H-6' ) , 7.56 (1 H, s, H-4), 7.80 - 7.85 (3H, m, Ph-H, H-4'), 8.01 (1 H, d, J = 8.4 Hz , H-6), 10.34 (1 H, s, OH), 11.74 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 571 [M+H]+; Compuesto 48: lH RMN (300 MHz, DMSO) , d (ppm): 2.75 (3- H, s, 9-Me), 3.48 (1 H, t , J = 10.2 Hz, H-10), 3.77 (1 H, d, J = 10.2 Hz, H-10), 4.08 (1 H, d, J = 10.5 Hz, H-2), 4.17 (1 H, t, J = 8.1 Hz, H-2), 4.34 - 4.39 (1 H, m, H-l), 6.81 (1 H, s, H-3'), 6.87 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 7.20 (1 H, t , J = 6.9 Hz, H-7), 7.30 - 7.37 (2 H, m, H-8, H-7'), 7.45 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6'), 7.55 (1 H, bs, H-4), 7.71 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-l"), 7.82 (1-H, s, H-4'), 8.01 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 9.69 (1 H, s, OH) , 10.35 (1 H, s, OH) , 11.66 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 483.4 [M+H]+; Compuesto 49: XH RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.50 (1 H, t, J= 9.6 Hz, H-10), 3.77 (1 H, d, J = 11.1 Hz, H-10), 4.08 (1 H, d, J = 11.1 Hz, H-2) 4.17 (1 H, t, J = 7.8 Hz, H-2), 4.31 - 4.37 (1 H, m, H-l), 6.81 (1 H, s, H-3'), 6.88 (2 H , d, J = 8.7 Hz, H-2"), 7.20 (1 H, t , J = 12 Hz, H-7), 7.21 - 7.32 (2 H, m, H-8, H-4'), 7.51 - 7.59 (2 H, m, H-4, H-5'), 7.65 (1 H, s, H-7'-), 7.72 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-l"), 8.01 (1 H, d, J =. 8.4 Hz, H-6) , 9.71 (1 H , s, OH) , 10.35 (1 H, s, OH), 11.65 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 483.4 [M+H]+; Compuesto 50: 1H RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9- e), 2.86 (6 H , s, N-(CH3)2), 3.51 (1 H, m, H-10, NCH2), 3.77 (1 H, m, H-10), 4.07 (1 H , m, H-2), 4.16 (1 H , m, H-2), 4.34 - 4.42 (3 H , m, H-l, OCH2) , 6.81 (1 H, m, H-3' ) , 6.87 (2 H, m, H-2"),. 7.20 (1 H, m, H-7), 7.30 - 7.37 (2 H, m, ?-8, ?-7'), 7.45 (1 H, m, " H-6' ) , 7.55 (1 H, bs, H-4), 7.86 (3 H, m, H-4', H-l") , 8.01 (1 H, m, H-6) , 10.35 (1 H , s, OH) , 11.80 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 554.5 [M+H]+; Compuesto 51: XH RMN (300MHz, DMSO-D6) , d (ppra) : 2.72 (3 H, s, 9-Me), 2.81 (6 H, . s, N(CH3)2), 3.17 (2 H, m, NCH2) , 3.78 (1 H, d, H-10), 4.05 (1 H, d, H-2), 4.16 (1 H, t, H-2), 4.32 (1 H, t, H-l), 4.39 (2 H, t, OCH2) , 6.89 (1 H , s), 7.12 (2 H, d) , 7.20 (1 H, t) , 7.28 (2 H , t) , 7.58 (2 H, d) , 7.67 (l' H, s), 7.88 (2 H, d) , 8.00 (1 H , d, J = 8.2 Hz, H-6) , 10.36 (1 H , s, OH), 11.88 (1 H , s, NH) ; MS (ESI) m/z = 554.7 [M+H]+; Compuesto 52: 1H RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.47 - 3.56 (4 H, .m, H-10), 3.76 - 3.81 (3 H, m, H-10), 4.07 (1 H, d, J = 10.8 Hz, H-2), 4.14 - 4.20 (3 H , m, H-2), 4.34 - 4.36 (1 H, m, H-l), 4.62 - 4.66 (1 H, m, OH), 6.91 - 6.95 (1 H, m, H-4"), 7.06 (1 H, s, H-3' ) , 7.21 (1 H, t, J = 6.9 Hz, H-7), 7.31 (1. H, d, J = 6.6 Hz, H-8), 7.36 -7.42 (2 H, m, H-6' , H-6"), 7.47 - 7.58 (4 H , ra, H-4, H-7' , H-2", H-3"), 7.88 (1 H, s, H-4'), 8.02 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-6), 10.35 (1 H, s, OH) , 11.83 (1 H , s, NH); MS (ESI) m/z = 571.5 [M+H]+; Compuesto 53: XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) , d (ppm) : 2.73 (3 ?, s, 9-Me), 3.49 (4 H, m, 2 CH2) , 3.78 (3 H, CH2) , 4.11 (4 H, m, CH2), 4.31 (1 H, dd) , 4.59 (1 H, t), 6.87 (1 H, s), 7.04 (2 H, d) , 7.17 (1 H, t), 7.28 (2 H, t), 7.58 (2 H, d) , 7.64 (1 H, s), 7.81 (2 H, d) , 8.00 (1 H, d, J = 7.7 Hz, H-6) , 10.33 (1 H, s, OH), 11.70. (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 571.7 [M+H] +; Compuesto 54: H RMN (300 MHz, DMSO-D6) , d (ppm) : 2.73 (3 H, s, 9-Me), 3.76 (2 H, m) , 4.07 (1 H , dd) , 4.13 (1 H , t), 4.32 (1H, t), 6.74 (3 H, m) , 7.18 (1 H, t), 7.29 (3 H , m) 7.39 (1 H, m) 7.59 (2 H, d) , 7.77 (1 H , s), 7.99 (1 H, d J = 7.9 Hz, H-6) , 10.31 (1 H , s, OH) , .11.55 (1 H , s, NH) ; MS (ESI) ra/z = 482.6 [M+H]+; Compuesto 55: XH R N (300 MHz , DMSO) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.46 - 3.53 (1 H, m, H-10), 3.76 - 3.79 (1 H, m, H-10), 4.09 - 4.20 (2 H, m, 2 x H-2), 4.32 - 4.37 (1 H, m, H-1), 6.77 - 8.82 (3 H, m, H-31, H-2"), 7.21 - 7.33 (3 H, H-7, H-8, H-4'), 7.51 - 7.59 (2 H , m, H-4, H-5' ) , 7.63 - 7.67 (3 H, m, H-7', H-l"), 8.02 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6) , 10.35 (1 H, s, OH), 11.59 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 482.5 [M+H]+; Compuesto 56: XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) , d (ppm): 2.73 (3 H, s, 9-Me), 3.73 (2 H, m) , 4.04 (1 H, m) , 4.14 (1 H , t), 4.34 (1 H, t), 6.73 (1 H, m) , 6.87 (1 H , s), 7.23 (6 ?, m) 7.37 (1 H, d, J = 8.22 Hz) 7.46 (2 H, d, J = 8.37 Hz), 7.86 (1 H, s),.7.99 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-6) , 10.33 (1 H, s, OH) , 11.76 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 482.6 [M+H]+; Compuesto 57: XH RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.47 - 3.53 (1 H, m, H-10), 3.77 - 3.81 (1 H, m, H-10), 4.10 (1 H, d, J = 1.0.8 Hz, H-2), 4.18 (1 H, t, J = 7.5 Hz, H-2), 4.31-4.35 (1 H, m, H-l), 6.75 (1 H, m, H-4"), 6.87 (1 H, s, H-3'), 7.19 - 7.33 (5 H, m, H-7, H-8, H-5' , H-2", H-3"), 7.51 - 7.68 (3 H, m, H-4, H-4', H-6' ) , 8.02 (1 H, d, J = 7.5 Hz, H-6) , 10.36 (1 H, s, OH) , 11.76 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 482.6 [M+H]+; Compuesto 103: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.49 (1 H, m, H-10), 3.75 (1 H, m, H-10), 3.82 (3 H, s, MeO) , 4.08 (1 H, d, J = 10.9 Hz, H-2), 4.16 (1 H, m, H-2), 4.35 (1 H, m, H-l), 6.89 (1 H, s, H-3' ) , 7.06 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-3"), 7..21 (1 H , t , J = 7.6 Hz, H-7), 7.31 (1 H, d, J = 6.8 Hz, H-8), 7.37 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6' ) , 7.47 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-7'), 7.55 (1 H, bs, H-4), 7.83 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-3"), 8.02 (1 H, d, J = 7.7 Hz, H-6) , 10.34 (1 H, bs, OH) , 11.73 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 497 [M+H] +.
Ejemplo 6 67 68 Compuesto 67: ?? RMN (300 MHz , DMS0-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.10 (6 H, s, NMe) , 3.60 (1 H, t, J = 9.9 Hz, H-10), 3.77 (1 H, d, J = 10.3 Hz, H-10) , 4.00 (1 H, bs, H-l), 4.20 (1 H, t, J = 7.7 Hz, H-2), 4.32 (1 H, t, J = 8.2 Hz, H-2), 6.98 (2 H, d, J = 9.5 Hz, H-3"), 7.23 (1 H, t, J = 6.9 Hz, H-7), 7.34 (1 H, J = 6.9 Hz, H-8), 7.55 (1 H, bs, H-4), 7.72 (1 H, d, J = 9.0 Hz, H-7'), 7.83 (1 H, d, J = 8.6 Hz, H- 6'), 7.96 (1 ?, s, ?-4'), 8.03 (1 ?, d, J = 8.6 Hz, ?-6) , 8.14 (2 ?, d, J = 9.0 Hz), 10.39 (1 ?, s, ??) ; MS (ESI) m/z = 511 [?+?]+; Compuesto 68: ?? RMN (300 MHz, DMSOd6) , d (ppm) : 2.15 (2 ?, m, OCH2CH2), 2.76 (3 ?, s, 9-Me), 2.84 (6 ?, d, J = 4.8 Hz, NMe), 3.25 (2 H, m, NCH2GH2), 3.55 (1 H, t, J = 11.0 Hz, H-10), 3.77 (1 H, d, J = 11.0 Hz, H-10) , 4.04 (1 H, d, J = 11 Hz, H-2), 4.13 - 4.22 (3 H, m, H-l, OCH2), 4.34 (1H, m, H-2), 7.18 (2 H, d, J = 9.1 Hz, H-3"), 7.22 (1 H, t, J = 6.9 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.6 Hz, H-8), 7.54 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, J = 0.5 Hz, H-6' ) , 7.60 (1H, bs, H-4), 7.72 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-7'), 7.90 (1H, s, H-4'), 8.02 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 8.19 (2 H, d, J = 9.3 Hz, H-2"), 9.45 (1 H, s, OH), 10.38 (1H, s, NH); MS (ESI) m/z = 569 [M+H]+; Compuesto 69: 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.51 (5 H, m, 2 x 0-CH2, H-10a) , 3.78 (3 H, m, 0-CH2, H-10b) , 4.06 (1 H, d,. J = 10.8 Hz, H-l), 4.22 (3 H, m, 0-CH2, H-2a), 4.33 (1 H, m, H-2b) , 4.63 (1 H, m, OH), 7.10 (2 H, d, J = 8.9 Hz, 2 x CH), 7.21 (1 H, t, J = 8.2 Hz, H-7'), 7.32 (1 H, d, J = 7.0 Hz, H-8'), 7.44 (1 H, d, J = 8.9 Hz, CH) , 7.57 (1 H, m, CH) , 7.77 (1 H, s, H-4'), 8.01 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6'), 8.14 (2 H, d, J= 8.9 Hz, 2 x CH) , 10.40 (1 H, s, OH), 12.01 (1 H, bs), 12.53 (1 H, bs); MS (ESI) m/z = 615.6 [M+H]+; Compuesto 70: XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.51 -. 3.60 (5 H, m, 2 x OCH2, H-10a) , 3.74 -3.85 (3 H, m, OCH2, H-10b) , 4.06 (1 H, m, H-l), 4.14 - 4.25 (3 H, m, OCH2, H-2a), 4.35 (1 H, m, H-2b) , 4.65 (1 H, ra, OH), 7.11 (1 H, d, J = 9.1 Hz, CH), 7.22 (1 H, t, J = 8.1 Hz, H-7'), 7.33 (1 H, d, J = 7.1 Hz, H-8'), 7.50 (3 H, m, 3 x CH) , 7.65 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (3 H, m, 3 x CH) , 8.00 (2 H, m, H-4', H-6')/ 10.36 (1 H, s, OH), 13.18 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 572.5 [M+H]+; Compuesto 82: ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.35 - 3.65 (13 H, m, 6 x CH20, H-10), 3.73 -3.85 (3 H, m, H-10, CH20) , 4.06 (1 H, m, H-2), 4.13 - 4.25 (3 H, m, H-2, CH20) , 4.35 (1 H, m, H-l), 4.57 (1 H, t, J = 5.4 Hz, OH), 7.12 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-4"), 7.22 (1 H, t, J = 7.7 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.8 Hz, H-8), 7.40 - 8.00 (7 H, m, H-4, H-4', H-5' , H-6', H-2", H-5", H-6"), 8.02 (1 H, d, J = 7.9, H-6), 10.36 (1 H, s, OH), 12.17 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 660 [M+H]+; Compuesto 83: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.37 - 3.65 (13 H, m, 6 x CH20, H-10), 3.73 -3.83 (3 H, m, H-10, CH20) , 4.07 (1 H, m, H-2), 4.12 - 4.26 (3 H, m, H-2, CH20) , 4.35 (1 H, m, H-l), 4.57 (1 H, t, J = 5.4 Hz, OH), 7.15 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-3") , 7.22 (1 H, t, J = 7.7 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.47 (1 H, m, H-6' tautomeros), 7.60 (1 H , bs, H-4), 7.61 + 7.72 (1 H , d, J = 8.3, H-7' tautomeros), 7.76 + 7.93 (1 H, s, H-4' tautomeros), 8.02 (1 H, d, J = 8.4, H-6) , 10.36 (1 H, s, OH) , 13.03 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 660 [M+H]+; Compuesto 88: JH RMN (300 MHz, DMSO-d5) , o (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.49 (1 H, m, H-10) , 3.78 (1 H, d, J =10.1 Hz, H-10), 4.03 (1 H, m, H-2), 4.20 (1 H, m, H-2), 4.34 (1 H , m, H-l), 6.71 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-3'") , 7.23 (1 H, t, J = 7.5 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.50 - 7.75 (3 H, m, H-4, ?-7', H-5"), 7.80 - 7.98 (5 H, m, H-6' , H-4", H-6", H2'"), 8.00 - 8.07 (2 H, m, H-6, H-4'), 8.83 (1 H, s, H-2") , 10.16 (1 H, s, OH), 10.40 (1 H, bs, NH) ; MS (ESI) m/z = 602 [M+H]+; Compuesto 89: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me) , 3.56 (1 H, m, H-10)., 3.78 (1 H, d, J = 9.2 Hz, H-10), 4.07 (1 H, ra, H-2), 4.18 (1 H, m, H-2), 4.34 (1 H, m, H-l), 6.89 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-3'"), 7.21 (1 H , t , J = 7.7 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.8 Hz, H-8), 7.49 (1 H, m, H-6'), 7.60 (1 H, bs, H-4), 7.63 + 7.74 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-7' tautomeros), 7.79 + 7.95 (1 H, s, H-4' tautomeros), 7.89 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2'"), 7.98 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 8.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6), 8.18 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 10.15 (1 H, s, OH), 10.24 (1 H, s, OH) , 10.37 (1 H, bs, NH) ; MS (ESI) m/z = 603 (M+H+) ; Compuesto 90: :H RMN (300 MHz, D SO-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.54 (1 H, m, H-10), 3.78 (1 H, d, J =10.7 Hz, H-10), 3.86 (3 H, s, OMe), 4.07 (1 H, d, J = 11.0 Hz, H-2), 4.18 (1 H, ra, H-2), 4.35 (1 H, m, H-l), 7.11 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5"), 7.21 (1 H, dd, J = 6.7 Hz, 8.0 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-7'), 7.57 (1 H, bs, H-4), 7.60 - 7.70 (2 H, m, H-2", H-6"), 7.74 (1 H, m, H-6'), 7.91 (1 H, bs, H-4'), 8.01 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-6), 9.33 (1 H, s, OH), 10.36 (1 H, s, OH), 12.96 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 514 [M+H]+; Compuesto 91: 2H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.46 (4 H, bs, 2 x CH20) , 3.56 (1 H, m, H-10), 3.77 (1 H, m, H-10), 3.88 (2 H, t, J = 5.2 Hz, CH20) , 4.08 (1 H, m, H-2), 4.20 (1 H, m, H-2), 4.35 (1 H, m, H-l), 4.64 (3 H, m, CH20, OH), 7.21 (1 H, t, J = 7.7 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.49 (1 H, m, H-7'), 7.60 (1 H, bs, H-4), 7.62 + 7.74 (1 H, d, J = 7.9 Hz, H-6' tautómeros) , 7.79 + 7.96 (1 H, s, H-4' tautómeros), 8.02 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-6), 8.05 (2 H, d, J = 8.8, H-2"), 8.18 (2 H, d, J = 8.8, H-3"), 8.75 (1 H, s, triazol-H) , 10.36 (1 H, s, NH) , 10.70 (1 H, s, OH), 13.11 (1 H, bs, NH); MS (ESI) m/z = 666 [M+H]+; Compuesto 92: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.55 (1 H, m, H-10), 3.78 (1 H, m, H-10), 3.86 (3 H, s, OMe), 4.07 (1 H, m, H-2), 4.18 (1 H, m, H-2), 4.35 (1 H, m, H-l), 7.14. (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-3") , 7.21 (1 H, dd, J. = 6.9 Hz, 8.2 Hz, H-7), 7.31 (1 H, d, J = 6.9 Hz, ?-8), 7.46 + 7.48 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6' , tautómeros), 7.56 (1 H, bs, H-4), 7.61 + 7.73 (1 H, d, J = 8.2, H-7', tautómeros), 7.76 + 7.93 (1 H, s, H-4' tautómeros), 8.02 (1 H , d , J = 8.2 Hz, H-6), 8.16 (2 H, d, J= 8.8 Hz, H-2") , 10.36 (1 H, bs, OH) , 13.02 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 498 (M+H+) ; Compuesto 93: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.48 (1 H, m, H-10), 3.78 (1 H, d, J = 10.6 Hz, H-10), 4.01 (1 H, m, H-2), 4,21 (1 H , m, H-2), 4.33 (1 H, m, H-l), 6.68 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-3'") , 7.23 (1 H, t , J = 7.7 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.74 (1 H, d, J = 8.3 Hz, H-7'), 7.70 (1 H, bs, H-4), 7.79 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-2'"), 7.89' (1 H, d, J = 8.3 Hz, H-6' ) , 8.02 (1 H, d, J = 7.0 Hz, H-6), 8.04 (1 H, s, H-4'), 8.10 (2 H, d, J = 8.9 Hz, H-3"), 8.26 (2 H, d, J= 8.9 Hz, H-2"), 10.25 (1 H, s, OH) , 10.41 (1 H, bs, NH) ; MS (ESI) m/z = 602 [M+H]+; Compuesto 94: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.76 (3 H , s, 9-Me), 3.52 (4 H, bs, 2 x CH20) , 3.56 (1 H, m, H-10), 3.70 - 3.81 (3 H, m, H-10, CH20) , 4.06 (1 H, d, J = 10.5 Hz, H-2), 4.13 - 4.23 (3 H, m, H-2, CH20) , 4.35 (1 H, m, H-l), 4.60 (1 H , bs, OH), 7.15 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.22 (1 H, t, J = 8.2 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.47 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-2"), 7.60 (1 H, bs, H-4), 7.65 (1 H, bs, ?-7'), 7.85 (1 H, bs, ?-4'), 8.02 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-6), 8.15 (2 H, d, J= 8.8, H-3"), 10.36 (1 H, s, OH) ; MS (ESI) m/z = 572 [M+H]+; Compuesto 95: :H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.59 (1 H, m, H-10) , 3.77 (1 H, d, J =10.4 Hz, H-10), 4.02 (1 H, m, H-2)., 4.20 (1 H, m, H-2), 4.34 (1 H, m, H-l), 7.15 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-4"), 7.23 (1 H, t, J = 7.8 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 7.0 Hz, H-8), 7.49 (1 H, t, J = 7.8 Hz, H-5"), 7.60 - 7.80 (4 H, m, H-4, H-7', H-2", H-6"), 7.85 (1 H, d, J = 8.3 Hz, H-6' ) , 8.01 (1 H, s, H-4'), 8.02 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-6), 10.42 (1 H, s, OH) ; MS (ESI) m/z = 483 [M+H]+; Compuesto 96: H RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm): 2.75 (3 H , s, 9-Me), 3.54 (1 H, m, H-10) , 3.78 (1 H, d, J =10.9 Hz, H-10), 3.90 (3 H , s, OMe) , 4.07 (1 H, d, J = 10.7 Hz, H-2), 4.18 (1 H, m, H-2), 4.35 (1 H, m, H-l), 6.94 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-5"), 7.21 (1 H, d, J = 7.7 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.47 (1 H, d, J = 8.9 Hz, H-6' ) , 7.55 (1 H, bs, H-4), 7.60 - 7.70 (2 H, m, H-6", H-7'), 7.78 (1 H, s, H-2"), 7.84 (1 H, s, H-4'), 8.02 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-6) , 9.61 (1 H, s, OH), 10.36 (l'H, s, OH) , 12.97 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 514 [M+H]+; Compuesto 97: XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm): 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.54 (1 H, m, H-10) , 3.77 (1 H, d, J = 9.7 Hz, H-10), 4.06 (1 H, d, J = 10.9 Hz, H-2), 4.18 (1 H, m, H-2), 4.35 (1 H, m, H-l), 6.94 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-3"), 7.21 (1 H , t , J = 7.6 Hz, H-7), 7.31 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.47 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6'), 7.56. (1 H, bs, H-4), 7.65 (1 H, d, J = 8.2, H-7'), 7.83 (1 H , s, H-4'), 8.01 (1 H, d, J = 7.9 Hz, H-6), 8.04 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 10.05 (1 H, s, OH) , 10.36 (1 H , s, OH) , 13.06 (1 H, bs, NH); S (ESI) m/z = 484 [M+H]+.
Ejemplo 7 Compuesto 33: H RMN (400 MHz , DMSO-d6) , d (ppm) : 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.06 - 3.13 (1 H, m, H-10), 3.78 (1 H, d, J = 11.5 Hz, H-10), 4.04 (1 H, m, H-l), 4.19 (1 H, t , J = 8.2 Hz, H-2), 4.33 (1 H ,¦ t , J = 9.3 Hz, H-2), 7.00 (2 H, bs, Ph-H) , 7.23 (1 H, t, J = 7.5 Hz, H-7), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-8), 7.60 - 8.50 (8 H, m) , 10.38 (1 H, s, OH) , 10.91 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 526 [M+H]+.
Ejemplo 8 Compuesto 34: XH R N (300 MHz, DMSO) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.50 (1 H, t, J= 9.3 Hz, H-10), 3.78 (1 H, d, J = 13.5 Hz, H-10), 4.06 (1 H, d, J = 11.7 Hz, H-2), 4.15 - 4.22 (1 H, m, H-2), 4.29 - 4.36 (1 H, m, H-l), 5.96 (2 H, s, NH2) , 6.61 (2 H, d, J = 9.0 Hz, H-2"), 7.21 (1 H , t , J = 7..2 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 7.2 Hz, H-8), 7.38 - 7.78 (4 H, m, H-4, ?-4', ?-ß', H-7')", 7.90 (2 H, d, J = 9.0 Hz, H-l"), 8.02 (1 H, d, J = 9.6 ??,. H-6) , 10.35 (1 H, s, OH), 11.58 (1 H, s, NH), 12.45 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 526.2 [M+H]+; Compuesto 35: XH RMN (300 MHz, DMSO), d (ppm): 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.33 (3 H, s, OMe) , 3.45 - 3.55 (1 H, m, H-10), 3.77 (1 H, m, H-10), 4.04 (1 H, m, H-2), 4.17 - 4.21 (1 H, m, H-2), 4.29 - 4.36 (1 H, m, H-l ) , 7.06 - 7.51 (6 H, m, H-4, 7, H-8, H-4', H-6' , H-7'), 8.01 (1H, m, H-6) , 10.34 - 10. (1 H, m, OH) , 11.05 - 11.14 (1 H , m, NH) ; MS (ESI) m/z 422.1 [M+H]+.
Ejemplo 9 Compuesto 87: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.49 (1 H, m, H-10), 3.74 (1 H, m, H-10), 3.96 (1 H, m, H-2), 4.09 (3 H, s, N-Me ) , 4.19 (1 H , m, H-2), 4.34 (1 H, ra, H- 1), 6.67 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-3'"), 7.24 (1 H , t, J = 7.6 Hz, H-7), 7.32 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.70 (1 H, bs, H-4), 7.79 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-2'") , 7.84 (1 H, d, J = 8.8 Hz, H-7'), 7.96 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 8.04 (1 H, d, J = 8.1 Hz, H-6), 8.06 - 8.10 (2 H , m, H-6' , H-7'), 8.13 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 10.23 (1 H, s, OH) 10.44 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 616 [M+H]+.
Ejemplo 10 Compuesto 71: JH RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.52 (1 H, m, H-10a) , 3.80 (1 H, m, H-lOb) , 4.31 (1 H, m, H-2a) , 4.49 (1 H, m, H-l), 4.65 (1 H, ra, H-2b) , 6.89 (2 H, d, J = 8.4 Hz, 2 x CH) , 7.16 (1 H, s, CH) , 7.25 (1 H, t, J = 7.5 Hz, H-7'), 7.35 (1 H, m, H-8' ) , 7.90 (3 H, m, 2 x CH, H-4'), 8.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6' ) , 8.50 (1 H, ra, CH) , 8.63 (1 H, m, CH) , 10.10 (1 H, s, OH), 10.14 (1 H, s, NH), 10.47 (1 H, s, OH), 12.24 (1 H, s, NH) ; Compuesto 72: XH RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm): 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.39 - 3.78 (17 H, ra, H-10, H-10, OH), 4.21 (2 H, t, J = 5.1 Hz, OCH2), 4.31 (1 H, t, J = 11.4 Hz, H-2), 4.48 (1 H, d, J = 11.1 Hz, H-2), 4.66 (1 H, ra, H-l), 7.10 (2 H, d, J = 9.0 Hz, H-2"), 7.16 (1 H, s, H-3' ) , 7.25 (1 H, t, J = 6.9 Hz, H-7), 7.34 (1 H, d, J = 6.6 Hz, H-8), 7.90 - 8.06 (4 H, m, H-4, H-6, H-l"), 8.53 (1 H, s, H-4'), 8.65 (1 H, s, H-6'), 10.26 (1 H, s, NH) 10.47 (1 H, s, OH), 12.27 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 703.5 [M+H]+; ¦ Compuesto 73: 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.22 (3 H, s, OMe) , 3.39 - 3.65 (13 H, m, 6 x CH2, H-10a), 3.81 (3 H, m, OCH2, H-10b) , 4.20 (2 H, m, OCH2) , 4.31 (1 H, m, H-2a), 4.49 (1 H, d, J = 10.8 Hz, H-l), 4.66 (1 H, m, H-2b) , 6.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz, CH) , 7.16 (1 H, d, J = 2.2 Hz, CH) , 7.24 (1 H, t, J = 6.9 Hz, H-7'), 7.35 (1 H, m, H-8'), 7.55 (1 H, d, J = 8-3 Hz, CH) , 7.61 (1 H, m, CH) , 7.91 (1 H, s, ?-4'), 8.05 (1 H, d, J = 7.5 ??,- ?-ß'), 8.44 (1 H, d, J = 2.2 Hz, CH) , 8.62 (1 H, d, J = 2.2 Hz, CH), 9.69 (1 H , s, NH) , 10.12 (1 H, s, OH) , 10.47 (1 H , s, OH) , 12.25 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 733.5 [M+H]+; Compuesto 74: :H RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9- e), 3.24 (3 H, s, OMe) , 3.40 - 3.64 (13 H, m, 6 x CH2, H-10a) , 3.79 (3 H, m, OCH2, H-10b) , 4.19 (2 H , m, OCH2) , 4.31 (1 H, m, H-2J, 4.49 (1 H, d, J = 10.9 Hz, H-l), 4.66 (1 H, m, H-2b) , 7.07 (1 H, d, J = 8.2 Hz, CH) , 7.16 (1 H, m, CH) , 7.25 (1 H, t, J .= 12 Hz, H-7'), 7.35 (1 H, d, J = 7.0 Hz, H-8'), 7.50 (2 H, m, CH) , 7. '93 (1 H, bs, H-4') , 8.05 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6' ) , 8.51 (1 H, d, J = 2.3 Hz, CH) , 8.63 (1 H, d, J = 2.3 Hz, CH), 9.28 (1 H, s, NH) , 10.18 (1 H, s, OH) , 10.47 (1 H , s, OH), 12.24 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 733.5 [M+H]+; Compuesto 75: 2H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.53 (5 H, m, 2 x OCH2, H-10a) , 3.79 (3 H, m, OCH2, H-10b) , 4.21 (2 H, m, OCH2) , 4.31 (1 H, m, H-2a) , 4.49 (1 H, d, J = 10.6 Hz, H-l), 4.63 (2 H, m, OH, H-2b) , 7.18 (1 H, s, CH), 7.20 (1 H, m, CH) , 7.25 (1 H, t, J = 12 Hz, H-7'), 7.35 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8'), 7.47 (1 H, t, J = 8.1 Hz, CH), 7.59 (2 H, m, 2 x CH) , 7.94 (1 H, s, H-4'), 8.05 (1 H , d, J = 8.1 Hz, H-6'), 8.54 (1 H, d, J = 2.4 Hz, CH) , 8.66 (1 H, d, J = 2.4 Hz, CH) , 10.37 (1 H, s, NH) , 10.47 (1 H, s, OH), 12.28 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 615.5 [M+H]+; Compuesto 76: JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.51 (1 H, t, J= 10.7 Hz, H-10), 3.80 (1 H, d, J = 11.3 Hz, H-10), 4.31 (1 H, t, J = 8.7 Hz, H-l), 4.49 (1 H, d, J = 10.5 Hz, H-2), 4.66 (1 H, dd, J = 10.5 Hz, 10.0 Hz, H-2), 5.76 (2 H, s, NH2), 6.62 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-3"), 7.15 (1 H, d, J = 2.18 Hz, H-3'), 7.25 (1 H, dd, J = 8.7 Hz, 7.0 Hz, H-7), 7.35 (1 H, d, J = 7.0 Hz, H-8), 7.77 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-2"), 7.93 (1 H, s, H-4), 8.04 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6), 8.50 (1 H, d, J = 2.2 Hz, H-4'), 8.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H-6'), 9.92 (1 H, s, OH),. 10.47 (1 H, s, NH) , 12.20 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 526 [M+H]+; Compuesto 77: lH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.47 - 3.58 (5 H, m, CH2, H-10), 3.75 - 3.85 (3 H, m, CH2, H-10), 4.20 (2 H, m, CH2), 4.31 (1 H, t, J = 7.5 Hz, H-l), 4.49 (1 H, d, J = 10.9 Hz, H-2), 4.60 - 4.71 (2 H, m, H-2, OH), 7.10 (2 H, d, J =.9.5 Hz, H-3"), 7.17 (1 H, d, J = 2.0 Hz, H-3'), 7.25 (1 H, dd, J = 7.1 Hz, 8.5 Hz, H-7), 7.35 (1 H, d, J = 7.1 Hz, H-8), 7.94 (1 H, s, H-4), 8.00 (2 H, d, J = 8.9 Hz, H-2"), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz, H-6), 8.53 (1 H, d, J = 2.3 Hz, H-4'), 8.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H-6'), 10.25 (1 H, s, NH) , 10.47 (1 H, s, OH), 12.26 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 615 [M+H]+.
Ejemplo 11 Compuesto 47: lti RMN (400 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.44 - 3.55 (5 H, m, H-10, 2 x 0CH2) , 3.79- (1 H, d, J = 11.5 Hz, H-10), 3.89 (2 H, t, J = 5.0 Hz, OCH2) , 4.31 (1 H, t, J = 8.9 Hz, H-l), 4.48 (1 H, d, J = 10.6 Hz, H-2), 4.62 - 4.69 (4 H, m, H-2, OH, OCH2) , 7.17 (1 H, d, J = 2 Hz, H-31), 7.25 (1 H, dd, J = 7.0 Hz, 8.3 Hz, H-7), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-8), 7.93 (1 H, s, H-4), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz , H-6), 8.56 (1 H, d, J = 2 Hz, H-4'), 8.72 - 8.73 (2 H, m, H-6', triazol-H), 10.47 (1 H, s, OH), 10.64 (1 H, s, H) , 12.28 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 590 [M+H]+.
Ejemplo 12 Compuesto 58: 1H RMN (300 MHz, DIVISO) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me) , 3.60 (1 H, m, H-10) , 3.80 (1 H, m, H-10) , 4.36 (1 H, m, H-2) , 4.47 (1 H, m, H-2) , 4.68 (1 H, m, H-l) , 6.68 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2") , 7.26 (1 H, t, J = 6.9 Hz, H-7) , 7.37 (1 H, d, J = 6.6 Hz, H-8) , 7.47 (1 H, s, H-31) , 7.90 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-l"), 7.95 - 8.10 (2 H, m, H-4, H-6) , 8.25 (1 H, s, H-4'), 8.90 (1 H, s, H-7'), 10.56 (1 H, s OH) , 11.25 (1 H, s, NH) , 12.99 (1 H , s, NH) ; MS (ESI) m/z = 526.3 [M+H] +; Compuesto 59: *H RMN (300 MHz , DMSO) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.58 (1 H, m, H-10) , 3.79 (1 H, m, H-10), 4.34 (1 H, m, H-2), 4.47 (1 H, m, H-2), 4.67 (1 H, m, H-l), 6.93 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 7.27 (1 H, t, J = 7.2 Hz, H-7), 7.35 - 7.42 (1 H, m, H-8, H-3' ) , 7.98 - 8.08 (4 H , m, H-4, H-6, H-l"), 8.41 (1 H, s, H-4'), 8.86 (1 H, s, H-7'), 10.16 (1 H, s, OH), 10.56 (1 H, s OH) , 11.15 (1 H , s, NH) , 12.80 (1 H , s, NH); MS (ESI) m/z = 527.4 [M+H]+; Compuesto 60: lH RMN (300 MHz, DMSO) , d (ppm): 2.80 (3 H, s, 9-Me), 3.39 - 3.62 (14 H, m, H-10, OH) , 3.77 (3 H, m, H-10), 4.23 (2 H, t, J- = 4.2. Hz) , 4.36 (1 H, t , J = 6.9 Hz, H-2), 4.49 (1 H, d, . J = 10.8 Hz, H-2), 4.70 (1 H, m, H-l), 7.12 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 7.27 (1 H, t, J = 7.2 Hz, H-7), 7.35 - 7.42 (2 H, m, H-8, H-3' ) , 7.97 - 8.13 (4 H, m, H-4, H-6, H-l"), 8.38 (1 H, s, H-4'), 8.86 (1 H, s, H-7'), 10.54 (1 H, s OH), 11.20 (1 H, s, NH) , 12.78 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 703.5 [M+H]+; ¦ Compuesto 61: .^ RMN (300 MHz, DMSO), d (ppm): 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.24 (3 H, s, OMe) , 3.40 - 3.62 (13 H, m, H-10), 3.76 - 3.82 (3 H, m, H-10), 4.19 (2 H, t, J = 4.5 Hz), 4.34 (1 H, t, J = 7.5 ??, ?-2), 4.53 (1 H, d, J = 12.0 Hz, H-2), 4.70 (1 H, m, H-l), 7.06 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 7.23 - 7.28 (2 H, H-7, H-3'), 7.35 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.97 - 8.07 (4 H, m, H-4, H-6, H-l"), 8.45 (1 H, s, H-4'), 8.68 (1 H , s, H-7'), 10.41 (1 H , s, NH ) , 10.59 (1 H, s OH) , 12.17 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 717.7 [M+H]+.
Ejemplo 13 Compuesto 81: XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.23 (3 H, s, OMe) , 3.38 - 3.64 (13 H, m, 6 x OCH2, H-lOn), 3.78 (3 H, m, OCH2, H-lOb) , 4.12 (2 H, m, OCH2) , 4.30 (1 H, m, H-2a), 4.58 (1 H, m, H-l), 5.06 (1 H, d, J = 11.9 Hz, H-2b), 6.92 (1-H, dd, J = 2.3 Hz, 9.1 Hz CH), 7.18 (1 H, s, CH) , 7.23 (1 H , t, J = 7.2 Hz, H-7'), 7.36 (3 H, ra, 2 x CH, ?-8'), 7.62 (1 H, dd, . J = 2.0 Hz, 9.9 Hz, CH) , 7.76 (1 H, d, J = 9.7 Hz, CH) , 8.05 (1 H, d, J = 7.9 Hz, H-6' ) , 8.10 (1 H, bs, H-4'), 8.70 (1 H, s, CH) , 9.42 (1 H, s, CH) , 10.37 (1 H, s, OH), 10.42 (1 H, s, NH) , 11.64 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 756.5 [M+H]+; .
Compuesto 84: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.78 (3 H, s, 9-Me), 3.37 - 3.65 (13 H, m, 6 x CH20, H-10), 3.71 -3.81 (3 H, m, CH20, H-10), 4.20 (1 H, t, J = 4.5 Hz, CH20) , 4.30 (1 H, t, J = 8.2 Hz, H-l), 4.52 - 4.62 (2 H, m, H-2, OH), 5.05 (1 H, d, J = 11.8 Hz, H-2), 7.12 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.23 (1 H, t, J = 7.7 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.57 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, 9.7 Hz, H-6'), 7.73 (1 H, d, J = 9.7 Hz, H-7'), 8.00 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 8.04 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6), 8.09 (1 H, bs, H-4), 8.66 (1 H, s, H-3') , 9.46 (1 H, s, H-4') , 10.28 (1 H, s, NH) , 10.42 (1 H, s, OH); MS (ESI) m/z = 703 [M+H]+; Compuesto 85: lH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.78 (3 H, s, 9-Me), 3.42 (1 H, t, J= 10.5 Hz, H-10), 3.75 (1 H, d, J =11.0 Hz, H-10), 4.30 (1 H, t, J = 8.9 Hz, H-l), 4.57 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, 11.8 Hz, H-2), 5.04 (1 H, d, J = 11.8 Hz, H-2), 6.89 (1 H, d, J = 8.7 Hz,. H-3"), 7.23 (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.8 Hz, H-8), 7.57 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, 9.7 Hz, H-6'), 7.71 (1 H, d, J = 9.7 Hz, H-7'), 7.90 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 8.04 (1 H , d, J = 8.1 Hz, H-6), 8.09 (1 H, bs, H-4), 8.66 (1 H, s, H-3' ) , 9.44 (1 H, s, H- 4'), 10.17 (1 H, s, OH) , 10.18 (1 H , s, NH) , 10.42 (1 H, s, OH); MS (ESI) m/z = 527· [M+H]+; Compuesto 86: XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.78 (3 H, s, 9-Me), 3.44 (1 H, t, J= 10.6 Hz, H-10), 3.76 (1 H, d, J = 10.3 Hz, H-10), 4.32 (1 H , t , J = 7.4 Hz, H-l), 4.58 (1 H, dd, J = 7.4 Hz, 11.2 Hz, H-2), 4.96 (1 H, d, J = 11.2 Hz, H- 2), 5.93 (1 H , bs, NH2) , 6.63 (2 H, d, J = 8.4 Hz, H-3"), 7.24 (1 H, t, J = 7.6 Hz, ?-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H- 8), 7.73 (2 H, m, H-6' , H-7' ) , 8.04 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H- 6), 8.08 (1 H, bs, H-4), .8.74 (1 H, s, H-31) , 9.51 (1 H, s, H-4'), 10.05 (1 H, s, H) , 10.45 (1 H , s, OH) ; MS (ESI) m/z = 526 [M+H]+.
Ejemplo 14 Compuesto 40: lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.50 (1 H, m, H-10),. 3.79 (1 H, d, J = 11.5 Hz, H-10), 4.36 (1 H, t, J = 8.9 Hz, H-l), 4.61 (1 H, t, J = 9.5 Hz, H-2), 4.92 (1 H, d, J = 11.5 Hz, H-2), 6.88 (2 H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.25 (1 H, dd, J = 7.0 Hz, 8.5 Hz, H-7), 7.35 (1H, d, J= 7.0 Hz, H-8), 7.80 (2 H, d, J = 8.9 Hz, Ar-H), 7.95 - 8.14 (8 H, m, H-4, H-6, Ar-H, NH2), 9.40 (1 H, s, triazol-H) , 10.14 (1 H, s, OH), 10.50 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 553 [M+H]+; Compuesto 41: XH RMN (400 MHz, DMSOd6) , d (ppm): 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.50 (1 H, t, J = 9.8 Hz, H-10), 3.79 (1 H, d, J = 11.5 Hz, H-10), 4.36 (1 H, t, J = 8.9 Hz, H-l), 4.61 (1 H, t, J = 9.5 Hz, H-2), 4.92 (1 H, d, J = 11.0 Hz, H-2), 6.90 (2 H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.25 (1 H, dd, J = 7.0 Hz, 8.5 Hz, H-7), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz , H-8), 7.90 (2 H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.98 - 8.14 (6 H, m, H-4, H-6, Ar-H), 9.40 (1 H, s, triazol-H), 10.16 (1 H, s, NH) , 10.29 (1 H, s, OH), 10.49 (1 H, s, OH); MS (ESI) m/z = 554 [M+H]+.
Ejemplo 15 Compuesto 62: 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.58 (1 H, m, H-10J , 3.80 (1 H, m, H-10b) , 4.34 (1 H, m, H-l), 4.44 (1 H, m, H-2a) , 4.54 (1 H, m, H-2b) , 6.62 (2 H, d, J = 8.9 Hz, 2 x CH), 7.25 (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-7' ) , 7.36 (1 H, m, H-8'), 7.46 ( 1 H, t, J = 8.4 Hz, CH) , 7.74 (2 H, d, J = 8.4 Hz, 2 x CH), 7.92 (1 H, d, J = 8.4 Hz, CH) , 7.99 (1 H, s, H-4'), 8.04 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-6' ) , 8.15 (1 H, s, CH) , 9.98 (1 H, s, NH) , 10.53 (1 H, bs, OH); MS (ESI) m/z = 510.1 [ +H]+; Compuesto 63: XH RMN (300 MHz, DMSOd6) , d (ppm): 2.25 (6 H, s, Me2N) , 2.67 (2 H, t, J = 5.7 Hz, CH2NMe2) , 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.57 (1 H, t, J = 10.2 Hz, H-10a, 3.81 (1 H, m, H-10b) , 4.13 (2 H, t, J = 5.7 Hz, OCH2) , 4.33 (1 H, m, H-l), 4.43 (1 H, m, H-2a) , 4.53 (1 H, m, H-2b) , 7.16 (1 H, d, J = 8.3 Hz, CH) , 7.25 (3 H, m, H-7' , 2 x CH) , 7.35 (1 H, m, H-8' ) , 7.43 (1 H, t, J = 7.9 Hz, CH), 7.98 (1 H, s, H-4'), 8.04 (1 H, d, J = 6.8 Hz, H-6' ) , 10.53 (1 H, s, OH) ; MS (ESI) m/z = 427.2 [ +H]+; Compuesto 64: 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm) : 2.41 (3 H, s, CH3CO) , 2.76 (3 H, s, 9-Me)., 3.51 (1 H, m, H-10a) , 3.79 (1 H , m, H-10b) , 4.33 (2 H, m, H-2a, H-l), 4.49 (1 H, m, H- 2b), 7.23 (1 H, t, J = 8.2 Hz, H-7'), 7.31 - 7.38 (2 H , m, CH, H-8'), 7.69 (1 H, m, CH) , 7.98 (1 H, s, H-4'), 8.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6), 10.48 (1 H, s, OH) , 12.46 (1 H, bs, NH) ; MS (ESI) m/z = 407.1 [M+H]+.
Ejemplo 16 Compuesto 65: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d5) , d (ppm): 2.75 (3 H, s, 9- e), 3.59 (1 H , m, H-10a) , 3.76 (1 H, m, H-10b) , 4.02 (1 H, m, H-l), 4.18 (1 H, m, H-2a) , 4.33 (1 H, m, H-2b) , 6.07 (2 H, bs, NH2), 6.70 (2 H, d, J = 8.2 Hz, 2 x CH) , 7.18 - 7.35 (2 H, m, H-7', H-8' ) , 7.58 (1 H, d, J = 8.2 Hz, CH) , 7.80 (1 H, d, J = 8.5 Hz, CH) , 7.90 (2 H , d, J = 8.5 Hz, 2 x CH), 7.94 (1 H, s, H-4'), 8.02 (1 H, d, J= 8.1 Hz, H-6' ) , 10.39 (1 H, bs, OH) ; MS (ESI) m/z = 484.4 [M+H]+; Compuesto 66: ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.75 (3 H, s, 9-Me) , 3.60 (1 H, m, H-10J , 3.77 (1 H, m, H-10b) , 4.00 (1 H, m, H-l), 4.19 (1 H, m, H-2a)., 4.33 (1 H, m, H-2b) , 6.06 (2 H, bs, NH2) , 6.71 (2 H, d, J = 8.6 Hz, 2 x CH) , 7.22 (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-7'), 7.32 (1 H, d, J = 6.6 Hz, H-8' ) , 7.39 (1 H, m, CH) , 7.59 (1 H, m, CH) , 7.80 (1 H, d, J = 8.2 Hz, CH) , 7.90 (1 H, d, J = 8.6 Hz, 2 x CH), 7.95 (1 H, s, H-4'), 8.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz, H-6'), 10.40 (1 H, bs, OH) ; MS (ESI) m/z = 484.2 [M+H]+.
Ejemplo 17 Compuesto 98: *H RM . ( 300 MHz , DMS0d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.58 (1 H, m, H-10), 3.78 (1 H, d, J = 10.6 Hz, H-10), 4.01 (1 H, m, H-2), 4.21 (1 H, m, H-2) , 4.37 (1 H, m, H-l), 6.77 (2 H, d, J= 8.5 Hz, H-3'"), 7.23 (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.8 Hz, H-8), 7.75 - 7.85 (3 H , m, H-4', H-2'"), 7.98 - 8.08 (3 H, m, H-6, H-3"), 8.12 (2 ?, d, J = 8.8, H-2"), 8.14 (1 H, d, J = 8.2, H-5' ) , 8.47 (1 H, s, H-7'), 10.22 (1 H, s, OH), 10.42 (1 H, bs, NH) ; MS (ESI) m/z = 618 [M+H]+; Compuesto 99: l RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm): 2.75 (3 H, s, 9-Me), 3.59 (1 H, m,. H-10), 3.77 (1 H, d, J =10.4 Hz, H-10), 4.01 (1 H, m, H-2), 4.21 (1 H, m, H-2), 4.35 (1 H, m, H-l), 6.75 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-3"), 7.22 (1 H, t, J = 1.1 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.70 (1 H, bs, H-4), 7.72 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 7.84 (2 H, d, J = 8.6 Hz, H-2"), 7.90 - 8.10 (2 H, m, H-6, H-4'), 8.37 (1 H, s H-7'), 10.40 (1 H, s, OH); MS (ESI) m/z = 500 [M+H]+; Compuesto 100: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.76 (3 H, s, 9-Me), 3.69 (1 H, m, H-10), 3.78 (1 H, m, H-10), 4.03 (1 H, m, H-2), 4.19 (1 H, m, H-2), 4.37 (1 H, m, H-l), 6.68 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-3"), 7.23 (1 H, dd, J = 6.7 Hz, 8.0 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.60 (1 H, bs, H-4), 7.72 (1 H, dd, J = 1.3 Hz, 8.4 Hz, H-6'), 7.84 (1 H, d, J = 8.4 Hz, H-7'), 7.94 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-6"), 8.02 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-2"), 8.34 (1 H, d, J = 1.3 Hz, H-6) , 10.39 (1 H, bs, OH), 12.53 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 543 [M+H]+.
Ejemplo 18 Compuesto 78: 2H RMN (300 MHz , DMSOd6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.50 (1 H, m, H-10), 3.76 (1 H, d, J = 10.4 Hz, H-10), 4.31 - 4.40 (2 H , m, H-l, H-2), 4.47 - 4.54 (1 H, m, H-2), 6.86 (2 H, d, J = 8.5 Hz, H-3"), 6.91 (1 H, s, H-31) , 7.18 - 7.27 (2 H, m, H-7, CH=CH) , 7.33 (1 H, d, J = 6.6 Hz, H-8), 7.38 (1 H, d, J = 9.0 Hz, H-7' ) , 7.50 (1 H, dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, H-6'), 7.67 (1. H, d, J = 14.9 Hz, CH=CH) , 7.87 (2 H, d, J = 8.9 Hz, H-2"), 7.99 - 8.06 (2 H, m, ?-4', H-6) , 8.20 (1 H, bs, H-4), 9.89 (1 H, s, NH) , 10.03 (1 H , s, OH) , 10.43 (1 H, s, OH) , 11.61 (1 H , s, NH) ; MS (ESI) m/z = 552 [M+H]+; Compuesto 79: ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.79 (3 H, s, 9-Me), 3.49 (1 H, t, J= 9.4 Hz, H-10), 3.76 (1 H, d, J = 10.6 Hz, H-10), 4.31 - 4.41 (2 H , m, H-l, H-2), 4.45 - 4.55 (1 H, m, H-2), 5.70 (2 H, . bs , NH2) , 6.61 (2 H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 6.89 (1 H, s, H-3' ) , 7.17 - 7.27 (2 H, m, H-7, CH=CH) , 7.30 - 7.40 (2 H, m, H-8, H-7'), 7:50 (1 H, dd, J = 8.9 Hz, 2.1 Hz, H-6'), 7.67 (1 H, d, J = 15.0 Hz, CH=CH) , 7.74 (2 H, d, J = 8.7 Hz, H-2"), 7.98 - 8.05 (2 H, m, H-6, H-4'), 8.21 (1 H, bs, H-4), 9.66 (1 H, s, NH) , 10.44 (1 H, s, OH) , 11.59 (1 H, s, NH); MS (ESI) m/z = 551 [M+H]+; Compuesto 80: H RMN (300 MHz , D SOd6) , d (ppm): 2,78 (3 H, s, 9-Me), 3.47 (1 H, m, H-10a) ,. 3.75 (1 H, d, J = 11.1 Hz, H-10b) , 3.83 (3 H, s, OMe) , 4.34 (2 H, m, H-2a/ H-l), 4.53 (1 H, m, H-2b) , 6.85 (1 H, d, J = 2.0 Hz, CH) 7.21 (1 H, t, J = 7.9 Hz, H-7')/ 7.31 (1 H, s, H-8'), 7.37 (1 H, d, J = 15.3 Hz, =CH-), 7.57 (1 H, d, J = 3.2 Hz, CH) , 7.65 (1 H, d, J = 15.3 Hz, =CH-), 8.03 (1 H, d, J = 7.9 Hz, H-6' ) , 8.07 (1 H, d, J = 3.2 Hz, CH), 8.21 (1 H , bs, H-4'), 10.43 (1 H, s, OH) , 12.12 (1 H, s, NH) ; MS (ESI) m/z = 448.1 [M+H]+.
Ejemplo 19 Compuesto 101: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) , d (ppm) : 2.81 (3 H, s, 9-Me), 3.58 (1 H, t, J = 10.9 Hz, H-10), 3.81 (1 H, 10 d, J = 10.9 Hz, H-10), 4.43 (1 H, t, J = 7.3 Hz, H-l), 4.71 (1 H, dd, J = 12 Hz, 12.1 Hz, H-2) , 5.36 (1 H, d, J = 12.1 Hz, H-2), 6.71 (2 H, d,- J = 8.2 Hz, H-3'"), 7.23 (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.7 Hz, H-8), 7.78 (2 H, d, J = 8.2 Hz, H-2'"), 7.91 (2 H, d, J .= 8.7 Hz, H-2"), 8.01 (2 H, 15 d, J = 8.7 Hz, H-3")v 8.07 (1 H, d, J = 8.0 Hz, H-6) , 8.14 (1 H, s, H-4), 8.42 (1 H, s, H-5' -tiazol) , 9.97 (1 H, s, NH) , 10.53 (1 H, s, OH); MS (ESI) m/z = 569 [M+H]+.
Ejemplo 20 Compuesto 102: lH RMN (300 MHz , DMSO-d6) , d (ppm): 2.65 - 2.85 (2 H, m, tiofen-CH2) , 2.76 (3 H, s, 9-Me) , 3.47 (1 H, m, H-10), 3.58 - 3.65 (2 H, m, CH2N), 3.72 - 3.84 (3 H, m, CH2N, H-10), 4.27 (1 H, m, H-l), 4.38 (1 H, m, H-2), 4.50 - 4.70 (3 H, m, CH2C=0, H-l), 4.97 (2 H, bs, NH2) , 6.50 (2 H, m, H-2"), 6.91 (1 H, m, H-3"), 7.23. (1 H, t, J = 7.6 Hz, H-7), 7.33 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.58 (1 H, bs, H-4), 7.87 (1 H, s, H- 2'), 8.03 (1 H, s, H-6) , 10.42 (1 H, s, OH); MS (ESI ) m/z = 546 [M+H]+.
Ejemplo 21 Compuesto 103: 1 RMN (200 MHz , CDC13) , d (ppm) : 2.34 (3 H, s, Me), 2.82 (3 H, s, 9-Me), 3.30 (1 H, t, J = 11.0 Hz), 3.68 (1 H, d, J = 11.3 Hz)., 3.95 (3 H, s, Me) , 4.12 (1 H , m, H-l), 4.43 (1 H, t, J = 6.90 Hz, H-2), 4.56 (1 H, d, J = 11.0 Hz, H-2), 6.46 (1 H, d, J = 16.1 Hz) , 6.87 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.11 ( 1. H, d, J = 1.7 Hz), 7.28 (1 H, m, H-7), 7.31 (1 H, s, H-8), 7.45 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 7.66 (1 H, s, H-4), 8.15 (1 H, d, J= 8.9 Hz, H-6) ; MS (ESI) m/z =423.1 [M+H]+; Compuesto 104: XH RMN (300 MHz, D SO) , d (ppm) : 2.26 (3 H, s, Me), 2.78 (3 H, s, 9-Me) , 3.46 (1 H, t, J = 11.0 Hz), 3.78 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.29 (1 H, t , J = 7.75 Hz, H-2), 4.44 (1 H, d, J = 10.7 Hz, H-2), '4.60 (1 H, m, H-l), 6.60 (1 H , d, J = 16.1 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 7.0 Hz, H-7), 7.25 (1 H , s), 7.33 (1 H, d, J = 6.9 Hz, H-8), 7.52 (1 H, d, J = 3.0 Hz, H-12), 7.60 (1 H, d, J = 16.3 Hz, H-14), 7.98 (1 H , s, H-4), 8.02 (1 H , d, J = 8.5 Hz, H-6) , 10.41 (1 H , s, NH) ; MS (ESI) m/z =409.2 [M+H]+.
Ejemplo 22 Compuesto 105: 1H RMN (400 MHz, DMSO) , d (ppm) : 2.73 (3 H, s, 9- e), 3.61 (1 H, m, H-10), 3.74 (1 H, d, J = 10.8 Hz, H-10), 4.24 (1 H, m) , 4.45 (1 H, d) , 4.61 (1 H, t) , 6.62 (2 H, d) , 7.15 (2 H, t), 7.18 (1 H, d) , 7.43 (1 H, s), 7.57 (2 H, d) , 7.70 (4 H, d) , 7.94 (1 H, s), 7.98 (1 H, d) , 9.73 (1 H, s, NH), 10.35 (1 H, s, OH), 11.77 (1 H, s, NH) ; MS (ESI ) m/z = 551.3 [M+H]+.
Ejemplo 23 Ensayo IC50 in vitro: Se sembraron células en la fase log de crecimiento en placas de cultivo de 96 pozos en 0.1 mL de medio completo y se permite enlazarse durante la noche a 37°C. Los compuestos diluidos en medio de cultivo se agregaron a cada pozo en un volumen de 0.1 mL para dar un volumen final de 0.2 mL/pozo. Después de que se expusieron las células a los compuestos por 96 horas, se removió 0.1 mL de medio y se agregó 0.01 mL de reactivo MTT. Se regresaron entonces las placas al incubador por 4 horas. Se agregó entonces reactivo detergente (0.1 mL) y las placas se incubaron a 37 °C durante la noche en la oscuridad para solubilizar las células y los cristales de formazan morados. Se midió la absorbancia a 570 nm. Los valores IC50 para compuestos seleccionados se enlistan en la Tabla A.
Tabla A - Valores IC50 (nM) de compuestos seleccionados contra líneas de célula MCF-7, N87, y PC-3 REFERENCIAS 1 Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636. 2 McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70. 3 Cárter, P.; Smith, L.; Ryan, M . Endocr . -Relat . Cáncer 2004, 77, 659-687. 4 Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230. 5 Me1ton, R.; Connors, T.; Knox, RJ. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33. 6 Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043. 7 Bagshawe, K.D.; Springer, CJ. ; Searle, F. ; Antoniw, P.; Sharma, S. K.; Melton, R. G. ; Sherwood, R.F. Br. J. Cáncer, 1988, 58, 700-703. 8 Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360. · 9 Toki, B.E.; Cerveny, C.G.; Wahl, A.F.; Senter, P.D. J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872. 10 Ver para algunos espaciadores de ciclización recientemente descritos por ejemplo O 2005/079398, WO 2005/105154, y WO 2006/012527. 11 Greenwald, R.B., Choe, Y.H., McGuire, J., Conover, CD. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250. 1 Kingsbury, W.D.; Boehm; J.C.; Menta, RJ.; Grappel, S.F.; Gilvarg, C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451. 13 Greenwald, R. B.; Zhao, H.; Yang, K . ; Reddy, P . ; Martínez, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734. 14 (a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; y Scheinberg, D. A. Cáncer Biother. Radiopharm. 2000, 75, 459-476. (b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570. (c) Breitling, F., y Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley and Sons, New York, 1998. 15 Ringsdorf, H. J. Polym. Sci . , Polym. Symp. 1975, 57, 135-153. 16 Elvira, C; Gallardo, A.; San Román, J. ; Cifuentes, A.
Molecules 2005, 10, 114-125. 17 Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980) (incorporado para referencia en su totalidad para todos los propósitos)

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto.de la fórmula (I) o (II): DA1 DA2 o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, caracterizado porque DB es una porción enlazada a ADN y se selecciona del grupo que consiste de DB1 DB2 DB3 R es un grupo de partida; R¿ , Rz , RJ, RJ' , Rq, Rq' , R , y R1 139 están seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)OH, halógeno, Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)ORa, S(0)2ORa, OS(0)Ra, OS(0)2Ra, OS(0)ORa, OS(0)2ORa, 0Ra, NHRa, N(Ra)Rb, +N (Ra) (Rb) Rc, P (0) (0Ra) (0Rb) , OP (O) (0Ra) (0R ) , SÍRaRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)N(Ra)Rb, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N (Ra) C (O) ORb, y N (Ra) C (O) N (Rb) Rc, en donde R , Rb, y Rc están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido o heteroalquilo C1-3 , o R3 + R3' y/o R4 +· R4' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0R18, =C(R18)R18', y =NR18, R18 y R18 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R2, R2, R3, R3 , R4, R4, y R12 opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X2 se selecciona de 0, C(R14) ( R14' ) , y NR14' , en donde R14 y R14' tienen el mismo significado como se define para R7 y se seleccionan independientemente, o R14' y R7' están ausentes lo que resulta en un enlace doble entre los átomos designados para portar R7' y R14' ; R5, R5', R6, R6' , R7, y R7' están seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3, N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)0H, halógeno, Re, SRe, S(0)Re, S(0)2Re, S(0)ORe, S(0)2ORe, OS(0)Re, OS(0)2Re, OS(0)ORe, OS(0)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N (Re) (Rf) Rg, P (0) (ORe) (ORf) , OP (0) (ORe) (ORf) , SiReRfRg, C(0)Re, C(0)ORe, C(0)N(Re)Rf, OC(0)Re, OC(0)ORe, OC(0)N(Re)Rf, N(Re)C(0)Rf, N (Re) C (0) ORf, N (Re) C (O) N (Rf) Rg, y un grupo soluble en agua, en. donde Re, Rf, y Rg están seleccionados independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C 1-15, cicloalquilo C3_15 , heterocicloalquilo Ci-15, arilo C5-15, o heteroarilo C1-15, en donde ee se selecciona de 1 hasta 1000, X13 se selecciona de O, S, y NRfl, y Rfl y Rel están seleccionados independientemente de H y alquilo C1-3, uno o más de los sustituyentes opcionales en Re, Rf, y/o Rg opcionalmente son un grupo soluble en agua, dos o más de Re, Rf, y Rg opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos , o R5 + R5' y/o R6 '+ R6' y/o R7 + R7' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0Re3, =C(Re3)Re4, y =NRe3, Re3 y Re4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o R5' + R6' y/o R6' + R7' y/o R7' + R14' están ausentes, lo que resulta en un enlace doble entre los átomos designados para portar R5' y R5' , y/o R6' y R7' , y/o R7' y R14' , respectivamente, dos o más de R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, y R14' opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X1 se selecciona de 0, S, y NR13, en donde R13 se selecciona de H y alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido o heteroalquilo Ci_8 y no se une con ningún otro sustituyente ; X3 se selecciona de 0, S, C(R15)R15', -C (R15) (R15' ) -C ( R15' ' ) ( R15' ' ' ) - , -N (R15) -N (R15' ) -, -C ( R15XR15 ) -N ( R15" ) - , -N(R15')-C (R15) (R15' ) -, -C (R15) (R15' ) -0-, -0-C (R15) (R15') -, -C ( R15 ) ( R15' ) -S- , -S-C (R15XR15' ) -C ( R15 ) -C ( R15' ) - , =C ( R15 ) -C ( R15' ) = , -N=C(R15')-, =N-C(R15')=, -C(R15)=N-, =C(R15)-N=, -N=N-, =N-N=, CR15, N, y NR15, o en DB1 y DB2 -X3- representa -X3a y X3b-, en donde X3a se conecta a X34, un enlace doble se presenta entre X34 y X4, y X3b se conecta a X11, en donde X3a se selecciona independientemente de H y (CH2CH20) ee H2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo Ci_8, o heteroalquilo Ci-8 y no se une con ningún otro sustituyente; X4 se selecciona de Q, S, C(R16)R16', NR16, N, y CR16; X5 se selecciona de 0, S, C(R17)R17', ÑOR17, y NR17, en donde R17 y R17' están seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido o heteroalquilo Ci-8 y no se une con ningún otro sustituyente; X6 se selecciona de CR11, CRU(R11'), N, NR11, O, y S; X7 se selecciona de CR8, CR8(R8'), N, NR8, 0, y S; X8 se selecciona de CR9, CR9(R9'), N, NR9, 0, y S; X9 se selecciona de CR10, CR10(R10'), N, NR10, 0, y S; X10 se selecciona de CR20, CR20(R20'), , NR20, 0, y S; X11 se selecciona de C, CR21, y N, o Xu-X3b se selecciona de CR21, CR21(R21'), N, NR21, 0, y S; X12 se selecciona de C, CR22, y N; X6*, X8*, X9*, X10*, y X11*' tienen el mismo significado como se define para X6, X7, X8, X9, X10, y X11, respectivamente, y se seleccionan independientemente; X34 se selecciona de C, CR23, y N; el átomo de anillo- B de X11* en DB6 y DB7 se conecta a un átomo de anillo del anillo A de manera que el anillo A y anillo B en DB6 y DB7 se conectan directamente por medio de un enlace sencillo; =~=^ significa que el enlace indicado puede ser un enlace sencillo o un enlace doble, opcionalmente deslocalizado, no acumulado; p8 R8' p9 t}9' plO nlO' pll pll' pl5 pl5' R15" R15" R16, R16', R20 , R20' , R21, R21', R2 , y R23 son cada uno seleccionados independientemente de H, OH, SH, NH2, N3/ N02, NO, CF3, CN, C(0)NH2, C(0)H, C(0)0H, halógeno, Rh, SRh, S (O) Rh, S(0)2Rh, S(0)ORh, S(0)20R11, OS (O) Rh, 0S(0)2Rh, 0S(0)0Rh, OS(0)2ORh, NHRh, N (Rh) R1, +N ( Rh) ( R1 ) RJ, P (0) (0Rh) (OR1) , OP(0) (0Rh) (OR1) , C(0)Rh, C(0)0Rh, CÍOÍNÍR^'JR1, OC(0)ORh, OC (O) N (Rh) R1, N(Rh)C(0)Ri, N (Rh) C (0) OR1, N (Rh) C (0) N (R1) Rj , y un grupo soluble en agua, en donde Rh, R1, y R^ están seleccionados independientemente de H y (CH2CH20) eeCH2CH2X13Rel opcionalmente sustituido, alquilo C1-15, heteroalquilo C i _ is , cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo Ci -15, arilo C5-15, o heteroarilo C 1-15, uno o más de los sustituyentes opcionales en Rh, R1, y/o R^ son opcionalmente un grupo soluble en agua, dos o más de Rh, R1, y RJ opcionalmente se unen por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R8 + R8' y/o R9 + R9' y/o R10 + R10' y/o R11 + R11' y/o R15 + R15' y/o R15" + R15' y/o R16 + R16' y/o R20 + R20' y/o R21 + R21' están seleccionados independientemente de =0, =S, =N0Rhl, = C(Rhl)Rh2, y =NRhl, Rhl y Rh2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido, dos o más de R8, R8' R9 R9' R10 R10' R11 R11' R15 R15' R15" R15'" R16 R16' R20, R20' , R21, R21' , R22, y R23 unido opcionalmente por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos;. R8 y R9b se seleccionan independientemente y tienen el mismo significado como R8, excepto que no pueden unirse con cualquier otro sustituyente; Uno de R4 y R4' y .uno de R16 y R16' pueden opcionalmente unirse por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; uno de R2,, R2' , R3, y R3' y uno de R5 y R5' pueden opcionalmente unirse por uno o más enlaces para formar uno o más carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; a y b están seleccionados independientemente de 0 y 1; la porción DB no comprende una porción DA1, DA2, DAl ' , o DA2 ' ; anillo B en DB1 es un heterociclo; si X3 en DB1 representa -X3a y X3b- y el anillo B es aromático, entonces dos sustituyentes vecinales en el anillo B se unen para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo B; si X3 en DB2 representa -X3a y X3b- y anillo B es aromático, entonces dos sustituyentes vecinales en el anillo B se unen para formar un heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo B, un carbociclo no aromático opcionalmente sustituido fusionado al anillo B, o un carbociclo aromático sustituido que se fusiona al anillo B y al cual al menos un sustituyente se enlaza que contiene un grupo hidroxi, un grupo amino primario, o un grupo amino secundario, la amina primaria o secundaria no es un átomo de anillo en un sistema de anillo aromático ni es parte de una amida; si el anillo A en DB2 es un anillo aromático de 6 miembros, entonces los sustituyentes en el anillo B no se unen para formar un anillo fusionado al anillo B; dos sustituyentes vecinales en el anillo A en DB8 se unen para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido fusionado al anillo A para formar una porción biciclica a la cual no se fusionan anillos adicionales; y el anillo A en DB9 junto con cualquiera de los anillos fusionados al anillo A contiene al menos dos heteroátomos en el anillo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque DB es DB1.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque DB es o un isómero del mismo, o una mezcla de isómeros.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 se selecciona de metilo, etilo, 'propilo, isopropilo, nitro, CF3, F, Cl, Br, ciano, metoxi, etoxi,. propoxi, isopropoxi, amino (NH2), metilamino, formilo, hidroximetilo, y dimetilamino .
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones . precedentes caracterizado porque al menos uno de los sustituyentes R1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R16', R20, R20', R21, R21', R22, y R23 contiene una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2X14, en donde ff se selecciona desde 1 hasta 1000 y cada X14 se selecciona independientemente de que se conecta al sitio de enlace del sustituyente ya sea por medio de un enlace directo o por medio de una porción, siendo parte del mismo sustituyente, que no comprende un disulfuro, una hidrazona, una hidrazida, un éster, un aminoácido natural., o un péptido que contiene al menos un aminoácido natural, y en donde si el anillo B en DB1 es un anillo todo de carbono, X3 es O, o NR15, X4 es CH, X34 es C, existe sólo una porción X14 (CH2CH20) ffCH2CH2 14 se presenta y la porción es parte de R6, R7, R8, R10, o R15, entonces b = 1 y ff es > 5.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque al menos uno de los sustituyentes R1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14 , R14', , R16', R20, R20', R21, R21', R22, y R23 contiene una porción triazol.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto comprende un grupo ciclopropilo, que puede formarse a través de una reorganización de y eliminación concomitante de H-R1 a partir de un compuesto de la fórmula (I) o (II) .
8. Un compuesto de la fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde V2 está ya sea ausente o es una porción funcional; cada L2 está independientemente ausente o es un grupo de ligadura que liga V2 a L; cada L está independientemente ausente o es un grupo de ligadura que liga L2 a uno o más V1 e/o Y; cada V1 está independientemente ausente o es una porción escindible condicionalmente o transformable condicionalmente, que puede escindirse o transformarse por un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico, o enzimático; cada Y está independientemente ausente o es un sistema espaciador auto-eliminado que está comprendido de 1 o más espaciadores de auto eliminación y se liga a V1, opcionalmente L, y uno o más Z; cada p y q son números que representan un grado de ramificación y cada uno son independientemente un entero positivo; z es un entero positivo igual a o menor que el número total de sitios de enlace para Z; cada Z es independientemente un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde uno o más de X1, R5 R5' R6 R6' R7 R7' R14 R14' R8 R8' R9 R9' R10 R10' R11, R11', R15, R15' , R15", R15' ", R16, R22, y R23 pueden opcionalmente además sustituirse por o ser un sustituyente de la fórmula en donde cada V2', L2' , L' , V1', Y' , ?', p' , q' , y z' tienen el mismo significado como se define para V2, L2, L, V1, Y, Z, p, q, y z, respectivamente, y se selecciona independientemente, uno o más sustituyentes de la fórmula (V) siendo conectados independientemente por medio de Y1 a uno o más de X1, R5, R5' , R6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R8, R8', R9, R9' , R10, R10' , R11, R11' , R15, R15' , R15", R15' " , R16, R16' , R20, R20' , R21, R21', R22, R23, y/o a uno o más átomos que portan estos sustituyentes R; cada Z está conectado independientemente a Y a través de ya sea X1, un átomo en R5, R5' , R'6, R6' , R7, R7' , R14, R14' , R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, ¦ R11' , R15, R15' , R15' ' , R15'", R16, R16' , R20, R20' , R21, R21', R22, R23, o un átomo que porta cualquiera de estos sustituyentes R; y al menos V2 o a V1 está presente.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X1 es O e Y se conecta a X1 por medio de un espaciador de ciclización ?-amino aminocarbonilo siendo parte de Y.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizado porque V1 contiene un sustrato que puede escindirse por una enzima proteolitica , plasmina, una catepsina, catepsina B, ß-glucuronidasa, una galactosidasa, antigeno especifico de próstata (PSA), activador de plasminógeno tipo urocinasa (u-PA) , un miembro de la familia de matriz de metaloproteinasas , o una enzima localizada por medio de terapia de profármaco de enzima dirigido, tal como ADEPT, VDEPT, MDEPT, GDEPT, o PDEPT, o en donde V1 contiene ¦ un porción que puede escindirse o transformarse a través de la reducción bajo condiciones hipóxicas, a través de la reducción por una nitroreductasa, o a través de oxidación.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 caracterizado porque L se selecciona de en donde rr, rr' , y rr" cada uno está independientemente en el intervalo desde 0 hasta 8, cada X40 y X41 se selecciona independientemente de O, S, y NR135, en donde R135 se selecciona de H y alquilo Ci-3, y cada uu, uu' , y uu" se selecciona independientemente de 0 y 1.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 hasta 21 caracterizado porque L2 es
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque la porción V2 es anticuerpo o un fragmento de anticuerpo o derivado del mismo .
14. Un compuesto de la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde RM es una porción reactiva y L, V1, Y, Z, p, y z son como se define en la reivindicación 8, excepto que L ahora liga RM a uno o más V1 e/o Y, y. V1, Y, y Z pueden contener grupos protectores, y una o más porciones V2'-L2' opcionalmente presentes en Z como se define anteriormente pueden opcionalmente e independientemente ser RM' en lugar de, que es una porción reactiva, y en donde, si existe más de 1 porción reactiva en (IV), algunas o todas las porciones reactivas son las mismas o diferentes.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la porción reactiva RM es en donde X35 se selecciona de haluro, hidroxi, OC(0)Rdd, y OC(0)ORdd, o C(0)-X35 es un éster activo, X35 se selecciona de haluro, mesiloxi, trifliloxi, y tosiloxi, y Rdd se selecciona de alquilo Ci-io opcionalmente sustituido, heteroalquilo Ci-io, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, a-rilo C5_10, y heteroarilo Ci-i0.
16. Un conjugado, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7 conjugado a una pro-porción.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16 para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un tumor en un mamífero.
18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16 y un portador farmacéuticamente aceptable.
19. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende la etapa de mezclar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16 con un portador farmacéuticamente aceptable.
MX2011004625A 2008-11-03 2009-11-03 Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados. MX2011004625A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11076508P 2008-11-03 2008-11-03
US14021308P 2008-12-23 2008-12-23
US17023109P 2009-04-17 2009-04-17
PCT/NL2009/050660 WO2010062171A2 (en) 2008-11-03 2009-11-03 Novel cc-1065 analogs and their conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011004625A true MX2011004625A (es) 2011-07-20

Family

ID=41722971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011004625A MX2011004625A (es) 2008-11-03 2009-11-03 Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8889868B2 (es)
EP (1) EP2344478B1 (es)
JP (2) JP5677970B2 (es)
CN (2) CN102317283A (es)
AU (2) AU2009320481C1 (es)
BR (1) BRPI0921687A8 (es)
CA (1) CA2742568C (es)
CY (1) CY1119696T1 (es)
DK (1) DK2344478T3 (es)
ES (1) ES2647317T3 (es)
HR (1) HRP20171629T1 (es)
HU (1) HUE035798T2 (es)
LT (1) LT2344478T (es)
MX (1) MX2011004625A (es)
NO (1) NO2344478T3 (es)
PL (1) PL2344478T3 (es)
PT (1) PT2344478T (es)
RU (2) RU2628069C2 (es)
WO (1) WO2010062171A2 (es)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
HUE035798T2 (en) 2008-11-03 2018-05-28 Syntarga Bv CC-1065 analogues and conjugates
FR2941948B1 (fr) 2009-02-12 2013-04-05 Nova Decision Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
HUE030846T2 (en) 2010-04-21 2017-06-28 Syntarga Bv Conjugates of CC-1065 analogues and bifunctional linkers
NO2582728T3 (es) 2010-06-15 2018-01-20
CN103052649B (zh) 2010-07-29 2015-12-16 Xencor公司 具有修改的等电点的抗体
EP3828205A1 (en) 2010-10-01 2021-06-02 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
WO2012143523A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Genmab A/S Bispecifc antibodies against her2
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
EP2766392B1 (en) 2011-10-10 2019-07-17 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
TWI650321B (zh) 2011-10-14 2019-02-11 美商安比特生物科學公司 雜環化合物及其使用方法
US8586792B2 (en) 2011-12-28 2013-11-19 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of 4-iodo-3-nitrobenzamide
CA2868447C (en) 2012-03-30 2020-09-15 The Scripps Research Institute Cyclic prodrugs of duocarmycin analogs
CN104736174B (zh) 2012-07-06 2019-06-14 根马布私人有限公司 具有三重突变的二聚体蛋白质
EP3632462A1 (en) 2012-07-06 2020-04-08 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
KR20160007478A (ko) 2013-01-10 2016-01-20 젠맵 비. 브이 인간 IgG1 Fc 영역 변이체 및 그의 용도
WO2014110601A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014113510A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
PL3587448T3 (pl) 2013-03-15 2021-11-29 Xencor, Inc. Białka heterodimeryczne
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
DK2970486T3 (en) 2013-03-15 2018-08-06 Xencor Inc MODULATION OF T-CELLS WITH BISPECIFIC ANTIBODIES AND FC-FUSIONS
AU2014333563B9 (en) 2013-10-11 2020-04-02 Oxford Biotherapeutics Ltd Conjugated antibodies against LY75 for the treatment of cancer
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
CA2935430C (en) 2014-01-10 2018-09-18 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin adcs for use in treatment of endometrial cancer
CA2935433C (en) 2014-01-10 2019-04-02 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin anti-her2 antibody drug conjucates with activity against her2 expressing malignancies
AU2015205574B2 (en) 2014-01-10 2019-08-15 Byondis B.V. Method for purifying Cys-linked antibody-drug conjugates
PT3099692T (pt) 2014-01-27 2019-05-24 Pfizer Agentes citotóxicos bifuncionais
ME03666B (me) 2014-03-28 2020-10-20 Xencor Inc Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3
WO2015177360A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs
EP3152191B1 (en) * 2014-06-05 2019-05-15 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Improved process for making duocarmycin prodrugs
WO2016001485A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
EA201790173A1 (ru) 2014-07-11 2017-06-30 Генмаб А/С Антитела, связывающие axl
US20160060360A1 (en) 2014-07-24 2016-03-03 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2016046173A1 (en) * 2014-09-22 2016-03-31 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins
EP3223907A2 (en) 2014-11-26 2017-10-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
KR20170084326A (ko) 2014-11-26 2017-07-19 젠코어 인코포레이티드 Ｃｄ3 및 종양 항원과 결합하는 이종이량체 항체
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
US10428155B2 (en) 2014-12-22 2019-10-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
MX2017012102A (es) 2015-03-20 2018-01-12 Pfizer Agentes citotoxicos bifuncionales que contienen el farmacoforo de cti.
WO2017009255A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates
SI3319993T1 (sl) 2015-07-10 2020-06-30 Genmab A/S AXL-specifični konjugati zdravila s protitelesom za zdravljenje raka
DE102016105449A1 (de) * 2015-10-29 2017-05-04 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs
JP6486316B2 (ja) 2015-11-03 2019-03-20 財團法人工業技術研究院Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 抗体−薬物複合体（ａｄｃ）およびそれを形成するための方法
CN108699136B (zh) 2015-12-07 2022-03-18 Xencor股份有限公司 结合cd3和psma的异二聚抗体
WO2017156179A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156181A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PE20190353A1 (es) 2016-04-15 2019-03-07 Macrogenics Inc Moleculas de union b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpo-farmaco de los mismos y metodos de uso de los mismos
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
EP4257613A3 (en) 2016-06-14 2023-12-13 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
EP3475304B1 (en) 2016-06-28 2022-03-23 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
EA037848B1 (ru) 2016-07-14 2021-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биохимический Агент" Гибридный белок, полинуклеотид, генетическая конструкция, продуцент, препарат для регенерации хряща (варианты)
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
DK3525826T3 (da) 2016-10-11 2020-08-24 Byondis Bv Ikke-lineære selvofrende linkere og konjugater deraf
PE20191034A1 (es) 2016-10-14 2019-08-05 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15r y fragmentos de anticuerpo pd-1
BR112019008702A2 (pt) 2016-11-01 2019-07-16 Genmab B.V. polipeptídeo, método de diminuição de uma função fc efetora de um polipeptídeo, composição, método de tratamento, kit de partes, e, uso de um polipeptídeo ou composição.
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
EP3645122A1 (en) 2017-06-30 2020-05-06 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and antigen binding domains
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
AU2018390418B2 (en) 2017-12-19 2023-12-21 Xencor, Inc. Engineered IL-2 Fc fusion proteins
JP2021510740A (ja) 2018-01-24 2021-04-30 ゲンマブ ビー．ブイ． ポリペプチド変種およびそれらの用途
EP3773911A2 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
AU2019256539A1 (en) 2018-04-18 2020-11-26 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
EP3781598A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
BR112020026724A2 (pt) 2018-07-02 2021-03-30 Amgen Inc. Proteína de ligação ao antígeno anti-steap1
AU2019355971A1 (en) 2018-10-03 2021-05-06 Xencor, Inc. IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
MX2021005484A (es) 2018-11-09 2021-06-18 Byondis Bv Composiciones de conjugados de anticuerpo-farmaco que contienen duocarmicina filtrable y metodos relacionados.
CA3132185A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
US20220213052A1 (en) * 2019-05-01 2022-07-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Inhibitors of rna-binding proteins, compositions thereof, and therapeutic uses therof
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
WO2020259258A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用
EP4087657A1 (en) 2020-01-08 2022-11-16 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
JP2023517477A (ja) 2020-02-06 2023-04-26 ビョンディス・ビー．ブイ． デュオカルマイシン誘導体含有抗体薬物複合体及びチオ硫酸類を含む組合せ
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
BR112023000174A2 (pt) 2020-07-06 2023-01-31 Byondis Bv Composto ligante-fármaco, conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, e, uso de um composto
KR102607909B1 (ko) 2020-08-19 2023-12-01 젠코어 인코포레이티드 항-cd28 조성물
IL305736A (en) 2021-03-09 2023-11-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
EP4346882A1 (en) 2021-05-26 2024-04-10 Oxford BioTherapeutics Ltd Pharmaceutical combination comprising an anti-cd205 antibody and an immune checkpoint inhibitor
WO2023275025A1 (en) 2021-06-28 2023-01-05 Byondis B.V. Conjugates comprising phosphoantigens and their use in therapy
WO2023089314A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Oxford Biotherapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2022425491A1 (en) 2021-12-30 2024-07-04 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates
WO2024133374A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Byondis B.V. Novel linker drugs comprising phosphoantigens, novel conjugates and their use in therapy

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2098331A (en) 1981-05-12 1982-11-17 Sangamo Weston Controls Parallel motion displacement transducers
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
WO1988004659A2 (en) 1986-12-19 1988-06-30 The Upjohn Company Novel cc-1065 analogs
MX9203460A (es) * 1988-09-12 1992-09-01 Upjohn Co Nuevos analogos cc-1065 que tienen dos subunidades cpi.
KR0137959B1 (ko) 1988-09-12 1998-05-15 로버트 에이. 아미테이지 2개의 cpi 소단위를 갖는 신규한 cc-1065 유사화합물
KR100208957B1 (ko) 1990-04-25 1999-07-15 로렌스 티. 마이젠헬더 신규한 cc-1065 유사체
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
JP3514490B2 (ja) * 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
EP0702014A4 (en) * 1994-04-01 1996-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk DC-89 DERIVATIVES
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5502068A (en) * 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
US5646298A (en) 1995-06-07 1997-07-08 Procoron, Inc. Cyclopropylindole prodrugs
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
JPH11513391A (ja) 1995-10-03 1999-11-16 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５ 及びズオカーマイシンのｃｂｉ 類縁体
US5985908A (en) 1996-03-08 1999-11-16 The Scripps Research Institute MCBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
US5843937A (en) 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
EP0934269A4 (en) 1996-05-31 2000-01-12 Scripps Research Inst CC-1065 ANALOGS AND DUOCARMYCINS
DE69734722T2 (de) 1996-09-12 2006-07-20 Auckland Uniservices Ltd. Kondensierte n-acylindole als antitumormittel
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
WO1998025900A1 (fr) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Composes presentant une activite antitumorale
GB9625913D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their seco precursors,and their use as prodrugs
AU754083B2 (en) 1997-05-22 2002-11-07 Scripps Research Institute, The Analogs of duocarmycin and CC-1065
JP2001519412A (ja) 1997-10-14 2001-10-23 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのイソ−ｃｂｉおよびイソ−ｃｉ類似体
US7214685B2 (en) 2000-05-02 2007-05-08 Lutz F. Tietze Prodrugs for a selective cancer therapy
WO2001083482A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 The Scripps Research Institute Dna alkylating agent and activation thereof
DK1320522T3 (da) 2000-09-19 2006-04-03 Moses Lee Achirale analoger af CC-1065 og af duocarmyciner samt præparater og metoder til anvendelse deraf
JP2004518678A (ja) 2001-01-24 2004-06-24 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド 抗癌剤２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノリンのコバルトおよびクロムとの錯体
DE60220057T2 (de) 2001-02-22 2008-01-10 School Of Pharmacy, University Of London Indoline und Tetrahydrochinoline als Prodrugs zur Tumorbehandlung
ES2299560T3 (es) 2001-02-22 2008-06-01 University Of Bradford Derivados de pirrolindol y de pirroloquinolina como profarmacos para el tratamiento de tumores.
DE60211905T2 (de) 2001-02-22 2007-01-18 School Of Pharmacy, University Of London Benz-indol- und benzo-chinolin-derivate als prodrugs zur tumorbehandlung
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
MXPA03011094A (es) * 2001-05-31 2004-12-06 Medarex Inc Citotoxinas, profarmacos, ligadores, y estabilizadores utiles para ello.
WO2003022806A2 (en) 2001-09-07 2003-03-20 The Scripps Research Institute Cbi analogues of cc-1065 and the duocarmycins
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
WO2003097635A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3h-[ring fused indol-5-yl(amine-derived)] compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
EP2529758A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
WO2004069201A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
CA2516455C (en) 2003-02-20 2012-05-01 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004101767A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 The Scripps Research Institute Cbi analogues of the duocarmycins and cc-1065
WO2005032594A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
EP1725586B1 (en) 2004-03-02 2015-01-14 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
EP1748795A1 (en) 2004-04-21 2007-02-07 Alza Corporation Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions
US20050239864A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
AU2005244980B2 (en) 2004-05-19 2011-09-15 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Chemical linkers and conjugates thereof
CA2569679A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Novartis Ag Conjugates of antibody and duoarmycin derivatives as antitumor agents
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
CA2581930A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Jane Trepel Modulating mxa expression
NZ536107A (en) * 2004-10-22 2007-06-29 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
JP2008531542A (ja) 2005-02-24 2008-08-14 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な二環式複素芳香族誘導体
US7714016B2 (en) 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
CA2617907A1 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Syntarga B.V. Triazole-containing releasable linkers and conjugates comprising the same
JP5290756B2 (ja) 2005-09-26 2013-09-18 メダレックス インコーポレイテッド 抗体−薬剤コンジュゲート及びその使用
US7847105B2 (en) * 2005-10-26 2010-12-07 Medarex, Inc. Methods and compounds for preparing CC-1065 analogs
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
US8940784B2 (en) 2006-02-02 2015-01-27 Syntarga B.V. Water-soluble CC-1065 analogs and their conjugates
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
MX2009006277A (es) 2006-12-14 2009-07-24 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se enlazan a cd70 y usos de los mismos.
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
KR20090122439A (ko) 2007-02-21 2009-11-30 메다렉스, 인코포레이티드 단일 아미노산을 갖는 화학적 링커 및 이의 접합체
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
US8680293B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
EP2185188B1 (en) 2007-08-22 2014-08-06 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions
EP2227087B1 (en) 2007-11-13 2013-10-09 The Scripps Research Institute Cbi derivatives subject to reductive activation
CL2008003527A1 (es) 2007-11-30 2009-10-09 Medarex Inc Conjugado de anticuerpo o porcion de union de antigeno del mismo, que se une a la proteina tirosina quinasa 7 (ptk-7/cck4); composicion que lo comprende; acido nulceico cidificante del anticuerpo; vector y celula huesped; uso del conjugado para tratar o prevenir una enfermedad de celulas tumorales que expresan ptk7
AR069746A1 (es) 2007-11-30 2010-02-17 Medarex Inc Conjugados de anticuerpos anti- rg-1
WO2009073533A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Medarex, Inc. Anti-b7h4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use
US20090162372A1 (en) 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
KR20220035504A (ko) 2008-04-30 2022-03-22 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
NZ571028A (en) 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
NZ592255A (en) 2008-09-17 2013-07-26 Endocyte Inc Folate receptor binding conjugates of antifolates
HUE035798T2 (en) 2008-11-03 2018-05-28 Syntarga Bv CC-1065 analogues and conjugates
WO2011022316A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Mirnas dysregulated in triple-negative breast cancer
HUE030846T2 (en) 2010-04-21 2017-06-28 Syntarga Bv Conjugates of CC-1065 analogues and bifunctional linkers
CN104334189A (zh) 2011-10-14 2015-02-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品
CA2935430C (en) 2014-01-10 2018-09-18 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin adcs for use in treatment of endometrial cancer
CA2935433C (en) 2014-01-10 2019-04-02 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin anti-her2 antibody drug conjucates with activity against her2 expressing malignancies

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012513954A (ja) 2012-06-21
AU2009320481A1 (en) 2010-06-03
CY1119696T1 (el) 2018-04-04
PL2344478T3 (pl) 2018-02-28
BRPI0921687A8 (pt) 2022-11-08
CA2742568A1 (en) 2010-06-03
US9815784B2 (en) 2017-11-14
RU2628069C2 (ru) 2017-08-14
US20160052880A1 (en) 2016-02-25
CA2742568C (en) 2017-09-26
EP2344478B1 (en) 2017-09-27
RU2562232C2 (ru) 2015-09-10
PT2344478T (pt) 2017-11-28
CN106967062A (zh) 2017-07-21
JP2015096500A (ja) 2015-05-21
AU2009320481A2 (en) 2011-12-08
AU2015213344B2 (en) 2016-09-15
JP5677970B2 (ja) 2015-02-25
AU2009320481C1 (en) 2016-12-08
AU2015213344A1 (en) 2015-09-03
NO2344478T3 (es) 2018-02-24
JP5905559B2 (ja) 2016-04-20
ES2647317T3 (es) 2017-12-20
US20110207767A1 (en) 2011-08-25
BRPI0921687A2 (pt) 2015-08-18
HUE035798T2 (en) 2018-05-28
US8889868B2 (en) 2014-11-18
CN102317283A (zh) 2012-01-11
AU2009320481B2 (en) 2015-07-30
DK2344478T3 (da) 2017-11-27
HRP20171629T1 (hr) 2017-12-01
RU2011122487A (ru) 2012-12-10
EP2344478A2 (en) 2011-07-20
WO2010062171A3 (en) 2013-03-14
LT2344478T (lt) 2018-01-10
WO2010062171A2 (en) 2010-06-03
RU2015125006A (ru) 2015-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011004625A (es) Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.
AU2009320481B9 (en) Novel CC-1065 analogs and their conjugates
JP6193433B2 (ja) Ｃｃ−１０６５類似体の新規の複合体および二官能性リンカー
EP2173739B1 (en) Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
MX2008009956A (es) Analogos de cc-1065 solubles en agua y sus conjugados.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration