JP2017525677A - 治療用化合物及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、可変物ＲＡ、ＲＡＡ、下付き文字ｎ、下付き文字ｑ、環Ａ、Ｘ２、Ｌ、下付き文字ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、及びＥが本明細書に記載の意味を有する、化合物、及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する組成物、ならびにかかる化合物及び組成物の使用方法を提供する。本発明は、哺乳動物における治療に有用な有機化合物に関し、具体的には、疼痛等のナトリウムチャネル介在性疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物における治療に有用な有機化合物に関し、具体的には、疼痛等のナトリウムチャネル介在性疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
電位開閉型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気興奮性細胞における活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、感情、思考、及び動作に必要な成分である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットと会合している高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能に十分であるが、チャネル開閉の動態及び電位依存は、部分的には、ベータサブユニットによって修正されている（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングにより、１０個の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４個のベータサブユニットが特定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ． ＳＴＫＥ（２００４），２５３、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （２００３），２０：７５７７−８５）。
ナトリウムチャネルファミリーのタンパク質は広範に研究されており、いくつかの重要な身体機能に関与することが示されている。この分野における研究により、チャネル機能及び活性に大きな変化をもたらすアルファサブユニットの変異形が特定されており、それにより、最終的には主要な病態生理学的状態が引き起こされ得る。このタンパク質ファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と表される。
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開閉型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞から初めてクローニングされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主に、末梢神経系で、具体的には、侵害受容体ならびに嗅覚ニューロン及び交感神経ニューロンで発現する。ＮａＶ１．７の阻害または遮断により鎮痛作用がもたらされることが示されている。主に侵害受容性の感覚ニューロンのサブセットでのＮａＶ１．７発現のノックアウトにより、炎症性疼痛への耐性がもたらされる（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。同様に、ヒトにおける機能喪失型変異により、個人が炎症性疼痛及び神経障害性疼痛の両方に耐性を示す先天性無痛症（ＣＩＰ）がもたらされる（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． （２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型変異が、２つのヒト遺伝性疼痛状態、原発性肢端紅痛症、及び家族性直腸痛に確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． （２００４），４１（３）：１７１−４）。加えて、チャネル開閉の時間及び電位依存に非常にわずかな影響しか及ぼさない単一のヌクレオチド多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、疼痛知覚に大きな影響を及ぼす（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛状態を有する患者の約１０％が、疼痛により高い感受性を与える対立遺伝子を有し、それ故に、ＮａＶ１．７遮断に応答する可能性がより高くあり得る。ＮａＶ１．７が感覚ニューロン及び交感神経ニューロンの両方で発現するので、疼痛知覚が高血圧等の心血管異常に伴うであろうことが予想され得るが、それらの相関については報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方により、ヒト疼痛応答が自律機能の混乱よりもＮａＶ１．７電流の変化に感受性であることが示唆される。
ナトリウムチャネル遮断薬が疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． （２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい。遺伝的及び機能的研究は、哺乳動物における疼痛シグナル伝達の主な原因としてのＮａＶ１．７の活性を裏付ける証拠を提供している （Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ １４，４９−６２、及びＬｅｅ，ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ １５７；１−１２）。現在、現在臨床中の副作用が最小限に抑えられた疼痛の治療に有効なナトリウムチャネル遮断薬の数が限られている。したがって、治療用のより高い治療指数を提供することができる選択的電位開閉型ナトリウムチャネル調節薬（例えば、ＮａＶ１．７調節薬）が依然として必要とされている。
Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０ Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ． ＳＴＫＥ（２００４），２５３ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （２００３），２０：７５７７−８５ Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０． Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２ Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９ Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ． Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． （２００７）；７１：３１１−３１９ Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． （２００４），４１（３）：１７１−４ Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６ Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３ Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． （２００４），６１（１），５５−７１ Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ １４，４９−６２ Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ １５７；１−１２
１． 一態様では、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略される）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｄは、不在であるか、または−ＣＨ２−であり、
Ｅは、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂであり、
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｏａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｏｂは、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／２ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／２ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであるか、または
Ｒ１及びＲ４は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／４ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／４ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、フェニルと、
（ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜４の整数である。
本発明の化合物の第１の実施形態のさらなる実施形態（Ｅ２〜Ｅ５２）が以下に記載される。
Ｅ２．式（ＩＩ）の化合物であるＥ１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ４は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、フェニルと、
（ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑが、０〜４の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ３．Ｒｏが水素である、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
Ｅ４．ＲｏがＣ１〜６アルキルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
Ｅ５．Ｒｏが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
Ｅ６．Ｒｏが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
Ｅ７．Ｒｏがメチルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
Ｅ８．Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ９．Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１０．Ｒ２が水素である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１１．Ｒ１が水素以外であり、（Ｒ）配置である、Ｅ８〜Ｅ１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１２．Ｒ１が水素以外であり、（Ｓ）配置である、Ｅ８〜Ｅ１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１３．Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環が任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１４．Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、またはピペリジニル環を形成し、任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１５．Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１６．Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びホモピペリジンからなる群から選択される任意に置換された環を形成する、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１７．Ｒ１／４置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ７、Ｅ１５、及びＥ１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１８．式Ｉの化合物が、部分式Ｉ−ａ、
を有する、Ｅ１〜Ｅ７及びＥ１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１９．式Ｉの化合物において、Ｒ２が水素であり、前記化合物が以下からなる群から選択される部分式を有する、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物：
Ｅ２０．Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２１．Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２２．Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が任意に置換されたＣ１〜４アルキレンである、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２３．Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２４．Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、Ｅ１〜Ｅ２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２５．Ｘ１が不在であり、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２６．Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２７．Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２８．ｍが０であり、Ｘ１が、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が不在である、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ２９．式Ｉ中、環「Ａ」が（ｉ）Ｃ２〜１１複素環であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ピペラジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ３０．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ３１．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ３２．各ＲＡＡが独立して、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ３３．各ＲＡが独立して、（フェニル）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜６員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）からなる群から選択され、式中、前記フェニルまたは前記５〜６員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ３２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ３４．ＲＡが、（フェニル）−（ＸＲＡ）−または（５〜６員ヘテロアリール）−（ＸＲＡ）−である、Ｅ３３に記載の化合物。
Ｅ３５．各ＲＡが独立して、からなる群から選択される、Ｅ３４に記載の化合物。
Ｅ３６．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ３７．式Ｉ中、環「Ａ」が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタン、ノルピナン、スピロ［３．５］ノナニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、及びスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される（ｉｉ）Ｃ３〜１２炭素環であり、任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ３８．各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），及び−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１からなる群から選択される、Ｅ３７に記載の化合物。
Ｅ３９．各ＲＡが独立して、フルオロ、メチル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、Ｅ３８に記載の化合物。
Ｅ４０．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ４１．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ４２．式Ｉ中の基
が、
からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ４３．各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡがさらに任意に置換される、Ｅ４２に記載の化合物。
Ｅ４４．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ４５．式Ｉ中、環「Ａ」が（ｉｖ）ナフチル、またはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンからなる群から選択される（ｖ）５〜１０員ヘテロアリールであり、（ｉｖ）及び（ｖ）が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個のＲＡ基で任意に置換され、ＲＡがさらに任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ４６．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ４７．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ４８．式Ｉ中の基
が、からなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物。
Ｅ４９．
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素及びＣ１〜８アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、３〜７員を形成するか、または
Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素及びＦからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４が組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンであり、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２が各々独立して、不在及び−Ｏ−からなる群から選択され、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちのいずれか一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、式中、前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、ＲＲＡ置換基は、Ｆ及びＣｌから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレンからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、各ＲＡ置換基は、−ＮＨ２、及び１個以上のＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、フェニルと、
（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｖ）において、
ＲＡがは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、
ｎは、０の整数であり、
ｑが、０〜４の整数である、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ５０． Ｄが不在である、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ４９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ５１． Ｄが−ＣＨ２−である、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ４９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ５２． Ｅがテトラゾリルである、請求項Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ５３． Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ５４． Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂである、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ５５． Ｒｏａが水素であり、Ｒｏｂが水素またはヒドロキシルである、Ｅ５４に記載の化合物。
Ｅ５６． Ｄが不在であり、Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ５７．
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
Ｅ５８．
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
Ｅ５９．
ではない、Ｅ１〜Ｅ５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
別の態様では、本発明は、Ｅ１〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物における疾患または状態の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、該疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、該疾患または状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感度、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の阻害による哺乳動物における疼痛の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減方法を提供し、この方法は、細胞を、Ｅ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における掻痒症の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における癌の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛の予防ではない治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感度、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される疾患または状態と関連している。
別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、若しくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防方法を提供し、この方法は、有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の薬剤としての使用のための、Ｅ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の薬剤の製造のための、Ｅ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の実施例に記載の化合物、またはその遊離塩基若しくは塩を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明を提供する。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途記述のない限り、指定される数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１〜８とは、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。かかる不飽和アルキル基としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次の相同体及び異性体が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語はそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途記述のない限り、安定した直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカル、規定された数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、この窒素及び硫黄原子は、任意に、酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得る。ヘテロ原子（複数を含む）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合された位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。「ヘテロアルキル」は、最大で３単位の不飽和を含むことができ、モノ及びポリハロゲン化変異体、またはその組み合わせも含む。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等、最大で２個のヘテロ原子が連続することができる。
「アルキレン」という用語はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカン（分岐アルカンを含む）由来の二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。
「ヘテロアルキレン」という用語はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキル由来の飽和または不飽和またはポリ不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。「ヘテロアルキレン」という用語はまた、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して、分子の残り部分に結合されたアルキル基を指し、そのモノ及びポリハロゲン化変異体をさらに含む。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記述のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むよう意図されている。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むよう意図されている。例えば、「Ｃ１〜４ ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むよう意図されている。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単一のすべての炭素芳香族環または複数の縮合されたすべての環系を指し、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、約９〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合された環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、少なくとも１つの環は芳香族であり、他の環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち炭素環）。かかる複数の縮合された環系は、複数の縮合された環系の任意の炭素環部分において、１個以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で任意に置換される。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。上で定義したように、複数の縮合された環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあることができることを理解されたい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）を有する、単一の飽和された（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分不飽和された（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）すべての炭素環を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語はまた、複数の縮合された、飽和及び部分不飽和されたすべての炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサン等の約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）等の多環式炭素環、及び多環式炭素環（例えば、最大で約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）を含む。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに接続して、スピロ接続を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２つの接続する炭素原子を介して縮合された接続を形成し（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン等の炭素環）、または２つの非隣接炭素原子を介して架橋接続を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。「炭素環」または「カルボシクリル」はまた、１個以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で任意に置換され得る。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜１２炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜８炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜６炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５〜１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、この原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのかかる芳香族環を有する複数の縮合された環系も含み、複数の縮合された環系は以下にさらに記載される。それ故に、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、酸化型で存在してもよいが、この環は芳香族であるものとする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合された環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含み、上で定義されるヘテロアリール基は、複数の縮合された環系を形成するために、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環、（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個以上の環で縮合される。それ故に、ヘテロアリール（単一芳香族環または複数の縮合された環系）は、ヘテロアリール環内の約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合された環系は、縮合環の炭素環または複素環における１個以上の（例えば、１、２、３、または４個の）オキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複数の縮合された環系の個々の環が互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、（ヘテロアリールについて上で定義されるように）複数の縮合された環系の結合点は、複数の縮合された環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む複数の縮合された環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。また、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合された環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合された環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、この原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのかかる飽和または部分的に不飽和の環を有する複数の縮合された環系も含み、複数の縮合された環系は以下にさらに記載される。それ故に、この用語は、環中に、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子の単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。この環は、１個以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で置換され得、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化型で存在し得る。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語は、複数の縮合された環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含み、単一の複素環式環（上で定義される）は、複数の縮合された環系を形成するために、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニル）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリル）、及びアリールから選択される１個以上の基で縮合され得る。それ故に、複素環（単一の飽和若しくは単一の部分的に不飽和の環または複数の縮合された環系）は、複素環式環内の約２〜２０個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合された環系は、複数の縮合された環の炭素環または複素環部分における１個以上の（例えば、１、２、３または４個の）オキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複数の縮合された環系の個々の環が互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、（複素環について上で定義されるように）複数の縮合された環系の結合点は、複素環、アリール、及び炭素環部分を含む複数の縮合された環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数の縮合された環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環または複素環の複数の縮合された環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解されたい。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、基（ヘテロシクリル）−Ｏ−を指し、ヘテロシクリルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、基（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、アルキルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。
上の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、指示されたラジカルの置換型及び非置換型の両方を含むであろう。ラジカルの各タイプについて好ましい置換基は、以下に提供される。
アルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環、及びヘテロシクリルと称されるこれらの基を含む）に対する置換基には、０から（２ｍ’＋１）の範囲の数（式中、ｍ’はかかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’が含まれるが、これらに限定されない、多様な基であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立して、例えば、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ アルコキシまたはＣ１〜６アルキルチオ基、または非置換アリール−Ｃ１〜４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール等を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むよう意図されている。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキルラジカルに対する他の置換基には、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが含まれ、式中、Ｒ’は、上述の置換基を含む。
同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基は変化し、概して、０〜芳香族環系上の開放原子価の総数の範囲の数の、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１〜４ アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含むが、これらに限定されない、基から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６ 炭素環、Ｃ２−６ アルケニル、Ｃ２−６ アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される。他の好適な置換基には、１〜４個の炭素原子のアルキレン連結によって環原子に結合した上記アリール置換基の各々が含まれる。アリールまたはヘテロアリール基に対する置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有する場合、このアルキレンリンカーは、ハロ変異体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１〜４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ），窒素（Ｎ），硫黄（Ｓ），及びケイ素（Ｓｉ）を含むよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、化学構造中の結合と交差する波線「
」は、分子の残りの部分への、化学構造中の波状の結合が交差する結合の結合点を示す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ連結」という用語は、その用語が説明する基が環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｎ連結」という用語は、その用語が説明する基が環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順で分離することができる。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、概して、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性形態で存在することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性形態が、本発明の一部を形成するよう意図されている。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、そのキラル中心（複数を含む）のまわりの分子の絶対配置を表すために、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳが用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを指定するために用いられ、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造については、これらの立体異性体はそれらが互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ぶこともでき、かかる異性体の混合物は鏡像異性混合物としばしば呼ばれる。５０：５０の鏡像異性体の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、それは、化学的反応またはプロセスに立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学的活性を欠いた２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、陽子互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、陽子の移動を介しての相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。結合価互変異性体は、結合電子の一部の再構築による相互変換を含む。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性を遮断または保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基及びそれらの使用の一般記載については、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００６を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語としては、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物で見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むよう意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合は、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と未希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩には、一級、二級、及び三級アミンの塩、例えば置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合は、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と未希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９を参照されたい）。本発明のある特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする、塩基性官能性及び酸性官能性の両方を含む。
これらの化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性において様々な塩の形態とは異なるが、それ以外では、塩は本発明のための化合物の親形態と同等である。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で化学的変化を容易に経て、本発明の化合物を提供するような化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に入れられた場合に、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合する化合物が含まれる。アミノ酸残基としては、一般的に３つの文字記号によって指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、さらに、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるが、これらに限定されない、基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも同様である。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能性を含むが、これらに限定されない、基で任意に置換されるアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，（１９９６）， ３９：１０に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えを含み、各アルファ−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ． （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７：２８５（１９８８）、及びｅ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらのそれぞれは、具体的には、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内の代謝を通して生成される生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）そのままにし、その変換産物を尿、血液、または他の生体試料から単離することによって特定される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（他は代謝産物中に残存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に公知である従来の薬物代謝研究と同じ手法で為される。代謝産物は、それらが別様にインビボで見られるものでない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
本発明のある特定の化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。通常は、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるよう意図されている。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶または非結晶形態で存在し得る。通常は、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用と同等であり、本発明の範囲内にあるよう意図されている。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、分離鏡像異性体）は、すべて本発明の範囲に包含されるよう意図されている。
本発明の化合物はまた、原子の同位体の不自然な比率をそのような化合物を構成する１つ以上の原子で含有し得る。例えば、本発明はまた、１個以上の原子が、原子に対し通常見出される主な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるということがなければ、本明細書で示されたものと同一である本発明の同位体で標識された変異体も包含する。規定されたようなあらゆる特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体として、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体的に標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製のし易さ及び検出可能性で有用である。重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体によるさらなる置換は、より大きな代謝的安定性（例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要用量）から得られるある治療上の利点をもたらす場合があり、それ故にいくつかの環境で好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有を検査する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬に対して置換することによる、本明細書の以下に記載のスキーム中及び／または実施例中に開示される手順と類似した以下の手順によって、一般的に調製することができる。
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的治療及び／または予防的治療若しくは予防的処置の両方を指し、ここでの目的は例えば、癌の発生または転移等の望ましくない生理学的変化または障害を予防することまたは遅延させる（和らげる）ことである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不可能に関わらず、症状の軽減、疾患または障害の範囲の縮小、疾患または障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態または障害の寛解または緩和、及び緩解（部分的または全体に関わらない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比べて、生存期間を延長することも意味し得る。治療が必要なものとしては、すでに疾患若しくは障害に罹患しているもの、ならびに疾患若しくは障害に罹患する傾向のあるもの、または疾患若しくは障害が予防されているものが挙げられる。
「治療有効量」または「有効量」という表現は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは除去する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌治療について、有効性は、例えば、疾患進行の時間（ＴＴＰ）の評価、及び／または応答率（ＲＲ）の決定により測定することができる。
「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に投与した所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿濃度）を指す。バイオアベイラビリティは、投与した剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（範囲）の両方の測定値を示す絶対項である。
Ａ．化合物
一態様では、本発明は、本明細書で上に記載の式Ｉの化合物及びその実施形態を提供する。
別の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例に記載される式Ｉの化合物及びその塩から選択される。
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及びスキーム２に示されるプロセスによって調製され得る。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１がＯ、Ｓ、またはＮＨである）は、スキーム１に示されるプロセスによって調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロ酢酸等の酸（Ｒがｔ−ブチルである場合）、塩化水素による処理により、または水酸化リチウム等の塩基が存在する条件下での塩基性加水分解によるステップ（ｉｘ）に従って、式（ＩＸ）の化合物から作製され得る。
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＩＩ）及び塩基（スキーム１における反応ステップｉｉ）による置換によって式（ＩＩ）の化合物から作製され得る。好適な条件には、ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＭＦ中のＮａＨ、またはＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３が含まれる。式（ＩＩ）は、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤｌ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム系アミドカップリング試薬、またはカルボジイミド試薬等の試薬を用いた式（ＩＶ）の酸性基の活性化、続いて、式（ＶＩＩ）との置き換えによるステップ（ｉ）のアミド形成条件に従って、作製され得る。
あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１に記載のステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）を逆にすることによって式（ＩＶ）の化合物から作製され得る。ステップｖｉ及びステップｖｉｉの例示的な条件は、それぞれ、ステップ（ｉｉ）及びステップ（ｉ）において上に記載される通りである。
式（ＩＸ）の化合物はまた、（ＯＰｇが好適なエステル解離基である場合に）エステルと式（ＶＩＩ）の化合物及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨ、またはＤＢＵ等の好適な塩基との置換によるステップ（ｖ）に従って、式（Ｖ）の化合物からも作製され得る。
式（ＩＸ）の化合物はまた、２つのステップの順序（スキーム１のステップｖｉｉｉ及びｖｉｉを参照のこと）による式（Ｖ）の化合物からも作製され得る。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物及びステップｉｉに記載の塩基を用いた求核置換反応に介してステップ（ｉｖ）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物から作製され得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照文献に記載の保護基の手法を用いたステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＩＶ）の化合物から作製され得る。Ｐｇがトリルである場合、例示的な条件は、パラ−クレゾールを用いた塩化チオニルまたはカルボニルジイミダゾールを含む。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルである場合、例示的な条件は、ｔｅｒｔ−ブタノール中のジ−ｔｅｒｔ ブチルジカルボネート及び４−ジメチルアミノピリジンを含む。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５が、Ａｒ、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）は、スキーム１に例示の順序（ステップｖまたはステップｖｉｉｉ及びｖｉｉ）によって、スキーム２中の式（Ｖ）の化合物から調製され得る。
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２に記載の式（ＸＩ）の化合物からステップ（ｉｉ）に従って式（Ｒ５Ｍ）の化合物のパラジウム触媒カップリングによって調製され得、これをスキーム１（ステップｉｉｉ及びステップｉｖ）（式中、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩ等のハロゲン化物である）に例示される類似の条件下で調製され得る。便宜上、このカップリングは、式（Ｒ５Ｍ）のボロン酸またはエステルで有効である。カップリング反応は、様々な溶媒中で、様々な酢酸パラジウムまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の様々なパラジウム触媒、及び炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、フッ化セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基の存在下で実行され得る。
式（Ｉ）の化合物（式中、部分−Ｘ２−（Ｌ）ｍ−Ｘ１−がＯＣＨＲ６、ＳＣＨＲ６、またはＮＲ７ＣＨＲ６である）は、式（Ｖ）の化合物（いずれかのＲ６及び／またはＲ７が、Ｈ、またはアルキル置換である）から調製され得る。式（Ｖ）の化合物は、スキーム３中に例示されるプロセスによって、塩基または酸性のいずれかの条件下で式（ＸＩＩ）の化合物から調製され得、Ｙがハロゲン化物、メシル酸塩、トシル酸塩、または２，２，２−トリクロロアセトイミデートである。
Ｂ．薬学的組成物及び投与
上に提供される化合物のうちの１つ以上（またはその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、式Ｉの化合物または及びその実施形態ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、組成物及び薬剤も提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分との組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するよう意図している。「薬学的に許容される」とは、この担体、希釈剤、または賦形剤が配合物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害であってはならないことが意図されている。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその一実施形態、及びその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物（または薬剤）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（薬剤）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、投与を必要とする患者（例えば、ヒト患者）に、式Ｉの化合物またはその実施形態、及び式Ｉの化合物またはその一実施形態を含む組成物を投与することを提供する。
組成物は、良好な医療業務と一致した様式において、配合され、投薬され、かつ投与される。この文脈における考慮のための要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知である他の要素を含む。投与される化合物の有効量は、かかる考慮により支配されるであろう、及び例えば、疼痛等の望ましくない疾患または障害を予防または治療するために必要とされるＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最低量である。例えば、かかる量は、全体として正常細胞または哺乳動物に対して毒性がある量を下回り得る。
一例において、１用量当たり非経口に投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、例えば、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。一日用量は、ある特定の実施形態では、一日単回用量として、または１日に２〜６回の分割用量で、または徐放性形態で与えられる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総一日用量は、概して、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するために調整されてもよい。本化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで投与されてもよい。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及びさらなる活性剤を含有してもよい。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、ならびに鼻腔内投与、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口的注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、または皮下投与を含む。
式Ｉの化合物またはその一実施形態を含む組成物は、通常、薬学的組成物として標準的な薬学的慣例に従って、配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００、及びＲｏｗｅ， Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の美しい体裁を提供するため、または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に公知であり、かつ、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性及び／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的によって異なるであろう。溶媒は、概して、哺乳動物に投与されるのに安全と当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の美しい体裁を提供するため、または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤も含むことができる。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、かつ、緩衝剤、例えば、ホスファート、シトラート、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン；単糖類、二糖類、及び、グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。本発明の活性薬学的成分（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル内、例えば、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）内またはマクロエマルション内の、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に閉じ込められ得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ及びＰｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡに開示されている。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の徐放性製剤は、調製され得る。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物またはその一実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形された物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７， １９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ． １５：１６７， １９８１）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ １３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物はまた、リポソームで閉じ込められている化合物も含み、それらは、それら自体が公知である方法によって調製され得る（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８２：３６８８， １９８５、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ １０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％コレステロールを上回る、小型の（約２００〜８００オングストローム）単層タイプのものであり、選択される割合は、最適な療法のために調整される。
配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適するものを含む。配合物は、好都合に、単位剤形で提供され得、薬学の技術分野において公知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合物は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出される。かかる方法は、活性成分を１個以上の副成分を構成する担体と関連付けるステップを含む。
一般に、配合物は、活性成分を液体担体、希釈剤、若しくは賦形剤または微粉化した固体担体、希釈剤、若しくは賦形剤または両方と一様及び密接に関連付けること、次いで必要ならば生成物を成形することによって調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物と担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の周知の複合体形成剤）を、上に記載の１種以上の賦形剤の存在下、好適な溶媒中に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物の投薬量を提供し、所定のレジメンに対する患者のコンプライアンスを可能にするための薬学的剤形に配合される。
一例において、式Ｉの化合物またはその一実施形態は、周囲温度で適切なｐＨで、かつ所要の純度で、生理学的に許容される担体、すなわちガレヌス投与形態に用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって配合され得る。配合物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物（またはその一実施形態）は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその一実施形態は、無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として保存されてもよい。
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の配合物は、各々所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の個別単位として調製され得る。
圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤、または分散剤と共に混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械内で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械内で成型することによって作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または切り込みを入れられ得、任意に、錠剤からの活性成分のゆっくりとしたまたは制御された放出を提供するように配合される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図される本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施態様）の配合物は、薬学的組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物は、味の良い製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、及び保存剤を含む、１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和して活性成分を含有する錠剤が、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または胃腸管内で崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長い期間にわたり徐放作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはロウと共に、用いることができる。
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わされた、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。結果として生じた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来機器を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望であれば、等張剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウム等の塩を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過されてもよい。
眼または他の外側組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０ｗ／ｗ％の量で活性成分（複数を含む）を含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤に配合されるとき、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。活性成分は、あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に配合され得る。所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物等の、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用配合物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透賦活剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。その相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪若しくは油、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤としての機能を果たす親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤（複数を含む）を含むかまたは含まない乳化剤（複数を含む）は、いわゆる乳化ロウを作り上げ、そのロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム配合物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリールアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
局所適用の一態様では、例えば、治療されるべき末梢ニューロンに隣接している、皮膚表面、粘膜等の標的領域に、本発明に従って有効量の薬学的組成物を投与することが望ましい。この量は、概して、治療される領域、その使用が診断的、予防的、または治療的使用であるかどうか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、１回の適用につき本発明の化合物の約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの範囲に及ぶであろう。好ましい局所調製物は軟膏であり、軟膏基剤１ｃｃ当たり活性成分の約０．００１〜約５０ｍｇが使用される。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達装置（「パッチ剤」）として配合され得る。かかる組成物は、例えば、裏張り層、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及び接触接着剤を含む。かかる経皮パッチ剤は、所望の本発明の化合物の連続式拍動（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、またはオンデマンド送達を提供するために使用されてもよい。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混和して活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に発生するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンも含有することができる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の配合物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤等の無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁剤は、前述された好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。無菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であるか、または凍結乾燥粉末として調製される、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、従来的に、溶媒または懸濁媒として用いられ得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、同様に、注射可能物質の調製で使用され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードによって変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される持続放出型の配合物は、全組成の約５〜約９５％（重量：重量）まで変わることができる適切かつ好都合な量の担体材料と混ぜ合わされる、活性材料の約１〜１０００ｍｇを含有することができる。薬学的組成物は、投与のために容易に計量できるを提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で好適な容量の注入が生じ得るために、液剤１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液剤、ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
眼への局所投与に適した配合物はまた、点眼剤を含み、この活性成分は、好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解されるかまたは懸濁される。活性成分は、好ましくは、かかる配合物中に、約０．５〜２０ｗ／ｗ％、例えば約０．５〜１０ｗ／ｗ％、例えば約１．５ｗ／ｗ％の濃度で存在する。
口内での局所投与に適した配合物は、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアガムまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
直腸投与用の配合物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
肺内または鼻腔内投与に適した配合物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径を有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増分ミクロンで、０．１〜５００ミクロンの間の範囲内の粒径を含む）、それは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通る急速吸入によって、または口を通る吸入によって投与される。好適な配合物は、活性成分の水性または油性液剤を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末剤投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載されるような障害の処置においてこれまで使用されている化合物等の他の治療薬と共に送達され得る。
配合物は、単位用量または複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、使用の直前に注射用の無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）させた状態で保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、先に記載された種類の無菌粉末剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬配合物は、活性成分の、本明細書において上記で列挙した通りの一日用量若しくは単位一日サブ用量、またはその適切な画分を含有するものである。
結合標的が脳内に位置するとき、本発明のある特定の実施態様は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性における増加に関連し、したがって式Ｉの化合物（またはその一実施形態）が、脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままであるとき、それを横切って分子を運搬するために、当技術分野において公知のいくつかのアプローチが存在し、それは物理的方法、脂質ベースの方法、ならびに受容体及びチャネルベースの方法を含むが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を運搬する物理的方法は、血液脳関門を完全に回避するもの、または血液脳関門に開口を作り出すことによるものを含むが、これらに限定されない。
回避方法は、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８−４０６， ２００２を参照のこと）、間質内注入／対流増大送達（例えば、Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照のこと）、及び送達装置を脳内に埋め込むこと（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ９：５８９−５９５， ２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標）， Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ．
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照のこと）を含むが、これらに限定されない。関門に開口を作り出す方法は、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ， Ｅ． Ａ．， Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ．， １９８９）を参照のこと）及び、例えばブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を運搬する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合されるリポソーム内に式Ｉの化合物（またはその一実施形態）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照のこと）、及び式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照のこと）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照のこと）でコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を運搬する受容体及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照のこと）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照のこと）、式Ｉの化合物（またはその一実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調整すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照のこと）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
脳内使用では、ある特定の実施形態では、ボーラス注射が許容され得るが、化合物は、ＣＮＳの流体リザーバへの注入によって連続的に投与され得る。阻害剤は、脳の室に投与され得るか、そうでなければＣＮＳまたは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル、及びポンプ等の連続投与手段の使用によって実施され得るか、または移植、例えば徐放ビヒクルの脳内移植によって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、または浸透圧ミニポンプを活用して慢性的に注入され得る。タンパク質を小管を介して脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して補充され得、それらの送達速度は、外科的介入なく設定され得る。皮下ポンプ装置を伴う好適な投与プロトコル及び送達システム、または完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する連続脳室内注入の例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ， Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ． Ｓｕｐｐｌ． ２４：２７１， １９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｖ． Ｄｉｓｏｒｄ． ２：１４３， １９８７によって説明されたように、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストのアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの投与のために使用されるものである。
本発明において使用される式Ｉの化合物（またはその一実施形態）は、良好な医療行為と一致した様式において、配合され、投薬され、かつ投与される。この文脈における考慮のための要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知である他の要素を含む。式Ｉの化合物（またはその一実施形態）は、必要はないが、任意に、問題になっている障害を予防または治療するために現在使用されている１種以上の薬剤と共に配合される。かかる他の薬剤の有効量は、配合物中に存在する本発明の化合物の量、障害または処置のタイプ、及び上で論じられた他の要素に応じて異なる。
これらは、概して、本明細書において記載されたのと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、あるいは本明細書において記載された投薬量の約１〜９９％か、または経験的／臨床的に適切であると決定されている任意の投薬量で、及び任意の経路によって使用される。
疾患の予防または治療のために、適切な投薬量の式Ｉの化合物（またはその一実施形態）（単独または他の薬剤との組み合わせで使用されるとき）は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防または治療目的のために投与されるかどうか、先の治療法、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、及び担当医の裁量によって異なるであろう。化合物は、一度にまたは一連の処置にわたって患者に好適に投与される。疾患のタイプ及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、例えば、１回以上の別個投与によるか、または連続注入によるかのいずれにせよ、患者への投与についての最初の投薬量候補であり得る。１つの典型的な一日投薬量は、前述の因子に応じて、約１μｇｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲でもよい。数日間以上にわたる反復投与について、状況に応じて、処置は、概して、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、持続されるであろう。式Ｉの化合物（またはその一実施形態）の１つの例示的投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１種以上の用量（またはその任意の組み合わせ）が、患者に投与されてもよい。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間毎に投与されてもよい（例えば、患者が、約２〜約２０種、または例えば約６種類の用量の抗体を受けるように）。最初のより高い負荷用量、続いて１種以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的投与レジメンは、最初の負荷用量の約４ｍｇ／ｋｇの化合物、続いて毎週維持量の約２ｍｇ ｋｇの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
他の典型的な一日投薬量は、前述の要素に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇから最大１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲であってもよい（例えば、約１μｇ ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）。典型的には、臨床医は、処置される疾患または状態の１つ以上の症状に改善をもたらすか、または最適にはその症状の消失をもたらす投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。この治療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書において提供される１種以上の薬剤は、一緒にまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が、第２の薬剤の投与の前に投与される）。１種以上の薬剤が、異なる技術を使用して、対象に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤は経口投与され得るが、一方、第２の薬剤は筋肉内注射を介して、または鼻腔内に投与される）。１種以上の薬剤は、その１種以上の薬剤が対象において薬理学的効果を同時に有するように、投与されてもよい。あるいは、１種以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１種以上の２番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３、または４種の２番目に投与される薬剤）の投与の前に無くなるように、投与されてもよい。
Ｃ．適応症及び処置方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動を調節する、好ましくは阻害する。任意のかかる調節を、それがイオン流動の部分的または完全な阻害または阻止であるかに関わらず、本明細書では「遮断」と称し、対応する化合物を「遮断薬」または「阻害剤」として称する場合がある。概して、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによって下向きにナトリウムチャネルの活性を調節し、及び／またはイオン流動等のナトリウムチャネル活性を阻止することによって、細胞膜を横断するナトリウムイオン流動を低減若しくは阻止する。
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤であり、したがって、哺乳動物、例えば、ヒト、及び他の生物における疾患及び状態を治療するのに有用であり、これには、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の結果として生じ、電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節により回復し得るすべてのこれらの疾患及び状態が含まれる。具体的には、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物及び実施形態及び（またはその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける疾患及び状態を治療するのに有用であり、これは、異常な電位依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物活性の調節、好ましくは阻害によって回復し得る。ある特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
本明細書中で定義される通り、ナトリウムチャネル媒介性疾患または状態は、ナトリウムチャネルの調節により回復する、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を指し、これには、疼痛、中枢神経の状態（例えばてんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患等）、循環器系の状態（例えば不整脈、心房細動、及び心室細動等）、神経筋の状態（例えば下肢静止不能症候群及び筋肉運動麻痺または破傷風等）、脳卒中、神経性外傷に対する神経防護作用及び多発性硬化症、ならびにチャネル病、例えば肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群等が挙げられるが、これらに限らない。
一態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介性疾患、ならびに好ましくは、疼痛、中枢神経の状態（例えばてんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患等）、循環器系の状態（例えば不整脈、心房細動、及び心室細動等）、神経筋の状態（例えば下肢静止不能症候群及び筋肉運動麻痺または破傷風等）、脳卒中、神経性外傷に対する神経防護作用及び多発性硬化症、ならびにチャネル病、例えば肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群等に関連する疾患及び状態の治療のための、そのような治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに、ナトリウムチャネル遮断物質を調節、特に阻害する薬剤の有効量を投与することによって治療するための、化合物、薬学的組成物、ならびにこれらの化合物及び薬学的組成物を使用する方法に関する。
ナトリウムチャネル媒介性疾患または状態はまた、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、ニューロパシーに続発する転移性浸潤、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫性疾患、喘息、薬物嗜癖（例えばオピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、年齢関連性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再潅流障害、間欠性跛行、アンギナ、痙攣、呼吸障害、大脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン性（ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）多形性心室頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパチー、重症筋無力症、先天性異常筋強直、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、狂躁、妄想症、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃力、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、鬱血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調、脊髄小脳性運動失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌｅａｒ ａｔａｘｉａ）、ミエロパシー、神経根症、全身性ループスエリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽腫症、オリーブ橋小脳変性症、脊髄小脳性運動失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙攣、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症傷害、脊椎損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダーウィリ症候群、肥満、視神経炎、白内障、レチナール出血、虚血下の網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感度、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース候群、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代発作、レノックスガストー症候群、ウェスト症候群（点頭てんかん）、多耐性てんかん、てんかん予防（抗てんかん発作性）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動、ならびに全身または局所麻酔も含む。
本明細書で使用される場合、「疼痛」という用語は、全種類の疼痛を指し、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛性疼痛、口腔顔面痛、火傷疼痛、焼け口症候群、体性痛、内臓痛、顔面筋痛、歯痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、慢性複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射***感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格の及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部痛に伴う状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中に続く疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ペルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならび腸障害及び消化不良に伴うに疼痛、ならびにこれらの組み合わせが含まれると認識されているが、これらに限定されない。
さらに、ナトリウムチャネル遮断剤は、疼痛に加えて臨床での使用を有する。したがって、本発明はまた、化合物、薬学的組成物、ならびに癌及び掻痒症（かゆみ）等の疾患または状態の治療のために化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
一般にかゆみとして知られている掻痒症は、よく起こる皮膚の状態である。掻痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないが、長い間、疼痛を介在するものと同様に、かゆみには感覚ニューロン、特にＣ線維が関与するという証拠がある（Ｓｃｈｍｅｌｚ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開閉型ナトリウムチャネルを通るナトリウムの流入が皮膚からのかゆみ感の伝播に不可欠であると考えられている。かゆみインパルス伝達は、引っ掻きの欲求または反射を誘発する不快な感覚が生じる。
かゆみを誘発する多くの原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、掻痒症は、Ｃ線維の特徴的な集団を活性化する、ヒスタミンまたはムクナイン等のＰＡＲ−２アゴニストによって誘発され得る（Ｎａｍｅｒ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． （２００８），１００：２０６２−９）。様々な神経栄養因子ペプチドが、動物モデルにおけるかゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ， Ｈ．， ａｎｄ Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ， Ｇ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。かゆみはまた、疼痛反応のものとは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても誘発され得る。
皮膚からの重複する感覚入力より一部分において生じる（Ｉｋｏｍａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、ならびに疼痛及び掻痒症の両方の多様な病因よっても生じるかゆみと疼痛反応との間には、複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は中枢性感作を増強させることによってかゆみを悪化させる場合があるか、または有痛性の引っ掻き行動を阻害させる場合がある。慢性的なかゆみの特に重篤な形態は、ヘルペス後のかゆみの場合のように疼痛反応が非存在である場合に発生する（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ， Ａ．Ｌ． ， ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
本発明の化合物はまた、掻痒症を治療するのにも有用であり得る。電位開閉型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤でかゆみを治療するため根拠は、以下の通りである：
掻痒作動性刺激因子を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は電位開閉型ナトリウムチャネルを通じたナトリウム流入を必要とする。
ＮａＶ１．７がヒト皮膚におけるＣ線維及びケラチノサイトにおいて発現する（Ｚｈａｏ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型突然変異が、慢性的なかゆみもまた引き起こす（Ｌｉ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
慢性的なかゆみを局所麻酔性リドカイン等のナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ， Ａ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ， Ａ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告では、静脈内または局所的（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与した場合に、リドカインが効果的であった。リドカインは、全身的に投与した場合に達しる血漿中濃度で複数の活性を有することができるが、局所的に投与した場合には、血漿中濃度はわずか約１μＭである（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮＤＡ ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に選択的であり、かつ動物モデルにおいてＣ線維での自発的な電気的活動及び疼痛反応を阻害する（Ｘｉａｏ， Ｗ．Ｈ．， ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ， Ｇ．Ｊ．． Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。かゆみまたは皮膚刺激の種類としては、
乾癬性掻痒、血液透析によるかゆみ、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性疾患、神経障害、心因性要因、またはそれらの混合によって引き起こされるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、皮膚乾燥、挫創、湿疹、乾癬）、炎症状態、または外傷によって引き起こされるかゆみ、
外陰部前庭炎と関連するかゆみ、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗ヒスタミン剤等の別の治療の投与による皮膚刺激または炎症効果、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、及び甲状腺腫瘍等のホルモン感受性癌等のある特定の癌の治療にも有用である。電位開閉型ナトリウムチャネルは、前立腺及び乳癌細胞中で発現することが示されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御はヒト乳癌における転移過程の重要な部分として発生し、転移性表現型の新規のマーカー及び治療標的の両方として作用することができる（Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ． １；１１（１５）：５３８１−９）。電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）における強力な転移能と関連している。電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットに特異的な抗体を用いる電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット免疫染色はインビトロで、前立腺組織にて明白であり、ＣａＰ患者において非ＣａＰ患者と比較して顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．、ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０もまた参照のこと。
上記を考慮して、一実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、特に疼痛の発生について哺乳動物を治療する方法、またはそれから哺乳動物を保護する方法を提供し、それらを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物、または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、この化合物は１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
本発明の別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を治療する方法であって、疾患または状態が、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
この実施形態の一実施形態は、疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
この実施形態の別の実施形態は、疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感度、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択されるものである。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防ではなく、治療する方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱感度、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患または状態と関連する、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流動の阻害によって、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛の治療方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒症の治療方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌の治療方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減方法であって、この方法は、細胞を、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される本発明の化合物の一実施形態、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における第２の電位開閉型ナトリウムチャネルと比較して第１の電位開閉型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、この方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の一実施形態を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞におけるＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であって、この方法は、阻害を必要とする哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその一実施形態の一実施形態を投与することを含む。
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関連して記載される上の実施形態の各々について、本発明はまた、かかる疾患及び状態の治療における薬物として使用するための式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も関連して企図する。
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関連して記載される上の実施形態の各々について、本発明はまた、かかる疾患及び状態の治療における薬物を製造するための式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も関連して企図する。
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節における試験化合物の有効性の判断でのインビトロまたはインビボアッセイにおける基準または対照として、式（Ｉ）の化合物の使用方法である。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、そこに、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された１つ以上の原子を有することによって同位体で標識されている。かかる同位体で標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であるとみなされる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等であるが、これらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。これらの同位体で標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上での作用部位若しくは作用様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上での作用の薬理学的に重要な部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の判定または測定を補助するのに有用であり得る。ある特定の同位体で標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同意元素を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち ３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込み易さ、及び容易な検知手段の点からこの目的のために特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要用量から得られるある特定の治療上の利点をもたらし得、それ故にいくつかの環境で好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は概して、当業者に既知の従来の技術によって、または以前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、以下に示すような実施例に記載のものと類似の工程によって、調製することができる。
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流動の媒介、特に阻害における本発明の化合物の評価は、本明細書で以下に記載されるアッセイを用いて決定することができる。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療での化合物の評価を疼痛の治療における化合物の有効性を実証するための業界標準動物モデルで確立してもよい。ヒト神経障害性疼痛の動物モデルが開発され、結果として官能検査によって評価することができる長時間にわたる再現性のある感覚消失（異痛症、痛覚過敏、及び自発痛）が得られている。存在する機械的に、化学的に、及び温度で誘発されたアロディニア及び痛覚過敏の程度を確立することで、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態を薬物療法の評価をさせてモデル化することができる。
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、負傷した神経での異所性の活性は疼痛の行動徴候と対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬リドカインの静脈内投与は、一般行動及び運動機能に影響しない濃度で異所性の活性を抑制し、触覚アロディニアを逆転させることができる（Ｍａｏ， Ｊ． ａｎｄ Ｃｈｅｎ， Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対成長率を、ヒトにおいて効果的であると見られるものと同様の用量に換算する（Ｔａｎｅｌｉａｎ， Ｄ．Ｌ． ａｎｄ Ｂｒｏｓｅ， Ｗ．Ｇ．， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形態で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、ヘルペス後神経痛に対して、現在ＦＤＡで認可されている治療である（Ｄｅｖｅｒｓ， Ａ． ａｎｄ Ｇｌａｌｅｒ， Ｂ．Ｓ．， Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
本発明は、治療薬として有用であるナトリウムチャネル調節薬を同定する、多くの異なる手段を容易にもたらす。ナトリウムチャネル調節薬の同定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流動（例えば、ナトリウムまたはグアニジウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、２次メッセンジャー及び転写レベルの測定を用いて、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を用いて、評価することができる。
１つのこのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力についての化学薬品のスクリーニングを行い、それによって、調節薬としてこれを同定することを含む。
Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３）， ８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用してチャネルの挙動を研究する。かかる技術は、当業者に既知であり、現在の技術を用いて、ナトリウムチャネル挙動を調節するそれらの能力について化合物を評価するための、低または中処理能力アッセイに発展させてもよい。
試験化合物の処理能力は、使用するスクリーニングアッセイの選択において重要事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低処理能力の手段を使用するのは望ましいことではない。他の場合においては、しかしながら、限定数の化合物中の重要差異を同定するには低処理能力で十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を同定するために、アッセイのタイプの併用がしばしば必要となるであろう。
パッチクランプ技術を用いる電気生理学的なアッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴付けのための至適基準として受け入れられており、Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．， 前掲書中及びＬｅｕｗｅｒ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， 前掲書中に記載の通りである。１日に２〜１０個の化合物を比較することができる手動低処理能力スクリーニング（ＬＴＳ）法；１日に２０〜５０枚のパッチ剤（すなわち化合物）の自動中処理能力スクリーニング（ＭＴＳ）の最近開発されたシステム；及び１日に１０００〜３０００枚のパッチ剤（すなわち化合物）の自動高処理能力スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）の技術がある。
１つの自動パッチクランプシステムは、創薬速度を速める平坦電極技術を利用している。平坦電極は、高い抵抗性、細胞が結合した密閉を達成し、続いて従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録を達成することができる。好適な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ， Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む様々な細胞株及び培養技術が密閉の成功率及び安定性について順位付けされている。高濃度の関連するナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化した細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）は高密度懸濁培養液に適応させることができる。
チャネルの特定の状態、例えば、その開口状態、閉鎖状態、若しくは休止状態、または開口から閉鎖、閉鎖から休止、または休止から開口への移行を遮断する化合物を研究者が同定できるようにする他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般的に、そのようなアッセイに精通している。
結合アッセイもまた利用することができる。設計は、伝統的な放射性フィルターベース結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩ企業グループ（Ｈａｍｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）より入手可能な共焦点ベース蛍光システムを含み、これらは両方ともＨＴＳである。
放射性の流動アッセイもまた使用することができる。このアッセイにおいて、チャネルをベラトリジンまたはアコニチンで開口するように刺激し、毒素で安定した開口状態に維持し、チャネル遮断薬を、イオン流動を阻害するそれらの能力によって同定する。アッセイは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞内のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ ＆ Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳ適合性のために発展している。このアッセイの機能面に起因して、情報内容は適度に良い。
さらに別の型式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）の一部門）より入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。いくつかの問題が、化合物の蛍光のバックグラウンドから生じ得る。試験化合物はまた細胞膜の流動性に直接影響する場合があり、細胞内の色素濃度の増加を引き起こし得る。しかし、このアッセイの機能的局面に起因して、情報量は適度に良い。
ナトリウム色素を使用して、チャネルを通じたナトリウムイオン流動の速度または量を測定することができる。このアッセイの型は電位チャネル遮断薬に関して非常に多い情報量を提供する。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流動を直接測定し得る。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ． Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用してＮａ流動を測定することができる；すべてＮａ応答性色素である。これらはＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の用途は、以前には文献に記載されていない。カルシウム色素もまたこの型式において有望であり得る。
別のアッセイにおいて、ＦＲＥＴベース電位センサを使用してＮａ流動を直接遮断する試験化合物の能力を測定する。ＦＲＥＴ色素と関連して使用してもよいＶＩＰＲ（商標） ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）を含む市販のＨＴＳシステムもまた、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓより入手可能である。このアッセイは、電位変化に対する１秒以内の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子に対する必要条件はない。このアッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のための割合計量出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳ版は、Ａｕｒｏｒａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＦＲＥＴ色素と共に、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を利用する。本明細書に開示されている化合物を試験する他の方法もまた、当業者であれば容易に公知であり、利用可能である。
次いで、そのように同定した調節剤を、疼痛、特に慢性疼痛、または癌及び掻痒症（かゆみ）等の他の状態を最小の有害事象で軽減するかどうかを判定するために様々なインビボモデルにおいて試験する。以下の生物学的アッセイの段落に記載のアッセイは、本発明の化合物の生物活性を評価するのに有用である。
通常、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「抑制濃度５０％」）で発現し、これは特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％の阻害を達成するのに必要な化合物の量の基準である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載のパッチ電位固定のＮａＶ１．７電気生理学アッセイ中で１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０の範囲を示している。
本発明の別の態様では、本発明の化合物物は、本明細書で開示されている様々な疾患の治療、またはそれらからの保護にも有用である他の化合物を見つける比較の目的のための例示的な薬剤として、インビトロまたはインビボ研究で使用することができる。
本発明の別の態様は、生物試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、この方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与すること、または前記生物試料を、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物に接触させることを含む。「生物試料」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞培養液またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞、***、涙、若しくは他の体液、またはそれらの抽出物を非限定的に含むが、これらに限定されない。
生物試料のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者には公知の様々な目的に対して有用である。かかる目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）、ならびに／または薬学的に許容される賦形剤及び１個以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載の薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態の治療のための薬剤の調製に使用することができる。
Ｅ．併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性疾患及び状態の治療において、１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上の他の治療剤またはそれらの任意の組み合わせと有益に併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、同時に、順次、または別々に、以下を含むが、これらに限定されない、他の治療剤と組み合わせて投与してもよい：
麻薬性鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ネルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン、メサドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非麻薬性鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン、サリチレート（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケプトロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作動性神経薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダニフィル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）遮断薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、デメチルセルトラリン代謝産物、‘３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、ロボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬鎮痛剤／抗不安薬等の、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン等の、二重セトロニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ドネペジル等のアセチルコリエステラーゼ阻害剤；
オンダンセトロン等の５−ＨＴ３拮抗薬；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
メキシレチン及びリドカイン等の局所麻酔；
デキサメタゾン等の副腎皮質ステロイド；
例えば、メキシレチン及びフェニトイン等の抗不整脈薬；
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウム ｔ 塩化物、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン）または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
ベンゾジアゼピン等の抗不安薬、
ミルタザピン等の抗うつ薬、
局所用剤（例えば、リドカイン、カプサシン、及びレシニフェロトキシン）；
ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフレナジン等の筋弛緩剤；
抗ヒスタミンまたはＨ１拮抗薬；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３拮抗薬。
かかる組み合わせを用いて治療及び／または予防され得るナトリウムチャネル媒介性疾患及び状態としては、疼痛、中枢及び末梢性媒介、急性、慢性、神経障害、ならびに疼痛及びてんかん、不安症、うつ病、及び双極性疾患等の他の中枢神経障害と関連する疾患；または不整脈、心房細動、及び心室細動等の心血管障害；下肢静止不能症候群及び筋麻痺若しくは破傷風等の神経筋障害；脳卒中、神経性外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびに紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群等のチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合 「組み合わせ」とは、１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上のさらなる治療剤のあらゆる混合物または置換を指す。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、１つ以上の治療剤を有する本発明の化合物の同時または順次の送達を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を有する本発明の化合物の剤形を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を有する本発明の化合物の投与経路を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を有する本発明の化合物の配合物を含み得る。剤形、投与経路、及び薬学的組成物には、本明細書に記載のものを含むが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。これらは、しかしながら、本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製し、使用するためのガイダンスを当業者に提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び改変を成し得ることを当業者は理解するであろう。
記載の実施例の化学反応は、本発明のいくつかのその他の化合物を調製するために容易に適用することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲にあると見なされる。本発明に従って例示されない化合物の合成は、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、当該技術分野に周知のその他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野に周知のその他の好適な試薬を利用することによって干渉する基を適切に保護することによって、及び／または反応条件を通例のように改変することによって、当業者に明白な改変によって上手く実施することができる。
以下の実施例では、他に示されない限り、すべての温度は摂氏で示される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩ）またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の供給業者から購入し、他に示されない限り、さらなる精製することなく使用した。以下に示される反応は、通常、窒素またはアルゴンの陽圧下、または無水溶媒中の乾燥している管（他に示されない限り）で実施し、反応フラスコは、一般的には、シリンジを経由して基材及び試薬を導入するためにゴム製の隔壁を装着した。ガラス器具はオーブンで乾燥させ、及び／または加熱乾燥した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照基準として、またはトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残りの非重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）中において得られた。ピークの多重度を報告する場合に、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（広がった）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。所望であれば、結合定数が、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
試薬、反応条件、または器具を記載するために使用されるすべての略語は、以下の略語表に記載の定義と一致するよう意図されている。本発明の個々の化合物の化学名は、一般的には、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
実施例１
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．３５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．６４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．２０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ），及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍＬ）を添加した。１０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を周囲温度で２０時間継続した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３），水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって残渣を精製して、無色発泡体として表題化合物（０．３４ｇ、６８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６３（ｍ、１７Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、９２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．６４（ｍ、１７Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋１）。
実施例２
（Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２６ｇ、２ステップにわたって５８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．６４（ｍ、１７Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋１）。
実施例３
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．４９ｇ、９０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ、１１Ｈ），０．５９−０．５０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７− トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４０ｇ、８２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ、１１Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８４．２（Ｍ＋１）。
実施例４
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２６ｇ、４７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８８（ｍ、１１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、９０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４４−１．６９（ｍ、１７Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９６．１（Ｍ＋１）。
実施例５
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （Ｒ）−１−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールの調製
２５０ｍＬのフラスコを、削り屑状マグネシウム（１．９０ｇ、７８．００ｍｍｏｌ）で充填し、高真空下でヒートガンを介して加熱した。フラスコを周囲温度まで冷却し、新たに蒸留したジエチルエーテル（９ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（２滴）を添加する前にアルゴンでフラッシュした。このフラスコに、穏やかな還流を維持するために、ジエチルエーテル（８４ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１７．６４ｇ、７８．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する前に、凝縮器を装備した。混濁した溶液を周囲温度で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、ヨウ化銅（１．４９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の撹拌後、ジエチルエーテル（８４ｍＬ）中の（Ｒ）−エピクロルヒドリン（５．１ｍＬ、６５．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を周囲温度までゆっくりと加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）で反応停止させ、水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を、すべての固体が溶解するまで、撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチル）を用いて精製して、無色油として表題化合物（１２．９３ｇ、６９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．９、１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３、１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ステップ２． （Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリンの調製
水（２６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２．９６ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（１２．９３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２−アミノエチル硫酸水素塩（３０．４９ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ）を６分量で添加した。結果として生じた懸濁液を４０℃で３．５時間加熱した。トルエン（１３０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１２．９６ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、トルエン層を単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を水（２００ｍＬ）で希釈し、トルエン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中の０％〜１００％（８５：１４：１のジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム）］を用いて精製して、無色油として表題化合物（６．９８ｇ、５３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４６．１、２４８．１（Ｍ＋１）。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）安息香酸塩の調製
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．６０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（０．５３ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ素（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩（１．６０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を周囲温度で１８時間継続し、反応混合物を濾過し、濾液を飽和水性重硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性重硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、１．０Ｎ 塩酸溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体として表題化合物（２．１４ｇ、９４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）−メチル）−２−フルオロベンゾエートの調製
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）ベンゾエート（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリン（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で、８０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（０．１８ｇ、９８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９４．２、４９６．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． （Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）−メチル）−２−フルオロベンゾエート（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．８ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、真空内で濃縮した。残渣を乾燥させて、白色固体として表題化合物（０．０８ｇ、４９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３７．９、４３９．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．０、４３８．０（Ｍ − １）。
ステップ６． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）−メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、白色固体として表題化合物（０．０９ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９１．２、５９３．２（Ｍ＋１）。
ステップ７． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０６ｇ、６９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３５．１、５３７．１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３３．２、５３５．２（Ｍ − １）。
実施例６
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボン酸の合成
ステップ１． エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をエチル１−アミノシクロプロパン−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して 、無色発泡体として表題化合物（０．８８ｇ、９６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ、Ｊ ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（、ｑ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，１４Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレート（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で５０時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残渣を、５％ 塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２０ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ、Ｊ ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．２８−１．１３（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋１）。
実施例７
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−シクロプロパンカルボン酸の合成
ステップ１． エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレート（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲で５０時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって残渣の精製により、無色固体として表題化合物（０．２４ｇ、８３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１．５Ｈ），２．９２（ｓ，１．５Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．５５（ｍ，１３Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレート（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２０時間加熱し、次いで真空内で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残渣を、１０％ 塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５３−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．４２−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋１）。
実施例８
２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパン酸の合成
ステップ１． メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパノエートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３４ｇ、７６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ、Ｊ ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ、１８Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートをメチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２３ｇ、９８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ、Ｊ ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ、１８Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋１）。
実施例９
（Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の合成
ステップ１． （Ｒ）−エチル１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換え、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．１７ｇ、７０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２． （Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートを（Ｒ）−エチル１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して 、無色固体として表題化合物（０．１１ｇ、６９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．７８−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５０．０、４５２．０（Ｍ − １）。
実施例１０
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパノエートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メトキシプロパノエート塩酸塩（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９８， ９， ３８４１に記載されるように調製）と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、８７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパン酸の調製
テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパノエート（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２Ｍ 水酸化リチウム溶液（０．８８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層を５％ 水性塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル（添加剤として０．１％のギ酸を用いる）］によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０５ｇ、６７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．４、９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．７、９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４４．３（Ｍ − １）。
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパノエートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して 、無色発泡体として表題化合物（０．７０ｇ、８１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ、Ｊ ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．４８（ｄ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパノエート（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲で２０時間撹拌し、次いで真空内で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残渣を、５％ 塩酸水溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、８３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ、Ｊ ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．５４（ｄ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋１）。
実施例１２
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４７ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．１１（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、５４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４０．２（Ｍ＋１）。
実施例１３
（Ｓ）−１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２− カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３６ｇ、７９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５３−０．９９（ｍ，１４Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２０ｇ、６５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．６７（ｍ，１０Ｈ），１．４１−１．０４（ｍ，５Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８８．２（Ｍ − １）。
実施例１４
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２９ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２２．１、５２４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、３０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６４．０、４６６．０（Ｍ − １）。
実施例１５
（Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４２ｇ、８５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２９．２、５３１．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１０ｇ、２７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．００（ｍ，３Ｈ），５．８０−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．０６−０．６２（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７３．２、４７５．１（Ｍ＋１）。
実施例１６
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３３ｇ、９７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、７９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．８４（ｍ，１０Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋１）。
実施例１７
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２− カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５− イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−イソプロピル安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３１ｇ、８６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５− イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５− イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、７９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．５８（ｍ、１８Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋１）。
実施例１８
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３３ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１３ｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３６−１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４６．０（Ｍ＋１）。
実施例１９
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］− オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０ Ｍ 塩酸（２０ｍＬ），ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、油として表題化合物（０．２１ｇ、８１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５２（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６７．２、６６９．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。結果として生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１１．２、６１３．３（Ｍ＋１）。
実施例２０
（Ｓ）−１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１９の ステップ１に記載の手順に従い、４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン− ８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、油として表題化合物（０．３９ｇ、９７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５４（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４１．２、６４３．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
実施例１９のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、６６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．３１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７３−．０５９（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８５．２、５８７．２（Ｍ＋１）。
実施例２１
（Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１９の ステップ１に記載の手順に従い、４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、油として表題化合物（０．４６ｇ、９４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４５（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１２．１、６１４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
実施例１９のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；水（＋０．１％ トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリル（＋０．１％ トリフルオロ酢酸）；２．５分間２０％ アセトニトリル、２５分間にわたって２０〜８０％超）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、３２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．５９−０．４２（ｍ，４Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５６．２、５５８．２（Ｍ＋１）。
実施例２２
（Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
ステップ１． メチル４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾエートの調製
無水ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−オール（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びメチル２，４，５−トリフルオロベンゾエート（４．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分け、有機相を水（５０ｍＬ ｘ ２），ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色発泡体として表題化合物（８．９ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２． ４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾエート（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１ Ｎ 塩酸でｐＨ約１〜２に調整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（０．４８ｇ、定量収率）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３５９．１、３６１．１（Ｍ − １）。
ステップ３． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（０．４８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ），４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．４９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、有機相を１．０Ｎ 塩酸塩溶液（２×１０ｍＬ），ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色発泡体として表題化合物（０．６８ｇ、９９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１４．１、５１６．１（Ｍ＋１）。
ステップ４． （Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５ −ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．６８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。真空内で濃縮した後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．３０ｇ、４９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５６．２、４５８．２（Ｍ−１）。
実施例２３
（Ｓ）−１−（（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ安息香酸の調製
無水ジメチルスルホキシド（７００ｍＬ）中の１−アダマンテメタノールメタノール（１９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、結果として生じた濃い懸濁液を周囲温度で１６時間静置した。反応混合物を、１Ｎ 塩酸（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物（１：１のｖ／ｖ、１０００ｍＬ）中に溶解した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（３６．７ｇ、９９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，１２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３− クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例２２のステップ３に記載の手順に従い、４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．９５ｇ、定量収率）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７６．３、４７８．３（Ｍ＋１）。
ステップ３． （Ｓ）−１−（（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例２２のステップ４に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３− クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４１ｇ、４８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４１６．２、４１８．１（Ｍ − １）。
実施例２４
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．１４０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空内で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン中３０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物（０．２０ｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５３．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取 ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、３１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９７．０、４９９．０（Ｍ＋１）。
実施例２５
（Ｓ）−１−（４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．０８５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色固体として表題化合物（０．０８ｇ、２５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．０９（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１４．１、５１６．１（Ｍ＋１）。
実施例２６
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、２１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８２（ｍ，９Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２７．０、６２５．１（Ｍ＋１）。
実施例２７
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２− カルボン酸の合成
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、３１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．６４−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ、１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋１）。
実施例２８
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０６ｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１３．０、６１１．１（Ｍ＋１）。
実施例２９
（Ｓ）−１−（４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０５ｇ、３７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−４．９７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．４４−１．７８（ｍ，１０Ｈ），０．９７−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８５．１、５８３．１（Ｍ＋１）。
実施例３０
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）− フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．４２ｇ、９２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，０．３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，０．６Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，０．７ Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，０．７Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５３．９、５５２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３８ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６、５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９５．９、４９３．９（Ｍ − １）。
実施例３１
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３７ｇ、８３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８、８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，０．３Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，０．６Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，０．７Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，０．７Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．７３（ｍ，１３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１７．０、５１９．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、トリフルオロ酢酸を用いた１：１の複合体として無色固体として表題化合物（０．３８ｇ、９７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１１−１．７４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６２．９、４６０．９（Ｍ＋１）。
実施例３２
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２− シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３６ｇ、９０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０、８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，０．３Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，０．６Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，０．７Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，０．７Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２３．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２− シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、トリフルオロ酢酸を用いた１：１の複合体として無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、８１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０９−１．７４（ｍ，１３Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６７．０（Ｍ＋１）。
実施例３３
（Ｓ）−１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸と置き換え、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−メチル ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２９ｇ、９４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで真空内で濃縮して、テトラヒドロフランの大部分を除去した。残渣を、５％ 塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、７７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４４−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳ−）ｍ／ｚ ６０１．２、６０３．２（Ｍ−１）。
実施例３４
（Ｓ）−１−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、５４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１−８．９４ ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３５−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４７−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０１．０、５０３．０（Ｍ − １）。
実施例３５
２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）アセテートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．７１ｇ、７６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）酢酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）アセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１９ｇ、３１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１２Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ − １）。
実施例３６
１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．６０ｇ、９０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８１．９、４８３．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８０．０、４８２．０（Ｍ − １）。
ステップ２． １−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、９９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６７．８、４６９．８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６５．９、４６７．９（Ｍ − １）。
実施例３７
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１７ｇ、６７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３８．０、５４０．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８０．０、４８２．０（Ｍ − １）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、９１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，２Ｈ）（ＯＨプロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８１．９、４８３．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８０．０、４８２．０（Ｍ − １）。
実施例３８
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１８ｇ、６７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７５．２、５７７．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、７２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６＋６０℃でＤ２Ｏを滴加）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，０．７Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，０．３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３２−１．８０（ｍ，９Ｈ），０．９０−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１９．１、５２１．１（Ｍ＋１）。
実施例３９
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．６０ｇ、５２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１９．２、６２１．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２７ｇ、５７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１１．２１−１０．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ、１１Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６３．１、５６５．０（Ｍ＋１）。
実施例４０
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４２ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３２ｇ、８７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．５８９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１６．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４１４．１（Ｍ − １）。
実施例４１
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２− カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２４ｇ、６５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，０．７Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，０．３Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，０．７Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，０．６Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，０．７Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１２Ｈ），１．４５（ｓ，６．５Ｈ），１．２９（ｓ，２．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９２．１、４９４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２− カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１８ｇ、８８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．９Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，０．９Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，０．１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，０．２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１．８Ｈ），２．４２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３６．０、４３８．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３４．１、４３６．１（Ｍ − １）。
実施例４２
シス−（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． シス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をシス−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４３ｇ、８７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２８．１（Ｍ＋１），４７２．１（Ｍ − ５５）。
ステップ２． シス−（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをシス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４０ｇ、９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７０．０（Ｍ − １）。
実施例４３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルペンタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２７ｇ、７６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，１２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２５ｇ、９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．４９（ｍ，１３Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，８Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ − １）。
実施例４４
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例４６に記載の手順に従い、６−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸を５−クロロ−４−６，６−ジフルオロビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２５ｇ、２つのステップで６３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１８．０（Ｍ＋１）。
実施例４５
２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸の合成
ステップ１． ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（２．０６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（１．０４ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を周囲温度で１４０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いた塩化オキサリルの共沸除去により、淡い固体として表題化合物（２．１９ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． エチル ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテートの調製
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４．３ｍＬ）中のサルコシンエチルエステル塩酸塩（０．１９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（４０ｍＬ）と１．０Ｎ 塩酸溶液（１５ｍＬ）とに分けた。有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）及びブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）による残渣の精製により、無色発泡体として表題化合物（０．３４ｇ、９２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ、３．３Ｈ），３．９５（ｓ，０．７Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３． ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸の調製
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のエチル ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート（０．３３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。周囲温度で３日間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。再結晶（アセトニトリル）による残渣の精製により、無色固体として表題化合物（０．２９ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１２（ｓ，１．２Ｈ），３．８８（ｓ，０．８Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１．２Ｈ），２．８７−２．８６（ｍ，１．８Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１２Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋１）。
実施例４６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドの調製
塩化チオニル（１１０５ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、混合物を溶液に入れた。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮して、淡黄色固体として８１５ｍｇ（９７％）の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを得た。この化合物は、精製することなく次のステップで用いた。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（２ｓ，４ｓ）−１−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中に取り込み、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（２４７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法）によって精製して、白色固体として１７１ｍｇ（５７％）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．１分、ｍ＋Ｈ＝４５８．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８８ − ６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７ − ６．７１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｑ，Ｊ＝１４．１、４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５ − ３．５３（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．７、４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２ −２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８ − １．９４（ｍ，４Ｈ），０．９４ − ０．７９（ｍ，４Ｈ），０．６８ − ０．５３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７〜５０の化合物を、上述のものと同様の手順を用いて調製した。
実施例４７
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ− ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．１分、３３３＋Ｈ＝４５８．４。
実施例４８
（２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．９分、ｍ＋Ｈ＝４７８．２。
実施例４９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．７分、ｍ＋Ｈ＝４６０．２
実施例５０
（４Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．９分、ｍ＋Ｈ＝４６０．２
実施例５１
（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を２−メチル−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．４５ｇ、８７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ、１７Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−カルボキシレートを（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、７８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ、１７Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５６．１（Ｍ＋１）。
実施例５２
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノエートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２０ｇ、７８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、７８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ、Ｊ ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ、Ｊ ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，１２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋１）。
実施例５３
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）アセテートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセテート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３０ｇ、４８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ、Ｊ ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．４２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２． （２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）アセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１１ｇ、３７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ、Ｊ ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．３２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．２６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１７．１、６１９．１（Ｍ ＋１）。
実施例５４
（（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メタノンの合成
ステップ１． （Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニトリルの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して 、無色発泡体として表題化合物（１．０４ｇ、６０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．９６（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，１３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２３．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メタノンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（０．４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．０８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、続いて、水（１０．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．３５ｇ、７５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．２Ｈ），５．３９−５．３４（ｍ，０．８Ｈ），５．０６−５．０１（ｍ，０．２Ｈ），３．７５−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋１）。
実施例５５
（５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン− ６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．１９ｇ、９４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０７３ｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ｒｏｔｏｍｅｒ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．２、８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，ｒｏｔｏｍｅｒ），１．０７−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６６．１、４６７．１、（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６４．２、４６５．２。
実施例５６
合成（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
ステップ１． メチル４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製
無水クロロホルム（１２ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（０．０８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２−トリフルオロエタンアミン（２．５９ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）を滴加して、内部温度を最低限に抑えた。結果として生じた溶液を６０℃で２４時間加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、無色液体として表題化合物（１．６７ｇ、８３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ３．６４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２． （４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノールの調製
無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．３４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のメチル４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を周囲温度までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。反応物を０℃で冷却し、水（１．４ｍＬ）で慎重に反応停止させ、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮して、無色液体として表題化合物（１．３３ｇ、９３％）を得、これをさらなる精製することなく使用した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ３．２８（ｓ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ステップ３． 調製ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−メトキシ）安息香酸塩
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（０．１８０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（０．２９６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ），及び炭酸セシウム（０．７４３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で加熱し、一晩撹拌した。溶液を １Ｎ 水性塩酸（１０ｍＬ）で反応停止させ、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜５％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．２７ｇ、６１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，１２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン− １−イル）メトキシ）安息香酸塩の調製
トルエン（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．２６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ），シクロプロピルボロン酸（０．０８９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ），トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０２６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（０．６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（０．００８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加する前に、アルゴンで１０分間パージした。混合物を１１０℃で加熱し、一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、水（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．２５５ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３７．１、３３８．１（Ｍ＋１）。
ステップ５． ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン− １−イル）メトキシ）安息香酸の調製
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン− １−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２Ｍ 水性塩酸（２．１０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、ゴム様物質として表題化合物（０．１７ｇ、定量収率）を得、これをさらなる精製することなく使用した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１２Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３７．１、３３８．１（Ｍ＋１）。
ステップ６． 調製ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナート
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の溶液５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）安息香酸（０．１６７ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ），Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．３１８ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８７ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ），及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を２０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリナート塩酸塩（０．１２３ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％ 水性塩酸（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．２２ｇ、９２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９０．３、４９１．３（Ｍ＋１）。
ステップ７． （５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン− １−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の溶液ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナート（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、１２Ｍ 水性塩酸（１．９ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．１７ｇ、８７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２、８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７１（ｍ，１２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３４．１、４３５．１（Ｍ＋１）。
実施例５７
（４−（（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニンの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−トレオニナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変異を施す。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％ 塩酸溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニナート（０．２３ｇ）を得た。残渣を、いかなるさらなる精製もすることなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０２．３、５０３．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （４−（（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−スレオニンの調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０６８ｇ、３４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５８（ｍ，１２Ｈ），１．３６−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４６．２、４４７．２（Ｍ＋１）。
実施例５８
（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１． 調製メチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］−オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）安息香酸と、ならびに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチルＬ−プロリナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．１２０ｇ、５８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４４．２、４４５．２（Ｍ １＋ １）。
ステップ２． （５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０６６ｇ、５７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．１、４３１．１（Ｍ＋１）。
実施例５９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
１Ｎ 水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．５４ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８９ｍＬ、２１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。結果として生じた溶液を周囲温度までゆっくりと１６時間加温した。反応混合物を濃縮し、５％ 水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物（４．３８ｇ）を得、これをさらなる精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２３０．３．
ステップ２． １−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
無水アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．８４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（Ｉ）（９．２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で冷却したヨードメタン（４．９６ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた懸濁液を周囲温度までゆっくりと加温し、激しく２日間撹拌した。固体物質を吸引濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色液体として表題化合物（１．７１ｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １６０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３． メチル（２Ｓ， ４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の調製
ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ， ４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５５ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエンで希釈し、真空内で濃縮して、淡黄色ゴム様物質として表題化合物（１．６２ｇ、９０％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく次のステップで使用した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １６０．１．
ステップ４． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（０．０８３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度までゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％ 塩酸溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、定量収率）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．２、４８７．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１１のステップ２に記載の手順に従い、メチル（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アラニナートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０９３ｇ、６６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ、ロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ））、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＭＮＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ−１１２．８４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．３、４７３．３（Ｍ＋１）。
実施例６０
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成
実施例５９のステップ４に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６８ｇ、８９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４、９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝２．４、６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５、１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．６２（ｍ，１３Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７３−０．５８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＭＮＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２５；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．２、４５５．２（Ｍ＋１）。
実施例６１
ラセミ体−（１Ｒ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成
実施例５９のステップ４に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩をラセミ体−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を、添加剤として０．１％ ギ酸を用いるヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０６０ｇ、５７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，１３Ｈ），０．９５−０．７３（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．２、４５５．２（Ｍ＋１）。
実施例６２
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．８１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びパラ−ニトロ安息香酸（１．３０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のジ−イソプロピルアザジカルボキシレート（１．５５ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた溶液を、１Ｎ 水性水酸化ナトリウム（２４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で反応停止させる前に、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、１時間撹拌した。溶液を部分的に真空内で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を１０％ 水性硫酸水素カリウムでｐＨ＝２になるまで酸性化し、結果として生じた沈殿物を真空濾過によって除去した。濾液を飽和塩化ナトリウムで処理し、２：１のクロロホルム／エタノール（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、及び真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色シロップとして表題化合物（１．１４ｇ、６７％）を得、これをさらなる精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３０．３、２３１．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
メタノール（２３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．１４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１４ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。結果として生じた懸濁液を周囲温度まで０．５時間にわたってゆっくりと加温し、次いで真空内で濃縮した。水性残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）で希釈し、結果として生じたスラリーを０℃まで冷却し、次いで臭化ベンジル（０．６ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４９ｇ、３１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ロタマー），３．７１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ，ロタマー）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２２２．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例５９のステップ３及びステップ４に記載の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１６ｇ、９６％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４８．３、５４９．３（Ｍ＋１）。
ステップ４． （２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
メタノール（４ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１０％ パラジウム炭素（０．０３８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し、次いで水素ガスでフラッシュした。このプロセスを３回繰り返し、次いで水素雰囲気で反応槽をパージした。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、濾過床をメタノール（２×２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空内で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０６８ｇ、５３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．１４−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，１２Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２、４５９．１（Ｍ＋１）。
実施例６３
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２Ｎ 水性水酸化リチウム（６．１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ 水性水酸化リチウム（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、ｐＨが２になるまで５％ 水性塩酸で酸性化した。酸性水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、ゴム様物質として表題化合物（０．２５ｇ、８８％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３０．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
実施例６２のステップ２に記載の手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために重要でない変形を施して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．１５ｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２９−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ）［４．３４、ロタマー］、３．７１−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）［１．４６、ロタマー］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２２２．１、３２２．１．
ステップ３． ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度までゆっくりと加温し、撹拌を２日間継続した。反応混合物を０℃で冷却し、メタノール（２ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）で慎重に反応停止させ、溶媒を真空内で濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ゴム様物質として表題化合物（０．０６ｇ、３６％）を得、これをさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで直接使用した。
ステップ４． ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例５９のステップ３及びステップ４に記載の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．０４１ｇ、５１％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５０．３、５５１．３（Ｍ＋１）。
ステップ５． （２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６２のステップ４に記載の手順に従い、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートをベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣の逆相ＨＰＬＣの精製後、無色固体として表題化合物（０．０１３ｇ、３８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，１２Ｈ），０．９８−０．７８（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６０．１、４６１．１（Ｍ＋１）。
実施例６４
（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１〜３． ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
実施例３のステップ３に記載の手順に従い、２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、淡黄色油として表題化合物（０．１３ｇ、８６％）を得、これをいかなるさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで直接使用した。
ステップ２． ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例５９のステップ３及びステップ４に記載の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．１２ｇ、７４％）を得、これをいかなるさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５０．３、５５１．３（Ｍ＋１）。
ステップ３． （２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６２のステップ４に記載の手順に従い、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートをベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣の逆相ＨＰＬＣの後、無色固体として表題化合物（０．０４９ｇ、５０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，１２Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，３Ｈ），０．６９−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６０．２、４６１．２（Ｍ＋１）。
実施例６５
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２６ｇ、７８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１５ｇ、６２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ、１１Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４０．３（Ｍ − １）。
実施例６６
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−バリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリナート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３０ｇ、８２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，８Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−バリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３３ｇ、３７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．１３−０．９８（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋１）。
実施例６７
Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナートの調製
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−バリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３１ｇ、８９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１４．４（Ｍ＋１）。
ステップ２． Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンの調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４ｇ、１３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．１６−０．９８（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋１）。
実施例６８
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、７８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、８５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，８Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋１）。
実施例６９
（４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１． メチル（４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチルＬ−プロリナート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２３ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル（４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１− イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１９ｇ、８７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．０５−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，３Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋１）。
実施例７０
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３１ｇ、８４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８４．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、７７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．７１（ｍ、１７Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋１）。
実施例７１
（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１０ｇ、９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、８９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋１）。
実施例７２
４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル モルホリン−３−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２９ｇ、８４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． ４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、２８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．００−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ、１１Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋１）。
実施例７３ａ及び実施例７３ｂ
（５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン及び（５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）− ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３２ｇ、６８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６３．２、５６５．２（Ｍ − ５６）。
ステップ２． （５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）− ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン及び（５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製した後、第１の溶離液（メチル置換ベンジル位での立体化学を任意に割り当てられた）の表題化合物（０．１０ｇ、３４％）を得：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ ５６３．４、５６５．２（Ｍ ＋１），及び無色固体として第２の溶離液の表題化合物（０．０５ｇ、１８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４５−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．８４−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ ５６３．３、５６５．１（Ｍ ＋１）。
実施例７４
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピル酢酸の合成
ステップ１． メチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピルアセテートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２０ｇ、７６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピル酢酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン− １−カルボキシレートをメチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピルアセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２３ｇ、６３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，１２Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５６（ｍ，５Ｈ），０．５３−０．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．３（Ｍ＋１）。
実施例７５
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４６ｇ、７０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン− １−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１１９ｇ、７７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋１）。
実施例７６
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酸化銀（０．２９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパットを通して濾過した。濾液を、ブライン（２０ｍＬ），飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中（０〜５０％）酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（０．１２５ｇ、６１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン− １−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４９ｇ、４２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．１６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３１−１．５２（ｍ，１５Ｈ），０．９７−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋１）。
実施例７７
３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）オキセタン−３−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）オキセタン−３−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル３−アミノオキセタン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して 、無色固体として表題化合物（０．３４ｇ、９４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． ３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）オキセタン−３−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン− １−カルボキシレートをメチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）− オキセタン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３０ｇ、９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，１２Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋１）。
実施例７８
３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチルチアゾリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２０ｇ、４９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． ３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）− チアゾリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、６９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．４９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋１）。
実施例７９ａ及び実施例７９ｂ
（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶離画分の表題化合物を任意に割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６、４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５９．２、１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、６．７、４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．４２−１．２２（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｑｄ，Ｊ＝５．８、２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６３．２（Ｍ），及び第２の溶離液の表題化合物を任意に割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６３．２（Ｍ）。
実施例８０
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ， ３Ｓ， ５Ｒ， ７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ， ３Ｓ， ５Ｒ， ７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（定量的収率で）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１８．１、５２０．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）− ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５− クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、１９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．９９−６．９７（ｍ，０．８５Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，０．１５Ｈ），６．６３（ｂｒ， １Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．８Ｈ），２．３６−１．８６（ｍ、１６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６２．０、４６４．０（Ｍ＋１）。
実施例８１
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の合成
実施例のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５− クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１ｇ、１９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４８（ｍ，０．８５Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，０．１５Ｈ），６．６７．６．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ， １Ｈ），４．５０（ｂｒ， １Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，０．３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．７Ｈ），２．３４−１．８８（ｍ，１５Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．０、４５８．０（Ｍ＋１）。
実施例８２
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、６４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１８．１、５２０．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５− クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０９ｇ、４５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．８５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．１５Ｈ），６．７８（ｂｒ， １Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，０．２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１．８Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−１．８５（ｍ，１４Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６２．１、４６４．１（Ｍ＋１）。
実施例８３
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２２ｇ、６７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン− １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる残渣後、無色固体として表題化合物（０．１５ｇ、６８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｂｒ， １Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ，０．７５Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，０．２５Ｈ），４．３９（ｂｒ，０．２５Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２．７５Ｈ），３．２５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．４７（ｍ，１７Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋１）。
実施例８４
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）コハク酸の合成
ステップ１． ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アスパルテートの調製
実施例のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をジ−ｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパルテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２４ｇ、９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）コハク酸の調製
実施例のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン− １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アスパルテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１８ｇ、９２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ，４Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋１）。
実施例８５
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１８ｇ、８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０９ｇ、５３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ９．９３（ｂｒ， １Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋１）。
実施例８６
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、メチル（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシレート塩酸塩とともに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩に必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、８４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン− １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、７８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒ， １Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２８．１（Ｍ＋１）。
実施例８７
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタノエートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノブタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２１ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１７ｇ、９６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｒ， １Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋１）。
実施例８８
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−４−メチルペンタン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−ロイシネートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノブタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１９ｇ、９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，８Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−４−メチルペンタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン− １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−ロイシネートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ， １Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，１５Ｈ），１．００−０．８７（ｍ，８Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．１（Ｍ＋１）。
実施例８９
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５− エチル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２３ｇ、定量収率で）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン− １−イル）メトキシ）−５−エチル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１３ｇ、６７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｂｒ ｓ． １Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋１）。
実施例９０
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２ −イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１３ｇ、５１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ６．８９−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．４４−１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，５Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、８１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｂｒ ｓ． １Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．７１（ｍ，１０Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，５Ｈ），０．６３−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋１）。
実施例９１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）− エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換え、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、茶色油として表題化合物（０．２５ｇ、定量収率で）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９５．２， ５９７．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して 、無色固体として表題化合物（０．０５ｇ、２３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），０．５１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，９Ｈ），０．８０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１．１，５８３．０（Ｍ＋１）。
実施例９２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、茶色油として表題化合物（０．７４ｇ、４０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４９．１，６５１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４８ｇ、８２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ， １Ｈ），５．２９（ｂｒ，０．５Ｈ），５．１２（ｂｒ，０．５Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３５．１，６３７．１（Ｍ＋１）。
実施例９３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、表題化合物を得、これをさらなる精製することなく直接使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２２．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）−シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、ステップにわたって２３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），０．５１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０８．２（Ｍ＋１）。
実施例９４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）− ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、茶色油として表題化合物（０．２０ｇ、９２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９５．３，５９７．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパン−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、２７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ， １Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，７Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１．１，５８３．１（Ｍ＋１）。
実施例９５
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４０ｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７５．３，５７７．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）− ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、８６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｂｒ， １Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６− ７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ， １Ｈ），４．３４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．９４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｂｒ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１９．１，５２１．１（Ｍ＋１）。
実施例９６
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
ステップ１． エチル１−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．７３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、塩酸塩の１Ｎ 溶液でｐＨが約４になるまで調整し、次いでジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、２５％ 塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．６０ｇ、６４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製
メタノール（６ｍＬ）中のエチル１−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸塩の１Ｎ 溶液及び２５％ 塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、メタノール中の勾配２％〜１０％ ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、４１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ），６．９８（ｂｒ， １Ｈ），５．０８−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＡＰＴ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．４，１６６．２，１６１．６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１５８．６（ｄ，Ｊ＝２５１Ｈｚ），１４８．０，１２７．９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２６．９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１１２．６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），９８．７（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ），７８．４，５６．９，３９．４，３７．８，３６．９，３３．７，２８．０，９．５，６．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋１）。
実施例９７
５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（１．３６ｇ、収率９６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２８．９，５２７．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． ５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６− イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．８７ｇ、収率７５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０５（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７，４２（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，０．８Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，０．４Ｈ），４．１１−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，０．６Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７７（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７３．０，４７１．０（Ｍ＋１）。
実施例９８
（５−シクロプロピル−４−（（５−シクロプロピル−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩及び（４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩の合成
トルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン（０．５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０８２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（０．０５６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残渣をジクロロメタン中の５％ メタノールで溶出カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として第１の表題化合物（０．０６４ｇ、収率１２％）を得：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．８Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．２Ｈ），７．５８−７．２６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．８Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．００−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８４．０，４８３．０（Ｍ＋１）、及び無色固体として第２の表題化合物（０．２９ｇ、５３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．８０−８．４４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．８Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．６Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，０．４Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１．６Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，０．４Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，１．６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７９．０，４７７．０（Ｍ＋１）。
実施例９９
１−（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． 調製ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、３０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３１．２、６２９．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． １−（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１０ｇ、７９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．９６−８．０５（ｂｒ，ｓ，２．５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２３，１Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，７．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，０．２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１．８Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７５．０、５７３．０（Ｍ＋１）。
実施例１００
（Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリド、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０２３ｇ、収率６．２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．５２（ｍ，６．５Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１．５Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７３ −１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８４ −０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８２．０、５８１．０（Ｍ＋１）。
実施例１０１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成 ステップ１． ４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）− ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１０ｇ、収率３．３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−３．５２（ｍ，９Ｈ），２．７５−１．６３（ｍ，９Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２１．２、６１９．２（Ｍ＋１）。
実施例１０２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド、及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１０ｇ、２．７％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ）），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，０．５Ｈ），５．１０（ｓ，０．５Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．０４−２．１２（ｍ，９Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４４（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３９．２、６３７．２（Ｍ＋１）。
実施例１０３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３０ｇ、収率９０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． 調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、収率２３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．４９（ｍ，７Ｈ），２．７４−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．６７（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４６（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８５．３（Ｍ＋１）。
実施例１０４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、収率９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６７．１、５６５．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． 調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４ｇ、１３％ ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，０．５Ｈ），５．１０（ｓ，０．５Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．５９（ｍ，６Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４５（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５３．２、５５１．２（Ｍ＋１）。
実施例１０５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３７ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３３．２、６３１．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． 調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１０ｇ、２７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，０．５Ｈ），５．０５（ｓ，０．５Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．５４（ｍ，．６Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１９．３、６１７．３（Ｍ＋１）。
実施例１０６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．５３ｇ、５０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３５．０、６３３．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． 調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、４２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．３９（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２１．２、６１９．２（Ｍ＋１）。
実施例１０７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１９ｇ、３６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８８．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． 調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）− １Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、１８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．００−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，７Ｈ），０．８７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７４．３（Ｍ＋１）。
実施例１０８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、１８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０１．１、５９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． 調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４０ｇ、１９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．６３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，０．５Ｈ），５．０１（ｓ，０．５Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｓ，１Ｈ），０．８９−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８７．２、５８５．２（Ｍ＋１）。
実施例１０９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２− カルボン酸の合成
ステップ１． 調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３８ｇ、９８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２６．２、６２４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． 調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１５ｇ、４１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．１９（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２３−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９３−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１２．２、６１０．２（Ｍ＋１）。
実施例１１０
２−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロブチル酢酸の合成
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−２−シクロブチル酢酸（０．１２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．０９７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３７９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０５４ｇ、１８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ９．３６−８．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．７０（ｍ，９Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１７．２、６１５．２（Ｍ＋１）。
実施例１１１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． １−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
無水アセトン（２５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ，Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１２．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、パラジウム炭素（２．４０ｇ）を添加した。この反応混合物を水素でパージし、撹拌を水素ガス雰囲気下で２日間継続した。この混合物をセライトパットを通して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空内で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色シロップとして表題化合物（７．００ｇ、６７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ４．７４（ｄｄ，Ｊ −２３．２，９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，０．５Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，０．５Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，０．５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）。
ステップ２、メチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテートの調製
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。粗生成物を真空内で濃縮して、濃茶色シロップとして表題化合物（２．８０ｇ、定量収率）を得、これをいかなる精製もすることなく次のステップで使用した。
ステップ３． メチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（１．６０ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４４．２、６４２．２（Ｍ＋１）。
ステップ４． メチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、単一分量で（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（０．８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を−７８℃まで冷却し、次いでボランジメチルスルフィド（７４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで周囲温度で水槽中に入れ、周囲温度で撹拌を７分間継続した。反応物をメタノール（５ｍＬ）の滴加により反応停止させ、撹拌を２．５時間継続した。溶媒を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、０．２ Ｍ 塩酸溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の３％ メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、４５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４７．３、６４５．３（Ｍ＋１）。
ステップ５． メチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（２．８０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（３６９μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）及びフッ化水素ピリジン（７２μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、撹拌を３時間継続した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の添加により反応停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残渣を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、３４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４９．１、６４７．１（Ｍ＋１）。
ステップ６． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製の合成
実施例３３（ステップ２）に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４７ｇ、３４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．８９ −６．７２（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．１５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．９７（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３５．１、６３３．１（Ｍ＋１）。
実施例１１２
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．２０分、ｍ／ｚ ５３５．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６５（ｍ，９Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。ジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第２の溶出画分を、（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：キラルＨＰＬＣ（セルロース−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界 ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．５％ ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流速：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４２．６℃；室温＝ ５．３４分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．８９分、ｍ／ｚ ６１１．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１４
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．８９分、ｍ／ｚ ６１１．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１５
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第２の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．６７分、ｍ／ｚ ６２５．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１６
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．６７分、ｍ／ｚ ６２５．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４５分、ｍ／ｚ ６２９．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１８
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
表題化合物を実施例２６に記載されるように合成した。鏡像異性体を（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．８７分、ｍ／ｚ ６２５．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９−７．０６（ｍ，９Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
表題化合物を実施例２６に記載されるように合成した。鏡像異性体を（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．９８分、ｍ／ｚ ６２５．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７−７．２０（ｍ，９Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．３１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２０
（Ｒ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピル酢酸の合成
表題化合物を実施例９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝７．７８分、ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．３７４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２１ａ及び実施例１２１ｂ
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４５分、ｍ／ｚ ６３１．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５６（ｍ，２Ｈ）、第２の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４７分、ｍ／ｚ ６３１．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２２
（５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン− １−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２４ｇ、４５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６３．０、５６４．９（Ｍ＋１）。
ステップ２． （５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン− １−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７６−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ ５０９．１、５０７．１（Ｍ ＋１）
実施例１２３ａ及び実施例１２３ｂ
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４０分、ｍ／ｚ ６１７．０［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ）、及び第２の溶出画分を（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４０分、ｍ／ｚ ６１７．０［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２４
（Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸の合成
ステップ１． ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
無水アセトニトリル（１２．３０ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．４０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで真空内で乾燥するまで蒸発した。結果として生じた残渣をさらなる精製または特性評価することなく使用した。
ステップ２． （Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸の調製
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｓ）−６−カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イウムトリフルオロアセテート（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで水性塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出後、プールした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１ ％ ギ酸でアセトニトリル及び水）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（０．１１ｇ、収率２１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．８４（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６１−０．４２（ｍ，６Ｈ）；注釈：ＣＯＯＨプロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２７．１（Ｍ＋１）。
実施例１２５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例２６に記載されるように合成した。ジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．５％ＮＨ４ＯＨ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流速：２．１ｍＬ／分；カラム温度：４１．４℃；室温＝５．２４分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．７７分、ｍ／ｚ ６４３．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４６−７．２２（ｍ，８Ｈ），６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２６ａ及び実施例１２６ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．００分、ｍ／ｚ ６０６．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．９６− ６．８０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）、及び第２の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．０５分、ｍ／ｚ ６０６．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．９７− ６．８１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例１２８のステップ１に記載の手順に従い、３−クロロ−４−フルオロベンジル ４−メチルベンゼンスルホネートを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）− ベンジルメタンスルホネートと置き換えるために必要とされる変形を施して、黄色油として表題化合物（２．７４ｇ、収率５４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５９．８、５６２．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、得られた表題化合物をさらなる精製することなく使用した。
ステップ４． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及び４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、黄色油として表題化合物（０．２９ｇ、収率３８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．３０ −２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．９０ − ０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３３．３、６３５．２（Ｍ＋１）。
ステップ５． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例２３０のステップ２に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１１ｇ、収率３９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．００（六重項，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｓ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１９．１（Ｍ＋１）。
実施例１２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンジル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．４６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び４−（（４−カルボキシ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イウムクロリド（０．４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いでブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．３５ｇ、収率４７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５４．３、５５６．３（Ｍ ＋ ４５）。
ステップ２． ４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、得られた表題化合物をさらなる精製することなく使用した。
ステップ３． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イウムクロリドと置き換えるために重要でない変形を施して、黄色油として表題化合物（０．２９ｇ、収率７３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８３．２、５８５．３（Ｍ＋１）。
ステップ４． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例２３０のステップ２に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４４ｇ、収率１５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．７、１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６９．２、５７１．２（Ｍ＋１）。
実施例１２９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９６分、ｍ／ｚ ５９９．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．９８−９．７３（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．４２（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２７−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．５７分、ｍ／ｚ ６１１．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．５４分、ｍ／ｚ ６１１．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てられた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．２９分、ｍ／ｚ ５９５．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）、及び第２の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てられた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．２９分、ｍ／ｚ ５９５．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３３
（Ｓ）−３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空内で濃縮して、粗４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドを得、これをその後のステップで直接使用した。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの撹拌溶液に、（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を塩酸（１Ｍ、２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル＋０．２％のギ酸）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−３−（４−（アダマンタン− １−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（０．０５５ｇ、１７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１３Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１０９．３（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ −）ｍ／ｚ ４１２．３（Ｍ −４５）。
実施例１３４
（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの調製
酢酸（１００ｍＬ）中のメチル５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（９．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５０ｍＬ）中の塩化第二鉄（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び臭素（３．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、それを室温で５時間撹拌した。反応混合物を亜ジチオン酸ナトリウム（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（５０ × ２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテルで溶出する）によって精製して、黄色固体としてメチル４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０．７ｇ、７２％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５．０、２３７．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２． メチル４−ブロモ−５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
四塩化炭素（２００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．３８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流し、濃縮し、石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル４−ブロモ−５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６．１ｇ、４３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３． メチル４−ブロモ−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロフェノール（３．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００× ３ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としてメチル４−ブロモ−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（７ｇ、９０％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．１、３９７．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ４． メチル４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の２〜２０％ 酢酸エチルで溶出する）によって精製して、淡黄色油として標的化合物（６０ｍｇ、６６％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５７．０［Ｍ＋１］。
ステップ５． ４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍｌ）で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ × ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体として標的化合物（５０ｍｇ、８７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．０［Ｍ−１］。
ステップ６． （Ｓ）−メチル１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩塩（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で反応停止させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ× ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油として標的化合物（３５ｍｇ、５３％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．０［Ｍ＋１］。
ステップ７． （Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−チオフェン−２− カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ× ３）で抽出し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（５％ ＨＣＯＯＨ中の０〜３５％ アセトニトリル）によって精製して、無色固体として表題化合物（１５ｍｇ、４４％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．７５（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３５
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．５１分、ｍ／ｚ ５７０．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６４（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３６
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．４９分、ｍ／ｚ ５７０．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６４（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３７ａ及び実施例１３７ｂ
（４−（（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン及び（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いてジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した：表題化合物の第１の溶出画分を任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝４．８６分、ｍ／ｚ ５３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ）、及び表題化合物の第２の溶出画分を任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝４．９０分、ｍ／ｚ ５３３．０ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３８ａ及び実施例１３８ｂ
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸及び（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例２２５に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。表題化合物の第１の溶出画分を任意に割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），７．０３ − ６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６、８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋１）、及び表題化合物の第２の溶出画分を任意に割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝２２．１、１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３３．２（Ｍ）。
実施例１３９ａ及び実施例１３９ｂ
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−ベンズヒドリルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸及び（４−（（（Ｒ）−１−ベンズヒドリルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
この化合物を実施例２８に記載されるように合成した：実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いてジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１− ベンズヒドリルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．０４分、ｍ／ｚ ５４３．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ、２ Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４８（ｍ，２Ｈ）、及び第２の溶出画分を表題化合物として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．０３分、ｍ／ｚ ５４３．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．９４−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４０ａ及び実施例１４０ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を実施例９２に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。表題化合物の第１の溶出画分を任意に割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３５．２（Ｍ）、及び第２の溶出画分をタイル化合物として任意に割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝５３．０、２７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３５．２（Ｍ）。
実施例１４１
（Ｓ）−１−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
この化合物を実施例２８に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．０６分、ｍ／ｚ ５１５．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４２ａ及び実施例１４２ｂ
（４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンゼンカルボノチオイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタノエートの調製
トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ− ブタノエート（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで２−（ベンゾチオイルチオ）酢酸（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸（２×３０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として表題化合物（２．３８ ｇ（８９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．５、２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２５３．９（Ｍ）。
ステップ２． メチル（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレートの調製
Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｅ（Ｒ）（９１３．２ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンゼンカルボノチオイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタノエート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製して、黄色固体として表題化合物（２４０ｍｇ、５２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｑ，Ｊ＝７．７、７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３６．０（Ｍ＋１）。
ステップ３． （３Ｓ）−２−アミノ−３−スルファニル−ブタン酸塩酸塩の調製
メチル（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）中で１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、エチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を濃縮して、白色固体として１７５ｍｇ（９９％）の（３Ｓ）−２−アミノ−３−スルファニル−ブタン酸塩酸塩を得た。この化合物を精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４． （５Ｓ）−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸の調製
１，３，５−トリオキサン（２７５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）−２−アミノ−３−スルファニル− ブタン酸塩酸塩（１７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌの混合物を添加した。混合物をほぼ透明な溶液（４時間）に変化するまで６５℃で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に取り込んだ。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、無色油として（５Ｓ）−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸を含有する化合物の混合物を得た。混合物を精製することなく次のステップを行った。
ステップ５． （４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル− チアゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を（５Ｓ）−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸及び残渣と置き換えるために重要でない変形を施して、ジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣで分離し、第１の化合物は無色固体として（４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９３−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝３１．８、８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４、３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝５５．７、６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋１）、及び第２の化合物は無色固体として（４Ｓ，５Ｓ）−３−［４−（１− アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９５−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ、１１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋１）。
実施例１４３
（４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］− １，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
３−クロロペロキシ安息香酸（４２．９ｍｇ ０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（４Ｒ）−３−［４−（１− アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］チアゾリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（１１．３ｍｇ、１３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１５．３、１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｐ、Ｊ ＝ ７．２、２．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９１．２（Ｍ＋１）。
実施例１４４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−シアノピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．５２（ｍ、６．５Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ、１．５Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７３ −１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８２．０、５８１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−シアノピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９４−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｐ、Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０、８．２、４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６７−０．５３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６７．２（Ｍ＋１）。
実施例１４５
（２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドの調製
塩化チオニル（０．７３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸（８６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。０．５ｍＬのＤＭＦを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を濃縮して、無色固体として表題化合物（９００ｍｇ、９９．３％）を得、これを精製することなく次のステップのために使用した。
ステップ２． （２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
（２Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）と共に４０℃で１２時間撹拌した。次いで、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（４．４ｍｇ、７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９５−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０− ３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ、１１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋１）。
実施例１４６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩（３６．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（２５．９ｍｇ、５０．２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．３２ − １．２５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５ − ０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６８．２（Ｍ＋１）。
実施例１４７
１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．２２ −２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｑ，Ｊ＝７．１、４．３、３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｔｔ，Ｊ＝５．３、２．８Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋１）。
実施例１４８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０− ６．７１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３− ３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６− ０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
実施例１４９
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ），６．９０− ６．７５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．４、１５．８、１２．２、６．２、３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．８、１６．７、１１．９、７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝１４．４、５．４、３．０、２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
実施例１５０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．２、５．３、２．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
実施例１５１
（２Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）−３，３−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８４−１．５８（ｍ、１１Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝９．６、７．６、４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６７ − ０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋１）。
実施例１５２
（２Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
実施例１５３
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
実施例１５４
（４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）−オキサゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋１）。
実施例１５５
（４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９４−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．３、７．５、５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｔｄ，Ｊ＝５．８、３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋１１）。
実施例１５６
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成
ステップ１． ５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドの調製
実施例１４５のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、表題化合物を得、これをいかなるさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで直接使用した。
ステップ２． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ、３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７５．２（Ｍ＋１）。
実施例１５７
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩をオキサゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｑ，Ｊ＝１５．４、７．１、６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１１．８、８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９２ − ０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋１）。
実施例１５８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝５３．３、１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝９．２、８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１．２（Ｍ＋１）。
実施例１５９
（４Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２、２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝３．７、１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１．２（Ｍ＋１）。
実施例１６０
（２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（２Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）と共に４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物に、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（４．４ｍｇ、７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９５−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ、１１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋１）。
実施例１６１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１６０に記載の手順に従い、（２Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボキシリックを（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｑ，Ｊ＝１４．１、４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．７、４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，４Ｈ），０．６８−０．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋１）。
実施例１６２
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
１，３，５−トリオキサン（７９７ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブタノエート塩酸塩（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌの混合物に添加した。混合物をほぼ透明な溶液（４時間）に変化するまで６５℃で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に取り込んだ。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色油として表題化合物を得た。この残渣を精製及び分析的特性評価をすることなく次のステップで使用した。
ステップ２． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解した４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２ｍＬ）中の１：１のアセトニトリル（２ｍＬ）と炭酸ナトリウム（１５質量％）の混合物でメチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を真空内で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（１１５ｍｇ、７１％）を得、これを精製することなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． （４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（１１０ｍｇ、９９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９７−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１０Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７１−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋１）。
実施例１６３
（４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートをメチル（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋１）。
実施例１６４
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３２．１、８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝４５．３、６．３Ｈｚ，１０Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋１）。
実施例１６５
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３０．９、１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．９、１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝２３．３、６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、８．３、１．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６８．１（Ｍ＋１）。
実施例１６６
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートを（４Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１０．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２ −４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ、１１Ｈ），１．５０−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋１）。
実施例１６７
１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロピロール−５− カルボン酸の合成
ステップ１． メチル１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３− ジヒドロピロール−５−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（激しく撹拌して）、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、少量でＮ−クロロスクシンイミド（２６６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。次いでピリジン（０．３４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を−４０℃まで冷却し、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１．４５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を周囲温度まで加温し、４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸及び水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ヘプタンの勾配中の勾配０〜８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（２１５ｍｇ、２６％）を得た：
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． １−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロピロール−５−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル１−［４−（１− アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロピロール−５−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（２５．２ｍｇ、６９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．１３−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｑ，Ｊ＝３０．０、６．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．７、３．９、２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１、５．３、２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４０．２（Ｍ＋１）。
実施例１６８ａ及び実施例１６８ｂ
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． １−ベンジル ２−メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートの調製
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（激しく撹拌して）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、少量でＮ−クロロスクシンイミド（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。次いでピリジン（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を−４０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（３．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を周囲温度まで加温し、４８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸及び水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をヘプタン中勾配０〜８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として表題化合物（２．７１ｇ、８６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． １−ベンジル２−メチル（２Ｓ）−３−ビニルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（３９．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化ビニルマグネシウム（０．９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．６Ｍ）の溶液に−４０℃で添加した。この混合物を−４０℃で３時間撹拌した。１．０Ｎのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−ベンジル−５−メチル２，３−ジヒドロピロール−１，５−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−４０℃で滴加した。反応物を５時間にわたって周囲温度まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によって反応停止させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、ヘプタン中の勾配０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３． メチル（２Ｓ）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
メタノール（５ｍＬ）中の１−ベンジル ２−メチル（２Ｓ）−３−ビニルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び１０％ パラジウム炭素（６４．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、無色固体として表題化合物（４５ｍｇ、４７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６９−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔｔ，Ｊ＝１３．３、７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．４、３．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４． 調製メチル（２Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として表題化合物（１３５ｍｇ、９７％）を得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
ステップ５． （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣をＳＦＣキラル分離によって精製した後、無色固体として第１の表題化合物（１５．９ｍｇ、１２％）を得：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９４−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．７６（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋１）、無色固体として第２の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，５Ｈ），０．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．９、５．７、３．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋１）。
実施例１６９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロ−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０２６ｇ、収率１０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４６（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ − ６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０ −２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，１３．０Ｈｚ，５Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，９Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ６１３（Ｍ − １）。
実施例１７０
合成（２Ｓ）−２−［［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル］アミノ］−２−シクロブチル−酢酸
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロブチル酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｐ，Ｊ ＝ １．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，１７Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．４（Ｍ＋１）。
実施例１７１
３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
リチウムジイソプロピルアミド（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中のシス−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃で滴加した。５分後、反応物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。反応物を１０％ 水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。ジアステレオマーの粗混合物（ＬＣＭＳによる約１：１）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。２．５時間後、反応物を真空内で濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２． ３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸の調製
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（３．２ｍｇ、収率６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．３（Ｍ＋１）。
実施例１７２
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の合成
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００６４ｇ、２０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０５．１、６０３．１（Ｍ＋１）。
実施例１７３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
４−メチル−２−ペンタノン（９ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンゾエート（０．０９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルメタンスルホン酸塩（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、水（１ｍＬ）を添加し、続いて炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で加熱し、２４時間撹拌した。粗溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油（０．０４６ｇ、収率３２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４． ４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル４−［［１−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４８ｇ、収率９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ−１）。
ステップ５． ４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００９ｇ、収率２９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３２（ｍ，２４Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．２９ − １．２１（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．２，６．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｔｔ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０１．２（Ｍ＋１）。
実施例１７４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１７３のステップ２〜６に記載の手順に従い、ステップ２における（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（２，４−ジクロロフェニル）メタノールと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４２ｇ、収率４３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２ − １．３４（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），０．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．４，５．３，２．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ ＋１）。
実施例１７５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１７３のステップ２〜６に記載の手順に従い、ステップ２における（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（３，４−ジクロロフェニル）メタノールと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１６ｇ、収率５０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７９（Ｍ − １）。
実施例１７６
３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−４−カルボン酸の合成
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００９ｇ、収率２９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．５５（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋１）。
実施例１７７
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル］−４−フルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を２（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９５−６．６５（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｄｑ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋１）。
実施例１７８
（２Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸の合成
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（Ｓ）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９１−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０１− ３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋１）。
実施例１７９
（Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ− ６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．０９１ｇ、収率２０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９１−３．４７（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１．３Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２．７Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８６．１、５８８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０９ｇ、収率７５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２９．９、５３１．９（Ｍ＋１）。
実施例１８０
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
無水アセトニトリル（８ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 塩酸（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色シロップとして表題化合物（０．１４ｇ、収率６７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，２．３Ｈ），６．０５（ｔｔ，Ｊ＝４．９、５３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，０．３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，０．６Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，０．７Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，０．７Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９９．０、６０１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ− ６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、８０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．９，４．９，５３．１，５３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４３．０、５４４．９（Ｍ＋１）。
実施例１８１
（Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１５ｇ、収率２３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，０．３Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，０．７Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，０．７Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，０．６Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，２Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３９．１、６４１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０９８ｇ、収率５９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８３（ｍ，７Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８３．１、５８５．１（Ｍ＋１）。
実施例１８２
（Ｓ）−１−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）− フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１６ｇ、収率５７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，０．６Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，０．７Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，０．７Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５８．１、５６０．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７７ｇ、収率９４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０１．９、５０３．８（Ｍ＋１）。
実施例１８３
（Ｓ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートの調製
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１８ｇ、収率７４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，８Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６０．１、５６２．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０５３ｇ、収率７５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，８Ｈ），０．７６−０．７１（ｍ，２Ｈ）（酸性プロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０３．９、５０５．９（Ｍ＋１）。
実施例１８４
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
トルエン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、シクロプロピルボロン酸（０．１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０１９ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）三量体（０．００８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で１０時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。さらなる量のシクロプロピルボロン酸（０．０５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０１７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）三量体（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０４３ｇ、収率４２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔｔ，Ｊ＝４．７，５３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，４Ｈ）（酸性プロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５５．１（Ｍ＋１）。
実施例１８５
（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートの調製
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル Ｌ−バリナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．３０ｇ、収率８１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．７、６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．７、６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２９．０、５３１．０（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６− イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７３．０、４７４．９（Ｍ＋１）。
実施例１８６
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートの調製
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６− イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−イソロイシナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．３１ｇ、収率８２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４３．１、５４５．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、収率９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８７．０、４８９．０（Ｍ＋１）。
実施例１８７
（Ｓ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートの調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（０．０９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、鉱油中６０％ 分散液として水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度まで加温しながら、３時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）及びブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色シロップとして表題化合物（０．０６２ｇ、収率６５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，０．５Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．８５（ｓ，１．５Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，４．５Ｈ），１．４４（ｓ，４．５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．６６（ｍ，２Ｈ）（回転異性体の１：１の混合物）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７４．１、５７６．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０５７ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．０（Ｍ＋１）。
実施例１８８
（Ｓ）−１−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．３６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で４０分間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液に、３０％ 水性水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を添加し、次いで周囲温度で５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 塩酸（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、無色固体として表題化合物（０．３５ｇ、収率９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０１．０、５０３．０（Ｍ＋１）。
実施例１８９
（Ｓ）−２−（４−（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−シクロプロピルプロパン酸の合成
無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で４０分間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液に、Ｌ−３−シクロプロピルアラニン（０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 塩酸（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、収率４５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４、１３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，１．２５Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −７５．８（ｓ，０．７Ｆ），−１１３．１（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋１）。
実施例１９０
（Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、薄黄色シロップとして表題化合物（０．２５ｇ、収率６４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２．７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ、２．７Ｈ），３．５３−３．３１（ｍ，３．３Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７９（ｍ，９Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，２Ｈ）（２：１ ｍｉｘ ｏｆ 回転異性体）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８９．２、５９１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、収率５０％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，８Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．４９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −７５．７（ｓ，３Ｆ），−１０８．２（ｓ，１Ｆ），−１１３．７（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３３．０、５３５．０（Ｍ＋１）。
実施例１９１
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と置き換えるために重要でない変形を施して、油としてこの表題物である化合物（０．２０ｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５３．１（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、無色固体として表題化合物（０．０７０ｇ、３１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９９．０、４９７．０（Ｍ＋１）。
実施例１９２
（Ｓ）−１−（４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８０のステップ１及び２に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、無色固体として表題化合物（０．０７９ｇ、２５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．０９（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１６．１、５１４．１（Ｍ＋１）。
実施例１９３
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８０のステップ１及び２に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製後、無色固体として表題化合物（０．０３２ｇ、２１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．６８−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８２（ｍ，９Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２７．０、６２５．１（Ｍ＋１）。
実施例１９４
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８０のステップ１及び２に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製後、無色固体として表題化合物（０．０３６ｇ、３１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．０８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．６４−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋１）。
実施例１９５
（Ｓ）−１−（１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）− ６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８０のステップ１及び２に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を１−（１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸と置き換えるために重要でない変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製後、無色固体として表題化合物（０．０５７ｇ、４３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３３−１．７３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５６．０、５５４．０（Ｍ＋１）。
実施例１９６
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８０のステップ１及び２に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製後、無色固体として表題化合物（０．０６４ｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１３．０、６１１．１（Ｍ＋１）。
実施例１９７
（Ｓ）−１−（４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８０のステップ１及び２に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製後、無色固体として表題化合物（０．０５２ｇ、３７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−４．９７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４４−１．７８（ｍ，１０Ｈ），０．９７−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８５．１、５８３．１（Ｍ＋１）。
実施例１９８
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で １６時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及び２％ 酢酸中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０１４ｇ、６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
実施例１９９
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１． １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドの調製
アセトニトリル（１．７ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４４ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水性塩酸（１．０Ｎ、２ｍＬ）を用いて酸性化し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。水溶液中の結果として生じた化合物を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（０．０１４ｇ、１４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８９−１０．３２（ｍ，１Ｈ），９．３９−８．６６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．４９−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．４８−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７５．２（Ｍ＋１）。
実施例２００
（Ｓ）−５−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸の合成
実施例１９８に記載の手順に従い、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、５６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７２−１２．４２（ｓ，ｂｒ， １Ｈ），６．８６−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，１２Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．４０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋１）。
実施例２０１
（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノンの合成
ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で ３０分間撹拌し、溶媒を真空内で濃縮して、無色固体を得た。この固体を１，２−ジメトキシエタン（１．７ｍＬ）中に再溶解し、−５０℃まで冷却した。この溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．４６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を−３０℃まで加温し、フッ化テトラメチルアンモニウム（０．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で １時間撹拌し、水性塩酸（１．０Ｎ、４ｍＬ）で酸性化した。反応混合物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．００１ｇ、０．４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．６０−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，１２Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８２．２（Ｍ＋１）。
実施例２０２
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートの調製
実施例１９８に記載の手順に従い、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物を得、無色油として表題化合物（０．２０ｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の調製
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）−シクロプロパンカルボキシレートを（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、ヘキサン中５〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出する）カラムクロマトグラフィーを用いた精製後、無色固体として表題化合物（０．００７ｇ、１９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ６．８９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，１３Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９３（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８２．３（Ｍ＋１）。
実施例２０３
（Ｓ）−１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．０７２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７１ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）−メチル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．０４１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を水性塩酸（１．０Ｎ、５ｍＬ）を用いて酸性化し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として表題化合物（０．８３ｇ、７５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製
ピリジン（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートの溶液に、塩化チオニル（０．３２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水性塩酸（１．０Ｎ、３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物（０．０７０ｇ、２５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋１）。
ステップ３． （Ｓ）−１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の調製
実施例１２のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートと、水性塩酸を塩化アンモニウム飽和水溶液と置き換えるために必要とされる変形を施して。残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、無色固体として表題化合物（０．００３ｇ、４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２７−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，１２Ｈ），０．９７−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０８．３（Ｍ＋１）。
実施例２０４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−シクロプロピル−６−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾエートの調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジフルオロ安息香酸（３．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、濃縮し、水性塩酸（０．２５Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、１５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として表題化合物（３．９ｇ、１００％）を得た。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−クロロ−６−フルオロベンゾエートの調製
ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾエート（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−アダマンチルメタノール（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．６１ｇ、７８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ − ５６ ＋ １）。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−シクロプロピル−６−フルオロベンゾエートの調製
トルエン（６ｍＬ）中の、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（１．１５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素で１０分間フラッシュした。反応混合物をマイクロ波中で１５０℃で９０分間加熱した。混合物を珪藻土上で濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をヘキサン中酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（１．１４ｇ、９８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５２（ｍ，２１Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４． ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−シクロプロピル−６−フルオロ安息香酸の調製
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−シクロプロピル−６−フルオロベンゾエート（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び添加したトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６０ｇ、５９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ −１）。
ステップ５． （２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−シクロプロピル−６−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１９１のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−シクロプロピル−６−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、透明な油として表題化合物（０．０９８ｇ、４９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．３（Ｍ＋１）。
ステップ６． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−シクロプロピル− ６−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）− １Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−シクロプロピル−６−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００４ｇ、４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９３−１２．５２（ｓ，ｂｒ， １Ｈ），６．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋１）。
実施例２０５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ピバル酸無水物の調製
ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（２．７８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（１．０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水性塩酸（１．０Ｎ、２０ｍＬ）を用いて酸性化し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色固体として表題化合物（３．２５ｇ、９４％）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ピバル酸無水物（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（０．７０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水性塩酸（１Ｎ、１０ｍＬ）を用いて酸性化し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として表題化合物（０．０６０ｇ、５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋１）。
ステップ３． （２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．０３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．０８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間持続した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、溶媒を濃縮して、透明な油として表題化合物（０．１５ｇ、１００％）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）− １Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００４ｇ、４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．１８−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ＋１）。
実施例２０６
２−（（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−イル）酢酸の合成
実施例１９８に記載の手順に従い、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸、塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、初期の塩化オキサリル反応混合物を１６時間さらに撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、無色固体として表題化合物（０．０７０ｇ、３０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．５８（ｍ，１６Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
実施例２０７
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１９１のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、透明な油として表題化合物（０．０４０ｇ、４０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を、ヘキサン中０．５％のギ酸を含有する２０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０５０ｇ、１００％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．１８−０．９８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋１）。
実施例２０８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（０．７１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド複合体（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで１時間にわたって加温し、撹拌をさらに３０分間持続した。反応物をメタノールで反応停止させ、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空内で濃縮した。残渣を、０．５％のギ酸を含むジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、透明な油として表題化合物（０．２５ｇ、３５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２５．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００３ｇ、８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１６−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１１．３、６１３．３（Ｍ＋１）。
実施例２０９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７０％、０．００５ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）中の三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びフッ化水素酸を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで加温し、撹拌をさらに３０分間持続した。反応物を重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）で反応停止させ、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を濃縮し、残渣を、ヘキサン中８０％の酢酸エチル、１０％のイソプロピルアルコール、及び１０％のトリエチルアミンからなる０〜２０％の混合物の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な油として表題化合物（０．０４０ｇ、１６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２７．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００６５ｇ、１６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６）δ １３．００−１２．６４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１５．２、６１３．２（Ｍ＋１）。
実施例２１０ａ及び実施例２１０ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．１８５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）の添加により反応停止させ、混合物をジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出する順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
メタノール（ ０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中の粗（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１３６ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０６７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残渣を濾過し、いかなる固体粒子をも除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．００６ｇ、５％）の第１の溶離液を得：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０２−１２．１４（ｓ，ｂｒ， １Ｈ），６．９０−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．２３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２及び４．１０（回転異性体）−（２ × ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５１（ｍ，１２Ｈ），１．０３及び０．９８（回転異性体）−（２ × ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．４８（ｍ，２Ｈ）、及び無色固体として表題化合物（０．００２ｇ、２％）の第２の溶離液を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１６−１２．４５（ｓ，ｂｒ， １Ｈ），６．９０−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．１４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１７及び３．７９（回転異性体）（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６及び３．５４（回転異性体）（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．０５及び０．９８（回転異性体）（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋１）。
実施例２１１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１９１のステップ１に記載の手順に従い、と５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩置き換えるために必要とされる変形を施して、透明な油として表題化合物を得、次のステップで直接使用した。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例２１０のステップ２に記載の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０５６ｇ、１９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９０−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ、１１Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１０．２（Ｍ＋１）。
実施例２１２
２−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸の合成
実施例１９８に記載の手順に従い、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸を２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２５ｇ、３７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．１２−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４１−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．５８（ｍ，１３Ｈ），０．９６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５４．３（Ｍ＋１）。
実施例２１３
（２Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２．５５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４Ｎ、３ｍＬ）中の塩酸溶液を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで１時間にわたって加温した。撹拌をさらに４時間持続し、この時点で沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させて、表題化合物（０．４５ｇ、２８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １０．５０−９．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２． メチル（２Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．１３７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色固体を得、これをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解した。次いで（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ−メチル）ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（０．０７５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、０． ５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で、周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、混合物をジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、ヘキサン中０．５％の酢酸を含有する０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３． （２Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０８１ｇ、３８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９２−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．２４ ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２６．３（Ｍ＋１）。
実施例２１４
（２Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例２０５のステップ３に記載の手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（２Ｓ）−メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートを置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、得た残渣を次のステップで直接使用した。
ステップ２． （２Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０２８ｇ、１４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９２−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４０．３（Ｍ＋１）。
実施例２１５
２−（（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−イル）酢酸の合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−ジアゾアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（０．５７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルクロロギ酸エステル（０．４１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで珪藻土パッドを通して濾過し、少量のアセトニトリル（３×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空内で濃縮し、アセトニトリル（３ｍＬ）中で再溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（１．３４ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、表題化合物を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−ジアゾアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸銀（Ｉ）（０．４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、溶媒を真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２５ｇ、３９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３０．１（Ｍ＋１）。
ステップ３． メチル（Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）アセテート塩酸塩の調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）中の塩酸溶液中に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮して、表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １３０．１（Ｍ＋１）。
ステップ４． メチル２−（（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−イル）アセテートの調製
実施例１９８に記載の手順に従い、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸をメチル（Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）アセテート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．０２５ｇ、１４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋１）。
ステップ４． ２−（（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−イル）酢酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）− １Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル２−（（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−イル）アセテートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００４ｇ、１６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４８−１２．１１（ｓ，ｂｒ， １Ｈ），７．０６−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，１２Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋１）。
実施例２１６
（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
実施例１９１のステップ１及び２に記載の手順後、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル Ｌ−バリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００６、５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，８Ｈ），０．５８−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０５．２、６０３．２（Ｍ＋１）。
実施例２１７
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１９１のステップ１及び２に記載の手順後、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７１、２３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９９．０、４９７．０（Ｍ＋１）。
実施例２１８
（２Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩の調製
ジクロロメタン（７２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、それを真空内で蒸発させた。残渣を次のステップで直接使用した。
ステップ２． メチル（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４− オキソピロリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（１．９５ｇ、６９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，４Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３． メチル（２Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．３０ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を−１５℃まで５時間にわたって加温し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の添加で反応停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（０．０９８ｇ、２７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋１）。
ステップ４． （２Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例２３０のステップ２に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体としてタイル化合物（０．０４２ｇ、４４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，４Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）；注釈：ＣＯＯＨ及びＯＨシグナルは観察されず；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１１３．９（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ − １）。
実施例２１９
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
１，２−ジクロロエタン中のフッ化水素酸（ピリジン中７０％、０．０１２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０５９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度まで一晩加温し、固体重炭酸ナトリウム（０．０１５ｇ）の添加で反応停止させた。不均一混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（０．０２９ｇ、収率５８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８８．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例２２９のステップ２に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０２０ｇ、収率２０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，４Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１１２．９（複数を含む），−１９５．９（複数を含む）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７３．２，１６８．２，１６１．６，１５９．１，１５６．２，１２９．０，１２６．４，１１３．１，９８．８，９３．４（ｄ，Ｊ＝１８２．３Ｈｚ），７８．８，６４．２，５５．２，４４．７，３９．５，３７．１，３３．９，２８．１，１１．２，９．５，７．０；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７４．１（Ｍ＋１）。
実施例２２０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの合成
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の４−（（１−（（５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びトランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として表題化合物（０．０３ｇ、２５％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１５．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びメタノール（０．４ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．０３２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に凝縮器を装着し、還流で２時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル及び水）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０２９ｇ、９２％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．５１（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６３−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０１．２（Ｍ＋１）。
実施例２２１
（Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸の合成
ステップ１． （Ｓ）−６−カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イウムトリフルオロ酢酸塩の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（６Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（０．４０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．８ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空内で乾燥するまで蒸発した。残渣をさらなる精製することなく使用した。
ステップ２． ４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
アセトニトリル（５．１ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．３８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．９８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下で２時間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。残渣を、さらなる精製または特性評価をすることなく使用した。
ステップ３． （Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸の調製
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３８ｇの４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸から得られた）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｓ）−６−カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イウムトリフルオロ酢酸塩（１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、それを水性塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ）で希釈した。プールした有機画分を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル及び水）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０６９ｇ、１５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．８４（ｍ，７Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２５．１（Ｍ − １）。注釈：酸性プロトンは観察されず。
実施例２２２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．５２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イウム塩酸塩（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、これをヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色発泡体としてメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．２３ｇ、４２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１．２、５８３．２（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１８ｇ、８２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１１−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６５−５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６７．０（Ｍ − １），５６９．０（Ｍ − １）
実施例２２３
２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸の合成
アセトニトリル（７ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水性塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、これを０．２％のトリフルオロ酢酸を含むヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル及び水）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．５２ｇ、１１％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．８０−８．７６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，１２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；注釈：カルボン酸（ＣＯＯＨ）のプロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７０．１（Ｍ＋１）。
実施例２２４
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． ジメチル３，３’−メチレン（４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ）−ビス（５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレート）の調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（２．８０ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ）及びパラ−ホルムアルデヒド（１．０３ｇ）を添加した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を真空内で乾燥するまで蒸発し、ジエチルエーテルで粉砕した。沈殿した固体をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を真空内で蒸発させた。結果として生じた透明な油をさらなる精製または特徴付けすることなく次で使用した。
ステップ２． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
アセトニトリル（７．０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム（７．０ｍＬ）中のジメチル３，３’−メチレン（４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ）−ビス（５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレート）（０．４１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（６．０ｍＬ）中の４−（（４−（クロロカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−メチル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（１．５５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、それを水で希釈し、酢酸エチル（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．４８ｇ、６３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．０５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６９− ０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７９．０、５８１．０（Ｍ＋１）。
ステップ３． （４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３６ｇ、収率７７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １０．３０−９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６５−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６５．０、５６７．０（Ｍ＋１）。
実施例２２５
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
ステップ１． ４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで溶媒を真空内で濃縮し、さらなる精製及び特性評価することなく使用した。
ステップ２． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
実施例２２３のステップ２に記載の手順に従い、４−（（４−（クロロカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色油として表題化合物（０．２２ｇ、収率５８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４９．０、６５１．０（Ｍ＋１）
ステップ３． （４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体としてタイル化合物（０．２０ｇ、８６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．１２−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．０２（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６５−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３５．１（Ｍ＋１）。
実施例２２６
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）− ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（４Ｉ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
実施例２２３のステップ２に記載の手順に従い、４−（（４−（クロロカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、表題化合物を得、これをいかなる分析的特性評価もすることなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２． （４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体としてタイル化合物（０．０２５ｇ、１５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．２５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．６２（ｍ，２Ｈ）；注釈：ＣＯＯＨプロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３３．２、６３５．１（Ｍ＋１）。
実施例２２７
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． ４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
実施例２２４のステップ１に記載の手順に従い、４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、表題化合物をさらなる精製することなく使用した。
ステップ２． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）− ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
実施例２２３のステップ２に記載の手順に従い、４−（（４−（クロロカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）− １−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色油として表題化合物（０．２４ｇ、８６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３１．０、６３３．０（Ｍ＋１）。
ステップ３． （４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（８３％、０．１７ｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １２．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５−８．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６５−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１７．１、６１９．１（Ｍ＋１）。
実施例２２８
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
実施例２２３のステップ２に記載の手順に従い、４−（（４−（クロロカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩を４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色油として表題化合物（０．２８ｇ、収率５０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１３２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋１）
ステップ２． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
無水メタノール（４．５ｍＬ）中のメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレート（０．４１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったパラジウム活性炭（０．１５ｇ）を添加した。フラスコを水素雰囲気下で装着し、４時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾過パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（０．２６ｇ、定量収率）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２４．２（Ｍ＋１）。
ステップ３． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで８時間加熱し、その後、それを飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％ 塩化リチウム（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．２６ｇ、収率７１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１９．４、４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６ − １．１５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４． ４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルオキサゾリジン−３−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩の調製
ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中のメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、真空内で蒸発させて、表題化合物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５． メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中の４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）−５−メチルオキサゾリジン−３−カルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホン酸塩（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％ 塩化リチウム（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として表題化合物（０．０９１ｇ、６５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１３．２、６１５．３（Ｍ＋１）。
ステップ６． （４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０２２ｇ、２４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８２−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９９．２、６０１．２（Ｍ＋１）；注釈：ＣＯＯＨプロトンは観察されず。
実施例２２９
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（４０，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
実施例２２３のステップ２に記載の手順に従い、４−（（４−（クロロカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）− １−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、表題化合物を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく次のステップで使用した。
ステップ２． （４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）−メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体としてタイル化合物（０．０４３ｇ、７６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０２−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２８−３．７５（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．０５（ｍ，８Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２７．２、６２９．２（Ｍ＋１）。注釈：２Ｈのプロトンシグナルは水シグナルの下である（δ＝３．１２ｐｐｍ）。
実施例２３０
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート及びメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．５５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ボランジメチルスルフィド複合体（０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、周囲温度まで０．５時間加温し、メタノール（２．０ｍＬ）の添加で反応停止させた。０．５時間後、反応混合物を水性塩酸（５０ｍＬ、０．２ｍｏｌ／Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ヘキサン中酢酸エチルヘキサン中カラム精製によって精製して、無色ゴム様物質として第１の溶離液の表題化合物（０．１１ｇ、４６％）、及び無色固体として第２の溶離液の表題化合物（０．１３ｇ、５１ ％）である２つの表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に凝縮器を装着し、還流で１６時間撹拌し、その後、それを水性塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル及び水）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、収率２７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，４Ｈ），１．８１ − １．６０（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）；注釈：ＣＯＯＨ及びＯＨプロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋１）。
実施例２３１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
実施例２３０のステップ２に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０６１ｇ、５０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８ − ３．４２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７５ − １．６２（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；注釈：ＣＯＯＨ及びＯＨプロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７２．３。
実施例２３２
電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開閉型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断の直接測定及び定量化を可能にし、ナトリウムチャネルの静止、開口、及び不活性化状態への異なる結合として解釈されている遮断の時間及び電位依存性の決定を可能にする（Ｈｉｌｌｅ， Ｂ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７），６９：４９７−５１５）。
以下のパッチ電圧固定ヒト胎児腎臓細胞の電気生理学的研究は、ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）を使用して、本発明の代表的な化合物に対して行い、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含む発現ベクターを恒常的に遺伝子導入し、１０％のＦＢＳ、１％のＰＳＧ、及び０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培養培地に、３７℃、５％のＣＯ２で成長させた。ＨＥＫ ｃｅｌｌｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ 電気生理学（ＥＰ）記録に使用するＨＥＫ細胞は、全試験の４０個未満の継代数を有し、播種から３日以内に使用した。ＮａＶ１．７及びＮａＶ１．５ ｃＤＮＡ（それぞれ、ＮＭ＿００２９７７及びＡＣ１３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）が、ＨＥＫ−２９３細胞に安定的に発現した。β１サブユニットがＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の両方の細胞株で共発現した。
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電位固定を使用するか、またはＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）若しくはＭｏｄｅｌ ２４００（Ａ−Ｍ ｓｙｓｔｅｍｓ）増幅器を手動で使用するかのいずれかで、全細胞の構成のナトリウムの電流を、パッチクランプ技法を使用して測定した。手動の電位固定プロトコルは以下の通りであった：ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを、先端径に対して先端熱加工し、使用液に２〜４メガオームの抵抗を生じさせた。ピペットを５ｍＭのＮａＣ１、１０ｍＭのＣｓＣ１、１２０ｍＭのＣｓＦ、０．１ｍＭのＣａＣ１２、２ｍＭのＭｇＣ１２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡからなる溶液で充填し、ＣｓＯＨでｐＨを７．２に調整した。外部溶液は、１４０ｍＭのＮａＣ１、５ｍＭのＫＣ１、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳの組成物を有し、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整した。いくつかの研究では、外部ナトリウムは、コリンによる等モルの入れ替わりによって減少した。ＣｓＦ内部及びＮａＣｌ外部溶液のオスモル濃度を、グルコースで、それぞれ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇと３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。１５０μＬの容量の浴槽内で、周囲温度で、すべての記録を行った。対照のナトリウム電流は、０．５％のＤＭＳＯ中で測定した。本発明の対照及び代表的な化合物を、ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造された４ピンチまたは８ピンチの潅流槽を通って、記録チャンバに適用した。
電流は、４０ｋＨｚの試料標本周波数で記録し、５Ｈｚでフィルターに掛け、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えたＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェースを使用して保存した。直列抵抗補償を適用した（６０〜８０％）。電流が不十分な電圧制御を示した場合（段階的活性中のＩＶ関係によって判断される）は、セルを拒絶した。この研究におけるすべての統計値に、平均±標準偏差を与えた。
チャネルの不活性が完全である（ＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の両方で−６０ｍＶであった）電圧で、膜電位を保持した。電圧を２０ミリ秒間、極めて負電圧（Ｖｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）に後退し、化合物ブロックを定量化するために、試験パルスを適用する。２０ｍｓの短い再分極は、化合物のないチャネルが最初の不活性化から完全に回復するのに十分な長さであるが、化合物が結合したチャネルは、無視できるほどの回復がこの間隔の間に発生し得るように、もっとゆっくりと回復した。化合物の洗浄（ｗａｓｈ−ｏｎ）後のナトリウム電流の減少率は、ナトリウムチャネルのブロック率として見なした。代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを表１に提供する。
実施例２３３
ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離した膜に結合しているトリチウム化した化合物
組換え的に発現されたナトリウムチャネルを含む膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷の上で解凍し、氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で、４倍の細胞ペレット重量に希釈した。自動化ガラス製のダウンスホモジナイザーを使用して氷上で細胞懸濁液を均質化した。均質物を氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で、さらに８．４倍に希釈し、その後、４℃、２００ｘｇで１５分間遠心分離した。上清を回収し、４℃、１００００ｘｇで５０分間遠心分離した。次いで、１％ｖ／ｖのプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で、ペレットを再懸濁し、氷上で再均質化した。次いで、均質化した膜を２６ゲージの針を備えたシリンジによって処理した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイによって決定し、これらの膜を−８０℃で保管した。
放射性リガンド結合試験：飽和実験。メチル基を有する式（Ｉ）の代表的な化合物をトリチウム化した。メチル 水素の代わりに３つのトリチウムを組込み、［３Ｈ］化合物を発生させた。室温で、５ｍＬのホウケイ酸塩ガラス試験管でこの放射性リガンドの結合を行った。０．０１％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で増加した濃度の［３Ｈ］化合物に、膜を１８時間加えることによって、結合を開始した。１μＭの非標識化合物の存在下で、非特異的結合を決定した。１８時間後、０．５％ｗ／ｖのポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターに通して、反応物を濾過した。フィルターを０．２５％のＢＳＡを含む１５ｍＬの氷冷の１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離した。フィルターに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション計数によって定量化した。
競合的結合実験：９６ウェルのポリプロピレンのプレートで、室温で１８時間、結合反応を行った。３６０μＬ中、膜を１００ｐＭの［３Ｈ］化合物でインキュベートし、試験化合物の濃度を増加させた。１μＭの非標識化合物の存在下で、非特異的結合を定義した。反応物を移動し、０．５％のポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルのガラス線維／Ｃフィルターのプレートに通して濾過した。濾過した反応物を０．２５％のＢＳＡを含む２００μＬの氷冷の緩衝液で５回洗浄した。結合された放射能は、液体シンチレーション計数によって決定した。
データ分析：飽和実験について、非特異的結合を全結合から引き、特異的結合を出し、これらの値を１ｍｇのタンパク質あたりのｐｍｏｌリガンド結合に関して再計算した。飽和曲線を構築し、単一リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）（式中、Ｂｅｑは均衡状態のリガンド結合の量であり、Ｂｍａｘは最大受容体密度であり、Ｋｄはリガンドの解離定数であり、Ｘは遊離リガンド濃度である）を使用して、解離定数を計算した。競合研究について、阻害率を決定し、４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔを用いて、阻害率（％）＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、Ａ及びＢはそれぞれ、最大と最小阻害であり、ＣはＩＣ５０濃度であり、Ｄは（Ｈｉｌｌ）傾きである）を使用して、ＩＣ５０値を計算した。
このモデルで試験した場合に、代表的な化合物は、表１に記載される親和性を示した。
実施例２３４
ナトリウムチャネル遮断剤によって誘導される鎮痛
熱誘導性テールフリック潜在試験
この試験では、本発明の化合物を投与することによって生じる鎮痛効果を、マウスにおける熱誘導性テールフリックによって観察することができる。試験は、試験されるマウスの尾部に、光線の焦点を当て、光線を向けるプロジェクターランプからなる熱源を含む。テールフリック潜時は、薬物治療の前に評価し、有害な熱刺激に反応し、すなわち、尾部の背面に放射熱を与えてからテールフリックが起こるまでの反応時間であるが、これを４０、８０、１２０、及び１６０分に測定し、記録する。
この試験の最初の部分のために、６５匹の動物に、２日間連日１日１回、ベースラインのテールフリック潜在性の評価を行った。次いで、これらの動物をビヒクル対照、モルフィン対照を含む１１個の異なる治療群のうちの１つに無作為に割り付け、３０ｍｇ／Ｋｇで９つの化合物を筋肉内に投与する。投与の後、震えまたは発作、活動亢進、浅い、急な若しくは圧迫されたような呼吸及び毛繕いの失敗を含む毒性兆候について動物を近くで観察する。各化合物についての最適なインキュベーション時間は、回帰分析によって決定する。試験化合物の鎮痛作用は、最大可能効果（ＭＰＥ（％））の割合として表し、以下の公式を用いて計算する：
式中、
投薬後潜時＝薬物を受容した後に熱源から尾を取りのける（払いのける）前にかかった各個体動物の潜時。
投薬前潜時＝薬物を受容する前に熱源から尾を払いのける前にかかった各個体動物の潜時。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源に対する最大曝露。
急性疼痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験は、急性痛の動物モデルに使用される。ホルマリン試験では、実験日の前に、２０分間プレキシガラス試験室に動物を一時的に慣らす。試験日に試験物を無作為に動物に注射する。投薬から３０分で、５０μＬの１０％のホルマリンを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ホルマリン投与直後にビデオデータの取得を開始し、９０分間続ける。
＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存するＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを用いて画像を捕捉し、それをＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次いで、行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」、（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））を用いてビデオを分析する。ビデオ分析は、動物の行動を観察し、種類ごとにそれぞれのスコアを付け、行動の長さを定めることによって行われる（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ及びＤｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアをつける行動としては、（１）正常な行動、（２）足に体重を載せていない、（３）足を上げる、（４）足を舐める／噛むまたは引っ掻く、が挙げられる。注射を受けた足を持ち上げる、いたわる、または過剰に舐める、噛む、及び引っ掻くことは、痛みの反応を示す。注射を受けた足を明らかにいたわっていること、過剰に舐めること、噛むこと、または引っ掻くことがなく、両足を床に休めている場合は、化合物からの鎮痛反応または保護が示される。
ホルマリン試験データの分析は、（１）可能性のある阻害効果の最大率（ＭＰＩＥ（％））及び（２）疼痛スコアの２つの要因に従って行われる。ＭＰＩＥ（％）は、一連のステップによって計算され、最初に、各動物の正常ではない行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群の単一値が、ビヒクル治療群内の全スコアを平均化することによって得られる。以下の計算により、各動物についてのＭＰＩＥ値を得る。
ＭＰＩＥ（％）＝ １００−［（治療の合計／平均ビヒクル値）×１００％］
疼痛スコアは、上述の重み付きスケールから計算する。行動の持続時間に体重を乗じ（反応の重症度を評価する）、観察の全長さで除され、各動物の痛み評価を決定する。計算は以下の公式によって表される：
疼痛評価＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３ ）
ＣＦＡ誘導性慢性炎症性疼痛
この試験では、較正したｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントで触覚アロディニアを評価する。１週間にわたって生態動物施設に馴化させた後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）の乳剤（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で油／生理食塩水（１：１）に懸濁したＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔の下、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、全動物の熱及び機械侵害受容閾値をＣＦＡ投与後、週に１回評価する。全動物を実験開始前日の２０分間実験装置に慣らす。試験物及び対照物を動物に投与し、投薬後定められた時点で侵害受容閾値を測定し、６つの利用可能な各治療に対する鎮痛反応を決定する。使用した時点は、各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示すように、事前に決定する。
動物の熱性侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を用いて評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスのプラットフォームの上部に設定されたプレキシグラス筐体に置く。ガラスのプラットフォームを、全試行について約３０℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、すべての探査行動を停止するまで、筐体に入れた後に２０分間適応させる。モデル２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ， ＣＡ））を使用して、ガラスのプラットフォームの下から、後足の足底面に放射熱光線を送る。全試行中に、熱源の待機強度及び活性強度をそれぞれ１と４５に設定し、２０秒のカットオフ時間を使用して、組織の損傷を防ぐ。
触刺激に対する動物の反応閾値を、ハーグリーブス試験後にモデル２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ， ＣＡ））を用いて測定する。動物を、マイヤーメッシュの表面上に設定された高架プレキシグラス筐体に置く。１０分間の順応後、事前に較正したＶｏｎ Ｆｒｅｙ毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速な払いのけを誘導するために最小の力の毛が決定されるまでか、約２０ｇのカットオフの力に達するときまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させ得るより硬い毛の使用によるすべての足の上げを防ぐ役割を果たすので、このカットオフの力を使用する。
痛覚の術後モデル
このモデルでは、足底面内の切開によって生じる痛覚過敏を、動物が与えられた刺激から足を引っ込めるまで足への触覚刺激を増加させることによって測定する。動物を、ノーズコーン経由で３．５％のイソフルオラン下で麻酔する一方で、１０番の外科用メス刃を使用して、左後足の足底面を、踵の近位端から０．５ｃｍの位置から始めてつま先に向かって伸ばし、皮膚及び筋膜を通って長手方向に１ｃｍ切開する。切開後、皮膚を、２、３−０無菌絹縫合糸を用いて並置する。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆う。動物を、一晩の回復のためにホームケージに戻す。
手術した足（同側）及び手術していない足（対側）の両方についての触刺激に対する動物の引っ込め閾値を、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ））を用いて測定することができる。動物を、マイヤーメッシュの表面上に設定された高架プレキシグラス筐体に置く。少なくとも１０分間の馴化後、事前に較正したＶｏｎ Ｆｒｅｙ毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、１０ｇの毛から開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速な払いのけを誘導するために最小の力の毛が決定されるまでか、約２０ｇのカットオフの力に達するときまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させ得るより硬い毛の使用によるすべての足の上げを防ぐ役割を果たすので、このカットオフの力を使用する。
神経障害性疼痛モデル；慢性狭窄損傷
簡潔に述べれば、皮膚及び筋膜を通って、動物の左後脚の大腿中央部を１０番の外科用メス刃を使用して約３ｃｍ切開する。坐骨神経を、大腿二頭筋を通って鈍的切開によって出血が最小になるように注意しながら露出させる。４−０非分解性無菌絹縫合糸を用いて、坐骨神経に沿って１〜２ｍｍ間隔で４箇所ゆるく縛る。倍率が４倍の解剖顕微鏡下で観察した場合に坐骨神経の軽い狭窄を誘導するのに十分な強さにゆるい結び目を張る。偽手術動物では、さらに操作することなく左坐骨神経を露出させる。抗菌軟膏を創傷に直接塗布し、無菌縫合糸を用いて筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを塗布し、その後に外科用クリップを用いて皮膚を閉じる。
触刺激に対する動物の反応閾値を、モデル２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ））を用いて測定する。動物を、マイヤーメッシュの表面上に設定された高架プレキシグラス筐体に置く。１０分間の順応後、事前に較正したＶｏｎ Ｆｒｅｙ毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速な払いのけを誘導するために最小の力の毛が決定されるまでか、約２０ｇのカットオフの力に達するときまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させ得るより硬い毛の使用によるすべての足の上げを防ぐ役割を果たすので、このカットオフの力を使用する。
動物の熱性侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を用いて評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に設定されたプレキシガラス筐体に置く。ガラスのプラットフォームを、全試行について約２４〜２６℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、すべての探査行動を停止するまで、筐体に入れた後に１０分間適応させる。モデル２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ， ＣＡ））を使用して、ガラスのプラットフォームの下から、後足の足底面に放射熱光線を送る。全試行中に、熱源の待機強度及び活性強度をそれぞれ１と５５に設定し、２０秒のカットオフ時間を使用して、組織の損傷を防ぐ。
神経障害性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルを神経障害性疼痛の動物（いわゆるラット）モデルとして使用する。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５及びＬ６の腰部根を、神経損傷を引き起こすように、きつく結紮し、機械的痛覚過敏症、機械的アロディニア、及び熱過敏症の発症をもたらす。動物に疼痛状態を完全に引き起こすために、試験日の２週間前に手術を行う。いくつかの脊髄神経結紮の変形例を使用して、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付ける。
Ｌ５脊髄神経の結紮、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮、
Ｌ５脊髄神経の結紮及び切断、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び切断、または
上（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせてＬ４脊髄神経の軽度刺激性。
動物を、ノーズコーン経由で３．５％のイソフルオラン下で麻酔しながら、背の正中線のちょうど側面の皮膚を、切開の中心点として後腸骨稜のレベルを用いて、１０番の外科用メス刃を使用して長手方向に２．５ｃｍ切開する。切開後、イソフルランを維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調節する。中仙骨の領域で、外科用メス刃で切開をし、刃が仙骨に達するまで、（矢状面において）脊柱側に沿ってメス刃をスライドさせる。刃先を切開によって導入し、筋肉及び靭帯を脊柱から取り除き、２〜３ｃｍの脊柱を露出させる。神経が椎骨から出るポイントを位置付けるために、筋肉及び筋膜を脊柱から一掃する。小さいガラスのフックを坐骨神経の中間に置き、脊髄神経を周囲の組織から優しく引き上げる。脊髄神経が単離したら、長さの短い６−０無菌絹縫合糸をガラスのフックの先端の玉に２回巻き付け、神経の下に返す。次いで、結び目を作ることによって、脊髄神経を固定して結紮し、結紮糸の両側に神経を確実に***させる。必要に応じてこの手順を繰り返してもよい。いくつかの動物では、Ｌ４脊髄神経を小さいガラスのフックで軽くこすり（最大２０回）、神経性疼痛の発症を最大限にしてもよい。抗菌性軟膏剤を切開部分に直接塗布し、無菌縫合糸を用いて筋肉を閉じる。筋肉とその周辺にベタジンを塗布し、その後に外科ステープルまたは無菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸を用いて皮膚を閉じる。
本発明の化合物を動物に局所投与することによって生じる鎮痛効果は、機械触刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することによって観察することができる。これらは、以下に記載の機械的アロディニアの手順か機械的痛覚過敏症の手順のいずれかを用いて測定してもよい。いずれかの方法によって適切なベースライン測定値を確立した後に、本発明の化合物の局所製剤を、同側の足首及び足に塗布する。次いで、動物が治療した領域を舐めたり、化合物を取り除かないように、１５分間プラスチックのトンネルに置く。動物を、以下に記載の方法のいずれかによって同側足を試験する前に、アクリルの筐体に１５分間置き、治療から０．５、１．０、２．０時間後に反応を記録する。
Ａ． 機械的アロディニア法
手術を受けた動物と対照動物の両方について、機械的アロディニアに対する動物の疼痛閾値を、以下のように手動で較正したｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて術後約１４日間測定することができる。動物を、マイヤーメッシュの表面上に設定された高架プレキシガラス筐体に置く。動物を２０〜３０分間慣らす。事前に較正したＶｏｎ Ｆｒｅｙ毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、２．０ｇの毛から開始して動物の同側の足底面に対して垂直に適用し、ベースライン測定値を確立する。刺激は、反応の最初の変化が分かるまで昇順または降順のいずれかで連続的な様式で表し、その後、計６つの反応について、４つの追加の反応値を記録する。グラムで測定した６つの反応値を、Ｃｈａｐｌａｎ， Ｓ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９９４ Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって記載される公式に当てはめ、５０％の引っ込め閾値を計算する。これが機械的アロディニア値を構成する。
Ｂ． 機械的痛覚過敏方法
触刺激に対する動物の反応閾値を、モデル２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ））を用いて測定した。動物を、ワイヤーメッシュの表面上に設定された高架プレキシグラス筐体に置いた。この筐体において１５分間の順応後、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛を、十分な力で、動物の同側後ろ足の足底面に対して垂直に適用し、グラムで測定し、足の鮮明な応答を誘発した。この応答は、痛みを伴う刺激から引っ込めることを示し、有効性エンドポイントを構築した。データは、グラムで測定したベースライン閾値からの変化率として表した。
実施例２３５
掻痒症の治療についてのインビボアッセイ
齧歯動物モデルを用いたインビボ試験によって、抗掻痒症薬剤としてのそれらの作用について、本発明の化合物を評価することができる。末梢で誘発される掻痒症について確立されたモデルは、セロトニンを無毛ラットの吻側背部領域（首）に注射することによる。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前に、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、若しくは腹腔内経路を通って、または固定された直径の円形領域（１８ｍｍ）に局所的に、全身に適用することができる。投与後、局所投与の領域にセロトニンを注射する。セロトニン注射後に、動物の行動をビデオ記録によって２０分から１．５時間観察し、この時間の引っ掻き回数について、ビヒクル治療動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットにおけるセロトニンによって誘発される引っ掻きを抑制し得る。
本明細書で参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物のすべては、参照により、その全体が本明細書に取り込まれる。
前述の発明は、理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されているが、ある特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示とみなされるものであり、本発明は、本明細書に示された詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び等価物内で改変され得る。

Claims (72)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｄは、不在であるか、または−ＣＨ２−であり、
    Ｅは、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂであり、
    Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒｏａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒｏｂは、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
    Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／２ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／２ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであるか、または
    Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜１０員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／４ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／４ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
    下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
    Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
    中の環「Ａ」は、
    （ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
    ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
    ｎは、０〜５の整数であり、
    ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｑは、０〜１の整数である、前記Ｃ２〜１１複素環と、
    （ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
    ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
    ｎは、０の整数であり、
    ｑは、０〜６の整数である、前記Ｃ３〜１２員炭素環と、
    （ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
    ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、前記フェニルと、
    （ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
    ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
    ｎは、０の整数であり、
    ｑが、０〜４の整数であるが、
    但し、前記化合物が、
    またはその塩ではないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）の化合物であって、
    式中、
    Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
    Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
    Ｒ１及びＲ４は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
    下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
    Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
    中の環「Ａ」は、
    （ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
    ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
    ｎは、０〜５の整数であり、
    ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｑは、０〜１の整数である、前記Ｃ２〜１１複素環と、
    （ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
    ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
    ｎは、０の整数であり、
    ｑは、０〜６の整数である、前記Ｃ３〜１２員炭素環と、
    （ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
    ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、前記フェニルと、
    （ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
    ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
    ｎは、０の整数であり、
    ｑが、０〜４の整数である、前記化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｏが水素である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＲｏがＣ１〜６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒｏが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  6. Ｒｏが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｒｏがメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  8. Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が水素以外であり、（Ｒ）配置である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が水素以外であり、（Ｓ）配置である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環が任意に置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、またはピペリジニル環を形成し、任意に置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が任意に置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びホモピペリジンからなる群から選択される任意に置換された環を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１／４置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７、１５、及び１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式（Ｉ）の化合物が、部分式（Ｉ−ａ），
    を有する、請求項１〜７及び１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が水素であり、前記化合物が、
    からなる群から選択される部分式を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が任意に置換されたＣ１〜４アルキレンである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ１が不在であり、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ｍが０であり、Ｘ１が−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が不在である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 式（Ｉ）中、環「Ａ」が、（ｉ）Ｃ２〜１１複素環であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ピペラジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、任意に置換される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 各ＲＡＡが独立して、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 各ＲＡが独立して、（フェニル）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜６員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）からなる群から選択され、式中、前記フェニルまたは前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. ＲＡが、（フェニル）−（ＸＲＡ）−または（５〜６員ヘテロアリール）−（ＸＲＡ）−である、請求項３３に記載の化合物。
  35. 各ＲＡが独立して、からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 式（Ｉ）中、環「Ａ」が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタン、ノルピナン、スピロ［３．５］ノナニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、及びスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される（ｉｉ）Ｃ３〜１２炭素環であり、任意に置換される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），及び−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. 各ＲＡが独立して、フルオロ、メチル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 式（Ｉ）中の基
    が、
    からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡがさらに任意に置換される、請求項４２に記載の化合物。
  44. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 式（Ｉ）中、環「Ａ」が、（ｉｖ）ナフチル、またはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンからなる群から選択される（ｖ）５〜１０員ヘテロアリールであり、（ｉｖ）及び（ｖ）が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個のＲＡ基で任意に置換され、ＲＡがさらに任意に置換される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 式（Ｉ）中の基
    が、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  49. Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素及びＣ１〜８アルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、３〜７員を形成するか、または
    Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、水素及びＦからなる群から選択され、
    Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４が組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
    Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンであり、
    下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
    Ｘ１及びＸ２が各々独立して、不在及び−Ｏ−からなる群から選択され、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちのいずれか一方が不在であり、
    中の環「Ａ」は、
    （ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
    ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
    ｎは、０〜５の整数であり、
    ＲＡは、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、式中、前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、ＲＲＡ置換基は、Ｆ及びＣｌから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレンからなる群から選択され、
    ｑは、０〜１の整数である、前記Ｃ２〜１１複素環と、
    （ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
    ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、０の整数であり、
    ｑは、０〜６の整数である、前記Ｃ３〜１２員炭素環と、
    （ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
    ＲＡは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、各ＲＡ置換基は、−ＮＨ２、及び１個以上のＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、前記フェニルと、
    （ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｖ）において、
    ＲＡがは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、
    ｎは、０の整数であり、
    ｑが、０〜４の整数である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. Ｄが不在である、請求項１、３〜１７、及び２０〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｄが−ＣＨ２−である、請求項１、３〜１７、及び２０〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｅがテトラゾリルである、請求項１、３〜１７、及び２０〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、請求項１、３〜１７、及び２０〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂである、請求項１、３〜１７、及び２０〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒｏａが水素であり、Ｒｏｂが水素またはヒドロキシルである、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｄが不在であり、Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、請求項１、３〜１７、及び２０〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  57. からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
  58. からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
  59. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  60. 疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  61. 前記疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感度、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
  63. 哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の阻害による前記哺乳動物における疼痛の治療方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  64. 哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減方法であって、前記細胞を、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
  65. 哺乳動物における掻痒症の治療方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  66. 疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  67. 疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、または精神疾患の予防的または治療的治療のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  68. 電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の阻害による疼痛の予防的または治療的治療のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  69. 電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  70. 掻痒症の予防的または治療的治療のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  71. 薬物療法における使用のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  72. 本特許請求の範囲に記載の発明。
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WO (1) WO2016007534A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CA2986045A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
KR20180052635A (ko) 2015-09-18 2018-05-18 가켄 세이야쿠 가부시키가이샤 바이아릴 유도체 및 이를 포함하는 약제
WO2017091592A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
TN2018000195A1 (en) 2015-12-18 2019-10-04 Merck Sharp & Dohme Hydroxyalkylamine- and hydroxycycloalkylamine-substituted diamine-arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
SG11201809702SA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US10793550B2 (en) 2017-03-24 2020-10-06 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
SG11202001684PA (en) 2017-10-06 2020-03-30 Forma Therapeutics Inc Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
ES2945834T3 (es) 2018-10-05 2023-07-07 Forma Therapeutics Inc Pirrolinas fusionadas que actúan como inhibidores de la proteasa 30 específica de ubiquitina (USP30)
EP3877369A1 (de) * 2018-11-05 2021-09-15 Merck Patent GmbH In einer organischen elektronischen vorrichtung einsetzbare verbindungen
CN115215787A (zh) * 2021-04-19 2022-10-21 中国科学院上海药物研究所 生长抑素受体5拮抗剂及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012007836A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2013092674A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
WO2013161308A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Raqualia Pharma Inc. Amide derivatives as ttx-s blockers

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705185A (en) 1969-04-14 1972-12-05 Minnesota Mining & Mfg N-aroyl sulfonamides
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
GB8524157D0 (en) 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
AU1625192A (en) 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
JPH07509250A (ja) 1992-07-27 1995-10-12 アメリカ合衆国 血液脳バリヤーへのリポソームの標的化
ATE232529T1 (de) 1992-11-23 2003-02-15 Aventis Pharma Inc Substituierte 3-(aminoalkylamino)-1,2- benzisoxazole und verwandte verbindungen
US5573653A (en) 1994-07-11 1996-11-12 Sandoz Ltd. Electrochemical process for thiocyanating aminobenzene compounds
AU688102B2 (en) 1994-08-30 1998-03-05 Sankyo Company Limited Isoxazoles
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
KR100789567B1 (ko) 2001-11-06 2007-12-28 동화약품공업주식회사 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
DE10201550A1 (de) 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
WO2004014913A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivatives of 2-trifluormethyl-6-aminopurine as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2003302676A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
CN1805943A (zh) 2003-04-15 2006-07-19 美国辉瑞有限公司 作为PPAR调节剂的α取代羧酸
NZ545710A (en) 2003-08-08 2010-02-26 Vertex Pharma Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
ZA200601942B (en) 2003-08-08 2007-05-30 Vertex Pharma Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
US7109332B2 (en) 2003-10-03 2006-09-19 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,4-dioxo-3-quinazolinylaryl sulfonylureas
US7081539B2 (en) 2004-03-25 2006-07-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. One-pot process for the preparation of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide
CN1993335A (zh) 2004-07-30 2007-07-04 默克公司 代谢型谷氨酸受体的二氢茚酮增效剂
EP1786782B1 (en) 2004-08-12 2010-03-31 Amgen Inc. Bisaryl-sulfonamides
US7205296B2 (en) 2004-09-29 2007-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-ones
JP2008189549A (ja) 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
DE102005038947A1 (de) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7915410B2 (en) 2005-09-09 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Acyclic IKur inhibitors
JP2009512659A (ja) 2005-10-19 2009-03-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−フェニルフェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
WO2007062078A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AR058296A1 (es) 2005-12-09 2008-01-30 Kalypsys Inc Inhibidores de histona desacetilasa y composicion farmaceutica
WO2007120647A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2008045393A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
US20100190787A1 (en) 2007-01-30 2010-07-29 Srinivas Rao Kasibhatla Modulators of Mitotic Kinases
MX2009008338A (es) 2007-02-05 2009-08-12 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de piridopirimidinona de utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones patologicas mediadas por los canales de sodio.
CL2008000835A1 (es) 2007-03-23 2008-10-03 Icagen Inc Pfizer Ltd Compuestos derivados de sulfonamidas, inhibidores de los canales de calcio; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del dolor, sindrome de intestino irritable, enfermedad de crohn, taquiarritm
AU2008256937A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
CN101679262A (zh) 2007-06-07 2010-03-24 安斯泰来制药株式会社 吡啶酮化合物
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
TW200911766A (en) 2007-07-13 2009-03-16 Astrazeneca Ab New compounds
US8124610B2 (en) 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
EP2184278A4 (en) 2007-08-10 2011-08-03 Nippon Chemiphar Co P2X4 RECEIVER ANTAGONIST
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CN102076660B (zh) 2008-06-23 2014-01-08 安斯泰来制药有限公司 磺胺化合物或其盐
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
PT2385938E (pt) 2009-01-12 2015-06-02 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida
SI2464645T1 (sl) 2009-07-27 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Zlite heterociklične spojine kot ionsko kanalni modulatorji
US8809380B2 (en) 2009-08-04 2014-08-19 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as TTX-S blockers
CA2774647C (en) 2009-09-25 2017-03-28 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound
WO2011059042A1 (ja) 2009-11-12 2011-05-19 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2011063001A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Niacin prodrugs and deuterated versions thereof
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
HUE029012T2 (en) 2010-02-12 2017-02-28 Nivalis Therapeutics Inc New S-nitrosoglutathion reductase inhibitors
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
US20120004714A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Ryan Kleve Lead having coil electrode with preferential bending region
US9279003B2 (en) 2010-07-07 2016-03-08 Purdue Pharma L.P. Analogs of sodium channel peptide toxin
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
EP2590957B1 (en) 2010-07-09 2014-11-12 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593427B1 (en) 2010-07-12 2014-12-24 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
EP2593433B1 (en) 2010-07-12 2014-11-26 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
MX2013002864A (es) 2010-09-13 2013-08-29 Novartis Ag Triazina-oxadiazoles.
WO2012039657A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Astrazeneca Ab Novel chromane compound for the treatment of pain disorders
US9656959B2 (en) 2010-12-22 2017-05-23 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
AU2012212196B2 (en) 2011-02-02 2016-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US9079902B2 (en) 2011-08-17 2015-07-14 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
EP2766018A4 (en) 2011-10-13 2015-02-25 Univ Case Western Reserve RXR AGONIST COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
AU2012328561A1 (en) 2011-10-28 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP6014154B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
US9481677B2 (en) 2011-10-31 2016-11-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
US9133131B2 (en) * 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
EP2788332A1 (en) 2011-12-07 2014-10-15 Amgen, Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
CA2857603C (en) 2011-12-15 2016-08-02 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
EP2800740A1 (en) 2012-01-04 2014-11-12 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
US8889741B2 (en) 2012-02-09 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane derivatives
WO2013122897A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
US9051311B2 (en) 2012-03-09 2015-06-09 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
WO2013146969A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規二置換シクロヘキサン誘導体
WO2013177224A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
WO2014008458A2 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
CN104640843A (zh) 2012-07-19 2015-05-20 大日本住友制药株式会社 1-(环烷基羰基)脯氨酸衍生物
RU2015119635A (ru) 2012-10-26 2016-12-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Соединения бензоксазолинона с избирательной активностью в потенциал-зависимых натриевых каналах
EP2911663B1 (en) 2012-10-26 2020-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP2014118368A (ja) * 2012-12-14 2014-06-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アザスピロアルカン化合物を有効成分として含有する血糖低下作用薬
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
LT2953931T (lt) 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP2968280A4 (en) 2013-03-14 2016-08-10 Genentech Inc SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES AND METHOD OF USE THEREOF
BR112015022096A8 (pt) 2013-03-15 2019-11-26 Chromocell Corp compostos moduladores de canal de sódio, composição que os compreende e uso dos mesmos
WO2014144545A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
PE20161247A1 (es) 2013-11-27 2016-11-30 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y metodos para usarlas
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012007836A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2013092674A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
WO2013161308A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Raqualia Pharma Inc. Amide derivatives as ttx-s blockers

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