CN102260277B - 新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

本发明属于药物学领域，涉及新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途。更具体而言，本发明涉及如下通式(I)表示的新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。

Description

新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(9)：1405；Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(9)：1309]。面对多药耐药菌带来的挑战，必须开发全新作用机制的抗菌药物。噁唑烷酮是一类全新的抗菌药物，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌等以及敏感的革兰氏阳性菌，均具有很强的抗菌活性(Angew.Chem.Int.Ed.，2003，42：2010；Current Topics inMedicinal Chemistry，2003，3：1021)。噁唑烷酮抑制细菌蛋白质合成的初期阶段，其不同于目前已有的抗生素的全新结构和独特的抗菌机制吸引了众多制药公司和研究机构的关注，文献已报道了许多不同结构类型的噁唑烷酮化合物(Expert Opin.Ther.Patents，2008，18，97-121；Anti-Infective in Medicinal Chemistry，2008，7，32-49；Anti-Infective in MedicinalChemistry，2008，7，258-280)。其中美国普强公司开发的吗啉噁酮2000年经FDA批准首先在美国上市，商品名为Zyvox，成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。然而，现有药物存在抗菌活性不强以及骨髓抑制等副作用，因此需要研究开发抗菌活性更强的新型药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供下面通式(I)表示的具有更强抗菌活性、特别是抗多药耐药菌活性的新型的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐。
Figure BSA00000420935400021
式(I)中：
U为H或F；
R1为或
R2为苯基或者五元或六元芳香或非芳香杂环基；
所述的苯基任意被F、-CN、-NH2或C1-C3烷基羰基取代；
所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基至少含有一个选自N、O或S中的杂原子，优选地，所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基含有1～2个N原子。所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基优选为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、***基或四唑基等。在这些基团中，优选噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基，更优选噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡啶基，特别优选吡啶基；
所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基可任意被以下官能团取代：F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CHO、-CN、-NH2、-CF3、-C≡CH、-C≡CCH2OH、-COOH、-OR3、-NHCOR3、-COR3、-CONR3R4和-COOR3，其中R3和R4各自独立地为C1-C3烷基；
或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基可任意被C1-C6直链或支链烷基或者C3-C6环烷基所取代，所述C1-C6直链或支链烷基或者C3-C6环烷基可任意被-OH、-CN或-NH2取代；
或所述的五元或六元芳香或非芳香杂环基可任意被未取代或者C1-C3烷基或氧取代的含有至少一个选自N和O中的杂原子的五元或六元芳香或非芳香杂环基取代。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)表示的具有抗菌活性、特别是抗多药耐药菌活性的新型的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐(包括无机盐或有机盐)作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。
本发明的再一个目的是提供上述通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病、特别是包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究，合成了一系列的化合物，并通过抗菌活性筛选、代谢筛选以及理化性质研究，首次发现以下通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物具有很强的抗菌活性、很好的药物代谢性质以及理化性质，特别适合作为抗感染治疗的药物。本发明人在此基础上完成了本发明。
Figure BSA00000420935400031
本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中至少含有2个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物包括上述异构体中的任何一种或者它们的混合物。
本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐，具体地可列举上述通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸的加成盐。
将本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐用来制备抗真菌药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如，赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂，或者配制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
优选地，本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中具有代表性的化合物结构式如下(或表1)：
其中，
U为H，R1为NHAc，R2为
Figure BSA00000420935400042
Figure BSA00000420935400043
Figure BSA00000420935400044
或
Figure BSA00000420935400045
或者
U为F，R1为NHAc，R2为
Figure BSA00000420935400051
或
Figure BSA00000420935400052
或者
U为F，R1为
Figure BSA00000420935400053
R2为或
Figure BSA00000420935400055
或者
U为H，R1为
Figure BSA00000420935400056
R2为
Figure BSA00000420935400057
Figure BSA00000420935400058
或
Figure BSA00000420935400059
表1.具有代表性的化合物
Figure BSA000004209354000510
Figure BSA00000420935400061
Figure BSA00000420935400081
Figure BSA00000420935400091
优选地，本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物中部分具有代表性的化合物的无机盐和有机盐结构式如下(表2)：
表2.部分化合物的盐
Figure BSA00000420935400092
Figure BSA00000420935400101
Figure BSA00000420935400111
下面具体地描述本发明通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在一优选实施方式中，本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物可以按照流程I的方法制备。
流程I
Figure BSA00000420935400112
R2定义如前。
(1)化合物II-1[J.Heterocyclic Chem.，2006，43，1071.]或者II-2与R2B(OH)2或R2取代的硼酸频哪醇酯在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，以及惰性气体保护下于室温-120℃反应2-48小时，得到相对应的化合物I。所述含金属钯催化剂可以是四三苯基瞵钯[Pd(PPh3)4]、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷合物[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]或二(二亚苄基丙酮)钯(0)[Pd(dba)2]；所述碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)或氟化钾(KF)；所述极性溶剂可以是：1，4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)、乙醇或水或其混合物；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
或者
(2)化合物II-1或者II-2和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-100℃条件下反应0.5-48小时，分别得到化合物II-3或者II-4。所述含金属钯催化剂可以是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dba)2；所述含膦配体可以是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱可以为：醋酸钾(KOAc)、醋酸钠(NaOAc)、叔丁醇钾(tBuOK)或叔丁醇钠(tBuONa)；所述极性溶剂可以是：二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、THF或甲苯；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
化合物II-3或者II-4与溴化物R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-120℃反应2-24小时，得到相对应的化合物I。所述含金属钯催化剂可以是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dppf)Cl2；所述碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、K2CO3或KF；所述极性溶剂可以是：1，4-二氧六环、THF、水、DME、乙醇、DMF或甲苯或其混合物；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
还可以进一步包括：
(3)R2中含有-NO2的化合物I在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化得到R2中含有-NH2的化合物I。所述极性溶剂可以为二氯甲烷、甲醇、乙醇、THF或其混合物；所述金属催化剂可以为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂。更具体而言，R2中含有-NO2的化合物I以二氯甲烷、甲醇、乙醇、THF或其混合物为溶剂，以钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂为催化剂，在常温常压下经催化氢化得到R2中含有-NH2的化合物I。
在一优选实施方式中，本发明的通式(I)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物可以按照流程II的方法制备。
流程II
R2定义如前。
化合物II-5或II-6和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-100℃条件下反应0.5-48小时，得到化合物II-7或II-8。所述含金属钯催化剂可以是Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dppf)Cl2；所述含膦配体可以是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱可以为：KOAc、NaOAc、tBuOK或tBuONa；所述极性溶剂可以是：DMSO、1，4-二氧六环或DME；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
化合物II-7或II-8与溴化物R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-120℃反应2-24小时，得到相对应的化合物I。所述含金属钯催化剂可以是Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dppf)Cl2；所述碱性条件使用的碱可以为：KOAc、K2CO3或NaOAc；所述极性溶剂可以是：DMF、1，4-二氧六环、乙醇或水或其混合物；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
在一优选实施方式中，本发明的化合物II-2可以按照反应式流程III的方法制备。
流程III
Figure BSA00000420935400141
a.化合物III-1[J.Org.Chem，1995，60，5838.]和(Z)-1，4-丁烯二醇在碱性条件下，分子筛存在下，极性溶剂中，惰性气体保护下，-20℃到120℃反应1-24小时得到化合物III-2。所述碱性条件使用的碱可以为：K2CO3、NaH、NaOH或KOH；所述分子筛可以为
Figure BSA00000420935400142
分子筛；所述极性溶剂可以是：DMF、THF或DME；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
b.化合物III-2在还原剂存在下，在极性溶剂中，室温反应2-48小时，把硝基还原为相应的氨基化合物。所述还原剂可以为锌粉、铁粉、甲酸铵或氯化铵；所述极性溶剂可以为甲醇或THF。
将所述氨基化合物继续在碱性条件下，在极性溶剂中和苄氧羰基氯(CbzCl)反应得到氨基被苄氧羰基(Cbz)保护的化合物III-3。所述碱性条件使用的碱可以为：NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3；所述极性溶剂可以是：水、丙酮或THF或其混合物。
c.化合物III-3和氧化剂在L-(+)-酒石酸酯和钛试剂和分子筛存在下，在极性溶剂中-40℃-室温条件下进行sharpless环氧化反应得到相对应的手性环氧化产物III-4。所述氧化剂可以为过氧叔丁醇(TBHP)的甲苯溶液；所述酒石酸酯可以是L-(+)-酒石酸二乙酯(L-(+)-DET)或L-(+)-酒石酸二甲酯；所述分子筛可以为
Figure BSA00000420935400151
分子筛；所述钛试剂可以为四异丙氧基钛(Ti(O-1Pr)4)；所述极性溶剂可以为二氯甲烷或氯仿。
d.化合物III-4和叔丁基二甲基硅基氯(TBDMSCl)在有机碱存在下，在极性溶剂中室温反应2-6小时得到化合物III-5。所述有机碱可以为咪唑或4-二甲氨基吡啶(DMAP)；所述极性溶剂可以为DMF、DMSO、THF或1，4-二氧六环。
e.化合物III-5在强碱条件下极性溶剂中于-78℃-室温反应6-24小时，得到化合物III-6。所述强碱条件使用的碱可以为正丁基锂或二异丙基氨基锂(LDA)；所述极性溶剂可以为THF或DME。
f.化合物III-6在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，于室温条件下反应1-6小时，脱除叔丁基二甲基硅基(TBDMS)保护基生成化合物III-7。所述含氟试剂可以是四正丁基氟化铵(nBu4NF)；所述极性溶剂可以为THF或DME。
g.化合物III-7和间硝基苯磺酰氯(NOSCl)在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃-室温反应2-12小时得到相对应的化合物III-8。所述有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为二氯甲烷或氯仿。
h.化合物III-8和浓氨水在极性溶剂中，于室温-80℃反应24-72小时得到相对应的氨基化合物。所述极性溶剂可以是乙腈、异丙醇或乙醇或其混合物。所述氨基化合物和乙酰化试剂(例如，乙酰氯或醋酸酐)在有机碱存在下，在极性溶剂中于-10℃-室温反应0.5-8小时得到相对应的化合物II-2。所述有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为二氯甲烷或氯仿。
在一优选实施方式中，本发明的化合物II-5和II-6可以按照反应式流程IV的方法制备。
流程IV
Figure BSA00000420935400161
a.化合物IV-1[J.Heterocyclic Chem.，43，2006，1071.]和间硝基苯磺酰氯(NOSCl)在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃-室温反应2-12小时得到相对应的化合物IV-2。所述有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为二氯甲烷或氯仿。
b.化合物IV-2或者III-8在极性溶剂中，与叠氮化物在室温-120℃反应1-48小时，分别得到化合物IV-3和IV-4。所述极性溶剂可以为DMF或DMSO；所述叠氮化物可以为叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅基叠氮。
c.化合物IV-3和IV-4在醋酸乙烯(CH3COOCH＝CH2)中，在含铜催化剂存在下，加热到40-80℃反应12-84小时得到化合物II-5和II-6。所述含铜催化剂可以为CuCl或CuI。
具体实施例
在下述制备例和实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些制备例和实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。所有制备例和实施例中，熔点用X-4熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 300或者VarianMercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目。洗脱液的配比均为体积比。
一、制备实施例
实施例1：N(((3S，3aS)-1-氧-7-苯基-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d ][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(1)
Figure BSA00000420935400162
化合物II-1[J.Heterocyclic Chem.，2006，43，1071.](341mg，1mmol)溶于THF(30mL)中，加入2N碳酸铯溶液(1mL，2mmol)，苯硼酸(183mg，1.5mmol)(购自Sigma-AldrichCo.)，Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)，在氮气保护下，加热回流反应24小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)监测反应，待原料反应完全后，停止反应，加水(200mL)稀释，二氯甲烷(100mL)萃取，水层用二氯甲烷(50mL)再萃取一次，合并二氯甲烷层，依次通过水(200mL)洗，饱和氯化钠溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝100∶1)，得到271mg白色粉末状固体(化合物1)，产率80.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝8.39Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.30-7.45(m，3H)，7.20-7.28(m，2H)，6.17(t，J＝5.95Hz，1H)，4.57(dd，J1＝2.44Hz，J2＝9.76Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.90-4.05(m，2H)，3.65-3.80(m，2H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：338(M+，100).
实施例2：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(呋喃-2-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d ][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(2)
Figure BSA00000420935400171
化合物II-1(341mg，1mmol)溶于THF(30mL)中，加入2N碳酸铯溶液(1mL，2mmol)，2-呋喃硼酸(168mg，1.5mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)，按实施例1所述方法，得到171mg白色固体(化合物2)，产率52.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝8.35Hz，1H)，7.18-7.33(m，4H)，7.12(dd，J1＝3.57Hz，J2＝4.95Hz，1H)，6.17(t，J＝6.23Hz，1H)，4.56(dd，J1＝2.12Hz，J2＝9.58Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.85-4.00(m，2H)，3.61-3.78(m，2H)，2.03(s，3H).MS(EI)m/z(％)：328(M+，100).
实施例3：N(((3S，3aS)-7-(4-氰基苯基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(3)
Figure BSA00000420935400172
化合物II-1(205mg，0.6mmol)溶于THF(20mL)中，加入2N碳酸铯溶液(0.6mL，1.2mmol)，4-氰基苯硼酸(118mg，0.8mmol)(J.Org.Chem.，67，2002，5394-5397)，Pd(PPh3)4(56mg，0.048mmol)，按实施例1所述方法，得到127mg白色固体(化合物3)，产率58.5％。
.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(d，J＝8.51Hz，1H)，7.71(d，J＝6.74Hz，2H)，7.63(d，J＝6.74Hz，2H)，7.20-7.26(m，2H)，6.07(t，J＝6.13Hz，1H)，4.60(dd，J1＝1.64Hz，J2＝9.96Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.90-4.08(m，2H)，3.64-3.80(m，2H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：363(M+，31)，262(100).
实施例4：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(嘧啶-5-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(4)
Figure BSA00000420935400181
化合物II-1(273mg，0.8mmol)溶于THF(20mL)中，加入2N碳酸铯溶液(0.8mL，1.6mmol)，3-嘧啶硼酸(124mg，1mmol)(J.Org.Chem.，67，2002，5394-5397)，Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)，按实施例1所述方法，得到214mg白色固体(化合物4)，产率78.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.20(s，1H)，8.92(s，2H)，8.15(d，J＝8.50Hz，1H)，7.20(m，2H)，6.16(t，J＝6.16Hz，1H)，4.61(dd，J1＝2.63Hz，J2＝10.14Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.94(t，J＝10.04Hz，1H)，3.74(m，2H)，2.06(s，3H).MS(EI)m/z(％)：340(M+，78)，212(100).
实施例5：N(((3S，3aS)-7-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(5)
Figure BSA00000420935400182
化合物II-1(273mg，0.8mmol)溶于THF(20mL)中，加入2N碳酸铯溶液(0.8mL，1.6mmol)，6-(1-咪唑基)-3-吡啶硼酸(227mg，1.2mmol)(J.Org.Chem.，67，2002，5394-5397)，Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)，按实施例1所述方法，得到245mg白色固体(化合物5)，产率75.6％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(d，J＝2.44Hz，2H)，8.60(s，1H)，8.32(m，2H)，8.02(m，2H)，7.90(d，J＝8.77Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.16(s，1H)，4.45-4.62(m，2H)，4.00-4.14(m，2H)，3.48-3.65(m，2H)，1.87(s，3H).MS(ESI)m/z：460.3(M+1)+.
实施例6：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼烷-2-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(II-3)
Figure BSA00000420935400191
双联频哪醇硼酸酯(1.79g，7.03mmol)，醋酸钾(1.73g，17.58mmol)，II-1(2.0g，5.86mmol)，Pd(dppf)Cl2(480mg，0.59mmol)，加入DMSO 35mL，搅拌下，用氩气置换五次，在氩气保护下加热80℃反应1小时。TLC(丙酮/石油醚＝1∶1)监测反应，待反应完成后，加乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(100mL×3)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.89g淡粉红色粉末(化合物II-3)，产率83.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(dd，J1＝1.71Hz，J2＝7.82Hz，1H)，6.92-7.10(m，2H)，6.57(br s，1H)，4.53(dd，J1＝2.44Hz，J2＝10.01Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.96(dd，J1＝2.44Hz，J2＝6.84Hz，1H)，3.88(t，J＝10.01Hz，1H)，3.80(m，2H)，2.05(s，3H)，1.24(s，12H).MS(ESI)m/z(％)：389.3(M+1)+.
N(((3S，3aS)-8-氟-1-氧-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼烷-2-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(II-4)
双联频哪醇硼酸酯(1.79g，7.03mmol)，醋酸钾(1.73g，17.58mmol)，II-2(2.10g，5.86mmol)，Pd(dppf)Cl2(480mg，0.59mmol)，加入DMSO 35mL，按照上述操作，得到1.90g淡粉红色粉末(化合物II-4)，产率80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝9.61Hz，1H)，7.05(d，J＝6.32Hz，1H)，6.17(t，J＝6.23Hz，1H)，4.58(dd，J1＝2.74Hz，J2＝10.41Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.02(m，1H)，3.88(t，J＝10.01Hz，1H)，3.78(m，2H)，2.05(s，3H)，1.24(s，12H).MS(ESI)m/z(％)：407.2(M+1)+.
实施例7：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(噻唑-2-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(6)
Figure BSA00000420935400201
化合物II-3(233mg，0.6mmol)溶于THF(20mL)中，加入2N碳酸铯溶液(0.6mL，1.2mmol)，2-溴噻唑(购自Sigma-Aldrich Co.)，(115mg，0.7mmol)，Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)，按实施例1所述方法，得到45mg白色固体产物(化合物6)，产率21.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝8.35Hz，1H)，7.84(d，J＝4.57Hz，1H)，7.32(d，J＝4.57Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.06(dd，J1＝3.81Hz，J2＝4.99Hz，1H)，6.16(t，J＝6.19Hz，1H)，4.56(dd，J1＝2.20Hz，J2＝9.65Hz，1H)，4.40(m，1H)，3.85-4.01(m，2H)，3.61-3.76(m，2H)，2.04(s，3H).MS(EI)m/z(％)：345(M+，100).
实施例8：N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(7)
化合物II-3(233mg，0.6mmol)溶于THF(20mL)中，加入2N碳酸铯溶液(0.6mL，1.2mmol)，6-氰基-3溴吡啶(128mg，0.7mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915)，Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)，按实施例1所述方法，得到41mg白色固体(化合物7)，产率19％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(d，J＝0.80Hz，1H)，8.16(d，J＝8.21Hz，1H)，7.96(dd，J1＝2.20Hz，J2＝8.07Hz，1H)，7.76(dd，J1＝0.80Hz，J2＝8.21Hz，1H)，7.22(m，2H)，6.17(t，J＝6.13Hz，1H)，4.62(dd，J1＝2.64Hz，J2＝10.06Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.08(dd，J1＝2.63Hz，J2＝7.03Hz，1H)，3.94(t，J＝10.12Hz，1H)，3.76(m，2H)，2.07(s，3H).MS(ESI)m/z：365.2(M+1)+.
实施例9：N(((3S，3aS)-7-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(8)
Figure BSA00000420935400211
化合物II-3(311mg，0.8mmol)，5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(240mg，1mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915)溶于1，4-二氧六环(dioxane)(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(311mg，2.4mmol)，氮气置换三次，再加入Pd(dppf)Cl2(40mg，0.048mmol)。在氮气保护下加热回流反应4小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)监测反应，待反应完成后，加水(200mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，各二氯甲烷层依次通过水(200mL)洗，饱和氯化钠溶液(200mL)洗，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝100∶1)得到142mg白色粉末状固体(化合物8)，产率42％。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.89(d，J＝1.50Hz，1H)，8.26(d，J＝2.40Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.24(m，2H)，4.55(dd，J1＝2.70Hz，J2＝10.20Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.85-4.05(m，2H)，3.59(d，J＝4.80Hz，1H)，3.16(s，3H)，1.96(s，3H).MS(ESI)m/z：422.1(M+1)+.
实施例10：N(((3S，3aS)-7-(6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(9)
Figure BSA00000420935400212
化合物II-3(194mg，0.5mmol)，5-溴-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(120mg，0.5mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915)溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到75mg淡黄色泡沫状固体(化合物9)，产率36.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.99(s，1H)，8.33(d，J＝6.62Hz，1H)，8.14(d，J＝8.21Hz，1H)，8.07(d，J＝7.63Hz，1H)，7.30(m，2H)，6.13(br s，1H)，4.62(d，J＝10.51Hz，1H)，4.49(s，3H)，3.90-4.08(m，2H)，3.76(m，2H)，2.07(s，3H).MS(ESI)m/z：422.1(M+1)+.
实施例11：N(((3S，3aS)-7-(6-(N，N-二甲胺基羰基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(10)
Figure BSA00000420935400221
化合物II-3(233mg，0.6mmol)溶于DMF/H2O(7∶1，8mL)中，加入碳酸钾(414mg，3mmol)，5-溴-N，N-二甲基吡啶甲酰胺(183mg，0.8mmol)(WO20050145701)，Pd(PPh3)4(92mg，0.06mmol)，按实施例1所述方法，得到35mg白色泡沫状固体(化合物10)，产率14.0％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.12(d，J＝8.30Hz，1H)，7.98(dd，J1＝1.95Hz，J2＝8.06Hz，1H)，7.73(d，J＝8.06Hz，1H)，7.207.30(m，2H)，6.26(t，J＝6.13Hz，1H)，4.60(dd，J1＝2.69Hz，J2＝10.26Hz 1H)，4.46(m，1H)，4.05(m，1H)，3.96(t，J＝10.01Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.17(s，3H)，3.15(s，3H)，2.06(s，3H).MS(ESI)m/z：411.2(M+1)+.
实施例12：N(((3S，3aS)-7-(6-(1-氰基环丙基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(11)
Figure BSA00000420935400222
化合物II-3(233mg，0.6mmol)溶于DMF/H2O(7∶1，8mL)中，加入碳酸钾(414mg，3mmol)，2-(1-氰基环丙基)-5-溴吡啶(178mg，0.8mmol)(J.Org.Chem.，70，2005，10186-10189)，Pd(PPh3)4(92mg，0.06mmol)，按实施例1所述方法，得到产物11(白色泡沫状固体)52mg，产率21.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(m，1H)，8.16(d，J＝8.16Hz，1H)，7.96(dd，J1＝2.18Hz，J2＝8.35Hz，1H)，7.76(dd，J1＝0.81Hz，J2＝8.21Hz，1H)，7.23(m，2H)，6.17(t，J＝6.16Hz，1H)，4.61(dd，J1＝2.64Hz，J2＝10.06Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.05(dd，J1＝2.63Hz，J2＝7.02Hz，1H)，3.95(t，J＝10.02Hz，1H)，3.78(m，2H)，2.05(s，3H)，0.71(m，2H)，0.95(m，2H).MS(ESI)m/z：405.2(M+1)+.
实施例13：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(吡啶-3-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(12)
Figure BSA00000420935400231
化合物II-1(341mg，1mmol)溶于THF(20mL)中，加入2N碳酸铯溶液(1mL，2mmol)，3-吡啶硼酸(184mg，1.5mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)，按实施例1所述方法，得到278mg白色固体(化合物12)，产率82.0％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.79(d，J＝2.06Hz，1H)，8.57(dd，J1＝1.39Hz，J2＝4.77Hz，1H)，8.08(d，J＝8.36Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.35(dd，J1＝4.77Hz，J2＝7.91Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，6.36(t，J＝6.23Hz，1H)，4.59(dd，J1＝2.49Hz，J2＝9.96Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.05(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，2.06(s，3H).MS(EI)m/z(％)：339(M+，43)，211(100).
实施例14：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(吡啶-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(13)
化合物II-1(341mg，1mmol)溶于THF(20mL)中，加入2N碳酸铯溶液(1mL，2mmol)，4-吡啶硼酸(184mg，1.5mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)，按实施例1所述方法，得到281mg白色固体(化合物13)，产率82.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.64(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.70Hz，2H)，8.12(d，J＝8.50Hz，1H)，7.46(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.70Hz，2H)，7.12-7.26(m，2H)，6.06(t，J＝6.23Hz，1H)，4.59(dd，J1＝2.64Hz，J2＝9.97Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.05(m，2H)，3.70-3.82(m，2H)，2.06(s，3H).MS(EI)m/z(％)：339(M+，28)，211(100).
实施例15：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(6-硝基吡啶-3-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(14)
Figure BSA00000420935400241
化合物II-3(388mg，1mmol)、2-硝基-5溴吡啶(购自Sigma-Aldrich Co.)(244mg，1.2mmol)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(405mg，3mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(50mg，0.06mmol)。按实施例9所述方法，得到80mg黄色泡沫状固体(化合物14)，产率20.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(t，J＝2.05Hz，1H)，8.33(d，J＝8.21Hz，1H)，8.20(d，J＝8.40Hz，1H)，8.15(dd，J1＝2.10Hz，J2＝8.40Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，5.96(br s，1H)，4.65(m，1H)，4.46(m，1H)，3.90-4.10(m，2H)，3.85(m，2H)，2.06(s，3H).MS(ESI)m/z：385.1(M+1)+.
实施例16N(((3S，3aS)-8-氟-1-氧-7-(吡啶-3-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(15)
Figure BSA00000420935400242
化合物II-2(359mg，1mmol)溶于DMF(14mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(652mg，2mmol)，3-吡啶硼酸(184mg，1.5mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)，按实施例1所述方法，得到268mg白色固体(化合物15)，产率75.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，8.58(d，J＝3.44Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.42(m，1H)，7.06(d，J＝7.01Hz，1H)，6.26(t，J＝6.13Hz，1H)，4.59(dd，J1＝2.45Hz，J2＝10.06Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.86(t，J＝10.15Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，2.06(s，3H).MS(ESI)m/z(％)：358.2(M+1)+.
实施例17N(((3S，3aS)-8-氧-1-氧-7-(吡啶-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(16)
Figure BSA00000420935400251
化合物II-2(359mg，1mmol)溶于DMF(14mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(652mg，2mmol)，4-吡啶硼酸(184mg，1.5mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)，按实施例1所述方法，得到272mg白色固体(化合物16)，产率76.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝8.50Hz，2H)，8.12(d，J＝8.52Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.06(d，J＝7.01Hz，1H)，6.23(t，J＝6.13Hz，1H)，4.58(dd，J1＝2.45Hz，J2＝10.03Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.86(t，J＝10.12Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，2.05(s，3H).MS(ESI)m/z(％)：358.2(M+1)+.
实施例18N(((3S，3aS)-8-氟-1-氧-7-(嘧啶-5-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(17)
Figure BSA00000420935400252
化合物II-2(287mg，0.8mmol)溶于DMF(14mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(652mg，2mmol)，3-嘧啶硼酸(124mg，1mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)，按实施例1所述方法，得到207mg白色固体(化合物17)，产率72.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.12(s，1H)，8.92(s，2H)，7.45(m，1H)，7.02(d，J＝7.06Hz，1H)，6.23(t，J＝6.16Hz，1H)，4.60(dd，J1＝2.45Hz，J2＝10.05Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.92-4.05(m，1H)，3.88(t，J＝10.08Hz，1H)，3.70-3.78(m，2H)，2.05(s，3H).MS(ESI)m/z(％)：359.2(M+1)+.
实施例19N(((3S，3aS)-8-氟-1-氧-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(18)
Figure BSA00000420935400261
化合物II-4(244mg，0.6mmol)，6-氰基-3溴吡啶(128mg，0.7mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915)溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到129mg白色固体(化合物18)，产率56.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(d，J＝0.80Hz，1H)，8.16(d，J＝8.21Hz，1H)，7.76(dd，J1＝0.80Hz，J2＝8.21Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.02(d，J＝7.03Hz，1H)，6.17(t，J＝6.23Hz，1H)，4.58(dd，J1＝2.43Hz，J2＝10.06Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.95-4.02(m，1H)，3.86(t，J＝10.05Hz，1H)，3.70-3.82(m，2H)，2.06(s，3H).MS(ESI)m/z：383.2(M+1)+.
实施例20：N(((3S，3aS)-8-氟-1-氧-7-(6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(19)
Figure BSA00000420935400262
化合物II-4(203mg，0.5mmol)，5-溴-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(120mg，0.5mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915)溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到87mg泡沫状固体(化合物19)，产率39.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.99(s，1H)，8.33(d，J＝6.62Hz，1H)，8.14(d，J＝8.21Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.06(d，J＝7.01Hz，1H)，6.22(t，J＝6.13Hz，1H)，4.58(dd，J1＝2.47Hz，J2＝10.06Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.964.02(m，1H)，3.86(t，J＝10.08Hz，1H)，3.72-3.82(m，2H)，2.05(s，3H).MS(ESI)m/z：440.2(M+1)+.
实施例21：N(((3S，3aS)-1-氧-7-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(20)
Figure BSA00000420935400271
化合物14(112mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，加入10％Pd-C(50mg)，常温常压下加氢反应过夜，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)监测反应，待反应完全后，过滤，滤渣用少量二氯甲烷洗，滤液浓缩，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)，得到65mg产物白色粉末状固体(化合物20)，产率63％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(t，J＝5.61Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.89(dd，J1＝2.44Hz，J2＝8.24Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.52(t，J＝8.79Hz，1H)，4.44-4.56(m，2H)，3.95-4.08(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，1.86(s，3H).MS(ESI)m/z：355.3(M+1)+.
实施例22：N(((3S，3aS)-7-(4-甲基吡唑-1-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(21)
Figure BSA00000420935400272
化合物II-1(100mg，0.293mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)中，加入二水合氟化钾KF·2H2O(55.2mg，0.59mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(91.4mg，0.44mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(33.8mg，0.03mmol)，在氩气保护下，加热80℃反应24小时，TLC(石油醚/丙酮＝1∶1)监测反应，待反应完全后，蒸出溶剂，后加入氯仿(50mL)溶解，依次通过水(20mL)洗，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/丙酮＝1∶1)，得到20mg白色粉末状固体(化合物21)，产率20％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.55Hz，1H)，7.74(d，J＝0.73Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.10(dd，J1＝8.55Hz，J2＝1.95Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.04(t，1H)，4.55(dd，J1＝9.97Hz，J2＝2.93Hz，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.83-4.00(m，4H)，3.65-3.80(m，2H)，2.02(s，3H).MS(EI)m/z(％)：214(100)，342(M+，99)。
实施例23：N(((3S，3aS)-7-(4H-吡唑-1-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(22)
Figure BSA00000420935400281
化合物II-1(100mg，0.293mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)中，加入二水合氟化钾(55.2mg，0.59mmol)，1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(85.4mg，0.44mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(33.8mg，0.03mmol)，按实施例22所述方法，得到26.1mg白色固体(化合物22)，产率27％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝8.21Hz，1H)，7.81(t，1H)，7.75(s，1H)，7.01-7.08(m，2H)，4.55(dd，J1＝9.97Hz，J2＝2.93Hz，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.83-4.00(m，1H)，3.65-3.80(m，2H)，2.02(s，3H).MS(EI)m/z(％)：328(M+，100)。
实施例24：N(((3S，3aS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(23)
化合物II-1(100mg，0.293mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)中，加入二水合氟化钾(55.2mg，0.59mmol)，2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(103.4mg，0.44mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(33.8mg，0.03mmol)，按实施例22所述方法，得到33mg白色固体(化合物23)，产率30.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(d，J＝2.44Hz，1H)，8.05(d，J＝8.50Hz，1H)，7.74(dd，J1＝2.35Hz，J2＝8.51Hz，1H)，7.16(td，J1＝1.76Hz，J2＝8.50Hz，2H)，6.80(d，J＝8.80Hz，1H)，6.10(t，J＝6.15Hz，1H)，4.58(dd，J1＝2.34Hz，J2＝9.68Hz，1H)，4.40-4.48(m，1H)，3.90-4.03(m，5H)，3.68-3.78(m，2H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：369(M+，100)
实施例25：N(((3S，3aS)-7-(6-氟吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(24)
Figure BSA00000420935400291
化合物II-1(100mg，0.293mmol)溶于1，4-二氧六环/乙醇/水＝3/1/1混合溶剂(10mL)中，加入碳酸钾(80.9mg，0.59mmol)，2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(98.1mg，0.44mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(dppf)Cl2(12mg，0.015mmol)，按实施例9所述方法，得到45.9mg白色固体(化合物24)，产率43.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(dd，J1＝0.92Hz，J2＝1.83Hz，1H)，8.10(d，J＝8.43Hz，1H)，7.96(t，J＝7.51Hz，1H)，7.18(dd，J1＝2.02Hz，J2＝8.44Hz，1H)，7.14(d，J＝1.83Hz，1H)，6.99(d，J＝8.43Hz，1H)，6.05(t，J＝6.15Hz，1H)，4.60(d，J＝10.26Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.05(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，2.05(s，3H)，1.58(s，6H).MS(EI)m/z(％)：357(M+，100).
实施例26：N(((3S，3aS)-7-(6-(乙酰基)氨基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d ][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(25)
Figure BSA00000420935400292
化合物II-1(200mg，0.8mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(381.9mg，1.17mmol)，2-N-乙酰基氨基吡啶-5硼酸频哪醇酯(184.4mg，0.7mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(67.7mg，0.058mmol)，按实施例22所述方法，得到82mg白色固体(化合物25)，产率35.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.62(d，J＝2.20Hz，1H)，8.32(t，1H)，8.05-8.18(m，2H)，7.97(d，J＝8.29Hz，1H)，7.37(d，J＝10.00Hz，2H)，4.58(d，J＝7.56Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.50-3.58(m，2H)，2.10(s，3H)，1.87(s，3H).MS(EI)m/z(％)：396(M+，100)
实施例27：N(((3S，3aS)-7-(2，6-二甲氧基嘧啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(26)
Figure BSA00000420935400301
化合物II-1(120mg，0.35mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(228mg，0.7mmol)，2，6-二甲氧基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(112.3mg，0.42mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(40.4mg，0.035mmol)，在氩气保护下，加热80℃反应2小时，TLC(石油醚/丙酮＝1∶1)监测反应，待反应完全后，停在反应，蒸出溶剂，后加入氯仿(50mL)溶解，依次通过水(20mL)洗，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/丙酮＝1∶1)，得到96mg白色粉末状固体(化合物26)，产率68.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，8.05(d，J＝9.03Hz，1H)，7.15(m，2H)，6.00(t，J＝7.32Hz，1H)，4.60(d，J＝9.51Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.05(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，2.05(s，3H)，.MS(EI)m/z(％)：400(M+，72)，272(100)。
实施例28：N(((3S，3aS)-7-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(27)
Figure BSA00000420935400302
化合物II-1(120mg，0.35mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(228mg，0.7mmol)，2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(112.3mg，0.42mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(40.4mg，0.035mmol)，在氩气保护下，加热80℃反应15小时，TLC(石油醚/丙酮＝1∶1)监测反应，待反应完全后，蒸出溶剂，后加入氯仿(50mL)溶解，依次通过水(20mL)洗，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)，得到29.4mg白色粉末状固体(化合物27)，产率19.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.50(d，J＝2.44Hz，1H)，8.32(t，1H)，7.96(dd，J1＝2.92Hz，J2＝5.37Hz，1H)，7.93(d，J＝2.44Hz，1H)，7.32(d，J＝1.95Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.99(d，J＝9.78Hz，1H)，4.55(d，J＝7.31Hz，1H)，4.50(d，J＝6.32Hz，1H)，3.95-4.10(m，2H)，3.85(t，J＝4.88Hz，4H)，3.48-3.60(m，2H)，3.25(t，J＝4.88Hz，4H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：423(M+，50)，354(100)。
实施例29：N(((3S，3aS)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d ][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(28)
Figure BSA00000420935400311
化合物II-3(150mg，0.386mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(251.5mg，0.77mmol)，2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-溴吡啶(100.24mg，0.464mmol)(Tetrahedron Lett.，41，2000，4335-4338)，Pd(PPh3)4(44.6mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到83.6mg白色粉末状固体(化合物28)，产率54.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(d，J＝2.01Hz，1H)，8.10(d，J＝8.43Hz，1H)，7.85(dd，J1＝2.20Hz，J2＝8.25Hz，1H)，7.43(d，J＝8.24Hz，1H)，7.22(d，J＝6.96Hz，1H)，7.09(d，J＝1.82Hz，1H)，6.05(t，J＝6.15Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.60(d，J＝10.26Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.05(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，2.05(s，3H)..MS(EI)m/z(％)：397(M+，100)。
实施例30：N(((3S，3aS)-7-(6-(1-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(29)
第一步，1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基丁醇(29-B)的制备
化合物29-A(2，5-二溴吡啶)(3g，12.66mmol)(购自达瑞化学技术上海有限公司)溶于二氯甲烷(150mL)中，冷却到-78℃，搅拌并缓慢滴加正丁基锂(2.5M的正己烷溶液)(6.1mL，15.2mmol)，滴加完毕，维持在-78℃，搅拌2小时，后逐滴滴加异戊醛(1.31g，15.20mmol)，继续在-78℃搅拌1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)监测反应，待原料反应完全后，向反应液中加饱和氯化铵溶液(100mL)，升至室温，搅拌0.5小时，后分出有机相，依次通过水(100mL)洗，饱和氯化钠溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到1.55g油状液体(化合物29-B)，产率50.15％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J＝2.34Hz 1H)，7.78(dd，J1＝2.35Hz，J2＝8.21Hz，1H)，7.18(d，J＝8.21Hz 1H)，4.70-4.80(m，1H)，3.60(d，J＝5.86Hz，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.45-1.65(m，2H)1.00(d，J＝6.45Hz，3H)，0.93(d，J＝6.45Hz，3H).MS(EI)m/z(％)：230(M+，4)，200(100)。
第二步，N(((3S，3aS)-7-(6-(1-羟基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(29)的制备
Figure BSA00000420935400322
化合物II-3(100mg，0.258mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(168mg，0.516mmol)，29-B(75.5mg，0.309mmol)，Pd(PPh3)4(29.8mg，0.026mmol)，按实施例27所述方法，得到55.2mg白色固体(化合物29)，产率50.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，1H)，7.85(dd，J1＝1.52Hz，J2＝6.72Hz，1H)，7.30(d，J＝8.24Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，6.05(t，J＝6.10Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.60(d，J＝7.63Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.05(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，2.05(s，3H)，1.83(m，1H)，1.73(m，1H)，1.03(d，J＝6.72Hz，3H)，0.98(d，J＝6.72Hz，3H)；MS(EI)m/z(％)：425(M+，7)，369(100).
实施例31：N(((3S，3aS)-7-(6-(5-甲基-1，2，4-噁唑-3-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(30)
Figure BSA00000420935400331
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，5-溴-2-(5-甲基-1，2，4-噁唑-3-基)吡啶(89mg，0.37mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到59.2mg白色固体(化合物30)，产率45.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.08(d，J＝1.46Hz，1H)，8.30(m，2H)，8.12(d，J＝8.29Hz，1H)，8.05(d，J＝9.26Hz，1H)，7.50(t，1H)，4.62(d，J＝7.80Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.16-4.01(m，2H)，3.55(m，2H)，2.72(s，3H)，1.88(s，3H)；MS(EI)m/z(％)：421(M+，20)，293(100)。
实施例32：N(((3S，3aS)-7-(6-(2-乙酰基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(31)
Figure BSA00000420935400332
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，2-乙酰基-5-溴吡啶(74mg，0.37mmol)(Bioorg.Med.Chem.，13，2005，6763-6770)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到49.2mg白色固体(化合物31)，产率41.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.08(d，J＝1.95Hz，1H)，8.32-8.28(m，1H)，8.26(d，J＝2.43Hz，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.50(m，2H)，，4.60(d，J＝7.80Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.58-3.55(m，2H)，2.65(s，3H)，1.88(s，3H).MS(EI)m/z(％)：381(M+，100)。
实施例33：N(((3S，3aS)-7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(32)
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，2-氨基-5-溴嘧啶(64.5mg，0.37mmol)(购自J&KCHEMICAL LTD.上海)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到37.1mg白色固体(化合物32)，产率33.8％。
.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.56(s，1H)，8.31(t，1H)，7.92(d，J＝9.16Hz，1H)，7.28(m，2H)，4.55(d，J＝7.33Hz，1H)，4.50(d，J＝6.72Hz，1H)，3.95-4.08(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，1.87(s，3H).MS(EI)m/z(％)：355(M+，100)。
实施例34：N(((3S，3aS)-7-(6-(乙腈-2-基)氨基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(33)
Figure BSA00000420935400342
化合物II-3(100mg，0.258mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(168mg，0.516mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙腈(60.9mg，0.309mmol)(J.Med.Chem.51，2008，6558-6562)，Pd(PPh3)4(29.8mg，0.026mmol)，按实施例27所述方法，得到62.5mg淡黄色固体(化合物33)，产率63.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.79(d，J＝2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝8.43Hz，1H)，7.92(dd，J1＝2.38Hz，J2＝8.06Hz，1H)，7.53(t，J＝3.66Hz，1H)，7.21(td，J1＝2.01Hz，J2＝8.43Hz，2H)，5.98(t，J＝6.23Hz，1H)，4.60(d，J＝10.08Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.97-4.05(m，1H)，3.95(t，J＝10.08Hz，1H)3.70-3.78(m，2H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：378(M+，40)，250(100)
实施例35：N(((3S，3aS)-7-(2-氰基嘧啶基-5-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(34)
Figure BSA00000420935400351
化合物II-3(100mg，0.258mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(168mg，0.516mmol)，2-氰基-5-溴嘧啶(57mg，0.309mmol)(购自J&KCHEMICAL LTD.上海)，Pd(PPh3)4(29.8mg，0.026mmol)，按实施例27所述方法，得到93.9mg白色固体(化合物34)，产率98.8％。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ9.36(s，2H)，8.28(t，J＝5.87Hz，1H)，8.06(d，J＝8.61Hz，1H)，7.55-7.64(m，2H)，4.79(d，J＝7.43Hz，1H)4.53(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，1.83(s，3H).MS(EI)m/z(％)：365(M+，4)，262(100)。
实施例36：N(((3S，3aS)-7-(6-乙炔基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(35)
Figure BSA00000420935400352
化合物II-3(100mg，0.258mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(168mg，0.516mmol)，2-乙炔基-5-溴吡啶(57mg，0.309mmol)(J.Org.Chem.，52，1988，386-390)，Pd(PPh3)4(29.8mg，0.026mmol)，按实施例27所述方法，得到35.1mg白色固体(化合物35)，产率30％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(t，J＝0.55Hz，1H)，8.32(t，1H)，8.12(dd，J1＝2.47Hz，J2＝8.25Hz，1H)，8.02(d，J＝9.07Hz，1H)，7.61(d，J＝8.24Hz，1H)，7.40-7.44(dd，J1＝2.20Hz，J2＝6.33Hz，2H)，4.58(d，J＝7.15Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.39(s，1H)，4.02-4.10(m，2H)，3.48-3.60(m，2H)，1.87(s，3H).MS(EI)m/z(％)：363(M+，100)。
实施例37：N(((3S，3aS)-7-(6-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(36)
Figure BSA00000420935400361
化合物II-3(100mg，0.258mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(168mg，0.516mmol)，3-(5-溴吡啶-2-基)炔丙醇(65.5mg，0.309mmol)(J.Org.Chem.，69，2004，8723-8730)，Pd(PPh3)4(29.8mg，0.026mmol)，按实施例27所述方法，得到50.3mg白色固体(化合物36)，产率41.1％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(d，J＝2.44Hz，1H)，8.30(t，1H)，8.08(dd，J1＝2.43Hz，J2＝10.92Hz，1H)，8.00(d，J＝9.75Hz，1H)，7.58(d，J＝8.29Hz，1H)，7.40(d，J＝6.33Hz，2H)，4.60(d，J＝7.31Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.37(s，2H)，4.02-4.10(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：393(M+，100)。
实施例38：N(((3S，3aS)-7-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(37)
Figure BSA00000420935400362
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，2-三氟甲基-5-溴吡啶(83.8mg，0.37mmol)(购自J&KCHEMICAL LTD.上海)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到95.1mg白色固体(化合物37)，产率75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.15(d，J＝8.42Hz，1H)，8.00(dd，J1＝2.92Hz，J2＝6.04Hz，1H)，7.75(d，J＝5.67Hz，1H)，7.24(d，J＝6.40Hz，1H)，6.95-7.10(m，1H)，6.10(t，J＝6.22Hz，1H)，4.63(d，J＝7.31Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.61-4.80(m，2H)，3.48-3.60(m，2H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：407(M+，100)。
实施例39：N(((3S，3aS)-7-(4-乙酰基苯基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(38)
Figure BSA00000420935400371
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，对乙酰基溴苯(73.8mg，0.37mmol)(购自J&KCHEMICAL LTD.上海)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到48.7mg白色固体(化合物38)，产率4l.5％。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)：δ8.33(t，J＝5.81Hz，1H)，8.02(d，J＝7.94Hz，3H)，7.82(d，J2＝8.25Hz，2H)，7.35-7.50(m，2H)，4.60(d，J＝7.64Hz，1H)，4.50(dd，J1＝3.97Hz，J2＝10.69Hz，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，2.60(s，3H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：380(M+，100)。
实施例40：N(((3S，3aS)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(39)
Figure BSA00000420935400372
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，2-甲基-5-溴吡啶(63.6mg，0.37mmol)(购自J&KCHEMICAL LTD.上海)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到80mg白色固体(化合物39)，产率73.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝5.37Hz，1H)，8.10(d，J＝8.10Hz，1H)，7.20-7.35(m，4H)，6.13(t，J＝6.35Hz，1H)，4.59(dd，J1＝2.44Hz，J2＝10.01Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.04(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，2.60(s，3H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：353(M+，20)，149(100)。
实施例41：N(((3S，3aS)-7-(6-(1H-1，2，4-***-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(40)
Figure BSA00000420935400381
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，5-溴-2-(1H-1，2，4-***-1-基)吡啶(83.4mg，0.37mmol)(WO 01/94342)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到76mg白色固体(化合物40)，产率60.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.85(d，J＝2.45Hz，1H)，8.35(d，J＝8.56Hz，2H)，8.30(t，J＝5.81Hz，1H)，8.03(d，J＝8.86Hz，1H)，7.93(d，J＝8.56Hz，1H)，7.47(M，2H)，4.60(d，J＝7.63Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：406(M+，16)，278(100)。
实施例42：N(((3S，3aS)-7-(6-(噁唑烷-2-酮-3-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(41)
第一步，3-(5-溴吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(41-B)的制备
Figure BSA00000420935400382
化合物41-A(2-氨基-5-溴吡啶)(3g，17.34mmol)(购自萨恩化学技术上海有限公司)和K2CO3(6g，43.4mmol)加入到乙腈(35mL)中，冰盐浴冷却到0℃，搅拌并缓慢滴加氯甲酸-2-氯乙酯(2.98g，20.81mmol)，滴加完毕，升至室温，搅拌1小时，后加热回流3小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)监测反应，待原料反应完全后，蒸出乙腈，加二氯甲烷(100mL)稀释，依次通过水(100mL)洗，饱和氯化钠溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到2.62g白色粉末状固体(化合物41-B)，产率62.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J＝2.45Hz 1H)，8.18(d，J＝9.04Hz 1H)，7.80(dd，J1＝2.45Hz，J2＝9.04Hz，1H)，4.50(t，J＝7.70Hz，2H)，4.25(d，J＝7.70Hz，1H).MS(EI)m/z(％)：244(M+，56)，199(100)。
第二步，N(((3S，3aS)-7-(6-(噁唑烷-2-酮-3-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(41)的制备
Figure BSA00000420935400391
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，化合物41-B(89.9mg，0.37mmol)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到81mg白色固体(化合物41)，产率61.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.28(t，1H)，8.15(d，J＝1.47Hz，2H)，7.98(dd，J1＝1.46Hz，J2＝7.33Hz，1H)，7.40(d，J＝2.20Hz，1H)，7.36(d，J＝1.47Hz，1H)，4.57(d，J＝7.69Hz，1H)，4.45-4.52(m，3H)，4.21(t，J＝7.70Hz，2H)，4.02-4.10(m，2H)，3.50-3.61(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：424(M+，8)，296(100)。
实施例43：N(((3S，3aS)-7-(6-(羟基乙基-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(42)
第一步，2-(羟基乙基-1-基)-5-溴吡啶(42-A)的制备
Figure BSA00000420935400392
2-乙酰基-5-溴吡啶(1g，5.0mmol)(Bioorg.Med.Chem.，13，2005，6763-6770.)溶于甲醇(10mL)中，室温下搅拌，分批加入NaBH4(0.57g，15mmol)加毕，室温下搅拌10分钟，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)监测反应，待反应完毕，向反应液中加水(15mL)搅拌0.5小时，后蒸出甲醇，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸出溶剂，得到0.93g油状液体(化合物42-A)，产率91.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝2.14Hz，1H)，7.83(dd，J1＝1.52Hz，J2＝8.23Hz，1H)，7.20(d，J＝8.24Hz，1H)，4.76(m，1H)，1.58(d，J＝6.41Hz，3H)，MS(EI)m/z(％)：201(M+，100)。
第二步，N(((3S，3aS)-7-(6-(羟基乙基-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(42)的制备
化合物II-3(120mg，0.309mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(201.3mg，0.62mmol)，42-A(74.9mg，0.37mmol)，Pd(PPh3)4(35.7mg，0.03mmol)，按实施例27所述方法，得到65mg白色固体(化合物42)，产率54.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(d，J＝1.83Hz，1H)，8.10(d，J＝8.24Hz，1H)，7.88(dd，J1＝2.13Hz，J2＝5.37Hz，1H)，7.63(d，J＝14.04Hz，1H)，7.38(d，J＝8.24Hz，1H)，7.21(d，J＝9.77Hz，1H)，6.10(t，J＝5.8Hz，1H)，4.96(q，J＝6.41Hz，1H)，4.61(dd，J1＝2.44Hz，J2＝9.75Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.10(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，2.05(s，3H)，1.58(d，J＝6.41Hz，3H).MS(EI)m/z(％)：383(M+，50)，255(100)。
实施例44：N(((3S，3aS)-7-(5-乙酰基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(43)
化合物II-3(150mg，0.387mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(252.2mg，0.774mmol)，3-乙酰基-5-溴吡啶(92.81mg，0.464mmol)(购自萨恩化学技术上海有限公司)，Pd(PPh3)4(44.7mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到84mg白色固体(化合物43)，产率56.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.14(s，1H)，8.98(s，1H)，8.40(s，1H)，8.16(d，J＝8.54Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，6.03(t，J＝6.10Hz，1H)，4.62(dd，J1＝2.44Hz，J2＝10.06Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.07(m，2H)，3.68-3.78(m，2H)，2.70(s，3H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：381(M+，86)，253(100)。
实施例45：N(((3S，3aS)-7-(5-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(44)
化合物II-3(150mg，0.387mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(252.2mg，0.774mmol)，3-氰基-5-溴吡啶(84.9mg，0.464mmol)(购自萨恩化学技术上海有限公司)，Pd(PPh3)4(44.7mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到95.1mg白色固体(化合物44)，产率67.6％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.18(s，1H)，8.69(s，1H)，8.01(t，J＝6.13Hz，1H)，7.96(dd，J1＝2.20Hz，J2＝8.07Hz，1H)，7.76(dd，J1＝0.80Hz，J2＝8.21Hz，1H)，6.97(d，J＝8.07Hz，1H)，4.62(dd，J1＝2.64Hz，J2＝10.06Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.08(dd，J1＝2.63Hz，J2＝7.03Hz，1H)，3.94(t，J＝10.12Hz，1H)，3.76(m，2H)，2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：364(M+，100)。
实施例46：N(((3S，3aS)-7-(4-氰基吡啶-2-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(45)
Figure BSA00000420935400421
化合物II-3(150mg，0.387mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(252.2mg，0.774mmol)，2-溴-4-氰基吡啶(84.9mg，0.464mmol)(购自萨恩化学技术上海有限公司)，Pd(PPh3)4(44.7mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到80mg白色固体(化合物45)，产率56.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d，J＝5.13Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.27(t，J＝6.13Hz，1H)，8.05(d，J＝8.43Hz，1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.70(d，J＝8.43Hz，1H)，4.62(d，J＝7.33Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.02-4.13(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.76(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：364(M+，76)，236(100)。
实施例47：N(((3S，3aS)-7-(6-醛基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(46)
Figure BSA00000420935400422
化合物II-3(150mg，0.387mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(252.2mg，0.774mmol)，5-溴-2-吡啶甲醛(86.3mg，0.464mmol)(Tetrahegron.Lett.，41，2000，4335-4338.)，Pd(PPh3)4(44.7mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到50mg白色固体(化合物46)，产率35.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，9.17(d，J＝1.47Hz，1H)，8.27-8.36(m，2H)，8.05(dd，J1＝4.76Hz，J2＝9.16Hz，1H)，7.96(d，J＝8.44Hz，1H)，7.53(d，J＝4.77Hz，1H)，4.61(d，J＝7.70Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.01-4.10(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，1.85(s，3H).MS(ESI)m/z：368(M+1)+。
实施例48：N(((3S，3aS)-7-(6-羟甲基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(47)
化合物II-3(100mg，0.258mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(168.1mg，0.516mmol)，2-羟甲基-5-溴吡啶(58.11mg，0.309mmol)(Tetrahegron.Lett.，41，2000，4335-4338.)，Pd(PPh3)4(29.8mg，0.026mmol)，按实施例27所述方法，得到50mg白色固体(化合物47)，产率52.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.30(t，J＝5.50Hz，1H)，8.10(dd，J1＝2.20Hz，J2＝8.07Hz，1H)，7.55(d，J＝8.06Hz，1H)，7.33-7.40(m，2H)，5.45(brs，1H)，4.55-4.63(m，3H)，4.50(m，1H)，4.00-4.10(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：369(M+，24)，241(100)。
实施例49：N(((3S，3aS)-7-(5-(噁唑烷-2-酮-3-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(48)
第一步，3-(噁唑烷-2-酮-3-基)-5-溴吡啶(48-B)的制备
Figure BSA00000420935400432
化合物48-A(3-氨基-5-溴吡啶)(1g，5.78mmol)(购自萨恩化学技术(上海)有限公司)和K2CO3(1.99g，14.4mmol)加入到乙腈(15mL)中，冰盐浴冷却到0℃，搅拌并缓慢滴加氯甲酸-2-氯乙酯(0.99g，6.94mmol)，滴加完毕，升至室温，搅拌1小时，后加热回流3小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)监测反应，待原料反应完全后，蒸出乙腈，加二氯甲烷(100mL)稀释，依次通过水(50mL)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.65g白色粉末状固体(化合物48-B)，产率46.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J＝2.14Hz 1H)，8.47(d，J＝2.14Hz 1H)，8.44(d，J＝2.44Hz，1H)，4.58(t，J＝8.08Hz，2H)，4.14(d，J＝8.08Hz，1H).MS(EI)m/z(％)：242(M+，100)。
第二步，N(((3S，3aS)-7-(5-(噁唑烷-2-酮-3-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(48)的制备
Figure BSA00000420935400441
化合物II-3(150mg，0.387mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(252.2mg，0.774mmol)，48-B 3-(噁唑烷-2-酮-3-基)-5-溴吡啶(112.78mg，0.464mmol)，Pd(PPh3)4(44.7mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到90mg白色固体(化合物48)，产率54.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.80(d，J＝2.35Hz，1H)，8.63(d，J＝2.05Hz，1H)，8.33(t，1H)，8.16(d，J＝2.35Hz，1H)，8.02(d，J＝9.08Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，4.50(t，J＝7.33Hz，2H)，4.18(t，J＝7.33Hz，2H)，3.97-4.10(m，2H)，3.47-3.60(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：424(M+，4)，296(100)。
实施例50：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼烷-2-基)-3a，4-一氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(II-7)
Figure BSA00000420935400451
Pd(dba)2(92mg，0.16mmol)，联苯-2-基二叔丁基膦(60mg，0.20mmol)，用氮气置换三次，加入1，4-二氧六环(60mL)，室温搅拌30分钟，加入双联频哪醇硼酸酯(1.22g，4.8mmol)，醋酸钾KOAc(588mg，6mmol)，II-5(1.40g，4mmol)，在氮气保护下加热80℃反应24小时。TLC(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)监测反应，待反应完成后，加水(300mL)稀释，二氯甲烷(100mL×3)萃取，各二氯甲烷层依次通过水(200mL)洗，饱和氯化钠溶液(200mL)洗，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝100∶1)得到1.13g淡黄色粘稠物(化合物II-7)，产率72.0％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(dd，J1＝1.71Hz，J2＝7.82Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72(s，1H)，6.92-7.10(m，2H)，4.73(dd，J1＝1.44Hz，J2＝4.96Hz，2H)，4.68(m，1H)，4.45(dd，J1＝3.05Hz，J2＝10.17Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.92(d，J＝10.12Hz，1H)，1.24(s，12H).MS(ESI)m/z(％)：399.3(M+1)+。
(3R，3aS)-8-氟-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼烷-2-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(II-8)
Pd(dba)2(92mg，0.16mmol)，联苯-2-基二叔丁基膦(60mg，0.20mmol)，用氮气置换三次，加入1，4-二氧六环(60mL)，室温搅拌30分钟，加入双联频哪醇硼酸酯(1.22g，4.8mmol)，醋酸钾KOAc(588mg，6mmol)，II-6(1.48g，4mmol)，按照上述方法，得到1.18g淡黄色粉末(化合物II-8)，产率70.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(dd，J1＝1.71Hz，J2＝7.82Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.72(s，1H)，6.96(m，1H)，4.72(dd，J1＝1.74Hz，J2＝4.96Hz，2H)，4.66(m，1H)，4.45(dd，J1＝2.86Hz，J2＝10.15Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.91(d，J＝10.11Hz，1H)，1.24(s，12H).MS(ESI)m/z(％)：417.2(M+1)+。
实施例51：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(49)
Figure BSA00000420935400461
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，6-氰基-3溴吡啶(128mg，0.7mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915.)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到72mg白色固体(化合物49)，产率38.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(d，J＝0.81Hz，1H)，8.15(d，J＝8.21Hz，1H)，7.96(dd，J1＝2.18Hz，J2＝8.35Hz，1H)，7.70-7.82(m，3H)，6.92-7.10(m，2H)，4.73(dd，J1＝1.44Hz，J2＝4.96Hz，2H)，4.68(m，1H)，4.45(dd，J1＝3.05Hz，J2＝10.17Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.92(d，J＝10.12Hz，1H).MS(ESI)m/z(％)：375.2(M+1)+。
(3R，3aS)-8-氟-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(52)
化合物II-8(208mg，0.5mmol)，6-氰基-3溴吡啶(128mg，0.7mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915.)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到69.6mg白色固体(化合物52)，产率35.5％。
.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.89(d，J＝0.85Hz，1H)，8.154(d，J＝8.18Hz，1H)，7.94(dd，J1＝2.34Hz，J2＝8.35Hz，1H)，7.70-7.83(m，3H)，6.92-7.10(m，1H)，4.72(dd，J1＝1.74Hz，J2＝4.96Hz，2H)，4.67(m，1H)，4.44(dd，J1＝3.05Hz，J2＝10.17Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.94(d，J＝10.15Hz，1H).MS(ESI)m/z(％)：393.2(M+1)+。
实施例52：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-硝基吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(50)
Figure BSA00000420935400471
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，2-硝基-5溴吡啶(122mg，0.6mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到54mg黄色泡沫状固体(化合物50)，产率27.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(t，J＝2.05Hz，1H)，8.33(d，J＝8.21Hz，1H)，8.20(d，J＝8.40Hz，1H)，8.15(dd，J1＝2.10Hz，J2＝8.40Hz，1H)，7.70-7.82(m，3H)，6.92-7.10(m，2H)，4.72(dd，J1＝1.44Hz，J2＝4.95Hz，2H)，4.68(m，1H)，4.46(dd，J1＝3.06Hz，J2＝10.12Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.92(d，J＝10.12Hz，1H)，.MS(ESI)m/z(％)：395.2(M+1)+.
实施例53：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(51)
Figure BSA00000420935400472
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，5-溴-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(120mg，0.5mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915.)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到85mg黄色泡沫状固体(化合物51)，产率39.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.99(s，1H)，8.33(d，J＝6.62Hz，1H)，8.14(d，J＝8.21Hz，1H)，8.07(d，J＝7.63Hz，1H)，7.70-7.82(m，3H)，6.92-7.10(m，2H)，4.72(dd，J1＝1.44Hz，J2＝4.95Hz，2H)，4.68(m，1H)，4.46(dd，J1＝3.06Hz，J2＝10.12Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.92(d，J＝10.12Hz，1H).MS(ESI)m/z(％)：432.2(M+1)+.
(3R，3aS)-8-氟-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(53)
化合物II-8(208mg，0.5mmol)，5-溴-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(120mg，0.5mmol)(Bioorg.Med.Chem.，12，2004，5909-5915.)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到83.14mg黄色泡沫状固体(化合物53)，产率37％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)，8.33(d，J＝6.62Hz，1H)，8.14(d，J＝8.21Hz，1H)，8.07(d，J＝7.63Hz，1H)，7.70-7.82(m，3H)，6.92-7.10(m，1H)，4.74(dd，J1＝1.45Hz，J2＝4.95Hz，2H)，4.67(m，1H)，4.45(dd，J1＝3.06Hz，J2＝10.15Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.94(d，J＝10.10Hz，1H).MS(ESI)m/z(％)：450.2(M+1)+.
实施例54：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-乙酰基吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(54)
Figure BSA00000420935400481
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，2-乙酰基-5-溴吡啶(100mg，0.5mmol)(Bioorg.Med.Chem.，13，2005，6763-6770.)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到85mg白色固体(化合物54)，产率43.4％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(d，J＝0.81Hz，1H)，8.15(d，J＝8.21Hz，1H)，7.96(dd，J1＝2.18Hz，J2＝8.35Hz，1H)，7.70-7.82(m，3H)，6.92-7.10(m，2H)，4.73(dd，J1＝1.44Hz，J2＝4.96Hz，2H)，4.68(m，1H)，4.45(dd，J1＝3.05Hz，J2＝10.17Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.92(d，J＝10.12Hz，1H).MS(EI)m/z(％)：374(M+，100)。
实施例55：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-氰基甲基吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(55)
Figure BSA00000420935400491
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙腈(98.5mg，0.5mmol)(J.Med.Chem.51，2008，6558-6562)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到79mg白色固体(化合物55)，产率40.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.79(d，J＝2.02Hz，1H)，8.14(d，J＝8.43Hz，1H)，7.92(dd，J1＝2.38Hz，J2＝8.06Hz，1H)，7.53(t，J＝3.66Hz，1H)，7.21(td，J1＝2.01Hz，J2＝8.43Hz，2H)，6.92-7.10(m，2H)，4.60(d，J＝10.08Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.37(s，2H)，3.97-4.05(m，1H)，3.95(t，J＝10.08Hz，1H)3.70-3.78(m，2H)，.MS(EI)m/z(％)：388(M+，100)。
实施例56：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(56)
Figure BSA00000420935400492
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，2-乙炔基-5-溴吡啶(91mg，0.5mmol)(J.Org.Chem.，52，1988，386-390)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到70mg白色固体(化合物56)，产率37.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(t，J＝0.55Hz，1H)，8.12(dd，J1＝2.47Hz，J2＝8.25Hz，1H)，8.02(d，J＝9.07Hz，1H)，7.61(d，J＝8.24Hz，1H)，7.40-7.44(dd，J1＝2.20Hz，J2＝6.33Hz，2H)，6.92-7.10(m，2H)，4.58(d，J＝7.15Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.39(s，1H)，4.02-4.10(m，2H)，3.48-3.60(m，2H)，1.87(s，3H).MS(EI)m/z(％)：373(M+，100)。
实施例57：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(57)
Figure BSA00000420935400501
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，3-(5-溴吡啶-2-基)炔丙醇(106.02mg，0.5mmol)(J.Org.Chem.，69，2004，8723-8730)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到98mg白色固体(化合物57)，产率48.6％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.90(d，J＝2.44Hz，1H)，8.08(dd，J1＝2.43Hz，J2＝10.92Hz，1H)，8.00(d，J＝9.75Hz，1H)，7.58(d，J＝8.29Hz，1H)，7.40(d，J＝6.33Hz，2H)，6.92-7.10(m，2H)，4.60(d，J＝7.31Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.37(s，2H)，4.02-4.10(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：403(M+，100)。
实施例58：(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-7-(6-(噁唑烷-2-酮-3-基)吡啶-3-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(58)
Figure BSA00000420935400502
化合物II-7(199mg，0.5mmol)，41-B(121.5mg，0.5mmol)，溶于1，4-二氧六环(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入K2CO3(207mg，1.5mmol)，氮气置换，再加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)。按实施例9所述方法，得到109.3mg白色固体(化合物58)，产率50.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.15(d，J＝1.47Hz，2H)，7.98(dd，J1＝1.46Hz，J2＝7.33Hz，1H)，7.40(d，J＝2.20Hz，1H)，7.36(d，J＝1.47Hz，1H)，6.92-7.10(m，2H)，4.57(d，J＝7.69Hz，1H)，4.45-4.52(m，3H)，4.21(t，J＝7.70Hz，2H)，4.02-4.10(m，2H)，3.50-3.61(m，2H)，1.85(s，3H).MS(EI)m/z(％)：434(M+，100)。
实施例59：N(((3S，3aS)-7-(6-羧基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(59)
Figure BSA00000420935400511
化合物II-3(150mg，0.386mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(251.5mg，0.77mmol)，5-溴-吡啶-2-羧酸(93.7mg，0.464mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(44.6mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到54mg白色粉末状固体(化合物59)，产率35.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.20-8.34(m，2H)，8.01-8.12(m，2H)，7.51(d，J＝4.77Hz，2H)，4.60(d，J＝7.73Hz，1H)，4.56(d，J＝5.49Hz，1H)，4.02-4.17(m，2H)，3.53-3.60(m，2H)，1.82(s，3H)..MS(FI)m/z(％)：383(M+，16)，211(100)。
实施例60：N(((3S，3aS)-7-(6-羧酸甲酯基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(60)
化合物II-3(500mg，1.29mmol)溶于1，4-二氧六环(25mL)和水(2.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(840.6mg，2.58mmol)，5-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(334mg，1.55mmol)(购自J&K CHEMICAL LTD.上海)，Pd(PPh3)4(149mg，0.13mmol)，按实施例27所述方法，得到204mg白色粉末状固体(化合物60)，产率39.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.92(d，J＝2.14Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.98(dd，J1＝2.24Hz，J2＝8.24Hz，1H)，7.15(d，J＝1.83Hz，1H)，7.12(d，J＝2.14Hz，1H)，6.05(t，J＝6.10Hz，1H)，4.61(dd，J1＝2.44Hz，J2＝9.77Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.90-4.00(m，2H)，4.02(s，3H)，3.70-3.78(m，2H)，2.07(s，3H)，MS(EI)m/z(％)：397(M+，26)，269(100)。
实施例61：N(((3S，3aS)-7-(6-(1-氨基环丙-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(61)
第一步：N(((3S，3aS)-7-(6-(1-(Boc-氨基)环丙-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(61-A).
Figure BSA00000420935400521
化合物II-3(300mg，0.77mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(502mg，1.54mmol)，2-(1-(Boc-氨基)环丙-1-基)-5-溴吡啶(290mg，0.93mmol)(WO2004/020737)，Pd(PPh3)4(89mg，0.077mmol)，按实施例27所述方法，得到234mg白色粉末状固体(化合物61-A)，产率61.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝1.65Hz，1H)，8.06(d，J＝9.51Hz，1H)，7.77(dd，J1＝2.20Hz，J2＝8.23Hz，1H)，7.47(d，J＝8.24Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.13(t，J＝6.10Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.56(d，J＝17.96Hz 1H)，4.37-4.48(m，1H)，3.85-4.05(m，2H)，3.60-3.78(m，2H)，2.07(s，3H)，1.60(s，9H).MS(ESI)m/z(％)：495(M+，100)。
第二步：N(((3S，3aS)-7-(6-(1-氨基环丙-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(61)
化合物61-A(130mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟醋酸(2.5mL)，室温搅拌1小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)监测反应，待反应完全后，停在反应，蒸出溶剂，后加入二氯甲烷/甲醇＝20∶1混合液(30mL)溶解，搅拌，用10％氢氧化钠水溶液调pH大于10，后静置分层，分出有机相，二氯甲烷/甲醇＝20∶1混合液(30mL)再萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，C-18反相柱层析，得到96mg白色粉末状固体(化合物61)，产率93.6％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.69(d，J＝1.83Hz，1H)，8.30(t，J＝6.23Hz，1H)，7.95-8.03(m，2H)，7.79(d，J＝8.43Hz，1H)，7.30-7.38(dd，J1＝2.20Hz，J2＝10.27Hz，2H)，4.56(d，J＝7.33Hz，1H)，4.50(dd，J1＝5.13Hz，J2＝11.73Hz 1H)，3.97-4.06(m，2H)，3.47-4.00(m，2H)，1.87(s，3H)，1.60(s，9H)，1.25(dd，J1＝3.67Hz，J2＝6.97Hz 2H)，0.98(dd，J1＝3.30Hz，J2＝6.60Hz 2H).MS(ESI)m/z(％)：394(M+，64)，350(100)。
实施例62：N(((3S，3aS)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d ][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(62)
Figure BSA00000420935400531
化合物II-3(150mg，0.386mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(251.5mg，0.77mmol)，2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-溴吡啶(118.6mg，0.464mmol)(购自Sigma-Aldrich Co.)，Pd(PPh3)4(44.6mg，0.039mmol)，按实施例27所述方法，得到32.3mg白色粉末状固体(化合物62)，产率19.1％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.50(d，J＝2.44Hz，1H)，8.32(t，1H)，7.96(dd，J1＝2.92Hz，J2＝5.37Hz，1H)，7.93(d，J＝2.44Hz，1H)，7.32(d，J＝1.95Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.99(d，J＝9.78Hz，1H)，4.55(d，J＝7.31Hz，1H)，4.50(d，J＝6.32Hz，1H)，3.95-4.10(m，2H)，3.85(t，J＝4.88Hz，4H)，3.48-3.60(m，2H)，3.25(t，J＝4.88Hz，4H)，2.21(s，3H)2.05(s，3H).MS(EI)m/z(％)：423(M+，50)，354(100)。
实施例63：N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(63)
Figure BSA00000420935400532
化合物7(364.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10∶1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加4M的HCl的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，搅拌0.5小时，后蒸出溶剂，剩余物用甲醇(5mL)洗涤，过滤得到300mg白色固体(化合物63)，收率74.8％。
元素分析：计算值：C，56.93；H，4.28；Cl，8.85；N，13.98；O，15.97，实测值：C，56.90；H，4.32；Cl，8.83；N，13.97；O，16.00。
实施例64：N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺甲磺酸盐(64)
化合物7(364.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10∶1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加CH3SO3H(105.7mg，1.1mmol)的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，搅拌0.5小时，后蒸出溶剂，剩余物加入甲醇(5mL)洗涤，过滤得到333mg白色固体(化合物64)，收率72.3％。
元素分析：计算值：C，52.17；H，4.38；N，12.17；O，24.32；S，6.96，实测值：C，52.20；H，4.40；N，12.18；O，24.27；S，6.93。
实施例65：N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺硫酸盐(65)
Figure BSA00000420935400542
化合物7(364.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10∶1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加0.5M的H2SO4的1，4-二氧六环溶液(1.1mL)，按照实施例63方法，得到322mg灰白色固体(化合物65)，收率77.9％。
元素分析：计算值：C，55.20；H，4.14；N，13.55；O，23.22；S，3.88，实测值：C，55.18；H，4.12；N，13.57；O，23.23；S，3.90。
实施例66：N(((3S，3aS)-7-(6-氰基吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺苯磺酸盐(66)
Figure BSA00000420935400551
化合物7(364.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10∶1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加苯磺酸(174mg，1.1mmol)的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，按照实施例64方法，得到311.5mg白色固体(化合物66)，收率61.1％。
元素分析：计算值：C，57.46；H，4.24；N，10.72；O，21.43；S，6.14，实测值：C，57.49；H，4.24；N，10.70；O，21.46；S，6.11。
实施例67：N(((3S，3aS)-7-(6-(乙腈-2-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(67)
化合物33(378.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10∶1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加4M的HCl的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，按照实施例63方法，得到308mg白色固体(化合物67)，收率74.2％。
元素分析：计算值：C，57.90；H，4.62；Cl，8.55；N，13.51；O，15.43，实测值：C，57.93；H，4.63；Cl，8.54；N，13.50；O，15.40。
实施例68：N(((3S，3aS)-7-(6-(乙腈-2-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺甲磺酸盐(68)
Figure BSA00000420935400553
化合物33(378.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10/1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加CH3SO3H(105.7mg，1.1mmol)的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，按照实施例64方法，得到353.3mg白色固体(化合物68)，收率74.5％。
元素分析：计算值：C，53.16；H，4.67；N，11.81；O，23.60；S，6.76，实测值：C，53.15；H，4.69；N，11.83；O，23.58；S，6.79。
实施例69N(((3S，3aS)-7-(6-(噁唑烷-2-酮-3-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺盐酸盐(69)
Figure BSA00000420935400561
化合物41(424.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10∶1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加4M的HCl的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，按照实施例63方法，得到393.5mg白色固体(化合物69)，收率85.4％。
元素分析：计算值：C，54.73；H，4.59；Cl，7.69；N，12.16；O，20.83，实测值：C，54.75；H，4.61；Cl，7.67；N，12.14；O，20.80。
实施例70N(((3S，3aS)-7-(6-(噁唑烷-2-酮-3-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺甲磺酸盐(70)
Figure BSA00000420935400562
化合物41(424.4mg，1mmol)溶于CH2Cl2/CH3OH＝10∶1的混合溶剂(10mL)中，室温下滴加CH3SO3H(105.7mg，1.1mmol)的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，按照实施例64方法，得到405.7mg白色固体(化合物70)，收率77.9％。
元素分析：计算值：C，50.76；H，4.65；N，10.76；O，27.66；S，6.16，实测值：C，50.79；H，4.68；N，10.74；O，27.69；S，6.14。
实施例71：N(((3S，3aS)-7-(6-(1-氨基环丙-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺甲烷磺酸盐(71).
Figure BSA00000420935400563
化合物61(150mg，0.38mmol)溶于丙酮(2.5mL)中，室温下滴加0.1M CH3SO3H的乙醇溶液(4.2mL)，按照实施例64方法，得到149.1mg白色固体(化合物71)，收率80％。
元素分析：计算值：C，53.87；H，5.34；N，11.42；O，22.83；S，6.54，实测值：C，53.91；H，5.36；N，11.38；O，22.82；S，6.53。
实施例72：N(((3S，3aS)-7-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺氢溴酸盐(72)
Figure BSA00000420935400571
化合物62(100mg，0.236mmol)溶于丙酮(8mL)中，室温下滴加0.1M HBr的乙醇溶液(2.6mL)，按照实施例63方法，得到100mg白色固体(化合物72)，收率84％。
元素分析：计算值：C，52.39；H，5.20；Br，15.84；N，13.89；O，12.69，实测值：C，52.42；H，5.21；Br，15.86；N，13.86；O，12.68。
实施例73：N(((3S，3aS)-7-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(73)
Figure BSA00000420935400572
化合物62(100mg，0.236mmol)溶于丙酮(8mL)中，室温下滴加0.05M L-(+)-酒石酸的丙酮溶液(5.19mL)，按照实施例64方法，得到110mg白色固体(化合物73，收率81.3％。
元素分析：计算值：C，54.45；H，5.45；N，12.21；O，27.90，实测值：C，54.48；H，5.42；N，12.23；O，27.88。
实施例74(Z)-4-(5-溴-4-氟-2-硝基苯氧基)-2-丁烯-1-醇(III-2)
Figure BSA00000420935400573
化合物III-1(8g，33.6mmol)[J.Org.Chem，1995，60，5838.]溶于DMF(50mL)中，加入无水K2CO3(23.19g，168mmol)和(Z)-1，4-丁烯二醇，加入少量
Figure BSA00000420935400574
分子筛
Figure BSA00000420935400575
在氮气保护下加热到70℃，反应24h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)监测反应，待反应完成后，加水(200mL)稀释，***(60mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(60mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到6.37g淡黄色固体(化合物III-2)，产率62％。
III-2：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝7.71Hz，1H)，7.70(d，J＝5.50Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.95(m，1H)，4.80(d，J＝5.78Hz，1H)4.32(d，J＝5.78Hz，1H).
实施例75(Z)-4-(2-(苄氧羰基氨基)-4-溴-5-氟苯氧基)-2-丁烯-1-醇(III-3)
Figure BSA00000420935400581
化合物III-2(10g，32.7mmol)和锌粉(10.6g)，加入甲醇(120mL)，搅拌，分批加入甲酸铵(10.3g，163mmol)，室温下搅拌24h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测反应，待反应完成后，将反应液过滤，蒸除甲醇后，用乙酸乙酯(120mL)溶解，加水(50mL)洗，再用乙酸乙酯(30mL)反萃，合并乙酸乙酯层，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到红黑色黏稠物，直接进行下步反应。
将得到的黏稠物用丙酮和水(2/1)的混合溶剂(150mL)溶解，冰盐浴冷却到0℃以下，加入NaHCO3(5.49g，65.3mmol)，搅拌，缓慢滴入苄氧羰基氯CbzCl(6.9mL，48.8mmol)，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)监测反应，待反应完成后，蒸除丙酮，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和NaCl溶液(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到7.5g白色固体(化合物III-3)，收率56％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝10.41Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H)，6.95(d，J＝6.16Hz，1H)，5.90(m，1H)5.78(m，1H)，5.20(s，2H)，4.62(d，J＝6.16Hz，1H)，4.30(d，J＝6.16Hz，1H).MS(EI)m/z(％)：91(100)，409(M+，3).
实施例76(-)-(2S，3R)-4-(2-(苄氧羰基氨基)-4-溴-5-氟苯氧基)-2，3-环氧-1-丁醇(III-4)
少量活化的分子筛悬浮于干燥的CH2Cl2(200mL)中，冷至-40℃，加入L-(+)-DET(5.02mL，29.3mmol)、Ti(Oi-Pr)4(8.96mL，32.9mmol)和TBHP(14.8mL，48.8mmol，3.3M甲苯溶液)。1小时后，加入化合物III-3(10g，24.4mmol，溶于少量二氯甲烷中)，维持在-40℃下反应8小时，后缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)监测反应，待反应完成后，向反应液中加入10％的L-(+)-酒石酸水溶液(150mL)，搅拌2小时，过滤，收集滤液，依次用水(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(石油醚/丙酮＝3∶1)得到8.76g白色固体(化合物III-4)，收率84％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝10.01Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H)，7.00(d，J＝5.86Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.25-4.35(dd，J1＝3.42Hz，J2＝11.23Hz，1H)，4.10-4.20(dd，J1＝6.84Hz，J2＝11.23Hz 1H)，3.82-3.98(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.30-3.38(m，1H).MS(EI)m/z(％)：91(100)，427(M+，5).
实施例77(-)-(2S，3R)-1-(特丁基二甲基硅氧)-4-(2-(苄氧羰基氨基)-4-溴-5-氟苯氧基)-2，3-环氧丁烷(III-5)
将化合物III-4(8.15g，19.1mmol)溶于DMF(50mL)中，加入咪唑imidazole(2.6g，38.3mmol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.18g，1.5mmol)后冰盐浴冷却至0℃，分批加入叔丁基二甲基硅基氯TBDMSCl(3.46g，22.9mmol)后升至室温，搅拌3小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)监测反应，待反应完成后，向反应液中加水(150mL)稀释，用CH2Cl2(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)。得到9.16g淡黄色粘稠液体(化合物III-5)，收率88.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝10.26Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H)，7.00(d，J＝6.15Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.25-4.35(dd，J1＝2.93Hz，J2＝11.14Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.80(m，2H)，3.38(m，1H)，3.28(m，1H).MS(EI)m/z(％)：91(100)，541(M+，1).
实施例78(-)-(3R，3aS)-7-溴-3-((特丁基二甲基硅氧)甲基)-8-氟-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(III-6)
化合物III-5(9.3g，17.2mmol)溶于干燥的THF(200mL)，冷至-78℃，滴加正丁基锂nBuLi，加毕，搅拌2小时，后缓慢升至室温，搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)监测反应，待反应完成后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)，搅拌，后蒸除THF，加水(50mL)稀释，CH2Cl2(80mL×3)萃取，合并有机相，再用水(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到5.6g白色固体(化合物III-6)，收率75.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝10.01Hz，1H)，6.90(m，1H)，4.45(dd，J1＝2.93Hz，J2＝10.50Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，4.08-4.15(m，1H)，3.80-3.95(m，3H)，0.90(s，15H).MS(EI)m/z(％)：296(100)，431(M+，1).
实施例79(3R，3aS)-7-溴-3-(羟甲基)-8-氟-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(III-7)
Figure BSA00000420935400601
化合物III-6(4.9g，11.3mmol)溶于THF(50mL)中，冷却至0℃，后缓慢加入四正丁基氟化铵”Bu4NF·3H2O(3.57g，11.3mmol)，升至室温，搅拌4小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)监测反应，待反应完成后蒸除THF，加水稀释(20ml)，用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)，得到3.0g淡黄色粘稠状固体(化合物III-7)，产率83.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝9.88Hz，1H)，6.90(m，1H)，4.45(dd，J1＝2.29Hz，J2＝6.77Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.00-4.10(dd，J1＝3.66Hz，J2＝12.62Hz 2H)，3.80-3.95(m，2H)，2.03(s，1H).MS(EI)m/z(％)：239(100)，317(M+，3).
实施例80((3R，3aS)7-溴-8-氟-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)-3-硝基苯磺酸酯(III-8)
Figure BSA00000420935400602
化合物III-7(2.75g，8.65mmol)溶于CH2Cl2(50mL)，冰盐浴冷却到0℃，加入三乙胺(5mL)，滴加间硝基苯磺酰氯(NOSCl)(2.3g，10.4mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)，滴加完毕，撤去冰盐浴，室温下搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)监测反应，待反应完成后，将反应液依次用水(30mL)，饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(CH2Cl2)，得到3.8g白色粉末状固体(化合物III-8)收率87.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.59(d，J＝8.20Hz，1H)，8.26(d，J＝7.32Hz，1H)，7.89(t，J＝8.21Hz，1H)，7.80(d，J＝9.38Hz，1H)，7.19(d，J＝6.45Hz，1H)，4.40-4.50(m，4H)，4.10-4.17(m，1H)，3.81-3.90(t，J＝10.26Hz，1H).MS(EI)：m/z(％)：424(100)，502(M+，44).
实施例81(((3R，3aS)7-溴-8-氟-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)乙酰胺(II-2)
Figure BSA00000420935400611
化合物III-8(2.68g，5.3mmol)溶于乙腈和异丙醇(2∶1)的混合溶剂(150mL)中，加热至50℃，加入浓氨水NH3·H2O(40mL)，反应24h，TLC(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)监测反应，待反应完成后，蒸除氨气和有机溶剂，用CH2Cl2(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到橙红色油状物，直接进行下步反应。
将上步所得产物溶于CH2Cl2(80mL)中，冰盐浴冷却至0℃，加入三乙胺(10mL)缓慢滴加乙酰氯AcCl(5mL)的CH2Cl2溶液(20mL)，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌0.5小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)监测反应，待反应完成后，将反应液依次用水(30mL)、饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到1.22g白色固体(化合物II-2)，产率63.7％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝9.61Hz，1H)，7.19(d，J＝6.32Hz，1H)，6.18(br s，1H)，4.50-4.60(dd，J1＝3.02Hz，J2＝7.14Hz，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.93(t，J＝9.88Hz，1H)，3.70-3.89(m，3H)，2.10(s，3H).MS(EI)：m/z(％)：221(100)，358(M+，15).
实施例82((3R，3aS)7-溴-1-氧-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)-3-硝基苯磺酸酯(IV-2)
Figure BSA00000420935400612
化合物IV-1(5.96g，20mmol)[J.Heterocyclic Chem.，43，2006，1071.]溶于CH2Cl2(100mL)，冰盐浴冷却到0℃，加入三乙胺(8mL)，滴加间硝基苯磺酰氯(4.6g，20.8mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)，滴加完毕，撤去冰盐浴，室温下搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)监测反应，待反应完成后，将反应液依次用水(100mL)、饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(CH2Cl2)，得到7.51g淡黄色粉末状固体(化合物IV-2)，收率77.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.59(d，J＝8.20Hz，1H)，8.26(d，J＝7.32Hz，1H)，7.89(t，J＝8.21Hz，1H)，7.10-7.32(m，3H)，4.40-4.55(m，4H)，4.10-4.18(m，1H)，3.85(t，J＝10.26Hz，1H).MS(ESI)：m/z：486.2(M+1)+.
实施例83(3R，3aS)-7-溴-3-(叠氮基甲基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(IV-3)
Figure BSA00000420935400621
化合物IV-2(4.86g，10mmol)溶于干燥DMF(5mL)中，加入叠氮化钠NaN3(0.92g，20mmol)，氮气保护下，加热到100℃反应24小时。TLC(CH2Cl2/MeOH＝100∶1)监测反应，待反应完成后，加水(200mL)稀释，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷层依次用水(200mL)、饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝100∶1)，得到3.01g白色粉末状固体(化合物IV-3)，收率93.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝9.88Hz，1H)，6.90-7.10(m，2H)，4.45(dd，J1＝2.29Hz，J2＝6.77Hz，1H)，4.30-4.44(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.00-4.12(dd，J1＝3.66Hz，J2＝11.15Hz 2H)，3.80-3.95(m，2H)，2.05(s，1H).MS(ESI)m/z：325.0(M+1)+.
(3R，3aS)-7-溴-3-(叠氮基甲基)-8-氟-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(IV-4)
化合物III-8(5.03g，10mmol)溶于干燥DMF(5mL)中，加入叠氮化钠(0.92g，20mmol)，按照上述方法，得到3.12g白色粉末固体(化合物IV-4)，收率91％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝9.78Hz，1H)，6.90(m，1H)，4.45(dd，J1＝2.28Hz，J2＝6.98Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.00-4.10(dd，J1＝3.66Hz，J2＝11.12Hz 2H)，3.80-3.95(m，2H)，2.05(s，1H).MS(ESI)m/z：343.0(M+1)+.
实施例84(3R，3aS)-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(II-5)
Figure BSA00000420935400622
化合物IV-3(3.24g，10mmol)溶于醋酸乙烯CH3COOCH＝CH2(100mL)中，加入碘化亚铜CuI(60mg)，氮气保护下，加热回流反应84小时。TLC(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)监测反应，待反应完成后，减压蒸干醋酸乙烯，残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，依次用水(100mL)/饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)，得到2.54g白色粉末状固体(化合物II-5)，收率71.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(dd，J1＝1.71Hz，J2＝7.82Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72(s，1H)，6.92-7.10(m，3H)，4.73(dd，J1＝1.44Hz，J2＝4.96Hz，2H)，4.68(m，1H)，4.45(dd，J1＝3.05Hz，J2＝10.12Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.94(d，J＝10.12Hz，1H)，.MS(ESI)m/z(％)：351.0(M+1)+，
(3R，3aS)-8-氟-3-((1H-1，2，3-***-1-基)甲基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-1(3H)-酮(II-6)
化合物IV-4(3.43g，10mmol)溶于醋酸乙烯(100mL)中，加入碘化亚铜(65mg)，按照上述方法，得到2.58g白色粉末(化合物II-6)，收率70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(dd，J1＝1.71Hz，J2＝7.82Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.72(s，1H)，6.92-7.10(m，2H)，4.74(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.96Hz，2H)，4.68(m，1H)，4.45(dd，J1＝3.05Hz，J2＝10.12Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.92(d，J＝10.12Hz，1H)，.MS(ESI)m/z(％)：369.0(M+1)+。
二、实验实施例
1、优选化合物的体外抗菌活性实验
试验方法：采用琼脂二倍稀释法(Antimicrob.Agents and Chemother.，40，1996.720-726)测定本发明系列化合物及阳性对照药物利奈唑烷对所试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。采用多点接种仪(Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106CFU/mL，35℃孵育16小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
试验菌株：所用试验菌株均为南京地区收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。选取致病菌31株，菌株编号如下：肠球菌6株；金黄色葡萄球菌敏感株5株；表皮葡萄球菌敏感株5株；金黄色葡萄球菌耐药株6株；表皮葡萄球菌耐药株5株；肺炎球菌耐药株4株。
受试化合物均先加入2mL的DMSO，可以帮助其充分良好地溶解，再加入无菌双蒸水至所需浓度；在各个加入药液的培养皿中加入20mL加热融化为液体状的MH培养基，使培养皿中的药物终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031μg/mL。
阳性对照组为LZ(利奈唑烷，商品名为Zyvox，2000年经FDA批准首先在美国上市，是目前第一个也是唯一个获准进入临床应用的噁唑烷酮抗菌药物)。
部分化合物对试验菌株的活性数据见表3。
表3.部分化合物对实验菌株的MIC值(μmol/mL)
Figure BSA00000420935400641
Figure BSA00000420935400651
由表3数据可知，本发明化合物均具有很强的体外抗菌活性，明显优于阳性对照药物LZ，特别是化合物7、14、41、47、49、58、61对测试的所有细菌的抗菌活性比对照药物LZ强4-8倍，有很好的生物活性和成药性。
2、优选化合物大鼠体内药代动力学试验
受试化合物是化合物7，采用两种给药途径(灌胃和静脉注射)。
灌胃给药：健康SD大鼠4只，雄性，体重200-250g，给药剂量为15mg/kg，给药容积为10ml/kg，以0.5％CMC-Na配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24和48h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
静脉注射：健康SD大鼠2只，雄性，体重200～250g。给药剂量为15mg/kg，给药容积为10ml/kg，以DMSO、吐温80和去离子水配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后5min，15min，0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24和48h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物7的浓度。实验测试仪器如表4。
表4.实验仪器
Figure BSA00000420935400652
大鼠灌胃和静脉注射给予化合物7后，药动学参数见表5。
表5.大鼠灌胃和静脉注射15mg/kg化合物7后的药动学参数
Figure BSA00000420935400661
由表5可知，本发明化合物7有很好的代谢性质，各个代谢参数均很理想。按AUC0-t计算，灌胃给予15mg/kg化合物7后的绝对生物利用度为81.2％。
3、优选化合物体内抗菌活性测定
实验菌种：用于感染动物的细菌为甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)，系2009年从南京地区收集的临床分离致病菌，并经API方法重新鉴定。
实验动物：选用健康昆明种小鼠，SPF级，体重18-22g，雌雄各半，由中国药科大学药理实验室动物繁殖室提供。
感染及治疗试验方法：将实验动物按性别、体重随机均匀分组，每组10只小鼠，雌雄各半，分别给小鼠腹腔注射感染菌液，0.5mL/鼠，感染后1小时，分别给小鼠口服灌胃或静脉注射不同浓度的受试药液(本发明化合物7和阳性对照药物LZ)，每鼠0.5mL/20g。口服灌胃的小鼠，在首次给药4小时后再灌胃一次，给药后观察，记录小鼠死亡情况。同组设感染对照组，记录感染后七天内小鼠的死亡数。
实验数据处理：各受试药物对试验菌株感染小鼠的体内保护作用按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95％可信限。实验结果见表6。
表6.化合物7体内抗菌实验结果
Figure BSA00000420935400671
由表6可知，对于耐药菌MRSA感染的小鼠模型，受试化合物7的半数有效剂量ED50明显低于对照药LZ，充分说明化合物7对耐药菌MRSA感染小鼠有非常好的治疗作用，其体内活性比对照药LZ明显更好，更有效。
本发明化合物具有新颖的化学结构，体内外抗菌活性明显优于药物LZ，且具有很理想的药物代谢动力学性质和成药性。因此本发明化合物可用于作为治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病的药物。

Claims (12)

1.通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00003002340500011
其中：
U为H或F；
R1为
Figure FDA00003002340500012
或
R2为苯基或者五元或六元芳香杂环基；
所述的苯基任意被F、-CN、-NH2或C1-C3烷基羰基取代；
所述的五元或六元芳香杂环基至少含有一个选自N、O或S中的杂原子；
所述的五元或六元芳香杂环基任意被以下官能团取代：F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CHO、-CN、-NH2、-CF3、-C≡CH、-C≡CCH2OH、-COOH、-OR3、-NHCOR3、-COR3、-CONR3R4和-COOR3，其中R3和R4各自独立地为C1-C3烷基；
或所述的五元或六元芳香杂环基任意被C1-C6直链或支链烷基或者C3-C6环烷基所取代，所述C1-C6直链或支链烷基或者C3-C6环烷基任意被-OH、-CN或-NH2取代；
或所述的五元或六元芳香杂环基任意被未取代或者C1-C3烷基或氧取代的含有至少一个选自N和O中的杂原子的五元或六元芳香或非芳香杂环基取代。
2.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述的五元或六元芳香杂环基含有1～2个N原子；
所述的五元或六元芳香杂环基任意被以下官能团取代：F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CHO、-CN、-NH2、-CF3、-C≡CH、-C≡CCH2OH、-COOH、-OR3、-NHCOR3、-COR3、-CONR3R4和-COOR3，其中R3和R4各自独立地为C1-C3烷基；
或所述的五元或六元芳香杂环基任意被C1-C6直链或支链烷基或者C3-C6环烷基所取代，所述C1-C6直链或支链烷基或者C3-C6环烷基任意被-OH、-CN或-NH2取代；
或所述的五元或六元芳香杂环基任意被未取代或者C1-C3烷基或氧取代的含有至少一个选自N和O中的杂原子的五元或六元芳香或非芳香杂环基取代。
3.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述的五元或六元芳香杂环基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、***基或四唑基。
4.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，
U为H，R1为NHAc，R2为
Figure FDA00003002340500021
Figure FDA00003002340500022
Figure FDA00003002340500023
或
Figure FDA00003002340500024
或者
U为F，R1为NHAc，R2为
Figure FDA00003002340500031
或
Figure FDA00003002340500032
或者
U为F，R1为
Figure FDA00003002340500033
R2为
Figure FDA00003002340500034
或
Figure FDA00003002340500035
或者
U为H，R1为
Figure FDA00003002340500036
R2为
Figure FDA00003002340500037
Figure FDA00003002340500038
或
Figure FDA00003002340500039
5.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐为与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸的加成盐。
6.根据权利要求5所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的药学上可接受的盐是：
Figure FDA000030023405000310
或
Figure FDA00003002340500042
7.权利要求1所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下方法：
流程I
Figure FDA00003002340500043
R2定义同权利要求1；
（1）化合物Ⅱ-1或者Ⅱ-2与R2B(OH)2或R2取代的硼酸频哪醇酯在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，以及惰性气体保护下于室温-120°C反应2-48小时，得到相对应的化合物Ⅰ；所述含金属钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2；所述碱性条件使用的碱为：碳酸铯、碳酸钾或氟化钾；所述极性溶剂是：1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醇或水或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气；
或者
（2）化合物Ⅱ-1或者Ⅱ-2和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-100°C条件下反应0.5-48小时，分别得到化合物Ⅱ-3或者Ⅱ-4；所述含金属钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dba)2；所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱为：醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述极性溶剂是：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯；所述惰性气体是氮气或氩气；
化合物Ⅱ-3或者Ⅱ-4与溴化物R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-120°C反应2-24小时，得到相对应的化合物Ⅰ；所述含金属钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dppf)Cl2；所述碱性条件使用的碱为：碳酸铯、碳酸钾或氟化钾；所述极性溶剂是：1,4-二氧六环、四氢呋喃、水、乙二醇二甲醚、乙醇、二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气；
且非必须地进一步包括：
（3）R2中含有-NO2的化合物Ⅰ在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化得到R2中含有-NH2的化合物Ⅰ；所述极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物；所述金属催化剂为钯/碳；
流程Ⅱ
Figure FDA00003002340500051
R2定义同权利要求1；
化合物Ⅱ-5或Ⅱ-6和双联频哪醇硼酸酯在含金属钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-100°C条件下反应0.5-48小时，得到化合物Ⅱ-7或Ⅱ-8；所述含金属钯催化剂是Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dppf)Cl2；所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱为：醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述极性溶剂是：二甲基亚砜、1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚；所述惰性气体是氮气或氩气；
化合物Ⅱ-7或Ⅱ-8与溴化物R2Br在含金属钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温-120°C反应2-24小时，得到相对应的化合物Ⅰ；所述含金属钯催化剂是Pd(dba)2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或Pd(dppf)Cl2；所述碱性条件使用的碱为：醋酸钾、碳酸钾或醋酸钠；所述极性溶剂是：二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙醇或水或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气。
8.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ-2按照以下方法制备：
Figure FDA00003002340500061
a.化合物Ⅲ-1和(Z)-1,4-丁烯二醇在碱性条件下，分子筛存在下，极性溶剂中，惰性气体保护下，-20°C到120°C反应1-24小时得到化合物Ⅲ-2；所述碱性条件使用的碱为：碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾；所述分子筛为
Figure FDA00003002340500071
分子筛；所述极性溶剂是：二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；所述惰性气体是氮气或氩气；
b.化合物Ⅲ-2在还原剂存在下，在极性溶剂中，室温反应2-48小时，把硝基还原为相应的氨基化合物；所述还原剂为锌粉、铁粉、甲酸铵或氯化铵；所述极性溶剂为甲醇或THF；
将所述氨基化合物继续在碱性条件下，在极性溶剂中和苄氧羰基氯反应得到氨基被苄氧羰基保护的化合物Ⅲ-3；所述碱性条件使用的碱为：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；所述极性溶剂是：水、丙酮或四氢呋喃或其混合物；
c.化合物Ⅲ-3和氧化剂在L-(+)-酒石酸酯和钛试剂和分子筛存在下，在极性溶剂中-40°C-室温条件下进行sharpless环氧化反应得到相对应的手性环氧化产物Ⅲ-4；所述氧化剂为过氧叔丁醇的甲苯溶液；所述酒石酸酯是L-(+)-酒石酸二乙酯或L-(+)-酒石酸二甲酯；所述分子筛为
Figure FDA00003002340500072
分子筛；所述钛试剂为四异丙氧基钛；所述极性溶剂为二氯甲烷或氯仿；
d.化合物Ⅲ-4和叔丁基二甲基硅基氯在有机碱存在下，在极性溶剂中室温反应2-6小时得到化合物Ⅲ-5；所述有机碱为咪唑或4-二甲氨基吡啶；所述极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环；
e.化合物Ⅲ-5在强碱条件下极性溶剂中于-78°C-室温反应6-24小时，得到化合物Ⅲ-6；所述强碱条件使用的碱为正丁基锂或二异丙基氨基锂；所述极性溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚；
f.化合物Ⅲ-6在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，于室温条件下反应1-6小时，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物Ⅲ-7；所述含氟试剂是四正丁基氟化铵；所述极性溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚；
g.化合物Ⅲ-7和间硝基苯磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10°C-室温反应2-12小时得到相对应的化合物Ⅲ-8；所述有机碱为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂为二氯甲烷或氯仿；
h.化合物Ⅲ-8和浓氨水在极性溶剂中，于室温-80°C反应24-72小时得到相对应的氨基化合物；所述极性溶剂是乙腈、异丙醇或乙醇或其混合物；所述氨基化合物和乙酰化试剂在有机碱存在下，在极性溶剂中于-10°C-室温反应0.5-8小时得到相对应的化合物Ⅱ-2；所述有机碱为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂为二氯甲烷或氯仿。
9.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ-5和Ⅱ-6按照以下方法制备：
Figure FDA00003002340500081
a.化合物Ⅳ-1和间硝基苯磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10°C-室温反应2-12小时得到相对应的化合物Ⅳ-2；所述有机碱为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂为二氯甲烷或氯仿；
b.化合物Ⅳ-2或者Ⅲ-8在极性溶剂中，与叠氮化物在室温-120°C反应1-48小时，分别得到化合物Ⅳ-3和Ⅳ-4；所述极性溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅基叠氮；
c.化合物Ⅳ-3和Ⅳ-4在醋酸乙烯中，在含铜催化剂存在下，加热到40-80°C反应12-84小时得到化合物Ⅱ-5和Ⅱ-6；所述含铜催化剂为氯化亚铜或碘化亚铜。
10.权利要求1～6中通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病是由包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎球菌的多药耐药菌引起的。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1～6中通式(Ⅰ)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。
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