CN102317280A - 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学式(I)的新型羟基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的医药组合物及它们在治疗由胃动素受体(GPR38)介导的各种病症中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及化学式(I)的新型羟基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的医药组合物及它们在治疗由胃动素受体(GPR38)介导的各种病症中的用途。
背景技术
GPR38是对多肽胃动素显示出高亲和性的7-跨膜、G-蛋白偶合受体[Feighner et al.,Science 1999,284,2184],这个事实暗示着内生性胃动素通过该受体发挥其全部或大部分活性。
胃动素是由在胃肠道(GI)的内分泌腺-类似细胞内及尤其在十二指肠-空肠区域大量发现的22个氨基酸构成的多肽。已周知在绝食期间,该多肽与胃中的III相移动复合体活性的开始有关[Boivin et al.,Dig.Dis.Sci.1992,37,1562],这个事实暗示着在动力活性***中的预定作用。胃动素还在饲养、假饲、胃扩张期间,或者还通过经口或静脉内的营养成分的供给而从消化道分泌[Christofides et al.,Gut 1979,20,102;Bormans et al.,Scand.J.Gastroenterol.1987,22,781],这个事实暗示着在饲养期间,在运动型调节中对该多肽的附加作用。
一直以来就已周知胃动素在动物或人中增加GI运动性,在绝食及饲养状态双方期间,均向***方向促进胃排空和肠促动力。这种活性被认为至少主要是由通过消化道的胆碱能兴奋功能的促进而引起的[Van Assche et al.,Eur.J.Pharmacol.1997,337,267],可能还伴随迷走神经的活性化[Mathis&Malbert,Am.J.Physiol.1998,274,G80]。并且,高浓度的胃动素直接诱发肌肉的较小收缩[Van Assche et al.,Eur.J.Pharmacol.1997,337,267]。
表明了抗生素红霉素除了具有前述抗生素特性以外,还模仿胃动素的GI活性[参考:Peeters,in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed.,Herbert MK et al.Springer-Verlag,Berlin,Heidelberg 1999,pp 39-51]。最近表明了红霉素对GPR38受体进行活性化,这个事实证实了其胃动素功能的模仿功能[Carreras et al.,Analyt.Biochem.2002,300,146]。并且,该非-多肽胃动素受体激动剂的可利用性开辟了为胃动素受体激动剂的临床潜在性调查而即将着手进行的至少一部分临床研究。这些研究一贯地证明了胃轻瘫、功能性消化不良及糖尿性胃轻瘫等胃轻瘫相关的各种疾病中的胃排空增加功能。并且,表明了红霉素在人中增加下食管***压力,这不仅暗示胃排空的增加,还暗示着胃食管反流病(GERD)治疗中的预定作用。最后,红霉素一直用于促进肠推进活性,随此摸索假性梗阻的治疗和结肠运动性被损坏的病症中的临床实用性[Peeters,in Problems of the Gastrointestinal Tract inAnaesthesia Ed.,Herbert MK et al.Springer-Verlag,Berlin,Heidelberg 1999,pp 39-51]。
因此,可以预测:GPR38受体中的激动剂会模仿胃动素的活性或如红霉素那样模仿作用于该受体的其他物质的活性,会在运动减弱相关的GI障碍,尤其在如GERD、功能性消化不良(FD)及肠易激综合症(IBS)这样的功能性肠病症的治疗中摸索临床实用性。上述化合物会对病因已被周知且GI运动性减少的其他GI病症的治疗有效。这种疾病包括由如神经障碍相关病症的各种疾病和/或其他药物的给药而引起的便秘、肠假性梗阻、手术后或部分其他操作后伴随的麻痹性肠梗阻、由糖尿病之类的各种疾病和/或其他药物的给药而引起的或者经长期接受营养疗法(enterally fed)的患者中的胃停滞或运动不足。有趣的是,胃动素或红霉素的迷走神经活性化功能、该神经与饲养行为变动的相关关系[例如,Furness et al.,Auton.Neurosci.2001,92,28]以及与肥胖相关的左位的标记(D13S257-13q14.11 to D13S258 at13q21.33)内GPR38的染色体上的位置[based on Ensembl:13q21.1(58.46-59.46Mb)][Feitosa et al,Am.J.Hum.Genet.2002,70,72]也暗示着对GPR38受体具有效能的激动剂不仅会促进GI运动性,而且会促进某种程度的食欲抑制或存在恶液质的至少在那些患者中的摄食行为。这些活性暗示着该受体中的激动剂例如与癌治疗有关,或者会在由癌本身的存在而引起的症状的治疗中摸索临床实用性。
胃动素受体激动剂的GI运动性促进功能以外,胃动素遗传多态性与克罗恩病的相关关系[Annese et al.,Dig.Dis.ScL 1998,43,715-710]及得大肠炎期间胃动素受体密度的变化[Depoortere et al.,Neurogastroenterol.Motil.2001,13,55]也通常暗示着对用于治疗炎症性肠疾病的、在胃动素受体中的激动剂的实用性。
最后,也可以在胃肠道外部区域发现GPR38。这种区域包括脑垂体、脂肪组织、膀胱及脑的特定区域。前者暗示如生长激素分泌促进剂的释放那样在促进脑垂体功能的临床实用性,并且脂肪组织内的存在暗示着调节体重的预定作用,膀胱内的存在暗示着在治疗失禁时在该受体中对激动剂的预定作用。脑内GPR38的存在虽然支持在前面提及的GI及饲养实用性,但也暗示着受体参与迷走-下丘脑功能的更宽的光谱。
WO9410185、EP838469、WO9823629、DE19805822及US6165985要求对用于在运动性相关病症中使用的GPR38进行靶向化的红霉素衍生物。WO9921846、WO0185694、WO0168620、WO0168621及WO0168622公开了GPR38受体的小分子拮抗剂系列。JP07138284及EP807639公开了多肽激动剂。JP09249620、WO02092592、WO05027637、US2005065156及Li等(2004,Journal of Medicinal Chemistry,47(7)p1704-1708)公开了小分子激动剂系列。WO05012331及WO05012332公开了哺乳类胃动素或饥饿激素受体的激动剂或拮抗剂,即大环状化合物。WO06127252公开了红霉素衍生物。
发明内容
技术问题
需提供一种可成为良好药物的新的胃动素激动剂。它们必须从胃肠道被良好地吸收,代谢稳定且具有适当的药物动力学特性。它们必须为无毒性。并且,理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易剂型化的物理形态存在。尤其要求化合物强力结合至胃动素受体并显示出作为激动剂的功能活性。本发明提供具有优异的胃动素激动剂活性的新型化合物。
技术方案
WO08/000729、WO07/007018及WO07/012479公开了小分子激动剂系列。
本发明的化合物因羟基吲哚的存在而结构上不同于引用技术中的公知化合物。
接着,WO96/13265明确公开了羟基吲哚化合物。但是,化合物是不同于胃动素激动剂的生长激素分泌促进剂。并且,本发明所有的公开化合物被认为是在分子中导入了D-氨基酸,与此相反,本发明的化合物被表征为在分子中导入L-(α-、β-或γ-)氨基酸。
WO96/13265公开了既没有L-氨基酸部分,也没有胃动素激动活性的化合物。
到本发明才发现了提供胃动素受体(GPR38)的激动剂的、在分子中具有L-型氨基酸部分的结构上新种化合物。
因此,本发明提供化学式(I)的化合物及其盐:
其中,
R1和R2独立地选自由氢、C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组;或者,R1和R2与它们所键合的原子一同形成可含氧的3-6元环;所述环被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1~4个取代基任意取代;
R3和R4独立地为氢或C1-C4烷基;
R5为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基,其中,优选地,R5为氢或C1-C4烷基;
R6和R7独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、饱和杂环基及饱和杂环基C1-C4烷基;所述饱和杂环基和烷基可独立地具有1~4个C1-C4烷基;或者,R6和R7与它们所键合的氮原子一同形成可含氮或氧的4-6元环,其中,4-6元环被独立地选自由羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基构成的组中的1~4个取代基任意取代;
A为
其中,p、q及r独立地为0、1、2或3;
R8和R9独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基;所述烷基和环烷基被羟基、C1-C4烷基、氨基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基任意取代;或者R8和R9相互键合而形成可含氧的C3-C7元环;或者R8和R9可独立地键合至R8和R9基团中的一个基团或键合至R8和R9基团这两个基团,从而在R8或R9基团的末端氮与烷基部分之间形成亚烃基桥,其中,所述桥含有1~5个碳原子且可含有氮或氧;所述桥被独立选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1~4个取代基任意取代;
W为N-R10,所述R10为氢或C1-C4烷基;
X为C0-C4亚烃基或C0-C4亚烃基-K-C0-C4亚烃基,其中,K为-O-、-NH-、NR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-OCO-、-C(O)O-、-CR11=CR12-、
{化学式3}
-C≡C-、
-NR11CO-或-CONR11-;所述亚烃基被C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代;其中,优选地,-O-、-NH-或NR9-为K;其中,优选被C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代的所述亚烃基;
R11为氢或C1-C4烷基;
Y为氢、卤素或5-10元环;所述环被羟基、卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代;其中,优选地,Y为氢或5-10元环;其中,优选地,所述5-10元环被羟基、卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代;
Z为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基;
m为0、1、2、3或4;其中,优选地,m为0、1或2;及
n为0、1或2;其中,优选地,n为0或1。
并且,本发明提供用于制备由胃动素受体活性,尤其由胃动素激动活性介导的疾病的治疗用医药的、分别记载于本申请的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
优选本发明还提供用于制备选自胃动素相关疾病中的疾病的治疗用医药的、分别记载于本申请的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
并且,本发明提供包含分别记载于本申请的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述化合物的药学上可接受的载体的医药组合物。
并且,本发明提供包含分别记载于本申请的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述化合物的药学上可接受的载体及其他药理学活性剂的医药组合物。
并且,本发明提供一种在哺乳类对象中由胃动素受体活性介导的疾病的治疗方法,其包括将治疗有效量的分别记载于本申请的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要所述治疗的哺乳动物。
由胃动素受体活性介导的疾病的例子包含胃动素相关疾病,但并不限于此。本发明的化合物显示出胃动素受体激动活性。本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸收、分布、良好的溶解度,除激动素受体以外可显示出更少的蛋白质结合亲和性、更少的药物-药物相互作用及良好的代谢稳定性。
发明效果
在本发明中实际上确认到,L-类氨基酸部分被取代为D-氨基酸时,胃动素激动剂活性显著减少。如实验部分的表所示,因氨基酸链接部分的绝对构型,向胃动素受体侧的功能活性在具有L-氨基酸部分的化合物与具有D-氨基酸部分的相应化合物之间受到多达100倍~10000倍的影响。
具体实施方式
作为本申请中所使用的术语即基团或基团的一部分,例如在烷氧基或羟基烷基中“烷基”是指所有异构体形态的直链或侧链烷基。术语“C1-C4烷基”如上述所定义,是指至少含有1个及最多含有4个碳原子的烷基。作为这种烷基的例子,包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。作为这种烷氧基的例子,包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
本申请中所使用的术语“环烷基”优选为具有3~7个碳原子的环烷基,作为例子可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I),术语“卤代”是指卤素:氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)及碘代(-I)。
术语“杂环基”表示包含选自氮、氧及硫磺中的1以上杂原子的5或6元环。作为这种杂环基团的例子,包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
化学式(I)的化合物中存在键合在X上的手性碳原子,因此化学式(I)的化合物在平面结构中作为立体异构体而存在。本发明被表征为在化学式(I)的化合物中,键合在X上的碳原子周围具有一个立体异构体形态的光学异构体,其以C-X键的点线图示。预期立体异构体可通过一般方法相互分离或拆分,或者任意给定的异构体可通过一般立体选择性或非对称合成来获得。
特定的化学式(I)的化合物中,除键合在X的碳原子以外,还可以存在一部分手性碳原子。此时,化学式(I)的化合物作为立体异构体而存在。本发明包含对映异构体、非对映立体异构体及它们的混合物如外消旋体,还扩展到如化学式(I)的化合物的立体异构体形态的所有光学异构体。不同的立体异构体形态可通过一般方法相互分离或拆分,或者任意给定的异构体可通过一般立体选择性或非对称合成来获得。
本申请中,特定化合物可以以多种互变异构体形态存在,且理解为本发明包含所有那种互变异构体形态。
本发明的适当的化合物及其盐,所述化合物为如下:
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-2-羧酰胺;
(S)-2-氨基-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;
(S)-2-(1-氨基环丁基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺;
(S)-1-(氨基甲基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)环丙烷羧酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)吖丁啶-3-羧酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(S)-2-(1-氨基环戊基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-甲基-3-(甲基氨基)丁酰胺;
(S)-3-(环戊基氨基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)丙酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-环己基-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(萘-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-邻甲苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(3-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(2-氯苯氧基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-4-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(S)-N-(1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-甲基-3-(甲基氨基)丁酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-哌啶-3-基)脲;
3-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-吡咯烷-3-基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-吡咯烷-3-基甲基)脲;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(4-乙基哌啶-4-基)脲;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-吡咯烷-3-基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-哌啶-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-哌啶-3-基甲基)脲;
(S)-1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)脲;
(S)-3-(环丙基(甲基)氨基)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)脲;
(S)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
1-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
(S)-1-(1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)脲;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(S)-N-(3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
(S)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;及
(S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺。
“本发明的化合物”的范围包含化学式(I)的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、络合物、多形体、前体药物、放射性衍生物、立体异构体及光学异构体。
化学式(I)的化合物可形成其酸加成盐。为了在医药中使用,可领会化学式(I)的化合物的盐需在药学上可接受。适当的药学上可接受的盐对本领域技术人员是周知的,包含如文献:J.Pharm.ScL,1977,66,1-19中所记载的由无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸;及有机酸,例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。特定的化学式(I)的化合物还可以与1当量或1当量以上的酸形成酸加成盐。本发明包含其范围内所有可能的化学计量及非化学计量形态。并且,含有羧基之类的酸性官能团的特定化合物可分离为抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等及有机碱的它们的无机盐形态。
化学式(I)的化合物及其盐可以制备为晶质或无定形形态,晶质时可任意被水化或溶剂化。本发明在其范围内包含化学计量水合物或溶剂化物及含有可变数量的水和/或溶剂的化合物。
具有非药学上可接受的抗衡离子或联合溶剂的盐及溶剂化物包括在本发明的范围内,例如在制备化学式(I)的其他化合物及它们的药学上可接受的盐时用作中间体。
此外,化学式(I)的化合物能够以前体药物来给药。本申请中所使用的术语,化学式(I)的化合物的“前体药物”是给药于患者时终究在体内释放化学式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。以前体药物给药化学式(I)的化合物时,本领域技术人员可实施下列中的一种以上:(a)变更化合物的体内起效时间;(b)变更化合物的体内作用持续时间;(c)变更化合物的体内输送或分布;(d)变更化合物的体内溶解度;及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。使用于制备前体药物的典型的功能性衍生物包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是周知的。
虽然本发明还与记载于本申请的化合物相同,但包含一个以上的原子被具有不同于在自然中普遍发现的原子质量或原子序数的原子原子质量或质量序数的原子取代的同位素-标记化合物。作为可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子,包含如3H、11C、14C、18F、123I及125I的、氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记化合物,例如掺入了例如3H和14C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布测定有用。从制备的容易性及检测性的观点考虑,尤其优选氚(即3H)及碳-14(即14C)的同位素。11C及18F同位素尤其对PET(正电子发射断层摄影)有用,125I同位素尤其对SPECT(单光子发射计算机断层摄影)有用,它们均对脑成像法有用。并且,由重氢即如2H的更重的同位素进行的取代可以带来来源于更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点,例如增加体内半衰期或减少剂量需要,因此在一些情况下这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行公开于下述反应式和/或实施例的程序,接着使用容易获得的同位素-标记试剂来取代非同位素-标记试剂来制备。
本发明化合物对GPR38的效能和效力可通过在记载于本申请的人类克隆受体上进行的报告基因分析来测定。化学式(I)的化合物利用记载于本申请的功能测定来证实了GPR38受体中的激动活性。
因此,化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐使用于由GPR38受体介导的疾病或病症的治疗中。化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐尤其使用于如下病症的治疗中,所述病症有:如胃食管反流病、功能性消化不良、肠易激综合症、便秘、肠假性梗阻、手术后或其他操作后伴随的麻痹性肠梗阻、呕吐、由糖尿病之类的各种病症和/或其他药物的给药而引起的或者长期接受营养疗法的患者中的胃停滞或运动不足之类的特定GI病症、克罗恩病、结肠炎、癌之类的晚期疾病和/或与其治疗有关的恶液质及失禁之类的其他病症(以下,略称为“本发明的病症”)。
本申请中所使用的术语“治疗”理解为包含确定症状的预防及缓和。
因此,本发明还提供用于在治疗尤其由GPR38受体介导的疾病或病症中用作治疗物质的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。本发明尤其提供治疗“本发明的病症”中用作治疗物质的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗包括人在内的哺乳动物中的可由GPR38受体介导的疾病或病症的方法,所述方法包含将治疗上安全的且有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于患者。
另一方面,本发明提供化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在制备由GPR38受体介导的疾病或病症的治疗用医药中的用途。
为了将化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐使用于治疗中,它们一般会按照标准药学实践被配制为医药组合物。本发明还包括包含化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的医药组合物。
又一方面,本发明提供包含混合化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的工艺的医药组合物的制备方法。
适当地可在环境温度及大气压中通过混合而制备的本发明的医药组合物适用于一般经口、非经口或直肠给药用,其本身可以是片剂、胶囊剂、经口用液剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复溶(reconstitutable)粉末剂、注射或注入溶液或悬浮液或栓剂的形态。一般优选经口给药组合物。经口给药用片剂及胶囊剂可以是单位剂量型,也可以含有:结合剂(例如,预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如,乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);压片润滑剂(例如,硬脂酸镁,滑石或硅石);崩解剂(例如,马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠);及可接受的润湿剂(例如,十二烷基硫酸钠)之类的一般赋形剂。片剂可按照标准药学实践中的周知方法来包覆。
经口用液剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形态,或者也可以是在使用前用于由水或其他适宜的媒介物进行复溶的干燥产物形态。这种液剂可含有悬浮剂(例如,山梨醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化油脂)、乳化剂(例如,卵磷脂或***胶)、非水性媒介物(可含食用油,例如杏仁油、含油酯、乙醇或分馏植物性油)、防腐剂(例如,对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、及根据需要可含有常规调味剂或着色剂、缓冲盐以及根据情况可含有甜味剂之类的适当的添加剂。经口给药用制剂可适当地配制为赋予活性化合物或其药学上可接受的盐的经控制的释放。
为了非经口给药,利用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物来制备流体单位剂量型。可以一同使用化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物与任意添加的防腐剂来以单位剂量型例如安瓿瓶或多服用量方式提供注射用剂型。组合物可采取油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液之类的形态,可含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的剂型助剂(formulatory agent)。或者,活性成分可以是在使用前溶于适当的媒介物例如无菌无热原水的粉末形态。根据媒介物或所使用的浓度,化合物可悬浮或溶解于媒介物中。制备溶液时,化合物可被溶解用于注射,并且过滤器在填充及密封于适当的小瓶或安瓿瓶之前灭菌。局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂之类的佐剂优选溶解于媒介物中。为了增进稳定性,组合物可以在填充于小瓶后冷冻,而水在真空中去除。化合物悬浮于媒介物而不是溶解于媒介物中且无法通过过滤来实现灭菌,除此之外,实际上通过相同的方法来制备非经口用悬浮液。化合物在悬浮于无菌媒介物前可以暴露在环氧乙烷来灭菌。为了促进化合物的均匀分布,优选将表面活性剂或润湿剂包含于组合物中。
可用水性或油性基质配制乳液,通常还会含有1种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。还可以用包含1种以上的分散剂、稳定剂、可溶化剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制滴剂。它们还可以含有防腐剂。
还可以用栓剂或保留灌肠剂例如,含有如可可脂或其他甘油酯之类的一般栓剂基质的直肠组合物配制化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为埋植剂。这种长效剂型可通过移植(例如,皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此,例如,化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用适当的高分子或疏水性物质(例如,作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
为了鼻腔内给药,化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为通过适当的计量型或单一服用量装置给药的溶液,或者,可以用适当载体配制为粉末混合物用于利用适当递送装置的给药。因此,化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于经口、口腔、非经口、局部(包含眼和鼻)、埋植或直肠给药或者适于吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药的形态。化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于以软膏、霜剂、凝胶剂、乳液、***栓、气溶胶或滴剂(例如,眼、耳或鼻滴剂)形态局部给药。软膏及霜剂例如可以添加适于水性或油性基质的增稠剂和/或胶凝剂来配制。用于眼部给药的软膏可利用无菌成分以灭菌方式制备。
根据给药方法,组合物可含有0.1~99重量%,优选含有10~60重量%的活性物质。使用于前述病症的治疗中的化合物的服用量因病症严重程度、患者体重及其他类似因素而以一般方式发生变更。但是,作为一般指南,适当的单位服用量可以为0.05~1000mg,更适当为1.0~500mg或1.0~200mg,这种单位服用量可以是1天1次或1天1次以上,例如1天2次或3次给药。
化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用作组合制剂。例如,化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与如下化合物并用:具有降低胃酸活性的1种以上的化合物;具有降低胃-食管反流活性的1种以上的化合物;尤其在浸蚀性或非浸蚀性食道炎的缓和中使用时,具有降低食道-胃刺激性或炎症活性的1种以上的化合物;显示出镇痛活性的1种以上的化合物;和/或对运动性及疼痛显示出混合活性的1种以上的化合物。
具有降低胃酸活性的化合物的例子包含H2受体拮抗剂、酸泵拮抗剂及质子泵抑制剂。具有具有降低胃-食管反流活性的化合物的例子包含GABA-B中的激动剂。显示出镇痛活性的化合物的例子包含神经激肽受体(NK1、2、3)、TRPV1及在钠-通道中显示出活性的化合物。对运动性及疼痛显示出混合活性的化合物的例子包含在sst2受体中显示出活性的CRF2拮抗剂、5-HT3拮抗剂或奥曲肽或其他分子。
本说明书中引用的所有公开出版物(包括专利及专利申请,但并不限于此)通过引用并入本文,如同特别地且独立地说明将每个独立的公开出版物通过引用完全并入本文。下述记载及实施例例示着本发明化合物的制备。
一般合成
在整个本申请中,以下述含义使用下述略语:
BOC:叔丁氧羰基
BOP:1H-苯并***-1-基氧基-三(二甲氨基)膦-六氟磷酸酯
CBZ:苄氧基羰基
DCC:二环己基碳二亚胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
EDC:1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐
FMOC:9-芴甲氧基羰基
HOBT:1-羟基苯并***
HBTU:O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC:高压液相色谱
MHz:兆赫兹
NMR:核磁共振
TFA:三氟乙酸
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱法
本发明的化合物均具有至少1个下述结构式I中*号表示的非对称中心:
本发明被表征为在*号表示的碳周围具备一个立体异构体形态的光学异构体。因分子上的多种取代基的种类,分子上可存在附加的非对称中心。这种各个非对称中心会生成两个以上的光学异构体,所有这种光学异构体作为它们所分离的纯粹光学异构体包含于本发明的范围内。
与胃动素受体激动剂相比显示出约103倍活性而成为优选的化合物,该化合物如化学式I所示,取代基-X-Y位于结构的平面下面,氢原子位于其上。
在化学式I的n=1、2或3的情况下,这种构型分别相当于存在包含α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸的L-氨基酸。大多数情况下,其也由S-构型表示,但会因制造R-或S-立体化学分配时所使用的-X-Y值而变动。根据需要,它们的绝对立体化学可通过含有公知构型的非对称中心的、晶质产物或衍生物化的晶质中间体的X-射线晶体学来测定。
本发明的化学式I的化合物的制备可以在有序的或收敛性合成路线中进行。
本发明的化学式I的化合物的制备的合成细节以顺序的方式示于下述反应式中。
在此反复使用术语“标准多肽偶合反应条件”是指在DMF及二氯甲烷之类的惰性溶剂中,在如HOBT的催化剂的存在下和/或如二异丙基乙胺或三乙基胺的碱的存在下,使用EDC、DCC、HBTU及BOP之类的酸活化剂来使羧酸与胺进行偶合。
以下所使用的术语“PG1”是指选自记载于文献[Protective Groups inOrganic Synthesis edited by T.W.Greene et al.(John Wiley&Sons,1999)的典型氨基-保护基团中的氨基-保护基团。典型的氨基-保护基团包含苄基、CBZ、FMOC及BOC。在这些组中优选苄基、CBZ及BOC。
BOC及苄基广泛使用于本发明的合成中,它们的去除条件已由本领域技术人员所周知。BOC保护基团的去除通过在如二氯甲烷或甲醇的溶剂中,用三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)等强酸进行。苄基或CBZ基团的去除可通过多种方法,例如在钯催化剂的存在下,在如乙醇的质子性溶剂中通过用氢以催化加氢作用来实现。因其他潜在反应性官能团的存在而禁止表示催化加氢作用时,CBZ基团的去除也可通过在乙酸中用溴化氢溶液的处理,或者通过TFA与二甲基硫化物的混合物的处理来实现。
保护氨基酸衍生物IV在大多数情况下是有市售的,其中,氨基保护基团为PG1。除市售以外的保护氨基酸衍生物IV可通过文献方法(Williams,R.M.Synthesis of Optically Active amino Acids,Pergamon Press:Oxford,1989)来制备。
化学式II的氧化吲哚哌啶多数可通过记载于反应式13、14及15中的下述方法来制备。生成的反应产物的反应及精制所需技术已由本领域技术人员所周知。精制程序包含结晶化、正常相和/或反相色谱法。
{化学式5}
化学式III的中间体可以如反应式1中所记载那样合成。便于在标准多肽偶合条件下进行将化学式II的胺(没有市售时,后面说明其制备)偶合于PG1为适当的保护基团的化学式IV的保护氨基酸上。
如反应式2中所记载,III中向中间体V的转换可通过氨基保护基团PG1(CBZ、BOC等)的去除来进行。
如反应式3所图示,在标准多肽偶合反应条件下,化学式V的中间体-(CH2)pCR8R9q(CH2)r-可偶合于化学式V的中间体,其中A通过碳原子连接于羰基。如氨基酸VII那样,氨基酸VI在市场上销售,或者可以按照本技术领域中周知的程序来合成。程序之一记载于实施例21。并且,若R6或R7为氢,则保护的氨基酸VII应用于偶合反应,其中PG1为如上所定义的氨基-保护基团。可以在本技术领域中周知的条件下将VIII中的PG1去除以获得R7为氢(H)的化学式I。
如反应式4所图示,R6和/或R7为H的化学式I的化合物可以更进一步精制为在氨基上发生取代的新的化合物I。在本领域技术中公知的条件下,例如在铂、钯或镍催化剂的存在下用氢,或者在如甲醇、乙醇或2-丙醇的质子性溶剂中在催化剂量的酸的存在下用如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的化学还原剂,还原在原位置分离或生成的相应的亚胺或铵盐来进行基于乙醛的化学式I的还原性烷基化。或者,可以在适当的碱的存在下,在惰性溶剂中通过环氧化物开环反应来实现类似转换。或者,在适当的碱的存在下,在惰性溶剂中通过用R7-LG试剂的烷基化来实现类似转换。如本申请中所使用,LG为“离去基”,当表示可以被胺、金属-酰胺之类的亲核性基团取代的基团时,这种离去基的例子包含卤素原子、烷基磺酰基及芳基磺酰基、硝基苯羰基、全卤代苯羰基。其中,优选碘原子、甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基及4-甲苯磺酰基。
术语“碱”对所使用的碱的种类同样没有特别限制,在此可同等地使用在这种类型的反应中一般使用的任意碱。这种碱的例子包含如下:碱金属氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化钡;碱金属氢化物,例如氢化锂、氢化钠及氢化钾;碱金属醇盐,例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾;碱金属碳酸盐,例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯;碱金属碳酸氢盐,例如,碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾;胺,例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考啉、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、卢剔啶及可力丁;氨基碱金属,例如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠、双(三甲硅基)氨基锂及双(三甲硅基)氨基钾。其中,优选三乙基胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、卢剔啶、可力丁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钡及碳酸铯。
反应通常且优选在惰性溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响,且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度,则所使用的溶剂种类没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下,但并不限于此:卤化烃,例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷;醚,例如二***、二异丙醚、THF及二噁烷;芳香族烃,例如苯、甲苯及硝基苯;酰胺,例如DMF、N,N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺;胺,例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-乙基苯胺;醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇;腈,例如乙腈及苄腈;亚砜,例如二甲基亚砜(DMSO)及环丁砜;酮,例如丙酮及二乙酮。在这些溶剂中,优选包含DMF、DMSO、THF、二***、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿,但并不限于此。
{化学式9}
如反应式5所图示,化学式I的化合物可通过胺IX与化学式XI的中间体的亲核性加成来制备。化学式XI的中间体可通过化学式V的胺和化学式IX的酸的偶合反应来制备,反应在标准多肽偶合反应条件下进行,其中,LG1为如氯化物、溴化物及碘化物的卤素原子。或者,化学式XI的中间体可通过化学式V的胺和当量的化学式X的活化酸的偶合反应来制备,反应在适当的碱的存在下在惰性溶剂中进行。
在胺XII及适当的碱的存在下,在惰性溶剂中使化学式XI的化合物转换为化学式I的目标化合物。
当LG1为羟基时,如反应式6所示,可经由LG如上所定义的化学式XIII的中间体来制备化学式I的目标化合物。化学式XI的化合物的羟基向化学式XIII向中间体的转换在本技术领域的条件下,例如通过使用三苯基膦及四卤代甲烷或N-卤代-琥珀酰亚胺在惰性溶剂中将羟基转换为LG。或者,化学式XIII的亲电性中间体可通过磺酰化来制备。可以在适当的碱的存在下,在惰性溶剂中使用相应的磺酰氯来进行向化学式XIII的烷基-或芳基磺酰酯的转换。
或者,如反应式6所图示,可以使XIII和试剂XII反应来制备化学式I的化合物,其中A-LG为-(CH2)p-C{(R8)(R9)}q-(CH2)r-1-CHO。
如反应式7所图示,可通过使V和LG2为如Cl、Br、I、咪唑或邻硝基苯这样的适当的离去基的试剂XIV反应来制备A为W-(CH2)p-C{(R8)(R9)}q-(CH2)r-且W为N-R10或NH的化学式I的化合物。或者,V在如1,2-二氯乙烷的惰性溶剂中可以与化学式XV的异氰酸酯反应,由此生成W为NH的化学式I的化合物。化学式I的化合物可经由化学式XVII的中间体来制备。可通过使化学式V的化合物和LG为如上所定义的化学式XVI的试剂在适当的碱的存在下在惰性溶剂中偶合反应来制备XVII的中间体。在原位置可以分离或生成化学式XVII的中间体。在适当的碱的存在下,在惰性溶剂中通过化学式XVIII的亲核性取代反应来进行化学式XVII的中间体向化学式I的目标化合物的转换。
如反应式8所图示,R5不是氢的化学式I的化合物可以更进一步精制为在酰胺NH基团上发生取代的新的化合物I。使LG为如上所定义的化学式XIX的试剂和化学式I的适当的碱处理化合物发生亲核性取代反应来进行化学式I的化合物的烷基化。
如反应式9所图示,可经由化学式XX的磺酰胺来制备R5不是氢的化学式V的化合物。化学物XX的磺酰胺的制备通过化学式V的化合物与烷基磺酰卤或芳基磺酰卤的反应来进行,其中,R12选自记载于文献:ProtectiveGroups in Organic Synthesis edited by T.W.Greene et al.(John Wiley&Sons,1999)的典型的磺酰基保护基团。适当的保护基团的例子包含如下,但并不限于此:甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基、苯磺酰基、2-或4-硝基苯磺酰基及2,4-二硝基苯磺酰基。在这些基团中,优选2-或4-硝基苯磺酰基及2,4-二硝基苯磺酰基。在如应用于其中的周知方法的条件下进行从化学式XXII的化合物中除去磺酰基。
可以在如下所定义的光延反应条件下,从化学式XXI的磺酰胺及R5-OH制备化学式XXI的化合物。或者,如反应式8所图示,还可以通过相同程序,从化学式XX的化合物制备化学式XXI的化合物。
光延反应在试剂的存在下进行。对所使用的试剂种类同样没有特别限制,在此可同等地使用这种类型的反应中一般使用的任意试剂。这种试剂的例子包含如下,但并不限于此:
(a)(a1)如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二甲酯(DMAD)及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的偶氮二甲酸二烷基酯与(a2)如三丁基膦(TBP)的三烷基膦三烷基膦或如三苯基膦(TPP)的三芳基膦的组合;
(b)(b1)如N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)的四烷基偶氮二羧酰胺(tetraalkyldiazocarboxamide)与(b2)如三丁基膦(TBP)的三烷基膦或如三苯基膦(TPP)的三芳基膦的组合;
(c)如氰基亚甲基三正丁基膦(CMBP)、氰基亚甲基三正甲基膦及二甲基(三丁基磷酰叉基)丙二酸酯(dimethyl(tributylphosphoranylidene)malonate)(DMTP)的正膦。
反应通常且优选在溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响,且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度,则所使用的溶剂种类没有特别限制。适当的溶剂的例子包含如下,但并不限于此:脂肪族烃,例如己烷、庚烷及石油醚;卤化烃,例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷;醚,例如二***、二异丙醚、THF、二甲氧基乙烷及二噁烷;芳香族烃,例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及硝基苯;酰胺,例如甲酰胺、DMF、N,N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺;胺,例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺;腈,例如乙腈及苄腈;亚砜,例如二甲基亚砜及环丁砜。在这些溶剂中,优选甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、THF、二***、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿。
如反应式9所图示,按照与记载于文献:Protective Groups in OrganicSynthesis edited by T.W.Greene et al.(John Wiley&Sons,1999)的类似的程序,通过从化学式XXI的中间体去除磺酰保护基来制备化学式V的化合物。用于去除保护基团的典型条件采用如下,但并不限于此:
(a)如溴化氢(HBr)的强酸(Haskell,B.,E.,et.al.,J.Org.Chem,41,159(1976))等。
(b)过量的如丙胺、硫苯、硫代乙酸的强亲核体(Fukuyama,T.,et.al.,Tetrahedron Lett.,36,6373(1995),Fukuyama,T.,et.al.,Tetrahedron Lett.,38,5831(1997))等。
(c)如叔丁醇中的钠(Merlin,P.,et.al.,Tetrahedron Lett.,29,1691(1988)或液体氨中的锂之类的溶解金属的还原剂(Heathcock,C.H.,et.al.,J.Am.Chem.Soc.,108,5022(1986)、如氢化锂铝的氢化试剂(Bell,K.E.,et.al.,Tetrahedron Lett.,36,8681(1995))等。
本发明的化学式I的化合物还可以以如记载于反应式10、11及12的收敛型方式制备。大多数情况下,羧酸保护氨基酸衍生物XXI在市场上销售。反应式10中,PG2为羧基-保护基团。本申请中所使用的术语“羧基-保护基团”表示可通过如氢解、水解、电解或光解的化学手段来裂解的保护基团,这种羧基-保护基团记载于文献:Protective Groups in Organic Synthesis edited byT.W.Greene et al.(John Wiley&Sons,1999)。典型的羧基-保护基团包含如下,但并不限于此:甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、2,2,2,-三氯乙基、苄基、二苯甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基及烯丙基。在这些基团中,优选叔丁基或甲基。
{化学式14}
如反应式10所图示,可以使氨基酸酯XXII偶合于化学式VI或VII的氨基酸来制备化学式XXIII或XXIIIa的中间体。在XXIII或XXIIIa中存在脲键时,可以如反应式7中图解那样进行导入。
如反应式11所记载,可通过本技术领域周知的多种方法来实现酯XXIV或XXIVa向中间体酸XXIII或XXIIIa的转换。例如,在如甲醇、乙醇及2-丙醇等含水醇的质子性溶剂中,可以用氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾水解甲酯及乙酯。并且,在钯催化剂的存在下,在如甲醇的质子性溶剂中可通过包含加氢的多种还原方法来实现苄基的去除。在2-乙基己酸的存在下,在包含乙酸乙酯及二氯甲烷的多种溶剂中,可以用四(三苯基膦)钯催化剂裂解烯丙酯(参考see J.Org.Chem.,42,587(1982))。
接着,如反应式12中所记载,酸XXIV或XXIVa可精制为I或化合物VIII。便于在标准多肽偶合反应条件下进行化学式II的哌啶与化学式XXIV或XXIVa的酸(其中,如上所定义,PG1为适当的保护基团)的偶合。VIII到I的转换通过保护基团PG1的去除来实现。如反应式4中所记载,当R6和/或R7为氢时,取代烷基可任意添加到氮原子中。
如反应式13所图示,当R1和/或R2为氢时,可通过烷基化及后续的保护基团PG1的去除来从中间体XXVa制备化学式II的哌啶。其中,离去基LG及氨基保护基团PG1如上所定义。
文献Dounay et al.(J.Am Chem.Soc.,125,6261-6271(2003))详细说明了烷基化规定的程序。
如反应式14所示,可通过分子间钯偶合来制备化学式XXV的化合物。化学式XXVIII的中间体通过化学式XXVI的酸和化学式XXVII的哌啶的标准多肽偶合反应来制备。在周知的程序下进行钯-催化的偶合反应(Hoogenband et al.,Tetrahedron Lett.,45(2004)8535)。
{化学式19}
如反应式15所图示,化学式XXV的化合物可通过傅列德尔-克拉夫茨反应或分子间钯偶合来制备。在周知的程序下进行化学式XXIX和XXX的傅列德尔-克拉夫茨反应和钯偶合反应的规定(Zaveri,N.et al.,J.Med.Chem.,47,(2004),2973-2976.、Buchwald,S.,J.Am.Chem.Soc.,125,(2003),12084-12085.、Lee,S.et al.,J.Org.Chem.66(2001),3402-3415.)。化学式XXIX和XXX的中间体的制备按照上述文献中引用的规定来进行。
{实施例}
用下述非限制实施例来说明本发明,如没有特别提及,所有试剂均在市场上销售,所有操作均在室温~环境温度,即约18℃~25℃范围内进行;使用旋转蒸发器在减压下并在约60℃以下的浴温度中进行溶剂的蒸发;用薄层色谱法(tlc)监控反应,仅以说明的目的给出反应时间;用以下述技术中的至少一个来确认所有分离化合物的结构和纯度:tlc(Merck硅胶60F254预涂TLC板或Merck NH2F254预涂HPTLC板)、质谱分析法或核磁共振法(NMR);仅以说明的目的给出产率。使用Merck硅胶60(230-400筛孔ASTM)或FujiSilysia Chromatorex(注册商标)DU3050(氨类,30~50μm)或Biotage硅(32-63mm,KP-Sil)或Biotage氨基结合硅(35-75mm,KP-NH)进行闪烁柱色谱法。通过下述装置及条件(“工序A”)进行利用HPLC的化合物的精制:装置;Waters MS-trigger AutoPurification TM***,色谱柱;Waters XTerraC18,19×50mm,5mm粒子,方法A;甲醇或乙腈/0.05%(v/v)甲酸水溶液,方法B;甲醇或乙腈/0.01%(v/v)氨水溶液。通过下述装置及条件进行利用HPLC的精制(“工序B”):装置;UV-trigger preparative HPLC***,Waters(色谱柱;XTerra MS C18,5μm,19×50mm或30×50mm),检测器;UV 254nm,条件;乙腈:0.05%甲酸水溶液或乙腈:0.01%氨水溶液;在室温下20mL/分钟(19×50mm)或40mL/分钟(30×50mm)。通过以下装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI):装置;ZQ或ZMD质谱分光仪和UV检测器上的WatersAlliance HPLC***。以百万分之一(parts per million)(ppm)作为内部标准,没有特别提及就可以对四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8%D)或二甲基亚砜(99.9%D)来作为溶剂,并以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光计)或300MHz(JEOL JNM-LA300分光计)测定NMR数据;所使用的一般略语如下:s=单线、d=双重线、t=三重线、q=四重线、m=多重线、br=广域等。化学记号具有它们一般的含义;μL(微升)、μg(微克)、M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
HPLC保留时间的测定条件:
方法A:
装置:TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱:Waters ACQUITY C18,2.1×50mm,1.7μm粒子
色谱柱温度:60℃
溶剂:
A1:10mM乙酸铵水溶液
B1:乙腈
{表1}
方法B:
装置:TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱:Waters SunFire C18,2.1×50mm,3.5μm粒子
色谱柱温度:40℃
溶剂:
A:水
B:乙腈
C:1%(v/v)甲酸水溶液
{表2}
方法C:
装置:TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱:Waters ACQUITY C18,2.1×100mm,1.7μm粒子
色谱柱温度:60℃
溶剂:
A1:10mM乙酸铵水溶液
B1:乙腈
{表3}
实施例1
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺
步骤1
1-(1-苄基哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在氮气氛下,在冷却至-78℃的N,N-二异丙基乙胺(28.9mL,205mmol)和干燥四氢呋喃(446mL)的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(82.3mL,205mmol)。在-78℃下,将反应混合物搅拌10分钟之后,逐滴添加1-(1-苄基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(21.0g,68.0mmol,四面体通讯,2004,50,8535-8537)的四氢呋喃(258mL)溶液。将反应混合物再搅拌30分钟,添加碘代甲烷(12.8mL,205mmol)。将反应混合物升温至室温,并彻夜搅拌。将反应混合物冷却至0℃,并添加氯化铵水溶液来使反应淬灭。用乙酸乙酯(×3)萃取水层。合并有机层,使其在硫酸钠上干燥并浓缩。使用10%乙酸乙酯的己烷溶液,通过硅胶柱色谱法来精制残留物而获得标题化合物(19.0g,83%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.31-7.25(4H,m),7.21-7.10(4H,m),7.10-6.94(1H,m),4.27-4.21(1H,m),3.49(2H,s),2.97-2.94(2H,m),2.44-2.36(2H,m),2.11-2.05(2H,m),1.62-1.58(2H,m),1.28(6H,s)。
步骤2
3,3-二甲基-1-(哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮盐酸盐
将1-(1-苄基哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(17.0g,50.8mmol,步骤1)和钯碳(19.7g)添加到乙醇(442mL)中。在氢气氛下,将反应混合物加热10小时至60℃。过滤反应混合物并浓缩滤液至约50mL。添加二***(200mL),用饱和氯化氢的甲醇溶液,将下述混合物调整至pH3。过滤白色固体并在真空中进行干燥而获得标题化合物(7.5g,53%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.33-7.29(2H,m),7.23-7.21(1H,m),7.13-7.09(1H,m),4.46-4.40(1H,m),3.59-3.56(2H,m),3.26-3.18(2H,m),2.83-2.72(2H,m),2.01-1.98(2H,m),1.34(6H,s)。
步骤3
(S)-叔丁基1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-
氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酸盐
在0℃下,在3,3-二甲基-1-(哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮盐酸盐(2.00g,7.12mmol,实施例1,步骤2)与(S)-N-叔丁氧基羰基-高苯丙氨酸(2.09g,7.48mmol)的二氯甲烷(30mL)混合物中添加三乙基胺(3.50mL,24.9mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(1.64g,8.55mmol)和1-羟基苯并***水合物(1.16g,8.55mmol)。接着,将混合物搅拌24小时。用水使反应淬灭,在真空中去除挥发物质。用乙酸乙酯(100mL)稀释残留物。用0.5mol/L盐酸(40mL×3)、0.5mol/L氢氧化钠水溶液(40mL×2)及盐水(30mL)清洗有机层,使其在硫酸镁上干燥并浓缩而获得固体标题化合物(2.79g,77%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.25-7.08(7H,m),7.00-6.95(2H,m),5.45-5.35(1H,m),4.75-4.25(3H,m),3.80-3.60(1H,m),3.09-2.90(1H,m),2.70-2.55(3H,m),2.35-2.15(2H,m),2.00-1.60(4H,m),1.43-1.41(9H,pseudo d),1.29-1.22(6H,pseudo d)。
步骤4
(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-
酮盐酸盐
在室温下,搅拌(S)-叔丁基1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酸盐(2.79g,5.52mmol,实施例1,步骤3)与1mol/L盐酸盐的二***(25mL)混合物。4小时之后,将三甲基氯硅烷(2mL)与甲醇(4mL)的混合物添加到反应悬浮液中。所有混合物变成透明溶液并搅拌3小时。在真空中浓缩混合物,用二***稀释残留物之后,再浓缩而彻底去除甲醇。用二***清洗所得固体而获得标题化合物(2.05g,84%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.38-8.25(3H,m),7.45-6.74(9H,m),4.68-4.56(2H,m),4.45-4.10(1H,m),3.63-3.44(1H,m),3.05-2.75(3H,m),2.57-2.05(5H,m),1.65-1.44(2H,m),1.26-1.23(6H,pseudo d)。
MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
步骤5
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺
在(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(45mg,0.10mmol,实施例1,步骤4)溶液中添加(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸(31mg,0.14mmol)和2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(53mg,0.14mmol),在60℃下将混合物搅拌6小时之后,在室温下搅拌13小时。在真空中去除挥发物质。
在溶解于1,2-二氯乙烷(1mL)中的残留物中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL),在室温下将混合物搅拌2小时。接着,在真空中浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。通过准备好的LC-MS精制残留物而获得标题化合物(22.7mg,44%)。
MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
HPLC保留时间:0.72分钟(方法A)。
实施例1:替代方法
步骤1
(R)-叔丁基3-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌
啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸盐
在(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(500mg,1.13mmol,实施例1,步骤4)、(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸(389mg,1.70mmol)及三乙基胺(556μL,3.96mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐(347mg,1.81mmol)和1-羟基苯并***水合物(277mg,1.81mmol)。搅拌17小时之后,用乙酸乙酯和水稀释混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗有机层,使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)和胺胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)精制残留物而获得无定形固体标题化合物(615mg,88%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.33-7.08(m,7H),7.01-6.85(m,2H),6.68-6.58(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.52-4.30(m,1H),4.23-4.06(m,2H),4.04-3.88(m,1H),3.76(m,1H),3.11-2.56(m,5H),2.43-2.18(m,3H),2.09-1.57(m,8H),1.48(s,9H),1.38-1.30(m,6H)。
MS(ESI)m/z:617(M+H)+。
步骤2
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺
将(R)-叔丁基3-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸盐(615mg,0.997mmol,实施例1,替代方法,步骤1)与三氟乙酸(2mL)的混合物搅拌20分钟并浓缩。用二氯甲烷稀释残留物并用饱和碳酸氢钠水溶液使其碱化。使有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过胺胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇,梯度)精制产物粗品而获得无定形固体标题化合物(430mg,83%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.16-7.84(m,1H),7.55-6.77(m,9H),5.16-4.97(m,1H),4.88-4.71(m,1H),4.58-4.26(m,1H),3.96-3.77(m,1H),3.26-2.54(m,9H),2.48-2.19(m,3H),2.18-1.18(m,14H)。
MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
实施例2~16
使用适当的前体物来代替(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸,按照与实施例1的步骤5中所记载的类似的程序制备了下述实施例,即实施例2~16。
{表4-A}
{表4-B}
实施例17
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧
代-4-苯基丁烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
{化学式22}
步骤1
(S)-2-氯-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺
在0℃下,在氯乙酰氯(120μL,1.49mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢添加(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(600mg,1.36mmol,实施例1,步骤4)与三乙基胺(420μL,2.99mmol)的二氯甲烷(4mL)混合物。5分钟之后,用水使反应淬灭,并用乙酸乙酯稀释混合物来进行分层。用水(×2)和盐水清洗有机层,使其在硫酸钠上干燥并浓缩而获得标题化合物。用6.0mL的四氢呋喃稀释产物而获得推定为100%转换率的0.226mol/L四氢呋喃溶液。原液(stock solution)无需进一步精制而使用于下一个步骤。
MS(ESI)m/z:482M(35Cl)+,484M(37Cl)+。
步骤2
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧
代-4-苯基丁烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
在室温下,在吡咯烷(16.9μL,0.204mmol)溶液中添加(S)-2-氯-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺(0.226mol/L四氢呋喃溶液,300μL,0.0679mmol,实施例17,步骤1)。在60℃下搅拌2小时之后,浓缩混合物。用甲醇(4mL)稀释残留物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。通过准备好的LC-MS精制残留物而获得标题化合物(12.2mg,35%)。
MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
HPLC保留时间:2.19分钟(方法B)。
实施例18~19
使用适当的前体物来代替吡咯烷,按照与实施例17的步骤1~2中所记载的类似的程序制备了下述实施例,即实施例18和19。
{表5}
实施例20
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基哌啶-3-羧酰胺
{化学式24}
步骤1
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基哌啶-3-羧酰胺
在室温下,将(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(30mg,0.068mmol)、(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸(31mg,0.14mmol)、三乙基胺(29μL,0.20mmol)及2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(52mg,0.14mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)混合物搅拌1.5小时。用水(2mL)和乙酸乙酯(6mL)稀释反应混合物。用碳酸氢钠(2mL×2)水溶液清洗有机层,通过硫酸镁柱过滤并浓缩。在残留物中添加三氟乙酸(1mL)并搅拌10分钟。
去除三氟乙酸之后,用甲醇(4mL)稀释残留物,通过强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)过滤溶液。用1mol/L氨水的甲醇(2mL×3)溶液清洗柱并浓缩滤液。将残留物溶解在二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(0.15mL)中。在室温下,在溶液中添加仲甲醛(6.1mg,0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(43mg,0.20mmol)。1小时之后,进一步将三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)添加到混合物中并搅拌混合物。10分钟之后,浓缩混合物,用碳酸氢钠水溶液使残留物碱化,并用乙酸乙酯(3mL×2)萃取。通过硫酸镁柱过滤有机层,并在真空中浓缩滤液。通过准备好的LC-MS精制产物粗品而获得标题化合物(17.4mg,48%)。
MS(ESI)m/z:531(M+H)+。
HPLC保留时间:0.75分钟(方法A)。
实施例21
(1S,3R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲
哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺
步骤1
(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环戊烷羧酸
在于冰浴中冷却的氢化钠(89mg,2.24mmol)的四氢呋喃(10mL)与二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌悬浮液中添加(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羧酸(427mg,1.86mmol,WO2006/011035)和碘代甲烷(128μL,2.05mmol)。将混合物升温至室温并搅拌20小时。添加氢化钠(178mg,4.474mmol)和碘代甲烷(256μL,4.102mmol),并在室温下将反应混合物搅拌20小时。用1mol/L盐酸使反应混合物酸化至pH3.5,并用乙酸乙酯萃取。使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(含有1.5%乙酸的50%乙酸乙酯的己烷溶液)精制物质粗品而获得无色固体(138.0mg,31%)目标化合物。
MS(ESI)m/z:242(M-H)-。
步骤2
(S)-1-(1-(2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基
吲哚啉-2-酮
在3,3-二甲基-1-(哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮盐酸盐(45mg,0.10mmol,实施例1,步骤2)的3.75%三乙基胺/N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液中添加(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸(32.9mg,0.11mmol)和2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg,0.15mmol),在60℃下将混合物搅拌6小时,并在室温下搅拌13小时。在真空中挥去除发物。
在溶解于1,2-二氯乙烷(1mL)的残留物中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL),在室温下将混合物搅拌2小时。接着,在真空中浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。残留物无需进一步精制而利用于下一个步骤。
步骤3
(1S,3R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲
哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺
在(S)-1-(1-(2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(实施例21,步骤2)溶液中添加(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环戊烷羧酸(26.7mg,0.11mmol,实施例21,步骤1)和2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(53mg,0.14mmol),在60℃下将混合物搅拌6小时之后,并在室温下搅拌13小时。在真空中去除挥发物质。
在溶解于1,2-二氯乙烷(1mL)的残留物中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL),在室温下将混合物搅拌2小时。接着,在真空中浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。通过准备好的LC-MS精制残留物而获得标题化合物(16.2mg,29%)。
MS(ESI)m/z:551(M+H)+。
HPLC保留时间:0.74分钟(方法A)。
实施例22~43
使用适当的氨基酸前体物来代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸,按照与实施例21的步骤2~3中所记载的类似的程序制备了下述实施例,即实施例22~43。
{表6-A}
{表6-B}
{表6-C}
{表6-D}
实施例44
(R)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌
啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺
步骤1
2-(2-溴-5-氟苯基)-2-甲基丙酸
将甲基2-(2-溴-5-氟苯基)-2-丙酸甲酯(0.529g,3.12mmol,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,15157-15166)、氢氧化钾(3.2g,57mmol)、水(10mL)及乙醇(30mL)的混合物回流20小时。
将混合物冷却至室温,并浓缩至约10mL。用浓盐酸将下述混合物调整至pH4,并用二氯甲烷(200mL)萃取。用水和盐水清洗有机相,使其在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩而获得标题化合物(0.510g,100%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.55-7.51(1H,m),7.18-7.13(1H,m),6.90-6.84(1H,m),1.67(6H,s)。
步骤2
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-溴-5-氟苯基)-2-甲基丙酰胺
在2-(2-溴-5-氟苯基)-2-甲基丙酸(510mg,1.95mmol,实施例44,步骤1)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加三光气(197mg,0.66mmol)和三乙基胺(0.288mL,2.05mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液逐滴添加到1-苄基-4-氨基哌啶(372mg,1.95mmol)和三乙基胺(0.288mL,2.05mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。在室温下,彻夜搅拌混合物。
过滤沉淀物,并浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残留物。用0.1mol/L氢氧化钠水溶液、水及盐水清洗有机层,使其在硫酸钠上干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(20~100%乙酸乙酯的己烷溶液)精制残留物而获得标题化合物(275mg,33%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.56-7.52(1H,m),7.32-7.19(6H,m),6.92-6.86(1H,m),4.94-4.91(1H,m),3.81-3.78(1H,m),3.45(2H,s),2.75-2.71(2H,m),2.12-2.04(2H,m),1.91-1.86(2H,m),1.61(6H,s),1.38-1.23(2H,m)。
MS(ESI)m/z:433(M+H)+。
步骤3
1-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氟代-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在氮气氛下,将N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-溴-5-氟苯基)-2-甲基丙酰胺(275mg,0.635mmol,实施例44,步骤2)、醋酸钯(14mg,0.063mmol)、苯基硼酸(15mg,0.13mmol)、双环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(30mg,0.063mmol)、碳酸钾(220mg,1.6mmol)及叔丁醇(15mL)的混合物回流14小时。将混合物冷却至室温,过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(8~66%乙酸乙酯的己烷溶液)精制残留物而获得标题化合物(171mg,76%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35-7.26(5H,m),7.11-7.07(1H,m),6.94-6.89(2H,m),4.35-4.25(1H,m),3.56(2H,s),3.05-2.98(2H,m),2.50-2.34(2H,m),2.19-2.09(2H,m),1.70-1.63(2H,m),1.32(6H,s)。
MS(ESI)m/z:353(M+H)+。
TLC Rf:0.25(乙酸乙酯/己烷1∶2)。
步骤4
5-氟代-3,3-二甲基-1-(哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮
在50℃下,将1-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氟代-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(171mg,0.485mmol,实施例44,步骤3)、氢氧化钯碳(碳中,20wt%)(85mg)、甲酸(0.372mL,9.7mmol)及乙醇(20mL)的混合物搅拌1小时。
将混合物冷却至室温,并用硅藻土(注册商标)过滤。在减压下浓缩滤液。在残留物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)和水(15mL)。用乙酸乙酯萃取2次含水混合物。用盐水清洗合并的有机层,使其在硫酸钠上干燥、过滤并在减压下浓缩而获得固体标题化合物(124mg,86%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.12-7.07(1H,m),6.98-6.88(2H,m),4.40-4.30(1H,m),3.28-3.23(2H,m),2.80-2.72(2H,m),2.35-2.29(2H,m),1.73-1.65(4H,m),1.35(6H,s)。
MS(ESI)m/z:263(M+H)+
步骤5
(S)-叔丁基1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-
基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酸盐
使用5-氟代-3,3-二甲基-1-(哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(实施例44,步骤4)来代替3,3-二甲基-1-(哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮盐酸盐,按照实施例1的步骤3中所记载的程序制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:7.32-7.19(5H,m),6.95-6.73(3H,m),5.50-5.37(1H,m),4.80-4.32(3H,m),3.78-3.65(1H,m),3.05-2.90(1H,m),2.73-2.63(3H,m),2.28-2.17(2H,m),1.96-1.67(4H,m),1.49-1.46(9H,pseudo d),1.34-1.33(6H,pseudo d)。
MS(ESI)m/z:524(M+H)+。
步骤6
(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-5-氟代-3,3-二甲基
吲哚啉-2-酮
使用1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酸盐(实施例44,步骤5)来代替1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酸盐,按照实施例1的步骤4中所记载的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
步骤7
(R)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌
啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺
使用1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酸盐(实施例44,步骤6)来代替1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酸盐,按照实施例1的步骤5中所记载的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:535(M+H)+。
HPLC保留时间:0.73分钟(方法A)。
实施例45~46
使用适当的前体物来代替(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸,按照与实施例44的步骤7中所记载的类似的程序制备了下述实施例,即实施例45~46。
{表7}
实施例47
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
在室温下,在对硝基苯基氯甲酸酯(15mg,0.075mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(30mg,0.068mmol)与三乙基胺(20μL,0.143mmol)的二氯甲烷(1mL)混合物。搅拌5分钟之后,将(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸盐(27mg,0.136mmol,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,4922-4930)和三乙基胺(19μL,0.136mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液添加到混合物中。在室温下,将所有混合物搅拌20分钟之后,在真空中浓缩。
在残留物中添加三氟乙酸(1mL),将生成的溶液搅拌20分钟。接着,在真空中浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。通过prep-LC-MS精制残留物而获得标题化合物(13.6mg,38%)。
MS(ESI)m/z:532(M+H)+。
HPLC保留时间:0.72分钟(方法A)。
实施例47:替代方法
步骤1
叔丁基(S)-1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶
-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸
盐
在对硝基苯基氯甲酸酯(227mg,1.13mmol)的二氯甲烷(3mL)混合物中添加(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(500mg,1.13mmol)与三乙基胺(0.32mL,2.26mmol)的二氯甲烷(6mL)混合物,并在室温下将反应混合物搅拌30分钟。
接着,在混合物中添加(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸盐(239mg,1.13mmol,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,4922-4930)与三乙基胺(0.32mL,2.26mmol)的二氯甲烷(6mL)混合物,在室温下将生成的溶液搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释混合物,并用乙酸乙酯萃取。使有机层在硫酸钠上干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法精制残留的油状物而获得无色油状标题化合物(475mg,67%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34-7.12(7H,m),7.09-6.83(2H,m),5.29-5.20(1H,m),4.98-4.68(2H,m),4.59-4.27(1H,m),3.85-3.71(1H,m),3.68-3.50(2H,m),3.39-3.17(2H,m),3.12-2.92(1H,m),2.87-2.58(7H,m),2.46-2.18(2H,m),2.18-1.60(6H,m),1.48(9H,s),1.35(6H,br s)。
MS(ESI)m/z:632(M+H)+,630(M-H)-。
步骤2
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
在室温下,将叔丁基(S)-1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸盐(267mg,0.42mmol,实施例47:替代方法,步骤1)的二氯甲烷-三氟乙酸(1∶1,6mL)混合物搅拌1小时。浓缩混合物,用二氯甲烷稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。使有机层在硫酸钠上干燥、过滤并在减压下浓缩。通过准备好的HPLC(32~96%甲醇的0.01%氨水溶液)和胺胶柱色谱法精制残留的油状物而获得无色油状标题化合物(209mg,93%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.34-7.11(7H,m),7.10-6.82(2H,m),5.29-5.18(1H,m),5.00-4.88(1H,m),4.80-4.72(1H,m),4.59-4.27(1H,m),3.85-3.74(1H,m),3.66-3.45(2H,m),3.45-3.10(3H,m),3.10-2.94(1H,m),2.83-2.57(3H,m),2.46(3H,br s),2.45-1.55(9H,m),1.34(6H,br s)。
MS(ESI)m/z:532(M+H)+,530(M-H)-。
实施例48~66
使用如表所示的适当的前体物来代替(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸盐,按照与实施例47中所记载的类似的程序制备了下述实施例,即48~66。
{化学式30}
{表8-A}
{表8-B}
{表8-C}
实施例67
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
步骤1
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
在室温下,在对硝基苯基氯甲酸酯(15mg,0.075mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(30mg,0.068mmol)与三乙基胺(20μL,0.143mmol)的二氯甲烷(1mL)混合物。搅拌5分钟之后,将(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸盐(27mg,0.136mmol,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,4922-4930)与三乙基胺(19μL,0.136mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液添加到混合物中。在室温下将所有混合物搅拌20分钟。浓缩混合物。在残留物中添加三氟乙酸(1mL),并将生成的溶液搅拌20分钟。接着,在真空中浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。
将残留物溶解在甲醇(2mL)中。在室温下,在溶液中添加仲甲醛(20mg,0.68mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(72mg,0.34mmol)。2小时之后,将2滴乙酸添加到混合物中,接着添加三乙酰氧基氢硼化物(72mg,0.34mmol)。1小时之后,浓缩混合物,用碳酸氢钠水溶液使残留物碱化之后,用乙酸乙酯(2mL×3)萃取。通过硫酸镁柱过滤合并的有机层,在真空中浓缩滤液。通过准备好的LC-MS精制产物粗品而获得标题化合物(10.4mg,28%)。
MS(ESI)m/z:546(M+H)+。
HPLC保留时间:0.75分钟(方法A)。
实施例68~69
使用适当的前体物来代替(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸盐,按照与实施例67中所记载的类似的程序制备了下述实施例,即实施例68~69。
{表9}
实施例70
(S)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌
啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
使用(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-5-氟代-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(实施例44,步骤6)来代替(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐,按照实施例47的步骤1中所记载的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:550(M+H)+。
HPLC保留时间:0.73分钟(方法A)。
实施例71~72
{化学式34}
分别使用(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-5-氟代-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(实施例44,步骤6)和适当的胺前体物来代替(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐和(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸盐,按照与实施例67的步骤1中所记载的类似的程序制备了下述实施例,即实施例71~72。
{表10}
实施例73
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-
氧代-4-苯基丁烷-2-基)-N-甲基哌啶-3-羧酰胺
{化学式35}
步骤1
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧
代-4-苯基丁烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺
在0℃下,在(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(1.00g,2.26mmol,实施例1,步骤4)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三乙基胺(954μL,6.79mmol)和2-硝基苯磺酰氯(501mg,2.26mmol)。在室温下搅拌20分钟之后,将水和乙酸乙酯添加到混合物中。用碳酸氢钠水溶液、1mol/L盐酸及盐水清洗有机层,使其在硫酸钠上干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯,梯度)精制产物粗品而获得无定形固体标题化合物(1.26g,94%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.20-7.62(m,4H),7.39-7.10(m,7H),6.84-6.78(m,1H),6.66-6.48(m,1H),4.56-3.97(m,3H),3.50-3.30(m,1H),3.00-2.73(m,3H),2.56-1.80(m,8H),1.46-1.31(m,6H)。
步骤2
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧
代-4-苯基丁烷-2-基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
在室温下,在(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(1.26g,2.13mmol,实施例73,步骤1)、甲醇(519μL,12.8mmol)及三苯基膦(1.12g,4.27mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液,3.88mL,8.53mmol)。3小时之后,浓缩混合物,通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯,梯度)精制残留物而获得标题化合物与三苯基氧化膦(3.30g)的混合物。
MS(ESI)m/z:605(M+H)+。
步骤3
(S)-3,3-二甲基-1-(1-(2-(甲基氨基)-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)
吲哚啉-2-酮
在室温下,在(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(3.30g,以杂质形式含有三苯基氧化膦,实施例73,步骤2)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加巯基乙酸(491mg,5.33mmol)和单水氢氧化锂(447mg,10.7mmol)。搅拌16小时之后,用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗有机层,使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。用二氯甲烷(10mL)稀释残留物,并在溶液中添加氯化氢的甲醇溶液。接着,浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,并与强阳离子交换胶(BondeSil(注册商标)SCX,40g,Varian Inc.)混合。过滤胶并用1mol/L氨水的甲醇溶液清洗,浓缩溶液而获得标题化合物(636mg,71%)。
MS(ESI)m/z:420(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ:7.33-7.12(m,7H),7.09-7.00(m,1H),6.93-6.85(m,1H),4.94-4.79(m,1H),4.49-4.31(m,1H),3.68-3.51(m,1H),3.43-3.27(m,1H),3.07-2.55(m,4H),2.55-2.12(m,5H),1.94-1.51(m,5H),1.40-1.32(m,6H)。
步骤4
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-N-甲基哌啶-3-羧酰胺
在(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐(44mg,0.1mmol,实施例73,步骤3)的3.75%三乙基胺/N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液中添加(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(25.2mg,0.110mmol)和2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(57mg,0.150mmol),在60℃下将混合物搅拌6小时。接着,将混合物冷却至室温,进一步搅拌13小时。在真空中去除挥发物质。
将残留物溶解在1,2-二氯乙烷(1mL)中,并添加三氟乙酸(1mL)。在室温下,将混合物搅拌2小时。接着,在真空中浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。通过准备好的LC-MS精制残留物而获得标题化合物(4.3mg,8%)。
MS(ESI)m/z:531(M+H)+。
HPLC保留时间:0.74分钟(方法A)。
实施例74
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧
代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基-3-((R)-哌啶-3-基)脲
步骤1
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧
代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基-3-((R)-哌啶-3-基)脲
在室温下,在对硝基苯基氯甲酸酯(14mg,0.072mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加(R)-叔丁基3-氨基哌啶-1-羧酸盐(14mg,0.072mmol)与三乙基胺(10μL,0.072mmol)的二氯甲烷(1mL)混合物。搅拌5分钟之后,将溶液添加到(S)-3,3-二甲基-1-(1-(2-(甲基氨基)-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(20mg,0.048mmol,实施例73,步骤3)与三乙基胺(13μL,0.095mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。在室温下,将所有混合物搅拌3小时。浓缩反应混合物。在残留物中添加三氟乙酸(1mL),并将混合物搅拌15分钟。接着,在真空中浓缩混合物。用甲醇稀释残留物,应用于强阳离子交换色谱柱(BondElute(注册商标)SCX,1g/6mL,Varian Inc.)之后,用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中,并在真空中浓缩。通过prep-LC-MS精制残留物而获得标题化合物(2.3mg,9%)。
MS(ESI)m/z:546(M+H)+。
HPLC保留时间:0.73分钟(方法A)。
实施例75~81
使用适当的氨基酸前体物和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸来分别代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸和(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环戊烷羧酸,按照实施例21的步骤2~3中所记载的程序制备了下述实施例,即实施例75~81。
{表11-A}
{表11-B}
实施例82~88
使用适当的氨基酸前体物和(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸来分别代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸和(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环戊烷羧酸,按照实施例21的步骤2~3中所记载的程序制备了下述实施例,即实施例82~88。
{表12-A}
{表12-B}
实施例89
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
步骤1
(S)-1-(1-(2-氨基-3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-
酮
使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸来代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸,按照实施例21的步骤2中所记载的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:391(M+H)+。
HPLC保留时间:1.52分钟(方法C)。
步骤2
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
使用(S)-1-(1-(2-氨基-3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮来代替(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐,按照实施例47中所记载的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:516(M+H)+。
HPLC保留时间:1.43分钟(方法C)。
实施例90~94
使用适当的氨基酸前体物来代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸,按照实施例89中所记载的程序制备了下述实施例,即实施例90~94。
{表13}
实施例95~97
使用适当的氨基酸前体物和叔丁基4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸盐来分别代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸和(S)-叔丁基甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸盐,按照实施例89中所记载的程序制备了下述实施例,即实施例95~97。
{表14}
实施例98
(S)-N-((R)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
使用(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯基丁酸和(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸来分别代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸和(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环戊烷羧酸,按照与实施例21的步骤2~3中所记载的类似的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:517(M+H)+。
HPLC保留时间:1.50分钟(方法C)。
实施例99
(S)-N-((R)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
步骤1
(R)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-
酮
使用(R)-N-叔丁氧基羰基-高苯丙氨酸来代替(S)-N-叔丁氧基羰基-高苯丙氨酸,按照与实施例1的步骤3~4中所记载的类似的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:406(M+H)+。
步骤2
(S)-N-((R)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)
-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺
使用(R)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(实施例76,步骤1)来代替(S)-1-(1-(2-氨基-4-苯基丁酰基)哌啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮,按照与实施例47的步骤1中所记载的类似的程序制备了标题化合物。
MS(ESI)m/z:532(M+H)+。
HPLC保留时间:1.49分钟(方法C)。
GPR38(胃动素受体)功能测试
使用稳定转染NFAT-β-内酰胺酶报告基因和人胃动素受体基因的CHO-K1细胞系。在培养基(含有10%胎牛血清,1mM丙酮酸钠、0.1mM MEM非必需氨基酸、25mM HEPES缓冲液、50单位/mL青霉素、50μg/mL链霉素、100μg/mL博莱霉素及500μg/mL G418的达尔伯克氏改良伊格尔培养基)上培养细胞。用0.05%胰蛋白酶EDTA收集细胞并离心分离。在培养基中重悬细胞团,以8000细胞/孔的密度在透明底黑384-孔板上平铺之后,在37℃、5%CO2中,彻夜(约20小时)培养。测试当天,吸出培养基,将20μL的测试培养基(含有100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的达尔伯克氏改良伊格尔培养基)添加到各自的孔之后,在37℃、5%CO2的培养箱中将细胞板放置1.5小时。在100%DMSO中制备化合物,用测试缓冲液(Hanks平衡盐溶液,20mM HEPES和0.1%BSA)将其稀释至5×最终浓度之后,分配至384-孔板(5μL/孔)。在37℃、5%CO2中,培养4.5小时之后,将CCF4-AM负载溶液(Invitrogen Corp.)添加到各自的孔中。在室温下培养2小时之后,通过使用激发波长为400nm、发射波长为465nm/540nm平板读取器FDSS(Hamamatsu Photonics K.K.)测定出荧光强度。利用GraphPad Prism software(GraphPad Software,Inc.),从S字型剂量-反应曲线计算出激动活性(EC50)。
在前述功能测试中,本发明的实施例1~97具有EC50≤100nM。
在前述功能测试中,本发明的实施例1~3、6~7、9~10、12~15、17、20~39、43~57、60~65、67~72、78~80、82~87及91~94具有EC50≤10nM。
如以下表所示,对GPR38(胃动素受体)的功能活性因氨基酸链接部分的绝对构型而受到了多达100~10000倍的影响。
{表15}
PAMPA(平行人造膜通透性测定法)
在96-孔的受体及供体板上进行了实验。这种96-孔***记载于J.Med.Chem.,1998,41,1007。使用4%磷脂酰胆碱与1%硬脂酸的十二烷溶液作为人造膜物质。通过将5pL的人造膜物质添加到过滤器上部来准备受体板(96孔的疏水性过滤板(MAIPN45,Millipore)),用250pL的2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)缓冲Hank’s平衡盐溶液(HBSS)(pH6.5)填满板。用含有10pM被测化合物的300pL的MES缓冲液HBSS(pH6.5)填满供体板(传输接收板(MATRNPS50,Millipore))。将受体板配置于供体板上而形成“夹层”,在30℃下培养2.5小时。经过培养期间之后,通过LC-MS/MS测定受体、供体及初始供体溶液(基准)。
以有效渗透率(Pe)[cm×10-6/秒]和膜保留值对数据进行了报告。
在前述渗透测定中,本发明的实施例1、3~4、6~7、13、17、20、22~23、29、35~36、39、44、47~48、50、54、64~66、68~70、73~74、85及92~94具有Pe≥≥2.0cm×10-6/秒。
本申请中所引用的包括已交付专利、专利申请及期刊论文(但并不局限于此)的所有公开出版物全部作为参考而分别引用于本申请中。虽然将公开的形态作为参考而在上述中对本发明进行了说明,但如果是本领域技术人员就可以认识到详细记述的具体实验只不过是本发明的一例。应理解为只要不脱离本发明宗旨就可以进行多种变形。因此,本发明仅受以下权利要求的限制。
Claims (10)
1.一种化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
R1和R2独立地选自由氢、C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组;或者,R1和R2与它们所键合的原子一同形成可含氧的3-6元环;所述环被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1~4个取代基任意取代;
R3和R4独立地为氢或C1-C4烷基;
R5为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基;
R6和R7独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、饱和杂环基及饱和杂环基C1-C4烷基;所述饱和杂环基和烷基可独立地具有1~4个C1-C4烷基;或者,R6和R7与它们所键合的氮原子一同形成可含氮或氧的4-6元环,其中,4-6元环被独立地选自由羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基构成的组中的1~4个取代基任意取代;
A为
其中,p、q及r独立地为0、1、2或3;
R8和R9独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基;所述烷基和环烷基被羟基、C1-C4烷基、氨基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基任意取代;或者R8和R9可相互键合而形成可含氧的C3-C7元环;或者R8和R9可独立地键合至R8和R9基团中的一个基团或键合至R8和R9基团这两个基团,从而在R8或R9基团的末端氮与烷基部分之间形成亚烃基桥,其中,所述桥含有1~5个碳原子且可含氮或氧;所述桥被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1~4个取代基任意取代;
W为N-R10,所述R10为氢或C1-C4烷基;
X为C0-C4亚烃基或C0-C4亚烃基-K-C0-C4亚烃基,其中,K为-O-、-NH-、NR9-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-OCO-、-C(O)O-、-CR11=CR12-、
-C≡C-、
-NR11CO-或-CONR11-;所述亚烃基被C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代;
R11为氢或C1-C4烷基;
Y为氢、卤素或5-10元环;所述环被羟基、卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代;
Z为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基;
m为0、1、2、3或4;及
n为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,
R5为氢或C1-C4烷基;
X为C0-C4亚烃基或C0-C4亚烃基-K-C0-C4亚烃基,其中,K为-O-、-NH-或NR9-;所述亚烃基被C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代;
Y为氢或5-10元环;所述环被羟基、卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基任意取代;
m为0、1或2;及
n为0或1。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐,其中,所述化合物选自以下:
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-2-羧酰胺;
(S)-2-氨基-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;
(S)-2-(1-氨基环丁基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺;
(S)-1-(氨基甲基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)环丙烷羧酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)吖丁啶-3-羧酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(S)-2-(1-氨基环戊基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)乙酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-甲基-3-(甲基氨基)丁酰胺;
(S)-3-(环戊基氨基)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)丙酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙酰胺;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基哌啶-3-羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-环己基-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(萘-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-邻甲苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(3-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-3-(2-氯苯氧基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-4-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)环戊烷羧酰胺;
(S)-N-(1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-甲基-3-(甲基氨基)丁酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-哌啶-3-基)脲;
3-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-1-甲基-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-吡咯烷-3-基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-吡咯烷-3-基甲基)脲;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(4-乙基哌啶-4-基)脲;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-吡咯烷-3-基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-哌啶-2-基甲基)脲;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((R)-哌啶-3-基甲基)脲;
(S)-1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)脲;
(S)-3-(环丙基(甲基)氨基)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
1-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲;
(S)-1-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)脲;
(S)-N-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
1-((S)-1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-((S)-吡咯烷-2-基甲基)脲;
(S)-1-(1-(4-(5-氟代-3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-3-(4-甲基哌啶-4-基)脲;
(S)-N-(1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(S)-N-(3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-4-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(2-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-3-羧酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;
(S)-N-((S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺;及
(S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚烷-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酰胺。
4.一种医药组合物,其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的医药组合物,其进一步包含另一药理学活性剂。
6.一种在包括人在内的哺乳类对象中由胃动素受体激动活性介导的疾病的治疗方法,其包括将治疗有效量的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要所述治疗的哺乳动物。
7.如权利要求6所述的方法,其中,所述病状或病症如下:胃食管反流病、功能性消化不良、肠易激综合症、便秘、肠假性梗阻、手术后或其他操作后伴随的麻痹性肠梗阻、呕吐、由糖尿病之类的各种病症和/或其他药物的给药而引起的或者经长期接受营养疗法的患者中的胃停滞或运动不足、克罗恩病、结肠炎、癌之类的晚期疾病和/或与其治疗有关的恶液质、食欲/代谢相关恶液质及失禁之类的其他病症。
8.一种如权利要求1至3中任一项所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗由胃动素受体激动活性介导的疾病。
9.如权利要求1至3中任一项所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备由胃动素受体激动活性介导的疾病的治疗用医药中的用途。
10.如权利要求9所述的用途,其中,所述病状或病症如下:胃食管反流病、功能性消化不良、肠易激综合症、便秘、肠假性梗阻、手术后或其他操作后伴随的麻痹性肠梗阻、呕吐、由糖尿病之类的各种疾病和/或其他药物的给药而引起的或者经长期接受营养疗法的患者中的胃停滞或运动不足、克罗恩病、结肠炎、癌之类的晚期疾病和/或与其治疗有关的恶液质、食欲/代谢相关恶液质及失禁之类的其他病症。
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