CN102295638A - 拉帕替尼的新制备方法 - Google Patents

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CN102295638A CN2010102085449A CN201010208544A CN102295638A CN 102295638 A CN102295638 A CN 102295638A CN 2010102085449 A CN2010102085449 A CN 2010102085449A CN 201010208544 A CN201010208544 A CN 201010208544A CN 102295638 A CN102295638 A CN 102295638A
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Abstract

本发明提供拉帕替尼的新制备方法。具体地说，本发明提供制备以下式I化合物或其药用盐的方法，

Description

拉帕替尼的新制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种合成小分子靶向药物拉帕替尼，即N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹啉胺的制备方法。
背景技术
拉帕替尼(结构式I)，即N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹啉胺是一种小分子靶向药物，目前用于乳腺癌的治疗。拉帕替尼的结构式如下：
Figure BSA00000162504900011
WO9935146A1已经报道的一种拉帕替尼制备方法，该方法概述于以下反应路线1：
Figure BSA00000162504900012
反应路线1、
以上反应中使用了剧毒的有机锡试剂
Figure BSA00000162504900021
对于生产的安全性、药品安全性以及环保具有很高的风险。
此外，WO2008024439报道了另外一种拉帕替尼的合成方法，该方法概述于以下反应路线2：
Figure BSA00000162504900022
反应路线2
该方法包括氮保护的反应步骤，即需要进行N上的Boc保护和脱去Boc保护，显然这会增加操作时间和生产成本并可能产生其它一些问题例如纯化问题等，不利于工业化生产。
CN1440403A公开了又一种拉帕替尼合成方法，该方法概述于以下反应路线3：
Figure BSA00000162504900031
反应路线3
上述文献记载的方法使用工业化规模生产，且收率较高，但是仍存在一定的缺陷：
1)反应中间产物中的醛基在高温下不稳定，要求保护措施严格，增加工业化生产的难度；2)从起始原材料
Figure BSA00000162504900032
到终产物需要3个步骤，反应过程较长；3)每一反应步骤都需要进行纯化处理，后处理复杂，生产周期长；4)由于反应步骤长，每次需要后处理，使用大量的有机溶剂，污染环境，并且会大大增加生产成本。
鉴于现有拉帕替尼的合成方法仍然存在至少一种下列的缺陷：需要使用毒性高和/或对环境有害的溶剂和/或试剂、反应路线较长、操作时间较长、反应物和/或中间物在反应体系中不稳定、需要繁杂的纯化过程或者纯化过程较复杂、有机溶剂和/或试剂使用量较多、不适合工业化生产等，因此寻找更好的合成路线是十分紧迫的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术合成拉帕替尼方法中存在的问题，提供一种具有至少一种下列的优点的合成拉帕替尼的方法：避免使用毒性高和/或对环境有害的溶剂和/或试剂、反应路线短、操作时间短、反应物和中间物在反应体系中稳定、无需要繁杂的纯化过程或者纯化过程简单、有机溶剂和/或试剂使用量少、适合工业化生产等。
本发明人令人惊奇地发现，使用2-(甲磺酰基)乙胺或其盐(在本文中，可以称为化合物II或式II化合物，虽然在下文中例如在反应流程中可能仅绘出2-(甲磺酰基)乙胺，但应理解可以是2-(甲磺酰基)乙胺的可药用盐)中的氨基和5-醛基-2-呋喃硼酸(在本文中，可以称为化合物III或式III化合物)中的醛基反应而形成亚胺，可以保护不稳定的醛基；然后直接进行suzuki偶合；再还原亚胺得到拉帕替尼或其盐(在本文中，可以称为化合物I或式I化合物，虽然在下文中例如在反应流程中可能仅绘出拉帕替尼，但应理解可以是经简单处理后形成拉帕替尼的盐)，这种简单的一锅法制备拉帕替尼完全可以克服现有技术存在的一种或多种缺陷。
为此，本发明第一方面提供制备以下式I化合物或其药用盐的方法，
Figure BSA00000162504900041
该方法包括以下步骤：
(1)式II化合物或其盐与式III化合物在第一温度下反应：
Figure BSA00000162504900042
(2)在步骤(1)的反应液中，使步骤(1)所得反应产物与以下式IV化合物在第二温度下反应：
Figure BSA00000162504900051
(3)向步骤(2)的反应液中加入还原剂，使步骤(2)所得反应产物还原，得到式I化合物；和任选的
(4)使步骤(3)所得式I化合物与酸反应，得到式I化合物的药用盐。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)是在溶剂中进行反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂中的一种或多种，或者选自水与上述选自酰胺、醇、醚中的一种或多种有机溶剂的混合物。在一个实施方案中，所述酰胺类有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。在一个实施方案中，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。在一个实施方案中，其中所述醚类有机溶剂选自***和四氢呋喃。在一个实施方案中，步骤(1)中的溶剂选自醇类有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种。在一个实施方案中，步骤(1)中的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、或其混合物。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)是在碱存在下进行反应。在一个实施方案中，所述碱是有机碱或无机碱。在一个实施方案中，所述的碱是有机碱。在一个实施方案中，所述的有机碱选自三乙胺。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)是在催化剂存在下进行反应。在一个实施方案中，所述催化剂是钯催化剂。在一个实施方案中，所述的催化剂选自1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯((dppf)PdCl2)、钯炭、PdCl2或其混合物。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中所述第一温度是0℃至80℃，或者0℃至溶剂回流温度，或者与步骤(2)中所述第二温度相同。在一个实施方案中，步骤(1)中所述第一温度选自：5℃至溶剂回流温度、10℃至溶剂回流温度、10℃至60℃、10℃至50℃、15℃至40℃、15℃至35℃、20℃至30℃、约室温、或与步骤(2)中所述第二温度相同。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中所述第二温度是40℃至130℃，或者40℃至溶剂回流温度，或者与步骤(1)中所述第一温度相同。在一个实施方案中，步骤(2)中所述第一温度选自：45℃至溶剂回流温度、50℃至溶剂回流温度、50℃至120℃、50℃至100℃、50℃至90℃、50℃至80℃、55℃至80℃、溶剂回流温度、或与步骤(1)中所述第一温度相同。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中所述式II化合物的盐是式II化合物与无机酸或有机酸形成的盐。在一个实施方案中，步骤(1)中所述式II化合物的盐是式II化合物与选自下列的无机酸形成的盐：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。在一个实施方案中，步骤(1)中所述式II化合物的盐是式II化合物与选自下列的有机酸形成的盐：三氟乙酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)所得反应产物为以下式1所示过渡中间体：
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)所得反应产物为以下式2所示过渡中间体：
Figure BSA00000162504900062
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中的式IV化合物是与步骤(1)中的式II化合物或其盐和式III化合物一起加入到反应溶剂中的。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中的式IV化合物是在步骤(1)中的式II化合物或其盐与式III化合物反应完毕之后加入到反应液中的。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)中的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化钾。在一个实施方案中，所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)还原反应的温度为-20℃至40℃。在一个实施方案中，步骤(3)还原反应的温度为-10℃至40℃、0℃至40℃、5℃至35℃、10℃至35℃、15℃至30℃、20℃至30℃、或约室温。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(4)用于形成药用盐的所述酸选自：对甲苯磺酸。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)的反应是在步骤(1)所得反应液中进行的。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)的反应是在步骤(2)所得反应液中进行的。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(4)的反应是在步骤(3)所得反应液中进行的。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)至(3)任一项是在氮气保护下进行的。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)和(2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中的。根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)和(2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中，然后再进行反应的。根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)和(2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中，然后再进行生成式1过渡中间体和生成式2过渡中间体的反应的。根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)和(2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中，然后在第一温度下进行生成式1过渡中间体的反应，再在第二温度下进行生成式2过渡中间体的反应。根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)和(2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中，然后分别在第一温度和第二温度下进行生成式1过渡中间体和式2过渡中间体的反应。根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)和(2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中，然后大约在溶剂回流温度下进行生成式1过渡中间体和式2过渡中间体的反应。
本发明第二方面提供制备式I化合物或其药用盐的方法，
Figure BSA00000162504900081
该方法包括以下步骤：
(a)将起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化剂溶于有机溶剂中，加热反应；
(b)加入还原剂反应得到化合物I；
或者
(a)将起始原料化合物II、化合物III溶于有机溶剂中，然后加入化合物IV，催化剂，加热反应；
(b)加入还原剂反应得到化合物I；
其化学反应式如下：
Figure BSA00000162504900082
根据本发明第二方面所述方法，其中各反应条件各自独立地如本发明第一方面所述。
本发明第三方面提供制备式I化合物或其药用盐的方法，
Figure BSA00000162504900091
该方法包括以下步骤：
(a)将起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化剂溶于溶剂中，反应生成过渡中间体1；
(b)加热，过渡中间体1与起始原料化合物IV反应生成过渡中间体2；
(c)加入还原剂，过渡中间体2被还原得到拉帕替尼；
或者
(a)将起始原料化合物II、化合物III溶于溶剂中，反应生成过渡中间体1；
(b)加入化合物IV、催化剂，加热，过渡中间体1与起始化合物IV反应生成过渡中间体2；
(c)加入还原剂，过渡中间体2被还原得到拉帕替尼；
其化学反应式如下：
Figure BSA00000162504900101
根据本发明第三方面所述方法，其中各反应条件各自独立地如本发明第一方面所述。
本发明第四方面提供以下式I化合物或其药用盐：
Figure BSA00000162504900102
其是通过本发明第一方面、第二方面或第三方面所述方法制备的。
本发明任一方面或该任一方面的任一具体实施方案所具有的特征同样适用于该方面的其它任一具体实施方案，也同样适用于其它任一方面或其它任一方面的任一具体实施方案。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的，术语“第一温度”与“第二温度”，是指两个反应条件下所用的温度，它们之间不应理解为有任何时间上的先后关系。
如本文所述的，术语“溶剂回流温度”应可理解为反应溶剂的沸腾温度或回流温度，或者可以理解为反应混合物的沸腾温度或回流温度，特别是在反应溶剂是混合物甚至包括反应试剂对沸腾温度有影响的情况下，可以理解为此反应混合物的沸腾温度或回流温度。本领域技术人员理解，上述“溶剂回流温度”不应限于溶剂的沸点温度，尽管有时确实可以与沸点温度相同或相近。
如本文所述的，术语“药用盐”、以及在表示某化合物所形成的“盐”等，应作最广义的理解，即母体化合物与任何酸或碱所形成的工业上适用的盐，包括化学合成过程中适用的盐(例如为纯化目的而形成的盐型中间体)以及药学和/或生理学可接受的盐(例如为施用于人体所适用的盐)。
如本文所述的，术语“过渡中间体”可以理解为化学合成过程中的中间体，或者某一化学反应的反应产物。例如本发明第一方面方法的步骤(1)所得式1过渡中间体，这类过渡中间体可以从反应混合物中提取出来，亦可以不从反应混合物中提取出来而直接原位用于下一反应步骤的过程(可以理解，此时可以通过适当的方法例如HPLC法检测到相应过渡中间体的形成和/或反应起始物的消耗，以及它们形成和/或消耗的程度)。在一个优选的实施方案中，本发明方法得到的过渡中间体不从反应混合物中提取出来而直接原位用于下一反应步骤的过程。
根据本发明的方法，其中所述步骤(1)至(4)可以在同一溶剂中进行，即原位进行反应。本领域技术人员理解，本发明方法是一种非常适用工业化的一锅法生产工艺。
为了方便描述，在本发明中，可将2-(甲磺酰基)乙胺或者其盐简称为化合物II；将5-醛基-2-呋喃硼酸简称为化合物III；将6-碘-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-4-喹啉胺简称为化合物IV；N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹啉胺即拉帕替尼简称化合物I，亦包括其盐。
在一个实施方案中，本发明所述的化合物I即拉帕替尼的制备方法如下：
(1)将起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化剂溶于有机溶剂中，加热反应；
(2)加入还原剂反应得到化合物I；
或者
(1)将起始原料化合物II、化合物III溶于有机溶剂中，然后加入化合物IV，催化剂，加热反应；
(2)加入还原剂反应得到化合物I；
其化学反应式如下：
Figure BSA00000162504900121
其中化合物II为2-(甲磺酰基)乙胺或其可药用盐，其中可药用盐为无机酸盐或有机酸盐，其中无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸选自三氟乙酸、马来酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
在一个具体的实施方案中，本发明所述化合物I的反应过程如下：
(1)将起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化剂溶于溶剂中，反应生成过渡中间体1；
(2)加热，过渡中间体1与起始原料化合物IV反应生成过渡中间体2；
(3)加入还原剂，过渡中间体2被还原得到拉帕替尼；
或者
(1)将起始原料化合物II、化合物III溶于溶剂中，反应生成过渡中间体1；
(2)加入化合物IV、催化剂，加热，过渡中间体1与起始化合物IV反应生成过渡中间体2；
(3)加入还原剂，过渡中间体2被还原得到拉帕替尼；
其化学反应式如下：
Figure BSA00000162504900131
其中化合物II为2-(甲磺酰基)乙胺或其可药用盐，其中可药用盐为无机酸盐或有机酸盐，其中无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸选自三氟乙酸、马来酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
本发明所述的拉帕替尼制备方法中，所述的溶剂的选择是十分广泛的，选自酰胺类有机溶剂，醇类有机溶剂，醚类有机溶剂中的一种或几种，或水与酰胺类有机溶剂，醇类有机溶剂，醚类有机溶剂的混合物，其中酰胺类有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类有机溶剂选自***和四氢呋喃；其中优选醇类有机溶剂和醚类有机溶剂。
本发明所述的拉帕替尼制备方法中，所述的催化剂选自1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯((dppf)PdCl2)、钯炭和PdCl2。
本发明所述的制备方法中，所述的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化钾，其中优选三乙酰氧基硼氢化钠。
本发明所述的制备方法中，反应生成过渡中间体1采用的反应温度为0～80℃；反应生成过渡中间体2所采用的反应温度为40℃～130℃；还原亚胺得到拉帕替尼采用的反应温度为-20～40℃。
本发明所述的拉帕替尼制备方法，各起始原料在反应过程中均能充分利用化学结构上的各个官能团，反应得到所需的最终产品。具体来说，化合物II中的氨基与化合物III中的醛基反应形成亚胺，避免了醛基在高温下氧化导致的不稳定；而且化合物III中醛基形成亚胺十分容易，选择性好。同时化合物III中的醛基形成亚胺后不影响随后的Suzuki反应，即化合物II与化合物III反应生成的过渡中间体1与化合物IV反应得到过渡中间体2；然后在还原剂的作用下，过渡中间体2被还原得到最终产品拉帕替尼。
现有技术中，以工业化较佳的反应路线3为例，需要化合物
Figure BSA00000162504900141
和化合物
Figure BSA00000162504900142
反应得到化合物
Figure BSA00000162504900143
在制备过程中需要严格的控制反应温度以及酸碱性，因为化合物
Figure BSA00000162504900144
醛基在高温以及酸碱中是不稳定的，容易发生氧化反应生成羧基，这样就不可避免的增加杂质，降低产率。
Figure BSA00000162504900145
同时由于化合物III和化合物IV反应得到的5-{4-[(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛需要从溶液中富集，现有技术则采用5-{4-[(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛成盐酸盐的形式富集，为了精制5-{4-[(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛盐酸盐，需将5-{4-[(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛盐酸盐转换成5-{4-[(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛对甲苯磺酸盐来处理，其后处理过程十分繁琐。然后再次溶解5-{4-[(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)氨基]-6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛对甲苯磺酸盐，与化合物II反应，得到亚胺后还原得到最终的产品拉帕替尼。如此复杂的操作对于工业化生产是十分不利的。
本发明所述的制备方法，也适合于拉帕替尼衍生物的制备。
本发明所述的制备方法采用一锅法制备拉帕替尼，采用化合物II 2-(甲磺酰基)乙胺的氨基与化合物III 5-醛基-2-呋喃硼酸的醛基形成亚胺——保护了不稳定的醛基；然后直接进行suzuki偶合；再还原亚胺得到拉帕替尼游离碱。工艺步骤缩短，生产周期缩短，中间过程不需要后处理，操作简便，没有苛刻的反应条件，反应易于控制，产率高，达79％以上，得到产物纯度高，达98％以上，更加适合规模型工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向20L反应釜中加入10L N，N-二甲基甲酰胺，然后依次加入起始原料化合物II 352g(1.485mol)、化合物III 194g(1.386mol)、化合物IV 500g(0.990mol)、三乙胺1500g、(dppf)PdCl210g，搅拌均匀，氮气保护，25℃搅拌，TLC分析原料化合物III反应完全后，升温至回流反应，TLC分析原料化合物IV反应完全后，降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠630g(2.97mol)，室温搅拌反应，TLC分析过渡中间体2反应完全后，抽滤，滤液加入20L二氯甲烷，用10L 1N的氢氧化钠溶液洗涤，20L饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入搅拌下加入750g(3.94mol)对甲苯磺酸，室温析晶，抽滤，晾干，得拉帕替尼对甲苯磺酸盐731.4g，收率79.9％，HPLC纯度98.69％。
实施例2
向20L反应釜中加入10L乙醇，然后依次加入起始原料化合物II 352g(1.485mol)、化合物III 194g(1.386mol)、化合物IV500g(0.990mol)、三乙胺1500g、(dppf)PdCl210g，搅拌均匀，氮气保护，室温搅拌，TLC分析原材料III反应完全后，升温至回流反应，TLC分析原材料IV反应完全后，降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠630g(2.97mol)，室温搅拌反应，TLC分析过渡中间体2反应完全后，抽滤，滤液搅拌下加入750g(3.94mol)对甲苯磺酸，室温析晶，抽滤，晾干，得拉帕替尼对甲苯磺酸盐725g，收率79.2％，HPLC纯度98.35％。
实施例3
向20L反应釜中加入10L四氢呋喃，然后依次加入起始原料化合物II 352g(1.485mol)、化合物III 194g(1.386mol)、化合物IV500g(0.990mol)、三乙胺1500g、(dppf)PdCl210g，搅拌均匀，氮气保护，室温搅拌，TLC分析原材料III反应完全后，升温至回流反应，TLC分析原材料IV反应完全后，降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠630g(2.97mol)，室温搅拌反应，TLC分析过渡中间体2反应完全后，抽滤，滤液搅拌下加入750g(3.94mol)对甲苯磺酸，室温析晶，抽滤，晾干，得拉帕替尼对甲苯磺酸盐737.8g，收率80.6％，HPLC纯度98.51％。
实施例4
向20L反应釜中加入10L乙醇，然后依次加入起始原料化合物II 352g(1.485mol)、化合物III 194g(1.386mol)、化合物IV500g(0.990mol)、三乙胺1500g、(dppf)PdCl210g，搅拌均匀，氮气保护，升温至回流反应，TLC分析化合物IV反应完全后，降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠630g(2.97mol)，室温搅拌反应，TLC分析过渡中间体2反应完全后，抽滤，滤液搅拌下加入750g(3.94mol)对甲苯磺酸，室温析晶，抽滤，晾干，得拉帕替尼对甲苯磺酸盐748.8g，收率81.8％，HPLC纯度98.02％。
实施例5
向20L反应釜中加入10L四氢呋喃，然后依次加入起始原料化合物II 352g(1.485mol)、化合物III 194g(1.386mol)、化合物IV500g(0.990mol)、三乙胺1500g、PdCl220g，搅拌均匀，氮气保护，升温至回流反应，TLC分析化合物IV反应完全后，降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠630g(2.97mol)，室温搅拌反应，TLC分析过渡中间体2反应完全后，抽滤，滤液搅拌下加入750g(3.94mol)对甲苯磺酸，室温析晶，抽滤，晾干，得拉帕替尼对甲苯磺酸盐724.1g，收率79.1％，HPLC纯度98.44％。
实施例6
向20L反应釜中加入10L四氢呋喃，然后依次加入起始原料化合物II 352g(1.485mol)、化合物III 194g(1.386mol)、化合物IV500g(0.990mol)、三乙胺1500g、10％钯炭40g，搅拌均匀，氮气保护，室温搅拌，TLC分析化合物III反应完全后，升温至回流反应，TLC分析化合物IV反应完全后，降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠630g(2.97mol)，室温搅拌反应，TLC分析过渡中间体2反应完全后，抽滤，室温析晶，抽滤，晾干，得拉帕替尼459.8g，收率80.0％，HPLC纯度98.87％。

Claims (12)

1.制备以下式I化合物或其药用盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(1)式II化合物或其盐与式III化合物在第一温度下反应：
Figure FSA00000162504800012
(2)在步骤(1)的反应液中，使步骤(1)所得反应产物与以下式IV化合物在第二温度下反应：
Figure FSA00000162504800013
(3)向步骤(2)的反应液中加入还原剂，使步骤(2)所得反应产物还原，得到式I化合物；和任选的
(4)使步骤(3)所得式I化合物与酸反应，得到式I化合物的药用盐。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中的溶剂选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂中的一种或多种，或者选自水与上述选自酰胺、醇、醚中的一种或多种有机溶剂的混合物。
3.根据权利要求1至2任一项的方法，其中步骤(1)中所述第一温度是0℃至80℃，或者0℃至溶剂回流温度，或者与步骤(2)中所述第二温度相同。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中步骤(2)中所述第二温度是40℃至130℃，或者40℃至溶剂回流温度，或者与步骤(1)中所述第一温度相同。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中步骤(2)中的式IV化合物是与步骤(1)中的式II化合物或其盐和式III化合物一起加入到反应溶剂中的；或者，其中步骤(2)中的式IV化合物是在步骤(1)中的式II化合物或其盐与式III化合物反应完毕之后加入到反应液中的。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中步骤(3)中的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化钾。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中步骤(3)还原反应的温度为-20℃至40℃。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中所述步骤(1)和(2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中，然后再进行生成式1过渡中间体和生成式2过渡中间体的反应的。
9.制备式I化合物或其药用盐的方法，
Figure FSA00000162504800021
该方法包括以下步骤：
(a)将起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化剂溶于有机溶剂中，加热反应；
(b)加入还原剂反应得到化合物I；
或者
(a)将起始原料化合物II、化合物III溶于有机溶剂中，然后加入化合物IV，催化剂，加热反应；
(b)加入还原剂反应得到化合物I；
其化学反应式如下：
10.制备式I化合物或其药用盐的方法，
Figure FSA00000162504800032
该方法包括以下步骤：
(a)将起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化剂溶于溶剂中，反应生成过渡中间体1；
(b)加热，过渡中间体1与起始原料化合物IV反应生成过渡中间体2；
(c)加入还原剂，过渡中间体2被还原得到拉帕替尼；
或者
(a)将起始原料化合物II、化合物III溶于溶剂中，反应生成过渡中间体1；
(b)加入化合物IV、催化剂，加热，过渡中间体1与起始化合物IV反应生成过渡中间体2；
(c)加入还原剂，过渡中间体2被还原得到拉帕替尼；
其化学反应式如下：
Figure FSA00000162504800041
11.根据权利要求9至10任一项的方法，其中步骤(1)中的催化剂是钯催化剂。
12.式I化合物或其药用盐：
Figure FSA00000162504800042
其是通过权利要求1至10任一项的方法制备的。
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