CN102015694A - 哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物其中R1、R2和R3、W、D具有权利要求1所示的含义，是酪氨酸激酶、特别是Met激酶的抑制剂，可尤其用于***。

Description

哒嗪酮衍生物
发明背景
本发明的目的是发现一些具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
本发明涉及抑制、调节和/或调控激酶的信号转导，特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导来发挥作用的化合物及其应用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的应用。
特别地，本发明涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导来发挥作用的化合物及其应用。
细胞调节进行的主要机制之一是通过细胞外信号的跨膜传导，从而在细胞内调节生化途径。蛋白磷酸化作用代表了细胞外信号从分子到分子传递，最终导致细胞响应的一个过程。正如多种蛋白激酶和磷酸酶的存在所证明的那样，这些信号转导级联是被高度调控和经常重叠的。蛋白的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此将蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性进行划分，即丝氨酸/苏氨酸激酶类和酪氨酸激酶类。由于磷酸化作用是细胞内普遍存在的过程并且由于细胞表型极大地受到这类途径的活性影响，目前认为很多疾病状态和/或疾病源于激酶级联的分子成分的异常激活或功能突变。因此，这些蛋白的特征和能够调节其活性的化合物引起了大量的关注(参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，8，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，Vol.23，No.31，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人的肿瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)的可能性。其中所描述的抑制剂SU11274，一种吡咯-二氢吲哚化合物，有可能适于对抗癌症。J.G.Christensen等人在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research Vol.10，6686-6694(2004)中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752是针对HGF受体c-Met的一种吲哚衍生物。在其中进一步报道了HGF和Met促成多种类型的癌症例如多发性骨髓瘤的恶化过程。
因此，需要合成特异性地抑制、调控和/或调节酪氨酸激酶类和/或丝氨酸/苏氨酸激酶类的信号转导、特别是Met激酶的信号转导的小分子化合物，并且是本发明的目的。
已经发现，本发明的化合物及其盐具有很高价值的药理学特性同时又耐受良好。
本发明特别涉及抑制、调控和/或调节Met激酶的信号转导的式I化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物和它们用于治疗哺乳动物Met激酶诱导的疾病和病患(complaint)的方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和增殖、动脉硬化、眼部疾病如年龄诱发性黄斑变性、脉络膜新血管生成和糖尿病性视网膜病变、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、创伤愈合、移植排斥、代谢性疾病和免疫***疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，以及不稳定性和通透性等。
实体瘤，尤其是生长快速的肿瘤，可以用Met激酶抑制剂进行治疗。这些实体瘤包括单核细胞性白血病、脑癌、泌尿生殖***、淋巴***、胃邻、喉部和肺部的癌症、包括腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及调控、调节或抑制Met激酶来预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的方法。特别地，式I化合物也可用于治疗某些类型的癌症。式I化合物还可以用于在某些现存的癌症化学疗法中提供额外的或协同的作用，和/或可用于恢复某些现存癌症化学疗法和放射疗法的效力。
式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。而且，它们尤其适用于与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病的诊断方法。
根据本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中可以显示具有体内抗增殖作用。将本发明化合物施用于患有过度增殖疾病的患者，例如以抑制肿瘤生长、减少与淋巴组织增生疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由组织修复引起的神经病学损伤等。本发明化合物适于预防性或治疗性目的。本文所用的术语“治疗”用于指疾病的预防和已有病症的治疗。预防增殖是在明显的疾病发展之前施用根据本发明的化合物来完成，例如预防预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，所述化合物用于稳定或改善患者的临床症状来治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类，尤其是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于实验性的研究而言是很有价值，提供了治疗人类疾病的模型。
特定的细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通常，将细胞培养物与不同浓度的根据本发明的化合物混合一段时间，该时间足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移，一般在1小时和一周之间。体外试验可使用来自活检样本的培养细胞进行。接着对处理后所剩余的活细胞计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、病人状态等变化。治疗剂量通常大到足够减少靶组织中不希望的细胞群体，同时又保持病人的生存力。治疗通常持续到发生大量的减少，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续到体内基本上检测不到不希望的细胞为止。
为了鉴定信号转导通路和为了检测不同信号转导通路之间的相互作用，许多科学家已经开发了合适的模型或模型***，例如细胞培养物模型(例如Khwaia等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便调节信号(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。根据本发明的化合物也可以在动物和/或细胞培养物模型或本申请所述的临床疾病中用作检测激酶依赖性信号转导通路的试剂。
所述激酶活性的测定是本领域技术人员熟知的技术。使用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂蛋白来测定激酶活性的普遍检测体系描述于文献中(例如Campos-
Figure BPA00001248875500041
R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)。
为了鉴定激酶抑制剂，可采用多种检测体系。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板法(fiashplateassay)中，测定γATP对作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在抑制性化合物的存在下，可检测到放射性信号降低或根本没有信号。而且，均相时间分辨的荧光共振能量转移技术(HTR-FRET)和荧光极化(FP)技术适于作为检测方法(Sills等人，J.ofBiomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性的ELISA检测方法使用特异性磷酸化抗体(phospho-AB)。该磷酸化-AB仅结合已磷酸化的底物。这种结合可通过使用过氧化物酶轭合的抗绵羊第二抗体的化学发光检测(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的失控有关。这些令人关注的病症包括但不限于以下所述。根据本发明的化合物适用于治疗存在平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移进入血管内膜层、造成血流通过该血管受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下。令人关注的移植物阻塞性血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠脉疾病、静脉移植物狭窄、周围吻合修复性再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或安放支架后的再狭窄等。
现有技术
用于对抗癌症的二氢哒嗪酮类描述于WO 03/037349A1。
其它用于治疗免疫***疾病、局部缺血和炎症疾病的哒嗪类由EP 1043 317 A1和EP 1 061 077 A1可知。
EP 0 738 716 A2和EP 0 711 759 B1描述了其它作为杀菌剂和杀虫剂的二氢哒嗪酮类和哒嗪酮类。
其它哒嗪酮类在US 4,397,854中描述为强心药。JP 57-95964公开了其它哒嗪酮类。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，
Figure BPA00001248875500051
其中
R1表示H、A、Ar或Het，
R2表示H、A、Hal、OR3、N(R3)2、N＝CR3N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、Het、-[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet、S[C(R3)2]nN(R3)2、S[C(R3)2]nHet、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet、NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、NHCO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCO[C(R3)2]nHet、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet或COA，
R3表示H或A，
W表示具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元不饱和或芳香族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代，
D表示具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元不饱和或芳香族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替代，和/或其中一个或两个CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团替代，
或表示具有3-7个C原子的环状烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2和/或S(O)mA单-、二-或三取代，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以是未被取代的或被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单-或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示1、2、3或4。
式I化合物还指这些化合物的水合物和溶剂合物，以及可药用的衍生物。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。该化合物的溶剂合物是指由于它们之间的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子在该化合物上的加合物。溶剂合物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
可药用的衍生物是指例如根据本发明的化合物的盐，以及所谓的前药化合物。
前药衍生物是指被例如烷基或酰基基团、糖或寡肽所修饰的式I化合物，并且其可以在生物体内迅速裂解形成有效的根据本发明的化合物。
这些也包括根据本发明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
措辞“有效量”表示可以在组织、***、动物或人中引起例如研究人员或医师所寻找或所期望的生物学或医学反应的药物或药物活性成分的量。
另外，措辞“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应个体相比，具有下述结果的量：
改善治疗、愈合、预防或消除疾病、症状、状况、疾患、病症或副作用或者减缓疾病、疾患或病症的进程。
措辞“治疗有效量”还包括对于增强正常生理功能有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000比例混合的两种非对映异构体混合物的用途。
这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及制备权利要求1-12所述的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征为，
a)将式II化合物
Figure BPA00001248875500071
其中R1具有权利要求1所说明的含义，
与式III化合物反应，
R3-CHL-W-D-R3    III
其中W、D、R2和R3具有权利要求1所说明的含义，且L表示Cl、Br、I或游离的或反应性官能性修饰的OH基团，
或
b)将式II化合物
其中R1、R3和W具有权利要求1所说明的含义，
与式V化合物反应，
X-D-R2                V
其中D和R2具有权利要求1所说明的含义，且X表示硼酸酯基团，
或
c)通过将氨基酰化或烷基化，将基团R2转化成另一个基团R2，
或
d)通过用溶剂解或氢解试剂处理，将其从它的官能衍生物之一中释放，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
除非另有明确说明，上下文中的基团W、D、R1、R2和R3具有式I所说明的含义。
措辞“氨基甲酰基”是指“氨基羰基”，反之亦然。
A表示烷基，是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链(线形)或支链的烷基。A优选表示甲基，还可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，而且优选例如三氟甲基。
A特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R1优选表示Ar。
R2优选表示H、A、-[C(R3)2]nHet或O[C(R3)2]nHet。
R3优选表示H、甲基或乙基，特别优选H。
Ar表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对(甲硫基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对羧基苯基；邻、间或对甲氧基羰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；另外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选表示未被取代的或被Hal和/或CN单-、二-或三取代的苯基。
不考虑进一步取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外更优选1，2，3-***-1-、-4-或-5-基、1，2，4-***-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异-吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并-吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环基团也可以部分地或全部地被氢化。因此不考虑进一步取代，Het、Het1和Het2也可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，另外优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure BPA00001248875500111
-6-或-7-基，另外优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het特别优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代。
Het1优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代。
不考虑进一步取代，W表示例如呋喃基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基，另外优选***二基、噁二唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基，所述杂环基还可以被部分氢化。
因此，W也表示例如二氢呋喃二基或二氢吡啶二基。W特别优选表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代。
不考虑进一步取代，D表示例如呋喃基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基，另外优选***二基、噁二唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基。所述杂环基还可以被部分氢化。
因此，W也表示例如二氢呋喃二基或二氢吡啶二基。W特别优选表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、噁唑二基、异噁唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代。
Hal优选表示F、Cl或Br以及I，特别优选F或Cl。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即为各自独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以各种立体异构形式存在。式I包含所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一的式I化合物。一些优选的化合物组可以通过以下亚式Ia至Ij表示，其符合式I并且其中没有更详细说明的基团具有如式I所说明的含义，但是其中，
在la中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基；
在lb中，Ar表示被Hal和/或CN单-、二-或三取代的苯基；
在lc中，R1表示Ar；
在ld中，R2表示H、A、-[C(R3)2]nHet或O[C(R3)2]nHet；
在le中，R3表示H；
在lf中，W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代；
在lg中，D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、噁唑二基、异噁唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代；
在lh中，Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代；
在li中，Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代；
在lj中，R1表示Ar，
R2表示H、A、-[C(R3)2]nHet或O[C(R3)2]nHet，
R3表示H，
W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代，
D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、噁唑二基、异噁唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Ar表示被Hal和/或CN单-、二-或三取代的苯基，
Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。
另外，式I化合物以及用于制备它们的原料可以采用如文献中所述的本身已知的方法(例如在标准专著中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在已知并且适于所述反应的精确反应条件下制备。也可以采用此处并未更详细说明的本身已知的变通方法制备。
式II和III的起始化合物通常是已知的。不过，如果它们是新的，那么它们可以通过本身已知的方法制备。所用的式II的哒嗪酮如果不能市售可得，则一般通过W.J.Coates，A.McKillop，Synthesis，1993，334-342的方法制备。
式I化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应来获得。
在式III的化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团，例如活性酯、鎓类咪唑(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基)。
该反应一般在酸结合试剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下进行。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或加入该碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐，优选钾盐、钠盐、钙盐或铯盐，也可以是有利的。
根据所用的条件，反应时间为几分钟和14天之间，反应温度在约-30℃和140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，特别是在约0℃和约70℃之间。
适合的惰性溶剂的实例为烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如***、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酸胺、二甲基乙酸胺或二甲基甲酸胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
式I化合物还可以优选通过将式IV化合物与式V化合物进行Suzuki偶联来获得。
在式V化合物中，X表示硼酸酯基团，优选
该反应在Suzuki偶联的标准条件下进行。
此外，通过将基团R2转化成另一个基团R2，例如通过将硝基还原成氨基(例如通过在阮内镍或Pd/碳上、在惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化)而将式I化合物转化成另一种式I化合物是可能的。
而且，游离氨基可以以常规方式、使用酰氯或酸酐酰化，或者使用未被取代或取代的卤代烷烷基化，其有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下、在-60℃至+30℃的温度进行。
式I化合物还可以通过溶剂解、特别是水解或通过氢解从其官能衍生物中释放而获得。
用于溶剂解或氢解的优选的原料是含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离的氨基和/或羟基的那些原料，优选携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些原料，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’是氨基保护基如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些原料。
还优选携带羟基保护基而非羟基H原子的那些原料，例如符合式I、但含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而非羟基苯基的那些原料。
在原料分子中还可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，则它们在许多情况中能被选择性地裂解。
表述“氨基保护基团”是已知的一般性术语，涉及这样的基团，该基团适用于保护(阻断)氨基基团免于化学反应，但是在分子其它处进行了所需化学反应之后容易除去。典型的此类基团特别是未取代的或者取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基团在所需反应(或反应序列)之后被除去，它们的类型和大小并不关键；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个C原子的那些。表述“酰基”应理解为与本方法相关的最广泛的含义。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基且特别是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基、甲苯酰基；芳氧基-烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；芳基磺酰基，如Mtr、Pbf、Pmc。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
表述“羟基-保护基团”同样是已知的一般性术语，且涉及这样的基团，该基团适用于保护羟基基团免于化学反应，但是在分子其它处进行了所需化学反应之后容易除去。典型的此类基团是上文提及的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基-保护基团的性质和大小并不重要，因为它们在所需反应或反应序列之后再次被除去；优选具有1-20个、特别是1-10个C原子的那些。羟基-保护基团的实例尤其是叔丁氧基羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。门冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选被保护为它们的叔丁基酯的形式(例如Asp(OBut))。
式I化合物从它们的官能衍生物中释放-取决于所用的保护基团-例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，还可使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸，或者磺酸类如苯磺酸或对甲苯磺酸。其它惰性溶剂的存在是可能的，但通常不是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机的，例如羧酸类如乙酸，醚类如四氢呋喃或二氧杂环己烷，酰胺类如DMF，卤代烃类如二氯甲烷，以及醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。此外上述溶剂的混合物也是适宜的。TFA优选以过量使用而不添加其它溶剂，高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸呈9∶1比率的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0℃至约50℃，优选为15至30℃(室温)。
例如，BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团优选使用TFA/二氯甲烷或者使用约3至5N HCl/二氧杂环己烷、在15-30℃裂解，FMOC基团可使用约5至50％的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液、在15-30℃裂解。
采用三苯甲基来保护氨基酸组氨酸、天冬酸胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。使用TFA/10％苯硫酚来裂解它们，这取决于所需的终产物，其中三苯甲基从所有所述氨基酸中被裂解；当使用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚时，仅His、Asn和Gin的三苯甲基被裂解，而在Cys侧链上被保留。
采用Pbf(五甲基苯并呋喃基)来保护Arg。它使用例如TFA在二氯甲烷中裂解。
氢解可除去的保护基团(例如CBZ或苄基)可以例如在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地在支持剂例如碳上)存在下用氢处理来裂解。此处适宜的溶剂是上文所述的那些，特别是例如醇类如甲醇或乙醇，或者酰胺类如DMF。氢解通常在约0至100℃的温度以及在约1至200巴的压力下进行，优选为20-30℃和1-10巴。
CBZ基团的氢解例如在5至10％Pd/C上、在甲醇中或使用甲酸铵(而非氢)、在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30℃充分进行。
药用盐和其它形式
本发明所述化合物可以以其最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以它们的药学可接受盐的形式使用这些化合物，所述盐可以通过本领域已知的方法衍生自各种有机酸和无机酸以及碱。式I化合物的药学可接受的盐形式大多数是由常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，它们的一种适宜的盐可以通过使该化合物与适宜的碱反应得到相应的碱加成盐而形成。此类碱例如是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样包括在内。在某些式I化合物的情况下，酸加成盐可通过用药学可接受的有机和无机酸处理这些化合物而形成，所述酸例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它矿酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应地，式I化合物的药学可接受的酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不表示限定。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不是表示限制。上述盐中，优选的是铵盐；碱金属盐如钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自药学可接受的有机非毒性碱的式I化合物的盐包括伯、仲和叔胺类、取代的胺类、也包含天然存在的取代的胺类、环状胺类以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-双苄乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)，但这并不表示限定。
含有碱性含氮基团的本发明化合物可以使用例如以下试剂而季铵化：(C1-C4)烷基卤化物如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴化物。本发明的水溶性和油溶性化合物均可使用此类盐来制备。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇盐，但这并不表示限定。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式与足量的所需酸接触、以常规方式形成盐而制备。游离碱可通过使盐形式与碱接触、以常规方式分离游离碱而再生。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面不同于其相应的盐形式，如在极性溶剂中的溶解度；然而，为了本发明的目的，盐与其各自游离碱形式相符。
如上所述，式I化合物的药学可接受的碱加成盐与金属或胺类如碱金属和碱土金属或者有机胺类形成。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N′-二苄乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
本发明酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式与足量的所需碱接触、以常规方式形成盐而制备。游离酸可通过使该盐形式与酸接触、再以常规方式分离该游离酸而再生。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面不同于其相应的盐，如在极性溶剂中的溶解度；然而，为了本发明的目的，盐与其各自游离酸形式相符。
如果本发明化合物含有一个以上能够形成此类药学可接受盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不表示限定。
关于上文所述，可以看出，在本上下文中的表述“药学可接受的盐”表示活性成分，其包括呈其一种盐形式的式I化合物，特别是如果此盐形式与该活性成分的游离形式或早先使用的该活性成分的任何其它盐形式相比提供改善的药动学性质。活性成分的药学可接受的盐形式还可以首次为该活性成分提供从前不具有的所需的药动学性质，且甚至可以对此活性成分的药效学就其在体内的治疗效果而言具有积极的影响。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐、其互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选包含赋形剂和/或辅剂。
药物制剂可以以剂量单元形式施用，每一剂量单元包含预定量的活性成分。这类单元可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、重量和病情；或者药物制剂可以以每剂量单元包含预定量的活性成分的剂量单元形式施用。优选的剂量单元制剂是包含如上所述的活性成分的每日剂量或部分剂量或者其相应份数的那些。此外，此类药物制剂可以使用制药领域技术人员公知的方法制备。
药物制剂可适用于通过任何所需适宜方法施用，例如通过口服(包括口颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口颊、舌下或经皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉或皮内)方法。此类制剂可以使用制药领域已知的所有方法制备，例如使活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅剂组合。
适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如胶囊或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫性食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服施用的情况下，可以使活性成分组分与口服非毒性和药学可接受的惰性赋形剂组合，例如乙醇、甘油、水等。粉末剂是通过将化合物粉碎成适宜的细度、使其与以类似方式粉碎的药用赋形剂混合来制备，所述赋形剂例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇。可以同样存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂通过制备如上所述粉末混合物并随即填充成形的明胶壳来制备。在填充操作之前，可以向该粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。同样可以加入崩解剂或溶解剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在服用胶囊之后改善药物的利用度。
此外，如果需要或必需，适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料也可以掺入到该混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然或合成橡胶如***胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂如下配制，通过例如制备粉末混合物、制粒或干法压制该混合物、添加润滑剂和崩解剂以及压制该完整的混合物以得到片剂。粉末混合物如下制备：使以适宜方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选与下列混合：粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶解阻滞剂例如石蜡、吸收促进剂例如季盐(quaternary salt)和/或吸附剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。该粉末混合物可以通过用粘合剂使其润湿、再压制过筛而被制粒，所述粘合剂例如糖浆、淀粉糊、***胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液。作为制粒法的替代选择，可以将粉末混合物通过压片机，得到非均匀形状的块状物，将其破碎以形成颗粒。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来使颗粒润滑，以便防止粘附片剂成形模具。然后将该经润滑的混合物压制以得到片剂。还可以使本发明化合物与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制得到片剂，而不进行制粒或干法压制步骤。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层以及蜡打光层组成的透明或不透明保护层。可以将染料加至这些衣材中，以便能够区分不同的剂量单元。
可以将口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂制备成剂量单元形式，以使给定的量包含预先确定的化合物量。可通过将化合物溶解在具有适宜调味剂的水溶液中来制备糖浆剂，而使用非毒性醇性载体来制备酏剂。可通过使化合物分散在非毒性载体中来制备混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、调味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或者其它人造甜味剂等。
如果需要，用于口服施用的剂量单元制剂可以被包囊在微囊中。该制剂还可以以使释放延长或延迟的方式制备，例如通过使微粒物质包裹或包埋在聚合物、蜡等中。
式I化合物及其盐、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送***的形式施用，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可以由多种磷脂类例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱类形成脂质体。
式I化合物及其盐、互变异构体和立体异构体也可使用单克隆抗体作为单个载体来递送，化合物分子与该载体是偶联的。化合物还可以偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羟乙基天冬酰胺基酚或聚氧化乙烯多聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。所述化合物还可偶联到一类生物可降解的聚合物上，该聚合物适用于获得药物的控制释放，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物。
适用于经皮施用的药物制剂可以作为用于延迟的、紧密与受者表皮接触的独立的贴片施用。因此，例如，活性成分可以从该贴片中通过离子透入法递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的概述部分描述。
适用于局部施用的药物化合物可配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，该制剂优选作为局部用软膏或乳膏应用。在配制为软膏的情况下，活性成分可以与石蜡或水混溶性乳膏基质应用。或者，用水包油乳膏基质或油包水乳膏基质，可以配制活性成分得到乳膏。
适用于局部施用于眼的药物制剂包括滴眼剂、其中活性成分被溶解或混悬在适宜的载体特别是水性溶剂中。
适用于局部施用于口的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适用于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适用于鼻施用的其中载体物质是固体的药物制剂包括具有例如20-500微米粒度的粗粉，其采取鼻吸的方式施用，即经鼻道从靠近鼻子的含有粉末的容器中快速吸入。用液体作为载体物质以喷鼻剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分的水溶液或油溶液。
适用于通过吸入施用的药物制剂包含细微粒子粉剂或雾剂，其可通过不同类型的加压分配器、用气溶胶、雾化器或吸入器产生。
适用于***施用的药物制剂可以以***栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂施用。
适用于胃肠外施用的药物制剂包括水性或非水性灭菌注射溶液，其包含抗氧剂、缓冲剂、制菌剂和溶质，通过该溶质使该制剂与受治疗的受者的血液等渗；以及水性或非水性灭菌混悬液，其可包含混悬介质和增稠剂。该制剂可以在单剂量或多剂量容器中施用，例如密封的安瓿或小瓶，并以冷冻干燥(冻干)状态贮藏，以便仅需要在临用前添加无菌载体液体如注射用水。根据处方制备的注射溶液和混悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
毫无疑问，除了以上具体提及的组分外，制剂还可包含本领域常用的与制剂特定形式有关的其它试剂；因此，例如，适用于口服施用的制剂可包含调味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和重量、需要治疗的确切病情及其严重程度、制剂的性质和施用方法，且最终由治疗医生或兽医师来确定。然而，用于***生长例如结肠癌或乳癌的本发明化合物的有效量通常为每天0.1至100mg/kg受者(哺乳动物)体重，特别典型的是每天1至10mg/kg体重。因此，对于重70kg的成年哺乳动物每天的实际量通常为70至700mg，此量可以每天以单剂量施用，或者通常每天以一系列分剂量(例如2、3、4、5或6次)施用，从而使总日剂量相同。其盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量可以以本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可以设想，相似剂量适用于上述其它病症的治疗。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其以任何比率的混合物，以及至少一种其它药物活性成分。
本发明还涉及套药包(药盒)，由以下分立的药包组成：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套药包包括适宜的容器，如盒子、单个的瓶、袋或安瓿。该套药包可以例如包括分离的安瓿，各自含有有效量的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其以任何比例的混合物，以及溶解或冻干形式的有效量的其它药物活性成分。
应用
本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴***癌症、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式是单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
还包括根据本发明的权利要求1所述的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的用途。
这类其中涉及血管生成的疾病是眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎症疾病的药物中的用途也属于本发明的范围。这类炎症疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药物中的用途，其中就该方法而言，对需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而改变，可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法也是本发明的组成部分。治疗或预防炎症疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的用途以及治疗或预防选自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”是指依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与多种细胞活动、包括增殖、粘着和迁移以及分化的信号转导通路。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I化合物可以施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病的药物中的用途。
本文优选的是Met激酶。
优选式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受根据权利要求1的化合物对酪氨酸激酶类的抑制的影响的疾病。
特别优选制备药物的用途，所述药物用于治疗受根据权利要求1的化合物对Met激酶的抑制的影响的疾病。
尤其优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病为实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、生殖泌尿道、淋巴***、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选用于治疗血液和免疫***的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
可以将所公开的式I化合物与其它已知的治疗剂、包括抗癌药组合施用。本文所用的术语“抗癌药”涉及以治疗癌症为目的被施用于癌症患者的任何活性剂。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别的抗肿瘤药中的一种或多种：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素(dactinomycin)和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类如泰素((taxol)和泰素帝((taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮杭剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林(buserelin))、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的活性剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1-抗体西妥昔单杭[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，诸如公开在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀(combretastatin)A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，例如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；降低T-细胞无变应性的方法；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗独特型抗体的方法。
来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物组合使用。
Figure BPA00001248875500271
Figure BPA00001248875500281
Figure BPA00001248875500291
Figure BPA00001248875500301
Figure BPA00001248875500311
Figure BPA00001248875500321
Figure BPA00001248875500331
Figure BPA00001248875500341
Figure BPA00001248875500351
Figure BPA00001248875500361
Figure BPA00001248875500371
Figure BPA00001248875500381
Figure BPA00001248875500401
Figure BPA00001248875500421
Figure BPA00001248875500431
Figure BPA00001248875500441
该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用根据本发明的化合物。
测定法
通过下文所述的测定法对实施例中所述的式I化合物进行了测试，发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，能容易地由本领域技术人员进行(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.CancerInst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，upstate，目录号14-526)，表达Met激酶，目的在于在昆虫细胞(Sf21；草地夜峨(S.frugiperda))中产生蛋白质，随后在杆状病毒表达载体中以“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质的形式进行亲和色谱纯化。
可以使用各种可利用的测定***测定激酶活性。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，使用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，能检测到减少的放射性信号或检测不到放射性信号。此外，也可以用均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(phospho-AB)。磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光、使用过氧化物酶轭合的第二抗体检测这种结合((Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的试验板是来自Perkin Eimer的96-孔FlashplateR微量滴定板(目录号SMP200)。将下述激酶反应的组分吸移入测定板中。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)与放射性标记的33p-ATP一起在存在和不存在测试物质的情况下、以100μl的总体积于室温孵育3小时。使用150μl 60mM EDTA溶液终止反应。于室温进一步孵育30分钟后，抽滤出上清液，每次用200μl 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪(Topcount NXT，Perkin-Eimer)测定结合的放射性。
所用的全值是不含抑制剂的激酶反应。这应为约6000～9000cpm。所用的药理学零值是0.1mM终浓度的星形孢菌素。使用RS1_MTS程序测定抑制值(IC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μl测定缓冲液
10μl在含有10％DMSO的测定缓冲液中的待测底物
10μl ATP(终浓度1μM cold，0.35μCi 33P-ATP)
50μl在测定缓冲液中的Met激酶/底物混合物；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM原钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：Perkin-Elmer；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μl；比活性954U/mg；
-Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：Sigma目录号P1152
体内试验
实验操作：雌性Balb/C小鼠(饲养者：Charles River Wiga)在抵达时为5周龄。使其适应我们的饲养条件7天。随后，给每个小鼠在骨盆区域皮下注射在100μl PBS(不含Ca++和mg++)中的4百万TPR-Met/NIH3T3细胞。在5天后，将动物随机分成3组，从而使得每个由9只小鼠组成的组具有110μl(范围：55-165)的平均肿瘤体积。每天给对照组施用100μl媒介物((0.25％甲基纤维素/100mM乙酸盐缓冲液，pH 5.5)，给治疗组每天施用200mg/kg溶解于媒介物中的“A56”或“A91”(体积同样为100μl/动物)，在各种情况中，都是通过胃管施用。9天后，对照组具有1530μl的平均体积，这时终止实验。
肿瘤体积的测量：用游标卡尺测量长(L)和宽(B)，由公式L×B×B/2计算肿瘤体积。
饲养条件：每笼4或5只动物，用商业小鼠食物(Sniff)饲养。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”意指：如果必要，加入水：如果必要，将pH调节至2～10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶法纯化残余物。在硅胶上的Rf；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+
HPLC方法：
方法A：梯度：4.5min/流速：3ml/min 99∶01-0∶100
水+0.1％(体积)TFA：乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.5min：99∶01
0.5至3.5min：99∶01→0∶100
3.5至4.5min：0∶100
柱：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波长：220nm
方法B：梯度：4.2min/流速：2ml/min 99∶01-0∶100
水+0.1％(体积)TFA：乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.2min：99∶01
0.2至3.8min：99∶01→0∶100
3.8to 4.2min：0∶100
柱：Chromolith Performance RP18e；100mm长，
内径：3mm
波长：220nm
保留时间Rt.单位是分钟[min]。
实施例
通用工作操作1(GWP 1)：
将1-1.2当量乙醛酸和乙酸(2当量)加入到1当量苯乙酮中，将该混合物在95-100℃搅拌3-24h。将反应混合物冷却，加入水(3-5ml/g苯乙酮)，在冰冷却下将混合物用25％氨溶液中和，加入1当量氢氧化肼。将混合物在回流下搅拌3h，在此期间形成糊状沉淀物，这意味着在一些情况中必须加入水。在冷却后，将沉淀物抽滤出，用水清洗并干燥。
4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈
Figure BPA00001248875500482
根据GWP 1将50g 4-乙酰基苯甲腈转化成哒嗪酮。收率：50.4g暗黄色固体，ESI 198，Rt.＝2.27min(方法A)。将该物质不经进一步纯化进一步反应。
3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈
Figure BPA00001248875500483
根据GWP 1将7.3g 3-乙酰基苯甲腈转化成哒嗪酮。收率：4.12g褐色固体，ESI 198。将该物质不经进一步纯化进一步反应。
实施例1
类似于下列流程，进行6-(3，5-二氟苯基)-2-(5′-甲基-[2，2′]联吡啶基-6-基-甲基)-2H-哒嗪-3-酮(“A1”)的制备。
Figure BPA00001248875500491
1.1将1.05g(4.19mmol)2-溴-6-溴甲基吡啶和2.15g碳酸钾加至792mg(3.81mmol)6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮在19ml乙腈中的悬液，将混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物过滤，用乙腈洗涤。将滤液蒸发，在叔丁基甲基醚与水之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂对残渣进行色谱分析：2-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮，为黄色晶体；ESI 378,380。
1.2在氮气下将189mg(0.50mmol)2-(6-溴吡啶-2-基-甲基)-6-(3，5-二氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮、339mg(1.20mmol)5-甲基吡啶-2-硼酸N-苯基二乙醇胺酯、425mg(2.00mmol)三水磷酸钾在5ml 1，2-二甲氧基-乙烷中的悬液加热至80℃，加入70mg(0.1mmol)二-(三苯基膦)氯化钯(II)和2滴三乙胺。将混合物在100℃的温度搅拌42小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，经由硅藻土将其抽滤出。将滤液在水与二氯甲烷中分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂对残渣进行色谱分析：6-(3，5-二氟苯基)-2-(5′-甲基-[2，2′]联吡啶基-6-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(“A1”)，为黄色固体；ESI 391；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.35(s，3H)，5.57(s，2H)，7.20(d，J＝10Hz，1H)，7.30(d，J＝7Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.65(m，2H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(d，J＝10Hz，IH)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，1H)。
实施例2
类似于以下流程，进行3-[6-氧代-1-(6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}吡啶-2-基甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]苯甲腈(“A2”)的制备。
Figure BPA00001248875500501
2.1将392mg(0.56mmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)、293mg(1.12mmol)三苯基膦和3.18g(11.2mmol)5-溴-2-碘嘧啶加至保持在氮气下的4.27g(11.2mmol)6-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶在77ml甲苯中的溶液。将反应混合物在氮气和140℃加热18小时。将反应混合物蒸发，在硅胶柱上用叔丁基甲基醚/甲醇作为洗脱剂对残渣进行色谱分析：5-溴-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶，为褐色晶体；ESI 250,252。
2.2将1.48g(8.31mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和7.5mg(31μmol)过氧化苯甲酰(含有25％水)加入2.08g(8.32mmol)5-溴-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶在18ml氯苯中的溶液。将反应混合物在80℃的温度搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂对残渣进行色谱分析：5-溴-2-(6-溴甲基吡啶-2-基)嘧啶，为黄色晶体；ESI 328,330,332。
2.3将54.6mg(0.166mmol)5-溴-2-(6-溴甲基吡啶-2-基)-嘧啶和54.1mg(0.166mmol)碳酸铯加至32.7mg(0.166mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈在0.5ml DMF中的悬液，将混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物加至水中。将所形成的沉淀物抽滤出，用水洗涤，真空干燥，得到3-{1-[6-(5-溴嘧啶-2-基)吡啶-2-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯甲腈，为浅褐色晶体；ESI 445,447；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝5.57(s，2H)，7.20(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz；1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(t，J＝7.9Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.29(d，J＝7.5Hz，lH)，8.36(s，lH)，9.15(s，2H)。
2.4将l0.0g(50.5mmol)吡唑-4-硼酸频哪醇酯的溶液溶于100ml乙腈中，加入17.5g(101mmol)N-(2-氯-乙基)吡咯烷盐酸盐和49.4g(152mmol)碳酸铯。将所形成的悬液在室温搅拌18小时。将反应混合物抽滤出，用乙腈洗涤。将滤液蒸发，在乙酸乙酯与饱和氯化钠溶液之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发：1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，为浅橙色油，其逐渐结晶；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.25(s，12H)，1.65(m，4H)，2.44(m，4H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.93(s，1H)。
2.5在氮气下、将28.9mg(65μmol)3-{1-[6-(5-溴嘧啶-2-基)吡啶-2-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯甲腈、21mg(72μmol)1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和27.6mg(130μmol)三水磷酸钾在0.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的悬液加热至85℃。然后加入3.9mg(6μmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)和1滴三乙胺，将混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，在水与乙酸乙酯之间分配。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。通过制备型HPLC纯化残渣：3-[6-氧代-1-(6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}吡啶-2-基甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]苯甲腈甲酸盐(“A2”)，为浅黄色冻干物；ESI 530；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.68(m，4H)，2.49(m，4H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，5.59(s，2H)，7.21(d，J＝10Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz；1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(t，J＝7.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.18(s，1H，甲酸盐-H)，8.24(m，2H)，8.31(d，J＝7.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.49(s，1H)，9.20(s，2H)。
实施例3
类似于以下流程，进行2-(4-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}噻吩-2-基甲基)-6-间甲苯基-2H-哒嗪-3-酮(“A3”)的制备。
Figure BPA00001248875500531
3.1将890mg(4.47mmol)(4-溴-2-噻吩基)甲醇、1.80mg(6.71mmol)三苯基膦和1.50mg(8.71mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯连续加至882mg(4.47mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈在50ml DMF中的悬液。将反应混合物蒸发，在硅胶柱上用乙酸乙酯/环己烷作为洗脱剂对残渣进行色谱分析：3-[1-(4-溴噻吩-2-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]苯甲腈，为米黄色固体；ESI 372,374。
3.2将791mg(8.06mmol)醋酸钾加至1.00g(2.69mmol)3-[1-(4-溴噻吩-2-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]苯甲腈和905mg(3.49mmol)双-(频哪醇合)二硼在10ml DMF中的溶液，在氩气下将混合物加热至70℃。然后加入94mg(0.13mmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)，将混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物加至水中。将所形成的沉淀物抽滤出，用水洗涤，干燥，用叔丁基甲基醚搅拌：3-{6-氧代-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基甲基]-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯甲腈，为褐色固体，其不经进一步纯化用于随后反应。
3.3将1.27g(4.94mmol)三水磷酸钾加至1.00g(约2mmol)3-{6-氧代-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基甲基]-1，6-二氢哒嗪-3-基}-苯甲腈和704mg(2.47mmol)2-溴-5-碘嘧啶在10ml乙二醇二甲醚中的溶液，在氩气下将混合物加热至80℃。然后加入28mg(0.04mmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)，在氩气下将反应混合物搅拌18小时。经由硅藻土将反应混合物抽滤出。将滤液在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相蒸发，在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯对残渣进行色谱分析：3-{1-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-噻吩-2-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基}苯甲腈，为米黄色晶体；ESI450,452；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝5.56(s，2H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.32(d，J＝1.2Hz，1H)，8.38(t，J＝1Hz，1H)，8.98(s，2H)。
3.4类似于前述实施例2进行最后步骤，得到2-(4-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}-噻吩-2-基甲基)-6-间甲苯基-2H-哒嗪-3-酮(“A3”)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.85(m，2H)，2.03(m，2H)，3.05(m，2H)，3.55(m，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，5.58(s，2H)，7.18(d，J＝9.5Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，IH)，7.88(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.18(d，J＝9.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.28(m，2H)，8.38(t，J＝1Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.08(s，2H)，9.48(bs，1H)。
实施例4
类似于以下流程，进行2-{6-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]吡啶-2-基甲基}-6-间甲苯基-2H-哒嗪-3-酮(“A4”)的制备。
Figure BPA00001248875500551
实施例5
类似于以下流程，进行2-{4-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]噻吩-2-基甲基}-6-间甲苯基-2H-哒嗪-3-酮(“A5”)的制备。
Figure BPA00001248875500561
药理学数据
Met激酶抑制
表1
IC50：10nm～1μm＝A
1μm～10μm＝B
＞10μm＝C
实施例A：注射小瓶
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。
每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
由1g式I的活性成分、9.38g  NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯按在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，将溶液补足至1升，通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖衣丸(dragee)
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣层包衣。
实施例G：胶囊剂
以常规方式将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转入安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (25)

1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
Figure FPA00001248875400011
其中
R1表示H、A、Ar或Het，
R2表示H、A、Hal、OR3、N(R3)2、N＝CR3N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、Het、-[C(R3)2]nN(R3)2、-[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet、S[C(R3)2]nN(R3)2、S[C(R3)2]nHet、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nHet、NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、NHCO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCO[C(R3)2]nHet  、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet或COA，
R3表示H或A，
W表示具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元不饱和或芳香族杂环，其可以是未被取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代，
D表示具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元不饱和或芳香族杂环，其可以是未被取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替代，和/或其中一个或两个CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团替代，
或
表示具有3-7个C原子的环状烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2和/或S(O)mA单-、二-或三取代，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以是未被取代的或被以下基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单-或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Ar表示被Hal和/或CN单-、二-或三取代的苯基。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R2表示H、A、-[C(R3)2]nHet或O[C(R3)2]nHet。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物及可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R3表示H。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、噁唑二基、异噁唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代。
11.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
R1表示Ar，
R2表示H、A、-[C(R3)2]nHet或O[C(R3)2]nHet，
R3表示H，
W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代，
D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、噁唑二基、异噁唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、哒嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基团还可以被Hal和/或A单-、二-或三取代，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Ar表示被Hal和/或CN单-、二-或三取代的苯基，
Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基、其中所述基团还可以被＝O和/或A单-或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4。
12.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其选自下组：
Figure FPA00001248875400041
13.制备根据权利要求1-12的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征为，
a)将式II化合物
Figure FPA00001248875400042
其中R1具有权利要求1所示的含义，
与式III化合物反应，
R3-CHL-W-D-R3    III
其中W、D、R2和R3具有权利要求1所示的含义，且
L表示Cl、Br、I或游离或反应性官能性修饰的OH基团，
或
b)将式II化合物
其中R1、R3和W具有权利要求1所示的含义，
与式V化合物反应，
X-D-R2            V
其中D和R2具有权利要求1所示的含义，且X表示硼酸酯基团，
或
c)通过将氨基酰化或烷基化，将基团R2转化成另一个基团R2，
或
d)通过用溶剂解或氢解试剂处理，将其从它的官能衍生物之一中释放，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
14.药物，其包含至少一种根据权利要求1-12的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，并任选地包含赋形剂和/或佐剂。
15.根据权利要求1-12的化合物及可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中激酶信号转导的抑制、调控和/或调节起作用的疾病。
16.根据权利要求15的根据权利要求1-12的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受根据权利要求1-16的化合物对酪氨酸激酶的抑制的影响的疾病。
17.根据权利要求15的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗受根据权利要求1-12的化合物对Met激酶的抑制的影响的疾病。
18.根据权利要求16或17的用途，其中所述待治疗的疾病为实体瘤。
19.根据权利要求18的用途，其中所述实体瘤源自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、生殖泌尿道、淋巴***、胃、喉和/或肺的肿瘤。
20.根据权利要求18的用途，其中所述实体瘤源自单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
21.根据权利要求19的用途，其中所述实体瘤源自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
22.根据权利要求16或17的用途，其中待治疗的疾病是血液和免疫***的肿瘤。
23.根据权利要求22的用途，其中所述肿瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
24.药物，其包含至少一种根据权利要求1-12中一项或多项的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，并包含至少一种其它药物活性成分。
25.套药包(药盒)，由以下分立的药包组成：
(a)有效量的根据权利要求1-12中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
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