TWI768205B - 一種c-MET抑制劑的晶型及其鹽型和製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種c-MET抑制劑的晶型及其鹽型和製備方法，具體涉及式（I）所示化合物及其鹽型、晶型，還包括所述晶型和鹽型在製備治療腫瘤藥物中的應用。

Description

一種c-MET　抑制劑的晶型及其鹽型和製備方法
本發明涉及一種c-MET抑制劑的晶型及其鹽型和製備方法，還包括所述晶型和鹽型在製備治療腫瘤藥物中的應用。
原癌基因Met編碼的c-Met是一種具有高度結合性的受體酪胺酸激酶，屬於RON亞族，是散射因子或肝細胞生長因子(HGF)唯一已知的受體。HGF與c-Met胞外域結合後，誘導c-Met發生磷酸化，在C-端多功能區域募集多種細胞間質因子，如GAB1(生長因子受體結合蛋白-1)、GAB2(生長因子受體結合蛋白-2)等，進一步吸引SHP2、PI3K等分子結合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，從而調控著細胞的生長、遷移、增殖和存活。c-Met通路異常會誘發腫瘤的發生和轉移，在多種人類惡性腫瘤如膀胱癌、胃癌、肺癌、乳腺癌中發現異常高水平表達的c-Met。
此外，c-Met還與腫瘤對多種激酶抑制劑的耐藥性相關。c-Met和多種膜受體之間存在相互作用(crosstalk)，構成了複雜的網絡體系。c-Met和黏附受體CD44之間的相互作用，放大了信號肽的應答作用；與腦蛋白受體從蛋白的相互作用激活了非依賴配體HGF的c-Met，增強了侵襲作用；與促凋亡受體FAS之間的相互作用加快了細胞凋亡；與多種受體酪胺酸激酶如EGFR、VEGFR等的作用使得彼此間激活受到調控，血管生成過程受到 影響。c-Met與這些膜受體之間的相互作用促進了腫瘤的發生和轉移，誘導產生耐藥性。
目前針對c-Met通路的抗腫瘤治療藥物有兩種：一種是抗HGF或c-Met的單克隆抗體；一種是針對c-Met的小分子抑制劑。在研的或已進入臨床研究的c-Met小分子抑制劑有PF-2341066、EMD-1214063、XL-184或ARQ-197等。其中，Tepotinib抗腫瘤活性最優，對多種c-MET高表達的腫瘤細胞有很強的抑制作用(c-MET酶活性IC50=3.67nM,MHCC97-H細胞IC50=6.2nM)，目前已經進入臨床Ⅱ期研究階段。但是，Tepotinib雖然具有高選擇性，其仍然存在代謝穩定性不高、體內清除率大的缺點。因此，臨床亟需代謝穩定的c-Met抑制劑來彌補這一缺憾。
本發明提供式(I)所示化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.54°±0.2°、13.70°±0.2°、17.84±0.2°、21.24°±0.2°和26.62±0.2°。
Figure 108114732-A0305-02-0003-1
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.54°±0.2°、13.70°±0.2°、15.14±0.2°、17.84±0.2°、18.40°±0.2°、21.24°±0.2°、24.06°±0.2°、26.62±0.2°和27.44±0.2°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.538°、9.021°、11.300°、13.699°、15.141°、16.640°、17.840°、18.399°、19.039°、19.620°、20.441°、21.241°、22.598°、24.060°、24.962°、25.660°、26.621°、27.440°、28.258°、29159°、31.081°、32.465°、34.780°、35.400°、36.920°和38.760°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的XRPD圖譜解析數據如表1所示。
Figure 108114732-A0305-02-0004-2
在本發明的一些方案中，上述A晶型也可以用DSC進行表徵，起始溫度為171.90℃，峰值溫度為173.09℃。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其差示掃描量熱曲線在171.90℃±3℃處有一個吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其差示掃描量熱曲線圖譜如圖2所示。
在本發明的一些方案中，上述A晶型也可以用TGA進行表徵，TGA 圖譜顯示加熱至223.23℃時，重量減少了0.1870%，加熱至305.06℃時，重量又減少了10.03%，在205.06℃以後開始出現較大的重量損失。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其熱重分析曲線在223.23℃±3℃時，失重達0.1870%，在305.06℃±3℃時，失重達10.22%。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其熱重分析曲線圖譜如圖3所示。
本發明的一些方案中，上述A晶型的紅外光譜圖包含在3046cm-1±5cm-1、2938cm-1±5cm-1、2914cm-1±5cm-1、2884cm-1±5cm-1、2849cm-1±5cm-1、2780cm-1±5cm-1、2734cm-1±5cm-1、2679cm-1±5cm-1、2242cm-1±5cm-1、1732cm-1±2cm-1、1716cm-1±2cm-1、1671cm-1±2cm-1、1631cm-1±2cm-1、1595cm-1±2cm-1、1556cm-1±2cm-1、1547cm-1±2cm-1、1507cm-1±2cm-1、1482cm-1±2cm-1、1387cm-1±2cm-1、1070cm-1±2cm-1和1196cm-1±2cm-1處的特徵吸收峰。
本發明還提供式(II)所示化合物。
Figure 108114732-A0305-02-0005-4
本發明還提供式(II)所示化合物的B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.34°±0.2°、12.99°±0.2°、15.35°±0.2°和25.50°±0.2°。
在本發明的一些方案中，上述B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.34°±0.2°、6.50°±0.2°、8.65°±0.2°、10.82°±0.2°、12.99°±0.2°、15.35°±0.2°、17.96°±0.2°和25.50°±0.2°。
在本發明的一些方案中，上述B晶型，其X射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
在本發明的一些方案中，上述B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.335°、6.502°、8.645°、10.816°、12.986°、15.349°、15.782°、16.109°、17.955°、18.447°、19.057°、19.534°、19.816°、20.531°、21.16°、22.265°、22.752°、23.907°、24.407°、25.499°、26.248°、26.886°、27.725°、28.004°、28.653°、29.127°、29.779°、30.432°、31.064°、33.734°和37.02°。
在本發明的一些方案中，上述B晶型的XRPD圖譜解析數據如表2所示。
Figure 108114732-A0305-02-0006-5
在本發明的一些方案中，上述B晶型，其差示掃描量熱曲線在43.98℃±3℃和219.64℃±3℃處有吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述B晶型，其差示掃描量熱曲線圖譜如圖5所示。
在本發明的一些方案中，上述B晶型，其熱重分析曲線在73.64℃±3℃時，失重達0.5270%，在230.90℃±3℃時，失重達1.542%。
在本發明的一些方案中，上述B晶型，其熱重分析曲線圖譜如圖6所示。
本發明還提供式(III)所示化合物。
Figure 108114732-A0305-02-0007-6
本發明還提供式(III)所示化合物的C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.94°±0.2°、19.08°±0.2°、21.05°±0.2°和24.73°±0.2°。
在本發明的一些方案中，上述C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.94°±0.2°、9.94°±0.2°、17.29°±0.2°、18.04°±0.2°、19.08°±0.2°、21.05°±0.2°、24.12°±0.2°和24.73°±0.2°。
在本發明的一些方案中，上述C晶型，其X射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
在本發明的一些方案中，上述C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.94°、9.94°、13.36°、15.271°、16.83°、17.286°、18.038°、18.767°、19.082°、20.605°、21.054°、21.884°、22.615°、23.228°、24.118°、24.728°、25.182°、25.813°、28.182°、30.757°、31.498°、33.318°、33.77°和34.595°。
在本發明的一些方案中，上述C晶型的XRPD圖譜解析數據如表3所示。
Figure 108114732-A0305-02-0008-7
在本發明的一些方案中，上述C晶型，其差示掃描量熱曲線在198.16℃±3℃處有一個吸熱峰。
在本發明的一些方案中，上述C晶型，其差示掃描量熱曲線圖譜如圖8所示。
在本發明的一些方案中，上述C晶型，其熱重分析曲線在204.73℃±3℃時，失重達0.4541%。
在本發明的一些方案中，上述C晶型，其熱重分析曲線圖譜如圖9所示。
本發明還提供了一種用於治療癌症的藥物，其利用如上所述的化合物或晶型製備而成。本發明中，所述的癌症優選肝癌。
技術效果：
本發明所述式(I)所示化合物的鹽型及晶型的製備工藝簡單，並且所述晶型相對比較穩定、受高溫和高濕，便於製劑。
定義和說明：
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本發明採用下述縮略詞：(R)-CBS：(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基-3a,4,5,6-四氫吡咯[1,2-c][1,3,2]
Figure 108114732-A0305-02-0009-32
唑硼烷；DIEA：N,N-二異丙基乙基胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；THF：四氫呋喃；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；Pd(PPh3)2Cl2：雙(三苯基膦)二氯化鈀。 化合物經手工或者ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明粉末X-射線衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
儀器型號：Bruker D8 Advance X-射線衍射儀
測試方法：大約10~20mg樣品用於XRPD檢測。
詳細的XRPD參數如下：光管：Cu,kα(λ=1.54056Å)
光管電壓：40kV，光管電流：40mA
發散狹縫：0.60mm
探測器狹縫：10.50mm
防散射狹縫：7.10mm
掃描範圍：3或4-40deg
步徑：0.02deg
步長：0.12秒
樣品盤轉速：15rpm
本發明差熱分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
儀器型號：TA DSC Q2000差示掃描量熱儀
測試方法：取樣品(0.5~1mg)置於DSC鋁鍋內進行測試，在50mL/minN2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從室溫(25℃)到300℃或350℃。
本發明熱重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
儀器型號：TAQ5000熱重分析儀
測試方法：取樣品(2~5mg)置於TGA鉑金鍋內進行測試，在25mL/minN2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從室溫(25℃)到300℃，350℃或失重20%。
本發明動態氣體吸附儀(DVS)
儀器型號：DVS Advantage-1(SMS)
測試條件：大約10-15mg樣品用於DVS檢測。
平衡dm/dt：0.01%/min：(時間：10min最大180min)
乾燥：0% RH，120min
RH(%)測量梯度：10%
RH(%)測量梯度範圍：0%~90%~0%
下列表4為引濕性的判斷標準：
Figure 108114732-A0305-02-0011-8
本發明高效液相色譜(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)方法
儀器型號：安捷倫1200高效液相色譜儀
分析方法如下：
Figure 108114732-A0305-02-0011-9
Figure 108114732-A0305-02-0012-10
圖1為式(I)化合物A晶型的XRPD譜圖。
圖2為式(I)化合物A晶型的DSC譜圖。
圖3為式(I)化合物A晶型的TGA譜圖。
圖4為式(II)化合物B晶型的XRPD譜圖。
圖5為式(II)化合物B晶型的DSC譜圖。
圖6為式(II)化合物B晶型的TGA譜圖。
圖7為式(III)化合物C晶型的XRPD譜圖。
圖8為式(III)化合物C晶型的DSC譜圖。
圖9為式(III)化合物C晶型的TGA譜圖。
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
實施例1：式(I)化合物A晶型的製備
Figure 108114732-A0305-02-0013-12
1-B的製備：
-30℃氮氣保護，攪拌下，向化合物1-A(4千克，25.19莫耳)的二氯甲烷(20升)溶液中滴加二異丙基乙基胺(2.9千克，22.67莫耳)和甲烷磺醯氯(2.2千克，19.51莫耳)。滴加完畢後在-10℃下攪拌1小時。LCMS檢測反應完畢。反應液用飽和氯化銨溶液(12升*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到中間體1-B直接用於下一步驟無需進一步純化。LCMS(ESI)m/z：316.0[M+Na]+。
1-C的製備：
氮氣保護下，往中間體1-B(5.45千克，18.58莫耳)和2-氯嘧啶-5-醇(2.42千克，18.56莫耳)的DMF(25升)液中，加入碳酸鉀(1.54千克，11.15莫耳)。反應液在90℃下反應16小時，LCMS檢測反應完畢。將反應液倒入水(75升)中攪拌16小時後過濾，濾餅加入水(20升)中攪拌16小時，過濾，濾餅烘乾得到中間體1-C。LCMS(ESI)m/z：328.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21-1.36(m,2H)1.44-1.49(m,9H)1.81(br d,J=12.10Hz,2H)1.91-2.08(m,1 H)2.75(br t,J=11.98Hz,2H)3.90(d,J=6.24Hz,2H)4.01-4.37(m,2H)8.28(s,2H)。
1-E的製備：
-30℃氮氣保護下，往(R)-CBS(12.5升，1莫耳每升)和硼烷二甲硫醚(5升，10莫耳每升)的混合液中，加入化合物1-D(5千克，25.19莫耳)的四氫呋喃(5升)溶液。反應液在-30℃下反應1小時，LCMS檢測反應完畢。向反應液中滴加甲醇(10升)淬滅反應後減壓濃縮，往殘餘物中加入乙酸乙酯(2升)和正己烷(20)溶解後，加入鹽酸(10升，2莫耳每升)並攪拌1小時，過濾，濾液用鹽酸(12升*3，2莫耳每升)和飽和食鹽水(15升)洗滌後，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到中間體1-E。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.31(d,J=6.53Hz,3H),4.61-4.84(m,1H),5.30(d,J=4.39Hz,1H),7.25-7.31(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.41(brd,J=7.65Hz,1H),7.53(s,1 H)。
1-F的製備：
氮氣保護下，往中間體1-E(1.2千克，5.97莫耳)的甲苯(30升)液中，依次加入3-氟-1氫-吡啶-2-酮(723.39克，6.4莫耳)、三正丁基膦(1.39千克，6.88莫耳)和偶氮二甲醯二哌啶(1.74千克，6.89莫耳)。反應液升溫至90 ℃反應2小時，LCMS檢測反應完畢。反應液降溫至室溫後離心，濾液用鹽酸(9升*2，4莫耳每升)洗滌後減壓濃縮，殘渣加入甲基叔丁基醚(12升)溶解後，用鹽酸(9升*3，4莫耳每升)和飽和食鹽水(9升*2)分別洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物加入正己烷(10升)攪拌16小時後過濾，濾餅烘乾後得到中間體1-F。LCMS(ESI)m/z：297.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.74(d,J=7.09Hz,3H),6.10(td,J=7.24,4.58Hz,1H),6.46(q,J=7.01Hz,1H),6.95(dt,J=7.09,1.53Hz,1H),7.08(ddd,J=9.20,7.43,1.71Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),7.43-7.53(m,2 H)。
1-G的製備：
氮氣保護下，中間體1-F(2千克，6.75莫耳)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.89千克，7.43莫耳)，雙三苯基膦二氯化鈀(48.51克，67.54毫莫耳)和乙酸鉀(1.34千克，13.51莫耳)的1,4-二氧六環(20升)溶液升溫至90℃反應2小時，LCMS檢測反應完畢。化合物1-G的反應液直接用於下一步反應無需處理。
1-H的製備：
氮氣保護下，向化合物1-G的反應液中依次加入中間體1-C(2.44千克，7.43莫耳)、碳酸鈉(1.43千克，13.51莫耳)、Pd(dppf)Cl2(299.60克，405.22毫莫耳)和水(4升)，反應液升溫至100℃反應16小時。LCMS檢測反應完畢。反應液降溫至80℃後過濾，攪拌下往濾液中滴加水(12升)攪拌16小時後過濾，濾餅經水洗、乾燥後加入甲基叔丁基醚(35升)和丙酮(1升)並攪拌16小時，過濾，收集濾餅烘乾後得中間體1-H。LCMS(ESI)m/z：531.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10-1.26(m,2H)1.40(s,9H)1.77(brd,J=7.15Hz,5H)1.97(brd,J=3.64Hz,1H)2.63-2.90(m,2H) 3.88-4.03(m,2H)4.06(d,J=6.40Hz,2H),6.17-6.36(m,2H),7.31-7.63(m,4H),8.17-8.30(m,2H),8.64(s,2H)。
1-I的製備：
30℃氮氣保護下，往中間體1-H(2.63千克，5.17莫耳)的DMF(27升)溶液加入1，3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮(1千克，3.5莫耳)，反應液30℃反應1小時，LCMS檢測反應完畢。向反應液中滴加水(16.2升)後攪拌16小時，過濾，濾餅經水洗滌後乾燥，濾餅加入丙酮(17.6升)中，加熱至回流攪拌1小時後滴加水(12升)並攪拌16小時，過濾，濾餅烘乾後得中間體1-I。LCMS(ESI)m/z：611.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10-1.27(m,2H),1.40(s,9H),1.71-1.87(m,5H),1.93-2.06(m,1H),2.67-2.85(m,2H),3.99(brd,J=11.67Hz,2H),4.07(brd,J=6.27Hz,2H),6.23(q,J=6.86Hz,1H),7.42-7.57(m,2H),7.71(dd,J=9.29,1.76Hz,1H),7.85(s,1H),8.18-8.30(m,2H),8.65(s,2H)。
1-J的製備：
氮氣保護下，中間體1-I(2.1千克，3.58莫耳)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.82千克，7.17莫耳)，四三苯基膦鈀(127.09克，110毫莫耳)和乙酸鉀(719.68克，7.16莫耳)的1,2-二甲氧基乙烷(21升)溶液升溫至85℃反應2小時，LCMS檢測反應完畢。化合物1-K的反應液直接用於下一步反應無需處理。
1-K的製備：
氮氣保護下，向化合物1-J的反應液中依次加入2-溴吡啶-4-甲腈(707克，3.86莫耳)、碳酸鈉(741克，6.99莫耳)、四三苯基膦鈀(163克，141毫莫耳)和水(4.2升)，反應液升溫至85℃反應16小時。LCMS檢測反應完畢。反應液降溫至50℃後向反應液中滴加水(12.6升)並攪拌16小時，過濾，濾餅烘乾後加入異丙醇：水=30：1的混合溶劑打漿三次後收集固體烘乾 後得到中間體1-K。LCMS(ESI)m/z：633.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09-1.26(m,2H),1.40(s,9H),1.76(brd,J=11.17Hz,2H),1.91(d,J=7.15Hz,3H),1.93-2.05(m,1H),2.57-2.92(m,2H)3.98(brd,J=10.92Hz,2H),4.05(d,J=6.40Hz,2H),6.35(q,J=7.03Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.73(dd,J=5.02,1.00Hz,1H),8.19(dd,J=11.29,2.13Hz,1H),8.22-8.27(m,1H),8.30(s,1H),8.40(s,1H),8.48(s,1H),8.64(s,2H),8.79(d,J=5.02Hz,1H)。
式(I)化合物的製備：
氮氣保護下，中間體1-K(2.4千克，3.93莫耳)分批加入甲烷磺酸(758.66克，7.89莫耳)的甲醇(7.2升)溶液中，反應液加熱至50℃攪拌2小時，LCMS檢測顯示中間體1-K消耗完畢後依次向反應液中加入甲醇(16.8升)、乙酸鈉(645.54克，7.87莫耳)、甲醛(639.63克，7.88莫耳，37%水溶液)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.25千克，5.91莫耳)，反應液攪拌反應16小時，LCMS檢測反應完畢。反應液過濾，向濾液中依次滴加氨水(3升)和水(4.5升)並攪拌6小時，過濾，濾餅經水洗滌後烘乾。固體加入四氫呋喃(13升)中，加熱至50℃溶解，加入硫脲樹脂(650克)攪拌2小時後過濾，向濾液中加入硫脲樹脂(650克)於50℃攪拌2小時後過濾，濾液加入硫脲樹脂(650克)於50℃攪拌16小時後過濾，再向濾液中加入活性炭粉(150克)並加熱至66℃攪拌2小時，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣加入乙酸乙酯(16.8升)，回流溫度下攪拌至溶清，趁熱過濾，濾液緩慢降溫至20℃後過濾，收集濾餅烘乾後得到式(I)化合物。LCMS(ESI)m/z：525.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.72(d,J=5.01Hz,1H),8.52(s,2H),8.38(s,1H),8.24-8.33(m,2H),8.06-8.15(m,2H),7.46-7.57(m,3H),6.49(q,J=7.17Hz, 1H),4.03(d,J=5.75Hz,2H),2.95(brd,J=11.74Hz,2H),2.31(s,3H),2.04-2.14(m,2H),1.96(d,J=7.09Hz,3H),1.80-1.92(m,3H),1.40-1.58(m,2H)。
式(I)化合物A晶型的製備：
將式(I)化合物(850克)加入乙酸乙酯(6.8升)中，加熱至回流溫度下攪拌2小時後反應液緩慢降溫至35℃並攪拌16小時，過濾，收集濾餅烘乾，得到式(I)化合物A晶型。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.23-1.40(m,2H),1.65-1.78(m,3H),1.79-1.89(m,2H),1.91(d,J=7.21Hz,3H),2.15(s,3H),2.78(br d,J=11.25Hz,2H),4.03(d,J=5.99Hz,2H),6.35(d,J=7.09Hz,1H),7.46-7.58(m,2H),7.73(dd,J=5.01,1.22Hz,1H),8.18(dd,J=11.31,2.14Hz,1H),8.21-8.27(m,1H),8.30(s,1H),8.40(d,J=1.34Hz,1H),8.48(s,1H),8.63(s,2H),8.79(d,J=5.01Hz,1H)。
實施例2：式(II)化合物B晶型的製備
Figure 108114732-A0305-02-0018-13
 稱量400mg式(I)化合物加入40mL小瓶中，加入6mL的THF，將樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行攪拌5min，使其溶解，然後緩慢加入適量的鹽酸(式(I)化合物與鹽酸的莫耳比為1：1.05，THF稀釋後加入)並觀察現象。將樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行攪拌過夜。反應液有白色固體析出。將樣品溶液快速離心，棄去上清液，將所得固體置於30℃真空乾燥箱乾燥過夜得式(II)化合物B晶型。
實施例3：式(III)化合物C晶型的製備
Figure 108114732-A0305-02-0019-15
 稱量400mg式(I)化合物加入40mL小瓶中，加入6mL的THF，將樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行攪拌5min，使其溶解，然後緩慢加入適量的磷酸(式(I)化合物與磷酸的莫耳比為1：1.05，THF稀釋後加入)並觀察現象。將樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行攪拌過夜。反應液有白色固體析出。將樣品溶液快速離心，棄去上清液，將所得固體置於30℃真空乾燥箱乾燥過夜得式(III)化合物C晶型。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(q,J=10.88Hz,2H),1.71-2.05(m,6H),2.28-2.49(m,6H),3.07(brd,J=10.79Hz,2H),4.06(brd,J=6.27Hz,2H),6.34(q,J=6.94Hz,1H),7.44-7.62(m,2H),7.73(dd,J=4.89,1.13Hz,1H),8.18(dd,J=11.29,2.26Hz,1H),8.21-8.27(m,1H),8.29(s,1H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),8.64(s,2H),8.78(d,J=5.02Hz,1H)。
實施例4：式(I)化合物A晶型的穩定性試驗
稱取式(I)化合物A晶型約10mg放置於穩定性試驗條件下，分別在10天、1月和2月取樣分析，實驗結果見表6。
Figure 108114732-A0305-02-0019-16
Figure 108114732-A0305-02-0020-17
 從實驗結果可以看出，式(I)化合物A晶型在高溫和高濕條件下雜質含量無顯著變化，穩定性良好。
實施例5：式(II)化合物B晶型的穩定性試驗
稱取式(II)化合物B晶型約10mg放置於穩定性試驗條件下，分別在5天、10天、1月取樣分析，實驗結果見表7。
Figure 108114732-A0305-02-0020-18
 從實驗結果可以看出，式(II)化合物B晶型在高溫和光照條件穩定。
實施例6：式(III)化合物C晶型的穩定性試驗
稱取式(III)化合物C晶型約10mg放置於穩定性試驗條件下，分別在5天、10天、1月取樣分析，實驗結果見表8。
Figure 108114732-A0305-02-0021-19
 從實驗結果可以看出，式(III)化合物C晶型分別在高溫和高濕條件下相對穩定。
實施例7：式(I)化合物A晶型的吸濕性研究
取3只乾燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為30mm)置於下部放置氯化銨飽和溶液的乾燥器內，稱量瓶敞口放置，蓋好乾燥器蓋子，然後將乾燥器置於25℃的恒溫箱內，放置過夜。
稱量瓶放置過夜後取出精密稱定重量，分別為m11、m12和m13。
取式(I)化合物A晶型適量，平鋪於已稱定重量的稱量瓶中(樣品的厚度約1mm)，然後精密稱定重量，分別為m21、m22和m23。
將稱量瓶敞口放置，並于瓶蓋一起置於下部放置氯化銨飽和溶液的乾燥器內，蓋好乾燥器蓋子，然後將乾燥器置於25℃的恒溫箱內，放置24小時。
放置24小時後，蓋好稱量瓶蓋，然後取出精密稱定重量，分別記為m31、m32和m33。
引濕性增重計算，計算公式如下：增重百分率=100%×(m3-m2)/(m2-m1)
Figure 108114732-A0305-02-0022-31
 根據引濕性測試結果，式(I)化合物A晶型的引濕平均值0.060%(<0.2%)，故式(I)化合物A晶型無或幾乎無引濕性。
實施例8：式(I)化合物A晶型的溶解度試驗
稱取10mg式(I)化合物A晶型放入玻璃瓶中，加入1mL溶劑，於25℃±2℃下，每隔5分鐘強力振搖30秒，觀察30分鐘內的溶解現象。記錄相應數據於表格中。
對於不溶解的樣品，另稱取1mg式(I)化合物的晶型放入玻璃瓶中，加入適當溶劑，於25℃±2℃下，每隔5分鐘強力振搖30秒，觀察30分鐘內的溶解現象。記錄相應數據於表10中。
Figure 108114732-A0305-02-0022-21
Figure 108114732-A0305-02-0023-23
 從實驗結果可以看出，式(I)化合物A晶型在水或N-甲基吡咯烷酮中易溶，在0.1N HCl中溶解，在四氫呋喃或三氟乙酸中略溶，在乙酸乙酯、乙腈或乙醇中極微溶解；在正己烷、二乙胺或0.1N氫氧化鈉溶液中幾乎不溶或不溶。
實施例9：式(I)化合物的酶學活性測試
試劑和耗材：
c-MET(invitrogen PV3143)
Tracer236(Lot Number：10815978)
Eu-Anti-HisAB(MAb Anti 6HIS-K)
PerkinElmer公司Envison檢測665nm和615nm
384孔板檢測板(PerkinElmer #6007299)
實驗原理：
本實驗利用Lantha Screen TMEu激酶結合實驗(Lantha Screen TMEu Kinase Binding Assay)，通過添加Eu標記抗體檢測Alexa Fluor偶聯物或激酶“示蹤劑”結合。示蹤劑和抗體與激酶的結合導致高度的FRET，反之使用激酶抑制化合物代替示蹤劑會造成FRET丟失。
實驗方法：
1)稀釋抗體Eu-Anti-HisAB，酶c-MET，示蹤劑Tracer 236。
2)化合物配製：將10mM受試化合物及參考化合物用100% DMSO稀釋至0.667mM，使用全自動微孔板預處理系統ECHO進行3倍稀釋，8個濃度梯度，設置雙複孔，每孔75nL。
3)在化合物板中加入7.5uL抗體(1/375nM)與激酶(10nM)混合物，再加入7.5uL Tracer(60nM)。反應終濃度：c-MET：5nM，Tracer 236：30nM，Eu-Anti-HisAB(MAb Anti 6HIS-K)：1/750nM。
4)4℃孵育60分鐘後，用多標記微孔板檢測儀Envision讀數(將665nm/615nm信號值用Prism 5進行數據分析；Ex激發光：Lasermirror446Em發射光：615與665nM)。
實驗結果：見表11。
Figure 108114732-A0305-02-0024-24
 實驗結果顯示，式(I)化合物對c-MET酶有較強的抑制活性。
實施例10：式(I)化合物的細胞增殖抑制實驗
本實驗擬研究式(I)化合物對AKT過度表達的***癌細胞LNCaP的抑制作用。
試劑和耗材：
1.細胞培養：DMEM培養基、胎牛血清、DPBS
2.細胞系：MHCC97-H
3.檢測試劑：活細胞檢測試劑盒CellTiter-Glo
4.其他主要耗材及試劑：化合物稀釋板，中間板，檢測板，DMSO
實驗方法：
1.製備細胞板
將MHCC97-H細胞分別種于384孔板中，每孔包含500個細胞。細胞板置於二氧化碳培養箱中過夜培養。
2.準備化合物
用Echo進行4倍稀釋，9個化合物濃度，設置雙複孔實驗。
3.化合物處理細胞
將化合物轉移到細胞板中，化合物起始濃度為10μM。細胞板置於二氧化碳培養箱中培養3天。
4.檢測
向細胞板中加入Promega Cell Titer-Glo試劑，室溫孵育10分鐘使發光信號穩定。採用Perkin Elmer Envision多標記分析儀讀數。
實驗結果：見表12。
Figure 108114732-A0305-02-0025-26
 本實驗結果顯示：式(I)化合物對MHCC97H細胞的顯示出較好的抑制活性。
實施例11：式(I)化合物的體內藥效研究
細胞培養：MHCC97H細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10%熱滅活胎牛血清、1%青黴素-鏈黴素雙抗，37℃ 5% CO2培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞呈指數生長期時，收取細胞，計數，接種。
動物：BALB/c裸小鼠，雄性。6-8周齡，體重18-22克。
腫瘤接種：將0.2ml含5×10^6個MHCC97H的細胞懸液皮下接種於每隻小鼠的右後背。腫瘤平均體積達到約172mm3時開始分組給藥。實驗分組和給藥方案見下表。
實驗指標：實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週兩次用游標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑瘤療效(TGI)用T-C(天)和T/C(%)評價。
實驗結果：見表13。
Figure 108114732-A0305-02-0026-27
 結論：式(I)化合物在MHCC97H肝癌細胞皮下異種移植腫瘤模型的藥效實驗中顯示比Tepotinib更好的腫瘤抑制作用。
式(I)化合物比Tepotinib有更好的代謝穩定性。式(I)化合物在人、大鼠、和小鼠三個物種肝微粒代謝的t1/2分別為62.1分鐘、36.5分鐘、49.1分鐘，同等條件下，tepotinib在人、大鼠和小鼠三個物種肝微粒代謝的t1/2分別為48.3分鐘、10.5分鐘、12.4分鐘。本發明化合物半衰期增大，針對靶點的作用時間延長，代謝穩定性增強，具有更優異的抑制活性。半衰期的延長將會使血藥濃度維持更長時間，由此可以預測，該化合物運用於腫瘤 治療，與同類藥物相比，將減少病人的服藥量或服藥次數，病人依從性將得到顯著提高。
由於c-MET與HGF結合後，激活MAPK、PI3K/AKT、Cdc42/Rac1等通路，導致癌細胞存活與增殖，從而加速腫瘤生長。因此，作為c-MET抑制劑的吡啶酮類化合物在肝癌、非小細胞肺癌、胃癌等靶向治療藥物中具有較大的應用前景。特別是在治療肝癌上，該類化合物對c-MET高表達的肝癌具有精准的治療作用。所以，式(I)化合物作為吡啶酮類的c-MET抑制劑，鑒於其在體內外的顯著的抑制活性及良好的代謝穩定性，有望成為比同類產品治療效果更好的新藥。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (24)

  1. 一種式(I)所示化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.54°±0.2°、13.70°±0.2°、17.84±0.2°、21.24°±0.2°和26.62±0.2°
    Figure 108114732-A0305-02-0028-28
  2. 如請求項1所述的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.54°±0.2°、13.70°±0.2°、15.14±0.2°、17.84±0.2°、18.40°±0.2°、21.24°±0.2°、24.06°±0.2°、26.62±0.2°和27.44±0.2°。
  3. 如請求項2所述的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
  4. 如請求項1-3任意一項所述的A晶型，其差示掃描量熱曲線在171.90℃±3℃處有一個吸熱峰的起始點。
  5. 如請求項4所述的A晶型，其差示掃描量熱曲線圖譜如圖2所示。
  6. 如請求項1-3任意一項所述的A晶型，其熱重分析曲線在223.23℃±3℃時，失重達0.1870%，在305.06℃±3℃時，失重達10.22%。
  7. 如請求項6所述的A晶型，其熱重分析曲線圖譜如圖3所示。
  8. 一種式(II)所示化合物
    Figure 108114732-A0305-02-0029-29
  9. 一種如請求項8所示的式(II)所示化合物的B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.34°±0.2°、12.99°±0.2°、15.35°±0.2°和25.50°±0.2°。
  10. 如請求項9所述的B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：4.34°±0.2°、6.50°±0.2°、8.65°±0.2°、10.82°±0.2°、12.99°±0.2°、15.35°±0.2°、17.96°±0.2°和25.50°±0.2°。
  11. 如請求項10所述的B晶型，其X射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
  12. 如請求項9-11任意一項所述的B晶型，其差示掃描量熱曲線在在43.98℃±3℃和219.64℃±3℃處有吸熱峰的起始點。
  13. 如請求項12所述的B晶型，其差示掃描量熱曲線圖譜如圖5所示。
  14. 如請求項9-11任意一項所述的B晶型，其熱重分析曲線在其熱重分析曲線在73.64℃±3℃時，失重達0.5270%，在230.90℃±3℃時，失重達1.542%。
  15. 如請求項14所述的B晶型，其熱重分析曲線圖譜如圖6所示。
  16. 一種式(III)所示化合物
    Figure 108114732-A0305-02-0029-30
  17. 一種如請求項16所述的式(III)所示化合物的C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.94°±0.2°、19.08°±0.2°、21.05°±0.2°和24.73°±0.2°。
  18. 如請求項17所述的C晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.94°±0.2°、9.94°±0.2°、17.29°±0.2°、18.04°±0.2°、19.08°±0.2°、21.05°±0.2°、24.12°±0.2°和24.73°±0.2°。
  19. 如請求項18所述的C晶型，其X射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
  20. 如請求項17-19任意一項所述的C晶型，其差示掃描量熱曲線在198.16℃±3℃處有一個吸熱峰的起始點。
  21. 如請求項20所述的C晶型，其差示掃描量熱曲線圖譜如圖8所示。
  22. 如請求項17-19任意一項所述的C晶型，其熱重分析曲線在204.73℃±3℃時，失重達0.4541%。
  23. 如請求項22所述的C晶型，其熱重分析曲線圖譜如圖9所示。
  24. 一種用於治療癌症的藥物，其利用如請求項1-23任意一項所述的化合物或晶型製備而成。
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