CN102268000A - 一类新型螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)螺杂环化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中(II、k、j、P、Q、R¹、R²和R³)如本文所定义，其可用于治疗和/或预防成纤维细胞生长因子及其受体信号通道介导的疾病或疾病状态，例如癌症。本发明还公开包括所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

一类新型螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途

技术领域

本发明涉及螺杂环化合物。具体地，本发明涉及如下的螺杂环化合物，其为成纤维细胞生长因子受体抑制剂且因此可用于治疗诸如癌症等成纤维细胞生长因子及其受体信号通路介导的疾病或疾病状态以及与成纤维细胞生长因子及其受体信号通路介导相关的其它疾病和疾病状态。

背景技术

以酪氨酸激酶为靶点的分子靶向抗肿瘤药物研发已成为当今生命科学和药物科学的热点和前沿领域。恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的最严重的一类疾病，抗肿瘤药物的研究一直是药物研发领域的重要课题，临床肿瘤的治疗常用药物为传统细胞毒性类药物，但该类药物存在选择性低、毒副作用大等缺点。近年来，研究人员不断探索和深入研究各类酪氨酸激酶在肿瘤细胞恶性增殖过程中的作用，已经证实有效抑制酪氨酸蛋白激酶，可以达到***的目的。许多有效的酪氨酸激酶抑制剂药物陆续上市，更多高活性抑制剂分子也正处于临床试验阶段。因此，酪氨酸激酶已经成为新型分子靶向抗肿瘤药物研发的重要靶点。

成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFRs)是一类穿膜的酪氨酸激酶型受体，它与成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor receptor，FGFs)结合所构成的FGF/FGFR信号传递能够介导多条信号转导通路，将胞外信号传递到胞内，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡，以及肿瘤的生长和转移等方面均发挥重要的调节作用。许多研究报道，肿瘤等多种病变与FGF/FGFR表达的异常上调密切相关。FGF/FGFR与肿瘤的发生和发展的关系主要如下：(1)在膀胱癌、胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、***癌、纤维瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤和黑色素瘤等多种肿瘤细胞中，均发现FGF/FGFR的突变或高水平表达，最高可以超出正常值100倍以上；(2)FGF是强促细胞***因子，可促进肿瘤细胞的快速异常增殖；(3)FGF是最强的血管生长因子之一，血管新生不但为肿瘤细胞提供养分和氧气，促进其生长，更重要的是还为肿瘤细胞的侵袭、转移和扩散提供了基础；(4)FGF可介导广谱的抗肿瘤药物耐药性，而肿瘤细胞对化疗药物的抗药性和在转移性肿瘤治疗中化疗的有限疗效是临床上最主要的两个挑战。因此，FGFR被视为肿瘤等疾病的治疗靶标之一而备受关注。

综上所述，越来越多研究表明FGFR介导的信号通路在肿瘤血管发生中的确定作用，因此选择性的抑制FGFR介导的信号转导途径，可以达到***的目的，为靶向***开辟了一条可行之路。而且，以FGF/FGFR为靶标的抑制剂药物能阻断FGF的信号传递，抑制肿瘤组织新生血管的生成，抑制肿瘤细胞的生长、***和转移，且不杀伤正常细胞，有别于传统肿瘤治疗。因此，寻找高效、低毒、广谱或专一特性的新型的抗肿瘤药物是许多药物工作者追求的目标，也是当前广大医药工作者和科研人员的紧迫任务。

至今为止，许多有效的靶向酪氨酸激酶的药物陆续上市应用于临床，且约有150个针对酪氨酸激酶的小分子抑制剂也正在进行临床试验。FGFR是重要的酪氨酸激酶受体之一。对于FGFR抑制剂来说，科学家相继发现了SU5402和CHR258等一些高活性且选择性结合于FGFR、VEGFR或PDGFR等酪氨酸激酶ATP结合位点的可逆性抑制剂(如图1)。根据FGFR1抑制剂SU6668和PD173074结构设计得到的抑制剂NP603对FGFR1的半抑制浓度甚至可达0.4μM。

发明内容

本发明涉及用于治疗和/或预防例如肿瘤等成纤维细胞生长因子及其受体信号通路介导的疾病或疾病状态的螺杂环化合物。本发明化合物还用于治疗其它成纤维细胞生长因子及其受体信号通路介导的疾病或疾病状态，包含但不限于颅缝早闭症、矮化病、成熟软骨发育不全、卡尔曼综合症和法伊弗综合症等。

因此，本发明的一方面提供通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

P为1至4；

j及k均独立地为0、1、2或3；

Q为-C(R^1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R⁵)-、-CF₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-或-N(R⁵)C(O)-；

R^1a为氢或-OR⁵；

为稠合的杂芳环、稠合的芳环或稠合的杂环；

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；

或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R⁵)S(O)nN(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(N＝C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R²基团如上文定义；

每一R³均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R5)S(O)n(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；

且其中每一R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-R⁸-C(O)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴及-N(R⁵)S(O)nR⁴的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2：

或二个相邻的R³基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R³基团如果存在则如上文定义；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

另一方面，本发明提供治疗哺乳动物，优选为人类中肿瘤的方法，其中所述方法包括对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的上述本发明化合物。

另一方面，本发明提供治疗或减轻疾病、疾病状态或障碍的严重性的方法，其中所述患病状态涉及FGF/FGFR表达的异常上调密切相关。

另一方面，本发明提供通过抑制哺乳动物，优选为人类中经过成纤维细胞因子受体，以治疗成纤维细胞因子及其受体介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括对需要其的哺乳动物给予治疗有效量的上述本发明化合物。

另一方面，本发明提供包含上述本发明化合物与药物可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其中包含在药物可接受载体中的本发明化合物，并且其量在给予动物，优选为哺乳动物，最优选为人类时，有效地治疗与疼痛有关的疾病或疾病状态。

另一方面，本发明提供与本发明中一种或多种其它化合物或一或多种其它已接受的疗法或其任意结合相结合的药物疗法，以提高现有或未来药物疗法的功效，或降低与已接受疗法有关的副作用。在一个实施方案中，本发明涉及将本发明化合物与已确立的或未来的疗法相结合的药物组合物，用于本发明中所列的指示。

本文中命名的某些化学基团前面所置的简写符号指示在所指示的化学基团存在的碳原子总数。例如，C₇-C₁₂烷基描述如下文所定义的具有总共7至12个碳原子的烷基基团，而C₄-C₁₂环烃基烷基描述如下文所定义的具有总共4至12个碳原子的环烃基烷基基团。简写符号中的碳总数不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳.例如，下列术语具有所指示的含义：

“C₁-C₁₀烷基”是指如下文所定义的含有一至十个碳原子的烷基。C₁-C₁₀烷基可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。

“C₂-C₁₂炔基”是指如下文所定义的含有二至十二个碳原子的炔基。C₂-C₁₂炔基可任选地如下文对烯基基团所定义的那样被取代。

“C₁-C₁₂烷氧基”是指如下文所定义的含有一至十二个碳原子的烷氧基。C₁-C₁₂烷氧基的烷基部份可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。

“C₂-C₁₂烷氧基烷基”是指如下文所定义的含有二至十二个碳原子的烷氧基烷基。C₂-C₁₂烷氧基烷基的每一烷基部份可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。

“C₇-C₁₂芳烷基”是指如下文所定义的含有七至十二个碳原子的芳烷基。C₇-C₁₂芳烷基的芳基部份可任选地如下文对芳基基团所定义的那样被取代。C₇-C₁₂芳烷基的烷基部份可任选地如下文对烷基基团所定义的那样被取代。

“C₇-C₁₂芳基烯基”是指如下文所定义的含有七至十二个碳原子的芳基烯基。C₇-C₁₂芳基烯基的芳基部份可任选地如下文对芳基基团所定义的那样被取代。C₇-C₁₂芳基烯基的烯基部份可任选地如下文对烯基基团所定义的那样被取代。

“C₃-C₁₂环烃基”是指如下文所定义的含有三至十二个碳原子的环烃基。C₇-C₁₂环烃基可任选地如下文对环烃基基团所定义的那样被取代。

“C₄-C₁₂环烃基烷基”是指如下文所定义的含有四至十二个碳原子的环烃基烷基。C₄-C₁₂环烃基可任选地如下文对环烃基基团所定义的那样被取代。

除前述外，当使用于本专利的说明书与所附的权利要求中时，除非有相反的指定，否则下列术语具有所指示的意义：

“胺基”是指-NH基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基”是指-OH基团。

“亚胺墓”是指＝NH取代基。

“硝基”是指-NO基团。

“酮基”是指＝O取代基。

“硫酮基”是指＝S取代基。

“三氟甲基”是指-CF₃基团。

“烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由破与氮原子组成，不含有不饱和性，具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外明确述及，烷基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR″、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-S(O)_tN(R¹⁴)2(其中t为1至2)，其中各R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且各R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中各上述取代基为未取代的，除非另外指出。

“烯基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氮原子组成，含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另外明确述及，烯基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR″、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-S(O)_tN(R¹⁴)2(其中t为1至2)，其中各R¹⁴独立为氢、坑基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且各R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中各上述取代基为未取代的，除非另外指出。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的其余部份与基团，仅由碳与氮组成，不含有不饱和性，且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部份，并且通过单健连接至所述基团。亚烷基链对分子其余部份及对该基团的连接点可通过链内的一个碳或任两个碳.除非本说明书中另外明确述及，亚烷基链可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR″、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-S(O)_tN(R¹⁴)2(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的，除非另外指出。

“亚烯基”与“亚烯基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，含有至少一个双键，且具有二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚烯基链通过单健连接至分子的其余部份，及通过双键或单键连接至所述基团。亚烯基链对分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的一个碳或任两个碳.除非本说明书中另外明确述及，亚烯基链可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR″、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-S(O)_tN(R¹⁴)2(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的，除非另外指出。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的其余部份与基团，仅由碳与氮组成，含有至少一个叁健，且具有二至十二个碳原子，例如亚丙炔基、正-亚丁炔基等。亚块基链通过单健连接至分子的其余部份，及通过双健或单键连接至所述基团。亚炔基链对分子的其余部份及对该基团的连接点，可通过链内的一个破或任两个碳.除非本说明书中另外明确述及，亚炔基链可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、酮基、三甲基硅烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR″、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-S(O)_tN(R¹⁴)2(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的，除非另外指出。

“炔基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个叁键，具有二至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另外明确述及，炔基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR¹⁴、-OC(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)₂、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)N(R¹⁴)₂、-N(R¹⁴)C(O)OR″、-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-S(O)_tN(R¹⁴)2(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的，除非另外指出。

“C₂-C₁₂炔基”是指如上述定义的含有二至十二个碳原子的炔基。C₂-C₁₂炔基可任选地如上文对炔基所定义的那样被取代。

“烷氧基”是指式-OR_a。基团，其中R_a为如上文定义的烷基，含有一至十二个碳原子。烷氧基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。

“C₁-C₁₂烷氧基”是指如上定义的含一至十二个碳原子的烷氧基。C₁-C₁₂烷氧基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。

“烷氧基烷基”是指式-R_a-O-R_a基团，其中每一R_a独立地为如上文定义的烷基。氧原子可健合至任一个烷基中的任何破。烷氧基烷基的每一烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代.

“C₂-C₁₂烷氧基烷基”是指如上定义的含二至十二个碳原子的烷氧基烷基。C₂-C₁₂烷氧基烷基的每一烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。

“芳基”是指芳族单环或多环烃环***，仅由氮与碳组成，且含有6至19个碳原子，其中所述环***可为部份饱和。芳基基团包括但不限于如芴基、苯基及萘基的基团。除非本说明书中另外明确述及，术语“芳基”或字首“芳-”(如在“芳烷基”中)意为包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR″、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。

“芳烷基”是指式-R_aR_b基团，其中R_a为如上文定义的烷基基团，且R_b为如上文定义的一个或多个芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳基可任选地如上文所定义的那样被取代。

“C₇-C₁₂芳烷基”是指含七至十二个碳原子的如上述定义的芳烷基基团。C₇-C₁₂芳烷基的芳基部份可任选地如上文对芳基基团所定义的那样被取代。C₇-C₁₂芳烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。

“芳氧基”是指式-OR_b基团，其中R_b为如上文定义的芳基。芳氧基的芳基部份可任选地如上文所定义的那样被取代。

“芳基烯基”是指式-R_cR_b基团，其中R_c为如上文定义的烯基，且R_b为一个或多个如上文定义的芳基，其可任选地如上文所定义的那样被取代。芳基烯基的芳基部份可任选地如上文对芳基基团所定义的那样被取代。芳基烯基的烯基部份可任选地如上文对烯基基团所定义的那样被取代。

“C₇-C₁₂芳烯基”是指含七至十二个碳原子的上述定义的芳烯基。C₇-C₁₂芳烯基的芳基部份可任选地如上文对芳基基团所定义的那样被取代。C₇-C₁₂芳烯基的烯基部份可任选地如上文对烯基基团所定义的那样被取代。

“芳烷氧基”是指式-OR_b基团，其中R_b为如上文定义的芳烷基。芳烷氧基的芳烷基部份可任选地如上文所定义的那样被取代。

“环烃基”是指稳定的非芳族单环或多环烃基，仅由碳与氮原子组成，其可包含经稠合或桥接的环***，具有三至十五个碳原子，优选为具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和的。并通过单键连接至分子的其余部份。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降茨烷基、十氢奈基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另外明确述及，术语“环烃基”意为包括任选地被一个或多个取代基取代的环烃基，该取代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代坑基、卤代烯基、氰基、硝基、酮基、芳基、芳烷基、环烃基，环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR″、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。

“C₃-C₁₂环烃基”是指具有三至十二个碳原子的上述定义的环烃基。C₃-C₁₂环烃基可任选地如上文对环烃基所定义的那样被取代。

“环烃基烷基”是指式-R_aR_d基团，其中R_a为如上文定义的烷基，且R_d为如上文定义的环烃基。烷基与环烃基可任选地如上文所定义的那样被取代。

“C₄-C₁₂环烃基烷基”是指具有四至十二个碳原子的上述定义的环烃基烷基。C₄-C₁₂环烃基烷基可任选地如上文对环烃基烷基所定义的那样被取代。

“卤素”是指溴、氯、氟或碘。

“卤代烷基”是指被一个或多个如上文定义的卤素取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基基团所定义的那样被取代。

“稠合”是指与本发明化合物中存在的环结构稠合的任何本文所述的环结构.若稠合的环为杂环或杂芳环，则成为稠合的杂环或稠合的杂芳环部份的已存在环结构上的任何碳原子均可以被氮原子置换。

“杂环基”或“杂环”是指稳定的3-至18-元非芳香环基团，其包含二至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外明确述及，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环***，其可包含稠合的或桥接的环***；且在杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季胺化；且杂环基可为部份或完全饱和。这些杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氮吲哚基、八氮异吲哚基、2-酮基哌嗪基、2-酮基哌啶基、2-酮基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌嗪酮基、吡咯啉烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-酮基-硫代吗啉基及1，1-二酮基-硫代吗啉基。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂环基”意为包括任选地被一个或多个取代基取代的如上文所定义的杂环基，该取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR″、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。

“杂环基烷基”是指式-R_aR_e基团，其中R_a为如上文定义的烷基，且R_e为如上文定义的杂环基或杂环，并且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基可在该氮原子上连接至烷基。杂环基烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基所定义的那样被取代。杂环基烷基的杂环基部份可任选地如上文对杂环基所定义的那样被取代。

“杂芳基”或“杂芳基环”是指5-至18-元芳香族环基团，其包含三至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。对于本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环的环***，其可包含稠合的或桥接的环***；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并屈唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、1，4-苯并二屈烷基、苯并萘并呋喃基、苯并屈唑基(benzoxazolyl)、苯并二氧戊环基、苯并二屈烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并***基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、囎啉基、二苯并呋喃基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异屈唑基、萘基、二氮杂萘基、二唑啉基、2-酮基氮杂基、屈唑基、环氧乙烷基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩屈嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉环基、异喹啉基(isoquinolinyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基及苯硫基(即噻吩基)。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂芳基”意为包括任选地被一个或多个取代基取代的如上文定义的杂芳基，所述取代基选自烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氛基、酮基、硫酮墓、稍基、酮基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环塞、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R¹⁵-OR¹⁴、-R¹⁵-OC(O)-R¹⁴、-R¹⁵-N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-C(O)R¹⁴、-R¹⁵-C(O)OR¹⁴、-R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR″、-R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶、-R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶(其中t为1至2)、-R¹⁵-S(O)_tR¹⁶(其中t为1至2)及-R¹⁵-S(O)^tN(R¹⁴)₂(其中t为1至2)，其中每一R¹⁴独立地为氮、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且每一R¹⁶为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中每一上述取代基为未取代的。

“杂芳烷基”是指式-R^aR_f基团，其中R_a为如上文定义的烷基，且R_f为如上文定义的杂芳基或杂芳环基。杂芳烷基的杂芳基部份可任选地如上文对杂芳基所定义的那样被取代。杂芳烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基所定义的那样被取代。

“杂芳基烯基”是指式-R_bR_f基团，其中-R^b为如上文定义的烯基，且Rf为如上文定义的杂芳基或杂芳环基.杂芳基烯基的杂芳基部份可任选地如上文对杂芳基所定义的那样被取代。杂芳基烯基的烯基部份可任选地如上文对烯基所定义的那样被取代。

“三卤代烷基”是指如上文定义的烷基，其被三个如上文定义的卤素取代，例如三氟甲基。三卤代烷基的烷基部份可任选地如上文对烷基所定义的那样被取代。

“三卤代烷氧基”是指式-OR_g基团，其中R_g为如上文定义的三卤代烷基。三卤代烷氧基的三卤代烷基部份可任选地如上文对三卤代烷基所定义的那样被取代。

“痛觉丧失”是指回应正常情况下引起疼痛的刺激时不存在疼痛感。

“异常性疼痛”是指正常情况下无害的感觉，如压力或轻微接触，被感觉为极端疼痛的疾病状态。

“前药”是为了表示可在生理条件下或通过浓剂分解被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化合物的药物可接受代谢前体。前药当被给予有需要的患者时可以是无活性的，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速地转变成本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解.前药化合物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，pp.7-9，21-24，(Elsevier，Amsterdam))。

关于前药的讨论提供于Higuchi，T.，et al，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前药作为新型传递体系)”，A.C.S.Symposium Series，Vol.14及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，Ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，此两者均全部以参考文献的形式并于本文。

术语“前药”还意味着包括当这些前药被给予哺乳动物对象时，会在体内释放出本发明活性化合物的任何共价结合的载体。本发明化合物的前药可通过修饰存在于本发明化合物上的官能团而制备，其方式使得在常规操作中或在体内这些修饰过的物质被***成为本发明的母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、胺基或疏基结合在任何基团上，当本发明化合物的前药被给予哺乳动物对象时，其发生***以***形成自由羟基、自由胺基或自由巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇官能团的醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，成胺官能团的酰胺衍生物等。

本文中所公开的发明的目的还包含所有同位素标记的式(I)的药物可接受化合物，其中一个或多个原于被其有不同原子质量或质量数的原于置换。可被惨入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I及¹²⁵I。这些放射性标记化合物可通过表征例如在钠通道上的作用位置或模式，或表征时对钠通道上的药理学重要作用位置的结合亲和力而用于帮助测定或测量化合物的效力。某些以同位素标记的式(I)化合物，例如那些惨入放射性同住素的化合物，可用于药物和1或底物组织分布研究。放射性同位素氚，即，³H与碳-14，即¹⁴C，由于其易于惨入及现成的检测方法，故而特别可用于此目的。

以较重的同位素如氘。即²H取代，由于其较高的代谢温稳定性而可以提供装些治疗优点，例如增加体内半衰期或降低的剂量要求。且因此在某些情况中优选。

以正电子发封同位素如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O、¹³N取代，可用于正电于发射断层显像(PEI)研究，以检验底物受体占领。同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领城技术人员熟悉的常规技术或通过下文的实例与制备中所述的类似的方法。使用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的未经标记的试剂而制备。

本文中所公开的发明还意味着包含所公开化合物的体内代谢产物。主要由于酶过程，通过对给予的化合物进行氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等得到这些产物。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间。这段时间足以产生其代谢产物。这些产物通常以下述方式确认，将本发明的放射性标记化合物以可检测剂量分别给予动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够时间发生新陈代谢。并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。

“稳定化合物”与“稳定结构”是为了表示足够稳健而以有用纯度从反应混合物中分离并配制成有效治疗剂的化合物。

“哺乳动物”包括人和家畜如实验室动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养动物，如野生动物等。

“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或状况可以发生或可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。例如“被任选地取代的芳基”意为所述芳基可以被取代或可以不被取代，且说明书包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。

“药物可接受载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。

“药物可接受的盐”包括酸和碱加成的盐。

“药物可接受的酸加成盐”是指保持自由碱的生物有效性和性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，且其与无机酸类及有机酸类形成，该无机酸类如，但不限于，盐酸、氢澳酸、硫酸、稍酸、磷酸等，该有机酸类如，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、杭坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯基乙醉酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕桐酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-胺基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对一甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等。

“药物可接受的碱加成盐”是指保持自由酸的生物有效性与性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过在自由酸中加入无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐，伯、仲及叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。尤其优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。

通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本文中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体溶剂可为水，此时溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及以相应的溶剂化形式存在。本发明化合物可为真实浓剂化物，而在其它情况中，本发明化合物可仅保留偶发的水或为水加上一部份偶发溶剂的混合物。

“药物组合物”是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受载体、稀释剂或赋形剂。

“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其被给予哺乳动物，优选为人时，足以如下文定义地在哺乳动物，优选为人中实现对钠通道介导的疾病或疾病状态的治疗构成“治疗有效量”的本发明化合物的量，根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及要治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有知识及本公开内容而决定。

本文中使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖对患有所关注的疾病或疾病状态的哺乳动物，优选为人中的所关注的疾病或疾病状态的治疗，且包括：

(i)防止疾病或疾病状态发生于哺乳动物中，尤其是当这些哺乳动物易患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时；

(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发展；

(iii)缓解疾病或疾病状态，即引起所述疾病或疾病状态的消退；或

(iv)缓解由此疾病或疾病状态导致的症状，即缓解疼痛而不是处理根本的疾病或疾病状态。

本文中所用的术语“疾病”，与“疾病状态”可交换使用，或者，可为不同，在于该特定疾病或疾病状态可能不具有已知的病原体(因此尚未研究出病因学)，且其因此尚未被认为是疾病，而仅为不期望的疾病状态或综合征，其中或多或少的特定症状组合已被临床医师确认。

本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此可引起对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，其按照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或对氨基酸为(D)-或(L)-。本发明期望包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋与光学纯的形式。光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术如层析与分级结晶解决。制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)的拆分当本文中所述的化合物含有烯烃双健或其它几何不对称中心时，且除非另外指定，这些化合物期望包括E与Z几何异构体。同样地，还期望包括所有互变异构形式。

“立体异构体”是指由通过相同的化学健结合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明期望涵盖各种立体异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子互为不可重叠的镜像。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。

式(I)的中间体化合物以及前述物种的所有多晶型物及其晶癖也在本发明的范围内。

本文中使用的化学命名草案与结构图为I.U.P.A.C.命名***的修正形式，使用ACD/命名9.07版软件程序，其中本发明化合物在本文中称为中心核结构的衍生物对本文所使用的复杂化学名称，取代基命名在其所连接的基团前面。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨架在化学结构图中确认了所有的化学键，除了某些被假定为结合有足够氢原子以完成价态的碳原子。

因此，例如通式(I)化合物，其中P为1，j为0，k为1，Q为-C(R^1a)H-R^1a为氢，A为稠合的吡咯环，R¹为甲基，R²为氢，每一R³均独立选自氢，即下式化合物：

在本文中命名为：1-甲基-4-(2-氟苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-氟苯基)亚甲基环戊酮。

相应地，在第二方面，本发明提供了药物组合物，其含有有效剂量的通式(I)化合物，以及药学上可接受的载体。本发明优选的低剂量药物组合物优选用于预防或治疗癌症。本文中使用的药学上可接受的载体指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如水、生理盐水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的药物组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位给药剂量形式，如冻干剂、片剂、胶囊、粉剂、乳液剂、水针剂或喷雾剂，更优选该药物组合物为注射剂型(如，冻干粉针剂)或口服剂型(如，片剂、胶囊)。其中，上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，

相应地，在第三方面，本发明提供了药剂盒，其包括本发明第二方面的药物组合物，以及指示低剂量给药的标签。药剂盒对于大众来说都是一种常见的产品，在药店中可以容易地发现。通常，药剂盒包括装有本发明第二放面的药物组合物的容器，换句话说，本发明第二方面的药物组合物装在本发明的药剂盒的容器中。容器可以是瓶、盒、注射器等能容纳通式(I)化合物以及本发明第二方面的药物组合物等的常用容器。药品可以只包括一个容器，也可以包括多个容器。标签可以贴在上述容器上，或者直接打印到上述容器上，也可以以独立的形式存在，如作为能装上述容器的药剂盒封面或直接提供的说明书。标签指示以低剂量的化合物(通式(I)化合物中的一个或多个)给药，其中，标签的指示具体可以是以单位体重剂量来表示的，也可以以特定人群的绝对用药量来表示，如“成人用量”或“儿童用量”，这时需要根据体重情况进行简单换算。如果容器中装的是药物、制剂等组合物，则可以根据单位给药剂型(如一粒、一针)中化合物的含量，而将低剂量换算成含量，用标签指示，这对人们来说是很容易的。根据需要，如方便运输、存放，药剂盒可以进一步包装进更大的包装中，这也在本发明的范围内。

为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考。以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。

附图说明

图1MTT法测定部分活性类似物对U251和A549细胞的增值抑制活性的OD值

图2部分化合物对鸡胚CAM血管生成的抑制活性

图3bFGF对U251中ERK1/2磷酸化水平的影响

图4bFGF对U251中FGFR1磷酸化水平的影响

图5部分化合物对U251中FGFR和ERK1/2磷酸化水平的影响

具体实施方式

本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明的目的，而不是用来限制本发明的范围。

实施例1化合物(I)的合成通法及部分化合物结构解析

将10mmol相应的取代苯甲醛溶于10mL无水乙醇中，室温搅拌5min后加入相应的环戊酮、丙酮或环己酮，继续搅拌10min，溶液无变化。将金属钠溶于甲醇，配置成18％(w/v)的甲醇钠/甲醇溶液。缓慢滴加该甲醇钠溶液1.5mL(含甲醇钠5mmol)于反应溶液中，搅拌反应2-5h后，出现大量不溶的黄色物，用TLC检测反应液，320nm紫外灯下不再出现原料2-溴苯甲醛的黑色斑点，产物斑点明晰显黄色。停止反应，将反应液过滤，产物先用水洗，随后用冰乙醇、冰丙酮洗两次，30℃真空干燥过夜后得黄色粉末状产物，经硅胶柱色谱纯化后得纯度均大于98％的化合物。

取1mmol上述化合物于10ml甲醇中，并加入1mmol的氨基酸及1mmol的靛红/苊醌，室温搅拌，反应2-5h后出现大量不溶黄色物，TLC点板监测至原料点消失。停止反应，将反应液过滤，产物用水洗，抽滤，过夜干燥后得黄色或红色粉末状产物，经硅胶柱色谱纯化后得纯度均大于98％的化合物。

Sic65：1-甲基-4-(2-氟苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-6′-(2-氟苯基)亚甲基环己酮，收率80.65％，熔点84.3-85.3℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.182(2H，m，3’-CH₂)；1.204，1.778(2H，m，4’CH₂)；2.139(3H，s，N-CH₃)；2.255(2H，m，5’-CH₂)；3.451，3.996(2H，m，5-CH₂)；5.137(1H，m，4-CH)；7.403(1H，s，Ar-CH＝)；7.831(1H，s，N-H)；6.732，7.821(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.20，23.00，28.67，31.09，34.83，40.70，56.56，62.67，109.27，114.87，115.02，115.62，115.86，123.14，123.44，123.75，123.84，128.20，129.36，130.04，130.74，131.64，138.51，141.21，159.83，160.88，161.71，162.51，171.11，200.65.ESI-MS m/z：485.3(M+1)⁺，calcd for C₃₀H₂₆F₂N₂O₂：484.54.

Sac65：1-甲基-4-(2-氟苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-6′-(2-氟苯基)亚甲基环己酮，收率78.77％，熔点88.9-90.9℃¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.523，1.082(2H，m，3’-CH₂)；1185，1.900(2H，m，4’-CH₂)；1.971，2.124(2H，m，5’-CH₂)；2.111(3H，s，N-CH₃)；3.539，4.077(2H，m，5-CH₂)；5.220(1H，m，4-CH)；7.552(1H，s，Ar-CH＝)；6.937，8.067(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.80，28.15，31.03，34.78，41.29，57.44，64.02，114.94，115.09，115.41，115.55，120.11，123.37，123.40，123.74，124.04，125.17，125.73，127.80，128.22，129.07，129.96，130.42，131.06，131.26，131.99，132.30，138.51，142.39，161.43，159.77，201.50，207.81ESI-MSm/z：520.3)⁺，calcd for C₃₄H₂₇F₂NO₂：519.58.

Saa65：1-甲基-4-(2-氟苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′1-5′-(2-氟苯基)亚甲基环戊酮，收率79.60％，熔点93.2-97.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ：1.230(2H，m，3’-CH2)；1.883，2.083(2H，m，4’-CH2)；2.165(3H，s，N-CH3)；3.655，4.144(2H，m，5-CH2)；4.833(1H，m，4-CH)；7.547(1H，s，Ar-CH＝)；6.751-7.896(14H，m，Ar-H).δC：(150MHZ，CDCl3)：26.32，26.53，29.67，34.96，40.00，58.87，65.57，114.93，115.08，115.90，120.23，123.49，124.27，124.90，125.14，125.73，127.91，128.96，129.63，130.132.13，137.42，138.97，142.97，160.48，162.16，206.07，208.21.ESI-MS m/z：506.3(M+1)+，calcd for C33H25F2NO2：505.55.

Sia65：1-甲基-4-(2-氟苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-氟苯基)亚甲基环戊酮，收率71.28％，熔点176.0-178.5℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.241，2.097(2H，m，3’-CH₂)；2.226，2.319(2H，m，4’-CH₂)；2.226(3H，s，N-CH₃)；3.553，4.045(2H，m，5-CH₂)；4.772(1H，m，4-CH)；7.567(1H，s，Ar-CH＝)；7.930(1H，s，N-H)；6.769-7.815(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：26.10，26.53，30.29，35.03，39.19，58.23，64.81，109.20，114.89，115.04，123.09，124.07，125.54，126.41，127.98，128.33，129.48，130.13，131.05，137.13，138.97，141.33，160.54，160.92，162.22，162.60，195.55，205.49.ESI-MS m/z：471.3(M+1)⁺，calcd forC₂₉H₂₄F₂N₂O₂：470.51.

Sia64：1-甲基-4-(2-氯苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-氯苯基)亚甲基环戊酮，收率87.41％，熔点146.2-148.2℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.189，2.000(2H，m，3’-CH₂)；2.022，2.257(2H，m，4’-CH₂)；2.221(3H，s，N-CH₃)；3.583，4.045(2H，m，5-CH₂)；4.934(1H，m，4-CH)；7.594(1H，s，Ar-CH＝)；8.085(1H，s，N-H)；6.778-8.073(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：25.98，26.55，30.32，35.02，43.62，58.70，64.82，109.19，123.33，125.56，126.27，126.61，126.87，127.92，128.04，129.16，129.44，129.65，129.85，130.04，131.39，133.17，135.22，141.31，157.85，159.86，178.58，206.98.ESI-MS m/z：503.4M⁺，calcd for C₂₉H₂₄Cl₂N₂O₂：503.4.

Saa64：1-甲基-4-(2-氯苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(2-氯苯基)亚甲基环戊酮，收率76.2％，熔点77.5-79.8℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.153，1.237(2H，m，3’-CH₂)；1.756，2.067(2H，m，4’-CH₂)；2.167(3H，s，N-CH₃)；3.702，4.142(2H，m，5-CH₂)；4.983(1H，m，4-CH)；7.570(1H，s，Ar-CH＝)；6.609-8.206(14H，m，Ar-H).ESI-MS m/z：538.4M⁺，calcd forC₃₃H₂₅Cl₂NO₂：538.5.

Sac64：1-甲基-4-(2-氯苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-6′-(2-氯苯基)亚甲基环己酮，δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.55，27.90，31.04，34.90，46.13，58.26，63.50，120.33，125.26，125.93，126.13，126.92，127.95，128.02，129.33，129.42，129.63，129.66，130.47，130.62，131.38，132.20，132.34，134.49，134.98，135.64，136.11，136.45，137.77，137.93，142.74，201.37，207.56.ESI-MS m/z：552.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：552.49.

Sic64：1-甲基-4-(2-氯苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-6′-(2-氯苯基)亚甲基环己酮，收率64.31％，熔点182.6-184.4.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.150(2H，m，3’-CH₂)；1.308(2H，m，4’CH₂)；1.702(2H，m，5’-CH₂)；2.183(3H，s，N-CH₃)；3.565，4.065(2H，m，5-CH₂)；5.178(1H，s，4-CH)；7.752(1H，s，Ar-CH＝)；6.776-7.836(12H，m，Ar-H)；8.027(1H，s，N-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：18.94，28.27，30.97，34.97，45.50，57.13，62.07，109.34，123.68，125.56，126.02，126.70，126.87，127.91，128.80，129.16，139.36，129.60，130.38，131.23，134.40，134.98，135.88，136.29，137.45，137.57，141.30，168.0，200.55.ESI-MS m/z：517.4(M+1)⁺，calcd forC₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：517.45.

Sic06：1-甲基-4-(2-溴苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-6′-(2-溴苯基)亚甲基环己酮，收率82.6％，熔点183.3-185.3℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.147，1.966(2H，m，3’-CH₂)；1.163，1.317(2H，m，4’CH₂)；2.157(3H，s，N-CH₃)；2.292(2H，m，5’-CH₂)；3.494，4.020(2H，m，5-CH₂)；5.108(1H，m，4-CH)；7.548(1H，s，Ar-CH＝)；8.066(1H，s，N-H)；6.753-8.054(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：18.78，27.93，28.28，30.91，34.90，48.37，57.59，61.96，123.78，125.26，126.65，126.87，127.26，127.82，128.22，128.80，129.37，129.51，130.41，130.52，131.70，132.52，132.85，136.29，137.25，138.02，141.35，168.1，200.44.ESI-MS m/z：607.1(M+1)⁺，calcd for C₃₀H₂₆Br₂N₂O₂：606.35.

Sac06：1-甲基-4-(2-溴苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-6′-(2-溴苯基)亚甲基环己酮，收率45.2％，熔点88.1-89.8℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.432，1.052(2H，m，3’-CH₂)；1.136，1.781(2H，m，4’-CH₂)；1.809，2.189(2H，m，5’-CH₂)；2.049(3H，s，N-CH₃)；3.657，4.063(2H，m，5-CH₂)；5.203(1H，m，4-CH)；7.529(1H，s，Ar-CH＝)；6.936-8.217(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.26，27.42，28.28，30.84，34.75，48.86，58.62，63.25，120.21，125.14，125.82，126.62，126.87，127.84，128.20，129.44，129.60，129.70，130.37，130.49，130.52，131.68，132.07，132.19，132.79，135.97，136.15，136.40，137.31，137.67，139.54，142.66，201.10，207.45.ESI-MS m/z：642.1(M+1)⁺，calcd for C₃₄H₂₇Br₂NO₂：641.39.

Saa06：1-甲基-4-(2-溴苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(2-溴苯基)亚甲基环戊酮，收率84.41％，熔点121.7-123.6℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.194(2H，m，3’-CH₂)；1.759，1.998(2H，m，4’-CH₂)；2.167(3H，s，N-CH₃)；3.731，4.131(2H，m，5-CH₂)；4.973(1H，m，4-CH)；7.538(1H，br s，Ar-CH＝)；7.013-8.232(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：26.05，26.17，29.70，34.91，43.37，59.77，65.56，120.22，125.10，125.63，126.39，126.80，127.22，127.93，129.18，129.56，129.86，130.11，130.39，131.68，131.99，132.15，132.34，132.64，133.41，135.40，135.60，135.81，139.25，143.03，206.07，208.90.ESI-MS m/z：628.1(M+1)⁺，calcd forC₃₃H₂₅Br₂NO₂：627.37.

Sia06：1-甲基-4-(2-溴苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-溴苯基)亚甲基环戊酮，收率85.19％，熔点106.5-107.9℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.222，2.240(2H，m，3’-CH₂)；1.987，2.007(2H，m，4’-CH₂)；2.223(3H，s，N-CH₃)；3.628，4.016(2H，m，5-CH₂)；4.914(1H，m，4-CH)；7.519(1H，s，Ar-CH＝)；8.112(1H，s，N-H)；6.783-7.886(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：26.05，26.42，29.70，34.91，47.37，59.77，65.55，120.22，125.10，125.63，126.44，127.22，127.93，128.25，129.18，129.86，130.11，131.68，132.15，132.59，132.99，133.41，135.40，135.81，138.08，139.32，143.02，206.07，208.90.ESI-MS m/z：593.1(M+1)⁺，calcd forC₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：592.32.

Sic75：1-甲基-4-(2，6-二氟苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-6′-(2，6-二氟苯基)亚甲基环己酮，收率79.42％，熔点166.2-168.2℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.295-1.440(2H，m，3’-CH₂)；1.444，1.747(2H，m，4’-CH₂)；2.130(3H，s，N-CH₃)；2.598-2.607(2H，m，5’-CH₂)；3.247，4.411(2H，m，5-CH₂)；5.352(1H，s，4-CH)；6.608，7.353(10H，m，Ar-H)；7.632(1H，s，Ar-CH＝)；7.897(1H，s，N-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.51，22.59，28.95，30.02，34.57，40.01，53.85，64.35，109.29，111.08，113.17，114.46，123.39，124.33，125.57，126.28，128.63，129.21，130.31，141.28，159.59，160.99，161.77，163.37，178.30，199.20.ESI-MS m/z：520.3(M+1)⁺，calcd forC₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：520.

Sia75：1-甲基-4-(2，6-二氟苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2，6-二氟苯基)亚甲基环戊酮，收率80.18％，熔点87.6-90.2℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.322，1.743(2H，m，3’-CH₂)；1.743，2.115(2H，m，4’-CH₂)；2.244(3H，s，N-CH₃)；3.519，4.386(2H，m，5-CH₂)；5.021(1H，m，4-CH)；6.775-7.289(12H，m，Ar-H)；7.502(1H，s，Ar-CH＝)；8.0112(1H，s，N-H).ESI-MS m/z：507.3(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：506.49.

Sia50：-甲基-4-(2，5-二甲基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2，5-二甲基苯基)亚甲基环戊酮，收率87.82％，熔点185.5-189.0℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.222，2.240(2H，m，3’-CH₂)；1.987，2.007(2H，m，4’-CH₂)；2.223(3H，s，N-CH₃)；3.628，4.016(2H，m，5-CH₂)；4.914(1H，m，4-CH)；7.519(1H，s，Ar-CH＝)；8.112(1H，s，N-H)；6.783-7.886(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.41，20.34，20.94，21.38，25.80，26.54，31.04，35.15，43.19，59.53，65.28，109.19，123.05，127.27，128.83，129.33，129.91，130.17，130.38，131.15，131.56，132.05，134.41，134.85，135.18，135.37，135.94，136.19，137.54，138.03，141.49，178.44，206.67.ESI-MS m/z：593.1(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：592.32.

Saa50：1-甲基-4-(2，5-二甲基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(2，5-二甲基苯基)亚甲基环戊酮，收率81.5％，熔点70.3-72.8℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.068，1.228(2H，m，3’-CH₂)；1.902，1.980(2H，m，4’-CH₂)；2.054(3H，s，N-CH₃)；2.111-2.445(12H，m，Ar-CH₃)；3.616，4.186(2H，m，5-CH₂)；4.724，4.753(1H，m，4-CH)；7.376，7.401(1H，br s，Ar-CH＝)；6.874-8.101(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.35，20.79，21.14，25.96，30.48，34.97，43.94，60.29，66.28，120.25，124.77，124.97，127.25，127.92，128.60，128.98，129.54，129.94，130.10，130.37，130.54，131.84，131.89，132.19，.134.15，134.53，134.73，135.20，135.54，136.19，136.56，137.71，142.84，207.45，208.50.ESI-MS m/z：526.3(M+1)⁺，calcd forC₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：525.5.

Sic19：1-甲基-4-(2，3-二甲氧基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-6′-(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基环己酮，收率33.7％，熔点178.4-181.2℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.168，2.036(2H，m，3’-CH₂)；1.288(2H，m，4’CH₂)；2.133(3H，s，N-CH₃)；2.235(2H，m，5’-CH₂)；3.397，4.037(2H，m，5-CH₂)；5.082(1H，m，4-CH)；3.746，3.853(12H，s，O-CH₃×4)；7.353(1H，s，Ar-CH＝)；7.632(1H，s，N-H)；6.608-7.340(10H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.09，28.39，30.42，34.93，42.38，55.62，55.79，59.62，60.95，62.42，109.16，110.56，112.38，121.55，122.06，123.15，123.73，127.82，128.80，129.13，130.54，133.82，134.10，137.31，141.38，147.90，148.19，152.57，152.69，153.14，168.0，200.73.ESI-MS m/z：569.3(M+1)⁺，calcd for C₃₄H₃₆N₂O₆：568.66.

Sac19：1-甲基-4-(2，3-二甲氧基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-6′-(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基环己酮，收率85.37％，熔点67.4-67.9℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.556，1.860(2H，m，3’-CH₂)；1.052，1.281(2H，m，4’-CH₂)；1.888，2.141(2H，m，5’-CH₂)；2.041(3H，s，N-CH₃)；3.491，4.112(2H，m，5-CH₂)；5.175(1H，m，4-CH)；7.474(1H，s，Ar-CH＝)；6.500-8.043(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：19.60，23.31，27.75，28.74，30.38，34.87，42.82，55.62，57.40，59.66，60.88，63.70，119.94，121.59，121.98，122.16，123.10，123.44，123.80，124.97，125.83，127.70，129.20，130.36，130.43，130.48，131.80，132.36，132.48，132.64，133.81，137.30，142.43，147.94，152.63，190.34，201.44.ESI-MS m/z：604.3(M+1)⁺，calcd for C₃₈H₃₇NO₆：603.70.

Sia19：1-甲基-4-(2，3-二甲氧基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基环戊酮，收率89.95％，熔点130.3-133.6℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.748，1.743(2H，m，3’-CH₂)；2.061(2H，m，4’-CH₂)；2.316(3H，s，N-CH₃)；2.344，3.039(2H，m，5-CH₂)；3.653，3.724，3.838(12H，m，-OCH₃)；4.804(1H，m，4-CH)；6.583-7.586(10H，m，Ar-H)；7.586(1H，s，Ar-CH＝)；7.955(1H，s，N-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：26.51，30.21，35.12，40.85，55.59，58.30，60.26，61.36，64.91，109.05，110.55，113.51，121.63，122.95，123.76，127.99，128.25，129.21，130.01，133.65，136.97，138.64，141.45，147.87，148.86，149.30，152.55，152.79，153.04，178.36，206.07.ESI-MS m/z：555.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：554.63.

Saa19：1-甲基-4-(2，3-二甲氧基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(2，3-二甲氧基苯基)亚甲基环戊酮，收率69.24％，熔点74.2-75.9℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.212(2H，m，3’-CH₂)；1.690(2H，m，4’-CH₂)；2.142(3H，s，N-CH₃)；3.589，4.170(2H，m，5-CH₂)；848(1H，m，4-CH)；3.549，3.891(12H，m，-OCH₃)；7.536(1H，m，Ar-CH＝)；6.308-8.066(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：26.76，29.63，35.03，41.18，55.59，59.00，60.24，61.23，65.77，110.57，112.95，120.08，121.41，121.63，121.90，123.35，124.03，124.84，127.59，127.86，128.96，129.88，130.32，131.90，132.17，133.85，136.10，137.34，142.92，147.92，148.72，152.59，152.72，206.93，208.86.ESI-MS m/z：590.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：589.68.

Sia01：1-甲基-4-(4-乙氧基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(4-乙氧基苯基)亚甲基环戊酮，收率82.4％，熔点98.6-102.1℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.368，1.452(2H，m，3’-CH₂)；1.387(6H，m，-CH₃)；2.102，2.198(2H，m，4’-CH₂)；2.142(3H，s，N-CH₃)；3.085，3.545(2H，m，5-CH₂)；3.978，3.989(4H，s，O-CH₂)；4.288(1H，S，4-CH)；7.261(1H，s，Ar-CH＝)；7.930(1H，s，N-H)；6.731-7.565(12H，m，Ar-H)；7.952(1H，m，NH)δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：14.70，26.23，26.49，30.57，35.06，48.57，60.08，63.34，65.53，109.07，113.86，114.23，114.79，122.87，126.64，127.91，128.00，129.24，131.35，132.07，133.17，135.22，141.31，157.85，159.86，178.58，206.98.ESI-MS m/z：523.3(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：522.6.

Saa01：1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(4-甲氧基苯基)亚甲基环戊酮，收率72.51％，熔点98.5-100.4℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.290，1.437(6H，m，CH₃-N-CH₃)1.290，1.437(2H，m，3’-CH₂)；1.683，1.934(2H，m，4’-CH₂)；2.141(3H，s，N-CH₃)；3.077(2H，m，5-CH₂)；3.652(1H，m，4-CH)；3.952-4.086(6H，m，-OCH₃)；7.260(1H，s，Ar-CH＝)；6.697-8.053(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：14.80，26.54，26.62，30.06，35.13，49.44，60.85，63.50，66.65，114.46，114.58，114.93，120.20，124.89，125.05，127.91，128.03，128.78，128.98，130.41，131.47，131.82，132.09，132.27，132.65，133.36，133.45，133.54，135.35，136.28，142.32，158.00，159.92，207.81，208.95.ESI-MS m/z：558.3(M+1)⁺，calcd forC₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：557.

Sioa1：1-甲基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(3-甲氧基-4-羟基苯基)亚甲基环戊酮，收率85.67％，熔点125.9-127.8℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.121，1.902(2H，m，3’-CH₂)；2.052，2.352(2H，m，4’-CH₂)；1.976(3H，s，N-CH₃)；2.487(2H，m，5-CH₂)；3.052(1H，m，4-CH)；3.360(3H，s，-OCH₃)；3.709(3H，s，-OCH₃)；3.822，3.996(2H，m，-OH)；7.231(1H，s，Ar-CH＝)；6.631-7.343(10H，m，Ar-H).；8.799(1H，s，NH).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：26.04，30.97，34.85，48.66，55.91，60.24，65.21，77.28，109.61，114.25，115.49，116.16，121.90，122.81，124.40，126.41，127.14，129.58，131.11，132.75，133.26，133.38，135.20，143.28，145.73，147.91，148.16，148.97，178.48，206.32.ESI-MS m/z：527.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：526.58.

Sina1：1-甲基-4-(4-二乙胺基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(4-二乙胺基苯基)亚甲基环戊酮，收率50.16％，熔点131.4-133.7℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.159(12H，s，CH₃)；1.238，1.452(2H，m，3’-CH₂)；1.743(2H，s，4’-CH₂)；2.356，3.546(2H，m，5-CH₂)；2.212(3H，s，N-CH₃)；3.337(8H，s，N-CH₂-)；4.281(1H，s，4-CH)；7.097(1H，s，Ar-CH＝)；6.539-7.367(12H，m，Ar-H)；7.944(H，s，N-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：12.58，26.47，30.58，35.15，44.36，48.71，60.08，65.63，77.95，108.03，110.99，111.32，111.67，122.63，122.80，126.32，126.54，128.99，130.31，131.24，132.64，134.32，141.24，146.64，148.37，178.81，207.03.ESI-MS m/z：577.5(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：576.77.

Sana1：1-甲基-4-(4-二乙胺基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(4-二乙胺基苯基)亚甲基环戊酮，收率85.05％，熔点79.6-80.7℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.092-1.214(12H，m，CH₃)；1.39(2H，m，3’-CH₂)；1.912，2.138(2H，m，4’-CH₂)；2.138(3H，s，N-CH₃)；3.281-3.396(8H，m，N-CH₂-)；3.060，4.051(2H，m，5-CH₂)；4.351(1H，m，4-CH)；7.260(1H，s，Ar-CH＝)；6.447-8.034(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：12.55，26.63，29.92，35.12，44.33，49.43，60.70，66.65，80.93，110.92，111.32，111.75，119.83，122.51，123.50，124.73，127.60，128.90，130.23，130.52，131.23，132.27，132.88，133.51，134.13，136.51，142.78，146.66，148.30，207.70，209.04.ESI-MS m/z：612.6(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：611.81.

Saoa2：1-甲基-4-(4-羟基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(4-羟基苯基)亚甲基环戊酮，收率79.25％，熔点132.2-135.1℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.085，1.202(2H，m，3’-CH₂)；1.846，2.102(2H，m，4’-CH₂)；1.967(3H，s，N-CH₃)；2.506(2H，m，5-CH₂)；3.012(1H，m，4-CH)；3.803，4.187(2H，m，-OH)；7.208(1H，s，Ar-CH＝)；6.621-8.228(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：26.22，30.03，34.85，48.75，60.47，66.43，80.40，115.68，116.14，116.39，120.74，124.40，125.51，126.18，127.11，128.78，129.02，130.07，130.30，131.16，131.93，132.26，132.80，132.83，133.19，133.27，135.04，136.38，142.39，156.64，159.42，206.43，208.53.ESI-MSm/z：467.3(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：466.53.

Saoa1：1-甲基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(3-甲氧基-4-羟基苯基)亚甲基环戊酮，收率90.81％，熔点100.3-103.7℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.102，1.212(2H，m，3’-CH₂)；1.855，2.152(2H，m，4’-CH₂)；1.966(3H，s，N-CH₃)；2.486(2H，m，5-CH₂)；3.052(1H，m，4-CH)；3.590(3H，s，-OCH₃)；3.824(3H，s，-OCH₃)；3.839，4.150(2H，m，-OH)；7.067(1H，s，Ar-CH＝)；6.526-9.545(12H，m，Ar-H).ESI-MSm/z：562.4(M+1)⁺，calcd forC₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：561.62.

Sioc1：1-甲基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(3-甲氧基-4-羟基苯基)亚甲基环己酮，收率73.99％，熔点117.9-118.9℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.290，1.308(2H，m，3’-CH₂)；1.639(4H，m，4’，5’-CH₂)；2.183(3H，s，N-CH₃)；2.426，3.520(2H，m，5-CH₂)；3.052(1H，m，4-CH)；3.948(3H，s，-OCH₃)；3.709(3H，s，-OCH₃)；5.587(1H，s，-OH)；5.774(1H，s，-OH)；7.021(1H，s，Ar-CH＝)；6.702-7.548(10H，m，Ar-H).；7.720(1H，s，NH).ESI-MS m/z：541.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：540.61.

Saoc1：1-甲基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(3-甲氧基-4-羟基苯基)亚甲基环己酮，收率90.33％，熔点89.9-91.7℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.142，1.296(2H，m，3’-CH₂)；1.697(2H，m，4’-CH₂)；2.169，2.180(2H，m，5’-CH₂)；2.080(3H，s，N-CH₃)；3.571，3.948(2H，m，5-CH₂)；3.847(3H，s，-OCH₃)；4.005(3H，s，-OCH₃)；4.881(1H，m，4-CH)；5.612(2H，m，-OH)；7.190(1H，s，Ar-CH＝)；6.591-8.0674(12H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：20.04，28.14，30.58，34.84，49.84，55.87，59.06，64.98，80.37，112.53，112.83，113.28，113.97，114.44，120.21，123.31，124.08，125.02，125.22，127.91，128.67，130.33，131.84，132.46，136.97，138.26，142.31，144.48，146.00，203.38，207.30.ESI-MS m/z：576.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：575.65.

Saa63：1-甲基-4-(2-甲氧基苯基)吡咯并(螺-[2.2″]苊-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-(2-甲氧基苯基)亚甲基环戊酮，收率76.2％，熔点77.5-79.8℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.227，1.351(2H，m，3’-CH₂)；1.697(2H，m，4’-CH₂)；2.166(3H，s，N-CH₃)；3.589，4.227(2H，m，5-CH₂)；4.814(1H，m，4-CH)；3.635-3.819(6H，m，-OCH₃)；7.563(1H，m，Ar-CH＝)；6.670-8.076(14H，m，Ar-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：20.49，26.68，29.29，36.19，41.36，55.08，58.14，65.41，67.01，109.90，109.98，110.58，119.91，120.65，124.82，125.14，126.54，127.20，127.74，128.13，129.03，129.29，129.68，130.27，130.31，130.75，131.81，132.17，136.05，143.05，155.70，158.01，207.17，208.95.ESI-MS m/z：530.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：529.62.

Sia63：1-甲基-4-(2-甲氧基苯基)吡咯并(螺-[2.3″]羟吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-甲氧基苯基)亚甲基环戊酮，收率76.2％，熔点77.5-79.8℃.¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.284(2H，m，3’-CH₂)；1.849(2H，m，4’-CH₂)；2.264(3H，s，N-CH₃)；2.594，3.514(2H，m，5-CH₂)；3.514(3H，m，-OCH₃)；3.837(3H，m，-OCH₃)；4.780(1H，m，4-CH)；6.776-7.837(12H，m，Ar-H)；7.460(1H，s，Ar-CH＝)；7.849(1H，s，N-H).δ_C：(150MHZ，CDCl₃)：20.49，26.47，29.87，35.29，40.48，55.13，64.50，66.96，109.00，109.98，110.63，120.00，120.50，122.96，124.88，126.55，127.62，128.13，128.31，129.17，129.69，130.38，130.77，133.89，141.51，135.69，157.97，172.00，208.81.ESI-MS m/z：495.4(M+1)⁺，calcd for C₂₉H₂₄Br₂N₂O₂：494.58.

实施例2化合物(I)体外激酶活性分析测试

Caliper-EZ Reader是以微流体芯片技术的迁移率检测技术为核心的检测平台，其具有实时动力学检测功能。微流体芯片就是将样品制备、生化反应和检测等步骤集成到芯片上，将微型化、集成化、自动化的特点集于一身；该检测平台将毛细管电泳的基本原理应用到微流体环境中，在不加入终止试剂的情况下检测酶学实验。

我们将在Caliper-EZ Reader平台上对所合成的化合物进行FGFR激酶抑制活性的筛选。实验步骤如下(20μM)：

1.配置1.25×的激酶碱性缓冲液和停止缓冲液。

a.1.25×的激酶碱性缓冲液：62.5mM HEPES，pH 7.5，0.001875％Brij-35，12.5mM MgCl2，2.5mM DTT

b.停止缓冲液：100mM HEPES，pH 7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mMEDTA

2.配置一定浓度梯度的目标化合物待测。

a.配制20mM化合物母液。

b.取5μL，20mM化合物母液于96孔板，并加入DMSO 96ML，使化合物终浓度为1mM，取2孔加入100μL DMSO做为对照组。

c.取出b中，每一孔板溶液5μL上加入另一96-孔板，并加入45μL水。

e.取出c中，每一孔板溶液10μL分别加到384孔分析板相邻两孔。如：96孔板中A1中取10μL分别加到384孔分析板A1，A2孔中各5μL，以次类推。取5μl of250mM EDTA于A23和A24孔，做为最低对照组。每一孔再加入95μL，10％DMSO。

3.配置2.5×的酶溶液：即把FGFRs(FGFR1，2和3)(6nM)加入到1.25×激酶碱性缓冲液中。

4.配置2.5×的多肽溶液：即把FAM-labeled多肽和ATP(262μM)加入到1.25×激酶碱性缓冲液中。

5.取10μL，2.5×的酶溶液至含有一定浓度化合物的384孔板中，在室温下孵化10min。

6.取10μL，2.5×的多肽溶液至上述384孔板中，在28℃孵育特定时间后加入25μl停止缓冲液结束酶促反应。

7.在Caliper上收集数据，根据conversion值得抑制率。

Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100.“max”stands for DMSO control；“min”stands for low control.

表1部分化合物(I)对FGFR1的活性^＊

实施例3部分化合物对bFGF诱导的FGFR1高表达肿瘤细胞增殖抑制实验

选取FGFR1酪氨酸激酶抑制活性较好的化合物，采用MTT法，测定了它们对bFGF诱导的FGFR1高表达肿瘤细胞U251和A549的增殖抑制活性，其活性数据见图1。bFGF都能够刺激每种肿瘤细胞的细胞增殖。化合物对每种肿瘤细胞都表现出了较好的抑制bFGF诱导的细胞增殖活性，一般都表现出了较好的量效关系，A549的抑制作用相当明显。

每种细胞均包括：空白组，不加bFGF和化合物；阴性组，只加bFGF(20ng/mL)，不加化合物；加药测试组，加bFGF(20ng/mL)，加用DMSO溶解的化合物，化合物设置1μM，5μM，10μM三个浓度。空白组和阴性组均加入与加药测试组相同体积的DMSO。

化合物母液的配置：

1)离心20秒。(使样品充分沉底)

2)待测样品用DMSO配成20mM的母液，4℃保存。

bFGF工作液的配置：冻存母液【0.1mg/ml的bFGF】的稀释

1)从-80℃冰箱中取出5ul的含有0.1mg/ml bFGF的EP管先放-20℃温度平衡，再放置到4℃温度平衡，再最终取出。

2)低温离心20秒。

3)用培养基或PBS稀释至所需浓度。

实验步骤：

1、将细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的培养液的培养瓶中培养，培养条件为37℃，5％CO₂，取对数期生长的细胞经0.25％的胰蛋白酶液消化后，用10％胎牛血清(FCS)的DMEM配成细胞悬液；

2、将细胞以5000个/孔，每孔100μl含有10％胎牛血清(FCS)的完全培养基接种于96孔板，过夜培养后换以100μl/孔含0.4％胎牛血清的饥饿培养液，37℃，5％CO₂条件下饥饿培养24h。

3、饥饿培养24h后，换以100μl/孔新鲜的饥饿培养基即含0.4％胎牛血清的饥饿培养液，每孔加入1μl化合物母液，孵育小时后每孔加1ul的bFGF工作液，37℃，5％CO₂继续培养48h。

4、MTT法检测：加入20μl/孔MTT(5ng/ml)，37℃，5％CO₂培养4h后以100μl/孔DMSO终止，避光，微量振荡器震荡5min左右，酶标仪上检测OD值。

测定时以PBS为空白对照，bFGF为阴性对照，以PD173074为对照，(bFGF+待测样品)为实验组，每种样品设5个稀释度各3个复孔。

实施例4部分化合物对bFGF诱导的鸡胚CAM血管生成抑制活性

采用鸡胚尿囊(CAM)实验，测试了部分活性化合物的血管增生抑制活性。发现化合物对bFGF诱导的鸡胚CAM血管生成具有一定的的抑制作用，其作用具有较好的量效关系(图2)。

种蛋37℃孵育6天，从鸡蛋气室正上方打开一小口，将滤纸置于***上血管密度少的位置，加药到滤纸上(20μL/蛋)，用无菌胶布封住破损蛋壳部位；24小时后，加20ng/ml的bFGF(20μL/蛋)；继续培养3天，打开气室上蛋壳，使上方***尽量暴露，用4％多聚甲醛固定半小时，机拍照。

实施例5bFGF诱导的FGFR1高表达肿瘤细胞中部分促增殖信号分子活化的影响

选择FGFR1高表达的神经胶质瘤细胞(U251)，20ng/mLbFGF刺激U251，测定了促增殖信号分子P-FGFR和p-Erk1/2的变化。首先，由图3可知bFGF能明显提高Erk1/2的磷酸化水平，在20分钟的时候就达到了最大水平。对于bFGF对FGFR1磷酸化水平的影响实验，由图4也可以清楚的看出，bFGF也能明显提高FGFR1的磷酸化水平，在加药5分钟的时候磷酸化水平达到最大。由图5可知bFGF能明显提高Erk1/2和FGFR的磷酸化水平，而化合物能够明显降低p-FGFR1和p-Erk1/2的水平。

Claims (19)

1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：

P为1至4；

j及k均独立地为0、1、2或3；

Q为-C(R^1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R⁵)-、-CF₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-或-N(R⁵)C(O)-；

R^1a为氢或-OR⁵；

为稠合的杂芳环、稠合的芳环或稠合的杂环；

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；

或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R⁵)S(O)nN(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(N＝C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R²基团如上文定义；

每一R³均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R⁵)S(O)n(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；

且其中每一R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-R⁸-C(O)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴及-N(R⁵)S(O)nR⁴的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2：

或二个相邻的R³基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R³基团如果存在则如上文定义；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及

每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

2.如权利要求1所述的化合物，其中：

P为1或2；

j及k中至少一个为1，另一个为0或1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的杂芳环或稠合的芳环；

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；

或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R⁵)S(O)nN(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(N＝C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R²基团如上文定义；

每一R³均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R5)S(O)n(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；

且其中每一R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-R⁸-C(O)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴及-N(R⁵)S(O)nR⁴的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2：

或二个相邻的R³基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R³基团如果存在则如上文定义；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及

每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

3.如权利要求2所述的化合物，其中

P为1或2；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为选自苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基及吡咯基稠合的杂芳环或芳环；

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；

或R1为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R⁵)S(O)nN(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(N＝C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R²基团如上文定义；

每一R³均独立地选自氢和烷基；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及

每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

4.如权利要求3所述的化合物，基中

P为1或2；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的苯并吡咯环；

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；

或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²为氢；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；

每一R³均独立地选自氢和烷基；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及

每一R₉为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

5.根据权利要求4所述的应的化合物，其中

P为1或2；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的吡咯环；

R¹为氢或烷基；

或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²为氢；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；

每一R³均独立地选自氢和烷基；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及

每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

6.如权利要求5所述的化合物，其中

P为1或2；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的吡咯环；

R¹为氢或烷基；

R²为氢；

每一R³均独立地选自氢和烷基；

7.如权利要求6所述的化合物，其中

P为1；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的吡咯环；

R¹为甲基；

R²为氢；

每一R³均独立地选自氢；

8.如权利要求7所述的化合物，选自下列：

1-甲基-4-(2-氯苯基)吡咯(螺-[2.3″]吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-氯苯基亚甲基)环戊酮。

1-甲基-4-(2-氟苯基)吡咯并(螺-[2.3″]吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-氟苯基亚甲基)环戊酮。

1-甲基-4-(2-溴苯基)吡咯并(螺-[2.3″]吲哚)-螺[3.2′]-5′-(2-溴苯基亚甲基)环戊酮。

9.如权利要求3所述的化合物，基中

P为1或2；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的萘并环戊烷环；

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；

或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²为氢；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；

每一R³均独立地选自氢和烷基；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及

每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

10.根据权利要求4所述的应的化合物，其中

P为1或2；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的萘并环戊烷环；

R¹为氢或烷基；

或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：

R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且

R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；

且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；

或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：

每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；

每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；

R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；

且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；

或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；

或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；

R²为氢；

或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环；

每一R³均独立地选自氢和烷基；

每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；

或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且

每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及

每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。

11.如权利要求5所述的化合物，其中

P为1或2；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的萘并环戊烷环；

R¹为氢或烷基；

R²为氢；

每一R³均独立地选自氢和烷基；

12.如权利要求6所述的化合物，其中

P为1；

j为0且k为1；

Q为-C(R^1a)H-，且R^1a为氢；

为稠合的萘并环戊烷环；

R¹为甲基；

R²为氢；

每一R³均独立地选自氢；

13.如权利要求12所述的化合物，选自下列：

1-甲基-4-(2-氯苯基)吡咯(螺-[2.2″]苊醌-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-2-氯苯亚甲基环戊酮。

1-甲基-4-(2-氟苯基)吡咯(螺-[2.2″]苊醌-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-2-氟苯亚甲基环戊酮。

1-甲基-4-(2-溴苯基)吡咯(螺-[2.2″]苊醌-1″-酮)-螺[3.2′]-5′-2-溴苯亚甲基环戊酮。

14.治疗、预防或改善哺乳动物中疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自细胞的异常生长、多囊肾疾病、疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病及精神疾病或其组合，包括对需要所述方法的哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。

15.如权利要求14所述的方法，所述疾病的病因至少部分地是由蛋白激酶的信号途径上游中的缺陷、蛋白激酶的过度表达或异常调节的蛋白激酶所引起的，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-13中任何一项所要求的式(I)化合物。

16.如权利要求15所述的方法，为一种治疗或根除哺乳动物中的肿瘤或抑制其生长的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的权利要求1-13中任何一项所要求的式(I)化合物。

17.按照权利要求16的方法，其中该肿瘤选自乳腺、肾、膀胱、口腔、咽喉、食管、胃、结肠、卵粱、肺、胰腺、皮肤、肝、***或脑肿瘤。

18.按照权利要求16的方法，其中该肿瘤表达FGFr或其中该肿瘤至少部分依赖于FGFr途径。

19.药物组合物，其包括药物可接受的赋形剂及通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。

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