CN102264727A - 哒嗪酮衍生物 - Google Patents

哒嗪酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102264727A
CN102264727A CN2009801520388A CN200980152038A CN102264727A CN 102264727 A CN102264727 A CN 102264727A CN 2009801520388 A CN2009801520388 A CN 2009801520388A CN 200980152038 A CN200980152038 A CN 200980152038A CN 102264727 A CN102264727 A CN 102264727A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
compound
het
atom
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801520388A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102264727B (zh
Inventor
F·施蒂贝尔
O·沙特
D·多施
A·布劳卡特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN102264727A publication Critical patent/CN102264727A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102264727B publication Critical patent/CN102264727B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Y、R1、R2、R3和R3′具有权利要求1中所示的含义，其为酪氨酸激酶、特别是Met激酶的抑制剂，且尤其可将它们用于***。

Description

哒嗪酮衍生物
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。
具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化通路。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型主要受这些通路活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注投入到表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖性Met活化的可能性。其中所述的抑制剂SU11274(一种吡咯-二氢吲哚化合物)可能适合于对抗癌症。
J.G.Christensen等人在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met-激酶抑制剂。
H.Hov等人在Clinical Cancer Research第10卷，6686-6694(2004)中报导了用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752(一种吲哚衍生物)对抗HGF受体c-Met。其中还报导了HGF和Met对各种形式的癌症如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大贡献。
因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目的。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。
本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的疾病和不适(complaint)的使用方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼病如年龄诱发的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫***疾病，还有自身免疫性疾病、硬化、糖尿病和血管疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。
可用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖***癌症、淋巴***癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及用于预防和/或治疗与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特别地，式I化合物还可用于治疗某些形式的癌症。式I化合物还可用于在某些现有的癌症化疗中提供相加或协同作用，和/或可用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的诊断方法中。
可以证实本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。对具有过度增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以便抑制肿瘤生长、减轻与淋巴组织增殖性疾病相关的炎症、抑制因组织修复导致的移植物排斥或神经损害等。本发明的化合物适合于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于指预防疾病和治疗先前存在的病症。通过在发生明显疾病前施用本发明的化合物来预防增殖，例如预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在进行中的疾病。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实验研究所关注的，为人类疾病的治疗提供了模型。
可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约1小时至1周。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导通路和检测不同信号转导通路之间的相互作用，不同的科学家已经开发了适宜的模型或模型***，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养物模型中或在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还可用作测试激酶依赖性信号转导通路的试剂。
测定激酶活性是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了使用底物如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验***。
为了鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定***。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J.of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化，其中使用γATP。在抑制性化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光使用过氧化物酶轭合的抗绵羊第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下所述。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合人造物周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
WO 2007/065518中描述了作为MET激酶抑制剂的其它的哒嗪衍生物。
DE19604388、WO2003/037349WO2007/057093和WO2007/057092中描述了噻二嗪酮类。
WO 03/037349A1中描述了用于抗癌的二氢哒嗪酮类。
从EP 1043317A1和EP 1061077A1中获知了用于治疗免疫***疾病、缺血性和炎性疾病的其它哒嗪类。
EP 0738716A2和EP 0711759B1描述了作为杀真菌剂和杀虫剂的其它二氢哒嗪酮类和哒嗪酮类。
在US 4,397,854中描述了作为强心药的其它哒嗪酮类。
JP 57-95964中披露了其它哒嗪酮类。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure BDA0000070494620000051
其中：
R1表示Ar、Het、A、OR2、O[C(R2)2]nAr、O[C(R2)2]nHet、N(R2)2、NR2[C(R2)2]nAr或NR2[C(R2)2]nHet，
R2表示H或A′，
R3、R3′彼此独立地表示H、Hal、A、OR2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R2)2或S(O)mA，
Y表示[C(R2)2]nNR2COZ、[C(R2)2]nNR2COHet1、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1、
Figure BDA0000070494620000052
[C(R2)2]nHet2、[C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2、[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA、[C(R2)2]nNR2COOA、[C(R2)2]nCO-NR2-A、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1、[C(R2)2]nCONH2、[C(R2)2]nCONHA、[C(R2)2]nCONA2、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2或COOA，
Z表示CR2(NR2)2CR2(OR2)A，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nN(R2)2、SR2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R2)2、S(O)mA、CO-Het、Het、O[C(R2)2]nN(R2)2、O[C(R2)2]nHet、NHCOOA、NHCON(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nHet、NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2、NHCONH[C(R2)2]nHet、OCONH[C(R2)2]nN(R2)2、OCONH[C(R2)2]nHet、CONR2[C(R2)2]nN(R2)2、CONR2[C(R2)2]nHet和/或COA单、二或三取代，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的一、二或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nN(R2)2、SR2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、[C(R2)2]nHet1、O[C(R2)2]nN(R2)2、O[C(R2)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nHet1、NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2、NHCONH[C(R2)2]nHet1、OCONH[C(R2)2]nN(R2)2、OCONH[C(R2)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环的饱和杂环，其可被A、OA、OH、COOH、COOA、[C(R2)2]nCyc、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Het2表示2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基、2-羧基吡咯烷-4-基、1-环丙基甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、吗啉-2-或4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-哌嗪基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、1-乙基哌啶-2-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基、1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、四氢吡喃-4-基、1-甲酰基哌啶-4-基或1-甲基-1-氧-哌啶-4-基，
A表示具有1-10个C原子的直链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F所替代和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可被O、NH、S、SO、SO2所替代和/或被CH＝CH所替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，
A′表示具有1-6个C原子的直链的或支链的烷基，其中1-5个H原子可被F所替代，
Cyc表示具有3-7个C原子的亚环烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3、4或5。
本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子在化合物上的加合物，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇合物。
可药用的衍生物用于指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前体药物化合物。
前体药物衍生物用于指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。
它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、***、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。
术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物的用途。
这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，以及用于制备权利要求1-10所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)将式II化合物
Figure BDA0000070494620000081
其中R1具有权利要求1中所示的含义，
与式III化合物反应
Figure BDA0000070494620000082
其中Y、R2、R3和R3′具有权利要求1中所示的含义，且L是指Cl、Br、I或者游离的OH基或反应性官能化修饰的OH基，
或者
b)通过以下方法将Y基团转化为另一个Y基团：
i)将氨基酰化或烷基化，
ii)将羟基醚化，
或者
c)其特征在于：通过使用溶剂解或氢解试剂处理而从式I化合物的官能衍生物之一中释放式I化合物，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐之一。
除非另有明确说明，否则上下文中的基团Y、R1、R2、R3、R3′具有针对式I所给出的含义。
对于所有出现超过一次的基团，例如R2，它们的含义彼此独立。
A表示烷基，其是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选地表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如，三氟甲基。
A非常特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A′表示烷基，其是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5或6个C原子。A′优选是指甲基，还指乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、此外还指戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选，例如，三氟甲基。
A′非常特别优选地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
R1优选地表示苯基，其被未被取代的或被Hal、CN、O[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2和/或CONR3[C(R3)2]nHet单、二或三取代，此外表示具有1至4个N、O和/或S原子的芳族的杂环，其可以是未被取代的或被A和/或[C(R3)2]nHet1单、二或三取代。
Cyc优选地表示环丙烯、环丁烯、环戊烯或环己烯。
R1优选地表示Ar或Het。
R1非常特别优选地表示3-氰基苯基或1-甲基吡唑-4-基。
R2优选地表示H或者具有1、2、3或4个C原子的烷基，特别优选地表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
R2非常特别优选地表示H或甲基。
R3、R3′优选地表示H。
Ar例如表示邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基-苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)-苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰基)-苯基，邻-、间-或对-甲基硫基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基，邻-、间-或对-(哌啶基羰基)苯基，邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，邻-、间-或对-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，邻-、间-或对-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基，邻-、间-或对-(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar还优选表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、CN、O[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2和/或CONR3[C(R3)2]nHet单、二或三取代。
Ar非常特别优选地表示苯基，其被CN、F、Cl、甲氧基和/或CONH2单或二取代。
不考虑进一步的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还更优选1，2，3-***-1-、-4-或-5-基，1，2，4-***-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA0000070494620000114
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000070494620000115
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA0000070494620000116
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BDA0000070494620000117
二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000070494620000118
嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二
Figure BDA0000070494620000119
烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-、-5-基，或2，1，3-苯并
Figure BDA00000704946200001110
二唑-5-基或者二苯并呋喃基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的。
因此，不考虑进一步的取代如何，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二烷基，1，3-二烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000070494620000123
嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure BDA0000070494620000124
-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并
Figure BDA0000070494620000125
唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA0000070494620000126
唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢吲哚，或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het优选地表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的芳族的杂环，其可以是未被取代的或被A、2-羟基乙基和/或2-甲氧基乙基单或二取代。
Het特别优选地表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，其各自被A、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基单取代。
Het1优选地表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其各自是未被取代的或被A、OA、OH、COOH和/或COOA单或二取代。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也可以是I，特别优选是F或Cl。
p优选地表示1、2、3或4，非常特别优选地表示1。
在本发明通篇中，所有出现超过一次的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Ih表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所示的含义，但其中：
在Ia中，R3、R3′表示H；
在Ib中，Ar表示被CN、F、Cl、甲氧基和/或CONH2单或二取代的苯基；
在Ic中，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的芳族的杂环，其可以是未被取代的或被A、2-羟基乙基和/或2-甲氧基乙基单或二取代；
在Id中，A表示具有1-6个C原子的直链的或支链的烷基，
其中1-5个H原子可被F和/或Cl所替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基；
在Ie中，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，其各自被A、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基单取代；
在If中，Het1表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其各自是未被取代的或被A、OA、OH、COOH和/或COOA单或二取代；
在Ig中，R2表示H或者具有1、2、3或4个C原子的烷基；
在Ih中，R1表示Ar或Het，
R2表示H或者具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R3、R3′表示H，
Y表示[C(R2)2]nNR2COZ、[C(R2)2]nNR2COHet1、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1、
Figure BDA0000070494620000131
[C(R2)2]nHet2、[C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2、[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA、[C(R2)2]nNR2COOA、[C(R2)2]nCO-NR2-A、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1、[C(R2)2]nCONH2、[C(R2)2]nCONHA、[C(R2)2]nCONA2、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2或COOA，
Z表示CR2(NR2)2CR2(OR2)A，
Ar表示被CN、F、Cl、甲氧基和/或CONH2单或二取代的苯基，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的芳族的杂环，其可以是未被取代的或被A、2-羟基乙基和/或2-甲氧基乙基单或二取代，
Het1表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其各自是未被取代的或被A、OA、OH、COOH和/或COOA单或二取代，
Het2表示2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基、2-羧基-吡咯烷-4-基、1-环丙基甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、吗啉-2-或4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-哌嗪基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-2-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基、1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、四氢吡喃-4-基、1-甲酰基哌啶-4-基或1-甲基-1-氧哌啶-4-基，
A表示具有1-6个C原子的直链的或支链的烷基，
其中1-5个H原子可被F和/或Cl所替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，
Cyc表示具有3-7个C原子的亚环烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，还通过本身已知的方法，如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确而言在已知的且适合于所述反应的反应条件下，制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通方式。
式II和III的起始化合物通常已知。然而，如果它们是新化合物，可以通过本身已知的方法制备。
所使用的式II的哒嗪酮类如果不能从商购途径获得，一般通过W.J.Coates，A.McKillop，Synthesis，1993，334-342中的方法制备。
优选式I化合物可以通过使式II化合物与式III化合物反应而获得。
在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离OH基或反应性修饰的OH基，例如活化的酯、咪唑阴离子(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
反应通常在酸-结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。
添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。
适宜的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0000070494620000151
烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
式II化合物与其中L表示OH的式III化合物的反应优选在光延(Mitsunobu)反应中通过加入例如三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯来进行。优选THF作为溶剂。
此外，通过将R2基团转化为其它的R2基团、例如通过在铃木反应(Suzucki reaction)中芳基化杂环而获得式I化合物。
式I化合物还可以通过经溶剂解、特别是水解或经氢解从其官能衍生物中释放出而获得。
优选的用于溶剂解或氢解的原料是含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’表示氨基保护基例如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。
还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的那些原料，例如符合式I、但含有R”O-苯基(其中R”是羟基保护基)而非羟基苯基的那些。
在原料分子中还有可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性地裂解出。
表述“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未被取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应序列)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛意义上理解术语“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
表述“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应序列后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。
例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，使式I化合物从其官能衍生物中释放出(取决于所用的保护基)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二
Figure BDA0000070494620000171
烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，且高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0°至约50°、优选15°至30°(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二
Figure BDA0000070494620000172
烷中的溶液在15-30°裂解出，且FMOC基团可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50％溶液裂解出。
使用三苯甲基以保护氨基酸类的组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根据所需的最终产物使用TFA/10％苯硫酚裂解三苯甲基，其中所述三苯甲基从所有的所述氨基酸中裂解；使用TFA/苯甲醚或TFA/茴香硫醚只有His、Asn和Gln的三苯甲基裂解，而在Cys侧链保留三苯甲基。
使用Pbf(五甲基苯并呋喃基)基团保护Arg。使用例如在二氯甲烷中的TFA将其裂解。
例如，可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，其有利地在载体如碳上)存在下处理来裂解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10％Pd/C上在甲醇中或者采用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-30°下非常成功。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以每个剂量单元包含预定量的活性成分的剂量单元形式进行施用。该类单元可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单元包含预定量的活性成分的剂量单元形式进行施用。优选的剂量单元制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括***或舌下)、直肠、鼻、局部(包括***、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单元的形式进行施用，所述的独立单元例如有胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉剂可以通过将化合物粉碎至适当细的尺寸并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后的药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚(acadia)胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单元。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单元形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单元制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的官能衍生物也可以以脂质体递送***如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物以及其盐、溶剂合物和生理学上的官能衍生物可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或霜剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成霜剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于经鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包括粒度很细的粉或雾，所述粒度很细的粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于***施用的药物制剂可以以***栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中所述特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于***生长例如结肠或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学上的官能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明还涉及由如下的单独药包组成的套盒(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套盒包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。
应用
本发明的化合物适合于作为哺乳动物、尤其是人用药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴***癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组癌症的优选形式为单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
还包括本发明的权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的应用。
这类其中涉及血管生成的疾病为眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的应用也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药物中的应用，其中就该方法而言，对需要这类治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据具体疾病而改变，可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的应用。
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法同样为本发明的一部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的应用以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的应用同样属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”指依赖于一种或多种酪氨酸激酶的活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与各种细胞活动、包括增殖、粘着和迁移以及分化的信号转导通路。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I化合物可以施用于患者以便治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
本发明由此涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药物中的应用。
本文优选涉及Met激酶。
优选式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由于权利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶而受到影响的疾病。
特别优选制备用于治疗由于权利要求1的化合物抑制Met激酶而受到影响的疾病的药物中的应用。
尤其优选治疗疾病的应用，其中所述疾病为实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、泌尿生殖道、淋巴***、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选治疗血液和免疫***肿瘤的用途，优选治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病的肿瘤。
可以将所公开的式I化合物与其它已知治疗剂、包括抗癌药联用。本文所用的术语“抗癌药”涉及施用于癌症患者、旨在治疗癌症的任意物质。
本文定义的抗癌疗法可以作为单一疗法施用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤药中的一种或多种：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、***受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如披露在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和披露在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及上述靶标的那些，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因治疗手段，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)手段，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的手段，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫治疗手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；减少T-细胞无反应性的手段；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的手段；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的手段；和使用抗独特型抗体的手段。
来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物联用。
Figure BDA0000070494620000281
Figure BDA0000070494620000291
Figure BDA0000070494620000321
Figure BDA0000070494620000331
Figure BDA0000070494620000341
Figure BDA0000070494620000351
Figure BDA0000070494620000361
Figure BDA0000070494620000381
Figure BDA0000070494620000391
Figure BDA0000070494620000401
Figure BDA0000070494620000411
Figure BDA0000070494620000421
Figure BDA0000070494620000431
Figure BDA0000070494620000441
该类联合治疗可以借助于同时、连续或单独分配治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。
本发明还涉及选自以下的化合物，及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure BDA0000070494620000442
Figure BDA0000070494620000451
和包含至少一种所述化合物的药物，及所述化合物在制备用于***、癌症和癌症疾病的药物中的应用。
如式I化合物一样，化合物D1-D12是MET激酶抑制剂，显示出与式I化合物相当的性质，且可以用于治疗为式I化合物所描述的疾病。
测定法
通过下文所述的测定法测试了实施例中所述的那些式I化合物，并且已经发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，且可容易地由本领域技术人员进行(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl. Cancer lnst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，Upstate，目录号14-526)表达Met激酶，目的在于在昆虫细胞(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))中生成蛋白质，随后以杆状病毒表达载体中的“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进行亲和色谱纯化。
可以使用各种可利用的测定***测定激酶活性。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，使用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，可以检测到减少的放射性信号或完全没有信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可以用作测定方法(Sills等人，J.ofBiomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(Phospho-AB)。该磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光、使用过氧化物酶缀合的二级抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的测试平板为来自珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)的96-孔FlashplateR微量培养板(目录号SMP200)。将下述激酶反应组分吸移入测定平板。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)与放射性标记的33P-ATP一起在有和无测试物质存在下、在100μl总体积中于室温孵育3小时。使用150μl 60mM EDTA溶液终止反应。在室温进一步孵育30分钟后，抽滤上清液，每次用200μl 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪(Topcount NXT，珀金埃尔默公司(Perkin Eimer))测定所结合的放射性。
所用的全值(full value)为不含抑制剂的激酶反应。它应大约在6000-9000cpm范围。所用的药理学零值为0.1mM终浓度的星形孢菌素。使用RS1_MTS程序测定抑制值(IC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μl测定缓冲液
10μl含有10％DMSO的待测底物在测定缓冲液中的溶液
10μl ATP(终浓度1μM无放射性，0.35μCi 33P-ATP)
50μl Met激酶/底物混合物在测定缓冲液中的溶液；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM正钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μl；比活性954U/mg；
-聚-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：西格玛(Sigma)公司目录号P1152
体内测试(图1/1)
实验操作：雌性Balb/C小鼠(饲养者：Charles River Wiga)在到达时5周龄。使它们适应我们的饲养环境达7天。随后给每只小鼠在肾区域皮下注射在100μl PBS中的4百万TPR-Met/NIH3T3细胞(不含Ca++和Mg++)。5天后，将动物随机分为3组，每组9只小鼠，从而使得每组的平均肿瘤体积为110μl(范围为55-165)。给对照组每天施用100μl溶媒(0.25％甲基纤维素/100mM醋酸盐缓冲液(pH5.5))，给治疗组每天施用200mg/kg溶于溶媒中的“A56”或“A91”(体积同样为100μl/只动物)，每种情况均通过胃管进行。9天后，对照组具有1530μl的平均体积，终止实验。
肿瘤体积的测定：采用游标卡尺测定长度(L)和宽度(B)，由公式L×B×B/2计算肿瘤体积。
饲养条件：每只笼子4或5只动物，用市售小鼠粮(Sniff)喂养。
化合物″A18″和″A22″具有显著的抗肿瘤作用。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调整至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残余物通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化。硅胶上的Rf；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子轰击离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+。
质谱(MS)：EI(电子轰击离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+。
M.p.＝熔点
HPLC/MS分析
在3μSilica-Rod柱上以210秒20％-100％水/乙腈/0.01％三氟乙酸的梯度、2.2ml/分钟的流速进行，于220nm检测。
HPLC分析(方法A)
柱：Chromolith RP18e 100＊3mm
流速：2ml/分钟
溶剂A：H2O+0.1％三氟乙酸
溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
梯度5分钟
0-4分钟：99∶1-＞1∶99
4-5分钟：1∶99-1∶99
HPLC分析(方法B)
柱：Chromolith RP18e 100＊3mm
流速：2ml/分钟
99∶01-0∶100水+0.1％(体积)TFA：乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.2分钟：99∶01
0.2至3.8分钟：99∶01--＞0∶100
3.8至4.2分钟：0∶100
波长：220nm
HPLC分析(方法C)
柱：Chromolith RP18e 100＊3mm
流速：2ml/分钟
99∶01-0∶100水+0.01％(体积)甲酸：乙腈+0.01％(体积)甲酸
0.0至0.2分钟：99∶01
0.2至3.8分钟：99∶01--＞0∶100
3.8至4.2分钟：0∶100
波长：220nm
HPLC分析(方法D)
柱：Chromolith RP18e 100＊3mm
流速：2ml/分钟
99∶01-0∶100水+0.05％(体积)甲酸：乙腈+0.05％(体积)甲酸
0.0至0.2分钟：99∶01
0.2至3.8分钟：99∶01--＞0∶100
3.8至4.2分钟：0∶100
波长：220nm
保留时间Rt以分钟计[min]。
制备哒嗪酮类起始化合物的实施例
通常通过W.H.Coates，A.McKillop，Synthesis 1993，第334页的方法制得哒嗪酮类化合物。
其中一个实例是3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈的合成：
Figure BDA0000070494620000491
将927g(10.6mol)乙醛酸一水合物分批加入1278g(8.80mol)3-乙酰基苄腈在1.5升乙酸中的溶液中。将所得溶液于95℃加热18小时。使混合物冷却至30℃，依次加入7升水和899ml(18.5mol)氢氧化
Figure BDA0000070494620000501
。将该反应混合液于95℃搅拌4小时。使混合物冷却至60℃，抽滤出所得沉淀，用5升水和2升丙酮洗涤。将残余物在5升丙酮中加热至沸，趁热抽滤。将5升乙酸加入残余物中，将混合物于90℃在搅拌下加热2小时。使混合物冷却至室温，抽滤出残余物，用丙酮洗涤。将残余物在5升乙酸中再次加热至90℃，冷却至室温，抽滤，用丙酮洗涤。残余物经真空干燥：3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，为浅褐色结晶；ESI 198。
一些哒嗪酮类化合物可以按照A.J.Goodman等人，Tetrahedron 55(1999)，15067-15070制得。其中一个实例是3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈的供选合成：
Figure BDA0000070494620000502
将2.70kg(18.0mol)碘化钠于室温分批加入5.0升水和11.3升57％氢碘酸水溶液(75.2mol)的混合物中。随后将2.00kg(13.4mol)3，6-二氯哒嗪分批加入维持在20℃的溶液中。反应混合物于20℃搅拌18小时。将10升叔丁基甲基醚和4升水加入反应混合物中。分离出有机相，用水和亚硫酸钠水溶液洗涤。浓缩有机相，加入庚烷，抽滤出所得固体，用庚烷洗涤。将残余物真空干燥：3-氯-6-碘哒嗪，为无色叶状结晶；ESI 241.
将212mg(2.0mmol)碳酸钠在1ml水中的溶液加入240mg(1.00mmol)3-氯-6-碘哒嗪在1ml甲苯中的在氮气下保持的溶液中，将混合物加热至80℃。加入7.0mg(0.010mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)，随后滴加147mg(1.00mmol)3-氰基苯-硼酸。将该反应混合液于80℃搅拌18小时。将该反应混合液冷却至室温，加入水，抽滤出固体，用水洗涤。将残余物真空干燥：3-(6-氯哒嗪-3-基)苄腈，为无色结晶；ESI 216.
将85mg(0.396mol)3-(6-氯哒嗪-3-基)苄腈在0.5ml乙酸中的混悬液加热至80℃，于该温度搅拌24小时。将该反应混合液冷却至室温，加入水，抽滤出固体。将残余物用水洗涤，真空干燥：3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈，为无色结晶。
一些哒嗪酮类化合物通过下述方法制得。其中一个实例是6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮的合成。
Figure BDA0000070494620000511
将705g(3.39mol)1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯和1.44kg磷酸三钾三水合物加入815g(3.39mol)3-氯-6-碘哒嗪在3.8升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中。将所得混悬液在氮气和搅拌下加热至80℃，加入59.5g(85mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)。将该反应混合液于80℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温，加入9升水。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪，为褐色结晶；ESI 195.
将615g(2.90mol)3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪在1.86升甲酸和2.61升水的混合物中的混悬液在搅拌下加热至80℃，在该温度下搅拌28小时。将该反应混合液冷却至室温，加入少量活性炭，抽滤出固体。在冰冷却下采用40％氢氧化钠水溶液将滤液的pH调节至7，于6℃放置16小时。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为无色结晶；ESI 177。
5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶的制备：
步骤a：
在氮气下将750mg(0.65mmol)四(三苯基膦)钯加入6.11g(21.5mmol)5-溴-2-碘嘧啶、3.91g(25.7mmol)3-(羟基甲基)苯硼酸和9.11g(42.9mmol)磷酸三钾三水合物在120ml二噁烷和14ml水中的溶液中，将该混合液在90℃搅拌18小时。将该反应混合液冷却至室温，加入甲基叔丁基醚和水，将该混合液经由硅藻土过滤。将滤液的有机相分离，经硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇洗脱纯化：
产物：2.49g；熔点114-117°，ESI：265，267(M+H)，HPLC：保留时间＝2.51分钟(方法B)。
步骤b：
将80g(302mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇混悬于300ml二氯甲烷中，并在冷却下缓慢加入33ml(453mmol)亚硫酰二氯。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将溶剂馏出，与甲苯共蒸发3次，并与***搅拌：
浅黄色结晶，熔点146-148°，HPLC：保留时间＝3.15分钟(方法B)。
2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备：
Figure BDA0000070494620000531
将12.4g(43.6mmol)5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶和14.2g(43.6mmol)碳酸铯加入7.68g(43.6mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮在90ml DMF中的混悬液中，将该混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液加入400ml水中。将形成的沉淀物抽滤，用水洗涤，并在真空下干燥；2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为黄褐色结晶；熔点184℃；ESI 423，425.
将10.9g(42.9g)联硼酸频哪醇酯和9.72g(99.0mmol)醋酸钾加入14.0g(33.0mmol)2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮在65ml DMF中的混悬液中，在氮气下将该混合液加热至70℃。将该混合液在该温度搅拌15分钟后，加入695mg(0.99mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)，并在氮气下将该反应混合液在70℃搅拌18小时。使该反应混合液冷却至室温，加入水和二氯甲烷，将该混合液经由硅藻土过滤，并将有机相分离。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，并将残余物由2-丙醇重结晶：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮，为灰色结晶；熔点204℃；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.34(s，12H)，3.87(s，3H)，5.35(s，2H)，7.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.80(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.21(s，1H)，8.35(m，1H)，8.45(bs，1H)，9.01(s，2H)。
在冰冷却下将8.50g(85.1mmol)过硼酸钠分批加入13.4g(28.4mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮在55ml THF和55ml水中的混悬液中，将该混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液经由硅藻土抽滤。将滤液在真空下蒸发至约原体积的一半，并使用2N盐酸将其pH调节至1。将形成的沉淀物抽滤，用水洗涤，并在真空下干燥：2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮，为浅米黄色结晶；熔点239℃；ESI 361。
3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈的制备：
Figure BDA0000070494620000541
步骤1：
在惰性气体氛围下将61.13g 3-氰基苯基哒嗪酮(0.31mol)和87.9g 5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶(0.31mol)溶于在1000ml单颈烧瓶中的610mlDMF中，随后加入111.11g碳酸铯(0.34mol)。将该反应混合液在40℃搅拌72小时。就后处理而言，将该混合液搅拌着用600ml水稀释，将形成的沉淀物用大量的水和少量甲醇洗涤，并经1kg硅胶色谱纯化。合并产物级分，在旋转式蒸发器蒸发至干燥，并用少量甲醇使产物形成浆状物，抽滤，并在70℃在真空下干燥；熔点178-9℃。
步骤2：
将35.57g 3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(0.08mol)、26.43g联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diborate)(0.104mol)和23.75g醋酸钾(0.240mol)混悬于在N2气氛下的在500ml三颈烧瓶中的165ml无水DMF中，搅拌着加热至70℃，随后加入1.686g(PPh3)2PdCl2(2.4mmol)，并将反应物在70℃搅拌6小时，期间形成暗褐色溶液。就后处理而言，将该反应混合液在室温搅拌着用600ml水稀释，并将形成的沉淀物抽滤。将形成的沉淀物溶于500ml二氯甲烷中，用200ml水振荡2x，经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。使残余物在200ml丙酮中形成浆状物，抽滤，并用少量丙酮洗涤，熔点203-5℃。
步骤3：
将在220ml THF和220ml水的混合液中的50.46g 3-(6-氧代-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(102.7mmol)和33.81g过硼酸钠四水合物(339mmol)在1000ml单颈烧瓶中混合，并在室温搅拌2小时，期间有苍白色沉淀出现。将该反应混合液用800ml二氯甲烷稀释，与500ml饱和的氯化铵水溶液振荡，经硫酸钠干燥，并在旋转式蒸发器中蒸发至干燥。使残余物在甲醇中形成浆状物，抽滤，并用***洗涤，熔点245-8℃。
实施例
(2S，3S)-2-氨基-3-甲氧基-N-[2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]丁酰胺(″A1″)的制备
Figure BDA0000070494620000561
步骤a：
将721mg(2mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮溶于10ml DMF中，并加入1g(3mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和347μl(2.2mmol)N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。将该反应混合液在室温振荡15分钟，随后加入705mg(3mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将该反应混合液在室温振荡3小时，再加入500mg(1.5mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和352mg(1.5mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将该混合液在室温振荡18小时。将该反应混合液经由硅藻土抽滤，并用少量甲醇洗涤。将滤液蒸发至干燥，并经硅胶柱色谱色谱纯化；
HPLC：保留时间＝2.83分钟(方法C)，ESI：504(M+H)。
步骤b：
将977mg(1.94mmol)[2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(″B1″)溶于10ml二噁烷中，并加入9.7ml在二噁烷中的4N HCl。将该混合液在室温搅拌8小时，将形成的沉淀物抽滤，用二噁烷冲洗，并在真空下干燥；HPLC：保留时间＝2.89分钟(方法C)，ESI：404(M+H)。
步骤c：
将100mg(0.23mmol)2-{3-[5-(2-氨基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐、58mg(0.25mmol)(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基丁酸、66mg(0.34mmol)EDCI、41mg(0.30mmol)HOBt溶于2ml DMF中，并加入76μl(0.68mmol)4-甲基吗啉。将该反应混合液在室温搅拌18小时，加入乙酸乙酯，将该混合液用水洗涤。将有机相干燥并脱溶剂至干燥。将粗制产物溶于2ml二噁烷中，并加入2ml在二噁烷中的4N HCl。将该反应混合液在室温搅拌12小时，蒸发，并经制备HPLC纯化；
HPLC：保留时间＝2.03分钟(方法C)，ESI：519(M+H)。产物″A1″为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.28(s，1H)，8.24-8.15(m，3H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝9.6，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.23(t，J＝5.6，2H)，3.87(s，3H)，3.66-3.58(m，1H)，3.57-3.45(m，2H)，3.17(s，3H)，3.04(d，J＝3.7，1H)，1.06(d，J＝6.3，3H)。
类似于″B1″的制备获得了以下化合物
[2-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(″B2″)
Figure BDA0000070494620000571
类似于″A1″的制备合成了以下化合物：
N-[2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]-(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(″A2″)
Figure BDA0000070494620000581
HPLC：保留时间＝1.94分钟(方法C)，ESI：517(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.28(s，1H)，8.21(m，3H)，8.17(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝9.6，1H)，7.45(dt，J＝7.6，15.0，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.80-4.45(b，1H)，4.22(t，J＝5.7，2H)，4.14(s，1H)，3.87(s，3H)，3.74(t，J＝8.2，1H)，3.49(dd，J＝5.7，11.5，3H)，2.76(dd，J＝7.6，15.1，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.72-1.58(m，1H)。
N-2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]-(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(″A3″)
Figure BDA0000070494620000582
HPLC：保留时间＝2.00分钟(方法C)，ESI：501(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.64(s，2H)，8.28(s，1H)，8.22(m，3H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.23(t，J＝5.6，2H)，3.87(s，3H)，3.57(dd，J＝5.5，8.8，1H)，3.50(d，J＝5.9，2H)，2.81(ddd，J＝3.7，10.2，16.6，2H)，1.94(s，1H)，1.66-1.51(m，3H)。
N-[2-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]-(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(″A4″)
Figure BDA0000070494620000591
HPLC：保留时间＝2.41分钟(方法B)，ESI：538(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.65(s，1H)，8.85(t，1H)，8.63-8.74(m，3H)，8.38(d，J＝8.6，2H)，8.25(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.93(d，J＝7.7，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.29-6.99(m，2H)，5.45(s，2H)，4.43(s，1H)，4.27(m，3H)，3.58(m，2H)，3.31(m，2H)，3.04-3.13(m，1H)，2.33-2.17(m，1H)，2.00-1.80(m，1H)。
N-[2-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]-(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(″A5″)
HPLC：保留时间＝2.47分钟(方法B)，ESI：522(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.28(s，1H)，8.79(t，J＝5.5，1H)，8.66(s，2H)，8.55(b，1H)，8.38(d，J＝9.3，2H)，8.28-8.21(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.93(d，J＝7.7，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.45(s，2H)，4.33-4.24(m，2H)，4.16(s，2H)，3.65-3.51(m，2H)，3.32-3.11(m，1H)，2.26(dt，J＝10.4，22.4，1H)，1.92-1.79(m，3H)。
(2S，3S)-2-氨基-N-[2-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]-3-甲氧基丁酰胺(″A6″)
Figure BDA0000070494620000601
HPLC：保留时间＝2.47分钟(方法B)，ESI：540(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.81(t，J＝5.5，1H)，8.65(s，2H)，8.38(d，J＝10.3，2H)，8.28-8.22(m，2H)，8.12-8.22(m，4H)，7.92(d，J＝7.8，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.15(d，J＝9.8，1H)，5.44(s，2H)，4.27(m，2H)，3.67(m，2H)，3.62-3.47(m，2H)，3.27(s，3H)，1.14(d，J＝6.2，3H)。
(S)-2-乙酰基氨基-3-甲基-N-[2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]丁酰胺(″A7″)的制备
Figure BDA0000070494620000602
将100mg(0.23mmol)2-{3-[5-(2-氨基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐、43mg(0.25mmol)(S)-2-乙酰基氨基-3-甲基丁酸、66mg(0.34mmol)EDCI、41mg(0.30mmol)HOBt溶于2ml DMF中，并加入76μl(0.68mmol)4-甲基吗啉。将该反应混合液在室温搅拌18小时，加入水，并将沉淀物与甲醇和二氯甲烷搅拌。将产物在真空下干燥。
HPLC：保留时间＝2.37分钟(方法B)，ESI：545(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.62(s，2H)，8.28(s，1H)，8.19-8.25(m，3H)，7.88(s，1H)，7.84(d，J＝8.9，1H)，7.80(d，J＝9.6，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.21(t，J＝5.5，2H)，4.16-4.04(m，1H)，3.58-3.37(m，2H)，1.91(dt，J＝6.6，13.6，1H)，1.85(s，3H)，0.82(d，J＝6.8，6H)。
类似地获得了以下化合物：
(S)-2-乙酰基氨基-N-[2-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]-3-甲基丁酰胺(″A8″)
Figure BDA0000070494620000611
HPLC：保留时间＝2.76分钟(方法B)，ESI：566(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.65(s，2H)，8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，8.26(d，J＝7.2，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.91(d，J＝7.6，1H)，7.72(t，J＝7.7，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.47(s，2H)，4.24(m，2H)，4.15(d，J＝7.0，1H)，3.43-3.61(m，2H)，1.95(m，1H)，1.89(s，3H)，0.85(d，J＝6.6，6H)。
(2S，4S)-4-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(″A9″)的制备
Figure BDA0000070494620000621
将191mg(0.5mmol)3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈溶于6ml DMF中，并加入250mg(0.75mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和80mg(0.55mmol)(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯。将该反应混合液在室温振荡15分钟，随后加入176mg(0.75mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将该反应混合液在室温振荡3小时，再加入250mg(0.75mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和176mg(0.75mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将该混合液在室温振荡18小时。将该反应混合液经由硅藻土抽滤，并用少量乙腈洗涤。将滤液蒸发至干燥，并经制备HPLC纯化。
HPLC：保留时间＝2.53分钟(方法B)，ESI：509(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式。
(2S，4S)-4-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)吡咯烷-2-甲酸(″A10″)的制备
Figure BDA0000070494620000631
将200mg(0.52mmol)3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈溶于6ml DMF中，并加入262mg(0.79mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和146mg(0.58mmol)(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯。将该反应混合液在室温振荡15分钟，随后加入185mg(0.79mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将该反应混合液在室温振荡3小时，再加入262mg(0.79mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和185mg(0.79mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将该混合液在室温振荡18小时。将该反应混合液经由硅藻土抽滤，并用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯加入滤液中，然后将其用1N HCl和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，并经制备HPLC纯化。将1ml在二噁烷中的4N HCl加入该中间体中，将该混合液在室温搅拌15小时，蒸发，并经制备HPLC纯化。
HPLC：保留时间＝2.31分钟(方法D)，ESI：494(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式。
类似地制备了以下化合物：
(S)-2-氨基-5-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)戊酸(″A11″)
Figure BDA0000070494620000641
HPLC：保留时间＝2.04分钟(方法D)，ESI：475(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.62(d，J＝3.0，2H)，8.28(s，1H)，8.21(s，2H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝9.6，1H)，7.45(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.19(t，J＝6.1，2H)，3.87(b，3H)，3.17(m，2H)，1.87(m，3H)，1.78-1.67(m，1H)。
(S)-2-氨基-5-(2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)戊酸(″A12″)
Figure BDA0000070494620000642
HPLC：保留时间＝2.48分钟(方法D)，ESI：497(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式。
2-{3-[5-(4-二甲基氨基甲基环己基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A13″)的制备
Figure BDA0000070494620000651
步骤1：
将100mg(0.28mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮溶于6ml DMF中，并加入277mg(0.83mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和78mg(0.32mmol)(4-羟基甲基环己基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(类似于WO2008/040934制备)。将该反应混合液在室温振荡15分钟，随后加入196mg(0.83mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将该反应混合液在室温振荡3小时，再加入277mg(0.83mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和196mg(0.83mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将该混合液在室温振荡18小时。将该反应混合液经由硅藻土抽滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发，并经制备HPLC纯化。将1ml在二噁烷中的4N HCl加入该中间体中，将该混合液在室温搅拌15小时，并蒸发。
HPLC：保留时间＝2.19分钟(方法C)，ESI：486(M+H)；产物为盐酸盐形式。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.64(d，J＝9.9，2H)，8.28(s，1H)，8.21(m，2H)，7.96(b，3H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.45(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.12(d，J＝7.0，1H)，4.02(d，J＝6.4，1H)，2.70-2.80(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，1.80-1.91(m，3H)，1.78-1.69(m，1H)，1.42-1.62(m，4H)，1.13-0.93(m，2H)。
步骤2：
将40mg(0.077mmol)2-{3-[5-(4-氨基甲基环己基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A13a″)溶于2ml甲酸中，并加入24μl(0.31mmol)甲醛溶液(35％)。将该反应混合液在100℃搅拌48小时。将该反应混合液蒸发，并经制备HPLC纯化。
HPLC：保留时间＝2.25分钟(方法D)，ESI：514(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.62(d，J＝5.8，2H)，8.28(s，1H)，8.21(d，J＝4.7，2H)，7.89(s，1H)，7.80(d，J＝9.7，1H)，7.52-7.37(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.09(d，J＝7.0，1H)，4.00(d，J＝6.3，1H)，2.13-2.07(m，6H)，0.82-2.10(m，12H)。
类似地制备了以下化合物：
3-(1-{3-[5-(4-氨基甲基环己基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A13b″)
Figure BDA0000070494620000661
3-(1-{3-[5-(2-氨基甲基环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A13c″)
2-{3-[5-(1-氨基甲基环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A14″)
HPLC：保留时间＝2.01分钟(方法D)，ESI：444(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.64(s，2H)，8.30(s，1H)，8.22(d，J＝7.5，2H)，8.05(s，3H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝9.6，1H)，7.53-7.37(m，2H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.15(s，2H)，2.94(d，J＝5.6，2H)，0.82(d，J＝6.4，2H)，0.72(d，J＝5.2，2H)。
3-(1-{3-[5-(1-氨基甲基环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A15″)
Figure BDA0000070494620000672
HPLC：保留时间＝2.29分钟(方法D)，ESI：465(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.33-8.41(m，3H)，8.22-8.26(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.93(d，J＝7.8，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.54-7.41(m，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.45(s，2H)，4.12(s，2H)，2.77(s，2H)，0.65(q，J＝6.5，2H)，0.61(q，J＝6.5，2H)。
3-(1-{3-[5-((1S，2S)-2-氨基甲基环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A16″)
Figure BDA0000070494620000673
HPLC：保留时间＝2.29分钟(方法D)，ESI：465(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.62(d，J＝7.4，2H)，8.42-8.30(m，3H)，8.21-8.27(m，2H)，8.16(d，J＝9.8，1H)，7.92(d，J＝7.8，1H)，7.71(t，J＝7.9，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.15(d，J＝9.8，1H)，5.44(s，2H)，4.16(dd，J＝6.5，10.4，1H)，4.00(dd，J＝7.4，10.5，1H)，2.67(d，J＝7.1，2H)，1.26(s，1H)，1.05(s，1H)，0.69-0.57(m，2H)。
3-(1-{3-[5-((1S，2S)-2-二甲基氨基甲基环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A17″)
Figure BDA0000070494620000681
HPLC：保留时间＝2.34分钟(方法D)，ESI：493(M+H)；产物为甲酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.62(s，2H)，8.37(d，J＝10.0，2H)，8.20-8.31(m，3H)，8.16(d，J＝9.8，1H)，7.92(d，J＝7.8，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.15(d，J＝9.7，1H)，5.45(s，2H)，4.04-4.12(m，2H)，2.37(dd，J＝6.1，12.5，1H)，2.25(d，J＝4.0，6H)，2.18(dd，J＝7.2，12.5，1H)，1.12(s，1H)，0.95(s，1H)，0.69-0.58(m，1H)，0.49(dt，J＝4.9，9.7，1H)。
2-{3-[5-((1S，2S)-2-氨基甲基环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A18″)
Figure BDA0000070494620000682
HPLC：保留时间＝2.04分钟(方法C)，ESI：444(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.28(s，1H)，8.20-8.25(m，2H)，7.95(b，3H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.53-7.38(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，4.21(dd，J＝6.3，10.5，1H)，4.01(dd，J＝7.5，10.5，1H)，2.83-2.71(m，2H)，1.36(d，J＝4.2，1H)，1.11(s，1H)，0.77-0.65(m，2H)。
3-(1-{3-[5-((1S，2R)-2-氨基环戊基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A19″)
Figure BDA0000070494620000691
HPLC：保留时间＝1.93分钟(方法C)，ESI：465(M+H)；
产物为甲酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.66(s，2H)，8.38(d，J＝8.1，2H)，8.28(s，1H)，8.27-8.19(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.92(d，J＝7.7，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.54-7.42(m，2H)，7.15(d，J＝9.7，1H)，5.44(s，2H)，4.84-4.72(m，1H)，3.43(dd，J＝7.8，12.2，1H)，2.05(dd，J＝6.2，11.6，1H)，1.98-1.72(m，3H)，1.68-1.51(m，2H)。
2-{3-[5-((1S，2R)-2-氨基环戊基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A20″)
HPLC：保留时间＝1.99分钟(方法C)，ESI：444(M+H)；
产物为盐酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.69(s，2H)，8.30(s，3H)，8.21-8.25(m，2H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.54-7.40(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)，4.99(d，J＝2.5，1H)，3.70(s，1H)，2.17-2.02(m，2H)，1.86(t，J＝9.9，3H)，1.67(d，J＝9.1，1H)。
3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A21″)
Figure BDA0000070494620000701
HPLC：保留时间＝2.50分钟(方法B)，ESI：479(M+H)；
产物为盐酸盐形式；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.89(b，1H)，8.66(s，2H)，8.64-8.51(m，1H)，8.39(d，J＝6.8，2H)，8.22-8.28(m，2H)，8.18(d，J＝9.8，1H)，7.94(d，J＝7.8，1H)，7.73(t，J＝7.9，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.17(d，J＝9.7，1H)，5.46(s，2H)，4.11(d，J＝6.3，2H)，3.31(d，J＝12.5，2H)，2.91(d，J＝12.0，2H)，2.13(s，1H)，1.94(d，J＝12.4，2H)，1.52(d，J＝10.5，2H)。
2-{3-[5-(3-羟基环戊基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″A22″)的制备
Figure BDA0000070494620000702
将100mg(0.28mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮溶于6ml DMF中，并加入277mg(0.83mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和33mg(0.32mmol)1，3-环戊二醇。将该反应混合液在室温振荡15分钟，随后加入196mg(0.83mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将该反应混合液在室温振荡3小时，再加入277mg(0.83mmol)与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g)和196mg(0.83mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将该混合液在室温振荡18小时。将该反应混合液经由硅藻土抽滤，并用乙腈洗涤。将滤液蒸发，并经制备HPLC纯化。
HPLC：保留时间＝2.46分钟(方法C)，ESI：445(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.57(s，2H)，8.28(s，1H)，8.21(t，J＝3.7，2H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.53-7.37(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.33(s，2H)，5.00-4.87(m，1H)，4.66(dd，J＝3.9，9.7，1H)，4.18-4.10(m，1H)，3.87(s，3H)，2.39(dt，J＝6.9，14.0，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.89(dt，J＝7.0，13.1，1H)，1.80-1.54(m，3H)。
类似地获得了以下化合物：
3-(1-{3-[5-(3-羟基环戊基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A23″)
Figure BDA0000070494620000711
HPLC：保留时间＝2.84分钟(方法C)，ESI：466(M+H)；
3-(1-{3-[5-(1-环丙基甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″A24″)的制备
Figure BDA0000070494620000712
将130mg(0.185mmol)3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(通过混悬于THF中，并用1N NaOH萃取而自其盐酸盐释放)、28μl(0.37mmol)环丙基甲醛和78mg(0.37mmol)三乙酰氧基硼氢化钠溶于10ml THF中，并加入200μl乙酸。将该反应混合液在40℃搅拌15小时。将该反应混合液过滤，并用THF洗涤。将滤液蒸发，并经制备HPLC纯化。
HPLC：保留时间＝2.66分钟(方法B)，ESI：533(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.09(b，1H)，8.67(s，2H)，8.39(d，J＝7.1，2H)，8.22-8.26(m，2H)，8.18(d，J＝9.8，1H)，7.94(d，J＝7.8，1H)，7.73(t，J＝7.9，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.17(d，J＝9.7，1H)，5.46(s，2H)，4.13(d，J＝6.0，2H)，3.61(d，J＝11.2，2H)，3.05-2.91(m，4H)，2.16-1.75(m，3H)，1.59(dd，J＝11.4，24.4，2H)，1.08(s，1H)，0.72-0.60(m，2H)，0.38(q，J＝4.5，2H)。
甲酸2-{3-[3-(3-氰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基酯异丙基酯(″A25″)的制备
Figure BDA0000070494620000721
将1.14g(3mmol)3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈混悬于15ml二氯甲烷中，加入242μl(3mmol)吡啶，并在0-5℃搅拌着滴加3.0ml1M氯甲酸异丙基酯的甲苯溶液。将该混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液过滤，将母液用水洗涤，干燥，过滤，并脱溶剂至干燥。将残余物纯化经硅胶柱色谱。将产物用醚研磨，抽滤，并干燥。
熔点152-153°，ESI：468(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.94(s，2H)，8.45(s，1H)，8.38(t，J＝1.5，1H)，8.30(dt，J＝1.6，7.4，1H)，8.28-8.22(m，1H)，8.18(d，J＝9.8，1H)，7.99-7.87(m，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.17(d，J＝9.8，1H)，5.47(s，2H)，4.95(七重峰，J＝6.2，1H)，1.35(d，J＝6.2，6H)。
N-乙基-2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙酰胺(″A26″)的制备
Figure BDA0000070494620000731
步骤a：
将3.0g(8.33mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮溶于30ml DMF中，加入800μl(8.33mmol)溴乙酸甲酯和3.01g(9.16mmol)碳酸铯，将该混合液在室温搅拌1小时。然后搅拌着将约50ml冰水缓慢地加入该反应混合液中。将沉淀物抽滤，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃干燥。
熔点175-176°，ESI：433(M+H)。
步骤b：
将3.4g(7.86mmol)(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙酸混悬于40ml甲醇中，并加入4ml水和576mg(23.59mmol)氢氧化锂。将该混悬液在室温搅拌1小时。将该混合液用冰水稀释，使用浓盐酸调节至pH 3，随后短暂搅拌，抽滤，并在50℃在真空下干燥。
熔点256-259℃，ESI：419(M+H)。
步骤c：
将1ml亚硫酰二氯加入113mg(0.27mmol)(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙酸中，将该混合液回流1小时。随后将该混合液冷却至室温，蒸发，并与甲苯共蒸发3次。将粗制产物不经纯化地进行反应。
步骤d：
将128mg(0.27mmol)(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙酰氯溶于10ml四氢呋喃中，加入1.35ml2M在四氢呋喃中的乙胺，将该混合液在室温在密封管中搅拌1小时。将水加入该反应混合液中，然后将其抽滤。将沉淀物用水、甲醇和醚洗涤，并干燥。
熔点235-236°，ESI：446(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.30(s，1H)，8.18-8.26(m，3H)，7.90(s，1H)，7.82(d，J＝9.6，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)，4.71(s，2H)，3.24-3.11(m，2H)，1.06(t，J＝7.2，3H)。
类似地制备了以下化合物：
N-甲基-2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙酰胺(″A27″)：
熔点242-243℃，ESI：432(M+H)。
2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙酰胺(″A28″)
Figure BDA0000070494620000751
HPLC：2.18分钟(方法B)，ESI：418(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.31(s，1H)，8.26-8.20(m，2H)，7.90(d，J＝0.7，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.65(s，1H)，7.53-7.38(m，3H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.35(s，2H)，4.70(s，2H)。
N-(2-二甲基氨基乙基)-2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙酰胺(″A29″)
Figure BDA0000070494620000752
ESI：489(M+H)。
2-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(″A30″)
ESI：531(M+H)。
通过光延(Mitsunobu)反应依据上文描述的方法制备了以下化合物：
6-(3-氯苯基)-2-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C1″)
Figure BDA0000070494620000754
ESI 488(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.64(s，2H)，8.36(s，1H)，8.21-8.26(m，1H)，8.12(d，J＝9.8，1H)，7.95(s，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.13(d，J＝9.7，1H)，5.44(s，2H)，4.06(d，J＝6.3，2H)，3.18(b，2H)，2.77(b，2H)，1.78-2.10(m，3H)，1.32-1.48(m，2H)。
6-(4-甲氧基苯基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C2″)
Figure BDA0000070494620000761
HPLC：2.30分钟(方法C)，ESI 500(M+H)。
2-氟-5-(1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C3″)
Figure BDA0000070494620000762
HPLC：2.48分钟(方法B)，ESI 513(M+H)；
2-氟-5-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C4″)
Figure BDA0000070494620000763
HPLC：2.58分钟(方法B)，ESI 511(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.61(s，2H)，8.47-8.35(m，2H)，8.31-8.26(m，1H)，8.23(d，J＝7.5，1H)，8.10(d，J＝9.8，1H)，7.58(t，J＝9.0，1H)，7.45(dt，J＝7.6，15.1，2H)，7.11(d，J＝9.8，1H)，5.42(s，2H)，4.08(d，J＝6.1，2H)，3.48(d，J＝12.4，2H)，3.35-3.09(m，1H)，2.98(t，J＝11.7，2H)，2.78(d，J＝15.4，3H)，2.11-1.77(m，4H)，1.54(dd，J＝11.5，24.3，2H)。
3-(6-氧代-1-{3-[5-(2-哌嗪-1-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C5″)
Figure BDA0000070494620000771
熔点149-150°，ESI 494(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.65(s，2H)，8.38(d，J＝8.7，2H)，8.22-8.27(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.93(d，J＝7.7，1H)，7.72(t，J＝7.8，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.44(s，2H)，4.28(t，J＝5.6，2H)，2.76-2.65(m，6H)，2.39(d，J＝22.8，4H)。
3-[1-(3-{5-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基}苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]苄腈(″C6″)
Figure BDA0000070494620000772
HPLC：2.52分钟(方法B)，ESI 493(M+H)；
6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C7″)
Figure BDA0000070494620000773
ESI 488(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.66(s，2H)，8.28(s，2H)，8.22(d，J＝7.6，1H)，7.91(s，1H)，7.83(d，J＝9.6，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.07(d，J＝9.6，1H)，5.76(s，2H)，5.34(s，2H)，4.31(t，J＝5.6，2H)，4.17(q，J＝7.3，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.30(重叠，4H)，2.74(t，J＝5.6，2H)，1.39(t，J＝7.3，3H)。
6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C8″)
Figure BDA0000070494620000781
ESI 518(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.66(s，2H)，8.29(s，1H)，8.21-8.26(m，2H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝9.6，1H)，7.57-7.38(m，2H)，7.07(d，J＝9.6，1H)，5.76(s，2H)，5.35(s，2H)，4.30(dd，J＝5.6，11.5，4H)，3.70(t，J＝5.3，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.30(重叠，7H)，2.74(t，J＝5.6，2H)。
3-氟-5-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C9″)
Figure BDA0000070494620000782
ESI 511(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.39(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23(d，J＝6.9，1H)，8.19(d，J＝9.8，1H)，8.12(d，J＝9.9，1H)，7.95(d，J＝8.3，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.16(d，J＝9.8，1H)，5.45(s，2H)，4.04(d，J＝6.0，2H)，2.80(d，J＝11.0，2H)，2.17(s，3H)，1.90(t，J＝10.7，2H)，1.75(d，J＝10.4，3H)，1.43-1.17(m，2H)。
3-[1-(3-{5-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基}苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]苄腈(″C10″)
Figure BDA0000070494620000791
HPLC：2.55分钟(方法B)，ESI 507(M+H)；
3-(1-{3-[5-(3-吗啉-4-基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C11″)
Figure BDA0000070494620000792
HPLC：2.46分钟(方法B)，ESI 509(M+H)；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C12″)
Figure BDA0000070494620000793
HPLC：2.28分钟(方法B)，ESI 514(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.84(s，1H)，8.71(s，2H)，8.29(s，1H)，8.24(d，J＝9.5，2H)，7.90(s，1H)，7.82(d，J＝9.6，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.07(d，J＝9.6，1H)，5.35(s，2H)，5.08-5.19(m，1H)，3.88(s，3H)，2.77(d，J＝7.0，2H)，2.44(d，J＝10.4，2H)，2.09(s，12H)。
2-{3-[5-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″C13″)
Figure BDA0000070494620000801
HPLC：2.18分钟(方法B)，ESI 470(M+H)；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(四氢吡喃-4-基氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C14″)
Figure BDA0000070494620000802
HPLC：2.63分钟(方法B)，ESI 455(M+H)；
6-(3-氯苯基)-2-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C15″)
Figure BDA0000070494620000803
ESI 503(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.36(s，1H)，8.22(d，J＝5.9，1H)，8.12(d，J＝9.7，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，J＝4.4，1H)，7.59-7.41(m，4H)，7.12(d，J＝9.7，1H)，5.44(s，2H)，4.04(d，J＝5.8，2H)，2.78(d，J＝11.2，2H)，2.15(s，3H)，1.85(t，J＝11.3，2H)，1.74(d，J＝10.7，3H)，1.32(t，J＝11.9，2H)。
2-{3-[5-(1-甲基-2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″C16″)
Figure BDA0000070494620000804
HPLC：2.14分钟(方法B)，ESI 488(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.11-9.66(m，1H)，8.71(s，2H)，8.28(s，1H)，8.23(d，J＝8.7，2H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.48(dd，J＝5.1，12.7，2H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)，5.14(b，1H)，3.95(s，2H)，3.73(s，3H)，3.20-4.10(b，8H)，1.32(d，J＝6.1，3H)。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C17″)
Figure BDA0000070494620000811
HPLC：2.12分钟(方法B)，ESI 488(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.80(b，1H)，8.70(s，2H)，8.30(s，1H)，8.23(d，J＝8.6，2H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝9.6，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.05(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)，4.40-4.60(m，2H)，3.20-4.10(b，8H)，1.43(s，3H)。
4-(2-{3-[3-(3-氨基甲酰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(″C18″)
Figure BDA0000070494620000812
熔点197-198°，ESI：597(M+H)；
6-(3-氯苯基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C19″)
ESI 504(M+H)；
6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2H-哒嗪-3-酮(″C20″)的制备
步骤1：
[4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯的制备
步骤a：
类似于上述的方法使用磷酸三钾三水合物和双(三苯基膦)氯化钯(II)制备了3-氯-6-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}哒嗪。
步骤b：
将10ml乙酸加入3.28g(5.5mmol)3-氯-6-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}哒嗪中，并将该反应混合液在80℃搅拌15小时。将该反应混合液蒸发，将残余物溶于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液中，将水相用二氯甲烷萃取多次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，并将溶剂馏出。将粗制产物经硅胶柱色谱纯化；ESI：249(M+H)。
步骤2：
2-[4-(1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯的制备
Figure BDA0000070494620000822
类似于上述的方法制备了该化合物；ESI 546(M+H)。
步骤3：
Figure BDA0000070494620000831
将918mg(1.65mmol)2-[4-(1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯溶于5ml甲醇中，加入73mg(1.81mmol)氢氧化钠，将该混合液在室温搅拌15小时。该过程中形成沉淀，将其抽滤，并用甲醇研磨。
ESI：504(M+H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.65(s，2H)，8.29(s，1H)，8.25-8.18(m，2H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝9.6，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)，4.92(b，1H)，4.30(t，J＝5.6，2H)，4.17(t，J＝5.5，2H)，3.74(t，J＝5.3，2H)，3.65-3.50(m，4H)，3.32(s，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.50(重叠，2H)。
3-(1-{3-[5-(1-异丙基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C21″)的制备
将150mg(0.22mmol)3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈混悬于5ml丙酮中，并加入94mg(0.45mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将200μl乙酸加入该反应混合液中，然后将其在40℃搅拌15小时。随后再加入94mg(0.45mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合液在40℃搅拌24小时。将该反应混合液过滤，并将残余物用THF洗涤。将滤液脱溶剂至干燥，并经制备HPLC纯化。
HPLC：2.61分钟(方法B)，ESI 521(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.90(s，1H)，8.67(s，2H)，8.39(d，J＝6.5，2H)，8.29-8.21(m，2H)，8.18(d，J＝9.8，1H)，7.94(d，J＝7.8，1H)，7.73(t，J＝7.9，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.17(d，J＝9.8，1H)，5.46(s，2H)，4.12(d，J＝6.0，2H)，3.40(重叠，3H)，3.01(q，J＝10.1，2H)，2.14(m，1H)，2.03(d，J＝13.3，2H)，1.59(dd，J＝12.5，23.3，2H)，1.27(t，J＝6.8，6H)。
3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酰胺(″C22″)的制备
Figure BDA0000070494620000841
将1.25g(2.1mmol)4-(2-{3-[3-(3-氨基甲酰基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于6ml甲酸中，并加入500μl(6.3mmol)35％甲醛在水中的溶液。将该反应混合液在110℃搅拌48小时。将该反应混合液蒸发，溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并经硅胶柱色谱纯化。ESI：511(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.36(d，J＝10.0，2H)，8.27-8.20(m，1H)，8.15(d，J＝9.8，1H)，8.12-8.03(m，2H)，7.95(d，J＝7.8，1H)，7.59(t，J＝7.8，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.17(d，J＝9.7，1H)，5.45(s，2H)，4.04(d，J＝6.0，2H)，2.78(d，J＝11.3，2H)，2.16(s，3H)，1.91-1.80(m，2H)，1.67-1.77(m，3H)，1.41-1.22(m，2H)。
3-(1-{3-[5-(1-乙基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C23″)的制备
Figure BDA0000070494620000851
将100mg(0.21mmol)3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈溶于3ml DMF中，加入204mg(0.63mmol)碳酸铯和16μl(0.21mmol)溴乙烷。将该反应混合液在室温搅拌15小时，再加入16μl(0.21mmol)溴乙烷，将该混合液在室温再搅拌24小时。将水加入该反应混合液中，然后将其用二氯甲烷萃取，干燥，并蒸发。将该粗制混合液经制备HPLC纯化。
HLPC：2.56分钟(方法B)，ESI：507(M+H)；
NMR STI105/241。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.66(s，2H)，8.44(s，1H)，8.38(t，J＝1.5，1H)，8.31-8.22(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.96-7.85(m，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.50(dt，J＝7.5，15.0，2H)，7.16(d，J＝9.8，1H)，5.48(s，2H)，4.13(d，J＝6.0，2H)，3.20-3.60(m，3H)，3.13(q，J＝7.3，2H)，2.97(t，J＝11.5，2H)，2.24-2.01(m，3H)，1.50-1.70(m，2H)，1.24(dt，J＝9.9，17.5，3H)。
类似地获得了以下化合物：
3-[1-(3-{5-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基]嘧啶-2-基}苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]苄腈(″C24″)
Figure BDA0000070494620000861
HPLC：2.58分钟(方法B)，ESI：537(M+H)；
3-[1-(3-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基甲氧基]嘧啶-2-基}苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]苄腈(″C25″)
Figure BDA0000070494620000862
HPLC：2.36分钟(方法B)，ESI：550(M+H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.51-9.29(b，1H)，8.64(s，2H)，8.35-8.39(m，2H)，8.29-8.19(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.93(d，J＝8.0，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.15(d，J＝9.8，1H)，5.44(s，2H)，4.30(b，2H)，4.02-4.11(m，2H)，3.35-3.41(m，2H)，2.84(m，8H)，2.10-1.96(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.23(d，J＝9.0，2H)。
3-(1-{3-[5-(1-甲酰基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C26″)的制备
将239mg(0.5mmol)3-(6-氧代-1-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈混悬于10ml甲酸乙酯中，并回流8小时。将该反应混合液蒸发，并经硅胶柱色谱纯化。
熔点187-188℃，ESI 507(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.64(s，2H)，8.37(d，J＝9.4，2H)，8.21-8.26(m，2H)，8.16(d，J＝9.8，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，J＝7.7，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.55-7.41(m，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.44(s，2H)，4.21(d，J＝12.9，1H)，4.08(d，J＝6.3，2H)，3.72(d，J＝13.1，1H)，3.02-3.11(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，1.83(t，J＝15.8，2H)，1.31-1.03(m，2H)。
N-叔丁基-3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酰胺(″C27″)的制备
将3.3g(3.8mmol)3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C27a″)溶于10ml甲酸和2.8g叔丁醇中，并在90℃搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，用2x50ml水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物由异丙醇重结晶。ESI：567(M+H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.64(s，2H)，8.36(s，1H)，8.22-8.26(m，3H)，8.16(d，J＝9.8，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，7.87(d，J＝6.2，2H)，7.55(dd，J＝10.3，18.0，1H)，7.49(d，J＝4.7，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.46(s，2H)，4.06(d，J＝6.0，2H)，2.93(d，J＝11.4，2H)，2.29(s，3H)，2.12(t，J＝10.9，2H)，1.80(d，J＝10.0，3H)，1.39(s，9H)。
将3-(1-{3-[5-(1-甲基-1-哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈氧化，得到化合物3-(1-{3-[5-(1-甲基-1-氧哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″C28″)
Figure BDA0000070494620000881
3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲酸(″C29″)的制备
Figure BDA0000070494620000882
将2ml浓HCl加入1mmol 3-(1-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈中，将该混合液加热至100℃，期间形成澄清的溶液，将该混合液在100℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却，并使用2N NaOH和约1N HCl调节至pH约为7。将THF和饱和的NaCl溶液加入该混悬液中。将有机相分离。在水相中形成结晶沉淀物。将其抽滤，并用水洗涤，并在真空下干燥。
HPLC：2.48分钟(方法A)，ESI：512(M+H)。
依据上述方法经光延反应制备了以下化合物：
3-{1-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯甲酰胺(″D1″)
Figure BDA0000070494620000883
ESI：400(M+H)。
3-{1-[3-(5-异丙氧基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″D2″)
熔点200-201℃，ESI 424(M+H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.62(s，2H)，8.37(dd，J＝3.5，4.9，2H)，8.23(tdd，J＝2.3，4.0，6.5，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.98-7.87(m，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.44(s，2H)，4.84(七重峰，J＝6.0，1H)，1.33(d，J＝6.0，6H)。
3-{1-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苄腈(″D3″)
Figure BDA0000070494620000892
熔点229-230°，E SI 396(M+H)；
1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ[ppm]8.65(s，2H)，8.35-8.40(m，2H)，8.28-8.20(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.99-7.87(m，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.16(d，J＝9.8，1H)，5.45(s，2H)，3.95(s，3H)。
2-{3-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2H-哒嗪-3-酮(″D4″)
Figure BDA0000070494620000893
ESI 463(M+H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.65(s，2H)，8.30(s，1H)，8.23(d，J＝7.9，2H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝9.6，1H)，7.54-7.38(m，2H)，7.06(d，J＝9.6，1H)，5.35(s，2H)，4.39-4.24(m，4H)，3.71(dd，J＝5.0，9.8，4H)，3.30(重叠，s，3H)，3.23(s，3H)。
5-(1-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2-氟苄腈(″D5″)
Figure BDA0000070494620000901
HPLC：2.54分钟(方法B)，ESI 485(M+H)。
3-(1-{3-[5-(2-羟基-3-甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″D6″)
Figure BDA0000070494620000902
HPLC：2.35分钟(方法B)，ESI 469(M+H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.67(s，2H)，8.42(s，1H)，8.34(s，1H)，8.24(dd，J＝8.7，10.7，2H)，8.13(d，J＝9.8，1H)，7.86(d，J＝7.7，1H)，7.66(dd，J＝6.8，14.7，1H)，7.47(dt，J＝7.6，15.1，2H)，7.12(d，J＝9.8，1H)，5.44(s，2H)，4.45(ddd，J＝5.3，10.9，17.1，2H)，3.78(ddd，J＝4.9，12.0，29.8，2H)，3.65-3.54(m，1H)，2.68(s，3H)。
3-(1-{3-[5-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″D7″)
HPLC：2.56分钟(方法B)，ESI 495(M+H)；产物为三氟乙酸盐形式；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.92(s，1H)，8.70(s，2H)，8.45-8.33(m，2H)，8.31-8.23(m，2H)，8.19(d，J＝9.8，1H)，7.95(d，J＝7.8，1H)，7.73(t，J＝7.9，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.17(d，J＝9.8，1H)，5.46(s，2H)，4.07(s，2H)，3.25(d，J＝4.0，2H)，2.89(d，J＝4.7，6H)，1.17(s，6H)。
2-{3-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″D8″)
Figure BDA0000070494620000911
ESI 432(M+H)。
2-{3-[5-(2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″D9″)的制备
Figure BDA0000070494620000912
将75mg(0.68mmol)3-氯-1，2-丙二醇和322mg(0.99mmol)碳酸铯加入150mg(0.41mmol)2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮中，将该混合液混悬于丙酮中。将该反应混合液在80℃搅拌5天。将水加入该反应混合液中，然后用乙酸乙酯将其萃取多次，经硫酸钠干燥，并蒸发。将粗制产物经硅胶柱色谱纯化。
HPLC：2.15分钟(方法B)，ESI 435(M+H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.67(s，2H)，8.30(s，1H)，8.23(t，J＝3.7，2H)，7.90(s，1H)，7.82(d，J＝9.6，1H)，7.54-7.38(m，2H)，7.07(d，J＝9.6，1H)，5.34(s，2H)，5.08(d，J＝5.0，1H)，4.74(m，1H)，4.30-4.04(m，2H)，3.84(d，J＝5.0，1H)，3.46(dd，J＝6.1，11.4，2H)。
类似地获得了以下化合物：
3-(1-{3-[5-(2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″D10″)
Figure BDA0000070494620000921
HPLC：2.54分钟(方法B)，ESI 456(M+H)。
依据上述方法制备了以下化合物
3-(1-{3-[5-(2-氨基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苄腈(″D11″)
2-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮(″D12″)
Figure BDA0000070494620000923
药理学数据
表1Met激酶抑制(激酶试验和/或细胞试验)
Figure BDA0000070494620000924
Figure BDA0000070494620000931
IC50：10nM-1μM＝A    1μM-10μM＝B    ＞10μM＝C
下列实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶剂
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶剂含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液剂。将pH调节至6.8，将该溶液补足至1升，通过辐照灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (26)

1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure FDA0000070494610000011
其中：
R1表示Ar、Het、A、OR2、O[C(R2)2]nAr、O[C(R2)2]nHet、N(R2)2、NR2[C(R2)2]nAr或NR2[C(R2)2]nHet，
R2表示H或A′，
R3、R3′彼此独立地表示H、Hal、A、OR2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R2)2或S(O)mA，
Y表示[C(R2)2]nNR2COZ、[C(R2)2]nNR2COHet1、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1、
Figure FDA0000070494610000012
[C(R2)2]nHet2、[C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2、[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA、[C(R2)2]nNR2COOA、[C(R2)2]nCO-NR2-A、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1、[C(R2)2]nCONH2、[C(R2)2]nCONHA、[C(R2)2]nCONA2、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2或COOA，
Z表示CR2(NR2)2CR2(OR2)A，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nN(R2)2、SR2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R2)2、S(O)mA、CO-Het、Het、O[C(R2)2]nN(R2)2、O[C(R2)2]nHet、NHCOOA、NHCON(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nHet、NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2、NHCONH[C(R2)2]nHet、OCONH[C(R2)2]nN(R2)2、OCONH[C(R2)2]nHet、CONR2[C(R2)2]nN(R2)2、CONR2[C(R2)2]nHet和/或COA单、二或三取代，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的一、二或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nN(R2)2、SR2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、[C(R2)2]nHet1、O[C(R2)2]nN(R2)2、O[C(R2)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nHet1、NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2、NHCONH[C(R2)2]nHet1、OCONH[C(R2)2]nN(R2)2、OCONH[C(R2)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环的饱和杂环，其可被A、OA、OH、COOH、COOA、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Het2表示2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基、2-羧基吡咯烷-4-基、1-环丙基甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、吗啉-2-或4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-哌嗪基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、1-乙基哌啶-2-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基、1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、四氢吡喃-4-基、1-甲酰基哌啶-4-基或1-甲基-1-氧哌啶-4-基，
A表示具有1-10个C原子的直链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F所替代和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可被O、NH、S、SO、SO2所替代和/或被CH＝CH所替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，
A′表示具有1-6个C原子的直链的或支链的烷基，其中1-5个H原子可被F所替代，
Cyc表示具有3-7个C原子的亚环烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3、4或5。
2.依据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
R3、R3′表示H。
3.依据权利要求1或2的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
Ar表示被CN、F、Cl、甲氧基和/或CONH2单或二取代的苯基。
4.依据权利要求1-3中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的芳族的杂环，其可以是未被取代的或被A、2-羟基乙基和/或2-甲氧基乙基单或二取代。
5.依据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
A表示具有1-6个C原子的直链的或支链的烷基，
其中1-5个H原子可被F和/或Cl所替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基。
6.依据权利要求1-5中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，其各自被A、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基单取代。
7.依据权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
Het1表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其各自是未被取代的或被A、OA、OH、COOH和/或COOA单或二取代。
8.依据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
R2表示H或者具有1、2、3或4个C原子的烷基。
9.依据权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
R1表示Ar或Het，
R2表示H或者具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R3、R3′表示H，
Y表示[C(R2)2]nNR2COZ、[C(R2)2]nNR2COHet1、
[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2、[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1、
Figure FDA0000070494610000041
[C(R2)2]nHet2、[C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2、[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA、[C(R2)2]nNR2COOA、[C(R2)2]nCO-NR2-A、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1、[C(R2)2]nCONH2、[C(R2)2]nCONHA、[C(R2)2]nCONA2、[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2或COOA，
Z表示CR2(NR2)2CR2(OR2)A，
Ar表示被CN、F、Cl、甲氧基和/或CONH2单或二取代的苯基，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的芳族的杂环，其可以是未被取代的或被A、2-羟基乙基和/或2-甲氧基乙基单或二取代，
Het1表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其各自是未被取代的或被A、OA、OH、COOH、COOA和/或[C(R2)2]nCyc单或二取代，
Het2表示2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基、2-羧基-吡咯烷-4-基、1-环丙基甲基哌啶-4-基、哌啶-4-基、吗啉-2-或4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-哌嗪基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-2-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基、1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、四氢吡喃-4-基、1-甲酰基哌啶-4-基、1-甲基-1-氧哌啶-4-基，
A表示具有1-6个C原子的直链的或支链的烷基，
其中1-5个H原子可被F和/或Cl所替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，
Cyc表示具有3-7个C原子的亚环烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4。
10.依据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，所述化合物选自：
Figure FDA0000070494610000061
Figure FDA0000070494610000071
Figure FDA0000070494610000081
Figure FDA0000070494610000101
Figure FDA0000070494610000111
Figure FDA0000070494610000121
11.用于制备依据权利要求1-10的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)将式II化合物
Figure FDA0000070494610000131
其中R1具有权利要求1中所示的含义，
与式III化合物反应
Figure FDA0000070494610000132
其中Y、R2、R3和R3′具有权利要求1中所示的含义，且L是指Cl、Br、I或者游离的OH基或反应性官能化修饰的OH基，
或者
b)通过以下方法将Y基团转化为另一个Y基团：
i)将氨基酰化或烷基化，
ii)将羟基醚化，
或者
c)其特征在于：通过使用溶剂解或氢解试剂处理而从式I化合物的官能衍生物之一中释放式I化合物，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐之一。
12.药物，其包含至少一种依据权利要求1-10的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂。
13.依据权利要求1-10的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病。
14.依据权利要求3的权利要求1-10的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由于依据权利要求1-10所述的化合物抑制酪氨酸激酶而受到影响的疾病。
15.依据权利要求13的在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由于依据权利要求1-10所述的化合物抑制Met激酶而受到影响的疾病。
16.依据权利要求14或15的应用，其中所治疗的疾病为实体瘤。
17.依据权利要求16的应用，其中所述实体瘤来源于鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、泌尿生殖道、淋巴***、胃、喉和/或肺的肿瘤。
18.依据权利要求16的应用，其中所述实体瘤来源于单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
19.依据权利要求17的应用，其中所述实体瘤来源于肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
20.依据权利要求14或15的应用，其中所治疗的疾病为血液和免疫***肿瘤。
21.依据权利要求20的应用，其中所述肿瘤来源于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病。
22.药物，其包含至少一种依据权利要求1至10中一项或多项的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分。
23.由如下的单独药包组成的套盒(药盒)：
(a)有效量的依据权利要求1至10中一项或多项的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
24.选自以下的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
25.药物，其包含至少一种依据权利要求24的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂。
26.依据权利要求24的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物的应用，所述药物用于***、癌症和癌症疾病。
CN200980152038.8A 2008-12-23 2009-11-24 哒嗪酮衍生物 Active CN102264727B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008062826A DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2008-12-23 Pyridazinonderivate
DE102008062826.3 2008-12-23
PCT/EP2009/008360 WO2010072296A1 (de) 2008-12-23 2009-11-24 Pyridazinonderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102264727A true CN102264727A (zh) 2011-11-30
CN102264727B CN102264727B (zh) 2014-11-05

Family

ID=41628227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980152038.8A Active CN102264727B (zh) 2008-12-23 2009-11-24 哒嗪酮衍生物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8637518B2 (zh)
EP (1) EP2367815B1 (zh)
JP (1) JP5592395B2 (zh)
KR (1) KR20110098854A (zh)
CN (1) CN102264727B (zh)
AR (1) AR074688A1 (zh)
AU (1) AU2009331991B2 (zh)
BR (1) BRPI0923497A2 (zh)
CA (1) CA2747863C (zh)
CY (1) CY1116191T1 (zh)
DE (1) DE102008062826A1 (zh)
DK (1) DK2367815T3 (zh)
EA (1) EA201100966A1 (zh)
ES (1) ES2532139T3 (zh)
HR (1) HRP20150375T1 (zh)
HU (1) HUE025138T2 (zh)
MX (1) MX2011006652A (zh)
PL (1) PL2367815T3 (zh)
PT (1) PT2367815E (zh)
SI (1) SI2367815T1 (zh)
WO (1) WO2010072296A1 (zh)
ZA (1) ZA201105440B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104968658A (zh) * 2013-02-07 2015-10-07 默克专利股份公司 哒嗪酮-酰胺衍生物
CN109608442A (zh) * 2018-09-12 2019-04-12 广州新民培林医药科技有限公司 一种嘧啶衍生物和制备方法及其应用
CN113939295A (zh) * 2019-03-20 2022-01-14 金翅雀生物公司 哒嗪酮及其使用方法
TWI768205B (zh) * 2018-04-26 2022-06-21 大陸商福建廣生堂藥業股份有限公司 一種c-MET抑制劑的晶型及其鹽型和製備方法
CN114736191A (zh) * 2022-04-01 2022-07-12 上海工程技术大学 特普替尼中间体及其制备方法和应用
CN115583939A (zh) * 2022-11-04 2023-01-10 苏州莱安医药化学技术有限公司 一种特泊替尼中间体的合成方法
CN116768868A (zh) * 2023-08-15 2023-09-19 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用
CN118084871A (zh) * 2024-04-29 2024-05-28 中国药科大学 一种靶向降解c-Met蛋白的化合物及其制法和应用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009003954A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014096965A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
NZ714669A (en) 2013-06-21 2021-07-30 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
AU2014298051B2 (en) 2013-07-31 2018-11-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CN107207474B (zh) 2014-12-11 2021-05-07 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
EP3533787B1 (en) * 2016-10-27 2020-09-30 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound as c-met inhibitor
WO2022063869A2 (en) * 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
WO2024112119A1 (ko) * 2022-11-22 2024-05-30 주식회사 이노큐어테라퓨틱스 cMET 단백질을 분해하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
AU691673B2 (en) 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE19604388A1 (de) 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EP2017266A1 (en) 1997-11-19 2009-01-21 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
WO2002004434A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
RU2003103603A (ru) 2000-07-07 2004-08-20 Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза
CZ2004516A3 (cs) 2001-10-31 2004-08-18 Merckápatentágmbh Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102005055354A1 (de) 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
DE102005055355A1 (de) 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007061963A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
PL2361250T3 (pl) * 2008-12-22 2014-01-31 Merck Patent Gmbh Nowe polimorficzne formy diwodorofosforanu 6-(1-metylo-1H-pirazolo-4-ylo)-2-{3-[5-(2-morfolino-4-ylo-etoksy)-pirymidyno-2-ylo]-benzylo}2H-pirydazyno-3-onowego oraz sposoby ich otrzymywania
WO2010113986A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-07 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物の有害節足動物防除用途

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104968658B (zh) * 2013-02-07 2017-08-01 默克专利股份公司 哒嗪酮‑酰胺衍生物
CN104968658A (zh) * 2013-02-07 2015-10-07 默克专利股份公司 哒嗪酮-酰胺衍生物
TWI768205B (zh) * 2018-04-26 2022-06-21 大陸商福建廣生堂藥業股份有限公司 一種c-MET抑制劑的晶型及其鹽型和製備方法
US11465986B2 (en) 2018-04-26 2022-10-11 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
WO2020052539A1 (zh) * 2018-09-12 2020-03-19 广州新民培林医药科技有限公司 一种嘧啶衍生物和制备方法及其应用
CN109608442B (zh) * 2018-09-12 2020-08-21 广东莱恩医药研究院有限公司 一种嘧啶衍生物和制备方法及其应用
CN109608442A (zh) * 2018-09-12 2019-04-12 广州新民培林医药科技有限公司 一种嘧啶衍生物和制备方法及其应用
CN113939295A (zh) * 2019-03-20 2022-01-14 金翅雀生物公司 哒嗪酮及其使用方法
CN114736191A (zh) * 2022-04-01 2022-07-12 上海工程技术大学 特普替尼中间体及其制备方法和应用
CN114736191B (zh) * 2022-04-01 2023-08-08 上海工程技术大学 特普替尼中间体及其制备方法和应用
CN115583939A (zh) * 2022-11-04 2023-01-10 苏州莱安医药化学技术有限公司 一种特泊替尼中间体的合成方法
CN116768868A (zh) * 2023-08-15 2023-09-19 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用
CN118084871A (zh) * 2024-04-29 2024-05-28 中国药科大学 一种靶向降解c-Met蛋白的化合物及其制法和应用
CN118084871B (zh) * 2024-04-29 2024-07-09 中国药科大学 一种靶向降解c-Met蛋白的化合物及其制法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2532139T3 (es) 2015-03-24
WO2010072296A1 (de) 2010-07-01
PL2367815T3 (pl) 2015-04-30
JP5592395B2 (ja) 2014-09-17
MX2011006652A (es) 2011-07-12
EP2367815A1 (de) 2011-09-28
DK2367815T3 (en) 2015-03-09
JP2012513418A (ja) 2012-06-14
BRPI0923497A2 (pt) 2019-09-24
CA2747863C (en) 2016-08-23
US20110257181A1 (en) 2011-10-20
EA201100966A1 (ru) 2012-01-30
KR20110098854A (ko) 2011-09-01
CN102264727B (zh) 2014-11-05
HUE025138T2 (en) 2016-03-29
ZA201105440B (en) 2012-03-28
AU2009331991B2 (en) 2015-10-22
US8637518B2 (en) 2014-01-28
CA2747863A1 (en) 2010-07-01
SI2367815T1 (sl) 2015-05-29
CY1116191T1 (el) 2017-02-08
AU2009331991A1 (en) 2011-08-11
EP2367815B1 (de) 2015-01-14
DE102008062826A1 (de) 2010-07-01
AR074688A1 (es) 2011-02-02
HRP20150375T1 (hr) 2015-05-22
PT2367815E (pt) 2015-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102264727B (zh) 哒嗪酮衍生物
CN101903374B (zh) 作为met激酶抑制剂的2-苄基哒嗪酮衍生物
CN101501028B (zh) 2-(杂环基苄基)哒嗪酮衍生物
CN101679303B (zh) 哒嗪酮衍生物
CN101679401B (zh) 用于***的作为met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并*唑-2-酮衍生物及相关化合物
CN101743241B (zh) 哒嗪酮衍生物
CN102123710B (zh) 用于***的二环***衍生物
CN101678214B (zh) 芳基醚哒嗪酮衍生物
CN101326167B (zh) 用于***的哒嗪酮衍生物
CN102066378B (zh) 作为MET激酶抑制剂的3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪衍生物
CN102015694A (zh) 哒嗪酮衍生物
CN102272125B (zh) 哒嗪酮衍生物
CN102666489A (zh) 鞘氨醇激酶抑制剂
CN102256980A (zh) 3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-***并[4，3-b]嘧啶衍生物
CN101784544B (zh) 噻二嗪酮衍生物
CN102046605B (zh) 作为酪氨酸激酶调节剂用于***的二氢吡唑衍生物
CN102264742B (zh) 3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1,2,4-***并[4,3-b]哒嗪衍生物
CN102272131A (zh) 哒嗪酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant