CN104230955A - 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 - Google Patents

一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104230955A
CN104230955A CN201310238004.9A CN201310238004A CN104230955A CN 104230955 A CN104230955 A CN 104230955A CN 201310238004 A CN201310238004 A CN 201310238004A CN 104230955 A CN104230955 A CN 104230955A
Authority
CN
China
Prior art keywords
penicillin
acid
salt
hydroxyl
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310238004.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104230955B (zh
Inventor
朱秀良
刘贺钦
胡军平
封玉彬
陆晓菡
祝仕清
王亚娟
张丽蓉
郭栋
顾明霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NCPC New Drug Research and Development Co Ltd
Original Assignee
NCPC New Drug Research and Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NCPC New Drug Research and Development Co Ltd filed Critical NCPC New Drug Research and Development Co Ltd
Priority to CN201310238004.9A priority Critical patent/CN104230955B/zh
Publication of CN104230955A publication Critical patent/CN104230955A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104230955B publication Critical patent/CN104230955B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/60—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
    • C07D499/12—Acylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/14—Preparation of salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/14—Preparation of salts
    • C07D499/16—Preparation of salts of alkali or alkaline earth metals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于抗生素类药物半合成技术领域，具体为一种对羟基青霉素V酸及其盐的化学合成方法。该方法以对羟基苯氧乙酸为原料，经过混酐制备、缩合反应、酸化析晶等步骤合成了对羟基青霉素V酸；对羟基青霉素V酸经成盐反应制备了对羟基青霉素V盐。该发明为研究口服药物青霉素V酸及其盐的杂质研究提供了可靠的化合物，为定量标定青霉素V酸及其盐提供了方便，为青霉素V酸或其盐的安全使用提供了有效保障，该方法工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种对羟基青霉素V酸及其盐的制备方法
技术领域
本发明属于抗生素类药物半合成技术领域，具体涉及一种对羟基青霉素V酸及其盐的制备方法。
背景技术
青霉素V 钾（钠）盐是一种非常重要的原料药和医药中间体：作为药品，青霉素V钾是临床应用比较广泛的口服青霉素类抗生素，对多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、螺旋体和放线菌均有抗菌活性；该药物作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速破裂溶解。作为医药中间体，青霉素V钾是裂解生产6-氨基青霉烷酸（6- APA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7- ADCA）等半合成抗生素中间体的重要原料，国内外广泛应用于半合成青霉素和头孢菌素的生产，是当今β-内酰胺抗生素市场的基石。
目前，青霉素V 钾（钠）盐的生产基本上是采用发酵法。生产青霉素V 钾（钠）盐的方法包括发酵、酸化提取、脱色过滤、结晶、过滤、洗涤干燥等工序。然而，在青霉素V钾（钠）盐的生产过程中，会产生一系列的相关物质——杂质群，这些杂质群不仅给提取增加了难度，而且影响了该药物的产品质量。对于药品而言，产品的质量直接关系到病人的用药安全，提高药品的质量则成为该领域科研技术人员不断追求的目标。因此，有必要进一步对青霉素V钾的杂质群进行研究，以提高该药物的产品质量。
对羟基青霉素V酸及其盐做为青霉素生产过程中的一个常见杂质，干扰着口服药物青霉素V钾（钠）质量，给质量研究造成了困难。目前市场上对羟基青霉素V酸或其盐的售价都在以克计万元左右，价格昂贵，而且很难买到。目前现有公开报道的资料中并没有关于该化合物的合成方法的研究，本发明提供了对羟基青霉素V酸及其盐的合成方法，将此产品应用于青霉素V钾（钠）的质量研究中，为质量研究提供了物质基础，该方法工艺简单，适合工业化生产。
对羟基青霉素V酸分子式为C16H18N2O6S，分子量为366.39，其结构式如下：
发明内容
本发明目的在于提供一种工艺简单、适用于工业化生产的对羟基青霉素V酸及其盐的制备方法，为青霉素V钾（钠）的质量研究提供物质基础。
本发明所提供的对羟基青霉素V酸的制备方法，它包括以下步骤：
a）将对羟基苯氧乙酸在有机碱和助溶剂存在下溶解在非质子溶剂中，与混酐化反应试剂在-35℃～15℃反应生成混酐；
b）混酐与6-APA的有机盐发生缩合反应，得缩合反应液；
c）向缩合反应液中加入碱性溶液，调节PH8～9，加入非质子溶剂，分液，收集水相；
d）向水相中加入酸，调节pH 1～2，析出晶体，过滤，干燥，得到对羟基青霉素V酸。
其中步骤a）中所述助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、无水丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺中任意一种或它们的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMA）。
其中所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中任意一种或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中任意一种 。
其中步骤a）中所述混酐化反应试剂为特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯中任意一种，优选特戊酰氯、氯甲酸乙酯；生成混酐的温度优选为-15℃～5℃。 
其中步骤b）中6-APA的有机盐为将6-APA悬浮于水中，然后向其中加入有机碱，搅拌溶解制得。
其中有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等小分子胺中任意一种；优选三乙胺、二乙胺、二异丙胺。
本发明还提供了一种由对羟基青霉素V酸制备对羟基青霉素V盐的制备方法，所述制备方法包括由步骤a）到步骤d）制备对羟基青霉素V酸，对羟基青霉素V酸溶解在低元醇的有机碱溶液中经成盐步骤制得；所述低元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中任意一种或它们的混合溶剂；优先选择甲醇、乙醇。
 本发明制备对羟基青霉素V盐步骤中所述有机碱可以选择二乙胺，三乙胺，异丙胺，二异丙胺，二异丙基乙胺等小分子胺中任意一种，优选三乙胺、二乙胺、二异丙胺。
本发明成盐步骤中所成的盐为钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
成盐步骤中加入的盐为在低元醇溶剂中能够溶解的盐，加入的钠盐优选异辛酸钠；加入的钾盐优选异辛酸钾；加入的钙盐优选氯化钙；加入的镁盐优选氯化镁。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1
对羟基青霉素V酸的制备：
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸8.4g（0.05mol），DMF 30mL，二氯甲烷 200 mL，三乙胺8mL（0.055mol）搅拌溶解后，将烧瓶移动至-15℃低温反应浴中，搅拌下，滴加特戊酰氯6.8 mL（0.055mol），控制反应温度-15℃，反应1.5小时。
6-APA三乙胺盐的制备：室温下，将11.88g 6-APA（0.055mol）加入100 mL单口瓶中，加入30 mL水，三乙胺8.74 mL（0.065mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的三乙胺盐缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-15℃搅拌反应，反应2.5小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用饱和NaHCO3溶液调节pH=8～9，往其中加入100 mL二氯甲烷，萃取，分液。二氯甲烷相用200 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用1moL/LHCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（15.1 g），收率为82.4%。MS: 365.18。
对羟基青霉素V钠的制备：
     称取对羟基青霉素V酸14.6g，加入到含有58mL无水乙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取二异丙胺6.7mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的无水乙醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应25分钟，得到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液。
将异辛酸钠7.1g加入到100mL单口瓶中，加入30mL无水乙醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钠乙醇溶液， 5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钠乙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用20mL无水乙醇洗涤， 30℃下真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钠12.6g，收率81.5%。
实施例2
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸8.4g（0.05mol），DMSO 30mL，1,2-二氯乙烷200 mL，二乙胺5.65mL（0.055mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至-35℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加特戊酰氯6.8 mL（0.055mol），控制反应温度-33℃～-35℃，反应2.0小时。
6-APA二乙胺盐的制备：室温下，将11.88g 6-APA（0. 055mol）加入100 mL单口瓶中，加入30 mL水，二乙胺6.7mL(0.065mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二乙胺盐缓慢滴加到制备的混酐溶液中，继续低温-35℃搅拌反应，反应3小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用5%NaHCO3溶液调节pH=8.6，往其中加入100 mL1,2-二氯乙烷，萃取，分液。1,2-二氯乙烷相用200 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用2mol/L HCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35~40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（14.6 g），总收率为79.7%。
对羟基青霉素V钠的制备：
     称取对羟基青霉素V酸12.8g，加入到含有50mL甲醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取异丙胺5.9mL，将异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的无水乙醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应20分钟，得到对羟基青霉素V酸的异丙胺盐有机溶液。
将异辛酸钠6.4g加入到100mL单口瓶中，加入25mL甲醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钠甲醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钠甲醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤，在30℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钠10.7g，收率78.7%。
实施例3
混酐的制备：室温下，向100mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸2.1g（0.0125mol），无水丙酮8.5mL，二氯甲烷50mL，二异丙胺1.94mL（0.01375mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至-10℃低温反应浴中，搅拌下，滴加氯甲酸甲酯1.06mL（0.01375mol），控制反应温度-10℃，反应1小时40分钟。
6-APA二异丙胺盐的制备：室温下，将2.97g 6-APA（0.01375mol）加入50 mL单口瓶中，加入7.8 mL水，二异丙胺2.3 mL（0.016mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二异丙胺盐溶液缓慢滴加到混酐溶液中，继续低温-15℃搅拌反应，反应2.5小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用10%NaHCO3溶液调节pH=8.5，往其中加入25 mL二氯甲烷，萃取，分液。二氯甲烷相用50 mL水分两次洗涤，合并水相。水相用5mol/l HCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（3.5g），总收率为76.4%。
对羟基青霉素V钾的制备：
     称取对羟基青霉素V酸2.75g，加入到含有10mL正丙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二乙胺的摩尔比为1:1.2，量取二乙胺0.93mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的正丙醇溶液中，控制温度在0～5℃，搅拌反应25分钟，得到对羟基青霉素V酸的二乙胺有机溶液。
将异辛酸钾1.5g，加入到10mL单口瓶中，加入8mL正丙醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钾正丙醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钾正丙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二乙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶1.5小时，过滤，滤饼用25mL正丙醇洗涤，在40℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钾2.3g，收率75.9%。
实施例4
对羟基青霉素V酸的制备： 
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸6.3g（0.0375mol），N,N-二甲基乙酰胺18mL，二氯甲烷150 mL，三乙胺5.7mL（0.041mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至15℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加氯甲酸异丙酯4.65 mL（0.041mol），控制反应温度15℃，反应1小时20分钟。
6-APA三乙胺盐的制备：室温下，将8.87g 6-APA（0.041mol）加入50mL单口瓶中，加入22 mL水，三乙胺6.68 mL（0.048mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的三乙胺盐缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-5℃搅拌反应，反应2.5小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用饱和NaHCO3溶液调节pH=8.5，往其中加入75 mL 二氯甲烷，萃取，分液。二氯甲烷相用200 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用5mol/LHCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（,10.8 g），总收率为78.6%。
对羟基青霉素V镁的制备：
     称取对羟基青霉素V酸10.1g，加入到含有20mL无水甲醇和18mL无水乙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与三乙胺的摩尔比为1:1.2，量取三乙胺4.6mL，将三乙胺滴加到对羟基青霉素V酸的溶液中，控制温度在0～5℃，搅拌反应20分钟，得到对羟基青霉素V酸的三乙胺盐有机溶液。
将氯化镁 3.08g加入到100mL单口瓶中，加入15mL无水乙醇，磁力搅拌至全溶，得到氯化镁乙醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的氯化镁乙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的三乙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用30mL无水乙醇洗涤，在30℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸镁14.7g，收率70.67%。
实施例5
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸13.4g（0.08mol），甲酰胺 35mL，氯仿290mL，二异丙胺 8mL（0.088mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至-15℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加氯甲酸乙酯8.42 mL（0.088mol），控制反应温度-15℃，反应1小时40分钟。
6-APA二异丙胺盐的制备：室温下，将19g 6-APA（0. 088mol）加入100 mL单口瓶中，加入50 mL水，二异丙胺14.6 mL（0.104mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二异丙胺盐溶液缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-15℃搅拌反应，反应2.8小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用5%Na2CO3溶液调节pH=8～9，往其中加入150 mL氯仿，萃取，分液。氯仿相用300 mL水分三次洗涤，合并水相。水相用5mol/l HCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（23.6g），以上步骤的总收率为80.5%。
对羟基青霉素V钠的制备：
     称取对羟基青霉素V酸22g，加入到含有90mL无水甲醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取二异丙胺5.54mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的无水甲醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应25分钟，得到对羟基青霉素V酸的二异丙胺有机溶液。
将异辛酸钠10.97g，加入到100mL单口瓶中，加入60mL无水甲醇，磁力搅拌至全溶，得到异辛酸钠甲醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的异辛酸钠甲醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶1.5小时，过滤，滤饼用40mL无水甲醇洗涤，在40℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钠18.9g，收率为81.1%。
实施例6
混酐的制备：室温下，向500mL三口圆底烧瓶中加入对羟基苯氧乙酸15.1g（0.09mol），DMF 54mL，二氯甲烷 350 mL，二异丙基乙胺17.24mL（0.099mol）磁力搅拌溶解后，将圆底烧瓶移动至5℃低温反应浴中，磁力搅拌下，滴加氯甲酸异丁酯12.8mL（0.099mol），控制反应温度5℃，反应3小时。
6-APA二异丙基乙胺盐的制备：室温下，将21.4g 6-APA（0.099mol）加入100 mL单口瓶中，加入54 mL水，二异丙基乙胺16.5mL（0.1168mol），磁力搅拌至全溶，放置，备用。
缩合反应：将6-APA的二异丙基乙胺盐缓慢滴加到在三口圆底烧瓶中制备的混酐溶液中，继续低温-5℃搅拌反应，反应2.8小时，得缩合反应液。
实验后处理：停止反应，将上步所得缩合反应液用1%NaOH溶液调节pH=8.5，往其中加入150 mL氯仿，萃取，分液。氯仿相用300 ml水分三次洗涤，合并水相。水相用1mol/LHCl调节pH 至1.5～2，冰浴下搅拌5小时，白色固体析出完全，过滤，35～40℃下真空干燥4小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸（26.9 g），以上步骤中总收率为80.98%。
对羟基青霉素V钙的制备：
      称取对羟基青霉素V酸18.3g，加入到含有75mL异丙醇的三口瓶中；按照对羟基青霉素V酸与二异丙胺的摩尔比为1:1.2，量取二异丙胺8.4mL，将二异丙胺滴加到对羟基青霉素V酸的异丙醇溶液中，控制温度在0～3℃，搅拌反应30分钟，得到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液。
将氯化钙 3.0g加入到100mL单口瓶中，加入40mL异丙醇，磁力搅拌至全溶，得到氯化钙异丙醇溶液，5℃保存备用。
温度在0～3℃时，将制备的氯化钙异丙醇溶液缓慢滴加到对羟基青霉素V酸的二异丙胺盐有机溶液中，搅拌析出晶体，养晶2小时，过滤，滤饼用55mL无水异丙醇洗涤，在30℃时真空干燥3小时，得到白色固体对羟基青霉素V酸钙16.8个g，收率79.26%。

Claims (10)

1.一种对羟基青霉素V酸的制备方法，包括以下步骤：
a）将对羟基苯氧乙酸在有机碱与助溶剂存在下溶解在非质子溶剂中，与混酐化反应试剂反应生成混酐，生成混酐的温度为-35℃～15℃；
b）混酐与6-APA的有机盐发生缩合反应，得缩合反应液；
c）向缩合反应液中加入碱性溶液，调节PH8～9，加入非质子溶剂，分液，收集水相；
d）向水相中加入酸，调节pH 1～2，析出晶体，过滤，干燥，得到对羟基青霉素V酸。
2.如权利要求1所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，其中:
助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、无水丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺中任意一种或它们的混合溶剂；所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中任意一种或它们的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，其中a）步中所述混酐化反应试剂为特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯中的任意一种。
4.如权利要求1所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，其中b）步中6-APA的有机盐为将6-APA悬浮于水中，然后向其中加入有机碱，搅拌溶解制得。
5.如权利要求1或4所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中任意一种。
6.如权利要求2所述的对羟基青霉素V酸的制备方法，所述助溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中任意一种。
7.一种由对羟基青霉素V酸制备对羟基青霉素V盐的制备方法，所述方法由权利要求1制得对羟基青霉素V酸，对羟基青霉素V酸溶解在低元醇的有机碱溶液中经成盐步骤制得。
8.如权利要求7所述的对羟基青霉素V盐的制备方法，所述低元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中任意一种或它们的混合溶剂；有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中任意一种。
9.如权利要求7所述的对羟基青霉素V盐的制备方法，成盐步骤中加入钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
10.如权利要求9所述的对羟基青霉素V盐的制备方法，成盐步骤中加入的钠盐为异辛酸钠；成盐步骤中加入的钾盐为异辛酸钾；成盐步骤中加入的钙盐为氯化钙；成盐步骤中加入的镁盐为氯化镁。
CN201310238004.9A 2013-06-17 2013-06-17 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 Active CN104230955B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310238004.9A CN104230955B (zh) 2013-06-17 2013-06-17 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310238004.9A CN104230955B (zh) 2013-06-17 2013-06-17 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104230955A true CN104230955A (zh) 2014-12-24
CN104230955B CN104230955B (zh) 2016-06-22

Family

ID=52219949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310238004.9A Active CN104230955B (zh) 2013-06-17 2013-06-17 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104230955B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111272916A (zh) * 2020-03-30 2020-06-12 河北华北制药华恒药业有限公司 一种青霉素v酸含量的检测方法
CN115894522A (zh) * 2022-12-30 2023-04-04 海南医学院 一种含三氮唑青霉素分子的合成方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0523585A2 (en) * 1991-07-15 1993-01-20 BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. Improvements in or relating to beta lactam production
CN1982315A (zh) * 2005-12-14 2007-06-20 陈舒明 一种合成头孢克洛的方法
CN102161667A (zh) * 2011-05-05 2011-08-24 苏州二叶制药有限公司 磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠
CN102268016A (zh) * 2011-03-28 2011-12-07 哈药集团制药总厂 一种阿莫西林钠的制备方法
CN103319502A (zh) * 2013-04-24 2013-09-25 济南康和医药科技有限公司 一种磺苄西林钠的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0523585A2 (en) * 1991-07-15 1993-01-20 BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. Improvements in or relating to beta lactam production
CN1982315A (zh) * 2005-12-14 2007-06-20 陈舒明 一种合成头孢克洛的方法
CN102268016A (zh) * 2011-03-28 2011-12-07 哈药集团制药总厂 一种阿莫西林钠的制备方法
CN102161667A (zh) * 2011-05-05 2011-08-24 苏州二叶制药有限公司 磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠
CN103319502A (zh) * 2013-04-24 2013-09-25 济南康和医药科技有限公司 一种磺苄西林钠的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘长鹰 等: ""一种头孢丙烯一水合物的制备方法"", 《现代化工》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111272916A (zh) * 2020-03-30 2020-06-12 河北华北制药华恒药业有限公司 一种青霉素v酸含量的检测方法
CN115894522A (zh) * 2022-12-30 2023-04-04 海南医学院 一种含三氮唑青霉素分子的合成方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104230955B (zh) 2016-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107417686B (zh) 一种阿维巴坦钠的合成方法
CN103319502B (zh) 一种磺苄西林钠的制备方法
CN104356146B (zh) 一种头孢替安盐酸盐的制备方法
CN101337971B (zh) 一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法
CN104193765B (zh) 一种头孢克肟的合成方法
CN105037393A (zh) 一种氟氧头孢钠的制备方法
CN101696214A (zh) 一种新路线的头孢米诺钠化合物
CN105294426A (zh) 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体
CN104230955A (zh) 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法
CN103467496A (zh) 7-[（噻唑基羟基亚氨基）乙酰氨基]-3-甲基头孢烷酸的制备方法及另一用途
CN101337970B (zh) 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法
CN104072518A (zh) 一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法
CN103333180B (zh) 一种阿扑西林的制备方法
CN104402904A (zh) 一种氟氯西林钠的制备方法
CN108033990A (zh) ***中间体的制备方法
CN110256342A (zh) 一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法
CN104230956B (zh) 一种头孢西丁的制备方法
CN104910190B (zh) 一种头孢替安二盐酸盐的制备方法
CN102964356B (zh) 一种氟氯西林钠的合成方法
CN110003101B (zh) 一种阿帕替尼中间体及其制备方法
CN103724291A (zh) 盐酸普拉克索有关物质b的合成方法
CN102234289B (zh) 一种头孢噻呋中间体新的制备方法
CN103833772A (zh) 一种头孢菌素的合成方法
CN101245078B (zh) 头孢噻呋的双苄基乙二胺盐及其制备方法和应用
CN102911186A (zh) 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhu Xiuliang

Inventor after: Jia Bo

Inventor after: Qiu Zhaolai

Inventor after: Gu Mingxia

Inventor after: Liu Heqin

Inventor after: Hu Junping

Inventor after: Feng Yubin

Inventor after: Lu Xiaohan

Inventor after: Zhu Shiqing

Inventor after: Wang Yajuan

Inventor after: Zhang Lirong

Inventor after: Guo Dong

Inventor before: Zhu Xiuliang

Inventor before: Gu Mingxia

Inventor before: Liu Heqin

Inventor before: Hu Junping

Inventor before: Feng Yubin

Inventor before: Lu Xiaohan

Inventor before: Zhu Shiqing

Inventor before: Wang Yajuan

Inventor before: Zhang Lirong

Inventor before: Guo Dong

CB03 Change of inventor or designer information