CN102161667A - 磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠 - Google Patents

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本发明提供了一种磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠的合成方法，具体路线为6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。新的工艺路线稳定可行，产品质量较好且稳定，生产可操作性变强，环境污染减少。

Description

磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠的合成方法，以及通过所述方法获得的磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠。
背景技术
磺苄西林钠是一种广谱的半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用。对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌也具有抗菌活性。对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也具有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。
磺苄西林钠化学名称是：化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐，分子量为458.42，分子式是C16H16N2Na2O7S2，具有下式的结构：
。
现有的磺苄西林钠合成方法存在着杂质含量高、产品质量不稳定、可操作性差、合成途径中的废弃物造成环境污染的难题。因此，本领域中需要一种能够以高质量和高稳定性在工业规模上可行地合成磺苄西林钠的方法。
发明内容
鉴于现有的磺苄西林钠合成方法在产品质量和稳定性方面的局限性，我们对生产工艺进行了新的研究，拟订了新的合成路线并进行了小试与中试工艺研究，考察了产品的质量和稳定性，证明新的工艺路线稳定可行，产品质量较好且稳定。具体路线为6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，在二氯甲烷中进行无水缩合，再接钠冻干得成品。由于缩合步骤在无水的条件下进行，降低了产品中杂质的含量。变更工艺后对试生产的多批样品进行了稳定性研究，确认新工艺产品的质量稳定。采用新工艺与采用老工艺比较，质量有较大提高。虽产品生产成本有所提高，但生产可操作性变强，环境污染减少，具有较大的经济和社会价值。
本发明提供了一种制备磺苄西林钠的方法，其特征在于：6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。
根据前述的制备磺苄西林钠的方法，包括以下步骤：
（1）反应容器中投入二氯甲烷、6-APA和BSA，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃；
（2）反应容器中投入二氯甲烷和磺苯乙酸三乙胺盐，冷却，投入三乙胺，降温至-3℃，流加特戊酰氯，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时；
（3）合并步骤（1）和（2）的料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时；
（4）将步骤（3）的料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮减压浓缩至干，降温至30℃以下，再次投入丙酮，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；
（5）预先在反应容器中投入丙酮、异辛酸钠、无水乙醇和水，搅拌至澄清并降温至-5℃；
（6）将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3℃到-5℃；
（7）将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1；
（8）将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度-5℃析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2；
（9）投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水 ，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷；
（10）步骤（9）的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得成品。
根据前述的制备磺苄西林钠的方法，包括以下步骤：
（1）反应容器中投入二氯甲烷132Kg、6-APA 20Kg和BSA 42Kg，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃；
（2）反应容器中投入二氯甲烷200Kg和磺苯乙酸三乙胺盐29.4Kg，冷却，投入三乙胺9.6Kg，降温至-3℃，流加特戊酰氯11.4Kg，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时；
（3）合并步骤（1）和（2）的料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时；
（4）将步骤（3）的料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮64Kg减压浓缩至干，降温至30℃以下，再次投入丙酮80Kg，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮16Kg淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；
（5）预先在反应容器中投入丙酮128Kg、异辛酸钠50Kg、无水乙醇92.8Kg,和水40Kg，搅拌至澄清并降温至-5℃；
（6）将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮80Kg，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3℃到-5℃；
（7）将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮96Kg室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1；
（8）将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度-5℃析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2；
（9）根据粗品1和粗品2中的D/L比例，按计算量投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水 ，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷；
（10）步骤（9）的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得成品。
根据前述的制备磺苄西林钠的方法，其中所述磺苄西林钠是注射用磺苄西林钠。
在本发明的上述合成方法中，各种反应物、溶剂的添加数量、浓度等等可以由本领域的技术人员根据对化学反应的计算、生产的规模等多种因素来确定，还可以根据本领域中已有的知识通过有限的试验进行调整和优化。这处于本领域技术人员的能力范围之内，并且对于本发明的优良效果的实现不是关键的。在本发明的实施例中提供了它们的示范性的数量值，但这不意味着对本发明的范围构成限制。
本发明的说明书和权利要求书中使用以下的缩写和术语：
6-APA：6-氨基青霉烷酸
BSA：N,O-双三甲硅基乙酰胺
室温： 25±5℃，优选的22~27℃，最优选的25℃。
具体实施方式
以下结合具体的实施例详细地描述本发明的技术方案，但是下述实施例仅仅用于说明本发明的原理以及提供关于本发明的可行性的证明，而不是构成对本发明的范围的限制。
实施例1。
1．磺苄西林硅烷物的制备。
反应罐中投入二氯甲烷132Kg、6-APA 20Kg和BSA 42Kg，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃待用。反应罐中投入二氯甲烷200Kg，磺苯乙酸三乙胺盐29.4Kg，冷却，投入三乙胺9.6Kg，降温至-3℃，流加特戊酰氯11.4Kg，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时。合并料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时。将此料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮64Kg，按上述方法减压浓缩至干，降温至30℃以下，投入丙酮80Kg，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮16Kg淋洗，收集滤液。得磺苄西林硅烷物的丙酮溶液。
2. 磺苄西林钠粗品的制备。
预先在反应罐中投入丙酮128Kg，异辛酸钠50Kg，无水乙醇92.8Kg，纯化水40Kg，搅拌至清并降温至-5℃。将磺苄西林硅烷物丙酮溶液缓慢流加至反应罐，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮80Kg，加毕，搅拌析晶。HPLC分析母液，到达工艺点后停止搅拌。整个过程控制温度-3℃到-5℃。将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐。滤饼用96Kg丙酮室温（25±5℃）打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼25℃真空干燥2小时，35℃真空干燥3小时。得粗品1。母液投入反应罐，保持温度-5℃析晶12小时。离心，滤饼用储罐内丙酮搅拌1小时，离心，滤饼25℃真空干燥2小时，35℃真空干燥3小时，得粗品2。
3．磺苄西林钠冻干干燥。
分析粗品1和粗品2中D/L比例，按计算量投料量投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的纯水 ，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积的二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷，保持真空4小时后送冻干岗位。上述水溶液在5℃下加入300g针用活性炭脱色30分钟，过滤。经0.45μ、0.22μ滤芯无菌过滤后进入无菌室，中间体取样检验D/L比例、澄清度，应符合规定。 滤液装盘，每盘装液厚度为≤10mm，按由上至下的顺序放进冻干机冻干。板层温度降至-30℃以下时产品装盘进箱。 继续降温，产品温度达到-45℃后（约需2~3h）开启真空***，箱内真空度达到约10~20Pa时开始升华干燥即为第一阶段干燥（约需11~13h）。 第二阶段干燥，产品温度为0℃即为解吸干燥。 产品温度至最高设定温度35℃以下，保温4~6 h。整个时间为25~28h。产品出箱，粉碎，装桶，检验合格入库。
4. 产品的检验分析。
根据获得的产物的数量计算收率，计算方式为实际产出的重量与理论产出的重量的比例。对多个批次进行分析，平均收率为63.4%。
根据中国药典2005年版中磺苄西林钠的测试方法进行检验，本实施例中多个批次制得的磺苄西林钠含量的平均值为99.3%，各个批次的杂质含量和聚合物含量均达到国家药典的要求，说明该方法能够稳定、可靠地制得高质量的磺苄西林钠成品。

Claims (5)

1.一种制备磺苄西林钠的方法，其特征在于：6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。
2.根据权利要求的制备磺苄西林钠的方法，包括以下步骤：
（1）反应容器中投入二氯甲烷、6-APA和BSA，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃；
（2）反应容器中投入二氯甲烷和磺苯乙酸三乙胺盐，冷却，投入三乙胺，降温至-3℃，流加特戊酰氯，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时；
（3）合并步骤（1）和（2）的料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时；
（4）将步骤（3）的料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮减压浓缩至干，降温至30℃以下，再次投入丙酮，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；
（5）预先在反应容器中投入丙酮、异辛酸钠、无水乙醇和水，搅拌至澄清并降温至-5℃；
（6）将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3℃到-5℃；
（7）将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1；
（8）将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度-5℃析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2；
（9）投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水 ，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷；
（10）步骤（9）的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得成品。
3.根据权利要求1的制备磺苄西林钠的方法，包括以下步骤：
（1）反应容器中投入二氯甲烷132Kg、6-APA 20Kg和BSA 42Kg，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃；
（2）反应容器中投入二氯甲烷200Kg和磺苯乙酸三乙胺盐29.4Kg，冷却，投入三乙胺9.6Kg，降温至-3℃，流加特戊酰氯11.4Kg，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时；
（3）合并步骤（1）和（2）的料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时；
（4）将步骤（3）的料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮64Kg减压浓缩至干，降温至30℃以下，再次投入丙酮80Kg，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮16Kg淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；
（5）预先在反应容器中投入丙酮128Kg、异辛酸钠50Kg、无水乙醇92.8Kg,和水40Kg，搅拌至澄清并降温至-5℃；
（6）将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮80Kg，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3℃到-5℃；
（7）将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮96Kg室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1；
（8）将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度-5℃析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2；
（9）根据粗品1和粗品2中的D/L比例，按计算量投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水 ，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷；
（10）步骤（9）的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得成品。
4.根据权利要求1的制备磺苄西林钠的方法，其中所述磺苄西林钠是注射用磺苄西林钠。
5.通过权利要求1-4的方法制得的磺苄西林钠产品。
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