CN102143940B - 用作crf-1受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

用作crf-1受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物。

Description

用作CRF-1受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物及其用途
发明领域
本发明涉及环己基酰胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含所述化合物的药用组合物。更具体地说，本发明涉及所述化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF-1)受体拮抗剂的用途。
发明内容
在本发明的第一个方面，提供了游离形式或盐形式的式(I)化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000011
其中R1为-(CH2)n(SO2)mRx；
Rx为苯基、联苯基、萘基或杂芳基，它们各自可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基C1-10烷基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、-CO2R25、-(CH2)pNR29R30、-SO2NR31R32、(C1-6)烷氧基(C1-6)-烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基、苯基、苯基(C1-6)-烷基芳氧基，每个5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基、苯基和芳氧基任选被一个或多个选自羧基、C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代；
R2为氢或C1-6烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成包含2、3或4个杂原子的5-或6-元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、苯基或者5-或6-元杂环，所述杂环任选被羧基取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R17、R22、R25、R29、R30、R31和R32，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R30为氢、C1-6烷基或R33CO-；
R33为C1-6烷基；
R8为苯基或杂芳基，各自可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、腈或二C1-6烷基氨基，或者两个相邻的取代基可一起形成饱和的或不饱和的碳环或杂环；
m为整数0或1；
n为整数0、1或2；
p为0到6的整数。
为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
本文使用的术语“烷基”指完全饱和的、支链或非支链烃基，即伯、仲或叔烷基，或者在适当的情况下，包括环烷基或被环烷基取代的烷基(它们可同样为饱和的或不饱和的烷基)。如无另外说明，优选的烷基含有1到20个碳原子，更优选1到16个碳原子、1到10个碳原子、1到7个碳原子或1到4个碳原子。烷基有代表性的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文使用的术语“卤代烷基”指如本文定义的烷基，该烷基被一或多个如本文定义的卤代基团取代。优选的卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基(包括全卤代烷基)。单卤代烷基可在烷基中含有一个碘代、溴代、氯代或氟代基团。二卤代烷基和多卤代烷基可在烷基中含有两个或多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合。优选的多卤代烷基包含至多12、10、8、6、4、3或2个卤代基团。卤代烷基的非限定性实例包括氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟代乙基、七氟代丙基、二氟代氯代甲基、二氯代氟代甲基、二氟代乙基、二氟代丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基指烷基的所有氢原子被卤原子取代。
本文使用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基等。优选的烷氧基含有大约1-7、更优选大约1-4个碳原子。
本文使用的术语“磺酰基”指R-SO2-，其中R为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环***(例如，4-、5-、6-或7-元单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系)且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S同样可任选被氧化为不同氧化态。所述杂环基团可连接到杂原子或碳原子上。该杂环基可包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
术语“杂环基”还指如本文定义的杂环基团，该基团被选自下列的1、2或3个取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤代；
(d)卤代烷基；
(e)氧代，即＝O；
(f)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(g)烷氧基；
(h)环烷基；
(i)羧基；
(j)杂环基氧基，其中杂环基氧基表示通过一个氧桥连接的杂环基团；
(k)烷基-O-C(O)--；
(l)巯基；
(m)硝基；
(n)氰基；
(o)氨磺酰基或亚磺酰氨基；
(p)芳基；
(q)烷基-C(O)-O--；
(r)芳基-C(O)-O--；
(s)芳基-S--；
(t)芳氧基；
(u)烷基-S--；
(v)甲酰基，即，HC(O)--；
(w)氨基甲酰基；
(x)芳基-烷基--；和
(y)烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文使用的术语“环烷基”指饱和的或不饱和的含有3-12个碳原子(优选3-9或3-7个碳原子)的单环、双环或三环烃基，该基团可任选被1、2、3或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性双环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。示例性三环烃基包括金刚烷基等。
本文使用的术语“芳基”指含有6-14个环碳原子的芳族碳环环系，如本文定义该基团可为未被取代或被取代的。
本文使用的术语“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文定义。
本文使用的术语“杂芳基”指5-14元单环-、双环-或多环-芳族环系，该基团含有1-8个选自N、O或S的杂原子。优选的杂芳基为5-10或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-***基、4-或5-1，2，3-***基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳族环上。非限制性的实例包括但不限于：1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-(2，3-二氮杂萘基)，2-、3-、4-、5-或6-(1，5-二氮杂萘基)，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-邻二氮杂菲(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(qinolinyl)，2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
Figure BDA0000049070310000061
基，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯基噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氧杂基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-、7-苯并呋喃基，2-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可为单-、双-、三-或多环的，优选单-、双-或三环，更优选单-或双环。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
优选1，4-环己基的取代基-N(R7)C＝OR8和-CR3R4NR1R2的反式排列。
术语烷基包括直链、支链或环状烷基。术语卤代烷基包括单-和多-取代的(例如单-、二-或三-卤代取代的)烷基。
在Rx为杂芳基的情况下，此类杂芳基的实例包括：吡啶、吡唑、噻唑、咪唑、吡嗪、嘧啶、咪唑、***、噻二唑、异噁唑、噁二唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻唑、异苯并呋喃、苯并咪唑和苯并噁唑。
R2可为氢。
R3和R4可各自为氢。
R5和R6可为相同或不同，各自优选为氢或甲基。
R7可优选为氢。
R8优选为苯基或3-吡啶基，且更优选为取代的苯基或3-吡啶基，特别是二取代的苯基或二取代的3-吡啶基(例如2，5-二取代的)。优选的取代基为卤素(例如Cl)或卤代C1-10烷基(例如CF3)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷氧基和二甲基氨基。
可能提及的以游离形式或盐形式存在的具体的式(I)化合物包括：
反式-3-甲基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-3-氯-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-3-氰基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-3-甲氧基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-3-氯-2-氟-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-6-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(对-甲苯基氨基-甲基)-环己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-异丙基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-3-三氟甲基-N-{4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-氰基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(3-氯-4-氰基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(萘-1-基氨基甲基)-环己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(3-氰基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(喹啉-5-基氨基甲基)-环己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(喹啉-6-基氨基甲基)-环己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-{4-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[(5-苯基-4H-[1，2，4]***-3-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[(2-苯基-2H-[1，2，3]***-4-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-[1，2，4]***-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{[(苯并噁唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(吡啶-3-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-叔-丁基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(3-溴-4-甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[甲基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[甲基-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[甲基-(5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[甲基-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[甲基-(3-苯基-异噁唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-喹啉-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2，6-二甲基-喹啉-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(喹啉-8-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(喹啉-6-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-氨磺酰基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(异喹啉-1-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-氯-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(噻唑-2-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-氟-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-氟-5-甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-氯-5-甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-氰基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-{4-[(3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3，4-二甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-乙氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-异丙氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1H-吲哚-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(喹啉-6-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(2-苯磺酰基-乙基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(5-叔-丁基-异噁唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[(5-苯基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[(3-苯基-异噁唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-苯氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(8-甲基-喹啉-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-甲基-4-苯基氨基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-甲基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-[4-(吡啶-3-基氨基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2，5-二氯-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(6-氯-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-(4-{[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-甲基-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-环己基]-2，5-二氯-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2，5-二氯-N-(4-{[甲基-(5-苯基-2H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-甲氧基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-{4-[(6-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(6-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-[4-(吡嗪-2-基氨基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
反式-2-氯-6-甲基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-烟酰胺；
反式-5-甲基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-烟酰胺；
反式-3H-吲哚-5-甲酸(4-苯基氨基甲基-环己基)-酰胺；
反式-2-甲基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-2，3-二甲基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-3-氯-4-甲基-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-4-氟-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氟-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-异烟酰胺；
反式-苯并呋喃-5-甲酸(4-苯基氨基甲基-环己基)-酰胺；
反式-3-氟-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲氧基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-二甲基氨基-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
顺式-2-氯-N-(4-{[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-6-氯-苯并呋喃-5-甲酸{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-烟酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[5-甲基-3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
顺式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氟-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(1-苯基氨基-乙基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3，5-二氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-{4-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(3，5-二氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-二甲基氨基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-6-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基甲基]-氨基}-烟酸甲酯；
反式-2-氯-N-(4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-((S)-1-苯基氨基-乙基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-((R)-1-苯基氨基-乙基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3，5-二甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-二甲基氨基-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-二甲基氨基-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-烟酰胺；
反式-6-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基甲基]-氨基}-烟酸；
反式-5-氯-N-{4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(1-丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(6-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(5-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-二甲基氨基-N-{4-[(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-烟酰胺；
反式-2，5-二甲基-N-{4-[(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-5-氯-2-二甲基氨基-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-5-三氟甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-二甲基氨基-N-{4-[(5-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-N-{4-[(5-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-5-三氟甲基-烟酰胺；
反式-N-{4-[(5-氟-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2，5-二甲基-烟酰胺；
反式-2，5-二氯-N-{4-[(5-丙基-2H-[1，2，4]***-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[5-甲基-3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-二甲基氨基-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2，4-二甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1H-吡唑-4-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(2-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氟-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-氟-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-异丙基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5，6-二甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-4-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[(5-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吲唑-1-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吲唑-2-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-6-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-[(4-溴-5-丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-[4-(3-氨基-4-氯-吲唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-[(7-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-苯基-4-丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二甲基-[1，2，4]***-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{4-[(6-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(1H-吲唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[5-氯-3-(4-羟基-环己基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(6-氟-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-4-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1-苯基-1H-四唑-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-环丙基-四唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-6-d3-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-乙氧基-5-甲基-[1，2，4]***-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-乙氧基-3-甲基-[1，2，4]***-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(5-氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(5-丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-5-三氟甲基-N-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]***-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(反式-5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-氰基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-咪唑-1-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(2-甲基-4-三氟甲基-咪唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-([1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二-(d3)-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[1-(4-氯-苄基)-1H-四唑-5-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；和
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺，
以及它们的异构体。
因此，根据本发明另一方面，提供了作为药物的如上文所述的式(I)化合物。更具体地说，提供了作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF-1)受体拮抗剂的如上文所述的式(I)化合物。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所述的式(I)化合物在制备药物中的用途。更具体地说，提供了如上文所述的用途，用于制备用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF-1)受体拮抗剂的药物。
此外，已发现式(I)化合物或其盐可作为CRF-1受体拮抗剂。典型的本发明化合物在黑色素浓集激素受体1(MCH-1)或MCH-2中不具有显著的激动剂或拮抗剂活性。
本发明化合物的活性可通过体外和体内方法测定。
本发明药物的CRF-1或CRF-2α受体拮抗活性可通过下文的测定方法在体外确定：
在Dulbecco改良的Eagle培养基中，繁殖表达人类重组CRF-1或CRF-2a受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(Chen等人，Proc Natl Acad SciUSA 90，8967-8971，1993；Liaw等人，内分泌学(Endocrinology)137，72-77，1996)，所述培养皿填充有10％胎牛血清、非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和1g/l遗传霉素(G418)。按照制造商的说明，使用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP动态2套盒(Cisbio International，法国)测定环状AMP。解冻预先冷冻保存的CHO细胞，在1200rpm下离心7分钟并于无血清培养基中再悬浮，接着移液至透明底的黑色组织培养基处理的384-孔微量滴定板(Corning Inc，US)中，每孔2,000个细胞。在DMSO中制备本发明化合物，随后在分析缓冲液(1×Hanks平衡盐溶液，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，1.7mM异丁基甲基黄嘌呤和10mM Hepes，pH 7.4)中稀释50倍，然后将其加至含有细胞的板上，再稀释两倍并培养15分钟。培养完毕后，将含有5倍最终激动剂浓度的缓冲液加入至滴定板中并培养30分钟。最后，将在裂解液中制得的d2染料标记的cAMP和穴状化合物标记的抗-cAMP抗体加入滴定板中，随后静置1小时。在静止期间，细胞产生的cAMP与d2标记的cAMP竞争抗-cAMP穴状化合物。在Pherastar(BMG，德国)上进行滴定板读板。细胞产生的内源性cAMP水平升高，随后荧光信号减少，反之亦然。通过使用与套盒一起提供的试剂的标准曲线，将以任意荧光单位变化表示的数值转化为cAMP浓度。在1nM CRF存在的情况下构建拮抗剂剂量反应曲线(1nM-30μM)。通过增加拮抗剂浓度对CRF作用的抑制百分比进行拟合计算拮抗剂的IC50值。使用Activitybase软件包v 5.4.5.27(IDBS，UK)的非线性对数函数进行拟合。
在本试验中，本发明药物显示CRF拮抗活性，CRF的IC50数值约为1nM到10μM，优选约为1到500nM。具体数据如本文表1所示。
本发明化合物可以用于CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)内源性水平增长的任何状况、HPA(下丘脑垂体轴)异常或CRF诱导或促成的各种疾病的治疗。
本发明化合物尤其可用于治疗和预防肠胃异常，所述异常包括具有或不具有腹泻症状的肠易激综合征、炎症性肠病、术后肠梗阻、反流病和感染性腹泻。
本发明化合物尤其还可用于重郁症的治疗和预防，包括双相抑郁症、单相抑郁症、具有或不具有精神病特征、紧张型特征、忧郁型特征、非典型性特征或产后发作的首发或复发抑郁发作；还可用于焦虑症和恐慌症的治疗。在术语重郁症涵盖范围内的其它情感性精神障碍包括具有或不具有非典型性特征的早发或晚发型疲劳综合征和低落性情感疾病、神经官能症、创伤后压力心理障碍症、术后应激反应以及社交恐惧症；具有抑郁情绪的早发或晚发类阿尔兹海默型痴呆；具有抑郁情绪的脑血管性痴呆；酒精、***、***、致幻剂、吸入剂、类***、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑药以及其它物质引起的情感性障碍；抑郁型的精神***障碍；以及具有抑郁情绪的适应障碍。包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎等的一般医学病症也可导致重郁症。
本发明化合物还可用于治疗或预防精神***障碍，所述障碍包括偏执性精神***症、紊乱型精神***症、紧张型精神***症、未分化型***症、残留型***症。
本发明化合物还可用于预防或治疗神经退行性疾病，所述疾病例如阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、亨丁顿舞蹈症、阿尔兹海默型老年性痴呆以及多发栓塞性痴呆。
本发明化合物可用作止痛剂。它们尤其可用于治疗下列疼痛：创伤性疼痛(例如术后疼痛)；创伤性撕裂疼痛，例如臂神经丛；慢性疼痛，例如关节炎疼痛，例如存在于骨中的、风湿性或牛皮癣关节炎；神经性疼痛，例如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、节性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、周围神经病、糖尿病性神经病、化疗诱导神经病、AIDS相关神经病、枕神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、交感神经反射障碍症、幻肢痛；各种形式的头痛，例如偏头痛、急性或慢性的紧张性头痛、颞和颌疼痛、上颌窦疼痛、丛集性头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏疼痛；肠胃疼痛；软组织张力性疼痛；运动损伤痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰痛，例如椎管狭窄；椎间盘突出；坐骨神经痛；心绞痛；僵直性脊椎炎；痛风；烧伤；伤疤痛；瘙瘁；和丘脑痛，例如中风后丘脑痛。
本发明化合物还可用于食欲和食物摄取障碍以及某些不良状况的治疗，例如厌食、神经性厌食症、暴食症、肥胖和代谢综合征。
本发明化合物还可用于睡眠障碍的治疗，包括睡眠过度、失眠、睡眠呼吸暂停症、发作性睡病和昼夜节律紊乱。
本发明化合物还可用于认知障碍的治疗或预防。认知障碍包括痴呆、失忆症和无另外说明的认知障碍。
另外，本发明化合物还可作为记忆和/或认知增强剂用于无认知和/或记忆缺陷的健康人。
本发明化合物可用于治疗对某些物质的耐受和依赖。例如，它们可用于治疗对尼古丁、酒精、咖啡因、苯环己哌啶(苯环己哌啶类化合物)的依赖，或用于治疗对***制剂(例如***、***、***)或苯并二氮杂
Figure BDA0000049070310000301
的耐受和依赖；治疗***、镇静催眠药(sedative ipnotic)、***或***相关药物(例如右旋***、甲基***)或其组合成瘾。
本发明化合物还可用作抗炎药物。它们尤其可用于：治疗哮喘、流感、慢性支气管炎和类风湿性关节的炎症；治疗胃肠道的炎症，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、术后肠胃梗塞(POI)、炎症性肠病(IBD)和非类固醇类消炎药引起的损伤；皮肤炎症，例如疱疹和湿疹；膀胱炎症，例如膀胱炎和急迫性尿失禁；以及眼和牙的炎症。
本发明化合物还可用于治疗生殖力问题、性功能障碍和早产，以及非炎症性泌尿生殖***异常，例如膀胱过度活动及其相关的尿失禁。
本发明化合物还可用于治疗过敏性疾病，尤其是皮肤过敏性疾病(例如荨麻疹)和呼吸道过敏性疾病(例如鼻炎)。
本发明化合物还可用于治疗肥大细胞的活动异常，例如肥大细胞增多症。
本发明化合物还可用于治疗药物例如类固醇引起的库欣综合征，或癌症，例如脑垂体瘤。
本发明化合物还可用于治疗呕吐，即恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性恶心呕吐、迟发性恶心呕吐和可预测性恶心呕吐。本发明化合物可用于治疗任何原因引起的呕吐。例如，药物引起的呕吐，例如癌症化疗药物，例如烷化剂，如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥；细胞毒抗生素，例如放线菌素、阿霉素、丝裂霉素-C和博来霉素；抗代谢药，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；以及其它药物，例如顺铂、氮烯唑胺、丙卡巴肼和羟基脲；及其组合；放射病；放射疗法，例如治疗癌症时胸部或腹部放射；毒药；毒素，例如代谢异常或感染(例如胃炎)引起的毒素，在细菌或病毒型肠胃感染时释放的毒素；怀孕；耳蜗前庭性疾病，例如运动病、眩晕、头晕和美尼尔氏症；术后呕吐；胃肠阻塞；肠胃活动减缓；内脏性疼痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压增高；颅内压降低(例如高原反应)；***类止痛剂，例如***；以及胃食管反流病、胃酸过多症、食物或饮品过度、胃酸、胸口作呕、反胃、胃灼热(例如偶发型胃灼热、夜间型胃灼热和饮食引发的胃灼热)和消化不良。
本发明化合物尤其可用于治疗肠胃疾病，例如肠易激综合征；皮肤疾病，例如银屑病、瘙瘁和晒伤；血管筋挛，例如心绞痛、血管性头痛和雷诺氏病；脑缺血，例如蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛；纤维性和胶原性疾病，例如硬皮病和嗜酸性肝片吸虫病(eosinophilic fascioliasis)；与免疫增强或抑制相关疾病，例如***性红斑狼疮和风湿性疾病(例如纤维组织炎)；和咳嗽。
本发明化合物可用于脑中风、血栓性中风、出血性中风、局部脑出血、脑血管痉挛、低血糖、氧过少、缺氧症、围产期窒息心脏骤停后的神经中毒损伤。
本发明药物在上述疾病中的用途可在一系列标准试验中证实。(1)本发明药物的抗焦虑活性可在小鼠高架十字迷宫实验(elevated plus-maze)中证实[参见例如Rodgers R.J.，行为药理学(Behavioural Pharmacology)8：477-496(1997)，高架十字迷宫实验的相关信息如第486页所述；关于方法，参见Rodgers R.J.等，动物行为学与精神病药物学(Ethology andPsychopharmacology)(Eds SJ Cooper和CA Hendrie)，第9-44页，(1994)，J.Wiley，Chichester]。(2)本发明药物的镇痛活性可在大鼠结直肠扩张后内脏痛觉过敏模型中证实[参见例如Schwetz I，Am J Physiology 286：G683-G691(2004)；关于方法，参见Ness T.J.，脑部研究(Brain Research)450：153-169(1988)]。(3)本发明药物的抗腹泻活性可在大鼠在压力或CRF激发下排便模型中证实[参见例如Maillot C.，肠胃病学(Gastroenterology)119：1569-1579(2002)]。
在这些实验中，在口服给药0.1到30mg/kg后，本发明药物表现出抗焦虑类、内脏痛觉缺失和抗腹泻作用。
对于上述适应症而言，适当的剂量当然取决于例如所采用的化合物、宿主、给药形式、治疗病症的性质和严重程度。然而，通常而言，日剂量约为0.1到约100mg/kg、优选约1到约30mg/kg动物体重时，在动物中即可获得令人满意的结果。对于大型哺乳动物(例如人类)而言，可以方便给予的本发明药物的日剂量范围为约1到约500mg、优选约1到约100mg，例如以至多一天三次的分次剂量或以缓释剂型的方式给药。
本发明药物可通过任何常规途径给药，尤其是肠内途径，优选口服(例如以片剂或胶囊形式)或肠胃外途径(例如以注射溶液或悬浮液形式)。
根据前述，本发明还提供了用作药物的本发明药物，例如用于治疗CRF诱导或促进的疾病，例如上述的那些疾病。
因此，根据本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其盐，所述化合物或其盐用于治疗或治疗缓解CRF内源性水平增长的任何状况、HPA(下丘脑垂体轴)异常或CRF诱导或促进的各种疾病。
本发明药物可在体内单独给药或与其它药物联合给药，所述其它药物为例如用于治疗CRF内源性水平升高起作用或与之有关的疾病和病症的药物。适当的组合含有本发明化合物以及一或多种选自下列的化合物：多巴胺D2受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT4受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、CCK1受体拮抗剂、胃动素受体激动剂、μ-阿片受体拮抗剂、阿片受体激动剂和阿片制剂、其它CRF-1受体拮抗剂、谷氨酸盐受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、质子泵抑制剂、氯离子通道活化剂、鸟苷酸环化酶-c活化剂、毒蕈碱受体拮抗剂、解痉剂、刺激性泻剂、渗透性泻药、大便软化剂、吸收剂和纤维补充剂、抗酸药、GI松弛药、铋化合物、辣椒素受体拮抗剂、抗癫痫药、NSAIDS、COX-2抑制剂、GABAb受体调节剂、CB受体配体、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、三环抗抑郁剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、苯并二氮杂
Figure BDA0000049070310000331
α-2受体激动剂和饥饿激素受体激动剂。
更具体地说，本发明化合物可与一或多种选自下列的化合物联合给药：多巴胺D2受体拮抗剂，例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、氯哌啶醇、阿立必利、多潘立酮、甲氧氯普胺和伊托必利；5-羟色胺5-HT4受体激动剂，例如西沙必利、西尼必利、莫沙必利、伦扎必利、普卡必利、替加色罗、velusetrag、ATI-7505以及WO 2005068461、US 2005228014、WO 2005080389、US2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP1362857、WO 2006108127、US 20060183901、WO 2006127815、US20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390、WO 2007005951、WO2007048643、WO 2007096352、WO 2007068739和WO 20070117796中所述化合物；5-羟色胺5-HT3受体激动剂，例如pumesotrag以及WO2007004041中所述化合物；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼、西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、枢复宁、格拉司琼、托烷司琼、DDP225以及WO 2006183769、WO 2006105117和WO 2007004041中所述化合物；CCK1受体拮抗剂，例如JNJ-17156516、地伐西匹、氯谷胺和右氯谷胺；胃动素受体激动剂，例如胃动素、atilmotin、红霉素、阿兰西那、mitemcinal、KOS-2187、1-[4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮以及WO 2005060693、WO 2006127252、WO 2007007018、WO 2007012479和WO 2008000729中所述化合物；m-阿片受体拮抗剂，例如纳洛酮、爱维莫潘、甲基纳曲酮以及US 20050203123、US 2006063792、WO 2007050802、US 2007103187、WO 2009029252、WO 2009029256、WO 2009029257和WO 2009029253中所述化合物；阿片受体激动剂和阿片制剂，例如***、丁丙诺非、***、双氢可待因、芬太尼、哌替啶、阿西马多林、洛哌丁胺和可待因；CRF-1受体拮抗剂，例如GSK876008、pexacerfont以及WO 2004069257、WO 9940089、US 6844351、WO2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO2005028480、WO005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO2005115399、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO2006044821和US 20060211710中所述化合物；谷氨酸盐受体拮抗剂，例如AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621以及WO 9902497、WO2000020001、WO 200304758和WO 2005030723、WO 2005077345、US2006009443、EP 1716152、WO 2005080397、US 2006019997、WO2005066155、WO 2005082884、WO 2005044266、WO 2005077373、EP1713791、EP 1720860、WO 2005080379、EP 1716130、US 2006235024、WO 2005080363、WO 2006114264、WO 2006114260、WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257、US 2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249、US 2006009477、WO 2006014185、EP 1723144、US2006025414、US 2006004021、US 2006160857、WO 2006074884、WO2006129199、WO 2006123244、WO 2006123255、WO 2007040982、WO2007023290、WO 2007023242、WO 2007050050、WO 2007039781、WO2007039782和WO 2007023245中所述化合物；神经激肽受体拮抗剂，例如他耐坦、奥沙奈坦、卡索匹坦(casopitant)、奈帕坦特、沙瑞度坦、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317以及EP 96-810237、WO2006137790、WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742和WO2007037743中所述化合物；组胺H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁和尼扎替丁；组胺H4受体拮抗剂，例如JNJ7777120、JNJ10191584以及US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064、WO2007090852、WO 2007090853、WO 2007090854、US 20070232616、US20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529和WO2007072163中所述化合物；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、瑞伐拉赞、soraprazan和AGN201904；氯离子通道活化剂，例如鲁比前列素；鸟苷酸环化酶-2c活化剂，例如利那洛肽、guanilib、鸟苷蛋白、尿鸟苷素以及WO 2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO 2007101161和US 7041786中所述化合物；毒蕈碱受体拮抗剂，例如达非那新、索非那新、阿托品、双环维林、溴化丁基hycosine、溴丙胺太林、奥昔布宁、西托溴铵和匹维溴胺；解痉药，例如美贝维林、奥替溴胺、曲美布汀、苯酰胺桂胺、阿尔维林和薄荷油；刺激性缓泻剂，例如比沙可啶；渗透性泻药，例如带有山梨醇的活性炭、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐缓冲盐水；大便软化剂，例如番泻叶浓缩剂、液体石蜡和花生油；吸收剂和纤维补充剂；散纤维泻药，例如麸、甲基纤维素、卵叶车前果壳和苹婆(sterculia)；抗酸药，例如铝、镁和钙抗酸药，含有西甲硅油(simeticone)和海藻盐的制剂；GI松弛剂，例如考来烯胺树脂；铋化合物，例如碱式水杨酸铋；辣椒素受体拮抗剂，例如SB-705498、ABT-102、AZD1386、GRC-6211、MK-2295以及WO2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116、WO 2005120510、WO2006006740、WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US2006058308、WO 2006033620、WO 2006038871、US 2006084640、US2006089360、WO 2006058338、WO 2006063178、US 2006128689、WO2006062981、WO 2006065646、WO 2006068618、WO 2006068592、WO2006068593、WO 2006076646、US 2006160872、WO 200608082、US2006183745、WO 2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520、US2006241296、WO 2006122200、WO 2006120481、WO 2006122250、DE102005044814、WO 2006122772、WO 2006122777、WO 2006124753、WO2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769、WO 2006136245、WO2007030761、US 20070088072、US 20070088073、US 20070105920、WO2007042906、WO 2007045462、WO 2007050732中所述化合物；抗抽搐剂，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林；NSAIDS，例如阿司匹林、acetometaphen、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、氯比洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸和二氟尼柳；COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布、伐地昔布、依托昔布以及WO 2004048314中所述化合物；GABAb受体调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬、AZD3355、XP19986以及WO 2006001750和WO 2004000856中所述化合物；CB受体配体，例如屈***酚、***隆、***二酚、利莫那班以及WO 2002042248和WO 2003066603中所述化合物；钙通道阻滞剂，例如齐考诺肽、AGI0-003、PD-217014以及WO 2006038594、WO 2006030211和WO2005068448中所述化合物；钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪以及WO2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590和WO 2005047270中所述化合物；三环抗抑郁药，例如氯米帕明、阿莫沙平、nortripyline、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多虑平、三甲丙咪嗪和普罗替林；5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如米那普仑、去甲文拉法辛、***、洛西汀、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明；苯二氮杂
Figure BDA0000049070310000361
类，例如左托非索泮(levotofisopam)、***、劳拉西泮、氯硝西泮和阿普***；α-2受体激动剂，例如可乐定、替扎尼定和胍法辛；生长素受体激动剂，例如生长素、伊布莫仑、卡莫瑞林、他莫瑞林、伊帕瑞林、2-甲基丙氨酰基-N-[1(R)-甲酰胺基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-D-色氨酰胺、TZP-101、TZP-102、LY-444711、EX-1314以及US 6525203、US 20050154043、WO2005097788、WO2006036932、WO 2006135860、US 20060079562、WO2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331、WO2007020013、US 20070037857、WO 2007014258、WO 2007113202、WO2007118852、US 20080194672、US 20080051383和US 20080051383中所述化合物；皮质激素类，例如氢化可的松、可的松、***、倍他米松、倍氯米松、强的松龙、6-甲基强的松龙、布***、糠酸莫米他松、环索奈德、丙酸氟替卡松酯；氨基水杨酸类，例如美沙拉秦、伊普柳氮、奥沙拉秦和巴柳氮；免疫抑制调节剂，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、麦考酚酸酯、环孢素和他克莫司；PDE4抑制剂，例如替托司特(tetomilast)、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特和阿罗茶碱；抗生素类，例如甲硝唑、奥硝唑和环丙沙星；抗粘附分子类药物，例如那他珠单抗和MLN02；抗IL-2类药物，例如达昔单抗和巴利昔单抗(basilixumab)；抗CD-3类药物，例如维西珠单抗(visilizumab)；和抗TNF类药物，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、芳妥珠单抗(fontolizumab)和塞托株单抗(certolizumab pegol)；包含选自下列的化合物的抗精神病药物：阿戈美拉汀、阿扎哌隆、阿普***、阿米替林、茴拉西坦、乙酰基-L-肉碱、阿利哌唑(aripiprazo1)、乙酰非那嗪、苯二氮杂类药物、巴比妥酸盐、丁螺环酮、安非他酮(bupropione)、氯氮
Figure BDA0000049070310000372
(chlordiazepoxide)、二钾氯氮
Figure BDA0000049070310000373
(chlorazepate)、氯硝西泮、氯丙嗪、氨扎平、CX614、CX516、氯普噻吨、苯海拉明羟嗪(diphenhydraminehydroxyzine)、地莫西泮、***、氟哌利多、度洛西汀、多奈哌齐、多虑平、地昔帕明、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、氟哌噻吨、加巴喷丁、褪黑激素、银杏衍生的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱(甲磺酸二氢麦角碱)、石杉碱甲(huperzine)、异卡波肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、美达西泮、吗氯贝胺、吗茚酮、普替林、达非尼、美金刚胺(memantine)、methylphenicate、美索达嗪、左美丙嗪、去甲替林、萘普生、奥沙西泮、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌泊噻嗪、奋乃静、普马嗪、匹莫齐特，PDE4抑制剂，夸西泮、喹硫平、瑞波西汀、利斯的明、丙氯拉嗪、利培酮、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、***仑、苯环丙胺、托莫西汀、thiotixene、三氟甲哌氧丙嗪、硫利达嗪、唑吡坦和齐拉西酮。
优选的一组化合物为游离形式或盐形式的式(II)化合物及其异构体：
其中R23为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤素；
R24为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或卤素；
A为-CH-或-N-；和
R1和R7分别如上文所述。
R23优选为卤素，例如Cl或烷基，所述烷基为例如甲基或二C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)。
R24优选为卤代C1-6烷基，例如CF3或卤素(例如Cl)。
另一组优选的化合物为游离形式或盐形式的式(III)化合物及其异构
体：
Figure BDA0000049070310000381
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各如上文所述；且
R11、R12、R13、R14和R15，相同或不同，各自为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、腈、吗啉基、氨磺酰基；或者R11和R12或R12和R13可以形成苯并或杂芳基稠环。
另一组优选的化合物为游离形式或盐形式的式(IV)化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000382
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各如上文所定义；且
R16为任选被一或多个下列基团取代的杂芳基环：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基C1-10烷基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、-CO2R25、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、吗啉基、苯基、取代的苯基、芳氧基、取代的苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基。
R16的杂芳基环可含有一或多个杂原子(优选为芳族)并可任选被取代。杂芳基环的实例包括：吡啶基、噻唑基、喹啉基、噻二唑基、嘧啶基、噁二唑基、吲哚基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、苯基咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、***基、苯并噁嗪基和咪唑烷基。
另一组优选的化合物为游离形式或盐形式的式XI化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000391
其中R7和R8各如上文所定义；且
R18、R19和R20，可相同或不同，各自为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代烷氧基、腈、吗啉基，或者，任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；或者R18和R19或R19和R20可一起形成饱和的或不饱和的碳环或杂环。
另一组优选的化合物为游离形式或盐形式的式XII化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000392
其中R2、R7和R8各如上文所定义；且
Het为任选被一或多个下列基团取代的5-元杂芳基环：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、吗啉基，或任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；或者Het可任选稠合至取代的或未取代的苯并或杂芳基环。
在本发明的另一方面，提供了游离形式或盐形式的式(IX)化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000393
其中R1为苯基、联苯基、萘基、5-或6-元杂芳基、双环杂芳基，各任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、吗啉基，或任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；或者R1和R2一起形成环，可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤化烷氧基、腈、吗啉基，或任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R8为苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基或双环系，各自可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
在本发明的再一方面，提供了游离形式或盐形式的式X化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000401
其中R1为可任选被一或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、吗啉基，或任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；或者R1可任选稠合至取代的或未取代的苯并或杂芳基环；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R8为苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基或双环系，各自可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
R2优选为氢。
在本发明的另一方面，提供了游离形式或盐形式的式X化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000411
R1为可任选被一或多个选自下列的基团取代的2-吡啶基、2-嘧啶基或4-吡嗪基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、-CO2R26、-CH2NR27R28、吗啉基，或任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；或者R1可任选稠合至取代的或未取代的苯并或杂芳基环；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R26、R27和R28，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R8为苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基或双环系，各自可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
在本发明的另一方面，提供了游离形式或盐形式的式X化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000412
其中R1为可任选被一或多个选自下列的基团取代的3-吡啶基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、吗啉基，或任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；或者R1可任选稠合至取代的或未取代的苯并或杂芳基环；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R8为苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基或双环系，各自可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
在本发明的另一方面，提供了游离形式或盐形式的式X化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000421
其中R1为可任选被一或多个选自下列的基团取代的5-元杂芳基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈或吗啉基；或各自可任选被取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基，或者R1可任选稠合至取代的或未取代的苯并或杂芳基环，取代基选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基；或者R1与R2一起形成环，如上文所述可任选被取代。
R2为氢或C1-6烷基，或者R1与R2一起形成环，如上文所述可任选被取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R8为苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基或双环系，各自可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
R1可含有1到3个杂原子(选自一或多个N、O或S)，例如R1可为吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、***或噻二唑。
R2优选为氢。
在本发明的另一方面，提供了游离形式或盐形式的式X化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000422
其中R1与R2一起形成可任选被取代的杂芳基环，所述取代基选自：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈或吗啉基；或苯基、苯氧基、杂芳基，或R1可任选稠合至取代的或未取代的苯并或杂芳基环，所述取代基选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基；
R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R8为苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基或双环系，各自可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
R1与R2可一起形成选自吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、***或噻二唑的杂芳基环，如上文所述各自可任选被取代。
在本发明的另一方面，提供了游离形式或盐形式的式X化合物及其异构体：
Figure BDA0000049070310000431
其中R1为-CH2R21；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10，可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R8为苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基或双环系，各自可任选被一或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R21为可任选被一或多个选自下列的基团取代的5-元杂芳基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、吗啉基，或任选取代的苯基、苯氧基、咪唑啉基或氧代咪唑啉基；或者R21可任选稠合至取代的或未取代的苯并或杂芳基环。
R21可选自吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、***、吲哚、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、吲唑、噁二唑或噻二唑，如上文所述各自可任选被取代。
可通过已知的方法由游离碱制得酸加成盐，反之亦然。药学上可接受的盐为适宜给药于动物或人类的任何母体化合物的盐。药学上可接受的盐还指在给予酸、另一种盐或者可转化为酸或盐的前药后能够在体内形成的任何盐。盐包括所述化合物的一或多个离子形式，例如与一或多个相应的抗衡离子结合的共轭酸或碱。盐可由一或多个去质子化的酸性基团(例如羧酸)、一或多个质子化的碱性基团(例如胺)或二者(例如两性离子)形成，或者该盐掺入了所述基团。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指保留了本发明化合物的生物学效用和性质的盐，且在生物学等方面可取。在许多情况下，本发明化合物能够凭借氨基和/或羧基或相似基团的存在而形成酸性和/或碱性盐。药学上可接受的酸加成盐可由与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、镁、铝等；特别优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。可衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺和乙醇胺。本发明药学上可接受的盐可通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常该类盐可通过使游离酸形式的化合物与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制得，或通过使游离碱形式的化合物与化学计算量的适当酸反应制得。此类反应通常在水、有机溶剂或二者的混合液中进行。在可行的情况下，通常优选非水介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的列表可参见例如“Remington′sPharmaceutical Sciences(Remington药用科学)”，第20th版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of Pharmaceuticalsalts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择及用途)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
前药为给药后能够转化为治疗活性化合物的化合物。例如，转化可通过酯基团或其它生物学不稳定基团的水解进行。前药的制备在本领中是公知的。例如Richard B.Silverman，Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action(药物设计和药物作用的有机化学)，2d Ed.，Elsevier AcademicPress：Amsterdam，2004，第496-557页中的章节“前药和药物传递***(Prodrugs and Drug Delivery Systems)”中提供了关于该主题的详细描述。
本文使用的术语“异构体”指具有相同分子式但不同原子排列和构型的不同化合物。同样，本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物而言，可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。可以理解的是，取代基可能连接至碳、硫或磷原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。一对以1∶1混合的对映异构体为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S***的规则，指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，那么各个手性碳上的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可指定为(+)或(-)，这取决于它们围绕钠D线的波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物具有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构的形式，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明包含所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以通过采用手性合成子或手性试剂制备，或者可以采用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所以，本发明还包括所有互变异构形式。
在适合的情况下，光学纯形式的式(I)化合物可通过已知方法(例如手性基质的HPLC)由相应的外消旋物获得。或者，可采用光学纯原料制备。
立体异构混合物(例如非对映异构体混合物)可通过本身已知的适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。例如，可通过分步结晶、色谱法、溶剂分布和相类似的方法，将非对映异构混合物分离为它们单独的非对映异构体。该分离步骤可在原料化合物或式(I)化合物本身水平进行。对映异构体可通过形成非对映异构盐(例如采用对映异构纯手性酸形成盐)分离，或采用色谱底物与手性配体通过色谱法(例如HPLC)分离。
本发明化合物的不对称原子(例如碳原子等)可存在于外消旋或富集对映体形式(例如(R)-、(S)-或(R，S)-)的构型中。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，在本文中，本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物形式存在，例如基本上纯几何(顺式-或反式-)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
根据组份的物理化学性质的差异，通过例如色谱法和/或分步结晶法，可将任何获得的异构体混合物分离为纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
通过已知的方法，采用光学活性酸或碱，例如通过分离其非对映异构体的盐，可将任何获得的最终产物或中间体的外消旋物拆分为光学对映体，然后释放光学活性的酸性或性化合物。具体而言，采用碱性部分，通过例如分步结晶与光学活性的酸形成的盐，可以将本发明化合物拆分为它们的光学对映体，所述酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可通过手性色谱法(例如采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
根据本发明的另一方面，提供了治疗或缓解CRF内源性水平增长的任何状况、HPA(下丘脑垂体轴)失调或CRF诱导或促进的各种疾病的方法，所述方法包括给药于哺乳动物治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或其盐。
本发明还提供了药用组合物，该药用组合物含有如上文所述的以游离形式或药学上可接受的盐形式存在的式(I)化合物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
用于组合配对成分分别给药的以及用于以固定组合给药(即含有至少两种组合配对成分的单一盖伦制剂组合物)的本发明药用组合物可以根据众所周知的方法制备，它们适合于通过肠道(例如口服或直肠)和胃肠外给药于哺乳动物(包括人类)，所述组合物包含治疗有效量的至少一种具有药理学活性的组合配对成分或者与之组合的一或多种药学上可接受的载体，该载体特别适用于肠道或肠胃外应用。
药用组合物包含例如约0.1％到约99.9％(优选约20％到约60％)的活性成分。用于肠内或胃肠外给药的组合治疗药物制剂为例如以单位剂量形式存在的那些制剂，例如片剂，包括糖包衣片剂、胶囊、栓剂和安瓿。这些制剂可以通过已知方式制备，例如可以通过传统的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法制备。应当理解，在每个剂型的单个剂量中所含有的组合配对成分的单位含量自身不需要达到有效量，因为必须的有效量可以通过给予多个剂量单位而达到。
药用组合物可配制为特定的给药方式，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。另外，本发明药用组合物可配制为固体剂型(包括胶囊、片剂、药丸、颗粒剂、粉末或栓剂)或液态剂型(包括溶液、悬浮液或乳状液)。药用组合物可经受常规制药操作(例如杀菌)，和/或含有常规惰性稀释液、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药用组合物为含有活性成分以及下列物质的片剂和明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；
对于片剂还包括：
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；
如有需要，还包括
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
根据本领域已知的方法可将片剂进行薄膜包衣或肠包衣。
适宜口服给药的组合物可以为含有有效量的本发明化合物的片剂、锭剂、水合物或油状悬浮液、分散型粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂形式。用于口服的组合物可以根据任何本领域已知的用于制备药用组合物的方法进行制备，此类组合物可以含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一或多种成分，从而提供可药用的美观可口的制剂。片剂含有活性成分以及与之混合的适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂为例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是没有包衣的，或者通过已知技术进行包衣从而延缓在胃肠道中的崩解和吸收，达到在较长的时间内缓释的目的。例如可以采用缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分可以与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊，其中活性成分可以与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为水性等渗溶液或混悬液，栓剂最好采用脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物分别可以根据常规混合、制粒或包衣方法制备，可以含有约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
透皮给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如透皮给药装置可以为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具，所述控速屏障能够在较长时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主的皮肤。
局部给药(例如给药于皮肤和眼睛)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或喷雾剂，例如通过喷雾等方式传递。此类局部传递***特别适合应用于皮肤，例如用于治疗皮肤癌，例如用于预防性使用于防晒剂、洗剂、喷雾剂等。因此，它们特别适合局部使用，包括本领域中公知的化妆品。此类组合物可以含有增溶剂、稳定剂、渗透压调节剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所述的局部应用也包括吸入或鼻腔内应用。它们可以方便地以以干粉形式(单独作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或者为混合成分的颗粒，例如与磷脂混合)通过干粉吸入器传递；或者通过压力容器、泵、喷雾器、喷瓶或雾化器以气雾喷雾形式传递，可以采用或者不采用适当的抛射剂。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品的单位剂量可以为约1-1000mg活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗疾病或病症或其严重程度。医师、临床医师或兽医师可以容易地确定用于预防、治疗或抑制病症或疾病进程所必须的每种活性成分的有效量。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验进行证实，最好采用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物可以以溶液(例如优选水溶液)形式体外应用，通过肠道、胃肠外在体内应用，最好是静脉内应用，例如作为混悬液或水溶液应用。体外剂量的范围在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药的途径，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料及其组合，这些都是本领域技术人员所已知的(参见例如：Remington′s PharmaceuticalSciences(Remington药用科学)，第18版.Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除那些与活性成分不相容的常规载体之外，其它所有载体均可用于治疗或药用组合物。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指引起个体生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应是指例如酶或蛋白活性的降低或抑制，或者改善症状、减轻疾病、延缓或延迟疾病进程或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体后能够在下列方面起效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由CRF介导的、或(ii)与CRF活性相关的，或(iii)以CRF活性异常为特征的病症、不适或疾病；或(2)降低或抑制CRF活性；或(3)降低或抑制CRF表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当与细胞、组织或非细胞生物学物质或者介质接触时，能够在下列方面起效的本发明化合物的量：至少部分降低或抑制CRF活性；或至少部分降低或抑制CRF表达。在上面实施方案中表述的用于CRF的术语“治疗有效量”的定义也同样适用于任何其它相关蛋白/肽/酶。
本文使用的术语“个体”是指动物，优选哺乳动物。个体也是指例如灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体为人类。
本文使用的术语“抑制”是指减轻或抑制具体不适、症状、病症、疾病，或生物学活性或过程的基础活性的显著降低。
在一个实施方案中，本文使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，延缓、终止或减轻疾病或其至少一种临床症状的恶化)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种体检指标，包括那些患者无法辨识的指标。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括：机体方面(例如可辨识症状的稳定)，生理学方面(例如体检指标的稳定)，或者以上两方面的同时调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作、恶化或进程。
除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文使用的术语“一个”和“该”及本发明中使用的类似术语应当理解为涵盖了单数和复数两种形式。
除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文中所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中任何和所有实施例的使用或者示例性表述(如“例如”)应当理解为只是为了更好地阐述本发明而并非对本发明的范围进行限定。
本发明化合物可以以游离形式、其盐形式或者其前药衍生物的形式获得。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明也提供了本发明化合物的前药，它能够在体内转化为本发明化合物。前药为活性或非活性化合物，它经过化学修饰，在将前药给予个体后，通过体内生理学作用(例如水解、代谢等)可以转化为本发明化合物。与前药制备和使用相关的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。前药在概念上可以分为两种非排他性类别：生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry(医药化学实践)，Ch.31-32(Wermuth编辑，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药为没有活性或者与相应的活性药物化合物相比活性较低的化合物，它们含有一或多个保护基团，通过代谢或溶剂分解可以转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均具有可接受的低毒性。
载体前药为含有转运部分的药物化合物，例如能够改善吸收和/或定位传递至作用位点的转运部分。对于理想的此类载体前药而言，药物部分和转运部分之间的连接应当为共价键，该前药没有活性或者较药物化合物的活性低，并且任何释放的转运部分为可接受的、无毒的。对于其中转运部分能够增加吸收的前药而言，通常应当快速释放转运部分。在其它情况下，需要采用能够延缓释放的部分(例如某些聚合物)或其它部分(例如环糊精)。某些前药可以例如用于改善一或多个下列特性：增加亲脂性、延长药理学作用的持续时间、提高位点特异性、降低毒性和副作用和/或改进药物制剂的特性(例如稳定性、水溶性、抑制令人不快的感官或生化特征)。例如通过(a)采用亲酯性羧酸(例如具有至少一个亲酯性部分的羧酸)使得羟基酯化或者(b)采用亲酯性醇(例如具有至少一个亲酯性部分的醇，例如脂肪醇)使得羧酸基团酯化，可以增加亲脂性。
示例性前药为例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基如本文中所定义。优选药学上可接受的酯衍生物，它可以在生理学条件下通过溶剂分解转化为母体羧酸，例如本领域中常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如α-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰基氧基甲基酯等。另外，胺可以被保护为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，它们可以在体内被酯酶裂解从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团(例如咪唑、亚胺、吲哚等)的药物可以被保护为N-酰氧基甲基基团(Bundgaard，Design of Prodrugs(前药的设计)，Elsevier(1985))。羟基可以被保护为酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了Mannich碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
另外，本发明化合物及其盐也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明化合物，即在式(I)化合物中：(1)一或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替，和/或(2)一或多个原子的同位素比例不同于自然界中存在的比例。
适用于本发明化合物的同位素的实例包括下列原子的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
某些同位素标记的(I)化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可以用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其易于掺入并有方便的检测方法，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特别适合于该目的。
采用较重的同位素(例如氘即2H)进行取代可以获得某些治疗益处，这是由于更好的代谢稳定性而产生的，例如半衰期增加或剂量需要减少，因此在某些情况下优选此类同位素取代。
采用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，用于测定底物受体占有率。
同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过与实施例和制备方法中所述的方法类似的方法采用适当的同位素标记试剂代替前面采用的非同位素标记试剂进行制备。
本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶剂合物。
含有能够用作氢键供体和/或受体的本发明化合物即式(I)化合物可以与适当的共晶形成物一起形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法制备自式(I)化合物。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下在溶液中使得式(I)化合物与共晶形成物接触并分离因此形成的共晶。共晶形成物包括那些描述于WO 2004/078163中的形成物。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
本发明的另一方面提供了如上文中所述的式(I)化合物的生产方法，该方法包括下列步骤中的一或多个步骤：
(i)使得式V化合物：
Figure BDA0000049070310000541
其中R5、R6、R7和R8各如上文所定义；
与式VI化合物反应：
R1NH2    VI
其中R1如上文所定义；或者
(ii)使得式VII化合物：
Figure BDA0000049070310000542
其中R8a为R8或为保护基团；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R17和R22各如上文所定义；并且
Ry为离去基团；
与式VIII化合物反应：
R1R2NH    VIII
其中R1和R2各如上文所定义。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中在其任何阶段中所获得的中间体产物可以用作原料并进行其余的步骤，或者其中原料可以在反应条件下就地形成，或其中反应成分可以以其盐的形式或光学纯对映体的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据众所周知的方法彼此转化。
可以采用的其它反应流程包括：
Figure BDA0000049070310000561
Figure BDA0000049070310000571
离去基团Ry可以为任何常规已知的离去基团，其实例包括-Ts(甲苯磺酸酯基)、-Tf(三氟甲磺酸酯基)或Ms(甲磺酸酯基)。
在本文中，除非上下文中另外说明，只有易于除去的基团(它不是特定的需要的本发明化合物的终产物的组成部分)才能称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团自身及其裂解反应描述于例如标准参考著作中，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London和New York1973，；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成中的保护基团″，第三版，Wiley，New York 1999；“肽(The Peptides)”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981；“Methodender organischen Chemie(有机化学方法)”，Houben Weyl，第4版，第15/I，卷Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“
Figure BDA0000049070310000581
Peptide，Proteine(氨基酸，肽，蛋白质)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(碳水化合物化学：单糖类和衍生物)”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们可以易于除去(即没有发生不需要的副反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶解)即可除去。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据众所周知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过采用金属化合物处理所述化合物而形成，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；采用有机金属或碱土金属化合物处理所述化合物而形成，例如其相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；采用相应的钙化合物或采用氨或适当的有机胺处理化合物而形成，优选采用化学计量的或稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法获得，例如通过采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物而获得。含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐可以通过例如盐的中和而形成，例如采用弱碱将酸加成盐中和至等电点，或者通过采用离子交换剂处理而形成。
盐可以通过常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以通过例如采用适当的酸处理转化，酸加成盐通过例如采用适当的碱性试剂处理而转化。
本发明的可获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以例如通过多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶柱上)的方法分离，或通过例如中压液相色谱在反相柱上分离；外消旋物可以例如通过与光学纯的盐形成试剂形成盐并分离如此获得的非对映体混合物进行分离，例如通过分步结晶的方法或者通过光学活性柱填料的色谱方法分离。
中间体和终产物可以根据标准方法进行处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
下面的方法通常可以应用于上下文中所述的所有方法。
所有上述方法步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包括那些特别描述的条件，在没有或者(通常)有溶剂或稀释液存在下，包括例如对所用试剂惰性并能够溶解它们的溶剂或稀释液；在没有或有催化剂、缩合试剂或中和试剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式，这取决于反应和/或反应物的性质；于低温、常温或升温的情况下，例如温度范围在约-100℃至约190℃之间，包括例如自约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃，于室温下，于-20至40℃或于回流温度下；于大气压力下或在密闭容器中，如果适当的话，在压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
在所有反应阶段，形成的异构体的混合物均可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如根据“其它方法步骤”中所述方法进行。
自那些适用于任何特定反应的溶剂中选择的溶剂包括那些特别说明的溶剂，或者例如水；酯，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚，例如***，或环醚，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤化烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，例如低级链烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法的描述中另有说明。此类溶剂混合物也可以用于后处理，例如通过色谱或分配方法。
化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可能存在不同的晶型。
本发明还涉及该方法的各种形式，其中该方法任何阶段所获得的作为中间体的化合物可以用作原料，进行其余的方法步骤，或其中原料在反应条件下形成，或者以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者根据本发明方法获得的化合物在该方法条件下产生并进一步就地处理。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，有机合成方法(MethodsOrganic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
在上文中所述方法中使用的某些中间体本身为新的化合物。因此，本发明的另一方面提供了式V化合物：
Figure BDA0000049070310000601
其中R5、R6、R7和R8各如上文所定义。
本发明也提供了式VII化合物：
Figure BDA0000049070310000602
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R17、R22和Ry各如上文所定义。
Ry可以为例如甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素。
式(I)化合物可以根据通用反应方法制备(应当注意：在下列反应顺序中，编号的R基团只是用于说明的目的，并非准确地对应于上文中所定义的R基团)：
Figure BDA0000049070310000611
参照下列实施例，优选实施方案中的化合物可以采用本文中所述方法合成，或者采用本领域中已知的其它方法合成。
应当理解，优选实施方案中的有机化合物可能存在互变异构现象。因为本说明书中化学结构只能代表可能存在的互变异构形式的其中一种，所以应当理解，优选的实施方案包含了所示结构的任何互变异构形式。
下列实施例仅用于说明本发明而非意欲对其加以限定。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有蒸发均在减压下进行，优选在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法(例如微量分析)和光谱特征(例如MS、IR、NMR)确认。使用的缩写为本领域常规缩写。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，有机合成方法(Methods ofOrganic Synthesis)，Thieme，第21卷)。另外，本发明化合物可以根据下列实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成方法生产。
通用条件：
1H-NMR：光谱在Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)光谱仪或在Bruker AVANCE 400NMR光谱仪上采用ICON-NMR进行。光谱以298K测定，采用溶剂峰对照，化学位移(δ-值)以ppm表示，耦合常数(J)以Hz表示，光谱裂解模式表示为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或多个重叠信号(m)、宽信号(br)，溶剂在括号中给出。
MS：它们为Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform质谱组合，或者Waters Acquity UPLC与SQD质谱，或者配备MS检测器的WatersAlliance HT HPLC***、Waters MicromassZQ或Waters MicromassPlattform LCZ***。质谱在LCMS***上采用电喷射离子化进行。[M+H]+是指单-同位素分子量。
如果适当的话，优选的实施方案的各种原料、中间体和化合物可以采用常规技术进行分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏、俘获和释放以及色谱方法。除非另外说明，所有的原料均获自商业供应商，无需另外纯化即可使用。盐可以根据已知的盐形成方法制备自化合物。
应当理解，优选实施方案中的有机化合物可能存在互变异构现象。因为本说明书中化学结构只能仅代表可能存在的互变异构形式的其中一种，所以应当理解，优选的实施方案包含了所示结构的任何互变异构形式。
除了各种商业试剂外，可以采用任何可获得材料。此类试剂和材料包括IST PE-AX/SCX-2和SCX-2柱，可以容易地获自指定的供应商。
对于下列实施例以及本申请的全部内容而言，下列缩写具有以下意义。如果没有定义，则术语具有其通常可接受的意义。
缩写：
最终化合物的制备
实施例1
反式-2-氯-N-{4-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤1：反式-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0000049070310000632
在氮气环境中，向搅拌的反式-4-氨基-环己基甲酸甲酯盐酸盐(6.7g，34.7mmol)的无水THF(90mL)混悬液中加入三乙胺(12mL，86.8mmol)。将混悬液冷却至0℃，20分钟内滴加2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(8.85g，36.4mmol)的无水THF溶液(40mL)。将获得的浓稠、无色浆状物于0-5℃搅拌30分钟，然后温热至室温，于室温下搅拌1小时。反应物通过滴加水(5mL)的THF(45mL)溶液淬灭，获得澄清的溶液。将其采用水(100mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。将该两相混合物搅拌5分钟，然后分离有机相，用水(100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)和饱和的盐水(100mL)按顺序洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得无色固体；[MH+364]。
步骤2：反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000641
于0℃、在氮气环境中，在3小时内向反式-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己烷甲酸甲酯(步骤1)(95.2g，0.26mol)的无水THF(1L)溶液中分次加入氢化铝锂小丸(20g，0.53mol)。将反应混合物于0℃再搅拌2小时，然后于0℃通过加入水(40mL)的THF(60mL)溶液小心地淬灭，随后再加入THF(500mL)从而维持为可移动的混悬液。最后，于0℃加入1M氢氧化钠溶液(80mL)，获得含有无色混悬液的黄色溶液。将反应物通过
Figure BDA0000049070310000642
垫(滤材)过滤以除去无机盐。垫/盐采用EtOAc(500mL)洗涤，然后采用EtOAc∶THF(1∶1；300mL)洗涤。合并有机相，再采用EtOAc(600mL)稀释，然后采用饱和的盐水(600mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩直到获得浆状物。向该浆状物中加入Et2O，然后将其搅拌5分钟，过滤以回收无色固体。将该固体采用异己烷洗涤，然后于35℃真空干燥，获得需要的产物。
步骤3：反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000644
于室温下、氮气环境中，向搅拌的反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(步骤2)(24g，71.5mmol)的DCM(72mL)溶液中加入三乙胺(29.7mL，214mmol)，随后加入DMSO(24mL)，获得几乎均匀的溶液。将混合物冷却至0℃(冰/盐浴)，在～90分钟内向其中滴加三氧化硫-吡啶复合物(34.1g，214mmol)的DMSO(30mL)：DCM(20mL)溶液/混悬液。将混合物于0-5℃搅拌1h，然后在2h内将其温热至室温。将混合物在冰浴中冷却至0℃，30分钟内通过滴加1M HCl(aq)(40mL)淬灭。然后混合物用水(60mL)和DCM(150mL)稀释。加入2M HCl使得pH～1-2。分离有机相，用2M HCl(100mL)再次洗涤，再用sat.NaHCO3(100mL)洗涤。有机层用EtOAc(800mL)稀释，于室温下剧烈搅拌。然后将混合物过滤以除去该过程中产生的某些不溶物。分离该澄清的两相混合物。有机(EtOAc)层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得灰白色固体。将该粗品固体悬浮于***(500mL)中，研磨，除去某些棕色/黄色物质。将固体放置，倾倒出液体。然后将固体在异己烷(300mL)中研磨，重复相同步骤二次，然后将固体转移至装有异己烷浆状物的小烧瓶中，真空干燥，获得灰白色固体；[MH+334]。
步骤4：反式-2-氯-N-{4-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000651
向含有反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(步骤3)(900mg，2.70mmol)和2-氨基-3-甲基吡啶(306mg，2.83mmol)的无水DCM(30mL)溶液的100mL圆底烧瓶中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(857mg，4.05mmol)。将该混悬液于室温下搅拌过夜。加入1N氢氧化钠(10mL)，将混合物于室温下搅拌10min。然后将混合物采用DCM萃取(3×75mL)。合并DCM萃取液，采用sat.盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得无色固体。将粗品产物再溶于DCM，直接吸附到硅胶上并采用40g预填充柱将硅胶上柱，用异己烷/EtOAc梯度洗脱(0％-100％EtOAc)。产物分离为无色固体，在最小量的含有异己烷的EtOAc(约10∶1的iHex∶EtOAc)中重结晶，获得487mg无色结晶。
下面列表中的实施例(表1)化合物根据与实施例1所类似的方法制备，采用适当的苯甲酰胺或吡唑原料(根据反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺的类似方法，自反式-4-氨基-环己基甲酸甲酯盐酸盐和适当的苯甲酰氯制备)和适当的胺制备。
表1
Figure BDA0000049070310000661
Figure BDA0000049070310000671
Figure BDA0000049070310000691
实施例1.33
反式-6-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基甲基]-氨基}-烟酸
Figure BDA0000049070310000702
将反式-6-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(实施例19.15)(30mg，0.06mmol)置于含有MeOH(2mL)的玻璃瓶中。加入1M NaOH(1mL)，将反应混合物于室温下搅拌3天。将反应混合物酸化，过滤水层中获得的沉淀物，干燥，获得目标化合物。[MH+456.31]，NMR：δH(400MHz，DMSO)；12.29(1H，s)，8.53(1H，d)，8.48(1H，d)，7.78(4H，m)7.35(1H，m)，6.50(1H，d)，3.71(1H，m)，3.19(2H，m)，1.96(2H，m)，1.83(2H，m)，1.52(1H，m)，1.23(2H，m)，1.08(2H，m)。
实施例1.34
反式-2-氯-N-{4-[(5-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000049070310000711
步骤1：反式-2-氯-N-{4-[(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将反式-2-氯-N-{4-[(5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例19.20)(100mg，0.23mmol)置于含有DCM(10mL)和氧化镁(IV)(297mg，3.4mmol)的烧瓶中。将反应混合物于室温下搅拌4小时，过滤除去氧化镁(IV)。真空除去溶剂，获得目标化合物；NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(1H，s)，8.49(2H，m)，7.77(5H，m)，6.58(1H，d)，3.70(1H，m)，3.23(2H，m)，1.93(2H，m)，1.81(2H，m)，1.53(1H，m)，1.23(2H，m)，1.09(2H，m)。
步骤2：反式-2-氯-N-{4-[(5-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1的类似方法，采用反式-2-氯-N-{4-[(5-甲酰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺和二甲基胺盐酸盐制备目标化合物。
[MH]+ 469.30.NMR：δH(400MHz，DMSO)；11.75(1H，s)，8.51(1H，d)，8.10(1H，s)，7.92(1H，br)，7.80(1H，m)，7.81(1H，m)，7.74(2H，m)，7.05(1H，br s)，4.20(2H，m)，3.71(1H，m)，3.27(2H，m)，2.70(6H，d)，1.92(4H，m)，1.59(1H，m)，1.28(2H，m)，1.12(2H，m)。
实施例1.35
1.35a(+/-)-2-氯-N-((1S，3R，4S)-4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺和1.35b(+/-)-2-氯-N-((1S，3S，4S)-4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000721
步骤1：4-氨基-2-甲基环己烷甲酸乙酯
将2-甲基-4-氧代环己-2-烯甲酸乙酯(2.0g，10.98mmol)溶于MeOH(40mL)和水(4.0mL)中，获得黄色溶液。加入甲酸铵(8.31g，132mmol)，于室温下搅拌直到该混悬液溶解获得溶液。加入披钯炭(0.117g，1.098mmol)，将反应混合物于70℃搅拌1小时。将混合物通过
Figure BDA0000049070310000722
(滤材)过滤，采用MeOH洗涤。滤液真空浓缩，残留物在EtOAc和水之间分配。水相采用sat.碳酸氢钠稀释，采用EtOAc洗涤。采用1M NaOH将pH调节至pH 14，水相采用EtOAc萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得目标化合物；[MH]+ 186.24。
步骤2：4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯
将4-氨基-2-甲基环己烷甲酸乙酯(780mg，4.21mmol)的THF(10mL)溶液采用TEA(1.174mL，8.42mmol)处理，将反应混合物冷却至0℃。滴加2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(921mg，3.79mmol)，搅拌反应混合物，将其温热至室温。3小时后，反应物用水淬灭，在EtOAc和sat.碳酸氢钠之间分配。分离有机部分，经硫酸镁干燥，真空浓缩，获得目标化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。[MH]+ 392.26。
步骤3：2-氯-N-(4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实施例1的类似方法，采用4-(2-氯-5-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(Ex.1.35步骤2)代替反式-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己烷甲酸甲酯(Ex.1步骤2)，采用5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺代替2-氨基-3-甲基吡啶(Ex.1步骤4)，制备目标化合物。[MH]+ 509.40。
获自90mg反应混合物粗品的1.35a(+/-)-2-氯-N-((1S，3R，4S)-4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺和1.35b(+/-)-2-氯-N-((1S，3S，4S)-4-{[5-(4-氟-笨基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺的分离和纯化首先采用超临界流体色谱、随后采用制备性质谱指导的(directed)反相HPLC进行，采用下列方法：
(1)超临界流体色谱
流动相：36％2-丙醇/0.1％DEA/64％CO2
柱：Chiralpak AD-H，250×10mm id，5μm
检测：UV，220nm
流速：10ml/min
样品浓度：90mg在3.0mL EtOH中
注射体积：200μl
分离7mg的1.35a(+/-)-2-氯-N-((1S，3R，4S)-4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，保留时间为10.48min。
合并保留时间在9.15分钟左右的杂质组分，通过制备性质谱指导的反相HPLC纯化。
(2)制备性质谱指导的反相HPLC
获自上面SFC纯化过程的杂质组分通过下列方法纯化：
柱：Sunfire C18，19×50mm，5nm柱
流动相：A＝水+0.1％TFA
B＝MeCN+0.1％TFA
梯度洗脱：0-1.0min  35％B  (流速10ml/min)
1.0-9.0min 35-42％B(流速30ml/min)
检测：单四极电喷雾(single quad electrospray MS)
注射体积：100μl
样品体积：20mg在2ml中
分离11mg的(+/-)-2-氯-N-((1S，3S，4S)-4-{[5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-3-甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，保留时间为7.70min。
实施例1.36
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1步骤3)(100mg，0.30mmol)和4-(4-氯代苯基)异噁唑-3-胺(该化合物根据下列文献中所述方法制备：‘Chemistry of Heterocyclic Compounds’(New York，NY，United States)(2007)，43(1)，118-119)(58mg，0.300mmol)的混合物在异丙醇钛(IV)(1mL，3.4mmol)中搅拌3h。获得粘稠度浆状物。3h后，加入甲醇(5ml)，随后缓慢加入硼氢化钠(18mg，0.5mmol)。5分钟后，向反应物中加入氢氧化钠溶液(91mL，0.1M)，然后用乙酸乙酯和盐水稀释。有机萃取液采用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。硅胶色谱纯化，采用氯仿-乙醇(10∶1)洗脱，获得含有少量原料的产物样品。采用甲醇研磨获得纯的目标化合物的样品。MS m/z 512.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.258H，m)，1.75(1H，m)，1.95(2H，m)，2.22(2H，m)，3.20(2H，d)，4.00(1H，m)，5.97(1H，d)，7.35(2H，d)，7.45(2H，d)，7.55(1H，d)，7.62(1H，d)，7.90(1H，s)，8.15(1H，s)。
实施例2.1-2.46
下面列表中的实施例化合物采用下列通用方法制备：
将反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1步骤3)的储备溶液在无水THF中稀释(5.5g稀释在88mL中)。将800ul醛用移液器吸取到预称重的胺的每个小瓶中(1.2eq，0.18mmol)。将乙酸的储备溶液在无水THF中稀释(2.56mL稀释在22mL THF中)。将乙酸储备溶液(200μl)用移液器吸取到每个小瓶中。向每个小瓶中加入MP-三乙酰氧基硼氢化物树脂(＞2.5eq，＞0.374mmol，～200mg)。将小瓶密封，于室温下振摇16小时。将反应混合物在重力作用下通过1g SCX-2柱(Biotage)，该柱采用1mL MeOH预先润湿。将该柱采用2×2mL MeOH洗涤，化合物采用2×2mL 2M氨的MeOH溶液洗脱。对化合物进行分析，真空蒸发。粗品混合物通过制备性HPLC进一步纯化(Waters Sunfire C185micron柱，19×50mm，流动相为：0.1％TFA的水溶液，0.1％TFA的乙腈溶液，6分钟梯度洗脱，洗脱取决于分析获得的保留时间)。将制备性HPLC获得的组分通过采用MeOH预先润湿的SCX-2柱，采用5mL MeOH洗涤，采用2×2mL 3.5M氨的MeOH溶液洗脱，将产物成功地纯化为游离胺。最后，将化合物真空蒸发。
表2
Figure BDA0000049070310000751
Figure BDA0000049070310000761
Figure BDA0000049070310000781
Figure BDA0000049070310000791
Figure BDA0000049070310000801
Figure BDA0000049070310000811
实施例3反式-2-氯-N-{4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000821
将800mg(2.40mmol)反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1步骤3)和274mg(2.40mmol)5-甲基噻唑-2-胺置于含有40mL DCM的烧瓶中。加入191mg(3.60mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将RM于室温搅拌过夜，加入1N氢氧化钠(2mL)，将混合物于室温下搅拌10min。将RM在DCM和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。产物采用ISCO Combiflash Rf(80g Si，异己烷-＞EtOAc，默认设置)纯化。产物在柱上结晶析出，必须采用EtOAc(10％MeOH)洗脱。真空除去溶剂，产物在EtOAc中结晶，过滤，于50℃真空干燥4天。
实施例4.1-4.33
下面表中所列出的实施例化合物采用下列通用方法制备：
将反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1步骤3)(3.102g)和乙酸(1.6mL)的储备溶液在23.5mL DMF(肽级)中稀释制备。向每个微波瓶中加入MP-三乙酰氧基硼氢化物树脂(～100mg)。向每个微波瓶中加入267μl乙酸/醛溶液。将每种胺溶于750μl DMF中，加至微波瓶中。将瓶密封，在微波反应器中加热至60℃10分钟。将粗品反应物在重力作用下通过1g SCX-2柱(Biotage)，该柱采用1mL MeOH预先润湿。该柱采用2×2mL MeOH洗涤，化合物采用2×2mL 2M氨的MeOH溶液洗脱。分析化合物并真空蒸发。粗品混合物通过prep HPLC进一步纯化(Waters Sunfire C185 micron柱，19×50mm，流动相为0.1％TFA的水溶液，0.1％TFA的乙腈溶液，6分钟梯度洗脱，取决于分析获得的保留时间)。将prep HPLC获得的组分通过采用MeOH预先润湿的SCX-2柱，采用5mL MeOH洗涤，采用2×2mL 3.5M氨的MeOH溶液洗脱，将产物成功地纯化为游离胺。将化合物真空蒸发。
表3
Figure BDA0000049070310000831
Figure BDA0000049070310000841
Figure BDA0000049070310000851
Figure BDA0000049070310000861
Figure BDA0000049070310000871
实施例5.1-5.17
中间体化合物反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺的制备
步骤1：反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯
将反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯(43g，222mmol)加至MeOH(500mL)中获得无色溶液。将溶液冷却至10℃，滴加三乙胺(46.4mL，333mmol)，然后在20分钟内加入二碳酸二-叔-丁基酯(53.3g，244mmoL)的MeOH(400mL)溶液。将反应物温热至室温，于室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发至干。将获得的无色固体溶于EtOAc(1000mL)，获得的溶液采用10％柠檬酸溶液(100mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2×100mL)和饱和的盐水(100mL)按顺序洗涤；干燥(MgSO4)并减压蒸发，获得无色固体。
步骤2：反式-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯
将反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(55.5g，216mmol)悬浮于乙醇(900mL)和THF(100mL)中，将混合物冷却至5℃。分次加入粒状氯化钙(47.9g，431mmol)获得乳白色悬浮液。于5℃，在25分钟内分次加入硼氢化钠(32.6g，863mmol)。将反应混合物(白色乳液)于5℃搅拌1小时，移除水浴，然后将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至10℃，滴加5％碳酸钾(200mL)直到溶液的pH为pH 11。过滤形成的无色沉淀物。固体与乙酸乙酯(2000mL)和水(500mL)一起搅拌。分离有机层，采用0.5M HCl(200mL)洗涤，然后采用水(2×200mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。有机溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得白色固体。该固体在高真空下干燥过夜至恒重；[MH+ 230]。
步骤3：反式-(4-甲酰基-环己基)氨基甲酸酸叔-丁基酯：
于0℃，向反式-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯(8.0g，34.9mmol)的DCM(180mL)和DMSO(60mL)溶液中加入DIPEA(24.37mL，140mmol)和溶解于DMSO(60mL)中的吡啶三氧化硫(22.21g，140mmol)。将混合物于室温下搅拌15分钟，然后在1M HCl和***之间分配。分离有机相，采用1M HCl、水、然后是饱和的盐水洗涤。将混合物干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，获得目标产物；[MH+MeCN]+ 269。
步骤4：反式-(4-苯基氨基甲基-环己基)氨基甲酸叔-丁基酯
于室温下，将反式-(4-甲酰基-环己基)氨基甲酸叔-丁基酯(3.27g，14.38mmol)和苯胺(1.98mL，15.81mmol)溶于二氯甲烷(60mL)。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.57g，21.57mmol)，将混合物于室温下搅拌2.5小时。加入1N氢氧化钠溶液(20mL)，将混合物于室温下再搅拌10分钟。分离DCM层，采用水和饱和的盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得无色固体。将其悬浮于异己烷中，过滤并干燥，获得无色固体；[MH+ 305]。
步骤5：反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺
在氮气环境中，将反式-(4-苯基氨基甲基-环己基)氨基甲酸叔-丁基酯(4.37g，14.35mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)，于室温下滴加三氟乙酸(70mL)。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后减压除去挥发物。将残留物再溶于DCM，采用1N氢氧化钠溶液洗涤。然后分离DCM层，用水和饱和的盐水顺序洗涤，减压蒸发，形成米色固体；[MH+ 205]。
下面列表中的实施例化合物(表4)根据下面通用方法自反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺(Ex.5.1步骤5)制备。
在每个反应中：采用羧酸(0.147m mol，1.47eq)、反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺(步骤5)(0.1mmol，1eq，21mg)、HATU(0.147mmol，1.47eq，56mg)、PS-DIEA 3.4mmol/g样品(0.2mmol，2eq，60mg)。
将反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺的储备溶液在DMF中稀释(1.428g稀释在13.6mL中)。HATU的储备溶液在DMF中稀释(3.808g稀释在20.4mL DMF中)。将约60mg PS-DIEA加至每份预先称重的羧酸中。将200ul反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺溶液用移液器吸取到每个小瓶中，随后加入300μl的HATU溶液。将小瓶密封，于室温下振摇16hr。将粗品反应物上样于1g SCX-2柱(采用MeOH预先润湿)，粗品采用3mL MeOH洗涤，然后化合物采用2×2mL 2M氨的MeOH溶液洗脱。对化合物进行分析，真空蒸发。粗品混合物通过制备性HPLC进一步纯化(Waters SunfireC185 micron柱，19×50mm，流动相为：0.1％TFA的水溶液，0.1％TFA的乙腈溶液，6分钟梯度洗脱，洗脱取决于分析获得的保留时间)。将制备性HPLC获得的组分通过采用MeOH预先润湿的SCX-2柱，采用5mLMeOH洗涤，采用2×2mL 3.5M氨的MeOH溶液洗脱，将产物成功地纯化为游离胺。将化合物真空蒸发。
表4
Figure BDA0000049070310000891
Figure BDA0000049070310000901
实施例6
反式-2-氯-N-(4-((3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000912
步骤1：反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1步骤2)1.00g(2.98mmol)溶于DCM(40mL)和吡啶(10mL)。加入甲苯磺酰氯(0.85g，4.47mmol)，将反应混合物于RT搅拌过夜。将混合物在DCM和1MHCl之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。将获得的固体与异己烷∶EtOAc-4∶1一起研磨，获得目标化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(1H，d)，7.80(3H，m)，7.72(2H，d)，7.49(2H，d)，3.85(2H，d)，3.60(1H，m)，2.41(3H，s)，1.89(2H，m)，1.68(2H，m)，1.53(1H，m)，1.20(2H，m)，1.00(2H，m)。
步骤2：反式-2-氯-N-(4-((3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将1-(1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮(410mg，2.69mmol)置于含有乙腈(12mL)的微波瓶中。加入NaH(60％，108mg，2.69mmol)，将反应混合物于室温下搅拌30分钟。加入反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.20g(0.20mmol)，将混合物采用微波照射于120℃加热30分钟。将混合物在DCM和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。产物经结晶纯化(EtOAc，含有少量的MeOH)，获得目标化合物。
根据实施例6的类似方法，采用适当的中间体代替1-(1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮，制备下面列表中实施例化合物(表5)或其互变异构体。其中所述一个中间体为1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-咪唑烷-2-酮，其制备表述如下：
步骤1：3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-5-甲基-吡唑-1-甲酸(2-氯-乙基)-酰胺
于0℃，向5-甲基-1H-吡唑-3-基胺(7.5g，77.2mmol)的THF(150mL)溶液中加入2-氯代乙基异氰酸酯(25g，236.9mmol)，然后将反应混合物于室温下搅拌18h。向反应混合物中加入己烷，将其冷却至0℃，搅拌～2h。沉淀出来的白色固体通过过滤收集，用***洗涤，干燥。
步骤2：1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-咪唑烷-2-酮
向3-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-5-甲基-吡唑-1-甲酸(2-氯-乙基)-酰胺(14.5g，47.05mmol)的THF(100mL)溶液中加入乙醇钠溶液(采用钠(2.2g，95.65mmol)和乙醇(100mL)制备)，然后将反应混合物于室温下搅拌20h。观察到白色固体沉淀。将反应混合物冷却至0℃，搅拌～2h。过滤收集沉淀的固体，用乙醇和水洗涤，真空干燥。
表5
Figure BDA0000049070310000921
实施例7.0
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000932
步骤1：反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基三氟甲磺酸酯
将反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(1.00g，2.98mmol)的25mL DCM溶液采用吡啶(0.28g，3.57mmol)处理，将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.92g，3.28mmol)，将反应混合物于0℃搅拌1小时。反应物通过加入sat.NH4Cl于0℃淬灭，然后采用DCM(3×10mL)萃取。合并DCM萃取液，采用sat.盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得目标化合物，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(1H，d)，7.80(1H，m)7.72(2H，m)，4.11(2H，d)，3.68(1H，m)，1.95(2H，m)，1.78(2H，m)，1.65(1H，m)，1.25(2H，m)，1.11(2H，m)。
步骤2：反式-2-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将3，5-二甲基吡唑(51.4mg，0.534mmol)的MeCN(2mL)溶液采用氢化钠(14.11mg，0.588mmol)处理，将反应混合物搅拌10分钟。加入反式-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基三氟甲磺酸酯(250mg，0.534mmol)，将混合物于室温下搅拌2hrs。
获得的混合物采用DCM稀释，用NaHCO3洗涤。分离有机相，真空浓缩。粗品产物的纯化通过硅胶色谱进行，采用异己烷/EtOAc洗脱，获得白色固体。该固体与9∶1的异己烷∶EtOAc一起研磨，过滤获得的白色固体，干燥，获得目标化合物。[MH+414.4]。NMR：δH(400MHz，DMSO)8.49(1H，d)，7.73(3H，m)，5.77(1H，s)，3.76(2H，d)，3.68(1H，m)，2.18(3H，s)，2.08(3H，s)，1.91(2H，m)，1.73(1H，m)，1.58(2H，m)，1.16(4H，m)。
根据实施例7.0的类似方法，采用适当的唑，自反式-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基三氟甲磺酸酯，制备下面列表中实施例化合物(表6)或其互变异构体。
表7
Figure BDA0000049070310000941
Figure BDA0000049070310000951
实施例8：
反式-2-氯-N-{4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000961
向25mL圆底烧瓶中加入反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg，0.300mmol)和3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(24.60mg，0.200mmol)的DCM(8mL)溶液，获得无色溶液。加入乙酸(0.046mL，0.799mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.599mmol)，将混合物于室温下搅拌90分钟。
加入1M氢氧化钠溶液(2mL)，将混合物于室温下搅拌10分钟。将混合物通过相分离器，蒸发获得无色油状物。将粗品混合物再溶于最小量的DCM中，上样于预填充的12g硅胶柱上，采用0-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱6分钟，然后100％EtOAc洗脱8分钟。收集纯产物，为无色油状物。将该油状物溶于最小量的DCM中，与9∶1异己烷/EtOAc一起研磨/超声，获得无色固体31mg，[MH+ 441.36]。
实施例9
反式-2-氯-N-{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000962
1-2分钟内，向含有反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(Ex.1步骤3)(1.0g，3.0mmol)和3-氟苯胺(0.29mL，3.0mmol)的无水DCM(25mL)溶液的50mL圆底烧瓶中分三次加入三乙酰氧基硼氢化钠(953mg，4.49mmol)。将该悬浮液于室温下搅拌1小时。加入1N氢氧化钠(25mL)，将混合物于室温下搅拌20min。混合物然后用DCM(50mL)稀释，分离DCM层，采用1M HCl(25mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得无色固体。将粗品产物再溶于DCM，直接吸附到硅胶上并采用50g预填充柱将硅胶上柱，采用30％EtOAc/异己烷洗脱。产物分离为无色油状物，将其与***-异己烷一起研磨，获得目标化合物，为无色结晶。[MH+ 429.24]。
实施例10
反式-2-氯-N-(4-((5-甲基吡啶-3-基氨基)甲基)-环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000971
向含有反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(Ex.1步骤3)(100mg，0.3mmol)和3-氨基-5-甲基吡啶(36mg，0.3mmol)的无水DCM(5mL)溶液的50mL圆底烧瓶中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.45mmol)。将悬浮液于室温下搅拌4小时。将混合物在DCM和饱和的碳酸氢钠之间分配，将其通过相分离器，回收DCM层，蒸发，获得无色固体。将粗品产物再溶于DCM，直接吸附到硅胶上并采用12g预填充柱将硅胶上柱，异己烷/EtOAc梯度洗脱(0％-100％ EtOAc)。合并含有产物的组分，蒸发，采用20％EtOAc/异己烷研磨后，分离产物，为无色固体，55mg，[MH+ 426.40]。
实施例11
反式-2，5-二氯-N-(4-{[甲基-(5-苯基-2H-吡唑-3-基甲基)氨基]-甲基}-环己基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000972
向25mL圆底烧瓶中加入反式-2，5-二氯-N-(4-甲酰基环己基)苯甲酰胺(200mg，0.666mmol)和N-甲基-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲胺草酸盐(277mg，0.999mmol)的DCM(15mL)溶液，获得无色溶液。加入乙酸(0.153mL，2.67mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，1.999mmol)，将混合物于室温下搅拌90分钟。加入1M氢氧化钠溶液(4mL)，将混合物于室温下搅拌10分钟。将混合物通过相分离器分离，蒸发获得无色油状物。将粗品混合物再溶于最小量的DCM中，上样于预填充的12g硅胶柱上，采用0-100％EtOAc/异己烷洗脱6分钟，然后采用100％EtOAc洗脱8分钟。回收获得为无色油状物的纯产物。将该油状物溶于最小量的DCM中，采用9∶1异己烷/EtOAc研磨/超声，获得无色固体124mg，[MH+ 471.30]。
实施例12
反式-3-氯-N-(4-苯基氨基甲基-环己基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310000981
向配备电磁搅拌棒的7mL小瓶中加入(4-氨基-环己基甲基)-苯基-胺(41mg，0.2mmol)、3-氯代苯甲酰氯(20mg，0.16mmol)和DCM(2mL)，随后加入三乙胺(42μL，0.3mmol)。将混合物于室温下、氮气环境中搅拌3小时。然后将混合物蒸发至干，通过制备性HPLC直接纯化，[MH+343.19]。
根据实施例12的类似方法，采用适当的酰氯，制备下面列表中实施例化合物(表7)或其互变异构体。
表7
Figure BDA0000049070310000982
Figure BDA0000049070310000991
实施例13
反式-N-[4-(喹啉-5-基氨基甲基)-环己基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
在2-5mL容量的微波试管中，向反式-N-(4-甲酰基-环己基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(根据反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(Ex.1步骤3)的方法，采用适当的原料化合物制备)(100mg，0.33mmol)和5-氨基喹啉(48mg，0.33mmol)的无水1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中加入乙酸(0.06mL，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)。将试管采用隔膜密封，将混合物在Biotage Initiator微波炉中于140℃加热10分钟。冷却至室温后，减压除去溶剂，残留物经预填充的反相柱色谱纯化。[MH+428.45]。
根据实施例13的类似方法，采用适当的胺，制备下面列表中实施例化合物(表8)。
表8
Figure BDA0000049070310001011
实施例14
顺式-2-氯-N-(4-{[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤1：顺式-2-氯-N-(-4-(羟基甲基)环己基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺
向顺式-(4-氨基-环己基)-甲醇(Tetrahedron Lett.，1970，11，4285-4288)(0.75g，5.80mmol)的THF(10mL)溶液中加入水(1.8mL)、三乙胺(2.023mL，14.51mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.411g，5.80mmol)。将RM于室温下搅拌1小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相采用水、饱和的碳酸氢钠和饱和的盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过预填充硅胶柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的异己烷溶液梯度洗脱，获得需要的产物，为无色固体。
步骤2：顺式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
向顺式-2-氯-N-(-4-(羟基甲基)环己基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺(1g，2.98mmol)的DCM(18mL)溶液中加入DIPEA(2.081mL，11.91mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入吡啶-三氧化硫(1.896g，11.91mmol)的DMSO(6mL)溶液。反应混合物于此温度下搅拌30mins。将反应混合物在水和DCM之间分配，通过相分离器分离。收集DCM层，减压浓缩，获得无色油状物。通过预填充硅胶柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的异己烷溶液梯度洗脱，获得需要的产物，为无色固体。
步骤3：顺式-2-氯-N-(-4-((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基)甲基)环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向顺式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg，0.300mmol)的DCM(3mL)溶液中加入3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(58.4mg，0.330mmol)，获得浅橙色溶液。将其于室温下搅拌10mins，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.479mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。分离DCM层，再用水洗涤。合并水萃取液，用DCM再萃取。然后合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过预填充的12g硅胶柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的异己烷溶液梯度洗脱，获得需要的产物，为无色固体。[MH+495.29]。
实施例14.1
顺式-2-氯-N-((1s，4s)-4-((4-甲基吡啶-3-基氨基)甲基)环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310001031
根据实施例14的类似方法，在步骤3中采用适当的胺，制备目标化合物；[MH+426.39]。
实施例15
反式-2-氯-N-[4-(1RS-苯基氨基-乙基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310001032
步骤1：反式-2-氯-N-(-4-((S)-1-羟基乙基)-环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反式-2-氯-N-(4-甲酰基环己基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺(1.00g，3.00mmol)的THF(50mL)溶液中加入甲基溴化镁2.5mL的3M THF溶液(7.49mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用水淬灭，在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。混合物无需进一步纯化可以直接用于步骤2。
步骤2：反式-N-(4-乙酰基环己基)-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反式-2-氯-N-(-4-((S)-1-羟基乙基)-环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00g，2.86mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DIPEA(1.48g，11.4mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后加入三氧化硫-吡啶复合物(1.82g，11.4mmol)的DMSO(5mL)溶液。将反应混合物于0℃搅拌10min，然后在DCM和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过预填充的40g硅胶柱色谱纯化，采用0-100％EtOAc的异己烷溶液梯度洗脱，获得需要的产物，为无色固体。
步骤3：反式-2-氯-N-(-4-(1-(苯基氨基)乙基)-环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反式-N-(4-乙酰基环己基)-2-氯-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺(200mg，0.57mmol)和苯胺(54mg，0.57mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMF(0.1mL)，随后加入三氯硅烷(78mg，0.57mmol)。于室温下搅拌1小时后，在随后的5小时内每隔1小时再次加入三氯硅烷(5×78mg，5×0.57mmol)。然后再加入DMF(0.1mL)，将混合物于室温下搅拌过夜。过滤收集形成的无色固体，用水、然后用EtOAc顺序洗涤，干燥。[MH+ 425.38]。根据实施例1.37所述方法，通过手性固定相的超临界流体色谱，分离外消旋混合物。
实施例16
2-氯-N-(2RS-甲基-4-苯基氨基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310001041
步骤1：3-甲基-4-氧代-环己烷甲酸乙酯
采用Dean Stark装置，将4-氧代环己烷甲酸乙酯(10.0g，58.8mmol)和吡咯烷(5.87g，82.7mmol)的甲苯(100mL)溶液和分子筛(40g的分子筛)一起加热至回流过夜。将混合物过滤，真空除去过量的吡咯烷。获得的混合物用甲苯(50mL)稀释，用甲基碘(8.96g，63.1mmol)处理。于回流下加热15小时后，将混合物冷却至室温，加入硅胶(3g)和水(30mL)。将混合物于室温下搅拌3小时，在水和***之间分配。分离有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶色谱纯化，采用异己烷∶EtOAc(19∶1增加至9∶1)洗脱，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.15(2H，q)，2.89(1H，m)，2.51(1H，m)，2.38(1H，m)，2.21(3H，m)，1.89(1H，m)，1.62(1H，m)，1.22(3H，t)，0.95(3H，d)。
步骤2：4-苄基氨基-3-甲基-环己烷甲酸乙酯
将含有3-甲基-4-氧代-环己烷甲酸乙酯(1.00g，5.43mmol)和苄基胺(0.58g，5.43mmol)的DCE(50mL)混合物采用三乙酰氧基硼氢化钠(2.30g，10.9mmol)处理，于室温下搅拌2小时。将混合物在DCM和水之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶色谱纯化，采用异己烷∶EtOAc(4∶1增加至1∶1)洗脱，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(4H，m)，7.20(1H，m)4.04(2H，q)，3.72(2H，m)，2.50-1.30(9H，m)，1.19(4H，m)，0.89(3H，d)。
步骤3：(4-苄基氨基-3-甲基-环己基)-甲醇
将含有4-苄基氨基-3-甲基-环己烷甲酸乙酯(0.90g，3.27mmol)的THF(50mL)溶液的冷却(0℃)混合物采用LiAlH4(4.09mL，8.08mmol的2M THF溶液)处理，将反应混合物于室温下搅拌2小时。反应物采用水(5mL)、NaOH(5mL)、随后水(20mL)淬灭。过滤获得的沉淀物，采用EtOAc洗涤。有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得目标化合物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30(4H，m)，7.19(1H，m)4.31(1H，t)，3.68(2H，m)，3.29(0.4H，t)，3.15(1.6H，t)，2.45(1H，m)，2.18(0.2H，m)，2.06(0.8H，m)，1.69(2H，m)，1.52(3H，m)，1.27(2H，m)，1.03(1H，m)，0.90(0.6H，d)，0.88(2.4H，d)，0.80(1H，m)。
步骤4：甲苯-4-磺酸4-苄基氨基-3-甲基-环己基甲酯
将(4-苄基氨基-3-甲基-环己基)-甲醇(0.1g，3.00mmol)的DCM(30mL)和吡啶(3mL)溶液采用TsCl(0.86g，4.50mmol)处理，将获得的混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物在DCM和水中分配，分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶色谱纯化，采用异己烷∶EtOAc(1∶2增加至1∶4)洗脱，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(2H，d)，7.50(2H，d)，7.30(4H，m)，7.20(1H，m)，3.80(2H，d)，3.63(2H，q)，2.41(4H，m)，2.01(1H，m)，1.72(2H，m)，1.58(1H，m)，1.49(2H，m)，1.20(1H，m)，1.02(1H，m)，0.85(1H，m)，0.81(3H，d)。
步骤5：(4-苄基氨基-3-甲基-环己基甲基)-苯基-胺
将甲苯-4-磺酸4-苄基氨基-3-甲基-环己基甲酯(350mg，0.90mmol)、苯胺(126，mg，1.35mmol)和碳酸钾(250mg，1.80mmol)在MeCN(1mL)中的混合物采用微波照射于180℃加热1小时。反应混合物在DCM和水之间分配，通过相分离器分离。真空除去溶剂，粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用异己烷∶EtOAc(25∶1增加至10∶1)洗脱，获得目标化合物。[MH+309.34]。
步骤6：(4-氨基-3-甲基-环己基甲基)-苯基-胺
将(4-苄基氨基-3-甲基-环己基甲基)-苯基-胺(160mg，0.52mmol)和甲酸铵(164mg，2.60mmol)的EtOH(5mL)溶液采用10％Pd/C(30mg)处理，于回流下加热2小时。过滤除去Pd/C，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，获得目标化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。
步骤7：2-氯-N-(2-甲基-4-苯基氨基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将(4-氨基-3-甲基-环己基甲基)-苯基-胺(113mg，0.52mmol)的无水THF(5mL)和TEA(105mg，1.04mmol)溶液采用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(139mg，0.57mmol)处理。于室温下搅拌2小时后，真空除去溶剂，残留物在水和DCM之间分配。将混合物通过相分离器分离，有机相真空浓缩。粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用异己烷∶EtOAc(9∶1增加至2∶1)洗脱，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(1H，d)，7.82(1H，d)，7.73(2H，m)，7.07(2H，t)，6.56(2H，d)，6.49(1H，t)，5.55(1H，m)，3.93(1H，m)，2.86(2H，m)，2.23(1H，m)，1.88(1H，m)，1.78(1H，m)，1.70(1H，m)，1.59(2H，m)，1.31(1H，m)，1.11(1H，m)，0.92(3H，d)。
步骤8：2-氯-N-2-甲基-4-苯基氨基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000049070310001061
采用Daicel Chiralpak AS柱，250mm×20mm(序列号AS00CJ-DD004)，通过手性色谱，将外消旋物分离为对映体组分。
使用的方法为己烷95％、乙醇5％(无改性剂)以20ml/min洗脱23分钟。于210nm处UV检测。
实施例17
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺
Figure BDA0000049070310001071
步骤1：5-氯-2-甲基烟酰氯
将5-氯-2-甲基-烟酸(4.15g，24.2mmol)加至含有DCM(100mL)和草酰氯(3.68g，29mmol)的烧瓶中。加入DMF(200μL)，将反应混合物于室温下搅拌1小时(气体溢出)。将混合物过滤并真空除去溶剂，获得目标产物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：反式-4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯
将反式-4-氨基-环己烷甲酸甲酯(2.14g，11.05mmol)悬浮于THF(50mL)和Et3N(2.79g，27.6mmol)中，将其冷却至0℃。缓慢分次加入5-氯-2-甲基烟酰氯(步骤1)(2.20g，11.05mmol)，将RM于室温下搅拌2小时。LCMS显示主要产物。将反应混合物在EtOAc和1M HCl之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，获得目标产物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(1H，d)，7.42(1H，5)，7.80(1H，d)，3.70(1H，m)，3.60(3H，s)，2.49(3H，s)，2.29(1H，m)，1.95(4H，m)，1.42(2H，m)，1.29(2H，m)；[MH]+ 311.26。
步骤3：反式-5-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-2-甲基-烟酰胺
将反式-4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯(步骤2)(2.20g，7.08mmol)加至含有THF(100mL)的烧瓶中。将其冷却至0℃，加入氢化铝锂(0.537g，14.16mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用水(0.5mL)、2M NaOH(0.5mL)淬灭，再次用水(1.5mL)淬灭。通过
Figure BDA0000049070310001072
(滤材)滤出固体，滤液在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，获得目标产物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(1H，d)，8.38(1H，d)，7.79(1H，d)，4.40(1H，t)，3.66(1H，m)，3.21(2H，t)，2.47(3H，s)，1.92(2H，m)，1.78(2H，m)，1.31(1H，m)，1.22(2H，m)，0.98(2H，m)。[MH]+283.30。
步骤4：反式-甲烷磺酸4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基甲酯
在氮气环境中，将反式-5-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-2-甲基-烟酰胺(步骤1)(100mg，0.354mmol)和吡啶(3.6mL)的无水DCM(3.5mL)溶液采用冰水浴冷却至约0℃。滴加甲磺酰氯(0.030mL，0.389mmol)。将反应混合物温热至室温，于此温度下搅拌4小时。反应物于室温下通过加入sat.NH4Cl淬灭，然后采用***(3×20mL)萃取。合并Et2O萃取液，采用饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得目标化合物，为无色固体。
MS m/z 361.2/363.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(1H，d)，7.65(1H，d)，5.68(1H，br d)，4.09(2H，d)，3.96(1H，m)，3.04(3H，s)，2.65(3H，s)，2.21(2H，m)，1.96(2H，m)，1.79(1H，m)，1.27(4H，m)。
步骤5a：4-氯-3，5-二甲基-1H-吡唑
将3，5-二甲基-1H-吡唑(1.00g，10.4mmol)溶于氯仿(10mL)。加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.39g，10.4mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1小时。将混合物在氯仿和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，获得目标产物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.5(1H，broad)，2.12(6H，s)。
步骤5b：反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺
于室温下，向4-氯-3，5-二甲基-1H-吡唑(步骤5a)(37mg，0.283mmol)的无水乙腈(4.5mL)溶液中加入氢化钠(14mg的60％矿物油分散液，0.353mmol)。将混合物于室温下搅拌10分钟，然后一次性加入反式-甲烷磺酸4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基甲酯(步骤4)(85mg，0.236mmol)。将混合物采用微波照射于120℃加热30分钟。冷却至室温后，反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并EtOAc萃取液，用饱和的盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得无色泡沫状物。经12g预填充柱的硅胶色谱纯化，采用0-100％EtOAc洗脱，获得目标化合物，为无色固体。MS m/z 395.3/397.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(1H，d)，8.39(1H，d)，7.78(1H，d)，3.83(2H，d)，3.67(1H，m)，2.47(3H，s)，2.20(3H，s)，2.09(3H，s)，1.89(2H，m)，1.73(1H，m)，1.57(2H，m)，1.16(4H，m)。
实施例18
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺
Figure BDA0000049070310001091
步骤1：反式-三氟-甲烷磺酸4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基甲酯
于0℃，向反式-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯(Ex 5.1步骤2)(1g，4.36mmol)和无水吡啶(0.423mL，5.23mmol)的无水DCM(45mL)搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.81mL，4.8mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温。薄层色谱分析(异己烷∶EtOAc 1∶2；采用磷钼酸的EtOH溶液染色)显示原料醇已经消耗完毕，形成了新的低极性产物。反应物采用饱和的氯化铵溶液(30mL)淬灭，采用相分离器分离DCM层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得目标化合物，为浅黄色固体。它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.40(1H，m)，4.35(2H，d)，3.41(1H，m)，2.12(2H，m)，1.89(2H，m)，1.80(1H，m)，1.46(9H，s)，1.16(4H，m)。
步骤2：反式-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯
于室温下，向3，4，5-三甲基-1H-吡唑(84mg，0.761mmol)的无水乙腈(4mL)搅拌溶液中加入氢化钠(33mg的60％矿物油分散液，0.83mmol)。将混合物于室温下搅拌10分钟，然后采用反式-三氟-甲磺酸4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基甲酯(步骤1)(250mg，0.692mmol)的无水乙腈(3mL)溶液处理。将反应混合物于室温下搅拌17小时。混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并EtOAc萃取液，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得目标化合物，为无色油状物。它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；MS m/z 322.4[M+H]+。
步骤3：反式-4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基胺
于室温下，向反式-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯(步骤2)(215mg，0.669mmol)的甲醇(3mL)搅拌溶液中加入4MHCl的二氧六环溶液(3mL)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。获得的胶状物真空干燥过夜，获得目标化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(3H，br s)，4.10(2H，d)，2.90(1H，m)，2.29(3H，s)，2.27(3H，s)，2.01-1.90(5H，m包括3H，s)，1.83(1H，s)，1.54(2H，m)，1.30(2H，m)，1.12(2H，m)。(NMR显示有副产物和溶剂污染。)
步骤4：反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺
向5-氯-2-甲基烟酰氯(Ex.17步骤1)和反式-4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基胺(步骤3)(197mg，ca.0.67mmol)的无水DCM(6.5mL)悬浮液中加入三乙胺(0.37mL，2.68mmol)。将混合物于室温下搅拌45分钟。加入水(20mL)，混合物采用EtOAc萃取(3×20mL)。合并EtOA萃取液，采用饱和的盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得浅黄色胶状物。混合物经硅胶色谱纯化，采用0-100％EtOAc洗脱，获得无色固体，将其采用Et2O研磨，获得目标产物。MS m/z 375.3/377.3[M+H]+ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(1H，d)，8.39(1H，d)，7.79(1H，d)，3.74(2H，d)，3.67(1H，m)，2.47(3H，s)，2.10(3H，s)，2.02(3H，s)，1.88(2H，m)，1.83(3H，m)，1.70(1H，m)，1.57(2H，m)，1.14(4H，m)。
实施例22.6和22.7
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺(22.6)和反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺(22.7)
Figure BDA0000049070310001111
步骤1：反式-4-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯和反式-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯：
于室温下，向5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(199mg，1.328mmol)的无水乙腈(7mL)的搅拌溶液中加入氢化钠(63mg的60％矿物油分散液，2.66mmol)。将混合物于室温下搅拌10mins，之后最初的泡腾消失，获得无色溶液。然后加入反式-三氟-甲烷磺酸4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基甲酯(Ex.18步骤1)(400mg，1.107mmol)的无水乙腈(4mL)溶液，将混合物于室温下搅拌17小时。粗品混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(3×15mL)。合并EtOAc萃取液，用sat.盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得目标化合物的混合物，为浅黄色胶状物。它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：反式-4-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己胺和反式-4-((5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己胺
于室温下，将步骤1的粗品混合物(0.8g，约1.1mmol)的无水甲醇(4mL)溶液采用4M HCl的二氧六环溶液(4mL)处理，于室温下搅拌1小时。
减压蒸发除去溶剂，将获得的浅黄色胶状物置于高真空下18小时以保证完全除去过量的HCl。由于产物的极性特点，无需进行纯化-粗品产物无需进一步处理或鉴定可以直接用于下一步骤。
步骤3：反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺和反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺
于室温下，将步骤1的粗品混合物(每种混合物含约0.55mmol的各化合物)悬浮于无水DCM(25mL)中。加入三乙胺(0.38mL，2.75mmol)，随后分次加入5-氯-2-甲基烟酰氯(Ex.17步骤1)(0.274g，1.21mmol)。将混合物于室温下搅拌3小时，然后用水(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并EtOAc萃取液，用sat.盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得浅黄色油状物。通过硅胶色谱纯化和分离化合物，采用ISCO 40g预填充硅胶柱，以0-100％EtOAc的异己烷溶液作为洗脱液，获得目标化合物(表征数据参见表12)。
根据实施例1的类似方法，采用适当的苯甲酰胺或吡唑原料(根据反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺的方法，自反式-4-氨基-环己基甲酸甲酯盐酸盐和适当的苯甲酰氯制备)以及适当的胺，制备下面表中所列出的实施例化合物(表9)。
表9
Figure BDA0000049070310001121
Figure BDA0000049070310001131
Figure BDA0000049070310001141
Figure BDA0000049070310001151
Figure BDA0000049070310001161
Figure BDA0000049070310001171
Figure BDA0000049070310001191
Figure BDA0000049070310001201
Figure BDA0000049070310001211
Figure BDA0000049070310001221
Figure BDA0000049070310001231
Figure BDA0000049070310001241
Figure BDA0000049070310001251
Figure BDA0000049070310001261
Figure BDA0000049070310001281
Figure BDA0000049070310001291
Figure BDA0000049070310001301
Figure BDA0000049070310001311
Figure BDA0000049070310001321
Figure BDA0000049070310001331
Figure BDA0000049070310001341
Figure BDA0000049070310001361
Figure BDA0000049070310001371
Figure BDA0000049070310001381
Figure BDA0000049070310001391
Figure BDA0000049070310001401
Figure BDA0000049070310001411
根据下列通用方法，采用反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺(Ex.5.1步骤5)，制备下表中所列出的实施例化合物(表10)：
在每个反应中：采用羧酸(0.147mmol，1.47eq)、反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺(步骤5)(0.1mmol，1eq，21mg)、HATU(0.147mmol，1.47eq，56mg)、PS-DIEA 3.4mmol/g样品(0.2mmol，2eq，60mg)。
将反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺的储备溶液在DMF中稀释(1.428g稀释在13.6mL中)。HATU的储备溶液在DMF中稀释(3.808g稀释在20.4mL DMF中)。将约60mg PS-DIEA加至每个预先称重的羧酸中。将200ul反式-(4-氨基-环己基甲基)苯基胺溶液通过移液器吸取到小瓶中，随后加入300μl HATU溶液。密封小瓶，于室温下振摇16hr。将粗品反应物上样于采用MeOH预先润湿的1g SCX-2柱，粗品采用3mL MeOH洗涤，化合物用2×2mL 2M氨的MeOH溶液洗脱。分析化合物，真空蒸发。粗品混合物经prep HPLC进一步纯化(Waters Sunfire C185micron柱，19×50mm，流动相为0.1％TFA的水溶液，0.1％TFA的乙腈溶液，6分钟梯度洗脱，取决于分析的保留时间)。将制备性HPLC获得的组分通过采用MeOH预先润湿的SCX-2柱，采用5mL MeOH洗涤，采用2×2mL 3.5M氨的MeOH溶液洗脱，将产物成功地纯化为游离胺。最后，将化合物真空蒸发。
表10
Figure BDA0000049070310001421
Figure BDA0000049070310001431
根据实施例6的类似方法，采用适当的中间体代替1-(1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮，制备下表中列出的实施例化合物(表11)或其互变异构体。
表11
Figure BDA0000049070310001432
Figure BDA0000049070310001441
Figure BDA0000049070310001451
Figure BDA0000049070310001461
Figure BDA0000049070310001471
根据实施例12的类似方法，采用适当的酰氯，制备下表中列出的实施例化合物(表12)或其互变异构体。
表12
Figure BDA0000049070310001472
Figure BDA0000049070310001491
Figure BDA0000049070310001501
表13：本发明的代表性化合物的CRF-1 IC50数据和1H NMR数据
Figure BDA0000049070310001502
Figure BDA0000049070310001531
Figure BDA0000049070310001541
^数据显示活性最高的异构体(SFC分离的保留时间＝10.48min)，其中1，4取代基为水平的，而甲基取代基为轴向的。
a外消旋物的IC50；NMR光谱在d4-MeOH中记录。
b外消旋物的IC50；两种分离的对映异构体具有反式-1，4-二水平排列，而2-甲基取代基为轴向排列；每个对映体的IC50与外消旋体相同。

Claims (16)

1.游离形式或盐形式的式XI化合物：
Figure FDA0000387422910000011
其中：
R7为氢或C1-6烷基；
R8为苯基或杂芳基，它们各自可以任选被一或多个选自下列基团的取代基取代：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、腈或二C1-6烷基氨基；
R18、R19和R20可以相同或不同，各自为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、腈、吗啉基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R18、R19和R20可以相同或不同，各自为氢或C1-10烷基。
3.权利要求2的化合物或盐，其中R19为氢，R18和R20为C1-10烷基。
4.前述权利要求1－3中任一项的化合物或盐，其中R8为取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的3-吡啶基。
5.权利要求4的化合物或盐，其中R8为二取代的苯基或二取代的3-吡啶基。
6.权利要求5的化合物或盐，其中R8为2,5-二取代的苯基或2,5-二取代的3-吡啶基。
7.权利要求4的化合物或盐，其中所述取代基独立选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和二甲基氨基。
8.游离形式或盐形式的化合物，其中所述化合物选自：
反式-2-氯代-N-(4-((3-(2-氧代咪唑啉-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
反式-N-{4-[3-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2,5-二氯代-N-{4-[3-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2,5-二氯代-N-{4-[5-甲基-3-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(2-甲基-4-三氟甲基-咪唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-(4-咪唑-1-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(3,5-二-(d3)-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯代-N-[4-(4-氯代-3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯代-2-甲基-N-[4-(3,4,5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-N-(4-((1H-吲唑-1-基)甲基)环己基)-2-氯代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-(4-吲唑-2-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-[4-(3-氨基-4-氯代-吲唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯代-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(3,5-二甲基-[1,2,4]***-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-{4-[5-甲基-3-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(5-环丙基-四唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(4-氯代-3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(3-乙氧基-5-甲基-[1,2,4]***-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-N-[4-(5-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]***-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-5-三氟甲基-N-[4-(3,4,5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
反式-2-氯代-5-三氟甲基-N-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
2-氯代-N-[4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
5-氯代-N-[4-(3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
2-氯代-N-[4-(4-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯代-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；和
反式-5-氯代-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺。
9.药用组合物，该药用组合物含有：a)权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和b)一或多种药学上可接受的载体。
10.药用组合产品，该组合产品包括治疗有效量的权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种治疗活性成分。
11.用作药物的权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗表现为内源性促肾上腺皮质素释放因子水平增长或其中下丘脑垂体轴失调的任何状态，或者用于治疗由促肾上腺皮质素释放因子诱导或促进的疾病。
13.权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗伴有或不伴有腹泻的肠易激综合征、炎性肠病、术后肠梗阻、返流性疾病和感染性腹泻。
14.权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在个体中调节促肾上腺皮质素释放因子受体活性的药物中的用途。
15.权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在个体中治疗由促肾上腺皮质素释放因子受体所介导的疾病或病症的药物中的用途。
16.权利要求1－8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗伴有或不伴有腹泻的肠易激综合征、炎性肠病、术后肠梗阻、返流性疾病和感染性腹泻。
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