CN101743243A - 作为itpkb抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

作为itpkb抑制剂的化合物和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101743243A
CN101743243A CN200880020327A CN200880020327A CN101743243A CN 101743243 A CN101743243 A CN 101743243A CN 200880020327 A CN200880020327 A CN 200880020327A CN 200880020327 A CN200880020327 A CN 200880020327A CN 101743243 A CN101743243 A CN 101743243A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
pyrazole
benzo
oxazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880020327A
Other languages
English (en)
Inventor
巴德里·布尔苏拉亚
成岱
姜纪清
唐纳德·S·卡拉纽斯凯
刘异
潘士峰
万咏勤
王霞
谢云峰
杨洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Original Assignee
IRM LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IRM LLC filed Critical IRM LLC
Publication of CN101743243A publication Critical patent/CN101743243A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings

Abstract

本发明提供了一类新的式(I)化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物治疗或预防与异常或失调的B细胞活性相关的疾病或病症、特别是涉及肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶B(ITPKb)异常活化的疾病或病症的方法。

Description

作为ITPKB抑制剂的化合物和组合物
Figure G2008800203278D00011
本申请要求于2007年6月15日提交的U.S.临时申请序号60/944,345的权益，其整体通过引用并入本文。
Figure G2008800203278D00012
本发明提供了一类新的化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物治疗或预防与异常或失调的B细胞活性相关的疾病或病症、特别是涉及肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶B(ITPKb)异常活化的疾病或病症的方法。
Figure G2008800203278D00013
蛋白激酶代表蛋白质的一类大家族，它在调节多种细胞过程和维持对细胞功能控制中起重要作用。这些激酶的部分、非限制性名单包括：非蛋白底物激酶如IPTKb；受体酪氨酸激酶如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；和丝氨酸/苏氨酸激酶如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。已经在很多疾病状态、包括良性和恶性增殖性病症以及由免疫和神经***的不适当激活引起的疾病中观察到异常激酶活性。
本发明的新化合物抑制ITPKb的活性，因此其被寄望可用于治疗ITPKb相关的疾病。
发明概述
一方面，本发明提供了式I化合物和其N-氧化衍生物、前药衍生物、受保护的衍生物、单独异构体与异构体混合物，以及这些化合物的可药用盐和溶剂合物(例如水合物)：
其中：
n选自0、1、2和3；
m选自0、1、2和3；
A可含有至多3个被-N＝替代的基团，选自-CR1＝、-CR2＝和-CR5＝；
R1、R2和R5独立选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基；
R3和R4与连接R3和R4的碳原子一起形成与环A稠合的5元至6元杂环，其含有至多4个选自O、C(O)、S(O)2、CR11R12和NH的基团；其中每一个R11和R12独立选自氢、C1-3烷基和卤素取代的C1-3烷基；或者R11和R12与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R6和R7独立选自氢、C1-3烷基和卤素取代的C1-3烷基；或R6和R7与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R8选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素取代的C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；或者两个R8基团可结合形成烷基桥；或当两个R8基团与同一个碳原子连接时，它们与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R9选自L1-C6-10芳基、L1-C1-10杂芳基、C1-6烷基、L1-C3-12环烷基和L1-C3-8杂环烷基；其中R9的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、-C(O)R13、-C(O)NR13R14；其中每一个R13和R14独立选自氢和C1-6烷基；
L1为键、C1-3烷基或卤素取代的C1-3烷基；
Y为N或CR10；
R10选自氢、C1-6烷基、-NR15R16、-NR15C(O)R16和-C(O)NR15R16；其中每一个R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基。
第二方面，本发明提供了含有式I化合物或其N-氧化衍生物、单独异构体及其异构体混合物、或其可药用盐与一种或多种适合赋形剂混合的药物组合物。
第三方面，本发明提供了治疗其中抑制激酶活性、特别是ITPKb活性可预防、抑制或缓解疾病的病理学和/或症状学的动物疾病的方法，所述方法包括对所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化衍生物、其单独异构体和异构体混合物、或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗其中抑制激酶活性、特别是ITPKb活性有助于疾病的病理学和/或症状学的动物疾病的药物中的用途。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化衍生物、前药衍生物、受保护的衍生物、单独异构体和异构体混合物以及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
作为基团和作为其他基团如卤素取代的烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。羟基取代的烷基包括羟基-甲基、羟基-乙基等。
“芳基”是指含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳香环集合。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选是苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”如上文芳基所定义，其中一个或多个环成员可以是选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)一或-S(O)2-的杂原子，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有所示环原子数目的饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥接多环集合。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，条件是所示一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替代，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，如本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但还可以是溴或碘。
“治疗”是指缓解或减轻疾病和/或其相关症状的方法。
Figure G2008800203278D00041
本发明提供了化合物、组合物及用于治疗激酶相关疾病、特别是IPTKb相关疾病的方法。例如，自身免疫性疾病、特别是B细胞相关的疾病与IPTKb有关。例如，类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板缺少性紫癜(ITP)和溶血性贫血。
在一个实施方案中，涉及式I化合物，n选自1和2；m选自0、1和2；A可含有至多3个被-N＝替代的基团，选自-CR1＝、-CR2＝和-CR5＝；R1、R2和R5为氢；R6和R7为氢；R8选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；或两个R8基团可结合形成烷基桥；或者当两个R8基团与同一个碳连接时，它们与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；R9选自L1-C6-10芳基、L1-C1-10杂芳基、C1-6烷基、L1-C3-12环烷基和L1-C3-8杂环烷基；其中R9的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、-C(O)R13、-C(O)NR13R14；其中每一个R13和R14独立选自氢和C1-6烷基；L1为键或C1-3烷基；Y为CR10，R10为氢。
在另一个实施方案中，由R3和R4与连接R3和R4的碳原子形成的、与环A稠合的5至6元杂环选自：
Figure G2008800203278D00051
在另一个实施方案中，R8选自甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基和羟基-甲基；或者两个R8基团可结合形成选自甲基、乙基和丙基的烷基桥；或者两个R8基团与同一个碳连接，它们与它们均连接的碳一起形成环丙基。
在另一个实施方案中，R9选自C3-7环烷基、C4-7杂环烷基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基；其中所述苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自三氟甲基、氰基、溴、氯、羟基-甲基、甲基-羰基、甲基、氨基-羰基、硝基、碘、氟、甲氧基-羰基、羟基、氨基、羧基和甲氧基。
在另一个实施方案中，化合物选自：
6-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-(((S)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
7-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1，2-二氢异喹啉-3(4H)-酮；
7-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
7-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1，2-二氢异喹啉-3(4H)-酮；和
6-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮；
(S)-6-(4-((3-(氟代甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-((4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-(羟基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-2-(2-甲基-4-((3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异烟腈；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((4-环己基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(5-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-4，4-二甲基-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(2-甲基-4-((3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈；
(R)-6-(4-((4-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-1-((3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸；
(S)-6-(4-((2-(羟基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((2-(氟代甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((4-(2-氟苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮和
(S)-6-(4-((4-环己基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮。
在下文实施例和表I中将描述更多的本发明化合物。
Figure G2008800203278D00091
本发明化合物调节IPTKb的活性，因而可用于治疗其中IPTKb的异常活性有助于疾病的病理学和/或症状学的疾病或病症。
通过抑制B细胞活化和发育，本发明的ITPKB抑制剂可用于各种治疗应用。对ITPKb的药理学抑制提供了抑制病理环境中B细胞功能失调的手段。例如，B细胞在慢性移植排斥和自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、SLE、狼疮等)、银屑病、过敏症(哮喘、鼻炎、CORD、皮炎)以及其他、包括***反应和很多补体介导的疾病的进展中起病理学作用。抑制ITPKb的本发明化合物可以是治疗其中ITPKb的作用是促进发病机理的这些疾病的有效剂。
其他易于治疗的疾病和病症包括异常B细胞增殖相关或介导的疾病如B细胞淋巴瘤。它们还包括其他抗体介导的病症，例如过敏症、银屑病、***性红斑狼疮(SLE)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和特发性血小板减少性紫癜(ITP)。除了治疗这些疾病或病症外，本发明的ITPKB抑制剂还可用于在疑似或已知倾向患有这些疾病或病症的对象(包括人和动物如其他哺乳动物)中预防或调节这些疾病或病症的进展。可用于本发明的治疗应用的B细胞调节剂包括下文实施例和表中所述的特定ITPKb抑制剂。
因此，本发明提供了调节对象(人或其他哺乳动物)中B淋巴细胞发育和功能以治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包括对所述对象施用有效量的式I化合物或其药物组合物以调节ITPKb的激酶活性或细胞水平(如由下文所述体外分析法证实)；由此调节对象中的B淋巴细胞分化和功能。此类化合物可通过抑制ITPKb的激酶活性下调ITPKb分子的细胞水平。
依据前述，本发明进一步提供了在需要这种治疗的对象中预防、治疗和/或缓解上述任何疾病或病症的病状的方法，所述方法包括对所述对象施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的式I化合物或其可药用盐。如下文所述体外分析法所述，式I化合物可通过抑制ITPKb的激酶活性下调ITPKb分子的细胞水平。对于以上任何一种用途，所需剂量可随施用方式、待治疗的具体病状和所期望的效果而变化。
Figure G2008800203278D00101
通常，本发明化合物将通过本领域中已知的任意常用且可接受的方式，以治疗有效量单独施用或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可根据疾病严重性、对象的年龄和相对健康、所用化合物的功效和其他因素而宽泛变化。通常，显示以约0.03-2.5mg/kg体重的日剂量可全身性地获得令人满意的结果。较大哺乳动物如人的所示日剂量为约0.5mg至约100mg的范围，例如以至多一天四次的分剂量或以延迟形式方便地施用。用于口服施用的适合单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明化合物可通过任何常规途径以药物组合物的形式施用，特别是肠内如口服，例如以片剂或胶囊的形式；或者胃肠外，例如以可注射溶液或悬液的形式；局部，例如以洗剂、凝胶、软膏或乳膏的形式，或者以鼻腔和栓剂的形式。含有游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可通过混合、制粒或包衣方法、以常规方式制备。例如，口服组合物可以是含有活性成分和下列物质的片剂或明胶胶囊：a)稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还含有c)粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如有需要，d)崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、调味剂和增甜剂。可注射的组合物可以是含水等渗溶液或悬液，且栓剂可由脂肪乳剂或悬液制备。此类组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶剂、用于调控渗透压的盐和/或缓冲液。此外，它们还可包含其他治疗上有价值的物质。用于透皮应用的适合制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，所述绷带包括背衬部件、含有化合物任选与载体的储藏层(reservoir)、任选的速率控制屏障以以可控且预设的速率在延长的时段内递送化合物至宿主皮肤、和固定装置至皮肤的元件。还可使用骨架型透皮制剂。用于局部应用例如应用至皮肤和眼睛的适合制剂优选为本领域中熟知的含水溶液、软膏、乳膏或凝胶。这些制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂(tonicity enhancing agent)、缓冲液和防腐剂。
本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂(药物组合)组合施用。例如，与其他免疫调节剂或抗炎物质可发生协同效应，例如当与一下物质组合使用时：环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或者其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯、15-去氧精胍菌素、免疫抑制抗体、尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其他免疫调节性化合物如CTLA41g。当本发明化合物与其他治疗剂结合施用时，共施用化合物的剂量当然可随所用共药的类型、所用特定药物、正在治疗的病状等而变化。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，其包括a)第一活性剂，其为游离形式或可药用盐形式的本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种共活性剂。所述药盒可包括用于其施用的说明书。
如本文所用的术语“共施用”或“组合施用”等是指包括对单一患者施用所选治疗剂，并且旨在包括其中这些活性剂不一定通过相同的施用途径或同时施用的治疗方案。
如本文所用的术语“药物组合”是指通过将多于一种活性成分混合或组合而形成的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指以单一实体或剂量的形式同时对患者施用活性成分如式I化合物和共活性剂。术语“非固定组合”是指以分离实体同时、并行或没有特定时间限制相继对患者施用活性成分如式I化合物和共活性剂，其中这种施用提供了2种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如3种或更多种活性成分的施用。
Figure G2008800203278D00121
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述反应中，当在最终产物中需要这些官能团时，有必要保护反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免它们不期望地参与到反应中。常规的保护基团可用依据标准操作来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学的保护基团)”，JohnWiley和Sons，1991。
其中R6和R7均为氢的式I化合物可通过下列反应流程I的方法制备。
反应流程I
Figure G2008800203278D00122
其中n、m、A、R1、R2R3、R4、R5、R8、R9和R10如发明概述中所定义。
式I化合物可通过使用适合的还原剂(例如NaCNBH3)、在适合溶剂(例如DCM)的存在下使式3化合物与式4化合物反应而制备。式3化合物可通过使式2化合物与POCl3和DMF的复合物反应、然后加入适合碱(例如NaOH)而制备。
可在下文实施例中发现合成式I化合物的详细实例。
Figure G2008800203278D00123
通过将化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应，可将本发明化合物制备成可药用酸加成盐。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过将化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应而制备。
或者，本发明化合物的盐形式可使用起始材料或中间体的盐制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可通过用适合碱(例如氢氧化铵、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适合酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。
未氧化形式的本发明化合物可由本发明化合物的N-氧化物、通过在0-80℃用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物磷等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中处理而制备。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法(例如更多的细节参见Saulnier等(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页)来制备。例如，适合的前药可通过使本发明的非衍生化化合物与适合的氨基甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基氯碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯等)反应而制备。
本发明化合物的受保护衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。可在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry(有机化学的保护基团)”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999中发现可用于形成和去除保护基团的技术的详细描述。
本发明化合物可在本发明的方法中方便地制备成或形成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过使用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇从含水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物、分离非对映体并回收光学纯对映体，可将本发明化合物制备成它们的单个立体异构体。尽管对映体的拆分可使用本发明化合物的共价非对映体衍生物进行，但是可分离的复合物是优选的(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可通过利用这些相异点而容易地分离。非对映体可通过色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术而分离。然后通过任何不会产生外消旋化的实践方法回收光学纯对映体和拆分剂。可在Jean Jacques，AndreCollet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映体、外消旋体和拆分)”，John Wiley和Sons，Inc.，1981中发现可用于从外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述。
总之，式I化合物可通过各种方法制备，其包括：
(a)反应流程I的方法；和
(b)任选将本发明化合物转化成可药用盐；
(c)任选将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的非氧化形式转化成可药用N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其非氧化形式；
(f)任选从异构体混合物中拆分本发明化合物的单个异构体；
(g)任选将本发明的非衍生化化合物转化成可药用的前药衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化成其非衍生化形式。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐的所有适合的同位素变体。本发明化合物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子替代的同位素变体。可结合到本发明化合物和其可药用盐中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明化合物和其可药用盐的某些同位素变体，例如其中结合放射性同位素如3H或14C的那些同位素变体，可用于药物和/或底物组织分布研究。在具体的实例中，由于容易制备和检测，故可使用3H和14C同位素。在其他实例中，用同位素如2H的取代可提供某些由更大的代谢稳定性如增加的体内半衰期或减少的剂量需求产生的治疗优势。本发明化合物或其可药用盐的同位素变体通常可使用适合试剂的适合同位素变体、通过常规操作制备。这些化合物的同位素变体具有改变化合物代谢命运和/或产生物理性质的小变化如疏水性等的潜力。同位素变体具有增强效力和安全性、增强生物利用度和半衰期、改变蛋白结合、改变生物分布、增加活性代谢物的比例和/或减少反应性或毒性代谢物生成的潜力。
在没有具体描述起始原料制备的情况下，这些化合物是已知的或可类似于本领域已知或如下文实施例中公开的方法制备。
本领域技术人员应理解：上述转化仅代表用于制备本发明化合物的方法，其他熟知的方法可被类似地使用。
本发明通过以下实施例进一步例证而非限制，所述实施例说明了本发明式I化合物的制备。
实施例1
6-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吡唑-3- 基}-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮
在室温将2-氯-5-三氟甲基吡啶(362mg，1.99mmol)和[1，4]-二氮杂环庚烷(1000mg，9.98mmol)在DMF(6.0mL)中的混合物搅拌2小时，然后在真空下蒸发溶剂DMF。将残渣在乙酸乙酯(30mL)与水(40mL)之间分配。用乙酸乙酯(20ml)萃取水相一次，用Na2SO4干燥合并的有机相。蒸发，得到油状残渣(粗1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷)，其直接用于最后步骤的还原胺化。
于0℃、搅拌下向5-乙酰水杨酰胺(900mg，5.02mmol)在吡啶(3.5mL)中的悬液逐滴加入氯氨基甲酸乙酯(600mg，5.53mmol)，在98℃将反应加热过夜。蒸发吡啶，将残渣在乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)之间分配。用HCl(2N，50mL)和水(60mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥。随着有机相被蒸发，产物6-乙酰基-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮开始沉淀。通过过滤收集沉淀，然后进一步浓缩，直至起始材料(5-乙酰水杨酰胺)开始共结晶。
向上文所得6-乙酰基-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮(626mg，3.05mmol)在乙醇(5.0mL)中的悬液加入NaOAc.3H2O(910mg，2.2当量)和盐酸氨基脲(408mg，1.20当量)在水(5.0mL)中的溶液。将混合物在92℃加热2小时。冷却至室温后，通过过滤收集产物，用乙腈洗涤，在真空下干燥，得到相应的缩氨基脲衍生物。
于0℃、氩气下向无水DMF(2.50mL)逐滴加入POCl3(0.60mL，1.01g，6.56mmol)。10分钟后，去除冰浴，使温度升至室温。分批加入上文所得缩氨基脲，升高温度，在68℃保持1小时。将反应淬灭于冰/水中。使用Na2CO3将pH升至约11～12，随后用NH4Cl饱和水溶液中和。通过过滤收集沉淀，真空干燥，得到3-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-甲醛。
将3-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-甲醛(51.4mg，0.2mmol)和1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷(24.5mg，0.1mmol)在二氯甲烷(1.0mL)、甲醇(0.5mL)和乙酸(15μL)中的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入Na(AcO)3BH(84mg，4.0当量)，将反应在室温搅拌过夜。蒸发后，将残渣再溶于DMF(1.0mL)，用反相制备型LC-MS(乙腈/水/TFA梯度10-90％CH3CN，7.5min，Ultro 120 5uM C18Q，75x30mmID)纯化。将所收集的产物TFA盐的水/MeCN溶液蒸发，去除乙腈。加入NaHCO3饱和水溶液，将pH升至约8～9。然后使用乙酸乙酯萃取产物，用Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂，得到游离碱6-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮。
实施例2
6-(5-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-1，2，3-*** -4-基)-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮
实施例2-1：2-(氨基甲基)-4-溴苯酚的制备
Figure G2008800203278D00172
在覆盖隔膜的两颈圆底烧瓶中将5-溴-2-羟基苯甲酰胺(2.16g，10mol)和NaBH4(1.52g，40mol)溶于干燥THF(150ml)。于0℃、氮气氛下历经2.5小时加入干燥THF中的碘(5.06g，20mol)。将反应混合物回流3小时，然后冷却至0℃。小心加入1N HCl破坏过量氢化物。经真空去除大部分有机溶剂后，将酸性水溶液在1N HCl(150ml)中稀释，用***洗涤三次(每次30ml)。通过小心加入碳酸氢钠固体，将水溶液的pH调至pH＝6-7。通过过滤收集产物，然后用水洗涤。在真空烘箱中将产物进一步干燥过夜，得到2-(氨基甲基)-4-溴苯酚，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
实施例2-2：6-溴-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮的制备
Figure G2008800203278D00173
将2-(氨基甲基)-4-溴苯酚(I)(1.16g，5.7mmol)、三乙胺(III)和羰基二咪唑(II)(1.86g，11.5mmol)在无水THF(100ml)中的溶液回流4小时。蒸发溶剂，将残渣溶于二氯甲烷(DCM)(100ml)中。用1N HCl(20ml×3)洗涤有机溶液，然后用盐水(50ml)洗涤。然后蒸发溶剂，所得残渣经色谱法纯化，得到6-溴-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮，为白色粉末。
实施例2-3：3，4-二氢-6-(3-羟基丙-1-炔基)苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮的制备
Figure G2008800203278D00181
在氮气氛下通过注射器向6-溴-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮(114mg，0.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(60mg，0.05mmol)、CuI(20mg，0.1mmol)、四丁基碘化铵(74mg，0.2mmol)在1mL DMF中的溶液加入丙-2-炔-1-醇(150mg，2.5mmol)和三乙胺(0.8mL)。将所得混合物在75℃加热，直至经TLC监控芳基溴被消耗。将冷却的溶液在乙酸乙酯与水之间分配，然后用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥。蒸发溶液，然后通过柱色谱法，得到偶联产物：3，4-二氢-6-(3-羟基丙-1-炔基)苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮，为无色油。m/e：204(M+1)
实施例2-4：5-(3，4-二氢-2-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-2H-1，2，3-***-4-甲醛的制备
Figure G2008800203278D00182
将3，4-二氢-6-(3-羟基丙-1-炔基)苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮(30mg，0.15mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(2ml)，在室温用Dess-Martin试剂(130mg，0.3mmol)处理。搅拌1小时后，用1N HCl(10ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(10ml×5)。将合并的有机相用水、然后用氯化铵饱和水溶液、最后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，通过真空去除溶剂，得到粗醛，其直接用于下一步骤。
将上文所得粗醛溶于DMSO(2ml)，然后在室温用叠氮化钠(98mg，1.5mmol)处理。搅拌4小时后，用碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭反应，然后用EtOAc萃取(10ml×5)。将合并的有机相用水、然后用碳酸氢钠饱和水溶液、最后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，通过真空去除溶剂，得到粗产物，其然后经快速色谱法纯化，得到5-(3，4-二氢-2-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-2H-1，2，3-***-4-甲醛，为无色油。m/e：245(M+1)。
实施例2-5：6-(5-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮的制备
Figure G2008800203278D00191
将5-(3，4-二氢-2-氧代-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-2H-1，2，3-***-4-甲醛(15mg，0.06mmol)和(R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪(20mg，0.08mmol)在DMF(1ml)中混合，然后加入乙酸(AcOH)(30ul)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.2mmol)。然后将所得悬液在室温搅拌过夜。使用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×4)。将合并的有机相浓缩，将所得粗产物经HPLC纯化，得到6-(5-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮，为白色粉末。m/e：474(M+1)。
通过重复上述实施例中所述的操作，使用适当的起始材料，获得如表1中所示的下列式I化合物。
表1
Figure G2008800203278D00201
Figure G2008800203278D00211
Figure G2008800203278D00221
Figure G2008800203278D00231
分析法
根据如下分析法，分析本发明化合物以测量它们抑制ITPKb的能力：
ITPKb的纯化：由哺乳动物表达载体pKDNZ的全长构建体、通过PCR扩增编码鼠ITPKb残基640-942的DNA序列。3′-引物掺入终止密码子与悬垂PacI位点。将产物用PacI消化，然后连接到MH4质粒中，该质粒已通过用PmlI和PacI消化而制得。克隆到MH4质粒中，从而将序列MGSDKIHHHHHH加至翻译区的N-末端。使用Stratagene Quikchange试剂盒经定点诱变制备突变酶。
将ITPKb在大肠杆菌(Escherichia coli)的HK100菌株中表达。通常，于30℃使一批4L细胞在含有0.1μg/mL氨苄西林的LB中生长至0.5A600，然后用0.02％L-***糖诱导6小时。通过离心收集细胞，将沉淀重悬于含有1粒Complete蛋白酶抑制剂片剂(Roche)的50mL 50mM Tris(pH 8)、100mM NaCl、1mM TCEP和0.1mg/mL溶菌酶中。经超声处理破坏细胞，并通过以35000g离心40分钟去除碎片。
使用串联连接的三根nickel-Sepharose Hi-Trap HP 1mL柱(Amersham)进行初始纯化。在应用沉淀上清液后，将结合的材料用20mMTris(pH 8.0)、20mM咪唑、10％甘油(v/v)和1mM TCEP洗涤，然后用至多200mM的咪唑梯度洗脱。
通过SDS-PAGE鉴定含有TPKb的级分，将纯级分浓缩，利用centriprep 20 15 kDa柱将缓冲液换成20mM Tris(pH 8)、200mM KCl、5mM MgCl2、0.5mM DTT、10％甘油、1μM IP3和20μM ATP，使最终蛋白浓度为7mg/mL。
ITPKb活性的生物化学测量：利用Kinase-Glo(Promega) ATP消耗分析法确定ITPKb活性。分析反应缓冲液由50mM Tris(pH 8.0)、100mMNaCl、1mM DTT、10％甘油、5mM MgCl2、1μM ATP和10μM IP3(AlexisBiochemicals)组成。然后将50hl抑制剂加至每个40μL反应物中，然后加入10μL纯化的ITPKb(最终浓度为60nM)。将反应混合物在室温孵育60分钟，通过加入等体积的kinase-glo试剂(Promega)终止。利用MolecularDevices Acquest仪器测量发光。
式I化合物抑制IP3磷酸化的IC50优选小于500nM，优选小于250nM，更优选小于100nM。
通过HPLC测量细胞内IP3、IP4和IP5水平：Jurkat细胞得自ATCC(克隆E6-1)(www.ATCC.org目录号TIB-152)。在37℃，将1ml不含肌醇的RPMI-1640w/o血清中的107细胞用15uCi在肌醇中的3H肌醇(myo-inositol)脉冲标记6小时。然后将细胞稀释成含有10％FBS的4mlRPMI-1640，在37℃孵育过夜。然后浓缩细胞，重悬于1ml RPMI-1640w/10％FBS中。然后加入1μl在DMSO中的抑制剂。加入50μg OKT3和10μg抗-人CD28(BD Pharmingen克隆CD28.2)，接着在37℃孵育5分钟。然后浓缩细胞，用细胞沉淀在100μL PBS w/350mM HCl中的重悬液淬灭反应。然后旋转萃取液以去除蛋白和细胞碎片。然后将萃取液中经标记的多磷酸肌醇在Partisphere SAX柱(15cm×4.6mm)上通过HPLC拆分。使用通过将缓冲液A(10mM(NH4)H2PO4，pH 3.35，含有H3PO4)与缓冲液B(1.7M(NH4)H2PO4，pH 3.35，含有H3PO4)混合而形成的梯度如下洗脱样品：0-12.5分钟0-100％缓冲液B；12-5-25分钟100％缓冲液B；25-30分钟0-100％缓冲液A；30-45分钟100％缓冲液A。用来自IN/US***的联机β-Ram检测器检测放射性。
式I化合物在抑制IP3转化成IP4中的IC50优选小于1μM，更优选小于500nM。
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于示例性目的，并且本领域技术人员可提出针对它们的各种变更或改变，而本申请的精神和权限以及所附权利要求的范围将包括这些变更或改变。为了所有目的，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文。

Claims (13)

1.式I化合物及其可药用盐：
其中：
n选自0、1、2和3；
m选自0、1、2和3；
A可至多含有3个被-N＝替代的基团，选自-CR1＝、-CR2＝和-CR5＝；
R1、R2和R5独立选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基和氰基取代的C1-6烷基；
R3和R4与连接R3和R4的碳原子一起形成与环A稠合的5元至6元杂环，其含有至多4个选自O、C(O)、S(O)2、CR11R12和NH的基团；其中每一个R11和R12独立选自氢、C1-3烷基和卤素取代的C1-3烷基；或者R11和R12与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R6和R7独立选自氢、C1-3烷基和卤素取代的C1-3烷基；或R6和R7与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R8选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素取代的C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；或者两个R8基团可结合形成烷基桥；或当两个R8基团与同一个碳原子连接时，它们与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R9选自L1-C6-10芳基、L1-C1-10杂芳基、C1-6烷基、L1-C3-12环烷基和L1-C3-8杂环烷基；其中R9的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、-C(O)R13、-C(O)NR13R14；其中每一个R13和R14独立选自氢和C1-6烷基；
L1为键、C1-3烷基或卤素取代的C1-3烷基；
Y为N或CR10；
R10选自氢、C1-6烷基、-NR15R16、-NR15C(O)R16和-C(O)NR15R16；其中每一个R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中：
n选自1和2；
m选自0、1和2；
A可至多含有3个被-N＝替代的基团，选自-CR1＝、-CR2＝和-CR5＝；
R1、R2和R5为氢；
R6和R7为氢；
R8选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和羟基取代的C1-6烷基；或两个R8基团可结合形成烷基桥；或者当两个R8基团与同一个碳连接时，它们与它们均连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R9选自L1-C6-10芳基、L1-C1-10杂芳基、C1-6烷基、L1-C3-12环烷基和L1-C3-8杂环烷基；其中所述R9的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、-C(O)R13、-C(O)NR13R14；其中每一个R13和R14独立选自氢和C1-6烷基；
L1为键或C1-3烷基；
Y为CR10，和
R10为氢。
3.权利要求2的化合物，其中由R3和R4以及连接R3和R4的碳原子一起形成的、与环A稠合的5至6元杂环选自：
Figure F2008800203278C00031
4.权利要求3的化合物，其中R8选自甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基和羟基-甲基；或者两个R8基团可结合形成选自甲基、乙基和丙基的烷基桥；或者两个R8基团与同一个碳连接，它们与它们均连接的碳一起形成环丙基。
5.权利要求4的化合物，其中R9选自C3-7环烷基、C4-7杂环烷基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基；其中所述苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基任选被1至3个基团取代，所述基团独立选自三氟甲基、氰基、溴、氯、羟基-甲基、甲基-羰基、甲基、氨基-羰基、硝基、碘、氟、甲氧基-羰基、羟基、氨基、羧基和甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其选自：
6-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-(((S)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮；
6-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
7-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1，2-二氢异喹啉-3(4H)-酮；
7-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
7-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1，2-二氢异喹啉-3(4H)-酮；和
6-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮；
(S)-6-(4-((3-(氟代甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-((4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-(羟基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-2-(2-甲基-4-((3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异烟腈；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-甲基4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((4-环己基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(5-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-1，2，3-***-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-4，4-二甲基-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
6-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(2-甲基-4-((3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈；
(R)-6-(4-((4-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-1-((3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸；
(S)-6-(4-((2-(羟基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((2-(氟代甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((4-(2-氟苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮和
(R)-6-(4-((3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮；
(S)-6-(4-((4-环己基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮。
7.调节对象的T和B淋巴细胞发育和功能以治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包括对所述对象施用含有有效量的调节ITPKb分子的激酶活性或细胞水平的活性剂的药物组合物；由此调节对象的B淋巴细胞分化和功能。
8.权利要求7的方法，其中所述活性剂下调ITPKb分子的细胞水平。
9.权利要求8的方法，其中所述活性剂为权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述活性剂抑制ITPKb分子的激酶活性。
11.权利要求10的方法，其中所述对象为人且ITPKb分子为人ITPKβ。
12.权利要求11的方法，其中所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血和银屑病。
13.权利要求11的方法，其中所述对象患有B细胞淋巴瘤。
CN200880020327A 2007-06-15 2008-06-12 作为itpkb抑制剂的化合物和组合物 Pending CN101743243A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94435407P 2007-06-15 2007-06-15
US60/944,354 2007-06-15
PCT/US2008/066664 WO2008157210A1 (en) 2007-06-15 2008-06-12 Compounds and compositions as itpkb inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101743243A true CN101743243A (zh) 2010-06-16

Family

ID=39673403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880020327A Pending CN101743243A (zh) 2007-06-15 2008-06-12 作为itpkb抑制剂的化合物和组合物

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8178526B2 (zh)
EP (1) EP2167498B1 (zh)
JP (1) JP2010529993A (zh)
KR (1) KR20100020997A (zh)
CN (1) CN101743243A (zh)
AT (1) ATE481400T1 (zh)
AU (1) AU2008266185B2 (zh)
BR (1) BRPI0813929A2 (zh)
CA (1) CA2688487A1 (zh)
DE (1) DE602008002600D1 (zh)
EA (1) EA200901656A1 (zh)
ES (1) ES2351545T3 (zh)
MX (1) MX2009013215A (zh)
PL (1) PL2167498T3 (zh)
PT (1) PT2167498E (zh)
WO (1) WO2008157210A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110263610A1 (en) * 2008-04-04 2011-10-27 Irm Llc Compounds and compositions as itpkb inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
RU2130453C1 (ru) 1992-12-17 1999-05-20 Пфайзер Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
DE69615376T2 (de) * 1995-07-13 2002-09-05 Knoll Gmbh Piperazin-derivate als heilmittel
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
WO2004066926A2 (en) * 2003-01-25 2004-08-12 Irm Llc Methods and compositions for modulating t lymphocytes
JP4728962B2 (ja) * 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
WO2005019182A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Bayer Healthcare Ag Pyrazolylmethylbenzamide derivatives as p2xt-receptor antagonists
JP2007507540A (ja) * 2003-10-02 2007-03-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20080188483A1 (en) * 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
BRPI0714440A2 (pt) * 2006-07-21 2013-04-24 Irm Llc composto inibidor de itpkb, uso do mesmo e composiÇço farmacÊutica

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN108689876B (zh) * 2018-06-28 2020-11-27 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20120202782A1 (en) 2012-08-09
MX2009013215A (es) 2010-01-25
DE602008002600D1 (de) 2010-10-28
JP2010529993A (ja) 2010-09-02
BRPI0813929A2 (pt) 2017-05-09
WO2008157210A1 (en) 2008-12-24
AU2008266185A1 (en) 2008-12-24
EA200901656A1 (ru) 2010-06-30
PT2167498E (pt) 2010-11-29
EP2167498B1 (en) 2010-09-15
KR20100020997A (ko) 2010-02-23
AU2008266185B2 (en) 2011-12-08
EP2167498A1 (en) 2010-03-31
CA2688487A1 (en) 2008-12-24
PL2167498T3 (pl) 2011-03-31
ES2351545T3 (es) 2011-02-07
US8178526B2 (en) 2012-05-15
US20100184748A1 (en) 2010-07-22
ATE481400T1 (de) 2010-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8637510B2 (en) Morpholinothiazoles as alpha 7 positive allosteric modulators
CN1759114B (zh) 作为细胞因子抑制剂的杂环n-芳基甲酰胺
CN1946714B (zh) 用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
CN103124727B (zh) 取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物
JP2010514693A (ja) Ｐｄｋ１阻害のためのキナゾリン
WO2011123609A1 (en) Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
WO2011120026A1 (en) Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
CN101090895A (zh) 芳基磺酰胺调节剂
JP5508257B2 (ja) アリールアミドピリミドン化合物
CN102317281A (zh) 作为酪蛋白激素ⅱ(ck2)调节剂的嘧啶酮
CN102361868A (zh) 作为1-磷酸-鞘氨醇激动剂的吡唑-1，2，4-噁二唑衍生物
CN101778844A (zh) 5-ht2a和d3受体的双重调节剂
CN101917987A (zh) 治疗精神病障碍的aldh-2抑制剂
JPWO2019107386A1 (ja) 抗腫瘍剤
US20230348386A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN102361869A (zh) 在治疗自身免疫性疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
WO2010068452A1 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
CN103298807A (zh) 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物
CN103237795B (zh) 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
CN103228660A (zh) Kat ii 抑制剂
CN101743243A (zh) 作为itpkb抑制剂的化合物和组合物
AU2011290238B8 (en) Inhibitor of casein kinase 1delta and casein kinase 1E
JP2008504332A (ja) ドーパミンｄ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物およびその医薬における使用
JP4966193B2 (ja) Ｄ３受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100616