CN102256941A - 新的盐 - Google Patents

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CN102256941A CN2009801504811A CN200980150481A CN102256941A CN 102256941 A CN102256941 A CN 102256941A CN 2009801504811 A CN2009801504811 A CN 2009801504811A CN 200980150481 A CN200980150481 A CN 200980150481A CN 102256941 A CN102256941 A CN 102256941A
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Abstract

本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的盐酸盐、苹果酸盐、草酸盐和酒石酸盐形式，本发明还涉及包含该盐的药物组合物，形成该盐的方法以及其在医学治疗中的用途。另外，本发明还涉及每一种盐的新的多晶型形式以及包含这些多晶型形式的药物组合物，获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。

Description

新的盐
发明领域
本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(下文称为化合物I)的新的盐形式，包含这些盐形式的药物组合物，形成它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。另外，本发明还涉及化合物I的新的盐形成的特别的多晶型形式以及包含这些多晶型形式的药物组合物，获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。
发明背景
鉴定易于制备、配制和施用于患者的药物形式是重要的。
另外，在制备口服药物组合物中，药物以在施用于患者后提供可靠且可重复的血浆浓度的形式是重要的。
药物的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是特别重要的因素。药物以及包含药物的组合物理想地应该能够历经贮存可观察的时间仍是有效的，而活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有表现出显著改变。
另外，能够提供尽可能化学纯的形式的药物也是重要的。
已知无定形药物在这方面可能存在一些问题。例如，这些物质通常难以处理和配置，提供不可靠的溶解度，并且常常发现不稳定和化学杂质。
因此，技术人员认为，如果药物易于以稳定的结晶形式获得，那么很多上述问题可以解决。因此，在制备商业上可行并且可药用的药物组合物中，可能的话，提供基本上结晶且稳定形式的药物是重要的。但是，应当注意的是，该目标不一定总能完成。实际上，单独基于分子结构，通常不可能预测化合物(其本身或盐形式)的结晶行为是如何。这仅可以根据经验来确定。
WO2004/103306，将其全部内容并入本文作为参考，公开了一系列能够抑制EDG受体的化合物。WO2004/103306教导其中公开的化合物是潜在的有效的药物用于治疗多种淋巴细胞介导的医学病症，例如移植排斥、自身免疫病症和癌症。可能病症的全部列表描述于WO2004/103306第13页第9行至第14页第3行。WO2004/103306中公开的一个特别的化合物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)，其结构如下所示。
Figure BDA0000068706010000021
化合物I
但是，WO2004/103306中没有公开化合物I的任何盐或结晶形式。
发明的公开
我们已经发现化合物I的某些结晶盐形式具有有利的药物性质。
化合物I的盐酸盐
我们已经发现化合物I可以以盐酸盐获得，其具有多种有利的药物性质(包括例如良好的稳定性和低的吸湿性)。
因此，在第一方面，本发明提供了化合物I的盐酸盐。
化合物I的盐酸盐可以以结晶形式存在。
适合地，化合物I的盐酸盐是基本上结晶的。
对于“基本上结晶的”，我们指的是结晶度，如X-射线粉末衍射数据所测得的，适宜地大于约20％、更适宜地大于60％、甚至更适宜地大于约80％并且优选大于约90％。
根据另一方面，本发明提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A。
化合物I的盐酸盐的结晶形式A的特征在于，其提供了基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
化合物I的盐酸盐的结晶形式A的最主要X-射线粉末衍射峰如表1所示：
表1-化合物I的盐酸盐的结晶形式A的最主要峰
Figure BDA0000068706010000031
＊峰强度如下归属：小＝最强峰强度的1％至19.9％；中＝最强峰强度的20％至79.9％；和强＝最强峰强度的80％或更高
根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝12.2°、15.8°、18.9°或19.7°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰的2-θ约＝12.2°、15.8°、18.9°和19.7°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝8.1°、12.2°、15.8°、18.9°或19.7°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰的2-θ约＝8.1°、12.2°、15.8°、18.9°和19.7°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰为约上表1所列的值的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有基本上与图1所示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图。
化合物I的苹果酸盐
我们还已经发现化合物I可以以苹果酸盐获得，其也具有多种有利的药物性质。
因此，在进一步的方面，本发明提供了化合物I的苹果酸盐。
化合物I的苹果酸盐可以以结晶形式存在。
适合地，化合物I的苹果酸盐是基本上结晶的。
根据进一步的方面，本发明提供了化合物I的苹果酸盐的结晶形式A。
化合物I的苹果酸盐的结晶形式A的特征在于，其提供了基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图。
化合物I的苹果酸盐的结晶形式A的最主要X-射线粉末衍射峰如表2所示：
表2-化合物I的苹果酸盐的结晶形式A的最主要峰
Figure BDA0000068706010000041
Figure BDA0000068706010000051
＊峰强度如下归属：小＝最强峰强度的1％至19.9％；中＝最强峰强度的20％至79.9％；和强＝最强峰强度的80％或更高
根据本发明，提供了化合物I的苹果酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰的2-θ约＝13.7°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的苹果酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝6.8°、13.7°、15.8°、17.2°或20.5°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的苹果酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰的2-θ约＝6.8°、13.7°、15.8°、17.2°和20.5°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的苹果酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰为约上表2所列的值的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的苹果酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有基本上与图2所示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图。
化合物I的草酸盐
我们还已经发现化合物I可以以草酸盐获得，其也具有多种有利的药物性质。
因此，在第一方面，本发明提供了化合物I的草酸盐。
化合物I的草酸盐可以以结晶形式存在。
适合地，化合物I的草酸盐是基本上结晶的。
根据进一步的方面，本发明提供了化合物I的草酸盐的结晶形式A。
化合物I的草酸盐的结晶形式A的特征在于，其提供了基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图。
化合物I的草酸盐的结晶形式A的最主要X-射线粉末衍射峰如表3所示：
表3-化合物I的草酸盐的结晶形式A的最主要峰
Figure BDA0000068706010000061
＊峰强度如下归属：小＝最强峰强度的1％至19.9％；中＝最强峰强度的20％至79.9％；和强＝最强峰强度的80％或更高
根据本发明，提供了化合物I的草酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝7.3°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的草酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰为约上表3所列的值的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的草酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有基本上与图3所示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图。
化合物I的酒石酸盐
我们还已经发现化合物I可以以酒石酸盐获得，其具有多种有利的药物性质(包括例如良好的化学稳定性)。
因此，在第一方面，本发明提供了化合物I的酒石酸盐。
化合物I的酒石酸盐可以以结晶形式存在。
适合地，化合物I的酒石酸盐是基本上结晶的。
根据进一步的方面，本发明提供了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A。
化合物I的酒石酸盐的结晶形式A的特征在于，其提供了基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图。
化合物I的酒石酸盐的结晶形式A的最主要X-射线粉末衍射峰如表4所示：
表4-化合物I的酒石酸盐的结晶形式A的最主要峰
Figure BDA0000068706010000071
＊峰强度如下归属：小＝最强峰强度的1％至19.9％；中＝最强峰强度的20％至79.9％；和强＝最强峰强度的80％或更高
根据本发明，提供了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝13.6°或17.9°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰的2-θ约＝13.6°和17.9°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝6.8°、13.6°或17.9°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰的2-θ约＝6.8°、13.6°和17.9°的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰为约上表4所列的值的X-射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有基本上与图4所示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图。
本文描述的化合物I的盐的结晶形式具有有利的药物性质，使其成为药物开发可能的候选物。一个有利的性质是稳定性。
本文定义的术语“稳定性”包括化学稳定性和/或固态稳定性。
对于“化学稳定性”，其包括各自化合物可以以分离的形式或以配方的形式在正常的贮存条件下贮存并且存在有限程度的化学降解或分解，其中所述的配方是与可药用载体、稀释剂或佐剂(例如在口服剂型中，例如片剂、胶囊剂等)混合提供的。
对于“固态稳定性”，其包括各自化合物可以以分离的固体形式或以固体配方的形式在正常的贮存条件下贮存并且存在不显著程度的固态变化(例如结晶、重结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或脱溶剂化)，其中所述的配方是与可药用载体、稀释剂或佐剂(例如在口服剂型中，例如片剂、胶囊剂等)混合提供的。
已知在本领域中可以获得X-射线粉末衍射图，取决于测量条件(例如所用的仪器、样品制备或装置)其具有一种或多种测量误差。特别的是，通常已知，X-射线粉末衍射图中的强度可以取决于测量条件和样品制备而波动。例如，X-射线粉末衍射领域的技术人员将意识到峰的相对强度可以受到例如大于30微米大小的颗粒和非单一长宽比的影响，这些因素影响样品分析。技术人员还意识到反射位置可以受到精确高度的影响，其中样品位于衍射仪和衍射仪零点校准中。样品表面的平面性也可以具有小的影响。因此，本领域技术人员认为本文给出的衍射图数据不能理解为绝对的(进一步信息参见Jenkins，R&Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray PowderDiffractometry(X-射线粉末衍射的说明书)’John Wiley&Sons，1996)。因此，应当理解的是本发明定义的化合物I的盐的结晶形式不限于在本发明范围内提供与附图所示X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图的晶体以及提供基本上与如图所示相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体。X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本一致性。
在以上定义本文定义的化合物I的盐的结晶形式的X-射线粉末衍射峰的段落中，术语“约”是以表达“...2-θ约＝...”应用的，用于表示峰的精确位置(即描述的2-θ角值)不应当理解为绝对值。在上述段落中还陈述了本文定义的化合物I的盐的结晶形式提供了‘基本上’与附图所示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图。值得注意的是上下文中应用的术语‘基本上’还旨在表示X-射线粉末衍射图的2-θ角值可以因这些测量中出现的内在实验变化而略微变化。因此，图中所示的峰迹线不能认为是绝对的。
通常，X-射线粉末衍射图中衍射角的测量误差为2-θ约＝0.2°或更小，当，并且就本文描述的X-射线粉末衍射图数据而言，应当考虑该程度的测量误差。因此，当例如陈述结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝15.2°的X-射线粉末衍射图时，这可以理解为2-θ＝15.2°加或减0.2°。
制备方法
根据本发明的进一步的方面，提供了制备本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)的方法，所述的方法包括将化合物I的游离碱与相应的酸在适合的溶剂或溶剂混合物的存在下反应的步骤。
因此，在本发明的特别方面，提供了制备本文定义的化合物I的盐酸盐(包括其结晶形式)的方法，所述的方法包括将化合物I的游离碱与盐酸在适合的溶剂或溶剂混合物的存在下反应的步骤。
在本发明的进一步的方面，提供了制备本文定义的化合物I的苹果酸盐(包括其结晶形式)的方法，所述的方法包括将化合物I的游离碱与苹果酸在适合的溶剂或溶剂混合物的存在下反应的步骤。
在本发明的进一步的方面，提供了制备本文定义的化合物I的草酸盐(包括其结晶形式)的方法，所述的方法包括将化合物I的游离碱与草酸在适合的溶剂或溶剂混合物的存在下反应的步骤。
在本发明的进一步的方面，提供了制备本文定义的化合物I的酒石酸盐(包括其结晶形式)的方法，所述的方法包括将化合物I的游离碱与酒石酸在适合的溶剂或溶剂混合物的存在下反应的步骤。
化合物I的游离碱可以根据WO2004/103306的实施例3中描述的方法制备。
任何适合的溶剂或溶剂混合物可以用于形成本文定义的化合物I的盐。
特别适合的溶剂是乙醇。
本领域技术人员能够选择适合的反应时间和条件，用于进行盐形成反应。
适合地，将化合物I的游离碱与相应的酸一起溶于适合的溶剂(例如所附实施例中描述的那些溶剂)中。可选择的是，可以将化合物I的游离碱溶液溶于适合的溶剂中并且与相应的酸(其溶于相同或相溶的溶剂中)溶液混合。适合地，将溶剂搅拌以便于化合物I的游离碱与相应的酸混合。可以将溶液在环境温度下混合，尽管该方法也可以在更高温度下进行。
可以应用本领域技术人员众所周知的技术分离本文定义的化合物I的盐，例如倾析、过滤或离心。适合地，通过过滤收集盐。
该方法还可以包括用适合的溶剂洗涤化合物I的盐的进一步的步骤；以及干燥盐的进一步的步骤。优选的是，将洗涤的盐真空干燥。技术人员意识到干燥温度和干燥时间可能影响溶剂化物形式的化合物的固态性质(例如脱溶剂可以在升高的温度和/或降低的压力下发生)。
实施例提供了进一步的试验细节。
药物制剂和医学用途
根据本发明，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以以包含本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)的药物制剂形式，以可药用剂型口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、表皮、鼻内、气管、支气管以及任何其它非肠道途经或通过吸入施用。
因此，通常本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以口服或非肠道(本文所用的“非肠道”表示施用方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注)施用于宿主。在更大动物例如人的情况下，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以作为与可药用稀释剂、赋形剂或载体组合的组合物施用的替代物而单独施用。
取决于所治疗的障碍和患者以及施用途经，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以以多种剂量(见下文)施用。
本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以在制备成适合的药物制剂前进一步处理，例如将它们粉碎或研磨成更小的颗粒。
根据本发明的进一步的方面，提供了包含本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)与可药用佐剂、稀释剂或载体混合的药物组合物。
以组合物应用的化合物I的盐(包括其结晶形式)的量取决于所治疗的病症和患者，但这可以非发明性地测定。
用于非肠道注射的本发明的药物组合物适合地包含可药用无菌水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及无菌粉末，所述的无菌粉末用于在应用前重新配成无菌可注射溶液剂或分散剂。适合的水和非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射有机酯，例如油酸乙酯。例如通过应用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散剂情况下维持所需的粒度并且应用表面活性剂可以保持适合的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇或苯酚山梨酸)可以确保预防微生物的作用。还可能需要包括等渗剂，例如糖或氯化钠。通过包含延缓吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可以实现延长可注射药物形式的吸收。
在某些情况下，为了延长药物作用，需要减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过应用较差水溶性的结晶或无定形物质的液体混悬剂来完成。然后，药物的吸收速率取决于其溶出速率，反过来溶出速率可能取决于晶体大小和结晶形式。可选择的是，通过将药物溶于或悬浮于油性介质中来实现延缓非肠道施用的药物形式的吸收。
可注射的贮库形式是适合地通过在生物可降解的聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成药物微囊基质制成的。取决于药物与聚合物的比例和所用的特别聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂还可以通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中而制备。可注射制剂可以例如通过经截留细菌的过滤器过滤灭菌，或者在无菌固体组合物形式中通过加入灭菌剂来灭菌，可以将无菌固体组合物在应用前溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)通常是与至少一种惰性、可药用赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或一种或多种以下物质混合：a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以应用软和硬-填充的明胶胶囊剂中应用的填充剂，例如应用乳糖或奶糖的赋形剂以及例如高分子量聚乙二醇。
适合地，口服制剂包含溶出助剂。溶出助剂不因其一致性而受限，只要它是可药用的。实例包括非离子型表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如失水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯、甲氧基聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基苯基酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺和烷基胺氧化物；胆汁酸及其盐(例如鹅脱氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸及其盐、和其甘氨酸或牛磺酸结合物)；离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪酸皂、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、醚磷酸盐、碱性氨基酸的脂肪酸盐；三乙醇胺皂和烷基季铵盐；以及两性表面活性剂，例如甜菜碱和氨基羧酸盐。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，所述的包衣和外壳例如肠包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以是这样一种组合物，以致它们在肠道的某部分和/或以缓释方式仅或优选释放活性成分。
本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)还可以是微囊形式，如果适合，其具有一种或多种上述赋形剂。
本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以是细分的形式，例如其可以是微粉化的。
口服施用的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺)、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。除了活性化合物之外，混悬剂可以包含助悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨糖醇脂、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
直肠或***施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)与适合的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，所述的赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，所述的蜡在室温下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或***腔中熔化并且释放出活性化合物。
本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)还可以以脂质体的形式施用。如本领域所知的，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体是通过单-或多-层水合的液晶(其分散在水性介质中)形成的。可以应用任何无毒、生理学可接受的并且可代谢的能形成脂质体的脂质。本发明的脂质体形式的组合物可以包含除本发明化合物之外的稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷酯酰胆碱(卵磷脂)，天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的，例如Prescott编辑，Methods in Cell Biology(细胞生物学中的方法)，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p 33et seq。
有利地，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以是口服活性的，具有快速的活性开始和低的毒性。
本发明的药物组合物中本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)的实际剂量水平可以是不同的，从而获得有效获得对于特别的患者、组合物和施用方式所需的治疗响应的活性药物的量。所选的剂量水平将取决于化合物的活性、施用途经、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病症和以前的医学史。但是，在本技术领域中以低于获得所需治疗效果所需的水平开始化合物的剂量，然后逐渐增加剂量直至获得所需的效果。
WO2004/103306在实施例3(第29页，第1至15行)中公开了本发明的化合物I，并且其还作为优选化合物列表之一在第8页第19行至第11页第28行提及。另外，WO2004/103306还教导了其中描述的化合物是有效的EDG受体抑制剂，并且因此是治疗与淋巴细胞相互作用相关的疾病的有用药物，其中EDG受体活性的变化引起疾病的病理学或症状学。
因此，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)用于治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，例如在移植中，例如细胞、组织或器官同种异体移植或异种移植的急性或慢性排斥或延迟的移植功能，移植物抗宿主病；自身免疫病，例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I或II型糖尿病以及与其相关的障碍、血管炎、恶性贫血、舍格伦综合征、眼色素层炎、银屑病、格雷夫斯眼病、斑秃和其它；过敏性疾病，例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、变应性接触性皮炎；任选存在潜在异常反应的炎性疾病，例如炎性肠病、克隆病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导的障碍的皮肤现象、炎性眼病、角膜结膜炎、炎性肌病；心肌炎或肝炎；局部缺血/再灌注损伤，例如心肌梗塞、中风、肠局部缺血、肾衰竭或出血性休克、创伤性休克；T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原诱导的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌感染；肌病，例如多肌炎；或老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾、肝、肠、胰、气管或食道。对于以上用途，所需的剂量当然取决于施用方式、所治疗的特别病症和所需的效果而不同。
另外，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可能用于癌症的化学治疗，特别是实体瘤(例如乳腺癌)的癌症化学治疗，或者用作抗血管发生剂。
另外，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以用于治疗多种周围神经病，特别是急性或慢性脱髓鞘性神经病。因此，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以用于治疗一种或多种以下疾病：吉-巴综合征(GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、伴有传导阻滞的多病灶性运动神经病(MMN)和副蛋白血症性脱髓鞘性周围神经病(PDN)。特别的是，神经病是CIPD。化合物的有效性可能在患者之间是不同的。
本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可能用于治疗多发性硬化、眼色素层炎、炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎、感染性疾病(例如病毒感染)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIPD)和多肌炎。
化合物的治疗用途可以包括预防、控制或降低处于患病危险中的个体的周围神经病严重程度的预防用途，以及控制或降低已存在疾病的严重程度的治疗。本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以在症状发作前施用或其可以在症状发作后施用。其可以施用于处于患有周围神经病危险中的个体。
因此，可以应用本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)的治疗可以改善、维持或延缓医学病症的恶化和/或安慰患有、疑是患有周围神经病、或处于患有周围神经病危险的患者。
术语“治疗”包括缓解周围神经病的一种或多种症状或延缓该疾病进程的治疗；其还包括治愈该疾病、使个体处于功能状态和/或将个体维持在功能状态或延长复发时间的治疗。
所需的剂量将当然取决于施用方式、所治疗的特别病症和所需的效果而不同。通常，满意的结果表示在日剂量约0.01至500mg/kg患者体重/天时全身性获得，其可以以单个或多个剂量施用。剂量水平可以是约0.1至约250mg/kg/天；例如约0.5至约100mg/kg/天。适合的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天或约0.1至50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服施用，组合物可以以含有1.0至1000mg活性成分的片剂形式提供，特别是含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或1000.0mg的活性成分。化合物可以按每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用。剂量方案可以调整以提供最佳的治疗响应。
根据上文，本发明进一步提供了：
1.01在需要该治疗的个体中预防或治疗由淋巴细胞介导的障碍或疾病(例如上述)的方法，该方法包括给所述的个体施用有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.02在需要该治疗的个体中预防或治疗器官或组织移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病或病症或者肌病的方法，该方法包括给所述的个体施用有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.03在需要该治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植排斥或T-细胞介导的炎性或自身免疫疾病(例如上述)的方法，该方法包括给所述的个体施用有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.04在需要的个体中抑制或控制失调的血管发生(例如鞘氨醇-I-磷酸介导的血管发生)的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.05在需要的个体中预防或治疗新血管发生过程或与失调的血管发生相关的疾病的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.06在需要的个体中预防或治疗癌症的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.07在需要的个体中预防或治疗周围神经病的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.08在需要的个体中预防或治疗周围神经病的方法，所述的周围神经病选自吉-巴综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIPD)、伴有传导阻滞的多病灶性运动神经病和副蛋白血症性脱髓鞘性周围神经病，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.09在需要的个体中预防或治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIPD)的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.10在需要的个体中预防或治疗多发性硬化的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.11在需要的个体中预防或治疗眼色素层炎的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.12在需要的个体中预防或治疗炎性肠病、克隆病或溃疡性结肠炎的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.13在需要的个体中预防或治疗炎性肠病的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.14在需要的个体中预防或治疗克隆病的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.15在需要的个体中预防或治疗溃疡性结肠炎的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.16在需要的个体中预防或治疗感染性疾病(例如病毒感染)的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.17在需要的个体中预防或治疗病毒感染的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
1.18在需要的个体中预防或治疗多肌炎的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)；
2.本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)，其用作药物
2.1本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)，其在上述段落1.01至1.18中定义的任何方法中用作药物，或者用于治疗上文提及的任何一种医学病症；
3.药物组合物，例如用于上述段落1.01至1.18中定义的任何方法或者用于治疗上文提及的任何一种医学病症，该药物组合物包含本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)以及可药用稀释剂或载体。
4.本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)，其用于制备药物组合物，所述的药物组合物用于上述段落1.01至1.18中定义的任何方法或者用于治疗上文提及的任何一种医学病症。
本发明还涉及本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)在制备用于治疗上文提及的任何一种医学病症或者用于上述段落1.01至1.18的药物中的用途。
组合治疗
本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以作为单一活性成分施用或者与例如作为佐剂的其它药物联合施用，所述的其它药物例如用于治疗或预防同种异体移植或异种移植急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫障碍的免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药；或用于治疗癌症的化学治疗剂，例如恶性细胞抗增殖药。例如，本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)可以与以下药物组合应用：钙神经素抑制剂，例如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4或其突变体的至少部分胞外域，例如连接非-CTLA4蛋白序列的CTLA4或其突变体的至少胞外部分的重组结合分子，例如CTLA4Ig(例如指定为ATCC568629)或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LF A-I拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化学治疗剂。
术语“化学治疗剂”表示任何化学治疗剂并且其包括但不限于
i.芳香酶抑制剂，
ii.抗***剂、抗雄激素剂(特别是在***癌的情况中)或促性激素释放素激动剂，
iii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂，
iv.微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂或铂化合物，
v.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或者蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，进一步的抗血管发生的化合物或诱导细胞分化过程的化合物，
vi.缓激肽I受体或血管紧张素II拮抗剂，
vii.环加氧酶抑制剂、二膦酸盐化合物、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、类肝素酶抑制剂(防止类肝素硫酸酯降解，例如PI-88)、生物响应修饰剂，优选淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ，泛素化(ubiquitination)抑制剂或阻断抗细胞凋亡途径的抑制剂，
viii.Ras致癌亚型(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制剂或法呢基转移酶抑制剂，例如L-744,832或DK8G557，
ix.端粒酶抑制剂，例如telomestatin，
x.蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂，例如bengamide或其衍生物，或蛋白酶体抑制剂，例如PS-341，和/或xi.mTOR抑制剂。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***产生的化合物，即分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和***。该术语包括但不限于甾体，特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非甾体，特别是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。包含化学治疗剂(其是芳香酶抑制剂)的本发明组合特别用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***剂”涉及在***受体水平拮抗***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。包含化学治疗剂(其是抗***剂)的本发明组合特别用于治疗***受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素剂”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，并且包括但不限于比卡鲁胺。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌(米托蒽醌和洛索蒽醌)，以及鬼臼毒素(依托泊苷和替尼泊苷)。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷，例如紫杉酚和多西他赛，长春花生物碱，例如长春碱，特别是硫酸长春碱，长春新碱，特别是硫酸长春新碱，以及长春瑞滨、discodennolides和埃博霉素(epothilones)及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或GliadeITM)。
术语“抗肿瘤抗代谢剂”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤和依达曲沙。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物或进一步的抗血管发生的化合物”包括但不限于：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(同-或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的活性的化合物、受体酪氨酸激酶的血管内皮生长因子家族(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、***受体I(IGF-IR)、Trk受体酪氨酸激酶家族、Axl受体酪氨酸激酶家族、Ret受体酪氨酸激酶、KitlSCFR受体酪氨酸激酶、c-Abl家族成员和它们的基因融合产物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族或PI(3)-激酶-相关激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员以及对它们活性具有另一种机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的抗血管发生的化合物。
靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物特别是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或结合至VEGF的化合物、蛋白质或抗体，并且特别是WO98/35958中一般性和特别公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如WO00127820中的1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，例如N-芳基(硫代)邻氨基苯甲酸酰胺衍生物，例如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，或WO00/09495、WO00/159509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947；如下面所描述的那些：M.Prewett等人，Cancer Research 59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月；Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214；和J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999；WO00/37502和WO94/10202；AngiostatinTM，由M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328描述；EndostatinTM，由M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285描述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab。
抗体表示完整的单克隆抗体、多克隆抗体、至少2个完整抗体形成的多价特异性抗体以及抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性。
靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，或者对ErbB和VEGF受体激酶具有双重抑制作用的化合物、蛋白质或抗体，并且特别是WO-97/02266(例如实施例39的化合物)中或EP-0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983并且特别是WO96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95103283(例如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780中通常并且特别地公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体；例如曲妥珠单抗
Figure BDA0000068706010000221
西妥昔单抗、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼。
靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物是例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、PD180970、AG957或NSC680410。
靶向、降低或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成员或PI(3)激酶或PI(3)-激酶-相关的家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物特别是EP0296110中公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO318220和RO320432、GO6976、Isis 3521或LY333531/LY379196。
进一步的抗-血管发生的化合物是例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物是例如维生素A酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚(tocotrienol)。
本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如塞来考昔
Figure BDA0000068706010000231
罗非考昔
Figure BDA0000068706010000232
依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸。
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”包括但不限于MS-275、SAHA、pyroxamide、FR-901228或丙戊酸。
本文所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不限于胶原素拟肽(peptidomimetic)和非素拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸盐素拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可利用的类似物，马立马司他、普啉司他、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211或AAJ996。
术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物，例如32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，并且更优选40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的进一步实例包括例如CCI779或40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素或其可药用盐，如USP5,362,718所公开的，ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素，特别是40-表-(四唑基)-雷帕霉素，例如WO99/15530中所公开的，或类似物，如WO98/02441和WOO/14387中所公开的，例如AP23573。
当化合物I的盐与其它免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗剂联合施用时，共同施用的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗化合物的剂量将当然取决于所用的共同药物的类型(例如其是否是类固醇或钙神经素抑制剂)、所用的特别药物、所治疗的病症等而不同。
对于治疗周围神经病，本文定义的化合物I的盐可以与进一步的治疗剂一起施用，用于治疗周围神经病，例如脱髓鞘性周围神经病。例如，第二种治疗剂可以是免疫抑制剂(例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸吗乙酯或15-脱氧精胍菌素)、类固醇(例如***或氢化可的松)、免疫球蛋白或I型干扰素。本文定义的化合物I的盐和第二种药物可以同时或连续施用。
根据上文，本发明在进一步的方面提供了：
5.如以上定义的方法，该方法包括共同施用(例如同时或连续)治疗有效、无毒量的本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)以及至少一种第二种药物，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗药，例如以上所示的。
6.药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，其是本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式)，和b)至少一种共同药物，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗药，例如以上所示的。
药盒可以包含用于其施用的说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括给单个患者施用所选的治疗剂，并且旨在包括治疗方案，其中药物不必通过相同的施用途经或在相同的时间点施用。
本文所用的术语“药物组合”表示通过将多于一种活性成分混合或组合而产生的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”表示活性成分(例如本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式))和共同药物均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”表示活性成分(例如本文定义的化合物I的盐(包括其结晶形式))和共同药物是以分开的实体同时、共同或连续施用于患者，并且没有特别的时间限制，其中该施用在患者体内提供了治疗有效水平的两种化合物。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
实施例
通过以下实施例和附图举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
通用方法
X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射分析(XRPD)是在根据标准方法制备的样品上完成的，例如以下文献描述的那些：Giacovazzo，C.等人(1995)，Fundamentals ofCrystallography(晶体学原理)，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry(X-射线粉末衍射法说明)，John Wiley&Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography(化学晶体学)，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures(X-射线衍射方法)，John Wiley and Sons，New York。X-射线分析是应用BrukerD8 Advance粉末X-射线衍射仪完成的。样品是以粉末形式分析的并且将粉末放置在标本夹上。
XRPD衍射角(2-θ)可以在±0.2°(2-θ)范围内变化。
在某些以下实施例中，相同的结晶形式是通过不同方法制备的。在这些情况下，参考相同的代表性特征数据，因为每种方法制备了具有“基本上”相同的XRPD衍射图的相同结晶形式。换言之，从相关图谱(允许实验误差)清楚地知道制备了相同的结晶形式。
原料的制备
除非本文另外描述，化合物I的游离碱形式可以如WO2004/103306的实施例3中所描述的那样制备。
附图简述
如本文描述所获得的晶体是通过XRPD分析的，并且将结果制成上表并且在各自图中显示。
图1显示了化合物I的HCl盐的结晶形式A的XRPD-衍射图。
图2显示了化合物I的苹果酸盐的结晶形式A的XRPD-衍射图。
图3显示了化合物I的草酸盐的结晶形式A的XRPD-衍射图。
图4显示了化合物I的酒石酸盐的结晶形式A的XRPD-衍射图。
实施例1-1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2- 乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的盐酸盐的结晶形式A的制备
方法1
将化合物I的游离碱(100mg)和1N HCl(193.5μL)加入至1mL乙醇中。将产生的溶液搅拌72小时。然后加入乙腈(2mL)并且将溶液搅拌过夜。通过真空过滤收集白色固体沉淀。
方法2
将化合物I的游离碱(200mg)和1N HCl(387μL)加入至2mL乙醇中。一旦化合物I的游离碱溶解，将溶液蒸发至干燥并且形成无定形的玻璃状物。在无定形的玻璃状物中以等分加入乙腈(4mL)，同时在温水浴中超声20分钟。然后将产生的溶液搅拌过夜，并且通过真空过滤收集形成的白色固体产物。
化合物I的盐酸盐的结晶形式A的分析：
XRPD分析表明产物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的盐酸盐的结晶形式A，其具有以上表1所示的最主要峰和图1所示的XRPD迹线。
实施例2-1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2- 乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的苹果酸盐的结晶形式A的制备
将固体苹果酸(26mg)和化合物I的游离碱(100mg)加入至1mL乙醇中。将溶液搅拌72小时，然后通过氮气流蒸发至干燥以形成无定形的玻璃状物。在无定形的玻璃状物中加入乙腈(2mL)并且通过真空过滤收集产生的白色固体。
XRPD分析表明产物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的苹果酸盐的结晶形式A，其具有以上表2所示的最主要峰和图2所示的XRPD迹线。
实施例3-1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2- 乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的草酸盐的结晶形式A的制备
将化合物I的游离碱(100mg)和草酸(17.43mg)溶于1mL乙醇中。将溶液搅拌72小时并且通过真空过滤收集形成的沉淀。
XRPD分析表明产物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的草酸盐的结晶形式A，其具有以上表3所示的最主要峰和图3所示的XRPD迹线。
实施例4-1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2- 乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的酒石酸盐的结晶形式A的制备
方法1
将化合物I的游离碱(64.4mg)溶于1mL乙醇和1mL 0.125mM酒石酸溶液的溶液中。将溶液搅拌过夜，然后通过真空过滤收集产生的固体。
方法2
将酒石酸(116mg)加入至1mL乙醇EtOH中并且加热至50℃直至其溶解。然后在该溶液中加入化合物I的游离碱(400mg)。30分钟内形成沉淀。继续搅拌混合物2小时并且将浆状物在冰浴中进一步冷却30分钟。然后将浆状物真空过滤以收集白色固体。
方法3
将化合物I的游离碱(50mg)和酒石酸(14.5mg)在40℃下溶于1mL乙醇中并且将溶液搅拌2小时。然后将混合物蒸发至干燥，得到无定形的玻璃状物。加入乙腈(2mL)并且无定形的玻璃状物变成白色结晶粉末。通过真空过滤收集白色结晶粉末。
XRPD分析表明产物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的酒石酸盐的结晶形式A，其具有以上表4所示的最主要峰和图4所示的XRPD迹线。
实施例5-化合物I的盐酸盐和酒石酸盐的结晶形式A的吸湿性
化合物I的盐酸盐和酒石酸盐的结晶形式A是根据实施例1和4中描述的方法制备的。
通过暴露于95％RH大气下测试样品的吸湿性。发现酒石酸盐略微吸湿，吸湿率2.49％。发现盐酸盐具有低的吸湿性，吸湿率0.61％。没有样品在93％RH和25℃下贮存1天后在XRPD图中显示出任何变化。
实施例6-化合物I的盐酸盐和酒石酸盐的结晶形式A的稳定性
化合物I的盐酸盐和酒石酸盐的结晶形式A是根据实施例1和4中描述的方法制备的。然后对温度和光的稳定性是如下测量的。
通过测量样品在80℃在密闭容器中(批量形式并且在两种混合物中存在1％组分)放置1周以及在80℃和相对湿度75％的相同容器中放置1周引起的分解和颜色变化来测试温度稳定性。当观察到XRPD有变化时，应用差示扫描量热法(DSC)测量相变的温度。
通过测量样品暴露于1200千勒时(kiloLuxhours)(氙光)后的分解和颜色变化来测试光稳定性。
结果显示在下表5中。
表5-化合物I的盐酸盐和酒石酸盐的结晶形式A的稳定性
Figure BDA0000068706010000281
Figure BDA0000068706010000291
这些结果显示盐酸盐和酒石酸盐结晶形式在升高的温度下均表现出良好的抗分解。另外，在高湿度条件下和当与代表性药物组合物混合时酒石酸盐形式表现出优秀的抗分解。

Claims (18)

1.1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐。
2.权利要求1的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐，其中所述的盐是基本上结晶的。
3.1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐的结晶形式A。
4.权利要求3的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝8.1°、12.2°、15.8°、18.9°或19.7°的X-射线粉末衍射图。
5.权利要求3或权利要求4的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有与图1所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的X-射线粉末衍射图。
6.1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的苹果酸盐。
7.权利要求6的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的苹果酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝6.8°、13.7°、15.8°、17.2°或20.5°的X-射线粉末衍射图。
8.权利要求7的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的苹果酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有与图2所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的X-射线粉末衍射图。
9.1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的草酸盐。
10.权利要求9的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的草酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝7.3°的X-射线粉末衍射图。
11.权利要求10的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的草酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有与图3所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的X-射线粉末衍射图。
12.1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的酒石酸盐。
13.权利要求12的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的酒石酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约＝6.8°、13.6°或17.9°的X-射线粉末衍射图。
14.权利要求13的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的酒石酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有与图4所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的X-射线粉末衍射图。
15.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至14中任意一项的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐，其与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。
16.权利要求1至14中任意一项的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐，其用作药物。
17.在需要该治疗的个体中预防或治疗由淋巴细胞介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述的个体施用有效量的权利要求1至14中任意一项的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐。
18.在需要该治疗的个体中预防或治疗器官或组织移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、过敏性疾病、炎性疾病或病症、肌病的方法，该方法包括给所述的个体施用有效量的权利要求1至14中任意一项的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐。
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