CN103224500A - 一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用，该衍生物的化学式如式（I）所示，式中n为0或1；R1、R2分别选自H、F、Cl、Br；R3为H、OH、NH2、C1-6的烷基或CH2(CH2)mNR4R5；R4、R5分别为H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；m为1、2、3或4；Y为NH、CH、O或S；本发明环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，对正常细胞毒性较小，因此可制备为抗肿瘤药物，具有较高的医学价值和广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及新药物化合物，具体涉及一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
肿瘤（癌症）是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。近年来，随着分子生物学、分子药理学和分子肿瘤学的发展，人们对肿瘤的本质和病理机制有了更多的了解，抗癌药物的研究水平明显提高。以肿瘤病理过程的各个关键环节为目标，寻找高效、高选择性、低毒副作用的新型抗癌药物是药物开发的重要发展方向。
白叶藤碱(cryptolepine)最早从西非的植物cryptolepis sanguinolenta(Periplocaceae)中分离出来的生物碱。具有典型的苯并δ-咔啉结构，在自然界比较少，是一种重要的吲哚喹啉类生物碱。大量研究表明此化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗毒覃碱疟、抗高血糖、抗锥体虫、抗炎、解热、突触前α-肾上腺受体阻断等广泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上报道了白叶藤碱通过干扰拓扑异构酶Ⅱ抑制B16黑素瘤（Biochemistry1998，37，5136-5146）。此后众多的研究小组相继报道了一系列修饰的白叶藤碱衍生物的生理活性，但这些修饰主要集中在四环母体上（J.Nat.Prod.1999,62,976-983;J.Med.Chem.2001,44,949-960;J.Med.Chem.2001,44,3187-3194）。2004年和2008年的***专利报道了一系列脂肪氨基取代的吲哚喹啉类似物的制备及其抗肿瘤活性（CN1546473A、CN101250187A）。
因此，以白叶藤碱的母核为基础进行结构改造，是发现高效、低毒抗癌先导化合物的一条可行途径。在母核11位再引入环状仲胺可能可以提高化合物活性或者产生新的药理活性。因此，可以预测以白叶藤碱为母核设计并合成的系列新型衍生物可能会具有较好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述技术目的是通过以下方案予以实现的：
一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物，具有如下化学结构通式如式（I）：
式中n为0或1；R1、R2分别选自H、F、Cl或Br；R3为H、OH、NH2、C1-6的烷基或CH2(CH2)mNR4R5；R4、R5分别为H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；m为1、2、3或4；Y为NH、CH、O或S。
本发明还提供一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物的制备方法，反应通式为：
反应通式中的R1、R2、R3、Y及n如权利要求1中所示；
该制备方法包括如下步骤：
将上述11-碘代白叶藤碱衍生物
与反应溶剂乙二醇***混合，加入上述环状仲胺类似物
，在120°C搅拌0.5小时，冷却沉淀，过滤收集固体，用***-乙醇混合液重结晶即得环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物。
上述11-碘代白叶藤碱衍生物与环状仲胺类似物的摩尔比是1:1.5。
本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，因此可用于制备抗癌药物。
本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型的抗肿瘤药物，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用；
2.本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对正常细胞毒性较小，在制备抗肿瘤药物的应用中安全性高；
3.本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物可以制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
实施例1 化合物吡咯烷基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
将0.1mol干燥的10-氢-11-碘-甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉和60ml的乙二醇***混合，加入0.15mol吡咯烷，在120℃搅拌0.5小时，冷却沉淀固体，用***-乙醇混合液重结晶得到土黄色粉末化合物吡咯烷基取代甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（Ⅱ）所示：
产率：88%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.70(1H,d,J=8.4Hz),8.62(1H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,t,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,t,J=7.6Hz),7.66(2H,m),4.55(3H,s),4.43(4H,m),2.09(4H,m);ESI-MSm/z302.93[M-I]+；元素分析C20H19IN2O，理论值C,55.83;H,4.45;N,6.51;实测值C,55.73;H,4.64;N,6.42。
实施例2 化合物***啉基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用***啉代替吡咯烷外，其余同实施例1，最后得金黄色固体***啉基取代甲基苯并呋喃喹啉，其结构式如式（Ⅲ）所示：
产率：86%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.73(1H,d,J=8.0Hz),8.51(1H,d,J=8.2Hz),8.40(1H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),7.99(1H,t,J=8.0Hz),7.82(1H,t,J=7.6Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),4.70(3H,s),4.14(4H,t,J=4.4Hz),3.98(4H,t,J=4.4Hz);ESI-MSm/z318.89[M-I]+；元素分析C20H19IN2O2，理论值C,53.83;H,4.29;N,6.28;实测值C,53.71;H,4.52;N,6.17。
实施例3 化合物哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用哌嗪代替吡咯烷外，其余同实施例1，最后得棕色固体哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉，其结构式如式（IV）所示：
产率：89%；M.P.:256-262°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.72(1H,d,J=8.4Hz),8.51(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,t,J=8.4Hz),8.06(1H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,t,J=8.4Hz),7.82(1H,t,J=7.6Hz),7.73(1H,t,J=7.2Hz),4.68(3H,s),3.11(4H,m),2.90(2H,m);ESI-MSm/z318.09[M-I]+；元素分析C20H19IN2O2，理论值C,53.94;H,4.53;N,9.44;实测值C,53.71;H,4.72;N,8.17。
实施例4 化合物4’-甲基哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-甲基哌嗪代替吡咯烷外，其余同实施例1，最后得橙红色色固体4’-甲基哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉，其结构式如式（V）所示：
产率：84%；M.P.:290-292°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.72(1H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=8.4Hz),8.13(1H,t,J=7.2Hz),8.06(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,t,J=8.0Hz),7.82(1H,t,J=7.6Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),4.64(3H,s),4.09(4H,m),2.67(4H,m),2.28(3H,s);ESI-MSm/z332.2[M-I]+；元素分析C21H22IN3O，理论值C,54.91;H,4.83;N,9.15;实测值C,54.81;H,5.04;N,9.04。
实施例5 化合物4’-甲基哌啶基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-甲基哌啶代替吡咯烷外，其余同实施例1，最后得黄色固体4’-甲基哌啶基取代甲基苯并呋喃喹啉，其结构式如式（VI）所示：
产率：87%；M.P.:239-240°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.70(1H,d,J=8.0Hz),8.49(1H,d,J=9.2Hz),8.37(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,t,J=8.4Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,d,J=7.6Hz),7.79(1H,t,J=7.6Hz),7.69(1H,t,J=8.0Hz),4.66(3H,s),4.41-4.34(2H,m),3.83-3.78(2H,m),1.95-1.92(3H,m),1.57-1.54(2H,m),1.04(3H,d,J=6.4);ESI-MSm/z330.99[M-I]+；元素分析C22H23IN2O，理论值C,57.65;H,5.06;N,6.11;实测值C,57.54;H,5.29;N,5.99。
实施例6 化合物4’-羟基哌啶基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-羟基哌啶代替吡咯烷外，其余同实施例1，最后得金黄色固体4’-羟基哌啶基取代甲基苯并呋喃喹啉，其结构式如式（VII）所示：
产率：87%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.71(1H,d,J=8.0Hz),8.51(1H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,t,J=8.4Hz),7.80(1H,t,J=7.6Hz),7.70(1H,t,J=8.4Hz),5.01(1H,s),4.67(3H,s),4.33-4.28(2H,m),3.97-3.92(3H,m),2.10(2H,m),1.80(2H,dd,J=8.0,3.6Hz);ESI-MSm/z332.97[M-I]+；元素分析C21H21IN2O2，理论值C,54.79;H,4.60;N,6.09;实测值C,54.69;H,4.79;N,6.00。
实施例7 化合物4’-（2-羟乙基）哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-（2-羟乙基）哌嗪代替吡咯烷外，其余同实施例1，最后得土黄色固体4’-（2-羟乙基）哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉，其结构式如式（VIII）所示：
产率：83%；M.P.:281-282°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.71(1H,d,J=8.0Hz),8.50(1H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,dd,J=8.4,7.2Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,t,J=8.0Hz),7.80(1H,t,J=7.6Hz),7.70(1H,t,J=7.6Hz),4.67(3H,s),4.13(4H,m),3.60(2H,d,J=5.6Hz),3.17(2H,d,J=5.2Hz),2.81(4H,m);ESI-MSm/z362.01[M-I]+；元素分析C22H24IN3O2，理论值C,54.00;H,4.94;N,8.59;实测值C,53.90;H,5.05;N,8.48。
实施例8 化合物4’-乙基哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-乙基哌嗪代替吡咯烷外，其余同实施例1，最后得红棕色固体4’-乙基哌嗪基取代甲基苯并呋喃喹啉，其结构式如式（IX）所示：
产率：81%；M.P.:249-250°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.72(1H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz),8.41(1H,d,J=8.4Hz),8.13(1H,t,J=8.0Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,t,J=8.4Hz),7.81(1H,t,J=7.6Hz),7.71(1H,t,J=7.6Hz),4.67(3H,s),4.14(4H,m),2.75(4H,m),2.48(2H,q,J=7.2,7.2Hz),1.10(3H,t,J=7.0Hz);ESI-MSm/z346.01[M-I]+；元素分析C22H24IN3O，理论值C,55.82;H,5.11;N,8.88;实测值C,54.68;H,5.19;N,9.08。
实施例9 化合物吡咯烷基取代甲基吲哚喹啉的合成
将0.1mol化合物10-氢-11-碘-甲基吲哚[3,2-b]喹啉和60ml的乙二醇***混合，加入0.15mol吡咯烷，在120℃搅拌0.5小时，冷却沉淀固体，用***-乙醇混合液重结晶得到黄色粉末化合物吡咯烷基取代甲基吲哚喹啉，其化学结构式如式（X）所示：
产率：89%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.76(1H,s),8.52(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,t,J=7.6Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,t,J=7.6Hz),4.55(3H,s),4.32(4H,m),2.05(4H,m);ESI-MSm/z301.96[M-I]+；元素分析C20H20IN3，理论值C,55.96;H,4.70;N,9.79;实测值C,55.86;H,4.89;N,9.69。
实施例10 化合物***啉基取代甲基吲哚喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用***啉代替吡咯烷外，其余同实施例9，最后得金黄色固体***啉基取代甲基吲哚喹啉，其结构式如式（XI）所示：
产率：89%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.80(1H,s),8.69(1H,d,J=8.4Hz),8.58(1H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,d,J=8.4Hz),8.10(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,d,J=8.0Hz),7.87-7.79(2H,m),7.48(1H,t,J=8.0Hz),4.81(3H,s),4.04(4H,d,J=4.4Hz),3.95(4H,d,J=4.4Hz);ESI-MSm/z317.96[M-I]+；元素分析C20H20IN3O，理论值C,53.94;H,4.53;N,9.44;实测值C,53.83;H,4.73;N,9.35。
实施例11 化合物哌嗪基取代甲基吲哚喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用哌嗪代替吡咯烷外，其余同实施例9，最后得黄色固体哌嗪基取代甲基吲哚喹啉，其结构式如式（XII）所示：
产率：85%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.65(1H,d,J=8.4Hz),8.53(1H,d,J=8.8Hz),8.39(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,t,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),7.814—7.762(2H,m),7.42(1H,t,J=7.6Hz),4.77(3H,s),3.90(4H,m),3.18(4H,m);ESI-MSm/z316.99[M-I]+；元素分析C20H21IN4，理论值C,54.06;H,4.76;N,12.61;实测值C,53.97;H,4.87;N,12.49。
实施例12 化合物4’-甲基哌嗪基取代甲基吲哚喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-甲基哌嗪代替吡咯烷外，其余同实施例9，最后得黄绿色固体4’-甲基哌嗪基取代甲基吲哚喹啉，其化学结构式如式（XIII）所示：
产率：82%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.66(1H,d,J=8.4Hz),8.54(1H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,t,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),7.83-7.77(2H,m),7.43(1H,t,J=7.6Hz),4.78(3H,s),3.94(4Hm),2.75(4H,m),2.38(3H,s);ESI-MSm/z331.02[M-I]+；元素分析C21H23IN4，理论值C,55.03;H,5.06;N,12.22;实测值C,54.91;H,5.26;N,12.14。
实施例13 化合物4’-甲基哌啶基取代甲基吲哚喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-甲基哌啶代替吡咯烷外，其余同实施例9，最后得黄色固体4’-甲基哌啶基取代甲基吲哚喹啉，其化学结构式如式（XIV）所示：
产率：85%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ11.73(1H,s),8.66(1H,d,J=8.8Hz),8.52(1H,d,J=9.2Hz),8.34(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,t,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=8.4Hz),7.83-7.76(2H,m),7.43(1H,t,J=7.6Hz),4.77(3H,s),4.09(2H,dd,J=6.0,5.2Hz),3.75(2H,dd,J=12.0,11.2Hz),1.97(2H,d,J=12.4Hz),1.86-1.83(1H,m),1.64-1.61(2H,m),1.11(3H,d,J=5.6Hz);ESI-MSm/z330.00[M-I]+；元素分析C22H24IN3，理论值C,57.78;H,5.29;N,9.19;实测值C,57.66;H,5.40;N,9.10。
实施例14 化合物4’-羟基哌啶基取代甲基吲哚喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-羟基哌啶代替吡咯烷外，其余同实施例9，最后得金黄色固体4’-羟基哌啶基取代甲基吲哚喹啉，其化学结构式如式（XV）所示：
产率：84%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.64(1H,d,J=8.0Hz),8.52(1H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,t,J=8.0Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),7.81-7.77(2H,m),7.42(1H,t,J=7.6Hz),5.04(1H,s),4.76(3H,s),4.09-4.07(3H,m),3.81-3.79(2H,m),2.14-2.13(2H,m),1.86-1.84(2H,m);ESI-MSm/z331.98[M-I]+；元素分析C21H22IN3O，理论值C,54.91;H,4.83;N,9.15;实测值C,54.79;H,5.03;N,9.07。
实施例15 化合物4’-（2-氨乙基）哌嗪基取代-7-氯-甲基吲哚[3,2-b]喹啉的合成
将0.1mol化合物7-氯-11-碘-甲基吲哚[3,2-b]喹啉和60ml的乙二醇***混合，加入0.15mol4-（2-氨乙基）哌嗪，在120℃搅拌0.5小时，冷却沉淀固体，过滤收集红褐色固体，用***-乙醇混合液重结晶得到黄色粉末4’-（2-氨乙基）哌嗪基取代-7-氯-甲基吲哚[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（XVI）所示：
产率：85%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.60(1H,d,J=8.4Hz),8.44(1H,s),8.27(1H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,dd,J=8.4,7.2Hz),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,t,J=7.6Hz),7.48(1H,d,J=8.4Hz),4.55(3H,s),2.85(8H,m),2.65(4H,m);ESI-MSm/z394.02[M-I]+；元素分析C22H25ClIN5，理论值C,50.64;H,4.83;N,13.42;实测值C,50.53;H,5.05;N,13.31。
实施例16 化合物4’-（2-二甲基氨基乙基）哌嗪基取代-7-氯-甲基吲哚[3,2-b]喹啉的合成
本实施例的制备方法除了用4-（2-二甲基氨基乙基）哌嗪代替4-（2-氨基乙基）哌嗪外，其余同实施例15，最后得橙黄色固体4’-（2-二甲基氨基乙基）哌嗪基取代-7-氯-甲基吲哚[3,2-b]喹啉，其化学结构式如式（XVII）所示：
产率：84%；M.P.:>300°C;1HNMR(400Hz.DMSO-d6)δ8.72(1H,s),8.57(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,d,J=8.4Hz),8.09(1H,t,J=8.4Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),7.85-7.77(2H,m),4.77(3H,s),4.01(4H,m),3.11(4H,m),2.90(4H,m),2.80(6H,s);ESI-MSm/z422.05[M-I]+；元素分析C24H29ClIN5，理论值C,52.42;H,5.32;N,12.74;实测值C,43.42;H,5.52;N,12.63。
实施例17 环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物，以三种肿瘤细胞株PC-3（***癌细胞株）、HepG-2(人肝癌细胞株)、GLC-82（人肺腺癌细胞株），采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表1所示。结果表明式I化合物在体外对这三种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物可用于制备抗癌的药物。
表1本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对肿瘤细胞株生长的抑制作用（IC50/μM）
实施例18环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物急性毒性试验
选择部分具有代表性的化合物（以***啉基取代甲基吲哚喹啉为例），进行急性毒性试验。取18-22克小鼠随机分六组，每组10只小鼠，分别用生理盐水、DMSO2.5ml/kg、化合物***啉基取代甲基吲哚喹啉600mg/kg、化合物***啉基取代甲基吲哚喹啉350mg/kg、化合物***啉基取代甲基吲哚喹啉200mg/kg、化合物***啉基取代甲基吲哚喹啉100mg/kg、化合物***啉基取代甲基吲哚喹啉50mg/kg处理，观察14天，结果可见600mg/kg组小鼠45％死亡，即化合物***啉基取代甲基吲哚喹啉对小鼠的急性毒性LD50值大约为600mg/kg。因此本发明的***啉基取代甲基吲哚喹啉的急性毒性较小，可用于制备抗癌药物。
Claims (5)
1.一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物，其化学结构式如式I所示：
式中n 为 0或1；
R1、R2分别选自H、F、Cl或Br；
R3为H、OH、NH2、C1-6的烷基或CH2(CH2)mNR4R5；
R4、R5分别为H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
m 为1、2、3或4；
Y 为NH、CH、O或S。
2.权利要求1所述的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物的制备方法，其特征在于：
反应通式为：
反应通式中的R1、R2、R3、Y及n如权利要求1中所示；
该制备方法包括如下步骤：
将上述11-碘代白叶藤碱衍生物与反应溶剂乙二醇***混合，加入上述环状仲胺类似物
，在120oC搅拌0.5小时，冷却沉淀，过滤收集固体，用***-乙醇混合液重结晶即得环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：上述11-碘代白叶藤碱衍生物与环状仲胺类似物的摩尔比是1:1.5。
4.权利要求1所述的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的抗癌药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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