CN101678214B - 芳基醚哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物
Figure D200880018485XA00011
其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有权利要求1中所示的含义是酪氨酸激酶、特别是Met激酶的抑制剂，并且特别是能用于***。

Description

芳基醚哒嗪酮衍生物
发明背景
本发明的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药剂的那些新化合物。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。
具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型主要受这些路径的活性影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子组分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖性Met活化的可能性。其中描述的抑制剂SU11274(一种吡咯-二氢吲哚化合物)可能适用于对抗癌症。J.G.Christensen等人在CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research，第10卷，6686-6694(2004)中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752(一种吲哚衍生物)针对HGF受体c-Met起作用。此外，其中还报道了HGF和Met对各种形式的癌症例如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大作用。
因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目标。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。
本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的疾病和不适(complaints)的使用方法，所述疾病和不适如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病如年龄诱导的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫***的疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管的疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。
能用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴***癌症、胃癌、喉癌和肺症，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及用于预防和/或治疗与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特定地，式I化合物还能用于治疗某些形式的癌症。式I化合物还能用于在某些现有癌症化疗中提供相加或协同作用，和/或能用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
式I化合物还能用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。
已经表明本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。本发明的化合物被施用于具有过度增殖性疾病的患者，例如以抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增生性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明的化合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和预先存在的病症的治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明的化合物来实现对增殖的预防，例如以防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，将所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。
宿主或患者能属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。实验研究关注动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。
能通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行的处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约1小时至1周。体外测试能用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导路径和检测不同信号转导路径之间的相互作用，不同的科学家已经开发了适合的模型或模型***，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，能利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还能用作测试激酶依赖性信号转导路径的试剂。
激酶活性的测量是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了使用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验***。
为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定***可利用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，使用γATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。能根据化学发光使用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下那些。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prostheticrestenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
在WO 03/037349A1中描述了用于对抗癌症的二氢哒嗪酮类。
用于治疗免疫***的疾病、缺血性和炎性疾病的其它哒嗪类可由EP1043317A1和EP 1061077A1中获知。
EP 0738716A2和EP 0711759B1描述了作为杀真菌剂和杀虫剂的另一些二氢哒嗪酮类和哒嗪酮类。
在US 4,397,854中描述了另一些作为强心药的哒嗪酮类。
JP 57-95964公开了另一些哒嗪酮类。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
Figure G200880018485XD00051
其中
R1表示Ar1或Het1，
R2表示H或A，
R3表示-Alk-Y或Het3，
A表示具有1-10个C原子的无支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，和/或其中1或2个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、C≡C和/或CH＝CH基团代替，
或
具有3-7个C原子的环状烷基，
Alk表示具有1-10个C原子的无支链的或支链的亚烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br代替，和/或其中1或2个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、C≡C和/或CH＝CH基团代替，或具有3-7个C原子的亚环状烷基，
Ar1表示苯基、萘基或联苯基，其各自被Hal、A、OR2、N(R2)2、SR2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R2)2、S(O)mA、CO-Het2、Het2、O[C(R2)2]nN(R2)、OCON(R2)2、O[C(R2)2]nHet2、NR2COOA、NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2、NR2COO[C(R2)2]pHet2、OCONR2[C(R2)2]nN(R2)2、OCONR2[C(R2)2]nHet2、CHO和/或COA单-、二-或三-取代，
Het1、Het3各自彼此独立地表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或者被Hal、A、OR2、(CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)Het2、(CH2)pN(R2)CO-R2、(CH2)pN(R2)CO-Het2、SR2、NO2、CN、(CH2)pCOOR2、(CH2)pCON(R2)2、(CH2)pCONR2Het2、O[C(R2)2]nN(R2)、O[C(R2)2]nHet2、NHCOOA、NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2、NHCOO[C(R2)2]nHet2、OCONH[C(R2)2]nN(R2)2、OCONH[C(R2)2]nHet2、NR2SO2A、SO2N(R2)2、S(O)mA、CO-Het2、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三-取代，
Het2表示具有1至2个N和/或O原子的单环的饱和的或芳族的杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
R4、R5各自彼此独立地表示Hal、OR2、R2、CN、N(R2)2、NO2、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、S(O)mA、NR2CON(R2)2或COA，
X表示CH或N，
Y表示Het2、NR2[C(R2)2]nHet2、NR2[C(R2)2]nN(R2)2、NR2[C(R2)2]nHet2A、OH、OR2、O[C(R2)2]nHet2、O[C(R2)2]nHet2NA2、C(＝O)N(R2)2、C(＝O)NAHet2或C(＝O)N(Het2)2，
其中NH基团可以被N-COOA或N-COA代替，
Hal    表示F、Cl、Br或I，
m      表示0、1或2，
n      表示1、2、3或4，
p      表示0、1、2、3或4，
以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物意指惰性溶剂分子加合到化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或-醇合物。
术语可药用的衍生物意指例如本发明的化合物的盐，还有所谓的前体药物化合物。
术语前体药物衍生物意指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。
这些还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、***、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药学活性成分的量。此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展减少。表述“治疗有效量”还包括就增加正常生理功能而言有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备权利要求1-11所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)使式II化合物与式III化合物反应，
所述式II化合物是：
Figure G200880018485XD00071
其中R3、R4、R5和X具有权利要求1中所示的含义，
所述的式III化合物是：
R1-CHL-R2        III
其中R1和R2具有权利要求1中所示的含义，且
L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能团修饰的OH基团，
或者
b)通过将氨基或羟基酰化、烷基化或醚化将基团R1和/或R3转化成另一种基团R1和/或R3，
或者
c)特征在于通过用溶剂解或氢解试剂进行处理将其从它的官能衍生物之一中释放出来，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
在上下文中，除非另有明确说明，否则基团R1、R2、R3、R4、R5和X具有针对式I所给出的含义。
表述“氨基甲酰基”意指“氨基羰基”，反之亦然。
A表示烷基，是无支链(直链)的或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Alk优选表示具有1-6个C原子的直链或支链亚烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br代替，和/或其中1或2个CH2基团可以被O代替，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或-(CH2)2O(CH2)3-；此外，一个CH2基团也可以被C＝C或CH＝CH代替。
Ar1表示例如邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔-丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)-苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基、邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基、邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基、邻-、间-或对-(哌啶基羰基)苯基、邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基、邻-、间-或对-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基、邻-、间-或对-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基、邻-、间-或对-(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
在另一个实施方案中，Ar1优选表示被Hal、A、OR2、N(R2)2、SR2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、SO2N(R2)2、S(O)mA、CO-Het2、Het2、O[C(R2)2]nN(R2)、O[C(R2)2]nHet2、NR2COOA、NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2、NR2COO[C(R2)2]pHet2、OCONR2[C(R2)2]nN(R2)2、OCONR2[C(R2)2]nHet2、CHO和/或COA单-、二-或三-取代的苯基。
Ar1特别优选表示在3-位被NR2COOA或OCON(R2)2取代、非常特别优选被NHCOOC2H5取代的苯基。
无论另外的取代如何，Het1和Het3各自彼此独立地表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-***-1-、-4-或-5-基、1，2，4-***-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基也可以是部分或完全氢化的。
因此，无论另外的取代如何，Het1和Het3还能表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯(benzodioxepin)-6-或-7-基，此外还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基、2-3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Het1优选表示具有1至3个N和/或O原子的单-或二-环的不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被A、NH2、OR2和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代。
Het1特别优选表示1，3-二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基或吲哚基，其各自是未被取代的或者被A、NH2、OR2和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代。
Het3优选表示具有1至3个N和/或O原子的单-或二-环的饱和的杂环，其可以是未被取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代。
Het3特别优选表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代。
Het2优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环的饱和的杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代。
Het2特别优选表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代。
Y优选表示Het2、N(R2)2、NR2[C(R2)2]nN(R2)2或C(＝O)N(R2)2，其中NH基团可以被N-COOA或N-COA代替。
R4、R5各自优选彼此独立地表示H或Hal。
R2优选表示H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但还有I，特别优选F或Cl。
在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团例如X、A或R2可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此能以多种立体异构体形式出现。式I涵盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至In表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所给出的含义，但其中：
在Ia中A表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替；
在Ib中Alk表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的亚烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；
在Ic中Ar1表示被NR2COOA或OCON(R2)2单取代的苯基；
在Id中Het1表示具有1至3个N和/或O原子的单-或二-环的不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或者被A、NH2、OR2和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代；
在Ie中Het1表示1，3-二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基或吲哚基，其各自是未被取代的或者被A、NH2、OR2和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代；
在If中Het3表示具有1至3个N和/或O原子的单-或二-环的饱和的杂环，其可以是未被取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代；
在Ig中Het3表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代；
在Ih中Het2表示具有1或2个N和/或O原子的单环的饱和的杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代；
在Ii中Het2表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代；
在Ij中R4、R5各自彼此独立地表示H或Hal；
在Ik中X表示CH；
在Il中Y表示Het2、N(R2)2、NR2[C(R2)2]nN(R2)2或C(＝O)N(R2)2，其中NH基团可以被N-COOA或N-COA代替；
在Im中R1表示Ar1或Het1，
R2表示H或A，
R3表示Alk-Y或Het3，
A表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替，
Alk表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的亚烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Ar1表示被NR2COOA或OCON(R2)2单取代的苯基，
Het1表示具有1至3个N和/或O原子的单-或二-环的不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或者被A、NH2、OR2和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
Het3表示具有1至3个N和/或O原子的单-或二-环的饱和的杂环，其可以是未被取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
Het2表示具有1至2个N和/或O原子的单环的饱和的杂环，其可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
R4、R5各自彼此独立地表示H或Hal，
X表示CH，
Y表示Het2、N(R2)2、NR2[C(R2)2]nN(R2)2或C(＝O)N(R2)2，
其中NH基团可以被N-COOA或N-COA代替，
n表示1、2、3或4；
在In中R1表示Ar1或Het1，
R2表示H或A，
R3表示Alk-Y或Het3，
A表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替，
Alk表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的亚烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Ar1表示被NR2COOA或OCON(R2)2单取代的苯基，
Het1表示1，3-二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基或吲哚基，其各自是未被取代的或者被A、NH2、OR2和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
Het3表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
Het2表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
R4、R5各自彼此独立地表示H或Hal，
X表示CH，
Y表示Het2、NQ(R2)2、NR2[C(R2)2]nN(R2)2或C(＝O)N(R2)2，其中NH基团可以被N-COOA或N-COA代替，
n表示1、2、3或4；
以及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及用于制备它们的原料是通过文献中(例如标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)所述的本身已知的方法、准确地说在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备的。在此也能使用在此未更详细提及的本身已知的变体。
式II和III的原料化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的，则能通过本身已知的方法制备它们。所用的式II的哒嗪酮如果不是可商购获得的则一般是通过W.J.Coates，A.McKillop，Synthesis，1993，334-342的方法制备的。
式I化合物能优选通过使式II化合物与式III化合物反应来获得。在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离的或反应性修饰的OH基团，例如活性酯、咪唑根(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
反应一般在酸-结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。
添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。
适合的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
此外，通过酰化、烷基化或醚化氨基或羟基而将基团R1和/或R3转化成另一种基团R1和/或R3来将一种式I化合物转化成另一种式I化合物也是可能的。
此外，游离氨基能以常规方式使用酰氯或酸酐被酰化或者使用未被取代的或被取代的烷基卤被烷基化，其有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下、在-60至+30°的温度下进行。
式I化合物还能通过溶剂解(特别是水解)或氢解从其官能衍生物中释放出来而被获得。
用于溶剂解或氢解的优选的原料是含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离的氨基和/或羟基的那些，优选携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’是氨基保护基如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。
还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的那些，例如符合式I、但含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而非羟基苯基的那些。
在原料分子中还可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，则它们在许多情况中能被选择性地裂解。
术语“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免其发生化学反应、但是在所需的化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未被取代的或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需的反应(或反应序列)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛含义上理解术语“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基且尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免其发生化学反应、但是在所需的化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未被取代的或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在所需的反应或反应序列后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧基羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。
例如使用强酸、有利地使用TFA或高氯酸、但是也可以使用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸使式I化合物从其官能衍生物中释放出来，这取决于所用的保护基。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适合的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸类，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适合的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0至约50°、优选15至30°(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团能例如优选在15-30°使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二噁烷中裂解，FMOC基团可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50％溶液裂解。
采用三苯甲基来保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。使用TFA/10％苯硫酚来裂解它们，这取决于所需的终产物，其中三苯甲基从所有所述的氨基酸中被裂解；当使用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚时，仅His、Asn和Gln的三苯甲基被裂解，而在Cys侧链上被保留。
采用Pbf(五甲基苯并呋喃基)来保护Arg。它使用例如TFA在二氯甲烷中被裂解。
可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)能例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地其在载体如碳上)存在下用氢处理来裂解。此处适合的溶剂是上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解一般在约0至100°的温度和约1至200巴的压力下、优选在20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10％Pd/C上、在甲醇中或者使用甲酸铵(而非氢)在Pd/C上、在甲醇/DMF中在20-30°下非常成功。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物能以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖这些化合物的可药用盐形式的用途，所述可药用盐能通过本领域已知的操作由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适合的盐之一能通过使该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，能通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它矿物酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。
此外，本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
能用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。能用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物质性质而言游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”意指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也能首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及一种药剂，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选地包含赋形剂和/或佐剂。
药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位能包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂能用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂能适用于经由任何所需的适合的方法进行施用，例如口服(包括***或舌下)、直肠、鼻、局部(包括***、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂能用药学领域中已知的所有方法例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂能以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，能将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末是通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备的。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，能向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后药剂的利用度。
此外，如果需要或必要，也能向混合物中掺入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。能通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，能使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。能通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压成片剂。也能将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。能向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂能被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆能通过将化合物溶解于具有适合矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬剂能通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也能加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，能将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也能以释放被延长或延缓的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能以脂质体递送***如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。脂质体能由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式I化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也能将化合物偶联到作为靶向药剂载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药剂控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于透皮施用的药物制剂能以与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式施用。因此，例如，能通过离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语中所述。
适于局部施用的药用化合物能被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，能将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，能用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂能以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以具有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的适合的制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾能通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于***施用的药物制剂能以***栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂能位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液能由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中就该特定类型的制剂而言可使用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明的化合物用于***生长例如结肠癌或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量能作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量能以本发明的化合物本身的有效量的分数来确定。能认为相似的剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及一种药剂，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并包含至少一种其它药剂活性成分。
本发明还涉及由如下的独立药包组成的套药包(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的其它药剂活性成分。
该套药包含有适合的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套药包可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药剂活性成分。
应用
本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药剂中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴***癌症、胃癌、喉癌和肺症。另一组优选的癌症形式是单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
还包括本发明的权利要求1所述的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药剂中的用途。
这类其中涉及血管生成的疾病是眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药剂中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药剂中的用途，其中就该方法而言，对需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而改变，能由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药剂中的用途。
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法也是本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的用途以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”是指依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与多种细胞活动(包括增殖、粘着和迁移以及分化)的信号转导路径。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I化合物能施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药剂中的用途。
本文优选的是Met激酶。
优选式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗权利要求1的化合物对酪氨酸激酶的抑制对其有影响的疾病。
特别优选制备用于治疗权利要求1的化合物对Met激酶的抑制对其有影响的疾病的药剂的用途。
尤其优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病为实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、生殖泌尿道、淋巴***、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
还优选用于治疗血液和免疫***的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
能将所公开的式I化合物与其它已知的治疗剂、包括抗癌药组合使用。本文所用的术语“抗癌药”涉及以治疗癌症为目的被施用于癌症患者的任何物质。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别的抗肿瘤药中的一种或多种：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春烯碱，和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1-抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，诸如公开在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物之类的化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；降低T-细胞无变应性的方法；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的方法。
来自下表1的药剂优选但非排他性地与式I化合物组合使用。
Figure G200880018485XD00291
Figure G200880018485XD00301
Figure G200880018485XD00311
Figure G200880018485XD00321
Figure G200880018485XD00331
Figure G200880018485XD00341
Figure G200880018485XD00351
Figure G200880018485XD00361
Figure G200880018485XD00371
Figure G200880018485XD00381
Figure G200880018485XD00391
Figure G200880018485XD00401
Figure G200880018485XD00411
Figure G200880018485XD00421
Figure G200880018485XD00431
Figure G200880018485XD00441
Figure G200880018485XD00451
该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用本发明的化合物。
测定法
通过下文所述的测定法对实施例中所述的式I化合物进行了测试，发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，能容易地由本领域技术人员进行(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，upstate，目录号14-526)，表达Met激酶，目的在于在昆虫细胞中产生蛋白质(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))，随后在杆状病毒表达载体中以“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进行亲和色谱纯化。
能使用各种可利用的测定***测定激酶活性。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，使用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，能检测到减少的放射性信号或检测不到放射性信号。此外，也能用均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为测定方法(Sills等人，J.ofBiomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(phospho-AB)。磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。能根据化学发光使用过氧化物酶轭合的第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的试验板是来自Perkin Eimer的96-孔FlashplateR微量滴定板(目录号SMP200)。将下述激酶反应的组分吸移入测定板中。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)与放射性标记的33P-ATP一起在存在和不存在供试物质的情况下以100μl的总体积于室温孵育3小时。使用150μl 60mM EDTA溶液终止反应。于室温进一步孵育30分钟后，抽滤出上清液，每次用200μl 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪(Topcount NXT，Perkin Eimer)测定结合的放射性。
所用的全值是不含抑制剂的激酶反应。这应为约6000-9000cpm。所用的药理学零值是0.1mM终浓度的星孢素。使用RS1 MTS程序测定抑制值(IC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μl测定缓冲液
10μl在含有10％DMSO的测定缓冲液中的待测底物
10μl ATP(终浓度1μM无放射性，0.35μCi33P-ATP)
50μl在测定缓冲液中的Met激酶/底物混合物；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM正钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：Perkin-Elmer；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μl；比活性954U/mg；
-聚-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：Sigma目录号P1152
体内试验(图1/1)
实验操作：雌性Balb/C小鼠(饲养者：Charles River Wiga)在抵达时为5周龄。使其适应我们的饲养条件7天。随后，给每个小鼠在骨盆区域皮下注射位于100μl PBS(不含Ca++和Mg++)中的4百万TPR-Met/NIH3T3细胞。在5天后，将动物随机分成3组，从而使得每个由9只小鼠组成的组具有110μl(范围：55-165)的平均肿瘤体积。每天给对照组施用100μl媒介物(0.25％甲基纤维素/100mM乙酸盐缓冲液，pH 5.5)，给治疗组每天施用200mg/kg溶解于媒介物中的“A56”或“A91”(体积同样为100μl/动物)，在各种情况中，都是通过胃管施用。9天后，对照组具有1530μl的平均体积，这时终止实验。
肿瘤体积的测量：用游标卡尺测量长(L)和宽(B)，由公式L×B×B/2来计算肿瘤体积。
饲养条件：每笼4或5只动物，用商业小鼠食物(Sniff)饲养。
化合物“A56”和“A91”具有显著的抗肿瘤作用。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”意指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶法纯化残余物。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+。
HPLC方法：
方法A：梯度：4.5min/流速：3ml/min 99∶01-0∶100
水+0.1％(体积)TFA∶乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.5min：99∶01
0.5至3.5min：99∶01---＞0∶100
3.5至4.5min：0∶100
柱：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波长：220nm
方法B：梯度4.2min/流速：2ml/min 99∶01-0∶100
水+0.1％(体积)TFA∶乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.2min：99∶01
0.2至3.8min：99∶01---＞0∶100
3.8至4.2min：0∶100
柱：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm
波长：220nm
保留时间Rt.单位是分钟[min]。
实施例
原料化合物的制备
通用工作操作1(GWP1)：
Figure G200880018485XD00481
将1-1.2当量乙醛酸和乙酸(2当量)加入到1当量苯乙酮中，将该混合物在95-100℃下搅拌3-24h。将反应混合物冷却，加入水(3-5ml/g苯乙酮)，在冰冷却下将混合物用25％氨溶液中和，加入1当量氢氧化肼。将混合物在回流下搅拌3h，在此期间形成糊状沉淀物，这意味着在一些情况中必须加入水。在冷却后，将沉淀物抽滤出，用水清洗并干燥。
6-(4-羟基苯基)-2H-哒嗪-3-酮
Figure G200880018485XD00491
根据GWP1，将50g 4-羟基苯乙酮转化成哒嗪酮。
收率：41.8g，ESI 211；Rt.＝1.95min(方法A)。
将该物质不经进一步纯化即进一步反应。
6-(3-羟基苯基)-2H-哒嗪-3-酮
Figure G200880018485XD00492
根据GWP 1将15g 3-羟基苯乙酮转化成哒嗪酮。
收率：11.1g，ESI 211；Rt.＝1.99min(方法A).。
将该物质不经进一步纯化即进一步反应。
6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮
Figure G200880018485XD00493
根据GWP1将20g 3，4，5-三氟苯乙酮转化成哒嗪酮。
收率：12.9g，ESI 227；Rt.＝2.44min(方法B)。
将该物质不经进一步纯化即进一步反应。
3-(4-叔丁氧基羰基氧基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure G200880018485XD00494
将10g(53mmol)6-(4-羟基苯基)-2H-哒嗪-3-酮溶解于25ml乙腈中，加入19g(58.5mmol)碳酸铯和12.8g(58.5mmol)焦碳酸二叔丁酯。将反应产物在室温下搅拌20h。随后，再加入3.5g(16mmol)位于10ml乙腈中的焦碳酸二叔丁酯，将混合物在室温下再搅拌20h。将反应混合物蒸发，将残余物吸收于80ml DMF中。将反应混合物在室温下搅拌20h。随后，再加入13g(59.6mmol)位于40ml二噁烷中的焦碳酸二叔丁酯。20h后，将反应混合物蒸发至干，将残余物吸收于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中。将水相用氯化钠过饱和，将有机相分离出来，再次用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用1N HCl和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。
收率：16.4g，ESI 289(M-Boc+H)；Rt.＝3.19min(方法A)。将产物不经进一步纯化即进一步反应。
4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基甲酸叔丁酯
Figure G200880018485XD00501
将9.4g(24.2mmol)3-(4-叔丁氧基羰基氧基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-甲酸叔丁酯和17.9g(48.4mmol)碘化N-四丁基铵在70ml丙酮中回流72h。在旋转蒸发器中除去溶剂，向残余物中加入70ml乙醇。将反应混合物再回流24h。蒸馏掉溶剂，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化。
收率：5.0g(米黄色固体)；ESI 289；Rt.＝2.67min(方法A)。
6-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮
Figure G200880018485XD00502
将11.1g(59mmol)6-(3-羟基苯基)-2H-哒嗪-3-酮溶解于100ml DMF中，加入19.7ml(142mmol)三乙胺和11.6g(77mmol)TBDMS-Cl，将混合物在室温下搅拌20h。向反应混合物中加入水，然后将其用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。收率：17g，棕色油状物；ESI 303；Rt.＝3.21min(方法A)。
(3-羟基甲基苯基)氨基甲酸乙酯
将50g(406mmol)3-氨基苯甲醇在氮气气氛下混悬于750ml二氯甲烷中并在室温下搅拌30min，随后冷却至0℃。缓慢滴加49g(452mmol)氯甲酸乙酯。加入后，将反应混合物搅拌20h，同时缓慢加温至室温。向形成的混悬液中加入300ml 1M碳酸钾溶液(产气！)。将有机相分离出来，用200ml二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂。
收率：67.7g，油状物，其结晶，得到米黄色固体；ESI 196；Rt.＝1.98min(方法B)。
{3-[3-(4-羟基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
Figure G200880018485XD00512
将5g(17.3mmol)4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基甲酸叔丁酯、5.08g(26mmol)(3-羟基甲基苯基)氨基甲酸乙酯和6.8g(26mmol)三苯膦溶解于400ml THF中。在氮气气氛下，将黄色溶液冷却至0℃，缓慢滴加4.1ml(26mmol)偶氮二甲酸二乙酯，将反应混合物在室温下搅拌20h。将黄色混悬液蒸发至干。将残余物溶解于300ml二氯甲烷中，加入40ml三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌20h，蒸发至干，并粘稠的油状物中加入100ml水、200ml 1N NaOH和100ml乙酸乙酯。在该过程中形成沉淀物，将其抽滤出，用水洗涤并真空干燥。
收率：6.4g，黄色固体；ESI 366；Rt.＝2.56min(方法A)。将产物不经进一步纯化即进一步反应。
{3-[3-(3-羟基苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-氨基甲酸乙酯
Figure G200880018485XD00521
将17g(56.2mmol)6-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮、11g(56.2mmol)(3-羟基甲基苯基)氨基甲酸乙酯和14.7g(56mmol)三苯膦溶解于100ml DMF和400ml THF中。在氮气气氛下，将黄色溶液冷却至0℃，缓慢滴加4.1ml(26mmol)偶氮二甲酸二乙酯，将反应混合物在室温下搅拌20h。将黄色混悬液蒸发至干。向残余物中加入水，然后将其用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂。将残余物与异丙醇一起搅拌15h，将所得沉淀物抽滤出，用异丙醇清洗。将残余物真空干燥(6.8g)，加入150ml THF，加入5g(61mmol)氟化四甲基铵。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物吸收于乙酸乙酯中并加入水。沉淀出固体，将其抽滤出并弃去。将有机相与水相分离。将有机相再次用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。
收率：4.2g，米黄色固体；ESI 366；Rt.＝2.59min(方法A)。
将该物质不经进一步纯化即进一步反应。
{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}-氨基甲酸乙酯
将3g(13.3mmol)6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮、2.6g(13.3mmol)(3-羟基甲基苯基)氨基甲酸乙酯和4.2g(15.9mmol)三苯膦溶解于30mlTHF中。在氮气气氛下，将黄色溶液冷却至0℃，缓慢滴加2.7ml(17.2mmol)偶氮二甲酸二乙酯，将反应混合物在室温下搅拌72h。将黄色混悬液蒸发至干。向残余物中加入200ml异丙醇，然后搅拌15h。沉淀物沉降出来，将其抽滤出，用异丙醇洗涤并真空干燥。
收率：3.8g，米黄色固体；ESI 404；Rt.＝3.18min(方法B)。将产物不经进一步纯化即进一步反应。
通用工作操作2：
将1-2当量烷基溴或烷基氯和2.5当量碳酸钾加入到1当量位于DMF中的苯酚Ia(3-10ml DMF/mmol苯酚)，将混合物在室温下搅拌15-72h。随后将混合物过滤，将滤液直接用制备型HPLC纯化。将纯级分合并并冷冻干燥。
相应地制备了下面的化合物
Figure G200880018485XD00541
Figure G200880018485XD00561
Figure G200880018485XD00571
Figure G200880018485XD00581
Figure G200880018485XD00591
通用工作操作3：
Figure G200880018485XD00601
将2当量醇溶解于DMF(10ml/mmol醇)中，在氮气下加入3当量位于石蜡油中的NaH，将该混合物在室温下搅拌。10min后，加入1当量{3-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]苯基}氨基甲酸乙酯，将混合物在室温下在氮气气氛下进行搅拌。用HPLC对反应进行监测。3-24h后，终止反应。
后处理：
A：与碱性醇反应：
将混合物用1N HCl中和。将混合物蒸发至干，将残余物混悬于乙酸乙酯(100ml/mmol醇)中并用饱和碳酸氢钠溶液(20ml/mmol醇)和饱和碳酸氢钠/氯化钠溶液(1∶1，20ml/mmol醇)萃取。将有机相用2N HCl(30ml/mmol醇)萃取两次。将水相小心用固体碳酸氢钠中和，用2×50ml乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，将残余物用制备型HPLC进行纯化。
B：与中性或酸性醇反应：
将反应溶液倒入冰-水(50ml/mmol醇)中。将水相用乙酸乙酯(50ml/mmol醇)萃取两次，将有机相用半-饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂，将残余物用制备型HPLC进行纯化。
相应地制备了下面的化合物：
Figure G200880018485XD00611
Figure G200880018485XD00621
Figure G200880018485XD00631
Figure G200880018485XD00641
通用工作操作4(GWP 4)：
从氨基上除去叔丁氧基羰基保护基
将BOC-保护的化合物溶解于二氯甲烷，加入10-20当量三氟乙酸。将反应在室温下搅拌1-20h(用HPLC对反应进行监测)。将反应混合物蒸发并真空干燥。如果需要的话，将粗产物用制备型HPLC进行纯化。
因此，
给出了下面的化合物“A44”
Figure G200880018485XD00643
三氟乙酸盐；ESI 451；HPLC 2.48min.(方法A)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝9,595(1H，s)，8,036(1H，d)，7,839(2H，d)，7,692(3H，b)，7,475(1H，s)，7,385(1H，d)，7,242(1H，t)，7,067(1H，d)，7,034(2H，d)，6,972(1H，d)，5,262(2H，s)，4,106(2H，q)，4,038(2H，t)，2.826(2H，m)，1,763(2H，m)，1,615(2H，m)，1,484(2H，m)，1,229(3H，t).
相应地制备了下面的化合物：
Figure G200880018485XD00651
Figure G200880018485XD00661
Figure G200880018485XD00671
5-{3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“A55”)的制备
Figure G200880018485XD00672
步骤1：2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮
将3.0g(13.3mmol)6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮和4.8g(14.4mmol)碳酸铯混悬于250ml DMF中，加入3.0g(13.3mmol)5-(溴甲基)2，1，3-苯并噻二唑，将混合物在室温下搅拌。15h后，向反应混合物中加入110ml水，然后将其在室温下搅拌2h。将所得沉淀物抽滤出，用水洗涤并真空干燥。
收率：4.1g(浅-棕色残余物)；ESI 375；Rt＝3.32min(方法B)。
步骤2：2-(3，4-二氨基苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮：
将3.5g(9.4mmol)2-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基甲基-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮溶解于35ml THF中，在氢气气氛下于30℃在高压釜中在2巴的压力下用2g阮内镍(70％，水-润湿)进行氢化。17h后，再加入3g阮内镍(70％，水-润湿)，将混合物于35℃在2巴的压力下再氢化16h。将催化剂分离出来，清洗，将滤液蒸发至干。
收率：3.1g，黄色固体；ESI 341；Rt＝2.37min(方法B)。
步骤3：5-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-1，3-二氢苯并咪唑 -2-酮：
将1g(2.89mmol)2-(3，4-二氨基苄基)-6-(3，4，5-三氟苯基)-2H-哒嗪-3-酮溶解于10ml THF中，加入702mg(4.33mmol)1，1’-羰基二咪唑(CDI)，将混合物在室温下搅拌。15h后，将所形成的沉淀物抽滤出，用THF洗涤并真空干燥。
收率：1.04g，浅-黄色固体；ESI 373；Rt＝2.65min(方法B)。
步骤4：5-{3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基 甲基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮：
将126μl(1.08mmol)3-(二甲基氨基)-1-丙醇溶解于20ml DMF中，在氮气下加入64.5mg(1.61mmol)位于石蜡油中的NaH(60％)，将混合物在室温下搅拌。10min后，加入200mg(0.54mmol)5-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌。用HPLC对反应进行监测。3h后，终止反应。将混合物用1N HCl中和。将混合物蒸发至干，将残余物混悬于100ml乙酸乙酯、20ml饱和碳酸氢钠溶液和10ml饱和氯化钠溶液中。将不溶的沉淀物抽滤出，将残余物用制备型HPLC进行纯化。
收率：22mg“A55”，三氟乙酸盐，白色固体；ESI 456；
Rt.＝2.08min(方法B)。
5-(3-{3，5-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯基}-6-氧代-6H-哒嗪-1-基 甲基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“A56”)的制备
Figure G200880018485XD00691
将170mg(1.08mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇溶解于20ml DMF中，在氮气下加入64.5mg(1.61mmol)位于石蜡油中的NaH(60％)，将混合物在室温下搅拌。10min后，加入200mg(0.54mmol)5-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌。用HPLC对反应进行监测。3h后，终止反应。将混合物用1N HCl中和。将混合物蒸发至干，将残余物溶解于100ml乙酸乙酯和30ml水中，将水相分离出来，用碳酸氢钠中和，随后进行萃取。在该过程中沉淀物沉积并将其分离出来。将残余物与甲醇一起搅拌，抽滤出来并真空干燥。
收率：41mg“A56”，白色固体；ESI 511；Rt.＝1.97min(方法B)。
5-[3-(4-{2-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基]乙氧基}-3，5-二氟苯基)-6-氧代 -6H-哒嗪-1-基甲基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“A57”)的制备
Figure G200880018485XD00701
将178μl(1.08mmol)2-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基]乙醇溶解于20ml DMF中，在氮气气氛下加入64.5mg(1.61mmol)位于石蜡油中的NaH(60％)，将混合物在室温下搅拌。10min后，加入200mg(0.54mmol)5-[6-氧代-3-(3，4，5-三氟苯基)-6H-哒嗪-1-基甲基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌。用HPLC对反应进行监测。2h后，将混合物用1N NCl中和并蒸发至干。将残余物用制备型HPLC进行纯化。
收率：42mg“A57”三氟乙酸盐，白色固体；ESI 499；
Rt.＝1.86min(方法B)。
与上面实施例类似地制备了下面的化合物：
Figure G200880018485XD00711
药理学数据
Met激酶抑制作用(酶测定法)
表1
  化合物编号   IC50
  ″A1″   A
  ″A2″   A
  ″A3″   A
  ″A4″   A
  ″A5″   A
  ″A6″   A
  ″A7″   A
  ″A8″   A
  ″A9″   A
  ″A10″   A
  ″A11″   A
  ″A12″   A
  ″A13″   A
  ″A14″   A
  ″A15″   A
  ″A16″   A
  ″A17″   A
  ″A18″   A
  ″A19″   A
  ″A20″   A
  ″A21″   A
  ″A22″   A
  ″A23″   A
  ″A24″   A
  ″A25″   A
  ″A26″   A
  ″A27″   A
  ″A28″   A
  ″A29a″   A
  ″A31″   A
  ″A33″   A
  ″A34″   A
  ″A35″   A
  ″A37″   A
  ″A38″   A
  ″A43″   A
  ″A44″   A
  ″A45″   A
  ″A48″   A
  ″A49″   A
  ″A50″   A
  ″A52″   A
  ″A53″   A
  ″A55″   A
  ″A56″   A
IC50：10nM-1μM＝A
1μM-10μM＝B
＞10mM＝C
下列实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调节至6.8，将溶液补足至1l，通过照射灭菌。该溶液能以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂(dragee)
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣层包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60l重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (10)

1.式I化合物
其中
R1表示Ar1或Het1，
R2表示H或A，
R3表示Alk-Y或Het3，
A表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替，
Alk表示具有1-8个C原子的无支链的或支链的亚烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Ar1表示被NR2COOA或OCON(R2)2单取代的苯基，
Het1表示1，3-二氢苯并咪唑基、苯并
Figure FSB00001024318600012
唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢吲哚基或吲哚基，其各自是未被取代的或者被A、NH2、OR2和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
Het3表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
Het2表示哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二-取代，
R4、R5各自彼此独立地表示H或Hal，
X表示CH，
Y表示Het2、N(R2)2、NR2[C(R2)2]nN(R2)2或C(＝O)N(R2)2，其中NH基团可以被N-COOA或N-COA代替，
n表示1、2、3或4，
以及其可药用的盐。
2.选自以下的化合物：
Figure FSB00001024318600031
Figure FSB00001024318600061
Figure FSB00001024318600071
Figure FSB00001024318600081
Figure FSB00001024318600101
Figure FSB00001024318600111
Figure FSB00001024318600121
以及其可药用的盐。
3.制备权利要求1的式I化合物以及其可药用的盐的方法，其特征在于
a)使式II化合物与式III化合物反应，
所述式II化合物是：
其中R3、R4、R5和X具有权利要求1中所示的含义，
所述的式III化合物是：
R1-CHL-R2III
其中R1和R2具有权利要求1中所示的含义，且
L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能团修饰的OH基团，
或者
b)通过将氨基或羟基酰化、烷基化或醚化将基团R1和/或R3转化成另一种基团R1和/或R3，
或者
c)特征在于通过用溶剂解或氢解试剂进行处理将其从它的官能衍生物之一中释放出来，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
4.药剂，其包含至少一种权利要求1或2的化合物和/或其可药用的盐，并任选地包含佐剂。
5.权利要求1或2的化合物以及其可药用的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗实体瘤或血液和免疫***的肿瘤。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述实体瘤源自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、肠、肝、***、生殖泌尿道、淋巴***、喉和/或肺的肿瘤。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述实体瘤源自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述实体瘤源自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
9.根据权利要求5所述的用途，其中所述肿瘤源自急性髓性白血病、单核细胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述的实体瘤源自甲状腺或脑肿瘤。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2069312T1 (sl) * 2006-07-25 2013-03-29 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP2013532627A (ja) 2010-07-01 2013-08-19 武田薬品工業株式会社 ｃＭＥＴ阻害剤とＨＧＦおよび／またはｃＭＥＴに対する抗体との組み合わせ
US8703953B2 (en) * 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
EP2922543B1 (en) * 2012-11-20 2017-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridone derivatives as pde10 inhibitors
SI2953944T1 (sl) * 2013-02-07 2017-08-31 Merck Patent Gmbh Piridazinonamidni derivati
WO2014159776A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Cephalon, Inc. Solid state forms of 6-[4-[3-(r)-2-methylpyrrolidine-1-yl)-propoxy]phenyl]2h-pyridazine-3-one hydrochloride
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
AU2016341445B2 (en) 2015-10-23 2020-08-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2018081381A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
DK3877052T3 (da) 2018-11-06 2023-09-25 Edgewise Therapeutics Inc Pyridazinonforbindelser og anvendelser deraf
EA202191084A1 (ru) 2018-11-06 2021-10-19 Эджвайз Терапьютикс, Инк. Соединения пиридазинонов и их применения
AU2019374812A1 (en) * 2018-11-06 2021-06-10 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069729A (zh) * 1991-08-28 1993-03-10 罗姆和哈斯公司 用作杀菌剂的二氢哒嗪酮、哒嗪酮及其相关化合物
CN1342149A (zh) * 1998-10-27 2002-03-27 艾博特公司 ***素内过氧化物h合酶生物合成抑制剂

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
IL115889A0 (en) 1994-11-14 1996-01-31 Rohm & Haas Pyridazinones and their use as fungicides
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CA2307111C (en) 1997-11-19 2009-06-30 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
CA2406979A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SK1862004A3 (en) 2001-10-31 2004-08-03 Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
SI2069312T1 (sl) * 2006-07-25 2013-03-29 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069729A (zh) * 1991-08-28 1993-03-10 罗姆和哈斯公司 用作杀菌剂的二氢哒嗪酮、哒嗪酮及其相关化合物
CN1342149A (zh) * 1998-10-27 2002-03-27 艾博特公司 ***素内过氧化物h合酶生物合成抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
董颖等.6-（4-氨基苯基）-2,3,4,5-四氢哒嗪-3-酮衍生物的合成及生物活性.《中国药物化学杂志》.2005,第15卷(第2期),80-84. *

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