CN105218564A - 三环噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

三环噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN105218564A CN201410313415.4A CN201410313415A CN105218564A CN 105218564 A CN105218564 A CN 105218564A CN 201410313415 A CN201410313415 A CN 201410313415A CN 105218564 A CN105218564 A CN 105218564A
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杨玉社
薛涛
丁实
郭斌
储文静
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Abstract

本发明涉及新型三环噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明公开了结构如式I所示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，式I结构详见说明书。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在制备治疗FXa靶点相关疾病的药物中的应用。

Description

三环噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化合物领域。具体地，本发明涉及一种新型三环噁唑烷酮类化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，及其药学上可接受的盐，以及上述化合物的制备方法和上述化合物作为生物活性物质用于制备药物的用途。
背景技术
包括深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、缺血性中风、心肌梗死等血栓栓塞性疾病一直是世界范围内导致死亡的主要原因。据估计仅美国每年因深静脉血栓和肺栓塞导致死亡的人数达到10万。
目前，抗血栓形成药物主要包括抗血小板形成药、溶栓药和抗凝血药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要药物。虽然几种抗凝药物(如肝素、华法林)在抗血栓方面表现出良好的预防与治疗效果，但其自身存在的各种缺陷限制了他们在临床上的广泛使用。其中，以肝素和低分子量肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等缺点，而以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但也存在治疗窗窄、广泛的药物-药物、药物-食物相互作用以及高出血风险等缺点。
人体的凝血通路包括内源性凝血通路和外源性凝血通路。活化的丝氨酸蛋白酶因子Xa(FXa)处于内源性及外源性凝血通路的交汇处，其作用是催化凝血酶原到凝血酶的转化，在凝血级联***中起中心作用。而凝血酶除了将纤维蛋白原转化为纤维蛋白从而发挥止血作用外，还有多重功能，如活化血小板，活化其它凝血因子等。选择性的FXa抑制剂仅作用于FXa，而对已生成的凝血酶水平不产生影响，从而降低出血风险，提高安全性，这点优于直接凝血酶抑制剂。因此，选择性FXa抑制剂的研发已成为全球抗凝血领域的研究热点。其代表性药物利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班已经上市，其他一些药物处于临床研究阶段[J.Med.Chem,2013,56,9441-9456；Drugs,2011,7(12),1503；CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,257-269；NatureReviews,2011,10,61]。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型三环噁唑烷酮类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法和在治疗FXa靶点相关疾病方面的应用。
在本发明的第一方面中，提供了一种结构如式(I)所示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；
其中，X为S、SO、SO2、CH2、NH、N(Boc)；
R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元杂环基；
R2为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元非芳香杂环基；
所述的杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氧代(＝O)、-SO2R3、-SO2NHR4；其中，R3为C1-C3烷基，R4为H或C1-C3烷基。
在另一优选例中，所述化合物结构如式(II)所示：
其中，X、R1、R2定义同前。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元杂环基；其中，所述的杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素；和/或R2为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元非芳香杂环基；其中，所述的杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：氧代(＝O)、-SO2R3、-SO2NHR4；其中，R3为C1-C3烷基，R4为H或C1-C3烷基。
在另一优选例中，所述取代或未取代的五元或六元非芳香杂环基含有N原子，且该非芳香杂环基通过氮原子与式(I)的其它部分相连。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的吡啶；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素；和/或R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的吗啉；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：氧代(＝O)、-SO2R3、-SO2NHR4；其中，R3为C1-C3烷基，R4为H或C1-C3烷基。
在另一优选例中，R1为和/或R2为
在另一优选例中，所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，选自下组：
本发明的第二方面提供了一种药物组合物，包含(a)活性成分：一种或多种(一种或两种或三种或四种)本发明第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述药物组合物的用途，其用于制备治疗FXa靶点相关疾病的药物。
在另一优选例中，用于制备治疗血管栓塞性疾病的药物。
在另一优选例中，血管栓塞性疾病包括：深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、缺血性中风、心绞痛等。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，
(1)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如前；
o、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物I-14与R1取代的羧酸反应1-6小时，得到化合物I-A；
p、在极性溶剂中，将化合物I-A与氧化剂反应，得到化合物I-B或化合物I-C；
或(2)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如前；
g、在钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物II-6与溴化物R2Br反应，得到化合物I-D；
或(3)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如前；
o、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物III-14与R1取代的羧酸反应，得到化合物I-E；
或(4)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如前；
g、在钯催化剂的催化下，在碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物IV-6与溴化物R2Br反应，得到化合物I-F；
或(5)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如前；
k、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物V-10与R1取代的羧酸反应，得到化合物I-G；
l、在酸性条件下，在极性非质子性溶剂中，将化合物I-G反应，得到化合物I-H；
或(6)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如前；
g、在钯催化剂催化下，在碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物VI-6与溴化物R2Br反应，得到化合物I-I；
h、在酸性条件下，在极性溶剂中，将化合物I-I反应，得到化合物I-J。
在另一优选例中，方法(1)中，化合物I-14由以下方法制得：
上述各式中，R1、R2定义如前；
a、在碱性条件和极性溶剂中，将化合物A与叔丁基硫醇反应，得到化合物I-1；
b、在酸性条件下，在极性溶剂中，将化合物I-1反应，脱除叔丁基保护基后得到化合物I-2；
c、在极性溶剂中，在还原剂及催化剂条件下，将化合物I-2反应，得到化合物I-3；
d、在碱性条件和催化剂的作用下，在极性溶剂中，将化合物B和三苯基氯甲烷反应，得到化合物I-4；
e、在D-(-)-酒石酸酯、钛试剂和分子筛存在下，在极性溶剂中，将化合物I-4和氧化剂进行Sharpless环氧化反应，得到化合物I-5；
f、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物I-5和甲磺酰氯反应，得到化合物I-6；
g、在还原剂存在下，于极性溶剂中，将化合物I-3解二聚；在碱性条件下，与化合物I-6反应，得到化合物I-7；
h、在碱性条件和极性溶剂中，将化合物I-7与苄氧羰基氯反应，得到化合物I-8；
i、在碱性条件下，在极性溶剂中，将化合物I-8反应，得到化合物I-9；
j、在钯催化剂的催化下，在含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物I-9与化合物R2H反应，得到化合物I-10；
k、在酸性条件下，在极性溶剂中，将化合物I-10反应，得到化合物I-11；
l、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物I-11和甲磺酰氯反应，得到化合物I-12；
m、在极性溶剂中，将化合物I-12和邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得到化合物I-13；
n、在极性溶剂中，将化合物I-13和甲胺醇溶液反应，得到化合物I-14。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤a中，所述的碱为碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、叔丁醇钠(NaOtBu)或其组合；和/或所述极性溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或其组合。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤b中，所述的酸为三氟乙酸(TFA)、盐酸或其组合；和/或所述极性溶剂为四氢呋喃(THF)、DCM、二氧六环或其组合。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤c中，所述的极性溶剂为甲醇或乙醇；和/或所述的还原剂为水合肼；和/或所述的催化剂为三氯化铁。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤d中，所述的碱为三乙胺(TEA)、咪唑、二异丙基乙基胺或其组合；和/或所述的催化剂为对二甲胺基吡啶(DMAP)；和/或所述的极性溶剂为DMF、THF、DCM或其组合。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤e中，所述的氧化剂为过氧叔丁醇(TBHP)的甲苯溶液；和/或所述的酒石酸酯为D-(-)-酒石酸二甲酯或D-(-)-酒石酸二乙酯；和/或所述的钛试剂为四异丙氧基钛(Ti(O-iPr)4)；和/或所述的分子筛为4分子筛；和/或所述极性溶剂为DCM或氯仿。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤f中，所述的有机碱为三乙胺、吡啶或其组合；和/或所述极性溶剂为THF、DCM或其组合。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤g中，所述的还原剂为二硫苏糖醇；和/或所述的极性溶剂为THF或DMF；和/或所述的碱为Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤h中，所述的碱是Na2CO3、K2CO3、Na2HCO3、KHCO3；和/或所述的极性溶剂为水、丙酮、THF或其组合。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤i中，所述的碱为正丁基锂(nBuLi)或二异丙基氨基锂(LDA)；和/或所述的极性溶剂为THF或DME。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤j中，所述钯催化剂为醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]；和/或所述含膦配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；和/或所述的碱为Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、K2CO3；和/或所述的极性溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、DMF；和/或所述的惰性气体为氮气或氩气。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤k中，所述的酸为TFA或盐酸；和/或所述的极性溶剂为THF、DCM、二氧六环。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤l中，所述的有机碱为三乙胺或吡啶；和/或所述的极性溶剂为THF或DCM。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤m中，所述的极性溶剂为DMF或乙腈。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤n中，所述的极性溶剂为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤o中，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并***(HOBT)；和/或所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺；和/或所述的极性溶剂为DCM、THF、DMF。
在另一优选例中，在方法(1)的步骤p中，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、双氧水；和/或所述的极性溶剂为DCM、THF、DMF；和/或所述的氧化剂的使用当量为1.05当量或2.5当量。
在另一优选例中，方法(2)中，化合物II-6由以下方法制得：
上述各式中，R1、R2定义如前；
a、在酸性条件下，在极性溶剂中，将化合物I-9反应，得到化合物II-1；
b、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物II-1和甲磺酰氯反应，得到化合物II-2；
c、在极性溶剂中，将化合物II-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得到化合物II-3；
d、在极性溶剂中，将化合物II-3和甲胺醇溶液反应，得到化合物II-4；
e、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物II-4与R1取代的羧酸反应，得到化合物II-5；
f、在钯催化剂的催化下和在含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物II-5和双联频哪醇硼酸酯反应，得到化合物II-6。
在另一优选例中，在方法(2)的步骤a中，所述的酸是TFA或盐酸；和/或所述的极性溶剂为THF、DCM、二氧六环。
在另一优选例中，在方法(2)的步骤b中，所述的有机碱为三乙胺或吡啶；和/或所述的极性溶剂为THF或DCM。
在另一优选例中，在方法(2)的步骤c中，所述的极性溶剂为DMF或乙腈。
在另一优选例中，在方法(2)的步骤d中，所述的极性溶剂为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在方法(2)的步骤e中，所述的缩合剂为HATU、HOBT；和/或所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺；和/或所述的极性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、DMF。
在另一优选例中，在方法(2)的步骤f中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2、或Pd(dba)2；和/或所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；和/或所述碱为醋酸钾(KOAc)、醋酸钠(NaOAc)、叔丁醇钾(KOtBu)或NaOtBu；和/或所述极性溶剂为DMSO、DMF、THF、1,4-二氧六环或甲苯；和/或所述惰性气体为氮气或氩气。
在另一优选例中，在方法(2)的步骤g中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、或Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2；和/或所述碱为Cs2CO3、K2CO3或KF；和/或所述极性溶剂是THF、DMF、水、乙二醇二甲醚、乙醇、1,4-二氧六环或甲苯或其组合；和/或所述惰性气体是氮气或氩气。
在另一优选例中，方法(3)中，化合物III-14由以下方法制得：
上述各式中，R1、R2定义如前；
a、在碱性条件和极性溶剂中，将化合物A与化合物丙二酸二乙酯反应，得到化合物III-1；
b、在氯化锂存在下，在极性溶剂中，将化合物III-1反应，得到化合物III-2；
c、在极性溶剂中，在碱性条件下，将化合物III-2和化合物B反应，得到化合物III-3；
d、在碱性条件下，在极性溶剂中，将化合物III-3反应，得到化合物III-4；
e、在还原剂存在下，在极性溶剂中，将化合物III-4进行还原反应，得到氨基化合物；然后，在碱性条件下，在极性溶剂中，将所述氨基化合物和苄氧羰基氯进行保护反应，得到化合物III-5；
f、在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，将化合物III-5反应，得到化合物III-6；
g、在L-(+)-酒石酸酯和钛试剂和分子筛存在下，在极性溶剂中，化合物III-6和氧化剂进行Sharpless环氧化反应，得到化合物III-7；
h、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物III-7和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应，得到化合物III-8；
i、在碱性条件下，在极性溶剂中，将化合物III-8反应，得到化合物III-9；
j、在钯催化剂的催化下，在含膦配体存在下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物III-9与化合物R2H反应，得到化合物III-10；
k、在含氟试剂的存在下，在极性非质子性溶剂中，将化合物III-10反应，得到化合物III-11；
l、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物III-11和甲磺酰氯反应，得到化合物III-12；
m、在极性非质子溶剂中，将化合物III-12和邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得到化合物III-13；
n、在极性溶剂中，，将化合物III-13和甲胺醇溶液反应，得到化合物III-14。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤a中，所述的碱为Cs2CO3、K3PO4、K2CO3、Na2CO3、NaOtBu；和/或所述的极性溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DCM。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤b中，所述的极性溶剂为DMSO、DMF或其与水的混合溶剂。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤c中，所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠；和/或所述的极性溶剂为DMF、乙腈。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤d中，所述的碱为氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3；和/或所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、DMF、乙腈或其与水的混合溶剂。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤e中，所述还原反应中，所述的还原剂为锌粉、铁粉、甲酸铵、氯化铵；和/或所述的极性溶剂可以为甲醇或THF；和/或所述保护反应中，所述的碱为KHCO3、NaHCO3、K2CO3、Na2CO3；和/或所述的极性溶剂为THF、水、丙酮或其组合。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤f中，所述含氟试剂为四丁基氟化铵(TBAF)；和/或所述极性溶剂为THF或DME。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤g中，所述的氧化剂为TBHP的甲苯溶液；和/或所述的酒石酸酯是L-(+)-酒石酸二甲酯或L-(+)-酒石酸二乙酯；和/或所述的钛试剂是Ti(O-iPr)4；和/或所述的分子筛是4分子筛；和/或所述极性溶剂可以为DCM或氯仿。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤h中，所述的有机碱为三乙胺、咪唑、DMAP；和/或所述的极性溶剂为THF、DCM、DMF、二氧六环。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤i中，所述的碱为nBuLi或LDA；和/或所述极性溶剂为THF或DME。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤j中，所述钯催化剂是醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(二亚苄基丙酮)钯；和/或所述含膦配体是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；和/或所述的碱为Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、K2CO3；和/或所述极性非质子性溶剂是1,4-二氧六环、甲苯、DMF；和/或所述惰性气体可以是氮气或氩气。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤k中，所述含氟试剂是TBAF；和/或所述极性非质子溶剂为THF或DME。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤l中，所述的有机碱为三乙胺或吡啶；和/或所述的极性溶剂为THF或DCM。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤m中，所述的极性溶剂为DMF或乙腈。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤n中，所述的极性溶剂为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在方法(3)的步骤o中，所述的缩合剂为HATU、HOBT；和/或所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺；和/或所述的极性溶剂为DCM、THF、DMF。
在另一优选例中，方法(4)中，化合物IV-6由以下方法制得：
上述各式中，R1、R2定义如前；
a、在含氟试剂的存在下，在极性非质子性溶剂中，将化合物III-9反应，得到化合物IV-1；
b、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物IV-1和甲磺酰氯反应，得到化合物IV-2；
c、在极性溶剂中，将化合物IV-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得到化合物IV-3；
d、在极性溶剂中，将化合物IV-3和甲胺醇溶液反应，得到化合物IV-4；
e、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物IV-4与R1取代的羧酸反应，得到化合物IV-5；
f、在钯催化剂的催化下，在含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物IV-5和双联频哪醇硼酸酯反应，得到化合物IV-6。
在另一优选例中，在方法(4)的步骤a中，所述含氟试剂是TBAF；和/或所述极性非质子溶剂为THF或DME。
在另一优选例中，在方法(4)的步骤b中，所述的有机碱为三乙胺或吡啶；和/或所述的极性溶剂为THF或DCM。
在另一优选例中，在方法(4)的步骤c中，所述的极性溶剂为DMF或乙腈。
在另一优选例中，在方法(4)的步骤d中，所述的极性溶剂为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在方法(4)的步骤e中，所述的缩合剂为HATU、HOBT；和/或所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺；和/或所述的极性溶剂为DCM、THF、DMF。
在另一优选例中，在方法(4)的步骤f中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2或Pd(dba)2；和/或所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；和/或所述碱为KOAc、NaOAc、KOtBu或NaOtBu；和/或所述极性溶剂是DMSO、DMF、THF、1,4-二氧六环或甲苯；和/或所述惰性气体是氮气或氩气。
在另一优选例中，在方法(4)的步骤g中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2；和/或所述碱为Cs2CO3、K2CO3或KF；和/或所述极性溶剂是DMF、THF、水、乙二醇二甲醚、乙醇、1,4-二氧六环或甲苯或其混合物；和/或所述惰性气体是氮气或氩气。
在另一优选例中，方法(5)中，化合物V-10由以下方法制得：
上述各式中，R1、R2定义如前；
a、在碱性条件下，在极性溶剂中，将化合物A与化合物C反应，得到化合物V-1；
b、在碱性条件下，在极性溶剂中，将化合物V-1与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物V-2；
c、在极性溶剂中，将化合物V-2和氧化剂反应，得到化合物V-3；
d、在极性溶剂中，在还原剂及催化剂的存在下，将化合物V-3反应，得到化合物V-4；
e、在极性溶剂中，将化合物V-4和羰基二咪唑反应，得到化合物V-5；
f、在钯催化剂的催化下，在含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物V-5与化合物R2H反应，得到化合物V-6；
g、在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，将化合物V-6反应，得到化合物V-7；
h、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物V-7和甲磺酰氯反应，得到化合物V-8；
i、在极性溶剂中，将化合物V-8和邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得到化合物V-9；
j、在极性溶剂中，将化合物V-9和甲胺醇溶液反应，得到化合物V-10。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤a中，所述的碱为Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3；和/或所述的极性溶剂为DMF、THF、乙腈。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤b中，所述碱为NaOH、Cs2CO3，K2CO3，Na2CO3，DMAP；和/或所述极性溶剂为DMF、THF、丙酮、水或其混合溶剂。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤c中，所述的氧化剂为mCPBA；和/或所述的极性溶剂可以为DCM或THF。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤d中，所述极性溶剂为甲醇或乙醇；和/或所述的还原剂为水合肼；和/或所述的催化剂为三氯化铁。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤e中，所述的极性溶剂为DMF、乙腈。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤f中，所述的钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2；和/或所述的含膦配体是Xantphos、BINAP或dppf；和/或所述的碱为Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、K2CO3；和/或所述的极性溶剂1,4-二氧六环、甲苯、DMF；和/或所述的惰性气体是氮气或氩气。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤g中，所述含氟试剂是TBAF；和/或所述极性溶剂为THF或DME。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤h中，所述的有机碱为三乙胺或吡啶；和/或所述极性溶剂为THF或DCM。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤i中，所述的极性溶剂为DMF或乙腈。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤j中，所述的极性溶剂为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤k中，所述的缩合剂为HATU、HOBT；和/或所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺；和/或所述的极性溶剂为DCM、THF、DMF。
在另一优选例中，在方法(5)的步骤l中，所述的酸是TFA、盐酸；和/或所述的极性溶剂为THF、DCM、二氧六环。
在另一优选例中，方法(6)中，化合物VI-6由以下方法制得：
上述各式中，R1、R2定义如前；
a、在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，将化合物V-5反应，得到化合物VI-1；
b、在有机碱存在下，在极性溶剂中，将化合物VI-1和甲磺酰氯反应，得到化合物VI-2；
c、在极性溶剂中，将化合物VI-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得到化合物VI-3；
d、在极性溶剂中，将化合物VI-3和甲胺醇溶液反应，得到化合物VI-4；
e、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物VI-4与R1取代的羧酸反应，得到化合物VI-5；
f、在钯催化剂的催化下，在含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物VI-5和双联频哪醇硼酸酯反应，得到化合物VI-6。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤a中，所述含氟试剂是TBAF；和/或所述极性溶剂为THF或DME。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤b中，所述的有机碱为三乙胺或吡啶；和/或所述极性溶剂为THF或DCM。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤c中，所述的极性溶剂为DMF或乙腈。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤d中，所述的极性溶剂为甲醇或乙醇。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤e中，所述的缩合剂为HATU、HOBT；和/或所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺；和/或所述的极性溶剂为DCM、THF、DMF。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤f中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2、或Pd(dba)2；和/或所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；和/或所述碱为KOAc、NaOAc、KOtBu或NaOtBu；和/或所述极性溶剂是DMSO、DMF、THF、1,4-二氧六环或甲苯；和/或所述惰性气体是氮气或氩气。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤g中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、或Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2；和/或所述碱为Cs2CO3、K2CO3或KF；和/或所述极性溶剂是THF、DMF、1,4-二氧六环、水、乙二醇二甲醚、乙醇或甲苯或其混合物；和/或所述惰性气体是氮气或氩气。
在另一优选例中，在方法(6)的步骤h中，所述的酸是TFA、盐酸；和/或所述极性非质子溶剂为THF、DCM、二氧六环。
本发明第五方面提供了一种结构如式Ia、式Ib或式Ic所示的中间体，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，
上述各式中，
Ra为三苯甲基氧基(OTr)、OH、甲基磺酸基(OMs)、NH2、NH-(C＝O)R1、叔丁基二甲基硅氧基(OTBDMS或OTBS)；
Rb为Br、R2；
Rc为三苯甲基氧基、OH、叔丁基二甲基硅氧基；
Rd为NO2、NH2、NH-苄氧羰基(NH-Cbz)；
X为S、CH2、CH(COOEt)、NH、N(Boc)；
其中，R1、R2定义同前所定义；且当Ra为NH-(C＝O)R1，Rb不为R2。
在另一优选例中，所述式Ia化合物为式Ia-1化合物；所述式Ic化合物为式Ic-1化合物；
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过深入的研究，首次合成了一系列结构新颖的三环噁唑烷酮类化合物，并发现该化合物具有很强的抗FXa活性、优良的药物代谢性质以及理化性质，特别适合作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。发明人在此基础上完成了本发明。
术语
所述“五元或六元杂环基”是指至少含有一个选自N、O、S中的杂原子的五元或六元的芳香环基；例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基等。
所述“五元或六元非芳香杂环基”是指至少含有一个选自N、O、S中的杂原子的五元或六元的非芳香环基；例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
本发明所述“取代”是指被选自下组的取代基所取代：卤素、氧代(＝O)、-SO2R3、-SO2NHR4；其中，R3为C1-C3烷基，R4为H或C1-C3烷基。
所述“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基；例如，甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种异构体(如其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物)，以及其药学上可接受的盐；
式(I)所示的化合物可以是含有多个手性中心的手性化合物，其中的手性碳原子构型可以为R型或S型。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
制备方法
下面具体地描述本发明的式(I)所示的新型三环噁唑烷酮类化合物的制备方法的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便地制得，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
本发明的式(I)化合物可至少含有2个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。本发明的式(I)化合物包括上述异构体中的任何一种或者它们的混合物。
在一优选实施方式中，部分本发明通式(I)所示的三环噁唑烷酮类化合物可以按照流程I的方法制备。
流程I
R1、R2定义如前。
a、化合物A与叔丁基硫醇在碱性条件和极性溶剂中，于室温至80℃下反应2-12小时，得到化合物I-1。其中，所述的碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、K3PO4、K2CO3、Na2CO3、NaOtBu；所述极性溶剂可以是：1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DCM。
b、化合物I-1在酸性条件下，在极性溶剂中，于室温下反应2-12小时，脱除叔丁基保护基生成化合物I-2。其中，所述的酸性条件使用的酸可以是TFA、盐酸；所述极性溶剂可以为THF、DCM、二氧六环。
c、化合物I-2在极性溶剂中，在还原剂及催化剂条件下，于室温至50℃反应1-24小时得到相对应的化合物I-3。其中，所述极性溶剂可以为甲醇或乙醇；所述的还原剂为水合肼；所述的催化剂为三氯化铁。
d、化合物B和三苯基氯甲烷在碱性条件和催化剂的作用下，在极性溶剂中于室温下反应2-8小时，得到相对应的化合物I-4。其中，所述的碱性条件使用的碱可以是TEA、咪唑、二异丙基乙基胺；所述的催化剂为DMAP；所述的极性溶剂可以为：DMF、THF、DCM。
e、化合物I-4和氧化剂在D-(-)-酒石酸酯、钛试剂和分子筛存在下，在极性溶剂中于-40℃-室温条件下进行Sharpless环氧化反应，得到相对应的化合物I-5。其中，所述的氧化剂可以为过氧叔丁醇(TBHP)的甲苯溶液；所述的酒石酸酯可以是D-(-)-酒石酸二甲酯或D-(-)-酒石酸二乙酯；所述的钛试剂可以是四异丙氧基钛(Ti(O-iPr)4)；所述的分子筛可以是4分子筛；所述极性溶剂可以为DCM或氯仿。
f、化合物I-5和甲磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃至室温反应1-3小时得到相对应的化合物I-6。其中，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为THF或DCM。
g、化合物I-3在还原剂存在下于极性溶剂中解二聚，在碱性条件下与化合物I-6于室温条件下反应1-5小时，得到相对应的化合物I-7。其中，所述的还原剂可以为二硫苏糖醇；所述的极性溶剂可以为THF或DMF；所述的碱性条件使用的碱可以为Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3。
h、化合物I-7在碱性条件和极性溶剂中，与苄氧羰基氯于0℃至室温下反应3-12h得到相对应的化合物I-8。其中，所述的碱性条件使用的碱可以是Na2CO3、K2CO3、Na2HCO3、KHCO3；所述的极性溶剂可以为水、丙酮、THF或其混合溶剂。
i、化合物I-8在强碱条件下极性溶剂中于-78℃至室温条件下反应6-12h，得到相对应的化合物I-9。其中，所述的强碱条件使用的碱可以为正丁基锂(nBuLi)或二异丙基氨基锂(LDA)；所述极性溶剂可以为THF或DME。
j、将化合物I-9与化合物R2H在钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应2-48小时，得到相对应的化合物I-10。其中，所述钯催化剂可以是醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；所述的碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、K2CO3；所述极性溶剂可以是：1,4-二氧六环、甲苯、DMF；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
k、化合物I-10在酸性条件下，在极性溶剂中，于室温下反应1-8小时，脱除三苯甲基保护基生成化合物I-11。其中，所述的酸性条件使用的酸可以是TFA或盐酸；所述极性溶剂可以为THF、DCM、二氧六环。
l、化合物I-11和甲磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃至室温反应1-3小时得到相对应的化合物I-12。其中，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为THF或DCM。
m、化合物I-12和邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性溶剂中，于室温至100℃反应1-24小时，得到相对应的化合物I-13。其中，所述的极性溶剂可以为：DMF或乙腈。
n、化合物I-13和甲胺醇溶液在极性溶剂中，于室温至80℃反应1-12小时，得到相对应的化合物I-14。其中，所述的极性溶剂为：甲醇或乙醇。
o、化合物I-14在极性溶剂中与R1取代的羧酸在缩合剂和有机碱存在下，于室温条件下反应1-6小时，得到相对应的化合物I-A。其中，所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并***(HOBT)。所述的有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为DCM、THF、DMF。
p、化合物1或2在极性溶剂,0℃至室温条件下与不同当量的氧化剂反应，得到相对应的化合物I-B或化合物I-C。其中，所述的氧化剂可以为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、双氧水；所述的极性溶剂可以为DCM、THF、DMF；所述的氧化剂当量可以为1.05当量或2.5当量。
在一优选实施方式中，部分本发明通式(I)所示的三环噁唑烷酮类化合物可以按照流程II的方法制备。
流程II
R1、R2定义如前。
a、化合物I-9在酸性条件下，在极性溶剂中，于室温下反应1-8小时，脱除三苯甲基保护基生成化合物II-1。其中，所述的酸性条件使用的酸可以是TFA或盐酸；所述极性溶剂为THF、DCM、二氧六环。
b、化合物II-1和甲磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃至室温反应1-3小时得到相对应的化合物II-2。其中，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为THF或DCM。
c、化合物II-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性溶剂中，于室温至100℃反应1-24小时，得到相对应的化合物II-3。其中，所述的极性溶剂可以为：DMF或乙腈。
d、化合物II-3和甲胺醇溶液在极性溶剂中，于室温至80℃反应1-12小时，得到相对应的化合物II-4。其中，所述的极性溶剂为：甲醇或乙醇。
e、化合物II-4在极性溶剂中与R1取代的羧酸在缩合剂和有机碱存在下，于室温条件下反应1-6小时，得到相对应的化合物II-5。其中，所述的缩合剂可以为HATU、HOBT。所述的有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、DMF。
f、化合物II-5和双联频哪醇硼酸酯在钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至110℃条件下反应0.5-48小时，得到化合物II-6。其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2、或Pd(dba)2；所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱为：醋酸钾(KOAc)、醋酸钠(NaOAc)、叔丁醇钾(KOtBu)或NaOtBu；所述极性溶剂是：DMSO、DMF、THF、1,4-二氧六环或甲苯；所述惰性气体是氮气或氩气。
g、化合物II-6与溴化物R2Br在钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃反应2-24小时，得到相对应的化合物I-D。其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、或Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2；所述碱性条件使用的碱为：Cs2CO3、K2CO3或KF；所述极性溶剂是：THF、DMF、水、乙二醇二甲醚、乙醇、1,4-二氧六环或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气。
在一优选实施方式中，部分本发明通式(I)所示的三环噁唑烷酮类化合物可以按照流程III的方法制备。
流程III
R1、R2定义如前。
a、将化合物A与化合物丙二酸二乙酯在碱性条件和极性溶剂中，于室温至80℃条件下反应2-24小时，得到化合物III-1。其中，所述的碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、K3PO4、K2CO3、Na2CO3、NaOtBu；所述极性溶剂可以是：1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DCM。
b、化合物III-1在氯化锂存在下和极性溶剂中，于室温至160℃条件下反应8-24小时，水解脱羧得到相对应的化合物III-2。其中，所述的极性溶剂可以为DMSO、DMF或其与水的混合溶剂。
c、化合物III-2和化合物B[参见J.Org.Chem.1996,61(22),7681-7696]在极性溶剂及碱性条件下，于室温至80℃反应3-12小时，得到相对应的化合物III-3。其中，所述的碱性条件使用的碱可以为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠；所述的极性溶剂可以为DMF、乙腈。
d、化合物III-3在碱性条件及极性溶剂中，于室温至80℃反应3-12小时，得到相对应的化合物III-4。其中，所述的碱性条件使用的碱可以为氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3；所述的极性溶剂可以为甲醇、乙醇、DMF、乙腈或其与水的混合溶剂。
e、化合物III-4在还原剂存在下，在极性溶剂中，室温反应2-48小时，把硝基还原为相对应的氨基化合物。其中，所述的还原剂可以为锌粉、铁粉、甲酸铵、氯化铵；所述的极性溶剂可以为甲醇或THF。
将所述氨基化合物极性在碱性条件下，在极性溶剂中和苄氧羰基氯反应得到相对应的化合物III-5。其中，所述的碱性条件使用的碱可以为KHCO3，NaHCO3，K2CO3、Na2CO3；所述的极性溶剂可以为THF、水、丙酮或其混合溶剂。
f、化合物III-5在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，于室温下反应1-3小时，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物III-6。其中，所述含氟试剂可以是四丁基氟化铵(TBAF)；所述极性溶剂为THF或DME。
g、化合物III-6和氧化剂在L-(+)-酒石酸酯和钛试剂和分子筛存在下，在极性溶剂中-40℃-室温条件下进行Sharpless环氧化反应，得到相对应的化合物III-7。其中，所述的氧化剂可以为TBHP的甲苯溶液；所述的酒石酸酯可以是L-(+)-酒石酸二甲酯或L-(+)-酒石酸二乙酯；所述的钛试剂可以是Ti(O-iPr)4；所述的分子筛可以是4分子筛；所述极性溶剂可以为DCM或氯仿。
h、化合物III-7和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)在有机碱存在下，在极性溶剂中于室温反应2-6小时，得到相对应的化合物III-8。其中，所述的有机碱可以为三乙胺、咪唑、DMAP；所述的极性溶剂可以为THF、DCM、DMF、二氧六环。
i、化合物III-8在强碱条件下极性溶剂中于-78℃至室温条件下反应6-12小时，得到相对应的化合物III-9。其中，所述的强碱条件使用的碱可以为nBuLi或LDA；所述极性溶剂可以为THF或DME。
j、将化合物III-9与化合物R2H在钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应2-48小时，得到化合物III-10。其中，所述钯催化剂可以是醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；所述的碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、K2CO3；所述极性非质子性溶剂可以是：1,4-二氧六环、甲苯、DMF；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
k、化合物III-10在含氟试剂的存在下，在极性非质子性溶剂中，于室温下反应1-3小时，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物III-11。其中，所述含氟试剂可以是TBAF；所述极性非质子溶剂为THF或DME。
l、化合物III-11和甲磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃至室温反应1-3小时得到相对应的化合物III-12。其中，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为THF或DCM。
m、化合物III-12和邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性非质子溶剂中，于室温至100℃反应1-24小时，得到相对应的化合物III-13。其中，所述的极性溶剂可以为：DMF或乙腈。
n、化合物III-13和甲胺醇溶液在极性溶剂中，于室温至80℃反应1-12小时，得到相对应的化合物III-14。其中，所述的极性溶剂为：甲醇或乙醇。
o、化合物III-14在极性溶剂中与R1取代的羧酸在缩合剂和有机碱存在下，于室温条件下反应1-6小时，得到相对应的化合物I-E。其中，所述的缩合剂可以为HATU、HOBT。所述的有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为DCM、THF、DMF。
在一优选实施方式中，部分本发明通式(I)所示的三环噁唑烷酮类化合物可以按照流程IV的方法制备。
流程IV
R1、R2定义如前。
a、化合物III-9在含氟试剂的存在下，在极性非质子性溶剂中，于室温下反应1-3小时，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物IV-1。其中，所述含氟试剂可以是TBAF；所述极性非质子溶剂为THF或DME。
b、化合物IV-1和甲磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃至室温反应1-3小时得到相对应的化合物IV-2。其中，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为THF或DCM。
c、化合物IV-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性溶剂中，于室温至100℃反应1-24小时，得到相对应的化合物IV-3。其中，所述的极性溶剂可以为：DMF或乙腈。
d、化合物IV-3和甲胺醇溶液在极性溶剂中，于室温至80℃反应1-12小时，得到相对应的化合物IV-4。其中，所述的极性溶剂为：甲醇或乙醇。
e、化合物IV-4在极性溶剂中与R1取代的羧酸在缩合剂和有机碱存在下，于室温条件下反应1-6小时，得到相对应的化合物IV-5。其中，所述的缩合剂可以为HATU、HOBT。所述的有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为DCM、THF、DMF。
f、化合物IV-5和双联频哪醇硼酸酯在钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至110℃条件下反应0.5-48小时，得到化合物IV-6。其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2、或Pd(dba)2；所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱为：KOAc、NaOAc、KOtBu或NaOtBu；所述极性溶剂是：DMSO、DMF、THF、1,4-二氧六环或甲苯；所述惰性气体是氮气或氩气。
g、化合物IV-6与溴化物R2Br在钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃反应2-24小时，得到相对应的化合物I-F。其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2；所述碱性条件使用的碱为：Cs2CO3、K2CO3或KF；所述极性溶剂是：DMF、THF、水、乙二醇二甲醚、乙醇、1,4-二氧六环或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气。
在一优选实施方式中，部分本发明通式(I)所示的三环噁唑烷酮类化合物可以按照流程V的方法制备。
流程V
R1、R2定义如前。
a、化合物A与化合物C[参见J.Med.Chem.2006,49(24),7190-7197]在碱性条件及极性溶剂中，室温至80℃反应3-8小时，得到相对应的化合物V-1。其中，所述碱性条件使用的碱可以为Cs2CO3，K2CO3，Na2CO3；所述的极性溶剂可以为DMF、THF、乙腈。
b、化合物V-1与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下，在极性溶剂中，于室温至80℃反应3-12小时，得到相对应的化合物V-2。其中，所述碱性条件使用的碱可以为NaOH、Cs2CO3，K2CO3，Na2CO3，DMAP；所述极性溶剂可以为DMF、THF、丙酮、水或其混合溶剂。
c、化合物V-2和氧化剂在极性溶剂中，于室温条件下反应3-8小时，得到环氧化合物V-3。所述的氧化剂可以为mCPBA；所述的极性溶剂可以为DCM，THF。
d、化合物V-3在极性溶剂中，在还原剂及催化剂条件下，于室温至50℃反应3-12小时,得到相对应的化合物V-4。其中，所述极性溶剂可以为甲醇或乙醇；所述的还原剂为水合肼；所述的催化剂为三氯化铁。
e、化合物V-4和羰基二咪唑在极性溶剂中，于室温至100℃下反应8-16小时，得到相应的关环产物V-5。其中，所述的极性溶剂可以为DMF、乙腈。
f、将化合物V-5与化合物R2H在钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃条件下反应2-48小时，得到化合物V-6。其中，所述钯催化剂可以是Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2；所述含膦配体可以是Xantphos、BINAP或dppf；所述的碱性条件使用的碱可以为：Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、K2CO3；所述极性溶剂可以是：1,4-二氧六环、甲苯、DMF；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
g、化合物V-6在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，于室温下反应1-3小时，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物V-7。其中，所述含氟试剂可以是TBAF；所述极性溶剂为THF或DME。
h、化合物V-7和甲磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃至室温反应1-3小时,得到相对应的化合物V-8。其中，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为THF或DCM。
i、化合物V-8和邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性溶剂中，于室温至100℃反应1-24小时，得到相对应的化合物V-9。其中，所述的极性溶剂可以为：DMF或乙腈。
j、化合物V-9和甲胺醇溶液在极性溶剂中，于室温至80℃反应1-12小时，得到相对应的化合物V-10。所述的极性溶剂为：甲醇或乙醇。
k、化合物V-10在极性溶剂中与R1取代的羧酸在缩合剂和有机碱存在下，于室温条件下反应1-6小时，得到相对应的化合物I-G。其中，所述的缩合剂可以为HATU、HOBT。所述的有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为DCM、THF、DMF。
l、化合物I-G在酸性条件下，在极性非质子性溶剂中，于室温下反应3-24小时，脱除叔丁氧羰基保护基生成化合物I-H。其中，所述的酸性条件使用的酸可以是TFA、盐酸；所述极性溶剂为THF、DCM、二氧六环。
在一优选实施方式中，部分本发明通式(I)所示的三环噁唑烷酮类化合物可以按照流程VI的方法制备。
流程VI
R1、R2定义如前。
a、化合物V-5在含氟试剂的存在下，在极性溶剂中，于室温下反应1-3小时，脱除叔丁基二甲基硅基保护基生成化合物VI-1。其中，所述含氟试剂可以是TBAF；所述极性溶剂为THF或DME。
b、化合物VI-1和甲磺酰氯在有机碱存在下，在极性溶剂中，于-10℃至室温反应1-3小时得到相对应的化合物VI-2。其中，所述的有机碱可以为三乙胺或吡啶；所述极性溶剂可以为THF或DCM。
c、化合物VI-2和邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性溶剂中，于室温至100℃反应1-24小时，得到相对应的化合物VI-3。其中，所述的极性溶剂可以为：DMF或乙腈。
d、化合物VI-3和甲胺醇溶液在极性溶剂中，于室温至80℃反应1-12小时，得到相对应的化合物VI-4。其中，所述的极性溶剂为：甲醇或乙醇。
e、化合物VI-4在极性溶剂中与R1取代的羧酸在缩合剂和有机碱存在下，于室温条件下反应1-6小时，得到相对应的化合物VI-5。其中，所述的缩合剂可以为HATU、HOBT。所述的有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为DCM、THF、DMF。
f、化合物VI-5和双联频哪醇硼酸酯在钯催化剂的催化下，和含膦配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至110℃条件下反应2-12小时，得到化合物VI-6。其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2、或Pd(dba)2；所述含膦配体是联苯-2-基二叔丁基膦；所述碱性条件使用的碱为：KOAc、NaOAc、KOtBu或NaOtBu；所述极性溶剂是：DMSO、DMF、THF、1,4-二氧六环或甲苯；所述惰性气体是氮气或氩气。
g、化合物VI-6与溴化物R2Br在钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至120℃反应2-24小时，得到相对应的化合物I-I。其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、或Pd(dppf)Cl2﹒CH2Cl2；所述碱性条件使用的碱为：Cs2CO3、K2CO3或KF；所述极性溶剂是：THF、DMF、1,4-二氧六环、水、乙二醇二甲醚、乙醇或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气。
h、化合物I-I在酸性条件下，在极性溶剂中，于室温下反应3-24小时，脱除叔丁氧羰基保护基生成化合物I-J。其中，所述的酸性条件使用的酸可以是TFA、盐酸；所述极性非质子溶剂为THF、DCM、二氧六环。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的FXa抑制活性，因此本发明化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与FXa靶点相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、缺血性中风、心绞痛等血管栓塞性疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧丙甲纤维素、低取代羧丙纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂( )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水、其它填料(如淀粉、预乳化淀粉、羧甲基淀粉钠、10％淀粉浆、二氧化硅、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)等。
将本发明的式(I)化合物用来制备抗血栓(凝血)药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成固体口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂等。
为了更充分地说明本发明的实施，本发明化合物的固体口服制剂的制备方法如下。然而，应该理解，这些实施例是为了举例说明本发明，绝不是对本发明的任何限制。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。
采用淀粉或乳糖作为所述固体口服制剂的稀释剂；甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、明胶等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素等作为崩解剂；使用滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
所述固体口服制剂的制备方法包括：将活性成分与载体以及崩解添加剂组成混合物，而后将该混合物与粘合剂的水溶液、醇溶液或含水醇溶液在适当的设备中进行湿法或干法制粒，干燥后加入其他崩解剂、润滑剂和抗粘剂等制成适当的制剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服等。
本发明的主要优点包括：
提供了一系列结构新颖的三环噁唑烷酮类化合物，该化合物具有很强的抗FXa活性、更优异的药代动力学性质以及理化性质，特别适合作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
所有实施例中，1H-NMR用VarianMercury300、400或500核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
制备实施例
实施例1：5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物1)的制备
(a)5-溴-2-硝基苯基-叔丁基硫醚
将化合物A2-氟-4-溴硝基苯(5g，22.73mmol)溶于80mlDMF中，加入叔丁基硫醇(2.66g，29.54mmol)、碳酸铯(14.8g，45.45mmol)，室温搅拌2h，TLC(PE/EA＝50/1)监测反应，待原料反应完全后，停止反应，加水稀释，用EA萃取(80mL×3)，合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝50/1)，得到横黄色油状液体6.21g，收率94.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.60(s,2H),1.37(s,9H).MS(EI)m/z:289(M+).
(b)2-巯基-4-溴硝基苯
将上述(a)制备的化合物5-溴-2-硝基苯基-叔丁基硫醚(3.6g，12.41mmol)溶于30mlDCM中，滴加TFA4.6mL，反应8h，TLC(PE/EA＝50/1)监测反应，待反应完成后，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝50/1)，得黄色固体2.68g，收率92.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),4.05(s,1H).MS(EI)m/z:233(M+).
(c)二(2-氨基-5-溴)苯基-二硫醚
将上述(b)制备的化合物2-巯基-4-溴硝基苯(5g，21.37mmol)混溶于70ml甲醇中，加入催化量的FeCl3，缓慢滴加水合肼9mL，稍微放热，室温搅拌2小时，TLC(PE/EA＝2/1)监测反应，待反应完全后，加入300mL乙酸乙酯，分别用水，饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，正己烷/乙酸乙酯＝5/1打浆，抽滤，烘干，得到黄绿色固体3.79g，收率：87.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),5.77(s,2H).MS(EI)m/z:404(M+).
(d)(Z)-4-(三苯甲氧基)-2-丁烯-1-醇
将化合物顺丁烯-1,4-二醇(5g,56.82mmol)混溶于100mL二氯甲烷中，加入TEA(8.7mL,62.50mmol),DMAP(0.28g,2.27mmol),搅拌条件下分批加入三苯基氯甲烷(15.84g,56.82mmol)，室温搅拌3小时，TLC(PE/EA＝5/1)监测反应，待反应完全后，加二氯甲烷稀释，分别用水，饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝10/1,5/1),得淡红色胶状物11.52g，收率：61.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(m,6H),7.36-7.25(m,9H),5.84-5.71(m,2H),4.05(t,J＝5.9Hz,2H),3.72(d,J＝5.6Hz,2H),1.50(t,J＝5.9Hz,1H).MS(EI)m/z:330(M+).
(e)(2R,3S)-4-(三苯甲氧基)-2,3-环氧-丁醇
反应瓶干燥，加入4分子筛及20mL干燥的二氯甲烷，Ar保护，冷至-25℃，分别加入Ti(O-iPr)4(1.72g，6.05mmol),D-(-)-DET(1.48g,7.20mmol),-25℃搅拌0.5h,加入TBHP(5.5M的甲苯溶液,2.2mL,12.11mmol),-25℃搅拌1h,缓慢滴加(Z)-4-(三苯甲氧基)-2-丁烯-1-醇(2g，6.05mmol)的二氯甲烷溶液，-25℃搅拌12h,升至0℃搅拌8h，TLC(PE/EA＝2/1)监测反应，待反应完全后，加入水淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，有机相分别用水，饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，用正己烷打浆，得到白色固体1.69g，收率：80.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.32(m,12H),7.28(t,J＝6.6Hz,3H),4.88(t,J＝5.5Hz,1H),4.13(ddd,J＝10.7,7.1,3.6Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.21(dd,J＝11.2,5.6Hz,2H),3.11-2.99(m,2H).MS(EI)m/z:346(M+).
(f)((2R,3S)-3-(三苯甲氧甲基)环氧-2-基)甲基-甲磺酸酯
将上述(e)制备的化合物(2R,3S)-4-(三苯甲氧基)-2,3-环氧-丁醇(0.5g,1.44mmol)溶于15mlTHF中，冰浴冷至0℃，加入TEA(0.4ml，2.89mmol)，缓慢滴加甲烷磺酰氯(0.25g，2.16mmol)，撤去冷却，室温反应3h，TLC(PE/EA＝2/1)监测反应，待反应完成后，加入水(20ml)稀释，EA萃取(10ml×4)，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝3/1)，得到无色油状液体0.60g，收率：97.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.33(m,12H),7.29(t,J＝7.0Hz,3H),4.45(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),3.97(dd,J＝11.9,7.6Hz,1H),3.36-3.29(m,2H),3.28-3.18(m,2H),3.17(s,3H).MS(EI)m/z:424(M+).
(g)4-溴-2-(((2S,3S)-3-(三苯甲氧甲基)环氧-2-基)甲硫基)-苯胺
将步骤(c)制备的化合物二(2-氨基-5-溴)苯基-二硫醚(0.27g,0.67mmol)和步骤(f)制备的化合物((2R,3S)-3-(三苯甲氧甲基)环氧-2-基)甲基-甲磺酸酯(0.62g,1.47mmol)溶于15mLTHF中，加入K2CO3(0.3g,2.17mmol)，Ar保护，加入二硫苏糖醇(0.25g,1.59mmol)，室温搅拌3h，TLC(PE/EA＝2/1)监测反应，待反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，分别用水，饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝5/1)，得白色固体0.43g，收率：60.4％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.43-7.38(m,6H),7.34-7.26(m,9H),7.05(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(s,2H),3.16(dt,J＝10.5,5.4Hz,2H),3.06(dd,J＝10.6,6.6Hz,1H),2.86(dd,J＝10.6,3.7Hz,1H),2.66(ddd,J＝20.6,13.8,6.3Hz,2H).MS(EI)m/z:531(M+).
(h)4-溴-2-(((2S,3S)-3-(三苯甲氧甲基)环氧-2-基)甲硫基)-苯氨基甲酸苄酯
将上述(g)制备的化合物4-溴-2-(((2S,3S)-3-(三苯甲氧甲基)环氧-2-基)甲硫基)-苯胺(0.43g,0.81mmol)溶于15mLTHF中，加入7mL水，搅拌，加入NaHCO3(0.14g,1.67mmol)，搅拌条件下缓慢滴加CbzCl(0.16g,0.94mmol),加完后室温搅拌7小时，TLC(PE/EA＝5/1)监测反应，待反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，分别用水，饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝10/1)，得白色固体0.37g，收率：68.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.57(s,1H),7.43-7.31(m,19H),7.26(t,J＝6.8Hz,3H),5.13(s,2H),3.14(s,2H),2.99(dt,J＝10.9,9.2Hz,2H),2.93-2.82(m,2H).MS(EI)m/z:665(M+).
(i)(3R,3aR)-7-溴-3-(三苯甲氧甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
将上述(h)制备的化合物4-溴-2-(((2S,3S)-3-(三苯甲氧甲基)环氧-2-基)甲硫基)-苯氨基甲酸苄酯(0.22g,0.33mmol)溶于10mL干燥的THF中，Ar保护，冷至-78℃，缓慢滴加nBuLi(1.6M的THF溶液，0.25mL)，-78℃搅拌2h，逐渐升至室温，搅拌8h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完成后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，分别用水，饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝10/1)，得白色固体0.14g，收率：75.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.46-7.42(m,6H),7.36-7.28(m,11H),4.33(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),4.00(ddd,J＝10.9,4.8,2.5Hz,1H),3.61(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),3.35(dd,J＝10.5,3.7Hz,1H),3.17(dd,J＝12.3,10.9Hz,1H),2.94(dd,J＝12.3,2.5Hz,1H).MS(EI)m/z:557(M+).
(j)(3R,3aR)-7-(3-氧代吗啉)-3-(三苯甲氧甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
将将上述(i)制备的化合物(3R,3aR)-7-溴-3-(三苯甲氧甲基)-3a,4二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(1g，1.79mmol)溶于30ml干燥的1,4-二氧六环，加入***啉酮(0.27g，2.68mmol)、碳酸铯(1.46g，4.48mmol)，氩气保护，加入Pd2(dba)3(0.12g,0.13mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.11g,0.19mmol)在氩气保护下回流反应8h，TLC(PE/EA＝5/1)监测反应，待原料反应完全后，停止反应，抽滤，蒸出1,4-二氧六环，柱层析(PE/EA＝3/1、2/1、1/1)，得到类白色固体0.69g，收率66.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.46-7.41(m,7H),7.31(dd,J＝16.1,8.4Hz,8H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.35-4.30(m,3H),4.06-3.99(m,3H),3.79-3.68(m,2H),3.59(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),3.33(dd,J＝10.5,3.7Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),2.94(dd,J＝12.3,2.5Hz,1H).MS(EI)m/z:578(M+).
(K)(3R,3aR)-3-(羟甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
将上述(j)制备的化合物(3R,3aR)-7-(3-氧代吗啉)-3-(三苯甲氧甲基)-3a,4二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(0.69g，1.19mmol)溶于10mlDCM中，缓慢加入TFA(0.68g,5.96mmol)，室温搅拌，TLC(DCM/MeOH＝20/1)监测反应，待反应完成后，蒸除溶剂，柱层析(DCM/MeOH＝50/1,20/1)，得到类白色固体0.36g，收率89.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.30(t,J＝5.7Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),4.18(s,2H),4.05(dt,J＝8.0,5.3Hz,1H),3.95(dd,J＝5.8,4.3Hz,2H),3.76-3.65(m,4H),3.31(s,1H),3.29(d,J＝2.9Hz,1H).MS(EI)m/z:336(M+).
(l)((3R,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基甲磺酸酯
将上述(k)制备的化合物(3R,3aR)-3-(羟甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(0.26g，0.77mmol)溶于15mlTHF中，冰盐浴冷却到0℃，加入TEA0.22mL，缓慢滴加甲磺酰氯(0.11g，0.96mmol)，滴加完毕，撤去冰盐浴，室温搅拌3h，TLC(DCM/MeOH＝20/1)监测反应，待反应完成后，加入水稀释，有白色固体析出，过滤，滤饼用PE/EA＝2/1混合溶剂洗涤，真空烘干，得到白色固体0.31g，收率：96.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.77(td,J＝5.4,2.7Hz,1H),4.59(qd,J＝11.5,4.0Hz,2H),4.18(s,2H),4.06(ddd,J＝9.4,5.6,3.8Hz,1H),3.95(dd,J＝5.7,4.3Hz,2H),3.72-3.66(m,2H),3.41-3.33(m,2H),3.27(s,3H).MS(EI)m/z:414(M+).
(m)2-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
将上述(l)制备的化合物((3R,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(0.3g，0.72mmol)溶于15mlDMF中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.2g，1.08mmol)，80℃反应2h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)监测反应，待反应完成后，将反应液倾入冰水中，有白色固体析出，过滤，滤饼用PE/EA＝2/1混合溶剂洗涤，真空烘干，得到白色固体0.3g，收率：89.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.84(m,5H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.70(q,J＝5.5Hz,1H),4.22-4.15(m,3H),4.09-4.04(m,2H),3.97-3.92(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.40(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.27(dd,J＝12.3,10.7Hz,1H).MS(EI)m/z:465(M+).
(n)(3S,3aR)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
将上述(m)制备的化合物2-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.3g，0.644mmol)部分溶于10ml乙醇中，加入33％甲胺醇溶液2mL,回流4h,TLC(DCM/MeOH＝10/1)监测反应，待反应完成后，蒸出溶剂，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得到白色固体0.18g，收率：83.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.33(q,J＝5.0Hz,1H),4.18(s,2H),4.10(dd,J＝7.4,5.8Hz,1H),3.95(dd,J＝5.9,4.3Hz,2H),3.71-3.67(m,2H),3.31-3.27(m,2H),2.90(dd,J＝4.8,2.9Hz,2H),1.69(s,2H).MS(EI)m/z:335(M+).
(o)5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将上述(n)制备的化合物(3S,3aR)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(50mg,0.15mmol)以及5-氯噻吩-2-羧酸(29mg，0.18mmol)部分溶于10mlDCM中，加入三乙胺(30mg,0.3mmol)，搅拌溶清，加入HATU(85mg,0.22mmol)，室温条件下搅拌3h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)监测反应，待反应完成后，蒸除溶剂，柱层析(DCM/MeOH＝50/1)，得到白色固体62mg，收率：86.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝5.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝4.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝4.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.58(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),4.18(s,2H),4.14-4.09(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.70(dt,J＝10.3,5.1Hz,4H),3.34-3.27(m,2H).MS(EI)m/z:479(M+).
实施例2、5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物2)的制备
(a)(3R,3aR)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3-(三甲氧甲基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
以化合物(3R,3aR)-7-溴-3-(三苯甲氧甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(实施例1步骤(i)中的产物)(0.5g，0.90mmol)、哌啶-2-酮(0.13g，1.31mmol)、碳酸铯(0.73g,2.24mmol)、Pd2(dba)3(57mg,0.062mmol)，Xantphos(52mg,0.090mmol)为原料，按照实施例1中(j)所述的方法制备，得白色固体0.23g，收率：44.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.43(m,5H),7.36-7.24(m,10H),7.12-7.00(m,2H),4.33(q,J＝4.3Hz,1H),4.03(ddd,J＝10.9,4.7,2.5Hz,1H),3.61(ddd,J＝15.0,9.8,5.1Hz,3H),3.35(dd,J＝10.5,3.7Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),2.94(dd,J＝12.3,2.6Hz,1H),2.61(t,J＝6.1Hz,2H),2.02-1.91(m,4H).MS(EI)m/z:576(M+).
(b)(3R,3aR)-3-(羟甲基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
以化合物(3R,3aR)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3-(三甲氧甲基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(0.27g，0.47mmol)、TFA(0.27g,2.34mmol)为原料，按照实施例1中(k)所述的方法制备，得到98mg白色固体，收率62.8％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.29(t,J＝5.7Hz,1H),4.42(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),4.03(dt,J＝10.9,5.3Hz,1H),3.78-3.62(m,2H),3.54(d,J＝5.8Hz,2H),3.31-3.25(m,2H),2.35(t,J＝6.0Hz,2H),1.86-1.75(m,4H).MS(EI)m/z:334(M+).
(c)((3R,3aR)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基甲磺酸酯
以化合物(3R,3aR)-3-(羟甲基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(0.12g，0.36mmol)、甲磺酰氯(51mg，0.44mmol)、TEA(56mg，0.55mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.14g，收率：94.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.76(td,J＝5.4,2.7Hz,1H),4.58(qd,J＝11.5,4.0Hz,2H),4.08-4.01(m,1H),3.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.39-3.31(m,2H),3.27(s,3H),2.35(t,J＝6.2Hz,2H),1.86-1.78(m,4H).MS(EI)m/z:412(M+).
(d)2-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
以化合物((3R,3aR)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(0.22g，0.53mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.15g，0.81mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.23g，收率：93.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.84(m,5H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.69(q,J＝5.4Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),4.06(d,J＝4.8Hz,2H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.38(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.26(dd,J＝15.0,8.0Hz,1H),2.35(t,J＝6.1Hz,2H),1.85-1.78(m,4H).MS(EI)m/z:463(M+).
(e)(3S,3aR)-3-氨甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
以2-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.14g，0.30mmol)、甲胺醇溶液1ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体75mg，收率：74.5％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.30(q,J＝4.9Hz,1H),4.06(dt,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.52(t,J＝5.4Hz,2H),3.27-3.22(m,2H),2.87(dd,J＝4.7,2.6Hz,2H),2.34(t,J＝6.2Hz,2H),1.83-1.77(m,4H),1.66(s,2H).MS(EI)m/z:333(M+).
(f)5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以化合物(3S,3aR)-3-氨甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(50mg,0.15mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(29mg，0.18mmol)、TEA(30mg，0.3mmol)、HATU(86mg,0.22mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物59mg，收率：82.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝4.1Hz,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.58(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),4.10(ddd,J＝9.4,5.4,4.0Hz,1H),3.76-3.65(m,2H),3.55(t,J＝5.5Hz,2H),3.34-3.25(m,2H),2.36(t,J＝6.3Hz,2H),1.89-1.77(m,4H).MS(EI)m/z:477(M+).
实施例3、4-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物3)的制备
以化合物(3S,3aR)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(实施例1步骤(n)中的产物)(50mg，0.15mmol)，对氯苯甲酸(28mg，0.18mmol)、HATU(85mg,0.22mmol)、TEA(30mg,0.3mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体63mg，收率：89.2％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.60(q,J＝5.1Hz,1H),4.17(s,2H),4.14(ddd,J＝9.3,5.3,4.0Hz,1H),3.94(dd,J＝5.7,4.4Hz,2H),3.73(t,J＝5.4Hz,2H),3.70-3.65(m,2H),3.30(dd,J＝6.4,4.3Hz,2H).MS(EI)m/z:473(M+).
实施例4、5-氯-N-(((3S,3aR)-7-(2-(甲砜基)苯基)-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4)的制备
(a)(3R,3aR)-7-溴-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
以化合物(3R,3aR)-7-溴-3-(三苯甲氧甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(实施例1步骤(i)中的产物)(1.5g，2.68mmol)、TFA(3.07g,26.92mmol)为原料，按照实施例1中(k)所述的方法制备，得到白色固体0.74g，收率：87.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.40(dt,J＝5.9,3.9Hz,1H),4.23(ddd,J＝10.7,5.9,2.6Hz,1H),4.03(ddd,J＝12.5,5.7,3.8Hz,1H),3.87(ddd,J＝12.4,7.0,4.0Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,10.7Hz,1H),3.08(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H),2.24-2.17(m,1H).MS(EI)m/z:315(M+).
(b)((3R,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基甲磺酸酯
以化合物(3R,3aR)-7-溴-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(0.74g,2.34mmol)、甲磺酰氯(0.32g，2.79mmol)、TEA(0.35g，3.46mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.89g，收率：96.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.92(m,1H),7.30(t,J＝2.2Hz,1H),7.23(t,J＝2.2Hz,1H),4.58(dd,J＝9.4,4.5Hz,1H),4.48(dd,J＝4.4,1.5Hz,2H),4.19-4.12(m,1H),3.22(ddd,J＝11.6,10.7,1.0Hz,1H),3.12(dd,J＝5.5,2.1Hz,4H).MS(EI)m/z:393(M+).
(c)2-(((3S,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
以化合物((3R,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(0.95g,2.41mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.67g，3.62mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.97g，收率：90.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.84(m,5H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.68(q,J＝5.6Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),4.06(d,J＝4.8Hz,2H),3.40(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.31-3.24(m,1H).MS(EI)m/z:444(M+).
(d)(3S,3aR)-3-氨甲基-7-溴-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮
以2-(((3S,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.96g，2.16mmol)、甲胺醇溶液2ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体0.61g，收率：89.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.32(q,J＝4.9Hz,1H),4.07(q,J＝6.4Hz,1H),3.28(d,J＝6.5Hz,2H),2.92-2.87(m,2H),1.86(s,2H).MS(EI)m/z:314(M+).
(e)N-(((3S,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
以化合物(3S,3aR)-3-氨甲基-7-溴-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-1(3H)-酮(0.45g,1.43mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.28g，1.72mmol)、TEA(0.29g，2.87mmol)、HATU(0.81g,2.14mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.41g，收率：62.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝4.1Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.21(d,J＝4.1Hz,1H),4.57(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),4.09(dt,J＝11.2,5.4Hz,1H),3.70(dd,J＝9.5,5.3Hz,2H),3.33-3.28(m,2H).MS(EI)m/z:458(M+).
(f)5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将化合物N-(((3S,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)-5氯噻吩-2-甲酰胺(0.4g，0.87mmol)溶于20mlDMSO中，加入双联频那醇硼酸酯(0.33g，1.30mmol)、醋酸钾(0.26g，2.65mmol)、Ar保护，加入Pd2(dppf)CH2Cl2(71mg，0.087mmol)，80℃反应1h，TLC(PE/EA＝1/1)监测反应，待反应完全后，加入EA(50ml)稀释，然后用水，饱和食盐水洗涤，抽滤，旋干，柱层析(PE/EA＝2/1)，得到类白色固体0.3g，收率：68％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝5.6Hz,1H),8.06-8.01(m,1H),7.69(d,J＝4.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),4.57(d,J＝5.1Hz,1H),4.12(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),3.71(s,2H),3.30(d,J＝6.5Hz,2H),1.28(s,12H).MS(EI)m/z:506(M+).
(g)5-氯-N-(((3S,3aR)-7-(2-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以化合物5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(80mg，0.16mmol)、邻甲磺酰基溴苯(45mg，0.19mmol)溶于二氧六环(10ml)和水(1ml)的混合溶剂中，加入碳酸铯(103mg，0.32mmol)，Ar保护，加入四(三苯基膦)钯(19mg，0.016mmol)，80℃搅拌过夜，TLC(PE/EA＝1/1)监测反应，待反应完成后，抽滤，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝2/1)，得到白色固体56mg，收率：66.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.69(d,J＝4.1Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.58(dd,J＝10.5,5.7Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),3.77-3.65(m,2H),3.35(d,J＝12.5Hz,2H),2.88(s,3H).MS(EI)m/z:534(M+).
实施例5、5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(2-氨基磺酰基苯基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物5)的制备
(a)N-(((3S,3aR)-7-(2-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
以化合物5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(实施例4步骤(f)中的产物)(100mg，0.20mmol)，N-叔丁基-邻溴苯磺酰胺(69mg，0.24mmol)、碳酸铯(129mg，0.40mmol)、四(三苯基膦)鈀(23mg，0.019mmol)为原料，按照实施例4中(g)所述的方法制备，得到白色固体41mg，收率：35.1％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝15.0Hz,1H),8.01(td,J＝15.1,3.1Hz,2H),7.89-7.80(m,1H),7.74(d,J＝15.0Hz,1H),7.69(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.64(t,J＝2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.45(dt,J＝19.1,9.6Hz,1H),5.21(dt,J＝19.2,13.7Hz,1H),4.06(dd,J＝24.8,13.7Hz,1H),3.64(dd,J＝24.8,13.7Hz,1H),3.56(s,1H),3.38(dd,J＝24.7,9.5Hz,1H),3.13(dd,J＝24.8,9.6Hz,1H),1.22(s,9H).MS(EI)m/z:591(M+).
(b)5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(2-氨基磺酰基苯基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将化合物N-(((3S,3aR)-7-(2-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(41mg，0.069mmol)溶于2mlTFA中，加热至40℃搅拌反应2h，TLC(PE/EA＝1/1)监测反应，待反应完成后，蒸除TFA，加入20mlEA稀释，用8ml水，8ml饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝2/1)，得到28mg白色固体，收率：75.4％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝15.0Hz,1H),7.99(td,J＝15.1,3.1Hz,2H),7.84(td,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.73(d,J＝15.0Hz,1H),7.66(td,J＝14.8,3.1Hz,1H),7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.44(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.39(dt,J＝19.1,10.4Hz,1H),5.24(dt,J＝19.0,13.6Hz,1H),4.20(s,2H),3.99(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),3.58(dd,J＝24.7,13.5Hz,1H),3.38(dd,J＝24.7,10.4Hz,1H),3.12(dd,J＝24.8,10.5Hz,1H).MS(EI)m/z:535(M+).
实施例6、5-氯-N-(((3S,3aR)-7-(2-(甲砜基)苯基)-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物6)的制备
(a)N-(((3S,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)-4氯苯甲酰胺
以化合物(3S，3aR)-3-氨甲基-7-溴-3a，4-二氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噻嗪-1(3H)-酮(实施例4步骤(d)中的产物)(0.41g，1.30mmol)、对氯苯甲酸(0.25g，1.60mmol)、TEA(0.26g，2.57mmol)、HATU(0.74g,1.95mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.46g，收率：77.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.8Hz,1H),7.91-7.84(m,3H),7.58-7.54(m,2H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.59(q,J＝5.1Hz,1H),4.12(dt,J＝7.9,5.4Hz,1H),3.72(t,J＝5.5Hz,2H),3.32-3.28(m,2H).MS(EI)m/z:452(M+).
(b)4-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺
以化合物N-(((3S,3aR)-7-溴-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)-4氯苯甲酰胺(0.34g，0.75mmol)、双联频那醇硼酸酯(0.28g，1.10mmol)、醋酸钾(0.22g，2.25mmol)、Pd2(dppf)CH2Cl2(61mg，0.075mmol)为原料，按照实施例4中(f)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.3g，收率：79.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝5.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.58-7.53(m,2H),7.39(dd,J＝11.3,3.0Hz,2H),4.59(q,J＝5.1Hz,1H),4.15(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),3.30(d,J＝6.2Hz,2H),1.27(s,12H).MS(EI)m/z:500(M+).
(c)4-氯-N-(((3S,3aR)-7-(2-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺
以化合物4-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)苯甲酰胺(100mg，0.2mmol)、邻甲磺酰基溴苯(56mg，0.24mmol)、碳酸铯(130mg，0.4mmol)，四(三苯基膦)钯(24mg，0.03mmol)为原料，按照实施例4中(g)所述的方法制备，得到白色固体化合物75mg，收率：71％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝5.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.74(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.38(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.61(dd,J＝10.6,5.3Hz,2H),4.24-4.16(m,2H),3.74(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),2.88(s,3H).MS(EI)m/z:528(M+).
实施例7、5-氯-N-(((3S,3aR)-5-氧化物-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物7)的制备
将化合物5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(实施例1步骤(o)中的产物)(20mg,0.042mmol)溶于6mLTHF中，冰水冷却条件下加入mCPBA(9.6mg,0.042mmol),0℃条件下搅拌1h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)监测反应，待反应完成后，加入EA稀释，用硫代硫酸钠水溶液洗涤，10％NaOH水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(DCM/MeOH＝30/1),得白色固体19mg，收率：91.9％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(t,J＝5.7Hz,1H),8.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(d,J＝4.1Hz,1H),7.67(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝4.1Hz,1H),4.72(dt,J＝7.4,5.0Hz,1H),4.55(ddd,J＝12.4,7.5,2.0Hz,1H),4.21(s,2H),3.97(dd,J＝5.8,4.3Hz,2H),3.80-3.71(m,4H),3.50(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),3.39-3.35(m,1H).MS(ESI)m/z:518.1(M+23)+.
实施例8、5-氯-N-(((3S,3aR)-5,5-二氧化物-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物8)的制备
以化合物5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(实施例1步骤(o)中的产物)(30mg,0.062mmol)，mCPBA(36mg,0.16mmol)为原料,按实施例7所述的方法制备，得白色固体31mg，收率：96.9％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.7Hz,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.21(d,J＝4.1Hz,1H),4.74(ddd,J＝11.8,7.3,2.6Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.22(s,2H),4.20-4.08(m,2H),3.98(t,J＝5.0Hz,2H),3.82-3.71(m,4H).MS(ESI)m/z:534.1(M+23)+.
实施例9、5-氯-N-(((3S,3aR)-5,5-二氧化物-1-氧代-7-(2-氧代哌啶)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物9)的制备
以化合物5-氯-N-(((3S,3aR)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噻嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(实施例2步骤(f)中的产物)(30mg,0.063mmol)，mCPBA(32mg,0.14mmol)为原料,按实施例7所述的方法制备，得白色固体30mg，收率：93.7％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(t,J＝5.8Hz,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(d,J＝4.1Hz,1H),7.60(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.1Hz,1H),4.74(ddd,J＝11.9,7.3,2.6Hz,1H),4.70-4.66(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.62(td,J＝11.6,5.8Hz,2H),2.41(t,J＝6.3Hz,2H),1.92-1.80(m,4H).MS(ESI)m/z:532.1(M+23)+.
实施例10、5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物10)的制备
(a)2-(5-溴-2-硝基苯基)酒石酸二乙酯
将化合物A2-氟-4-溴硝基苯(5g，22.73mmol)溶于70mLDMF中，加入碳酸铯(9.6g,29.5mmol)，搅拌条件下滴加酒石酸二乙酯(4g,25mmol)，室温搅拌过夜，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完成后，加水稀释，用EA萃取(50ml×3)，合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝30/1，10/1),得白色固体5.5g，收率：67.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dt,J＝8.5,2.0Hz,2H),5.26(s,1H),4.28(qd,J＝7.1,0.9Hz,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,6H).MS(EI)m/z:359(M+).
(b)5-溴-2-硝基苯乙酸乙酯
将上述(a)制备的化合物2-(5-溴-2-硝基苯基)酒石酸二乙酯(0.5g,1.39mmol)溶于DMSO(2mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入LiCl(88mg,2.08mmol),100℃搅拌7h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完成后，加水稀释，用EA萃取(8ml×3)，合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝30/1),得白色固体0.33g，收率：82.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:287(M+).
(c)(Z)-2-(5-溴-2-硝基苯基)-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-4烯基-己酸乙酯
将步骤(b)制备的化合物5-溴-2-硝基苯乙酸乙酯(8.96g,31.1mmol)与化合物B[化合物B参见J.Org.Chem.1996,61(22),7681-7696](13.1g,46.7mmol)溶于150mLDMF中，加入碳酸铯(20.3g,62.3mmol)，室温搅拌反应5h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完成后，加水稀释，EA萃取(100mL×3)，合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝30/1)，得到10.3g黄色油状液体，收率：70.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.62-5.54(m,1H),5.39-5.29(m,1H),4.22-4.11(m,5H),2.88(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.65(dt,J＝15.2,7.8Hz,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).MS(EI)m/z:471(M+).
(d)(Z)-((5-(5-溴-2-硝基苯基)戊-2-烯-1-基)氧基)叔丁基二甲基硅烷
将上述(c)制备的化合物(Z)-2-(5-溴-2-硝基苯基)-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-4烯基-己酸乙酯(1.37g,2.90mmol)溶于15mLMeOH/THF＝1/1的混合溶剂中，加入1M的KOH水溶液4.3mL,室温搅拌5h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待原料反应完后，蒸除低沸溶剂，加水稀释，用6N盐酸调酸至pH约为3，EA萃取(10mL×3)，有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，粗品溶于DMF中，加入碳酸钾(0.6g,4.35mmol)，60℃反应2h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完成后，加水稀释，用EA萃取(10mL×3)，有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝20/1),得黄色油状液体1.01g，收率：87％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.79(m,1H),7.50-7.47(m,2H),5.59(dtt,J＝12.2,6.0,1.3Hz,1H),5.50-5.40(m,1H),4.14-4.11(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.41(q,J＝7.8Hz,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).MS(EI)m/z:399(M+).
(e)(Z)-4-溴-2-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)-戊-3-烯-1-基)苯基氨基甲酸苄酯
将锌粉(0.41g,6.31mmol)用0.2mL冰醋酸活化，加入10mLTHF,氯化铵(0.33g,6.17mmol)，Ar保护，缓慢滴加上述(d)制备的化合物(Z)-((5-(5-溴-2-硝基苯基)戊-2-烯-1-基)氧基)叔丁基二甲基硅烷(0.5g,1.25mmol)的THF溶液，室温搅拌6h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完全后，将反应液抽滤，滤饼用5mLTHF洗涤，滤液中加入7mL水，NaHCO3(0.21g,2.5mmol)，搅拌条件下滴加CbzCl(0.26g,1.52mmol)，室温搅拌，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完全后，加水稀释，用EA萃取(10mL×3),有机相用水，饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝20/1),得淡黄色液体0.42g，收率：66.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.33(m,8H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),5.61(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),5.52-5.44(m,1H),5.22(s,2H),4.10(dd,J＝6.2,1.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H).MS(EI)m/z:503(M+).
(f)(Z)-4-溴-2-(5-羟基-戊-3-烯-1-基)苯基氨基甲酸苄酯
将上述(e)制备的化合物(Z)-4-溴-2-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)-戊-3-烯-1-基)苯基氨基甲酸苄酯(0.42g,0.83mmol)溶于10mLTHF中，滴加TBAF的THF溶液(1M,1.2mL)，TLC(PE/EA＝3/1)监测反应，待反应完全后，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝5/1)，得淡黄色固体0.29g，收率：89.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.42-7.29(m,8H),5.47(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),5.40-5.30(m,1H),5.14(s,2H),4.57(t,J＝5.3Hz,1H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H),2.68-2.56(m,2H),2.22(dd,J＝15.2,7.4Hz,2H).MS(EI)m/z:389(M+).
(g)4-溴-2-(2-((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧-2-基)乙基)苯基氨基甲酸苄酯
反应瓶干燥，加入4分子筛及10mL干燥的二氯甲烷，Ar保护，冷至-25℃，分别加入Ti(O-iPr)4(0.22g，0.77mmol),L-(+)-DET(0.19g,0.92mmol),-25℃搅拌0.5h,加入TBHP(5.5M的甲苯溶液,0.28mL,1.54mmol),-25℃搅拌1h,缓慢滴加(Z)-4-溴-2-(5-羟基-戊-3-烯-1-基)苯基氨基甲酸苄酯(0.3g，0.77mmol)的二氯甲烷溶液，-25℃搅拌12h,升至0℃搅拌8h，TLC(PE/EA＝2/1)监测反应，待反应完全后，加入水淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，有机相分别用水，饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝3/1)，得到白色固体0.26g，收率：83.1％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.37(ddd,J＝19.0,14.1,9.0Hz,8H),5.14(s,2H),4.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.45(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H),3.38(dd,J＝11.9,5.8Hz,1H),2.98-2.89(m,2H),2.81-2.62(m,2H),1.74-1.64(m,2H).MS(EI)m/z:405(M+).
(h)4-溴-2-(2-((2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环氧-2-基)乙基)苯基氨基甲酸苄酯
将上述(g)制备的化合物4-溴-2-(2-((2R,3S)-3-(羟甲基)环氧-2-基)乙基)苯基氨基甲酸苄酯(1.45g,3.57mmol)溶于20mLDMF中，加入咪唑(0.41g,6.03mmol)，室温搅拌条件下滴加TBSCl(0.7g，4.65mmol)的DMF溶液，室温搅拌2h，TLC(PE/EA＝10/1)监测反应，待反应完全后，加水稀释，EA萃取(30mL×3)，合并有机相，分别用水，饱和氯化铵，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝10/1)，得无色油状液体1.73g，收率：93.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.50-7.27(m,8H),5.13(s,2H),3.57-3.42(m,2H),2.92(dd,J＝5.7,4.7Hz,2H),2.80-2.64(m,2H),1.83-1.58(m,2H),0.85(s,9H),0.02(d,J＝2.4Hz,6H).MS(EI)m/z:519(M+).
(i)(3R,3aS)-7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以上述(h)制备的化合物4-溴-2-(2-((2R,3S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环氧-2-基)乙基)苯基氨基甲酸苄酯(0.5g,0.96mmol)、nBuLi(2.4M,0.48mL,1.15mmol)为原料，按照实施例1中(i)所述的方法制备，得白色固体0.31g，收率：78.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),4.40(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),3.98-3.79(m,3H),2.92-2.84(m,2H),2.19-2.08(m,1H),1.85-1.69(m,1H),0.85(s,9H),0.07(s,6H).MS(EI)m/z:411(M+).
(j)(3R,3aS)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以上述(i)制备的化合物(3R,3aS)-7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(1g,2.42mmol)、3-吗啉酮(0.37g，3.66mmol)、碳酸铯(1.98g,6.08mmol)、Pd2(dba)3(0.16g,0.17mmol)，Xantphos(0.14g,0.24mmol)为原料，按照实施例1中(j)所述的方法制备，得白色固体0.67g，收率：63.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.98(m,1H),7.23-7.17(m,2H),4.41(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),4.17(s,2H),4.00-3.81(m,5H),3.72-3.64(m,2H),2.96-2.80(m,2H),2.21-2.09(m,1H),1.79(qd,J＝12.3,5.9Hz,1H),0.86(s,9H),0.08(s,6H).MS(EI)m/z:432(M+).
(k)(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
将上述(j)制备的化合物(3R,3aS)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(0.66g，1.52mmol)溶于20mLTHF中，缓慢滴加TBAF(1M,1.8mL)，室温搅拌1.5h，TLC(DCM/MeOH＝20/1)监测反应，待反应完成后，蒸除溶剂，柱层析(DCM/MeOH＝30/1)，得到0.46g白色固体，收率94.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.06(m,1H),7.24-7.18(m,2H),5.25(t,J＝5.7Hz,1H),4.35(dt,J＝7.9,3.9Hz,1H),4.18(s,2H),4.03-3.92(m,3H),3.78-3.61(m,4H),2.97-2.79(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.78(qd,J＝12.1,5.8Hz,1H).MS(EI)m/z:318(M+).
(l)((3R,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯
以上述步骤(k)制备的化合物(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(0.46g，1.44mmol)、甲磺酰氯(0.22g，1.92mmol)、TEA(0.25g，2.48mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.47g，收率：82.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.03(m,1H),7.22(d,J＝6.6Hz,2H),4.69(ddd,J＝7.9,5.4,2.7Hz,1H),4.57(qd,J＝11.7,4.1Hz,2H),4.18(s,2H),4.05-3.92(m,3H),3.73-3.63(m,2H),3.28(s,3H),2.94-2.81(m,2H),2.24(dd,J＝12.7,2.5Hz,1H),1.82(dd,J＝12.3,6.2Hz,1H).MS(EI)m/z:396(M+).
(m)2-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)异吲哚啉-13-二酮
以上述步骤(l)制备的化合物((3R,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯(0.57g，1.44mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.32g，1.73mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.54g，收率：83.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.97-7.83(m,4H),7.23-7.18(m,2H),4.61(td,J＝7.2,4.1Hz,1H),4.17(s,2H),4.11-3.97(m,3H),3.95(t,J＝5.0Hz,2H),3.67(dd,J＝6.2,4.5Hz,2H),2.87(d,J＝5.4Hz,2H),2.22(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H),1.87-1.72(m,1H).MS(EI)m/z:447(M+).
(n)(3S,3aS)-3-氨甲基-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以上述步骤(m)制备的化合物2-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.53g，1.18mmol)、甲胺醇溶液1ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体0.36g，收率：95.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.07(m,1H),7.23-7.17(m,2H),4.26(dt,J＝7.9,4.9Hz,1H),4.17(s,2H),3.98(ddd,J＝14.5,9.0,3.9Hz,3H),3.74-3.62(m,2H),2.96-2.80(m,4H),2.23-2.09(m,1H),1.75(ddd,J＝18.7,12.1,6.3Hz,1H),1.67(s,2H).MS(EI)m/z:317(M+).
(o)5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(n)制备的化合物(3S,3aS)-3-氨甲基-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(75mg,0.24mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(46mg，0.28mmol)、TEA(48mg，0.47mmol)、HATU(135mg,0.35mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物88mg，收率：80.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.8Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.70(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(dd,J＝7.1,3.0Hz,3H),4.47(dt,J＝8.2,5.2Hz,1H),4.16(s,2H),3.94(t,J＝5.0Hz,3H),3.66(dt,J＝6.7,3.3Hz,4H),2.88-2.82(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.78(dt,J＝21.9,10.5Hz,1H).MS(EI)m/z:461(M+).
实施例11、5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物11)的制备
(a)(3R,3aS)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以化合物(3R,3aS)-7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(实施例10步骤(i)中的产物)(1g，2.42mmol)、哌啶-2-酮(0.36g，3.64mmol)、碳酸铯(1.98g,6.08mol)、Pd2(dba)3(0.16g,0.17mmol)，Xantphos(0.14g,0.24mmol)为原料，按照实施例1中(j)所述的方法制备，得白色固体0.55g，收率：52.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.95(m,1H),7.08(dd,J＝4.6,2.3Hz,2H),4.40(dt,J＝7.1,3.6Hz,1H),3.98-3.80(m,3H),3.54(dd,J＝6.8,4.6Hz,2H),2.95-2.79(m,2H),2.36(t,J＝6.2Hz,2H),2.18-2.11(m,1H),1.87-1.78(m,5H),0.86(s,9H),0.08(s,6H).MS(EI)m/z:430(M+).
(b)(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以上述步骤(a)制备的化合物(3R,3aS)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(0.54g，1.25mmol)、TBAF(1M,1.52mL)为原料，按照实施例10中(k)所述的方法制备，得到0.39g白色固体，收率98.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.02(m,1H),7.08(dd,J＝6.3,2.5Hz,2H),5.24(t,J＝5.7Hz,1H),4.33(dt,J＝7.8,4.0Hz,1H),3.97(ddd,J＝10.6,7.8,2.7Hz,1H),3.68(dddd,J＝12.4,10.3,5.6,4.0Hz,2H),3.55(dd,J＝6.9,4.3Hz,2H),2.92-2.78(m,2H),2.36(t,J＝6.2Hz,2H),2.19-2.10(m,1H),1.79(ddd,J＝17.9,9.0,4.1Hz,5H).MS(EI)m/z:316(M+).
(c)((3R,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯
以上述步骤(b)制备的化合物(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(0.39g，1.23mmol)、甲磺酰氯(0.16g，1.40mmol)、TEA(0.16g，1.58mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.48g，收率：98.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-8.00(m,1H),7.10(dd,J＝4.4,2.2Hz,2H),4.68(ddd,J＝7.9,5.4,2.7Hz,1H),4.56(qd,J＝11.6,3.9Hz,2H),4.06-3.95(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.28(s,3H),2.94-2.80(m,2H),2.36(t,J＝6.2Hz,2H),2.26-2.18(m,1H),1.83(tt,J＝11.9,5.8Hz,5H).MS(EI)m/z:394(M+).
(d)2-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
以上述步骤(c)制备的化合物((3R，3aS)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑[3，4-a]喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯(0.48g，1.22mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.27g，1.46mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.46g，收率：84.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.94-7.90(m,2H),7.90-7.85(m,2H),7.10-7.05(m,2H),4.61(td,J＝7.0,4.1Hz,1H),4.10-3.96(m,3H),3.54(t,J＝5.5Hz,2H),2.89-2.81(m,2H),2.35(t,J＝6.2Hz,2H),2.27-2.16(m,1H),1.88-1.77(m,5H).MS(EI)m/z:445(M+).
(e)(3S,3aS)-3-氨甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以上述步骤(d)制备的化合2-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.46g，1.03mmol)、甲胺醇溶液1ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体0.25g，收率：76.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝9.5Hz,1H),7.08(d,J＝6.7Hz,2H),4.25(dt,J＝7.8,4.9Hz,1H),3.97(ddd,J＝10.7,7.9,2.5Hz,1H),3.55(s,2H),2.87(tt,J＝24.4,12.2Hz,4H),2.35(t,J＝6.1Hz,2H),2.24-2.09(m,1H),1.88-1.65(m,7H).MS(EI)m/z:315(M+).
(f)5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(e)制备的化合物(3S,3aS)-3-氨甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(100mg,0.32mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(62mg，0.38mmol)、TEA(64mg，0.63mmol)、HATU(181mg,0.48mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物120mg，收率：82.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.8Hz,1H),8.07-8.02(m,1H),7.70(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝4.1Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),4.47(dt,J＝8.1,5.2Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.1,8.2,2.6Hz,1H),3.70-3.62(m,2H),3.57-3.49(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.34(t,J＝6.3Hz,2H),2.17-2.09(m,1H),1.88-1.72(m,5H).MS(EI)m/z:459(M+).
实施例12、4-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物12)的制备
以化合物(3S,3aS)-3-氨甲基-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(实施例10步骤(n)中的产物)(100mg,0.32mmol)、对氯苯甲酸(64mg，0.41mmol)、TEA(64mg，0.63mmol)、HATU(181mg,0.48mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物118mg，收率：82.1％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86-7.79(m,2H),7.57(d,J＝15.0Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.45(d,J＝2.9Hz,1H),6.77(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),6.61(s,1H),5.36(dt,J＝19.4,9.8Hz,1H),4.63-4.48(m,3H),3.92-3.76(m,2H),3.63(dt,J＝19.8,8.1Hz,3H),3.37(dd,J＝24.8,9.8Hz,1H),2.91-2.66(m,2H),2.41(ddt,J＝24.5,14.4,12.2Hz,1H),2.15(ddt,J＝24.6,14.3,12.2Hz,1H).MS(EI)m/z:455(M+).
实施例13、5-氯-N-(((3S,3aS)-7-(2-(甲砜基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物13)的制备
(a)(3R,3aS)-7-溴-3-(羟甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以化合物(3R,3aS)-7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(实施例10步骤(i)中的产物)(1g，2.42mmol)，TBAF(1M,2.9mL)为原料，按照实施例10中(k)所述的方法制备，得到0.68g白色固体，收率94.1％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝14.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),5.03(dt,J＝19.6,10.2Hz,1H),4.47(dt,J＝19.4,14.3Hz,1H),3.81(dd,J＝24.8,10.2Hz,1H),3.56(dd,J＝24.8,10.2Hz,1H),2.95-2.63(m,2H),2.41(ddt,J＝24.4,14.3,12.1Hz,1H),2.15(ddt,J＝24.6,14.3,12.2Hz,1H),1.81(s,1H).MS(EI)m/z:297(M+).
(b)((3R,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯
以上述步骤(a)制备的化合物(3R,3aS)-7-溴-3-(羟甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(0.5g,1.68mmol)、甲磺酰氯(0.23g，2.01mmol)、TEA(0.33g，3.27mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.58g，收率：91.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝14.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),5.67(dt,J＝19.4,8.4Hz,1H),4.67(dt,J＝19.4,14.4Hz,1H),4.33(dd,J＝24.7,8.4Hz,1H),4.08(dd,J＝24.7,8.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.93-2.65(m,2H),2.41(ddt,J＝24.3,14.3,12.1Hz,1H),2.15(ddt,J＝24.6,14.3,12.2Hz,1H).MS(EI)m/z:375(M+).
(c)2-(((3S,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
以上述步骤(b)制备的化合物((3R,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯(0.5g,1.33mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.37g，2.0mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.47g，收率：82.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.87-7.79(m,4H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.33(dt,J＝9.8,5.5Hz,1H),4.67(dt,J＝9.5,7.3Hz,1H),3.99(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.73(dd,J＝12.3,5.5Hz,1H),2.85(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.75(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.47-2.35(m,1H),2.16(ddd,J＝13.3,12.5,6.3Hz,1H).MS(EI)m/z:426(M+).
(d)(3R,3aS)-3-(氨甲基)-7-溴-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮
以上述步骤(c)制备的化合物2-(((3S,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.47g，1.1mmol)、甲胺醇溶液1ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体0.28g，收率：85.6％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝14.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),5.15(dt,J＝18.7,14.6Hz,1H),4.58(dt,J＝18.8,14.3Hz,1H),3.62(dd,J＝24.8,14.6Hz,1H),3.27(dd,J＝24.8,14.6Hz,1H),2.95-2.62(m,2H),2.41(ddt,J＝24.4,14.3,12.1Hz,1H),2.15(ddt,J＝24.6,14.3,12.2Hz,1H),1.57(s,2H).MS(EI)m/z:296(M+).
(e)N-(((3S,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(d)制备的化合物(3R,3aS)-3-(氨甲基)-7-溴-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-1-酮(0.28g,0.94mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.18g，1.11mmol)、TEA(0.16g，1.58mmol)、HATU(0.54g,1.42mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.37g，收率：88.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.36(dt,J＝9.6,4.9Hz,1H),4.53(dt,J＝9.7,7.2Hz,1H),3.38(dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),3.13(dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),2.85(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.75(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.41(tt,J＝12.3,6.1Hz,1H),2.16(qd,J＝12.3,6.1Hz,1H).MS(EI)m/z:440(M+).
(f)5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(e)制备的化合物N-(((3S,3aS)-7-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(0.3g，0.68mmol)、加入双联频那醇硼酸酯(0.26g，1.02mmol)、醋酸钾(0.2g，2.04mmol)、Pd2(dppf)CH2Cl2(55mg，0.067mmol)为原料，按照实施例4中(f)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.24g，收率：72.3％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.37(dt,J＝9.6,5.5Hz,1H),4.62(dt,J＝9.7,7.2Hz,1H),3.38(dd,J＝12.3,5.5Hz,1H),3.13(dd,J＝12.3,5.5Hz,1H),2.85(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.75(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.48-2.33(m,1H),2.16(ddd,J＝13.3,12.5,6.3Hz,1H),1.14(s,12H).MS(EI)m/z:488(M+).
(g)5-氯-N-(((3S,3aS)-7-(2-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(f)制备的化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(60mg，0.12mmol)、邻甲磺酰基溴苯(35mg，0.15mmol)、碳酸铯(80mg，0.24mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg，0.013mmol)为原料，按照实施例4中(g)所述的方法制备，得到白色固体化合物31mg，收率：48.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),8.08(d,J＝15.0Hz,1H),7.99(dd,J＝14.6,3.3Hz,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.78(td,J＝14.8,3.1Hz,1H),7.59(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.38(dt,J＝19.2,9.9Hz,1H),4.57(dt,J＝19.2,14.4Hz,1H),3.38(dd,J＝24.8,10.0Hz,1H),3.31(s,3H),3.13(dd,J＝24.8,10.0Hz,1H),2.94-2.64(m,2H),2.41(ddt,J＝24.5,14.4,12.1Hz,1H),2.15(ddt,J＝24.8,14.4,12.3Hz,1H).MS(EI)m/z:516(M+).
实施例14、5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氨基磺酰基苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物14)的制备
(a)N-(((3S,3aS)-7-(2-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
以化合物5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧化-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(实施例13步骤(f)中的产物)(80mg，0.16mmol)，N-叔丁基-邻溴苯磺酰胺(57mg，0.2mmol)、碳酸铯(0.11g，0.34mmol)、四(三苯基膦)鈀(19mg，0.016mmol)为原料，按照实施例4中(g)所述的方法制备，得到白色固体45mg，收率：48.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝15.0Hz,1H),8.01(td,J＝15.1,3.1Hz,2H),7.92(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.68(td,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.59(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.37(dt,J＝19.3,10.0Hz,1H),4.59(dt,J＝19.2,14.4Hz,1H),4.30(s,1H),3.38(dd,J＝24.7,9.9Hz,1H),3.13(dd,J＝24.8,10.0Hz,1H),2.93-2.66(m,2H),2.41(ddt,J＝24.4,14.3,12.1Hz,1H),2.15(ddt,J＝24.6,14.3,12.2Hz,1H),1.22(s,9H).MS(EI)m/z:(M+,573).
(b)5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氨基磺酰基苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(a)制备的化合物N-(((3S,3aS)-7-(2-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹啉-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(45mg,0.078mmol)、0.5mLTFA为原料，按照实施例5中(b)所述的方法制备，得到白色固体32mg，收率：78.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝15.0Hz,1H),8.01(td,J＝15.1,3.1Hz,2H),7.92(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.68(td,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.59(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.43-5.31(m,1H),4.61(dt,J＝19.2,14.4Hz,1H),4.25(s,2H),3.38(dd,J＝24.9,10.1Hz,1H),3.13(dd,J＝24.9,10.1Hz,1H),2.93-2.63(m,2H),2.41(ddt,J＝24.4,14.3,12.1Hz,1H),2.15(ddt,J＝24.6,14.3,12.2Hz,1H).MS(EI)m/z:(M+,517).
实施例15、5-氯-N-((1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物15)的制备
(a)(Z)-5-溴-N-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-丁烯-1-基)-2-硝基苯胺
将化合物C[化合物C参见J.Med.Chem.2006,49(24),7190-7197](Z)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-丁烯-1-胺(2.8g，13.9mmol)溶于20mLDMF中，加入Na2CO3(1.9g,17.92mmol)，滴加化合物A2-氟-4-溴硝基苯(2.5g，11.4mmol)的DMF溶液，室温搅拌过夜，TLC(PE/EA＝30/1)监测反应，待反应完成后，将反应液倾入冰水中，用EA萃取(25mL×3)，有机相分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝30/1),得黄色油状液体3.5g，收率：76.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝9.1Hz,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),6.77(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.79(dtt,J＝11.2,5.6,1.7Hz,1H),5.60-5.52(m,1H),4.35-4.32(m,2H),4.02(t,J＝5.3Hz,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H).MS(EI)m/z:400(M+).
(b)(Z)-(5-溴-2-硝基苯基)(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-丁烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将上述步骤(a)制备的化合物(Z)-5-溴-N-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-丁烯-1-基)-2-硝基苯胺(14.8g，36.87mmol)溶于150mLDMF中，加入碳酸钾(10.2g，73.91mmol)，DMAP(0.45g，3.68mmol)，体系由亮黄色变为墨绿色，分批加入二碳酸二叔丁酯(12.04g,55.23mmol)，50℃反应过夜，TLC(PE/EA＝30/1)监测反应，待反应完成后，将反应液倾入冰水中，用EA萃取(80mL×3)，有机相分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝50/1),得黄色固体11.2g，收率：60.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),5.71-5.63(m,2H),4.48(s,1H),4.32(s,1H),4.19(d,J＝4.0Hz,2H),1.33(s,9H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).MS(EI)m/z:500(M+).
(c)(5-溴-2-硝基苯基)((3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环氧-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
mCPBA(0.64g，2.78mmol)部分溶解于10mLDCM中，将上述步骤(b)制备的化合物(Z)-(5-溴-2-硝基苯基)(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-丁烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，1.99mmol)溶于10mLDCM中，缓慢滴加入mCPBA中，室温搅拌过夜，蒸除溶剂，柱层析(PE/EA＝20/1)，得0.78g黄色油状液体，收率：75.6％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(s,1H),4.19-3.81(m,2H),3.76-3.67(m,1H),3.64-3.46(m,2H),3.05(d,J＝23.5Hz,1H),1.25(s,9H),0.82(s,9H),0.04(s,6H).MS(EI)m/z:516(M+).
(d)7-溴-3-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-羟基乙基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯
将上述步骤(c)制备的化合物(5-溴-2-硝基苯基)((3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环氧-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.39mmol)溶于8mlMeOH中，加入催化量的FeCl36H2O(6mg,0.022mmol)，加入85％的水合肼0.23mL,50℃反应6h，TLC(PE/EA＝5/1)监测反应，待反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液蒸除溶剂，柱层析，(PE/EA＝10/1)，得白色固体62mg，收率：32.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),6.93(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.15(s,1H),5.00(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(t,J＝8.1Hz,1H),3.64(ddd,J＝23.5,10.8,4.7Hz,2H),3.37(dd,J＝10.3,5.1Hz,1H),3.30(d,J＝10.4Hz,2H),1.45(s,9H),0.87(s,9H),0.06(s,6H).MS(EI)m/z:486(M+).
(e)7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
将上述步骤(d)制备的化合物7-溴-3-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-羟基乙基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.38g，2.83mmol)溶于20mLDMF中，加入催化量的DMAP(35mg，0.29mmol)，搅拌条件下加入羰基二咪唑CDI(0.92g,5.67mmol)，100℃搅拌过夜。TLC(PE/EA＝5/1)监测反应，待反应完成后，加水稀释，EA萃取(15mL×3)，合并有机相，分别用水，饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA＝10/1)，得1.23g白色固体，收率：84.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.23(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.71(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.00-3.91(m,3H),2.96-2.86(m,1H),1.54(s,9H),0.90(s,9H),0.11(s,6H).MS(EI)m/z:512(M+).
(f)3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(e)制备的化合物7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(1.1g，2.14mmol)，3-吗啉酮(0.33g，3.27mmol)、碳酸铯(1.74g,5.34mmol)、Pd2(dba)3(0.14g,0.15mmol)，Xantphos(0.12g,0.21mmol)为原料，按照实施例1中(j)所述的方法制备，得白色固体0.67g，收率：58.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.61-4.48(m,2H),4.18(d,J＝3.0Hz,2H),3.97-3.88(m,5H),3.67(d,J＝4.8Hz,2H),3.17-3.09(m,1H),1.45(s,9H),0.85(s,9H),0.07(s,6H).MS(EI)m/z:533(M+).
(g)3-(羟甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述(f)制备的化合物3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.93g，1.74mmol)、TBAF(1M,2.3mL)，按照实施例10中(k)所述的方法制备，得白色固体0.72g，收率：98.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.29(t,J＝5.7Hz,1H),4.58(dd,J＝12.9,3.1Hz,1H),4.44(dt,J＝7.6,3.9Hz,1H),4.17(s,2H),3.98-3.93(m,2H),3.91(s,1H),3.72(dd,J＝9.6,5.0Hz,2H),3.68-3.65(m,2H),3.11(dd,J＝12.7,10.8Hz,1H),1.46(s,9H).MS(EI)m/z:419(M+).
(h)3-(甲磺酰氧甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(g)制备的化合物3-(羟甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a，4-二氢-1H-噁唑[3，4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.72g，1.72mmol)、甲磺酰氯(0.26g，2.27mmol)、TEA(0.3g，2.97mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.78g，收率：91.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.81-4.55(m,4H),4.18(s,2H),3.99-3.91(m,3H),3.66(t,J＝5.4Hz,2H),3.27(s,3H),3.16(dd,J＝12.8,10.6Hz,1H),1.46(s,9H).MS(EI)m/z:497(M+).
(i)3-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(h)制备的化合物3-(甲磺酰氧甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.78g，1.57mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.35g，1.89mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.69g，收率：80.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.95-7.80(m,4H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.70(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.60(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),4.17(s,2H),4.11-4.01(m,3H),3.95(t,J＝5.0Hz,2H),3.66(ddd,J＝21.1,11.2,5.0Hz,2H),3.15(dd,J＝12.8,10.6Hz,1H),1.46(s,9H).MS(EI)m/z:548(M+).
(j)3-(氨甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(i)制备的化合物3-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.68g，1.24mmol)、甲胺醇溶液1ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体0.46g，收率：88.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.59(dd,J＝12.9,3.2Hz,1H),4.34(dt,J＝7.4,5.0Hz,1H),4.17(s,2H),3.99-3.93(m,3H),3.66(t,J＝5.4Hz,2H),3.10(dd,J＝12.8,10.6Hz,1H),2.92(d,J＝5.0Hz,2H),1.46(s,9H).MS(EI)m/z:418(M+).
(k)3-((5-氯噻吩-2-酰胺基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(j)制备的化合物3-(氨甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.45g,1.08mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.21g，1.29mmol)、TEA(0.22g，2.18mmol)、HATU(0.61g,1.6mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.53g，收率：87.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝5.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,2H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.53(dd,J＝12.9,3.1Hz,1H),4.17(s,2H),3.94(dd,J＝10.5,5.4Hz,3H),3.67(ddt,J＝17.3,12.1,6.2Hz,4H),3.17(dd,J＝12.8,10.5Hz,1H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:562(M+).
(l)5-氯-N-((1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(k)制备的化合物3-((5-氯噻吩-2-酰胺基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.53g,0.94mmol)溶于5mLDCM中，加入0.3mLTFA，室温搅拌2h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)监测反应，待反应完成后，蒸除溶剂，柱层析(DCM/MeOH＝30/1)，得白色固体0.36g，收率：82.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.9Hz,1H),7.70(d,J＝4.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.34(d,J＝4.0Hz,1H),4.50(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),4.14(s,2H),3.95-3.90(m,2H),3.84(ddd,J＝9.8,6.6,3.3Hz,1H),3.71-3.65(m,2H),3.63-3.59(m,2H),3.53(dt,J＝7.5,4.0Hz,1H),3.10-3.02(m,1H).MS(EI)m/z:462(M+).
实施例16、3-((5-氯噻吩-2-酰胺基)甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(化合物16)的制备
(a)3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以化合物7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(实施例15步骤(e)中的产物)(0.7g，1.36mmol)，2-哌啶酮(0.2g，2.02mmol)、碳酸铯(1.11g,3.41mmol)、Pd2(dba)3(87mg,0.095mmol)，Xantphos(79mg,0.14mmol)为原料，按照实施例1中(j)所述的方法制备，得白色固体0.49g，收率：67.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.60(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),4.52(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),3.95-3.86(m,3H),3.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.19-3.11(m,1H),2.37(t,J＝6.1Hz,2H),1.84(d,J＝3.2Hz,4H),1.47(s,9H),0.86(s,9H),0.09(s,6H).MS(EI)m/z:531(M+)
(b)3-(羟甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述(a)制备的化合物3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.48g，0.9mmol)、TBAF(1M,1mL)，按照实施例10中(k)所述的方法制备，得白色固体0.37g，收率：98.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),5.31(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(d,J＝10.2Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),3.92(t,J＝7.5Hz,1H),3.79-3.68(m,2H),3.55(d,J＝5.8Hz,2H),3.17-3.09(m,1H),2.38(t,J＝6.0Hz,2H),1.85(d,J＝4.6Hz,4H),1.48(s,9H).MS(EI)m/z:417(M+).
(c)3-(甲磺酰氧甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(b)制备的化合物3-(羟甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.37g，0.89mmol)、甲磺酰氯(0.13g，1.14mmol)、TEA(0.16g，1.58mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.42g，收率：95.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),4.78(s,1H),4.74-4.68(m,1H),4.67-4.58(m,2H),3.95(t,J＝7.3Hz,1H),3.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.29(s,3H),3.21-3.14(m,1H),2.37(t,J＝6.1Hz,2H),1.84(d,J＝4.5Hz,4H),1.48(s,9H).MS(EI)m/z:495(M+).
(d)3-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(c)制备的化合物3-(甲磺酰氧甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.43g，0.87mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.24g，1.30mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.39g，收率：82.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(dt,J＝13.7,6.1Hz,4H),7.59(s,1H),7.02(d,J＝9.1Hz,1H),4.72(dd,J＝12.7,5.6Hz,1H),4.61(d,J＝10.9Hz,1H),4.08(dd,J＝15.7,6.7Hz,3H),3.60-3.50(m,2H),3.21-3.12(m,1H),2.37(t,J＝6.0Hz,2H),1.84(d,J＝5.2Hz,4H),1.48(s,9H).MS(EI)m/z:546(M+).
(e)3-(氨甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(d)制备的化合物3-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.36g，0.66mmol)、甲胺醇溶液0.4ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体0.25g，收率：91.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(d,J＝12.1Hz,1H),4.35(s,1H),3.95(t,J＝7.7Hz,1H),3.56(s,2H),3.11(t,J＝11.6Hz,1H),2.94(d,J＝4.6Hz,2H),2.38(t,J＝5.6Hz,2H),1.85(s,4H),1.48(s,9H).MS(EI)m/z:416(M+).
(f)3-((5-氯噻吩-2-酰胺基)甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(e)制备的化合物3-(氨甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.23g,0.55mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.11g，0.68mmol)、TEA(0.11g，1.09mmol)、HATU(0.32g,0.84mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.26g，收率：83.9％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03(t,J＝5.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝4.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.62(dt,J＝7.6,5.3Hz,1H),4.54(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),3.94(ddd,J＝10.7,7.7,3.2Hz,1H),3.77-3.70(m,2H),3.55(dq,J＝24.3,5.9Hz,2H),3.19(dd,J＝12.7,10.6Hz,1H),2.37(t,J＝6.4Hz,2H),1.85(ddd,J＝17.7,7.5,5.0Hz,4H),1.45(s,9H).MS(EI)m/z:560(M+).
实施例17、5-氯-N-((1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物17)的制备
以化合物3-((5-氯噻吩-2-酰胺基)甲基)-1-氧代-7-(2-氧代哌啶-1-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(实施例16步骤(f)中的产物)(0.23g,0.41mmol)、TFA(0.3mL)为原料，按照实施例15中(l)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.18g，收率：95.3％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝5.9Hz,1H),7.71(d,J＝4.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.28(d,J＝3.8Hz,1H),4.52(dd,J＝11.6,5.4Hz,1H),3.85(ddd,J＝9.8,6.6,3.3Hz,1H),3.69(td,J＝5.7,2.3Hz,2H),3.54(dt,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.10-3.05(m,1H),2.34(t,J＝6.4Hz,2H),1.82(dt,J＝10.9,7.1Hz,4H).MS(EI)m/z:460(M+).
实施例18、4-氯-N-((1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物18)的制备
(a)3-((4-氯苯甲酰胺基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以化合物3-(氨甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(实施例15步骤(j)中的产物)(0.17g,0.41mmol)、对氯苯甲酸(76mg，0.48mmol)、TEA(82mg，0.81mmol)、HATU(0.23g,0.60mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.18g，收率：79.5％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86-7.77(m,3H),7.55-7.49(m,2H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),6.71(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.06(dd,J＝24.7,13.9Hz,1H),5.64-5.51(m,1H),4.99(dt,J＝19.6,13.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.36(dd,J＝24.8,14.0Hz,1H),3.86(dt,J＝11.4,9.0Hz,2H),3.67-3.56(m,3H),3.37(dd,J＝24.8,9.4Hz,1H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:556(M+).
(b)4-氯-N-((1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)苯甲酰胺
以上述步骤(a)制备的化合物3-((4-氯苯甲酰胺基)甲基)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.18g,0.32mmol)、TFA(0.4mL)为原料，按照实施例15中(l)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.11g，收率：74.5％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86-7.79(m,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),6.61(s,1H),6.48(d,J＝2.9Hz,1H),6.29(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),5.38(dt,J＝19.3,8.9Hz,1H),4.93(dt,J＝19.3,14.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.12(dd,J＝24.7,14.3Hz,1H),3.89(dd,J＝17.7,8.9Hz,2H),3.78(ddd,J＝39.1,16.9,11.4Hz,2H),3.67-3.57(m,3H),3.37(dd,J＝24.7,9.0Hz,1H).MS(EI)m/z:456(M+).
实施例19、5-氯-N-((7-(2-(甲砜基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物19)的制备
(a)7-溴-3-(羟甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以化合物7-溴-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(实施例15步骤(e)中的产物)(0.6g，1.17mmol)，TBAF(1M,1.8mL)为原料，按照实施例10中(k)所述的方法制备，得到0.43g白色固体，收率92.2％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.64(d,J＝15.0Hz,1H),7.36(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),5.76(dd,J＝24.8,13.9Hz,1H),5.15(dt,J＝20.0,10.1Hz,1H),4.89(dt,J＝19.6,13.9Hz,1H),4.23(dd,J＝24.8,13.9Hz,1H),3.81(dd,J＝24.9,10.1Hz,1H),3.56(dd,J＝24.8,10.1Hz,1H),1.78(s,1H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:398(M+).
(b)7-溴-3-((甲磺酰氧基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(a)制备的化合物7-溴-3-(羟甲基)-1-氧代-3a，4-二氢-1H-噁唑[3，4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.43g,1.08mmol)、甲磺酰氯(0.15g，1.31mmol)、TEA(0.22g，2.18mmol)为原料，按照实施例1中(l)所述的方法制备，得到白色固体0.48g，收率：93.4％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.64(d,J＝15.0Hz,1H),7.36(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),6.06-5.92(m,1H),5.47-5.33(m,2H),4.40-4.27(m,1H),4.16-4.01(m,2H),3.16(s,3H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:476(M+).
(c)7-溴-3-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(b)制备的化合物7-溴-3-((甲磺酰氧基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯0.48g,1.00mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(0.28g，1.51mmol)为原料，按照实施例1中(m)所述的方法制备，得到白色固体0.45g，收率：84.7％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86-7.76(m,5H),7.64(d,J＝15.0Hz,1H),7.36(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),5.73(dd,J＝24.8,14.1Hz,1H),5.48(dt,J＝19.5,10.5Hz,1H),5.19(dt,J＝19.4,14.0Hz,1H),4.43(dd,J＝24.8,14.1Hz,1H),4.02(dd,J＝24.9,10.5Hz,1H),3.80(dd,J＝24.8,10.5Hz,1H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:527(M+).
(d)3-(氨甲基)-7-溴-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(c)制备的化合物7-溴-3-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.45g，0.85mmol)、甲胺醇溶液1ml为原料，按照实施例1中(n)所述的方法制备，得到白色固体0.31g，收率：91.4％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.64(d,J＝15.0Hz,1H),7.36(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),5.48(dd,J＝24.6,13.9Hz,1H),5.28(dt,J＝19.4,11.3Hz,1H),5.14(dt,J＝19.4,13.9Hz,1H),4.47(dd,J＝24.7,13.8Hz,1H),3.43(dd,J＝24.8,11.3Hz,1H),3.28(dd,J＝24.7,11.3Hz,1H),1.55(s,2H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:397(M+).
(e)7-溴-3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(d)制备的化合物3-(氨甲基)-7-溴-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.31g,0.78mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.15g，0.92mmol)、TEA(0.16g，1.58mmol)、HATU(0.44g,1.16mmol)为原料，按照实施例1中(o)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.37g，收率：87.6％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.65(dt,J＝9.5,6.8Hz,1H),5.44(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),5.28(dt,J＝9.3,6.9Hz,1H),3.97(dd,J＝12.5,6.8Hz,1H),3.38(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.13(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:541(M+).
(f)3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(e)制备的化合物7-溴-3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(0.37g，0.68mmol)、加入双联频那醇硼酸酯(0.26g，1.02mmol)、醋酸钾(0.2g，2.04mmol)、Pd2(dppf)CH2Cl2(55mg，0.067mmol)为原料，按照实施例4中(f)所述的方法制备，得到白色固体化合物0.21g，收率：52.2％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝15.0Hz,1H),7.72(q,J＝14.9Hz,2H),7.11(d,J＝15.0Hz,1H),6.83(s,1H),5.93(dt,J＝19.2,14.8Hz,1H),5.39(dd,J＝24.6,13.9Hz,1H),5.15(dt,J＝19.2,13.8Hz,1H),4.15(dd,J＝24.7,13.7Hz,1H),3.38(dd,J＝24.8,14.7Hz,1H),3.13(dd,J＝24.9,14.8Hz,1H),1.42(s,9H),1.14(s,12H).MS(EI)m/z:589(M+).
(g)3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-7-(2-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以上述步骤(f)制备的化合物3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)、邻甲磺酰基溴苯(48mg，0.2mmol)、碳酸铯(0.11g，0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)为原料，按照实施例4中(g)所述的方法制备，得到白色固体化合物61mg，收率：58.2％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),8.08(d,J＝15.0Hz,1H),7.99(dd,J＝14.7,3.3Hz,1H),7.93(t,J＝9.5Hz,1H),7.88(dd,J＝14.7,3.3Hz,1H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.78(td,J＝14.8,3.2Hz,1H),7.53(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),7.09(d,J＝15.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.97(dd,J＝24.8,14.0Hz,1H),5.60(dt,J＝19.8,10.0Hz,1H),5.03(dt,J＝19.6,14.0Hz,1H),4.40(dd,J＝24.7,13.9Hz,1H),3.38(dd,J＝24.7,9.9Hz,1H),3.31(s,3H),3.13(dd,J＝24.8,9.9Hz,1H),1.42(s,9H).MS(EI)m/z:617(M+).
(h)5-氯-N-((7-(2-(甲砜基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(g)制备的化合物3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-7-(2-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(61mg,0.099mmol)、TFA(0.2mL)为原料，按照实施例15中(l)所述的方法制备，得到白色固体化合物38mg，收率：74.3％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.12(dd,J＝14.7,3.2Hz,1H),8.08(d,J＝14.8Hz,1H),7.99(dd,J＝14.7,3.3Hz,1H),7.89(td,J＝14.9,3.4Hz,1H),7.79(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.16-7.02(m,2H),6.89-6.81(m,2H),5.50-5.33(m,1H),4.96(dt,J＝19.5,14.3Hz,1H),4.10(dd,J＝24.8,14.4Hz,1H),3.75(dd,J＝24.8,14.4Hz,1H),3.38(dd,J＝24.7,9.3Hz,1H),3.31(s,3H),3.13(dd,J＝24.8,9.4Hz,1H).MS(EI)m/z:517(M+).
实施例20、5-氯-N-((1-氧代-7-(2-氨基磺酰基苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物20)的制备
(a)7-(2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基)-3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯
以化合物3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(实施例19步骤(f)中的产物)(110mg，0.19mmol)，N-叔丁基-邻溴苯磺酰胺(65mg，0.22mmol)、碳酸铯(0.13g，0.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(22mg，0.018mmol)为原料，按照实施例4中(g)所述的方法制备，得到白色固体64mg，收率：50.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝15.0Hz,1H),8.00(td,J＝15.1,3.1Hz,2H),7.94(d,J＝14.8Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.68(td,J＝14.8,3.1Hz,1H),7.53(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),7.09(d,J＝14.8Hz,1H),6.88(s,1H),5.96(dd,J＝24.8,14.0Hz,1H),5.61(dt,J＝19.8,10.0Hz,1H),5.03(dt,J＝19.5,13.9Hz,1H),4.39(dd,J＝24.7,13.9Hz,1H),3.76(s,1H),3.38(dd,J＝24.8,10.0Hz,1H),3.13(dd,J＝24.7,10.1Hz,1H),1.42(s,9H),1.22(s,9H).MS(EI)m/z:(M+,674).
(b)5-氯-N-((1-氧代-7-(2-氨基磺酰基苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
以上述步骤(a)制备的化合物7-(2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基)-3-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-1-氧代-3a,4-二氢-1H-噁唑[3,4-a]喹喔啉-5(3H)-羧酸叔丁酯(64mg,0.095mmol)、1mLTFA为原料，按照实施例5中(b)所述的方法制备，得到白色固体25mg，收率：50.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.05(d,J＝14.8Hz,1H),7.97(td,J＝15.1,3.1Hz,2H),7.82(td,J＝14.9,3.2Hz,1H),7.71(d,J＝14.8Hz,1H),7.65(td,J＝14.8,3.1Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.86-6.81(m,2H),5.36(dt,J＝19.0,9.1Hz,1H),4.93(dt,J＝19.2,14.3Hz,1H),4.09(dd,J＝24.7,14.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.74(dd,J＝24.7,14.3Hz,1H),3.37(dd,J＝24.7,9.2Hz,1H),3.11(dd,J＝24.7,9.2Hz,1H).MS(EI)m/z:(M+,518).
实施例21片剂的制备
工艺：将活性成分及辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入羟丙基纤维素水溶液适量制软材，过24目筛，制得的湿颗粒于50-60℃烘箱干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和二氧化硅与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用异型冲压片。
实施例22胶囊的制备
将活性成分及辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得的湿颗粒于50-60℃烘箱干燥约2-3小时，将硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
生物活性测试
实施例23本发明化合物的体外FXa抑制活性实验
实验原理与方法：FXa在体外将底物N-Z-D-Arg-Gly-Arg-pDA中的Arg羧基端切开，释放出在405nm波长有特定吸收的对硝基苯胺。测定405nm下底物生成量，评价化合物在体外抑制人重组FXa活性。
人血浆凝血因子FXa购买自Calbiochem；底物N-Z-D-Arg-Gly-Arg-pDA购买自chromogenic。
将受试化合物、酶和反应缓冲液混匀，37℃预孵育10分钟，加入底物，连续20分钟测定405nm波长下的吸收值，同时设空白对照组(不加酶，抑制率100％)、阴性对照组(以DMSO替代受试化合物，抑制率0％)、阳性对照组(以利伐沙班(rivaroxaban)作为阳性对照化合物替换受试化合物，商品名Xarelto，2008年9月16日和10月1日分别在加拿大和欧盟获准上市)：反应体系100μl(50μlTris缓冲液，10μl受试化合物，20μl(0.027U/ml)酶，20μl(300μM)底物)。每个样品每个浓度设3复孔，独立进行2次实验。
受试化合物或阳性对照化合物均溶解于DMSO中，配成10mM母液，用时以反应缓冲液稀释至不同浓度。
表2、本发明部分化合物对FXa的抑制活性数据
化合物 IC50(nM)
1 2.515±0.51
2 4.891±0.01
4 20.870±1.06
8 17.368±0.99
10 4.709±2.04
11 6.594±0.36
15 14.16±4.98
利伐沙班 19.71±0.7
由表2数据可知，本发明化合物具有很好的体外抗FXa活性，其中，化合物1、2、10、11体外抗FXa活性明显优于利伐沙班，而化合物4、8、15的体外FXa抑制活性与利伐沙班相当。
实施例24本发明部分化合物大鼠体内药代动力学试验
健康雄性SD大鼠，体重200-220g，随机分成4组，每组3-4只，分别灌胃和静脉注射给予被试化合物，具体安排见下表3：
表3、大鼠体内药代动力学实验给药方案：
组别 化合物 给药途径 给药剂量(mg/kg) 给药体积(ml/kg)
1 10 灌胃 10 10
2 10 静脉 3.0 5.0
3 利伐沙班 灌胃 3.0 5.0
4 利伐沙班 静脉 3.0 5.0
化合物以5％DMSO/5％吐温80/90％生理盐水配制成溶液给药；利伐沙班以10％DMSO/10％吐温-80/80％的40％PEG400配制成溶液给药。
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。采血时间点及样品处理：
灌胃给药：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0和24h；
静脉给药：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；
在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
表4、大鼠口服药代动力学数据：
表5、大鼠静注药代动力学数据：
良好的体内代谢性质是化合物成药性的关键指标。大鼠体内药代实验证明，本发明化合物具有理想的代谢特征：化合物10口服和静注的Cmax，AUC，MRT都要高于利伐沙班，而静注清除率更低，说明化合物10拥有比利伐沙班更优的代谢性质。
实施例25本发明部分化合物体外抗凝活性试验
实验原理与方法：
实验利用C2000-1磁珠法单通道半自动血凝仪(普利生，北京)检测凝血时间。
1)凝血酶原时间测定prothrombintime(PT)
原理：在受检血浆中加入过量的组织凝血活酶(人脑、兔脑、胎盘及肺组织等制品的浸出液)和钙离子，使凝血酶原变为凝血酶，后者使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。观察血浆凝固所需时间即凝血酶原时间。该试验是反映外源凝血***最常用的筛选试验。
测试方法：取兔柠檬酸钠抗凝血浆(3.8％柠檬酸钠，1：9混合)，加入不同浓度的待测化合物，利用PT测定试剂(普利生，北京)测定凝血酶原激活时间，与空白相比，使PT时间延长1倍的化合物浓度记为PT2，评估化合物抗凝活性。
2)活化部分凝血酶时间测定activatedpartialthromboplastintime(APTT)
原理：37℃条件下，以白陶土激活因子Ⅻ和Ⅺ，以脑磷脂(部分凝血活酶)代替血小板第三因子，在Ca2+参与下，观察乏血小板血浆凝固所需的时间，即为活化部份凝血活酶时间，是内源凝血***较敏感和常用的筛选试验。
测试方法：取兔柠檬酸钠抗凝血浆(3.8％柠檬酸钠，1：9混合)，加入不同浓度的待测化合物，利用APTT测定试剂(普利生，北京)测定凝血酶原激活时间，与空白相比，使APTT时间延长1倍的化合物浓度记为APTT2，评估化合物抗凝活性。
3)凝血酶时间测定thromboplastintime(TT)
原理：37℃条件下，在血浆中加入“标准化”的凝血酶溶液后，血浆凝固所需要的时间。该项指标反映凝血酶活性。
测试方法：取兔柠檬酸钠抗凝血浆(3.8％柠檬酸钠，1：9混合)，加入不同浓度的待测化合物，利用TT测定试剂(普利生，北京)测定，与对照组相比评估化合物抗凝活性。
实验内容：
兔柠檬酸钠抗凝血浆(3.8％柠檬酸钠：血浆＝1：9混合)，购买自广州蕊特生物；普利生C2000-1磁珠法单通道半自动血凝仪及普利生凝血3项试剂购买自北京普利生仪器。实验设空白对照组(以同浓度DMSO替代化合物，血浆DMSO浓度<0.1％，反应时间记为正常凝血时间)，药物组。每个样品每个浓度设置3-6个复孔，独立进行2-3次实验。
表6、体外抗凝活性数据
表6数据说明，本发明化合物具有很强的体外抗凝活性，均明显延长了兔柠檬酸钠抗凝血浆的PT及APTT时间，且化合物1与化合物2的抗凝活性优于利伐沙班。另外本发明化合物不影响凝血酶的活性，预示其具有较低的出血风险。
综合分析，本发明化合物具有新颖的化学结构，体外FXa酶活性及体外抗凝血活性均明显优于对照药利伐沙班，且具有理想的药物代谢动力学性质和成药性。因此，本发明化合物可用于作为预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种结构如式(I)所示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；
其中，X为S、SO、SO2、CH2、NH、N(Boc)；
R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元杂环基；
R2为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元非芳香杂环基；
其中，所述的杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氧代(＝O)、-SO2R3、-SO2NHR4；其中，R3为C1-C3烷基，R4为H或C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构如式(II)所示：
其中，X、R1、R2定义同权利要求1。
3.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元杂环基；其中，所述的杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素；和/或
R2为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元非芳香杂环基；其中，所述的杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：氧代(＝O)、-SO2R3、-SO2NHR4；其中，R3为C1-C3烷基，R4为H或C1-C3烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的吡啶；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素；和/或
R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的吗啉；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：氧代(＝O)、-SO2R3、-SO2NHR4；其中，R3为C1-C3烷基，R4为H或C1-C3烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为和/或
R2为
6.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含(a)活性成分：一种或多种如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐或如权利要求7所述药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗FXa靶点相关疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，用于制备治疗血管栓塞性疾病的药物。
10.如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
(1)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如权利要求1中所定义；
o、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物I-14与R1取代的羧酸反应1-6小时，得到化合物I-A；
p、在极性溶剂中，将化合物I-A与氧化剂反应，得到化合物I-B或化合物I-C；
或(2)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如权利要求1中所定义；
g、在钯催化剂和碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物II-6与溴化物R2Br反应，得到化合物I-D；
或(3)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如权利要求1中所定义；
o、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物III-14与R1取代的羧酸反应，得到化合物I-E；
或(4)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如权利要求1中所定义；
g、在钯催化剂的催化下，在碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物IV-6与溴化物R2Br反应，得到化合物I-F；
或(5)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如权利要求1中所定义；
k、在极性溶剂中，在缩合剂和有机碱存在下，将化合物V-10与R1取代的羧酸反应，得到化合物I-G；
l、在酸性条件下，在极性非质子性溶剂中，将化合物I-G反应，得到化合物I-H；
或(6)所述方法包括步骤：
上述各式中，R1、R2定义如权利要求1中所定义；
g、在钯催化剂催化下，在碱性条件下，在极性溶剂中，在惰性气体保护下，将化合物VI-6与溴化物R2Br反应，得到化合物I-I；
h、在酸性条件下，在极性溶剂中，将化合物I-I反应，得到化合物I-J。
11.一种结构如式Ia、式Ib或式Ic所示的中间体，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，
上述各式中，
Ra为三苯甲基氧基、OH、甲基磺酸基、NH2、NH-(C＝O)R1、叔丁基二甲基硅氧基；
Rb为Br、R2；
Rc为三苯甲基氧基、OH、叔丁基二甲基硅氧基；
Rd为NO2、NH2、NH-苄氧羰基(NH-Cbz)；
X为S、CH2、CH(COOEt)、NH、N(Boc)；
其中，R1、R2定义同权利要求1中所定义；且当Ra为NH-(C＝O)R1，Rb不为R2。
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