CN102229563A - 4-氨基喹啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明4-氨基喹啉衍生物及其制备方法和用途,涉及涉及药物合成领域。本发明在喹啉结构中引入了含氮基团,合成结构新颖的4-氨基喹啉衍生物。其分子结构如下所示:其中R代表C1-C5的脂肪胺基、C6-C10的芳香胺基、C1-C5含有杂环的胺基、C1-C5的醇胺基或苄胺基。该衍生物可具有某些类似生物碱的生理活性,同时具有较大极性。本发明还涉及式(1)化合物的制备方法,以及下式化合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤药物中的用途。这些衍生物可能具有某些类似生物碱的的生理活性,同时可以增大极性,并使所合成的衍生物呈现一定的碱性,便于和无机酸或有机酸成盐来达到改善水溶性的目的。
Description
技术领域
本发明涉及涉及药物合成领域。尤其涉及一类4-氨基喹啉衍生物及其制备方法,涉及合成所述4-氨基喹啉衍生物的中间体及其制备方法,以及含有它们的药物组合物并涉及所述氨基喹啉衍生物的应用。
背景技术
杂环化合物大多具有一定的生物活性,而喹啉类化合物是具有生物活性和药理活性的一类杂环化合物。经过多年的研究,喹啉类抗疟药物已经有了很大的发展,其中氨基喹啉及其衍生物是其中的重要组成部分。具有氨基喹啉环的许多药物对治愈精神紊乱、抗菌、消炎、抗高血压、抗抑郁、抗疟疾(J. Med. Chem. 2001, 44, 3187-3194)都具有生物活性和药理活性,有些在临床上得以应用。近年来研究表明,喹啉衍生物还具有肿瘤预防和治疗作用(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14 (2006), 3098–3105)以及可以用来治疗艾滋病。具有药理活性的喹啉衍生物其中有很多是从天然产物中提取的,例如从喜树中提取的具有抗癌作用的喜树碱,就是含有喹啉环的化合物。但更多的具有药理活性的喹啉衍生物是通过化学方法合成出来的。特别是上世纪九十年代以来,大量的含氟喹啉类药物都得到了临床验证,如盐酸洛美沙星、氟罗沙星等均为抗感染类药物,目前均广泛应用于临床治疗。
含氮杂环化合物在动植物体内起着重要的生理作用,大多数中草药的有效成分、核酸的碱基中含有此类结构;在现代药物中,含氮杂环化合物也占了相当大的比重。本研究设计在喹啉结构中引入胺基或杂环胺基,期望能在提高水溶性的同时,增强与肌体相互作用而提高抗癌活性,发现具有喹啉作用特点的抗癌新药。
发明内容
本发明的目的在于设计在喹啉结构中含氮基团,合成结构新颖的4-氨基喹啉衍生物,对此类化合物构效关系进行探讨,寻找水溶性好、活性高的4-氨基喹啉衍生物,创制4-氨基喹啉抗癌新药,并提供易于实现的制备方法。本发明人发现,本发明提供的结构新颖的式(1)化合物具有令人期待的药理学活性,本发明基于此发现而得以完成。
本发明提供4-氨基喹啉衍生物结构如下式(1):
结构式(1)
其中R代表C1-C5的脂肪胺基、C6-C10的芳香胺基、C1-C5含有杂环的胺基、C1-C5的醇胺基或苄胺基。
优选地,本发明提供有式(1)的4-氨基喹啉衍生物,其中R代表C1-C5的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基;苯胺基及2,3,4,5,6位任选的带有一个或几个取代基的苯胺基(2,3,4,5,6位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基);哌嗪基及2,3,4,5,6位任选的带有一个或几个取代基的哌嗪基(2,3,5,6位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基;4位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基);哌啶基及2,3,4,5,6位任选的带有一个或几个取代基的哌啶基(取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基);吗啉基及2,3,5,6位任选的带有一个或几个取代基的吗啉基(取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基);四氢吡咯基及2,3,4,5位任选的带有一个或几个取代基的四氢吡咯基(取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基);咪唑基及2位任选的带有一个取代基的咪唑基(取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基);C1-C5的醇胺基或苄胺基。
更优选地,本发明提供有式(1)的4-氨基喹啉衍生物,其中R代表C1、C2、C3、C4的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基。
最优选地,本发明提供有式(1)的4-氨基喹啉衍生物,其中R代表丙胺基,丁胺基、咪唑基、环己胺基、吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、苯胺基、苄胺基。
本发明所述4-氨基喹啉衍生物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。
特别是本发明提供了本发明的4-氨基喹啉衍生物在制备各种抗肿瘤的药物中的用途。
本发明另外提供了上述4-氨基喹啉衍生物的制备方法,其合成路线如下
该方法包括以下步骤:
c)使步骤b)的反应产物在合适碱存在下进行环化反应,得到式的化合物;
其中R的定义同4-氨基喹啉衍生物结构中R所述。
其中所述步骤a)中3,5-二甲氧基苯胺与苯甲酰氯的摩尔比为1:0.75~2。
其中所述步骤b)中步骤a)的反应产物和乙酰氯的摩尔比为1: 0.75~2。
其中所述步骤e)中4-氨基喹啉衍生物制备过程中所用溶剂为常用溶剂,如二氯甲烷,乙腈,丙酮,四氢呋喃, N,N-二甲基甲酰胺等。所述的各类胺为丙胺,丁胺、咪唑、环己胺、吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪、苯胺、苄胺;其中步骤d)的反应产物与各类胺的的摩尔比为1:0.75~2;所用催化剂为常用有机碱,如二氮杂双环(DBU),4-二甲氨基吡啶 (NMAP),吡啶,三乙胺等。
本发明的优点是:所述的4-氨基喹啉衍生物,是为改善喹啉的水溶性和提高抗癌活性,而在其分子中引入含氮基团,如含氮杂环等所合成的化合物,这些衍生物可能具有某些类似生物碱的的生理活性,同时可以增大极性,并使所合成的衍生物呈现一定的碱性,便于和无机酸或有机酸成盐来达到改善水溶性的目的。
具体实施方式:
(1)中间体氯代喹啉的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入白杨素(281mg ,1mmol),三氯氧磷,加热回流3 h。向体系中加冰水50 mL,超声波振荡,过滤得到草绿色粗品,经无水乙醇重结晶得淡黄色固体粉末。1H NMR(CDCl3) δ: 3.97(3H, s, -OCH3), 3.99(3H, s, -OCH3), 6.59(1H, d, J=2.0Hz, 6-H), 7.41(1H, s, 3-H), 7.52(3H, m, 3’, 4’,5’-3H), 7.70(1H, s, 8-H), 8.13(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ: 55.63(7-OCH3), 55.94(5-OCH3), 99.97(6-C), 101.28(8-C), 113.23(10-C), 118.93(3-C), 127.41(3’,5’-2C), 128.84(2’,6’-2C), 129.66(4’-C), 138.48(1’-C), 141.45(4-C), 152.94(9-C), 156.99(5-C), 157.33(7-C), 161.33(2-C). FAB-MS, m/z : 301(M+1).
(2) 4-氨基喹啉衍生物的制备通法
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、胺类(0.75~2mmol)、催化剂三乙胺(0.75~2mmol),油浴(60~100℃) 搅拌8~48h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。
实施例1的合成:
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、正丁胺1.2mmol、催化剂三乙胺1.2mmol,油浴80oC搅拌24h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 1.01(3H, t, J=5.9Hz, -CH3 ), 1.51(2H, m, -CH2 ), 1.74(2H, m, CH2), 3.31(2H, m, CH2), 3.92(3H, s, -OCH3), 3.96(3H, s, -OCH3), 6.37(1H, d, J=2.0Hz, 6-H), 6.62(1H, s, 8-H), 7.04(1H, br, 3-H), 7.41(1H, m, 4’-H), 7.47(2H, m, 3’,5’-2H), 8.03(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ: 13.90(CH3), 20.40(CH2), 30.93(CH2), 42.68(CH2), 55.53(7-OCH3), 55.98(5-OCH3), 95.33(6-C), 96.57(8-C), 101.34(3-C), 104.78(10-C), 127.48(3’,5’-2C), 128.51(2’,6’-2C), 128.77(4’-C), 140.70(1’-C), 152.27(4-C), 153.00(9-C), 157.51(5-C), 158.43(7-C), 160.20(2-C). FAB-MS, m/z : 337(M+1).
实施例2的合成
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、咪唑1.3mmol、催化剂三乙胺1.5mmol,油浴90oC搅拌12h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 3.64(3H, s, -OCH3), 3.98(3H, s, -OCH3), 6.52(1H, d, J=2.0Hz, 6-H), 7.18-7.23(3H, m, 3,8,4’ ’-H), 7.48-7.54(4H, m, 3’,4’,5’,5’ ’-H), 7.69(1H, S, 2’ ’-H), 8.06(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ: 55.81(7-OCH3), 55.87(5-OCH3), 100.02(6-C), 101.15 (8-C), 110.67(3-C), 115.33(10-C), 121.57(5’ ’-C), 127.44(3’,5’-2C), 128.60(4’ ’-C), 129.02(2’,6’-2C), 130.01 (4’-C), 138.35(2’ ’-C), 138.46(1’-C), 142.21(4-C), 152.96(9-C), 156.12(5-C), 158.01(7-C), 161.85(2-C). FAB-MS, m/z : 332(M+1).
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、哌啶1.5mmol、催化剂三乙胺1.1mmol,油浴75oC)搅拌18h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 1.82(2H, s, -CH2), 2.74(4H,br, 2CH2), 3.55(4H, br, 2-CH2-),3.94(6H, d, 2-OCH3), 6.48(1H, d, J=22.5Hz, 6-H), 7.10(1H, s, 3-H), 7.11(1H, d, J=22.5Hz, 8-H), 7.42(1H, m, 4’-H), 7.48(2H, m, 3’,5’-2H), 8.06(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ: 24.51(CH2), 26.12(2CH2), 54.26(2CH2), 55.49(7-OCH3), 56.13(5-OCH3), 98.34(6-C), 101.57 (8-C), 104.72(3-C), 109.81(10-C), 127.48(3’,5’-2C), 128.61(2’,6’-2C), 128.92 (4’-C), 140.44(1’-C), 153.52(4-C), 156.98(9-C), 158.17(5-C), 158.63(7-C), 160.26(2-C). FAB-MS, m/z : 349(M+1).
实施例4的合成
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、吗啉1.3mmol、催化剂三乙胺1.5mmol,油浴70oC 搅拌15h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 3.28(4H, br, 2CH2), 3.96(10H, s, 2-OCH2-, 2-OCH3), 6.50(1H, d, J=22.5Hz, 6-H), 7.09(1H, s, 3-H), 7.13(1H, d, J=22.5Hz, 8-H), 7.43(1H, m, 4’-H), 7.49(2H, m, 3’,5’-2H), 8.05(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ: 53.30(2CH2), 55.54(7-OCH3), 56.08(5-OCH3), 67.04(2CH2), 98.86(6-C), 101.80 (8-C), 104.48(3-C), 109.50(10-C), 127.47(3’,5’-2C), 128.70(2’,6’-2C), 129.13 (4’-C), 140.13(1’-C), 153.53(4-C), 156.59(9-C), 157.51(5-C), 158.33(7-C), 160.49(2-C). FAB-MS, m/z : 351(M+1).
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、N-甲基哌嗪1.2mmol、催化剂三乙胺1.5mmol,油浴80℃搅拌20h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 2.41(3H, s, -CH3), 2.96(4H,br, 2CH2), 3.52(4H, br, 2CH2),3.95(6H, d, 2-OCH3), 6.49(1H, d, J=22.5Hz, 6-H), 7.09(1H, s, 3-H), 7.12(1H, d, J=22.5Hz, 8-H), 7.43(1H, m, 4’-H), 7.49(2H, m, 3’,5’-2H), 8.06(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ: 46.21(CH3), 52.73(2CH2), 55.23(2CH2), 55.53(7-OCH3), 56.06(5-OCH3), 98.64(6-C), 101.70 (8-C), 104.68(3-C), 109.57(10-C), 127.50(3’,5’-2C), 128.67(2’,6’-2C), 129.05(4’-C), 140.26(1’-C), 153.50(4-C), 156.70(9-C), 157.54(5-C), 158.28(7-C), 160.39(2-C). FAB-MS, m/z : 364(M+1).
实施例6的合成
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、环己胺1mmol、催化剂三乙胺1.2mmol,油浴70℃ 搅拌8h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 1.44(2H,br, CH2),1.50(2H,br, CH2),1.66(2H,br, CH2), 1.77(2H,br, CH2),2.10(2H,br, CH2),3.56(1H, br, CH),3.92(3H, s, -OCH3), 3.96(3H, s, -OCH3), 6.36(1H, d, J=22.5Hz, 6-H), 6.62(1H, s, 3-H), 7.00(1H, s, 8-H), 7.26(1H, m, 4’-H), 7.47(2H, m, 3’,5’-2H), 8.00(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ:24.55(4’ ’-C),25.93(3’ ’,5’ ’-C), 32.42(2’ ’,6’ ’-C), 55.54(7-OCH3), 56.08(5-OCH3), 67.04(2CH2), 95.75(6-C), 96.47(8-C), 101.54(3-C), 104.97(10-C), 127.53(3’,5’-2C), 128.54(2’,6’-2C), 128.67 (4’-C), 141.22(1’-C), 151.94(4-C), 152.88(9-C), 158.52(5-C), 158.67(7-C), 160.08(2-C). FAB-MS, m/z : 363(M+1).
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、苯胺1.5mmol、催化剂三乙胺1.5mmol,油浴100℃ 搅拌48h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 3.95(3H, s, -OCH3), 4.01(3H, s, -OCH3), 6.49(1H, d, J=22.5Hz, 6-H), 7.06(1H, s, 3-H), 7.19(1H, m, 8-H), 7.22(1H,m,Ar-H), 7.40-7.45(7H, m, 3’,4’, 5’-H, Ar-H), 7.94(2H, d, J=21.5Hz, 2’,6’-2H), 9.05(1H, s, NH). 13C NMR (CDCl3) δ: 55.56(7-OCH3), 56.20(5-OCH3), 97.22(6-C), 97.67(8-C), 101.70(3-C), 105.29(10-C), 124.00(2Ar-C), 124.80(1Ar-C), 127.35(3’,5’-2C), 128.50 (2’,6’-2C), 129.09(4’-C), 130.92(2Ar-C), 139.97(1Ar-C), 140.44(1’-C), 150.70(4-C), 153.11(9-C), 158.04(5-C), 158.36(7-C), 160.33(2-C). FAB-MS, m/z : 357(M+1).
实施例8的合成
在100 mL圆底烧瓶中依次加入氯代喹啉(300mg,1mmol)、苄氨1.2mmol、催化剂三乙胺0.75mmol,油浴60℃搅拌32h。减压蒸除溶剂和过量的胺。所得深色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=160:40:1(体积比)),即得到目标产物。1H NMR(CDCl3) δ: 3.91(3H, s, -OCH3), 3.92(3H, s, -OCH3), 6.39(1H, d, J=2.5Hz, 6-H), 7.64(1H, s, 3-H), 7.04(1H, d, J=2.5Hz, 8-H), 7.30(1H,m,Ar-H), 7.36-7.44(7H, m, 3’,4’, 5’-H, Ar-H), 7.94(2H, d, J=1.5Hz, 2’,6’-2H). 13C NMR (CDCl3) δ: 47.32(CH2),55.54(7-OCH3), 56.03(5-OCH3), 96.00(6-C), 96.80(8-C), 101.59(3-C), 104.97(10-C), 127.19(2Ar-C), 127.44(1Ar-C), 127.49(3’,5’-2C), 128.49(2’,6’-2C), 128.74(4’-C), 128.86(2Ar-C), 138.23(1Ar-C), 140.75(1’-C), 152.53(4-C), 152.73(9-C), 158.38(5-C), 158.58(7-C), 160.24(2-C). FAB-MS, m/z : 371(M+1).
药理试验:
用MTT(噻唑蓝)比色法法测定了目标化合物对五种人癌细胞增殖的抑制作用。选取HCT-116(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、DU-145(人***癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、LN229(人胶质母细胞瘤)5种肿瘤细胞为测试细胞株,采用MTT比色法对所合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价,并以5-氟尿嘧啶(5-Fu)为阳性对照药。取对数生长期的肿瘤细胞,离心后用培养基(RPMI 1640或DMEM)稀释成5×104 个/mL,接种于96孔板中。37 ℃培养过夜后加入不同浓度的样品,再孵育72 h,加入10.0 μ L /well的MTT溶液(5 mgmL-1),于37 ℃孵化4 h后,每孔加入150 μ L 溶有紫色甲臜晶体的二甲基亚砜。10分钟后,将孔板置于自动微孔板分光光度计上,在570 nm和630 nm处测定吸收度值,并计算半数有效抑制浓度(IC50)。每组样品进行3次平行测试。
用MTT法测定了实施例中的10个化合物对五种人癌细胞HCT-116(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、DU-145(人***癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、LN229(人胶质母细胞瘤)的增殖抑制作用,结果见表1,其中正丙胺、正丁胺、环己胺以及苄胺衍生物对五种肿瘤细胞均具有较好的抑制作用,特别是正丙胺对结肠癌细胞HCT-116的抑制活性最强(IC50值为0.97μM),环己胺对肺癌细胞A549及肝癌细胞HepG2的IC50值仅为6.59μM和3.16μM,远远小于5-Fu的半数抑制浓度。这一结果说明通过在喹啉结构中引入氮原子,确实增强了喹啉的体外抗癌活性。因此,这类化合物有望开发成为抗肿瘤药物。
表1 目标化合物对癌细胞的半数抑制浓度(IC
50
)
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的4-氨基喹啉衍生物,其特征在于其中R代表C1-C5的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基;苯胺基及2,3,4,5,6位任选的带有一个或几个取代基的苯胺基,其中2,3,4,5,6位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基;哌嗪基及2,3,4,5,6位任选的带有一个或几个取代基的哌嗪基,其中2,3,5,6位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基;4位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基;哌啶基及2,3,4,5,6位任选的带有一个或几个取代基的哌啶基,其中2,3,5,6位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基;吗啉基及2,3,5,6位任选的带有一个或几个取代基的吗啉基,其中2,3,5,6位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基;四氢吡咯基及2,3,4,5位任选的带有一个或几个取代基的四氢吡咯,基其中2,3,5,6位的取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基;咪唑基及2位任选的带有一个取代基的咪唑基,其中2位取代基为C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,C6-C10芳基,C1-C5酯基,C1-C5酰基,C1-C5酰胺基;C1-C5的醇胺基或苄胺基。
3.根据权利要求1或2所述的4-氨基喹啉衍生物,其特征在于其中R代表C1、C2、C3、C4的脂肪伯胺基或脂肪仲胺基。
4.根据权利要求1或2所述的4-氨基喹啉衍生物,其特征在于其中R代表二乙醇基、丙胺基,丁胺基、咪唑基、环己胺基、吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、苯胺基、苄胺基。
5.4-氨基喹啉衍生物在制备各种抗肿瘤的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的4-氨基喹啉衍生物的制备方法,其特征在于其中所述步骤a)中3,5-二甲氧基苯胺与苯甲酰氯的摩尔比为1:0.75~2;其中所述步骤b)中步骤a)的反应产物和乙酰氯的摩尔比为1:0.75~2;
其中所述步骤e)中4-氨基喹啉衍生物制备过程中所用溶剂为二氯甲烷,乙腈,丙酮,四氢呋喃, N,N-二甲基甲酰胺;所述的各类胺为丙胺,丁胺、咪唑、环己胺、吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪、苯胺、苄胺;其中步骤d)的反应产物与各类胺的的摩尔比为1:0.75~2;所用催化剂为二氮杂双环(DBU),4-二甲氨基吡啶 (NMAP),吡啶,三乙胺。
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