CN108752311A - 一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法,具体为:将2‑磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯反应生成中间体Z1。中间体Z1可与6‑APA溶液发生反应,继而采用异辛酸钠结晶出磺苄西林钠。本发明生成中间体Z1的方法与传统的酰氯法制备中间体相比,解决了原料和中间体吸潮破坏的问题,减少了制备酰氯产生的二氧化硫和氯化氢等酸性气体的排放,工艺简单易操作,溶媒方便回收套用。采用本发明的中间体Z1制备磺苄西林钠具有成本低、收率高、质量好,获得的磺苄西林钠纯度达99%,且反应条件温和,易操作,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法。
背景技术
磺苄西林钠是由日本武田公司研发合成的一种半合成青霉素。武田公司于1972年8月以Lilacillin的商品名取得许可,从1973年1月开始出售注射剂。其在临床上主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌的等敏感菌引起的感染。
磺苄西林钠的中文化学名为:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。其结构式为:
目前国内外文献报道的有关磺苄西林钠的合成方法主要以酰氯法和混合酸酐法。
1)酰氯法(典型的反应方程式如路线1所示)
作为中间体的酰氯由过量的氯化亚砜和磺基苯乙酸反应制得,由于在合成酰氯过程中,氯化亚砜用量较大,导致***副反应较多,产品质量很难提高;二是除去和回收过量的氯化亚砜的过程中给环境和生产操作人员带来较大不利影响。
2)混合酸酐法
专利CN102924480报道D(-)-α-磺基苯乙酸和氯磺酸反应生成化合物a,化合物a再和酸酐反应生成混合酸酐,混合酸酐和6-APA反应制得D(-)-磺苄西林。该路线缺点:繁琐、混合酸酐的转化率较低,6-APA在混合酸酐反应液中溶解性差,形成固液两相反应,导致生成的磺苄西林产率低、质量差。
公开号为CN 1033119502A的专利公开了一种采用氯甲酸酯与磺基苯乙酸生成混合酸酐的方法,其中原料氯甲酸酯性质活泼,且毒性较大。技术路线如下:
目前报道的磺苄西林钠的制备方法存在产物质量不高、反应收率低、成本高或对环境污染大等问题。
因此开发一种高质量、高收率、低成本,适于工业化生产的磺苄西林钠的制备方法。
发明内容
本发明制备得到中间体稳定性好,替代传统的酰氯法制备中间体,解决了原料和中间体吸潮破坏的问题,减少了制备酰氯产生的二氧化硫和氯化氢酸性气体的排放,工艺简单易操作,且溶媒方便回收套用。该中间体用于制备磺苄西林钠时,反应过程简单,条件温和。
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种磺苄西林钠的中间体,为6,6-二甲基-3-苯基-1,5,2-二氧硫杂环己烷-4-酮-2,2-二氧化物,化学式如下式Z1所示:
本发明的目的之二在于提供一种式Z1磺苄西林钠中间体的制备方法,其中间体稳定性好,产品收率高、纯度高,且反应条件较为温和。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
一种磺苄西林钠中间体的制备方法:所述中间体Z1由2-磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯在酸催化下反应生成,反应式如下:
作为优选的方案,本发明的制备方法包括以下步骤:
1)所述2-磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯溶于二氯甲烷,降温至-20℃~10℃,加入所述无机酸,低温反应2-8小时后升温至15℃~30℃反应24-48小时,得溶液1;
2)向所述溶液1加入弱极性有机溶剂,搅拌下析出淡黄色固体,过滤、干燥得中间体Z1。
作为优选的方案,上述无机酸选自浓硫酸、浓磷酸或氯化氢气体的一种或多种。
进一步,所述浓硫酸浓度为85%以上,所述浓磷酸浓度为85%以上。
作为优选的方案,所述弱极性有机溶剂选自环己烷、***、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷的一种或多种。
作为优选的方案,步骤1)所述2-磺基苯乙酸、乙酸异丙烯酯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.5~2.0:5~20。
进一步优选的,2-磺基苯乙酸、乙酸异丙烯酯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.7:10~15。
作为优选的方案,步骤1)所述低温为-5℃~0℃。
作为优选的方案,步骤1)中加无机酸后低温反应时间为5小时。
作为优选的方案,步骤1)升温至20℃~25℃,反应时间为36小时。
作为优选的方案,所述正己烷的与二氯甲烷的摩尔比为1-3:1。
作为优选的方案,步骤2)所述干燥具体过程为:35℃干燥10小时。
制备得到的中间体Z1全称为6,6-二甲基-3-苯基-1,5,2-二氧硫杂环己烷-4-酮-2,2-二氧化物,其稳定性好,替代传统的酰氯法制备中间体,解决了原料和中间体吸潮破坏的问题,减少了制备酰氯产生的二氧化硫和氯化氢酸性气体的排放,工艺简单易操作,且溶媒方便回收套用。
本发明的目的之三在于提供一种磺苄西林钠的制备方法,其以目的一的式Z1中间体为原料,中间体与6-氨基青霉烷酸(6-APA)发生反应,继而采用异辛酸钠结晶出磺苄西林钠,化学式如下所示:
作为优选的方案,与中间体Z1反应前,对6-氨基青霉烷酸(6-APA)进行硅烷化保护。
进一步,对6-APA硅烷化保护的方法为6-APA与BSA成有机盐。
作为优选的方案,磺苄西林钠的制备方法包括以下步骤:
1)所述6-APA于丙酮中与N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)反应,反应体系澄清,加入Z1中间体发生缩合反应,反应体系澄清,得溶液2;
2)所述溶液2中加水搅拌充分,后加入异辛酸钠,搅拌结晶得所述磺苄西林钠。
作为优选的方案,上述异辛酸钠溶于有机溶剂。
进一步,有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮和异丙醇、叔丁醇的一种或多种。
作为优选的方案,步骤1)所述缩合反应于40℃~45℃条件下反应3-7小时。
进一步,反应时间为5小时。
作为优选的方案,步骤1)所述6-APA、BSA、丙酮与中间体Z1的摩尔比为1:1~1.2:15~30:1~1.2。
进一步,6-APA、BSA、丙酮与Z1中间体的摩尔比为1:1:15~30:1~1.1。
作为优选的方案,步骤2)所述溶液2中加水搅拌具体为:降温至0℃~5℃,加入水,搅拌1小时。
作为优选的方案,步骤2)加入的水与步骤1)丙酮的摩尔比为1~3:1。
作为优选的方案,步骤2)的异辛酸钠与步骤1)6-APA的摩尔比为2~5:1。
反应采用Z1中间体与硅烷化保护的6-APA溶液反应,反应完成采用水脱去硅烷化保护,继而采用异辛酸钠结晶出磺苄西林钠固体。反应条件温和,收率达90%。产品纯度大于99%,优于目前国内主流产品质量。
综上,本发明提供了一种经由新中间体制备磺苄西林钠的方法,由2-磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯反应生成中间体Z1,中间体Z1与与6-APA发生反应,继而采用异辛酸钠结晶出磺苄西林钠,反应方程式如下:
优选地,制备步骤包括:
1)所述2-磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯溶于二氯甲烷,降温至-20℃~10℃,加入所述无机酸,低温反应2-8小时后升温至15℃~30℃反应24-48小时,得溶液1;
2)向所述溶液1加入正己烷,搅拌下析出淡黄色固体,过滤、干燥得中间体Z1;
3)所述6-APA于丙酮中与N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)反应,反应体系澄清,加入Z1中间体发生缩合反应,反应体系澄清,得溶液2;
4)所述溶液2中加水搅拌充分,后加入异辛酸钠,搅拌结晶得所述磺苄西林钠。
本发明的有益效果在于:本发明提供的磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法:
1)式I中间体稳定性好,解决了原料和中间体吸潮破坏的问题,减少了制备酰氯产生的二氧化硫和氯化氢酸性气体的排放,工艺简单易操作,溶媒方便回收套用。
2)制备磺苄西林钠的反应条件温和、工艺简单,收率高,成本低,适于工业化大生产。
3)结晶的产品纯度达99%以上,优于目前国内主流产品质量。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明,但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
实施例1中间体Z1的制备1
1)将43.26g(0.2mol)2-磺基苯乙酸加入到200g二氯甲烷中,搅拌溶解,加入34.04g(0.34mol)乙酸异丙烯酯,搅拌下降温至-5℃,滴加1.96g(0.02mol)98%浓硫酸,滴加完毕,搅拌下反应5小时,升温至20℃反应36小时。
2)向体系加入正己烷320g,搅拌下析出淡黄色固体,过滤,固体于35℃干燥10小时,得6,6-二甲基-3-苯基-1,5,2-二氧硫杂环己烷-4-酮-2,2-二氧化物(中间体Z1)固体43.56g,收率85%。纯度为98.5%。
实施例2中间体Z1的制备2
1)将43.26g(0.2mol)2-磺基苯乙酸加入到200g二氯甲烷中,搅拌溶解,加入34.04g(0.34mol)乙酸异丙烯酯,搅拌下降温至0℃,滴加1.96g(0.02mol)98%浓硫酸,滴加完毕,搅拌下反应5小时,升温至25℃反应36小时。
2)向体系加入正己烷320g,搅拌下析出淡黄色固体,过滤,固体于35℃干燥10小时,得6,6-二甲基-3-苯基-1,5,2-二氧硫杂环己烷-4-酮-2,2-二氧化物(中间体Z1)固体44.07g,收率86%。纯度为98.2%。
实施例3磺苄西林钠的制备1
1)将21.63g(0.1mol)6-APA加入100g丙酮中,加入20.4g(0.1mol)BSA,于升温至30-35℃反应3小时,反应体系澄清,加入26.90g(0.105mol)中间体Z1,升温40℃~45℃反应5小时,反应体系澄清。
2)降温至0℃,加入43.26g水,搅拌1小时,加入49.86g(0.3mol)异辛酸钠的246.00g丙酮溶液中,控制15℃搅拌结晶2小时,过滤。固体于30℃干燥20小时。得磺苄西林钠固体41.26g,收率90%,纯度为99.2%。
实施例4磺苄西林钠的制备2
1)将21.63g(0.1mol)6-APA加入100g丙酮中,加入20.4g(0.1mol)BSA,于升温至30-35℃反应3小时,反应体系澄清,加入26.90g(0.105mol)中间体Z1,升温40℃~45℃反应5小时,反应体系澄清。
2)降温至5℃,加入43.26g水,搅拌1小时,加入49.86g(0.3mol)异辛酸钠的246.00g丙酮溶液中,控制20℃搅拌结晶2小时,过滤。固体于30℃干燥20小时。得磺苄西林钠固体41.95g,收率91.5%,纯度为99.4%。
本发明的磺苄西林钠中间体稳定性好,制备操作简单,且产品收率、纯度高,用于制备磺苄西林钠时,反应条件温和,收率达90%。产品纯度大于99%,优于目前国内主流产品质量。
本发明提供的用于制备磺苄西林钠的中间体未见报道,本发明提供了新的磺苄西林钠中间体、中间体的制备方法及中间体用于制备磺苄西林钠的方法,其收率高,成本低,可工业化生产,具有相当的竞争力。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.一种磺苄西林钠中间体,其特征在于,所述中间体为6,6-二甲基-3-苯基-1,5,2-二氧硫杂环己烷-4-酮-2,2-二氧化物,化学式如下式ZI所示:
2.权利要求1所述磺苄西林钠中间体的制备方法,其特征在于,所述式Z1中间体由2-磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯在无机酸催化下反应生成,反应式如下:
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)所述2-磺基苯乙酸和所述乙酸异丙烯酯溶于二氯甲烷,降温至-20℃~10℃,加入所述无机酸催化,低温反应2-8小时后升温至15℃~30℃反应24-48小时,得溶液1;
2)向所述溶液1加入弱极性有机溶剂,搅拌下析出淡黄色固体,过滤、干燥得所述中间体,如式Z1所示。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述无机酸选自浓硫酸、浓磷酸或氯化氢气体的一种或多种;所述弱极性有机溶剂选自环己烷、***、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤1)所述2-磺基苯乙酸、乙酸异丙烯酯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.5~2.0:5~20。
6.一种磺苄西林钠的制备方法,其特征在于,权利要求1所述的中间体Z1与6-氨基青霉烷酸发生反应,继而采用异辛酸钠结晶出磺苄西林钠,反应式如下所示:
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)所述式III化合物6-氨基青霉烷酸于丙酮中与N,O-双三甲硅基乙酰胺反应,反应体系澄清后,加入所述中间体Z1发生缩合反应,至反应体系澄清,得溶液2;
2)所述溶液2中加水搅拌充分,后加入异辛酸钠,搅拌结晶得所述磺苄西林钠。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于步骤1)所述缩合反应于40℃~45℃条件下反应3-7小时。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤1)所述6-氨基青霉烷酸、N,O-双三甲硅基乙酰胺、丙酮与中间体的摩尔比为1:1~1.2:15~30:1~1.2。
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