EA020921B1 - Производные циклогексиламида и их применение в качестве антагонистов рецептора crf-1 - Google Patents

Производные циклогексиламида и их применение в качестве антагонистов рецептора crf-1 Download PDF

Info

Publication number
EA020921B1
EA020921B1 EA201100306A EA201100306A EA020921B1 EA 020921 B1 EA020921 B1 EA 020921B1 EA 201100306 A EA201100306 A EA 201100306A EA 201100306 A EA201100306 A EA 201100306A EA 020921 B1 EA020921 B1 EA 020921B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
cyclohexyl
trans
ylmethyl
trifluoromethylbenzamide
Prior art date
Application number
EA201100306A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100306A1 (ru
Inventor
Дейвид Битти
Анни-Одиль Колсон
Эндрью Джеймс Калшо
Лайза Руни
Эмили Станли
Лиля Свириденко
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201100306A1 publication Critical patent/EA201100306A1/ru
Publication of EA020921B1 publication Critical patent/EA020921B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/79—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным циклогексиламида формулы (XI), которые применимы в качестве антагонистов рецептора кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1).

Description

Настоящее изобретение относится к производным циклогексиламида, к их получению, их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям. Точнее, настоящее изобретение относится к их применению в качестве антагонистов рецептора кортикотропинрилизинг фактора (СКР-1).
Краткое содержание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы XI
в которой К7 обозначает водород или С1-С6-алкил;
К8 обозначает фенил или гетероарил, который представляет собой 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из из Ν, О или 8, каждый из которых необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкил, галоген, С1С6-алкоксигруппу, цианогруппу или С1-С6-диалкиламиногруппу;
19 20
К , К и К , которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает водород, С1-С1С1алкил, С1-С10-алкоксигруппу, галоген, галоген-С1-С10-алкил, галогенированную С1-С10-алкоксигруппу, цианогруппу, морфолинил;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическя композиция, содержащая соединение формулы XI или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Изобретение также отностится к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (СКР-1); к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения любого патологического состояния, при котором увеличено содержание эндогенного кортикотропин-рилизинг фактора или при котором нарушена регуляция гипоталамо-гипофизарной оси, или заболеваний, которые вызваны кортикотропин-рилизинг фактором или которым он способствует.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи, а также к применению соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.
Следующим объектом настоящего изобртения является способ уменьшения или ингибирования активности рецептора кортикотропин-ризинг фактора (СКР-1) у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Изобретение также направлено на способ лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (СКР-1), включающий введение этому субъекту соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количеств
Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот.
При использовании в настоящем изобретении термин алкил означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеродный фрагмент, т.е. первичный, вторичный или третичный алкил. Если не указано иное, то предпочтительно, если алкил включает от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, ндецил и т.п.
- 1 020921
При использовании в настоящем изобретении термин галогеналкил означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или более одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12, 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидных групп. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов.
При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-7, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода.
При использовании в настоящем изобретении термин сульфонил означает К-8О2-, где К обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил.
При использовании в настоящем изобретении термин гетероциклический или гетероциклил означает необязательно замещенное насыщенное или ненасыщенное ароматическое кольцо или кольцевую систему, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, 8 и Ν, где N и 8 необязательно могут быть окислены до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированныйе или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин арил означает ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, которые могут быть незамещенными или замещенными в соответствии с определением.
При использовании в настоящем изобретении термин арилоксигруппа означает -О-арильную и О-гетероарильную группу, в которой арил и гетероарил определены в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении термин гетероарил означает 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или конденсированную полициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Предпочтительно, если гетероарил представляет собой 5-10-членную кольцевую систему или 5-7-членную кольцевую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или
5- пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин гетероарил также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец, в которой радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или
7- изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-изохинолил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8хиназолинил, 3-, 4-, 5, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аНкарбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,
8- , 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-,
6- , 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 117Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4-или 5-4Н-имидазо[4,5-б]тиазолил, 3-, 5- или 8пиразино[2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4- 2 020921
с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или 11-4Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2Ъ][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ъ]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло[1,2-Ъ][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензо[Ъ]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил.
Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической.
При использовании в настоящем изобретении термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термин алкил включает обладающие линейной, разветвленной цепью или циклические алкильные группы. Термин галогеналкил включает моно- и полизамещенные, например, моно-, ди- или тригалогензамещенные алкильные группы.
19 20
В соединении формулы (XI) К , К и К , которые могут быть одинаковыми или разными, предпочтительно каждый обозначает водород или Ц-С^-алкил.
18 20
В одном из вариантов осуществлени К обозначает водород и К и К обозначают Ц-С^-алкил.
В еще одном из вариантов осуществления изобретения К8 обозначает замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 3-пиридил.
Предпочтительно К8 обозначает дизамещенный фенил или дизамещенный 3-пиридил.
Наиболее предпочтительно К8 обозначает 2,5-дизамещенный фенил или 2,5-дизамещенный 3-пиридил.
Предпочтительно указанные заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, галоген-Ц-Сю-алкил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и диметиламиногруппу.
Конкретные соединения формулы XI, которые можно отметить, включают транс-2-хлор-Л-(4-((3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5-(трифторметил)бензамид;
транс-Л-{4-[3 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)пиразол-1 -илметил] циклогексил}-3 -трифторметилбензамид;
транс-2,5-дихлор-Ы-{4-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид; транс-2,5-дихлор-Ы-{4-[5-метил-3 -(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(2-метил-4-трифторметилимидазол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-(4-имидазол-1-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(2-метилимидазол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(3,5-ди-(й3)метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(5-метилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(3 -метилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-{4-[5-(4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид;
транс-5-хлор-Л-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид;
транс-5-хлор-2-метил-Ы-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид;
транс-Л-(4-((1Н-индазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-хлор-5-(трифторметил)бензамид;
транс-2-хлор-Л-(4-индазол-2-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид;
транс-Л-[4-(3-амино-4-хлориндазол-1-илметил)циклогексил]-2-хлор-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(3,5-диметил[1,2,4]триазол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(5-метилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-Л-[4-(5-циклопропилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-Л-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид; транс-2-хлор-Л-[4-(3 -этокси-5-метил[ 1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Л-[4-(5-этокси-3 -метил[ 1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-5-трифторметил-Л-[4-(3,4,5-триметшширазол-1-илметил)циклогексил]бензамид;
транс-2-хлор-5-трифторметил-Л-[4-(3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид;
- 3 020921
2-χΛορ-Ν-[4-(3 -фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
5-хлор-Н-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид;
2-хлор-№[4-(4-фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид; транс-5-хлор-2-метил-№[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид и
транс-5-хлор-2-метил-№[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Согласно изобретению установлено, что соединения формулы XI или их соли ведут себя как антагонисты рецептора кортикотропин-рилизинг фактора СКР. Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не обладают значительной агонистической или антагонистической активностью по отношению к рецептору 1 меланиноконцентрирующего гормона (МСН-1) или МСН-2.
Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить по описанным ниже методикам исследований ίη νίίτο и ίη νίνο.
Антагонистическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к рецептору СКР-1 или СКР-2а определяли ίη νίίτο следующим образом.
Клетки яичника китайского хомячка (ЯКХ), экспрессирующие рекомбинантные рецепторы СКР-1 или СКР-2а человека (СНеп е1 а1., Ргос Ναΐΐ Асаб δα υδΑ 90, 8967-8971, 1993; Ыа\у е1 а1., Епбосгшо1оду 137, 72-77, 1996), размножают в среде Дульбекко, модифицированной Иглом, к которой добавлены 10% фетальная телячья сыворотка, незаменимые аминокислоты, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/л стрептомицина и 1 г/л генетицина (0418). Для определения содержания циклического АМФ (аденозинмонофосфат) в соответствии с инструкциями изготовителя используют динамический набор цАМФ 2 (СакНЬю 1п1егпаОопак Ргапсе) для однородной флуоресценции с разрешением по времени (НТКР). Клетки ЯКХ, ранее хранившиеся в замороженном виде, оттаивают, центрифугируют в течение 7 мин при 1200 об/мин и повторно суспендируют в бессывороточных средах, затем пипетками помещают в 384-луночные микропланшеты с прозрачным дном и черными стенками для титрования клеточных культур (Согшпд 1пс, υδ) по 2000 клеток/лунка. Затем соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приготовленные в ДМСО и затем разведенные 50 раз в буфере для анализа (1х сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 0,2% (мас./об.) бычий сывороточный альбумин, 1,7 мМ изобутилметилксантин и 10 мМ Нерек (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,4) добавляют в планшет, содержащий клетки, в котором дополнительно проводят двукратное разведение и инкубируют в течение 15 мин. После инкубации в планшет добавляют буфер, содержащий 5-кратную конечную концентрацию агониста, и инкубируют в течение 30 мин. В заключение в планшет добавляют меченый красителем 62 цАМФ и меченые криптатом антитела к цАМФ, оба приготовленные в литическом буфере, затем выдерживают в течение 1 ч. Во время выдерживания продуцированный клетками цАМФ конкурирует с меченым красителем б2 цАМФ за анти-цАМФ криптат. Планшет считывают на устройстве РНегайаг (ВМО, Оегтапу). После этого повышенное содержание эндогенного цАМФ, продуцированного клетками, может привести к ослаблению сигнала флуоресценции и наоборот. Значения, характеризующие выраженное в произвольных единицах уменьшение интенсивности флуоресценции, пересчитывают в концентрацию цАМФ с помощью стандартной зависимости для реагентов, входящей в набор. Зависимости от дозы антагониста (1 нМ-30 мкМ) получают в присутствии 1 нМ СКР. Значения 1С50 для антагонистов рассчитывают путем построения зависимости выраженного в процентах ингибирования посредством СКР от концентраций антагонистов. Аппроксимацию проводят с помощью нелинейной логистической функции посредством программного обеспечения АсЦуЦуЬаке ν 5.4.5.27 (ΙΌΒδ, υΚ).
По данным этого исследования средства, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются антагонистической активностью по отношению к СКР со значениями 1С50, равными примерно от 1 нМ до 10 мкМ, предпочтительно примерно от 1 до 500 нМ. Конкретные данные приведены в настоящем изобретении в табл. 5.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения любого патологического состояния, сопровождающегося повышенным содержанием эндогенного СКР (кортикотропинрилизинг фактор), или при которых нарушена регуляция НРА (гипоталамо-гипофизарная ось), или различных заболеваний, вызванных СКР, или которым он способствует.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения или предупреждения желудочно-кишечных нарушений, включая синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются особенно подходящими для лечения или предупреждения больших депрессионных нарушений, включая биполярную депрессию, униполярную депрессию, однократные или рецидивирующие большие депрессивные приступы с психотическими проявлениями, кататоническими проявлениями, меланхолическими проявлениями, атипическими проявлениями или послеродовым началом, для лечения тревоги и для лечения панических нарушений. Другие расстройства настроения, входящие в объем термина большие депрессионные наруше- 4 020921 ния, включают синдром усталости и дистимическое нарушение с ранним или поздним началом и с атипическими проявлениями или без них, невротическую депрессию, посттравматические стрессы, послеоперационный стресс и социофобию, слабоумие типа Альцгеймера с ранним или поздним началом, с подавленным настроением, мультиинфарктное слабоумие с подавленным настроением, расстройства настроения, вызванные алкоголем, амфетаминами, кокаином, галлюциногенами, средствами для ингаляции, опиоидами, фенциклидином, успокоительными средствами, снотворными средствами, транквилизаторами и другими веществами, шизоаффективное расстройство депрессивного типа и нарушение приспособляемости с подавленным настроением. Большие депрессионные нарушения также могут являться следствием общего патологического состояния, включая, но не ограничиваясь только ими, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения шизофренических нарушений, включая параноидную шизофрению, дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению, недифференцированную шизофрению, остаточную шизофрению.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, старческое слабоумие типа Альцгеймера и мультиинфарктное слабоумие.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве анальгетиков. В частности, они применимы для лечения травматической боли, такой как послеоперационная боль, боль при отрыве плечевого сплетения, хронической боли, такой как боль при артрите, возникающая при остеоартрите, ревматоидном артрите или псориатическом артрите, невропатической боли, такой как при постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, сегментальной или межреберной невралгии, фибромиалгии, каузалгии, периферической невропатии, диабетической невропатии, вызванной химиотерапией невропатии, связанной со СПИД невропатии, окципитальной невралгии, невралгии при синдроме коленчатого ганглия, языкоглоточной невралгии, симпатической рефлекторной дистрофии, фантомных болей в ампутированных конечностях, различных форм головной боли, таких как мигрень, острая или хроническая головная боль напряжения, височно-нижнечелюстная боль, боль в верхнечелюстной пазухе, сильная приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, одонталгии, боли при раке, боли висцерального происхождения, желудочно-кишечной боли, боли при ущемлении нерва, боли при спортивной травме, при дисменорее, менструальной боли, менингита, арахноидита, скелетно-мышечной боли, боли в спине, например, при спинальном стенозе, при выпадении диска, ишиалгии, стенокардии, анкилозирующем спондилите, подагре, ожогах, рубцах, зуда и таламической боли, такой как таламическая боль после удара.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушения аппетита и потребления пищи в таких случаях, как анорексия, нервная анорексия, булимия, ожирение и метаболический синдром.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений сна, включая диссомнию, бессонницу, апноэ во сне, нарколепсию и нарушения суточного ритма.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нарушений познавательной способности. Нарушения познавательной способности включают слабоумие, амнестические нарушения и не указанные нарушения познавательной способности.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве средств улучшения памяти и/или познавательной способности у здоровых людей, не страдающих нарушениями познавательной способности и/или памяти.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения привыкания к целому ряду веществ и зависимости от них. Например, они применимы для лечения зависимости от никотина, алкоголя, кофеина, фенциклидина (соединений типа фенциклидина) или для лечения привыкания к опиатам и зависимости от них (например, каннабиса, героина, морфина) или бензодиазепинов; для лечения привыкания к кокаину, успокоительным средствам, амфетамину или родственным амфетамину наркотикам (например, декстроамфетамину, метиламфетамину) или их комбинациям.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве противоспалительных средств. В частности, они применимы для лечения воспаления при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, послеоперационная желудочно-кишечная непроходимость (ПОН), воспалительная болезнь кишечника (ВБК) и поражение, вызванное нестероидным противоспалительным средством; воспалительных заболеваний кожи, таких как герпес и экзема, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, таких как цистит и неотложное недержание мочи, и воспаления глаз и полости рта.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения фертильности, сексуальной дисфункции и преждевременных родов и невоспалительных мочеполовых
- 5 020921 нарушений, таких как сверхактивный мочевой пузырь и связанное с ним недержание мочи.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения аллергических нарушений, в частности аллергических нарушений кожи, таких как уртикария, и аллергических нарушений дыхательных путей, таких как ринит.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений активации мастоцитов, таких как мастоцитоз.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения синдрома Кушинга, вызванного лекарственными средствами, такими как стероиды, или рака, такого как аденома гипофиза.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения рвоты, т.е. тошноты, позыва на рвоту и рвоты. Рвота включает острую рвоту, отложенную рвоту и ожидаемую рвоту. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения рвоты, вызванной любой причиной. Например, рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические лекарственные средства, такие как алкилирующие средства, например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды барвинка, например, этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; средствами для борьбы с лучевой болезнью; средствами лучевой терапии, например, облучением грудной клетки или брюшной полости, такими как использующиеся для лечения рака; ядами; токсинами, такими как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например, при гастрите, или выделяющимися при бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременностью; вестибулярными нарушениями, такими как морская болезнь, вертиго, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационной болезнью; желудочно-кишечной непроходимостью; ослаблением моторики кишечника; висцеральной болью, например, при инфаркте миокарда или перитоните; мигренью; повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением (например, высотной болезнью); опиоидными анальгетиками, такими как морфин; и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, проглатыванием кислоты, неумеренным приемом пищи или напитков, повышенной кислотностью в желудке, гнилостными процессами в желудке, отрыгиванием, изжогой, такой как эпизодическая изжога, ночная изжога и вызванная пищей изжога и диспепсия.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как синдром раздраженной толстой кишки; кожных нарушений, таких как псориаз, зуд и солнечный ожог; вазоспастических заболеваний, таких как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно; ишемии головного мозга, такой как спазм сосудов головного мозга после субарахноидального кроветечения, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез; нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунной системы, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, и кашля.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения нейротоксического поражения после инсульта головного мозга, тромбоэмболического удара, геморрагическиого удара, ишемии головного мозга, спазма сосудов головного мозга, гипогликемии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии, остановки сердца.
Применимость средств, предлагаемых в настоящем изобретении, при указанных выше заболеваниях можно подтвердить с помощью целого ряда стандартных исследований. (1) Анксиолитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью приподнятого крестообразного лабиринта для мышей [см., например, Робдег8 Ρ. 1., Вейауюита1 Рйаттасо1оду 8: 477-496 (1997), где использование приподнятого крестообразного лабиринта обсуждено на стр. 486; методику см. в публикации Робдег8 Ρ. 1. е1 а1. Е1йо1оду апб Р8усйорЬаттасо1о§у (Еб8 81 Соорег апб СА Непбпе/ р. 9-44 (1994), 1. \УПеу. СНсйе81ег]. (2) Аналитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах висцеральной гипералгезии после колоректального растяжения [см., например, 8сй\уе1/ I, Ат 1 РЬу8ю1оду 286: 0683-0691 (2004); методику см. в публикации №88 Т. 1., Вташ Резеатсй 450:153-169 (1988)]. (3) Противодиарейную активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах дефекации во время стресса или при введении СРР [см., например, Май1о1 С., 0а81гоеп1его1оду 119:1569-1579 (2002)].
По данным этих исследований средства, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают воздействие анксиолитического типа, висцеральное анальгетическое и противодиарейное воздействие после перорального введения в количестве, составляющем от 0,1 до 30 мг/кг.
Для указанных выше показаний подходящая доза, разумеется, будет меняться, например, в зависимости от использующегося соединения, реципиента, пути введения, характера и тяжести патологического состояния, нарушения или заболевания или необходимого эффекта. Показано, что для животных удовлетворительные результаты обычно получают при суточной дозе, составляющей от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 30 мг/(кг массы тела животного). Для
- 6 020921 крупных животных, например людей, показанная суточная доза находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг средства, предлагаемого в настоящем изобретении, обычно вводимого, например, в виде разделенных доз до 3 раз в сутки или в виде формы пролонгированного высвобождения.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым обычным путем, в частности энтерально, предпочтительно перорально, например, в форме таблетки или капсулы, или парентерально, например, в форме раствора или суспензии для инъекции.
В соответствии с приведенным выше настоящее изобретение также относится к средству, предназначенному для применения, например, для лечения заболеваний, вызванных СКВ или которым он способствует, таких как указанные выше.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить ίη νίνο по отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами, например, средствами, эффективными для лечения заболеваний и патологических состояний, при которых играет роль или участвует повышенное содержание эндогенного СКВ. Подходящая комбинация включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вместе с одним или большим количеством соединений, выбранных из группы, включающей антагонисты допаминового рецептора Ό2, агонисты серотонинового рецептора 5-НТ4, агонисты серотонинового рецептора 5-НТ3, антагонисты серотонинового рецептора 5-НТ3, антагонисты рецептора ССК1, агонисты мотилинового рецептора, антагонисты μ-опиоидного рецептора, агонисты опиоидного рецептора и опиаты, другие антагонисты рецептора СКР-1, антагонисты глутаматного рецептора, антагонисты нейрокининового рецептора, антагонисты гистаминового рецептора Н2, антагонисты гистаминового рецептора Н4, ингибиторы протонного насоса, активаторы хлоридного канала, активаторы гуанилатциклазы-с, антагонисты мускаринового рецептора, спазмолитические средства, стимулирующие слабительные средства, осмотические слабительные средства, размягчители фекалий, абсорбенты и волоконные добавки, антациды, желудочно-кишечные релаксанты, соединения висмута, антагонисты ваниллоидного рецептора, противосудорожные средства, НСПВС (нестероидные противоспалительные средства), ингибиторы СОХ-2, модуляторы рецептора СЛВЛЬ, лиганды рецептора СВ, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы натриевых каналов, трициклические антидепрессанты, ингибиторы повторного всасывания серотонина и норадреналина, бензодиазепины, агонисты рецептора альфа-2 и агонисты грелинового рецептора.
Точнее, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить в виде комбинации с одним или большим количеством соединений, выбранных из группы, включающей антагонисты допаминового рецептора Ό2, такие как хлорпромазин, прохлорперазин, галоперидол, ализаприд, домперидон, метоклопрамид и итоприд; агонисты серотонинового рецептора 5-НТ4, такие как цисаприд, цинитаприд, мозаприд, рензаприд, прукалоприд, тегасерод, велусетраг, ΑΤΙ-7505 и соединения, описанные в АО 2005068461, И8 2005228014, АО 2005080389, И8 2006100426, И8 2006100236, И8 2006135764, И8 2005277671, АО 2005092882, АО 2005073222, ЗР 2005104896, ЗР 2005082508, АО 2005021539, ЗР 2004277319, ЗР 2004277318, АО 2004026869, ЕР 1362857, АО 2006108127, И8 20060183901, АО 2006127815, И8 20060276482, АО 2007005951, АО 2007010390, АО 2007005951, АО 2007048643, АО 2007096352, АО 2007068739 и АО 20070117796; агонисты серотонинового рецептора 5-НТ3, такие как пумесотраг, и соединения, описанные в АО 2007004041; антагонисты серотонинового рецептора 5-НТ3, такие как алосетрон, цилансетрон, рамосетрон, азасетрон, ондасетрон, гранисетрон, трописетрон, ΌΌΡ225, и соединения, описанные в АО 2006183769, АО 2006105117 и АО 2007004041; антагонисты рецептора ССК1, такие как 3ΝΙ-17156516, девазепид, локсиглумид и декслоксиглумид; агонисты мотилинового рецептора, такие как мотилин, атилмотин, эритромицин, алемцинал, митемцинал, КО8-2187, 1-[4-(3-фторфениламино)пиперидин-1-ил]-2-[4-((§)-3метилпиперазин-1-илметил)фенил]этанон, и соединения, описанные в АО 2005060693, АО 2006127252, АО 2007007018, АО 2007012479 и АО 2008000729; антагонисты т-опиоидного рецептора, такие как наксолон, алвимопан, метилналтрексон, и соединения, описанные в И8 20050203123, И8 2006063792, АО 2007050802, И8 2007103187, АО 2009029252, АО 2009029256, АО 2009029257 и АО 2009029253; агонисты опиоидного рецептора и опиаты, такие как морфин, бупренорфин, диаморфин, дигидрокодеин, фентанил, петидин, асимадолин, лоперамид и кодеин; антагонисты рецептора СКР-1, такие как С8К876008, пексацерфонт и соединения, описанные в АО 2004069257, АО 9940089, И8 6844351, АО 2005013997, АО 2005014557, АО 2005023806, АО 2005026126, АО 2005028480, АО 005044793, АО 2005051954, АО 2005051954, АО 2005115399, АО 2005028480, АО 2005023806, АО 2006044958, АО 2006044821 и И8 20060211710; антагонисты глутаматного рецептора, такие как ΑΖΏ9272, ΑΖΌ2066, АРО056. ΑΌΧ-48621, и соединения, описанные в АО 9902497, АО 2000020001, АО 200304758 и АО 2005030723, АО 2005077345, И8 2006009443, ЕР 1716152, АО 2005080397, И8 2006019997, АО 2005066155, АО 2005082884, АО 2005044266, АО 2005077373, ЕР 1713791, ЕР 1720860, АО 2005080379, ЕР 1716130, И8 2006235024, АО 2005080363, АО 2006114264, АО 2006114260, АО 2006089700, АО 2006114262, АО 2006123257, И8 2005272779, АО 2006048771, АО 2006123249, И8 2006009477, АО 2006014185, ЕР 1723144, И8 2006025414, И8 2006004021, И8 2006160857, АО 2006074884, АО 2006129199, АО 2006123244, АО 2006123255, АО 2007040982, АО 2007023290, АО 2007023242, АО 2007050050, АО 2007039781, АО 2007039782 и АО 2007023245; антагонисты нейрокининового рецептора, такие как талетант, осанетант, касопитант, непадултрент, саредутант,
- 7 020921
ΌΝΚ-333, §ЬУ-317, 8ЬУ321, 8ЬУ317, и соединения, описанные в ЕР 96-810237, УО 2006137790, УО 2006137791, УО 2006094934, УО 2007037742 и УО 2007037743; антагонисты гистаминового рецептора Н2, такие как фамотидин, циметидин, ранитидин и низатидин; антагонисты гистаминового рецептора Н4, такие как 1Ν17777120, 1Ν110191584, и соединения, описанные в υδ 2006111416, УО 2006050965, УО 2005092066, УО 2005054239 υδ 2005070550, υδ 2005070527, ЕР 1505064, УО 2007090852, УО 2007090853, УО 2007090854, υδ 20070232616, υδ 20070238771, УО 2007117399, УО 2007031529 и УО 2007072163; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, лансопразол, рабепразол, тентопразол, пантопразол, эзомепразол, ревапразан, сорапразан и Ά0Ν201904; активаторы хлоридного канала, такие как лубипростон; активаторы гуанилатциклазы-2с, такие как линаклотид, гуанилиб, гуанилин, урогуанилин, и соединения, описанные в УО 2005087797, УО 2005016244, УО 2007022531, УО 2007101158, УО 2007101161 и И8 7041786; антагонисты мускаринового рецептора, такие как дарифенацин, солифенацин, атропин, дицикловерин, гикозин бутилбромид, пропантелин, оксибутинин, циметропийбромид и пинаверийбромид; спазмолитические средства, такие как мебеверин, октилонийбромид, тримебутин, тиропрамид, алверин и масло мяты перечной; стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил; осмотические слабительные средства, такие как активированный уголь с сорбитом, лактулоза, гидроксид магния и забуференный фосфатом физиологический раствор; размягчители фекалий, такие как концентрат сенны, жидкий парафин и арахисовое масло; абсорбенты и волоконные добавки; объемные волоконные слабительные средства, такие как отруби, метилцеллюлоза, шелуха исфагулы и стеркулия; антациды, такие как антациды, содержащие алюминий, магний и кальций, препараты, содержащие симетикон и альгинат; желудочно-кишечные релаксанты, такие как холестираминовая смола; соединения висмута, такие как субсалицилат висмута; антагонисты ваниллоидного рецептора, такие как δΒ-705498, АВТ-102, ΆΖΌ1386, ОКС-6211, МК-2295, и соединения, описанные в УО 2002076946, УО 2004033435, УО 2005121116 , УО 2005120510, УО 2006006740, УО 2006006741, УО 2006010445, УО 2006016218, υδ 2006058308, УО 2006033620, УО 2006038871, υδ 2006084640, υδ 2006089360, УО 2006058338, УО 2006063178, υδ 2006128689, УО 2006062981, УО 2006065646, УО 2006068618, УО 2006068592, УО 2006068593, УО 2006076646, υδ 2006160872, УО 200608082, υδ 2006183745, УО 2006095263, УО 2006102645, УО 2006100520, υδ 2006241296, УО 2006122200, УО 2006120481, УО 2006122250, ΌΕ 102005044814, УО 2006122772, УО 2006122777, УО 2006124753, УО 2006122799, УО 2006122770, УО 2006122769, УО 2006136245, УО 2007030761, υδ 20070088072, υδ 20070088073, υδ 20070105920, УО 2007042906, УО 2007045462, УО 2007050732; противосудорожные средства, такие как карбемазепин, окскарбемазепин, ламотригин, габапентин и прегабалин; НСПВС, такие как аспирин, ацетометафен, ибупрофен, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, индометацин, пироксикам, кетопрофен, сулиндак и дифлунизал; ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, рофекоксиб, лумиракоксиб, валдекоксиб, эторикоксиб, и соединения, описанные в УО 2004048314; модуляторы рецептора ОАВАЬ, такие как рацемический и (К)-баклофен, ΆΖΌ3355, ХР19986, и соединения, описанные в УО 2006001750 и УО 2004000856; лиганды рецептора СВ, такие как дронабинол, набилон, каннабидиол, римонабант, и соединения, описанные в УО 2002042248 и УО 2003066603; блокаторы кальциевых каналов, такие как зиконотид, А010-003, ΡΌ-217014, и соединения, описанные в уО 2006038594, УО 2006030211 и УО 2005068448; блокаторы натриевых каналов, такие как ламотригин, и соединения, описанные в УО 2006023757, УО 2005097136, ДР 2005206590 и УО 2005047270; трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин, амоксапин, нортрипилин, амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, тримипрамин и протрипилин; ингибиторы повторного всасывания серотонина и норадреналина, такие как милнаципрам, десвенлафаксин, сибутрамин, дулоксетин, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин и флувоксамин; бензодиазепины, такие как левотофизопам, диазепам, лоразепам, клоназепам и алпразолам; агонисты рецептора альфа-2, такие как клонидин, тизанидин и гуанфацин; агонисты грелинового рецептора, такие как грелин, ибутаморен, капроморелин, табиморелин, ипаморелин, 2-метилаланил-Ы[1(К)-формамидо-2-(1Н-индол-3-ил)этил]-О-триптофанамид, ΤΖΡ-101, ΤΖΡ-102, ЬУ-444711, ЕХ-1314, и соединения, описанные в υδ 6525203, υδ 20050154043, УО 2005097788, УО2006036932, УО 2006135860, υδ 20060079562, УО 2006010629, УО 2006009674, УО 2006009645, υδ 20070021331, УО 2007020013, υδ 20070037857, УО 2007014258, УО 2007113202, УО 2007118852, υδ 20080194672, υδ 20080051383 и υδ 20080051383; кортикостероиды, такие как гидрокортизон, кортизон, дексаметазон, бетаметазон, беклометазон, преднизолон, 6-метилпреднизолон, будезонид, мометазонфуроат, циклезонид, флутиказонпропионат и флутиказонфуроат; аминосалицилаты, такие как мезалазин, ипсалазид, олсалазин и балсалазид; иммуномодуляторы, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, микофенолят мотефил, циклоспорин и такролимус; ингибиторы ΡΌΕ4, такие как тетомиласт, циломиласт, рофлумиласт и арофиллин; антибиотики, такие как метронидазол, орнидазол и ципрофлоксацин; молекулы - противоадгезионные средства анти-, такие как натализумаб и ΜΕΝ02; средства против 1Ь-2, такие как даклизумаб и базиликсумаб; средства против СО-3, такие как визилизумаб; и средства против ΤΝΕ, такие как инфликсимаб, адалимумаб, фонтолизумаб и цертолизумаб пегол; средства для лечения психических заболеваний, включающие соединения, выбранные из группы, включающей агомелатин, азапироны, алпразолам, амитриптилин, анирацетам, ацетил-Ь-карнитин, арипипразол, ацетофеназин, бензодиазепины, барбитурат, буспирон, бупропион, хлордиазепоксид, хлоразепат, клоназепам, хлорпромазин,
- 8 020921 клозапин, СХ614, СХ516, хлорпротиксен, дифенгидрамин гидроксизин, демоксепам, диазепам, дроперидол, дулоксетин, донезепил, доксепин, дезипрамин, флуразепам, флуфеназин, флуоксетин, флупентиксол, габапентин, мелатонин, соединения, выделенные из гингко, галантамин, галоперидол, гидергин (мезилаты эрголоида), гуперзин, изокарбоксазид, имипрамин, лоразепам, локсапин, мепробамат, медазепам, моклобемид, молиндон, мапротилин, модафинил, мемантин, метилфеникат, мезоридазин, метотримепразол, нортриптилин, напроксен, оксазепам, оксирацетам, оланзапин, празепам, пароксетин, фенелзин, пипотиазин, перфеназин, промазин, пимозид, ингибиторы ΡΌΕ4, квазепам, кветиапин, ребоксетин, ривастигмин, прохлорперазин, рисперидон, сертралин, сертиндол, темазепам, триазолам, транилципромин, томоксетин, тиотиксен, трифлуоперазин, тиоридазин, золпидем и зипразидон.
Соли присоединения с кислотами можно известным образом получить из свободных оснований, и наоборот. Фармацевтически приемлемой солью является любая соль исходного соединения, которая пригодна для введения животному или человеку. Фармацевтически приемлемой солью также называют любую соль, которая может образоваться ίη νίνο после введения кислот, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль представляет собой одну или более ионных форм соединения, такого как сопряженная кислота или основание, связанную с соответствующими противоионами. Соли могут образовываться из одной или большего количества депротонированных кислотных групп (например, карбоновых кислот), из одной или большего количества протонированных основных групп (например, аминов) или из них обеих (например, цвиттерионов) или содержать их.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетиноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Ыа, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены (см., например, в публикации РепипдЮп'х РЬагтасеи11са1 §шепсе8, 201П ей., Маек РнЫМипд Сотрапу, ЕаЯоп, Ра., (1985); и в НапйЬоок οί РЬагтасеийса1 δαίίκ: Ргорегйез, 8е1есЬоп. апй Изе Ьу 81аЫ апй ХУегтШЬ (Уйеу-УСН, УешЬеш, Оегтапу, 2002)).
Пролекарство является соединением, которое после введения превращается в терапевтически активное соединение. Например, превращение может происходить путем гидролиза сложноэфирной группы или какой-то другой биологически лабильной группы. Приготовление пролекарств хорошо известно в данной области техники (см., например, публикацию Ргойгидз апй Эгид ОеПуегу 8у51еп5, которая является главой в публикации КГсЬагй В. 8йуегтап, Огдашс СЬетМгу оГ Эгид Эе^дп апй Эгид Ас11оп, 2й Ей., Е15е\аег Асайепис Рге88: АпнЛегйат, 2004, р. 496-557, в которой приведены дополнительные подробности
- 9 020921 по этой теме).
При использовании в настоящем изобретении термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью К-δ системы КанаИнгольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую кинфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как К или δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость пояризации света при длине волны линии Ό натрия (право- или левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (К)- или (δ)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (К)- и (Я)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Ζ конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
Соединения настоящего изобретения в оптически чистом виде, если это является подходящим, можно получить из соответствующих рацематов по хорошо известным методикам, например, ВЭЖХ с хиральной матрицей. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества.
Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереоизомеров, можно разделить на соответствующие изомеры по методикам, которые сами по себе известны. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения между растворителями и с помощью аналогичных методик. Это разделение можно выполнить для исходных соединений или для самих соединений формулы (XI). Энантиомеры можно разделить путем образования солей дистереоизомеров, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ, с использованием хроматографических субстратов с хиральными лигандами.
Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (К)-, (δ)- или (К^)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (К)- или ^-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Ζ)- или транс (Е)-форме.
Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые, в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п- 10 020921 толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Одним из объектов настоящего изобретения, как указано выше, является способ лечения или облегчения протекания любого патологического состояния с повышенным содержанием эндогенного СКР или при котором нарушена регуляция НРА (гипоталамо-гипофизарная ось), или различных заболеваний, вызванных СКР или которым он способствует, который включает введение млекопитающему соединения формулы XI или его фармацевтически приемлемой соли, описанного выше в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы XI, описанное выше в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Фармацевтические композиции, предназначенные для раздельного введения компонентов комбинации и для введения компонентов в фиксированной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей по меньшей мере 2 компонента комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методике, которая сама по себе известна, и они пригодны для энтерального, такого как пероральное, или ректального и парентерального введения млекопитающим, включая человека, и содержат по меньшей мере один фармакологически активный компонент комбинации в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, особенно подходящих для энтерального или парентерального введения.
Фармацевтические композиции содержат, например, от примерно 0,1 до примерно 99,9%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии при энтеральном или парентеральном введении являются, например, препараты в виде разовых дозированных форм, таких как таблетки, включая таблетки, покрытые сахаром, капсулы, суппозитории и также ампулы. Их готовят по известным методикам, например, с помощью обычных методик смешивания, гранулирования, нанесения покрытия из сахара, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что разовое количество компонента комбинации, содержащееся в отдельной дозе каждой дозированной формы, само по себе не должно являться эффективным количеством, поскольку необходимое эффективное количество может быть обеспечено путем введения множества дозированных форм.
Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п.
Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также
a) разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;
b) смазывающие агенты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие, например, алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости
й) разрыхлители, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие
- 11 020921 как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известными в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.
При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта массой примерно 50-70 кг примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых ίη νίΐτο и ίη νίνο исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать ίη νίΐτο в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и ίη νίνο энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза ίη νίΐτο может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабили- 12 020921 заторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию Кеш1п§1оп'5 РЬаттасеибса1 Заепсек, 18ΐ1ι Еб. Маск Ртшбпд Сотрапу, 1990, р. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например, уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1), по меньшей мере, для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания (ί) опосредуемого с помощью СКР или (ίί) связанного с активностью СКР, или (ίίί) характеризующегося аномальной активностью СКР; или (2) для уменьшения или ингибирования активности СКР; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии СКР. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности СКР; или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии СКР. Значение термина терапевтически эффективное количество, проиллюстрированное в приведенном выше варианте осуществления для СКР, является таким же применительно к любым другим относящимся к этому белкам/пептидам/ферментам.
При использовании в настоящем изобретении термин субъект означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин ингибирование или подавление означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса.
При использовании в настоящем изобретении термин лечить или лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление, остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины включают и единственное, и множественное число, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.
Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, такой как) в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме или в виде соли.
Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.
Пролекарства соединений настоящего изобретения ш νίνο превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия ш νίνο, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители (см. публи- 13 020921 кацию ТЬе Ртасйсе оГ Мейю1па1 Сйеш181гу, СЬ. 31-32 (Ей. ХУсгтиШ. Лсайепис Рте88, 8ап Ωίοβο. СаПГ.. 2001)). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или более защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.
Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ь) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами).
Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с δ-ацил- и Оацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например, низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как а(амино, моно- или ди-низш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, а(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или ди-низш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые ίη νίνο расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Випйдаагй, ί. Мей. СЬет. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу ΝΗ, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випйдаагй, Оемдп оГ Ртойтидк, Е15е\аег (1985)). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (81оап апй ЬШ1е) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (XI), в которой (1) один или более атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе, и/или (2) отношения количеств изотопов одного или большего количества атомов отличаются от обнаруживающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например, 2Н и 3Н, углерода, например, С 13С и 14С, хлора, например, С1, фтора, например, Р, иода, например, I и I, азота, например, N и Ν, кислорода, например, О, О и О, фосфора, например, Р, и серы, например, 8.
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (XI), например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения ίη νί\Ό или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным.
- 14 020921
18 15 13
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Изотопно-меченые соединения формулы (XI) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых кристаллизационный растворитель может быть изотопно-замещенным, например, Э2О, б6ацетон, б6-ДМСО.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы XI, которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы XI по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения формулы XI с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделением образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в АО 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы XI.
Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (НоиЬеи-Аеу1 4ΐ1ι Еб. 1952, Мебюбк оГ Огдатс 8уи1йек1к, Тйете, Уо1. 21).
В приведенных ниже примерах соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезируют по методикам, описанным в настоящем изобретении, или другим методикам, которые известны в данной области техники.
Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, могут характеризоваться таутомерией. Поскольку в настоящем описании химические структуры могут описывать только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что в объем предпочтительных вариантов осуществления входит любая таутомерная форма изображенной структуры.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих. Температуры приведены в градусах стоградусной шкалы. Если не указано иное, то выпаривание всегда проводят при пониженном давлении, предпочтительно примерно от 15 до 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждены с помощью стандартных методик анализа, например, спектроскопических, например, МС, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются стандартными в данной области техники.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники, приведенных в представленных ниже примерах.
Общие условия
1Н-ЯМР. Спектры снимают на спектрометре Вгикег и11гакЫе1бТМ 400 (400 МГц) или на спектрометре Вгикег ΑΥΑΝΤΈ 400 ΝΜΚ с использованием ΚΟΝ-ΝΜΚ. Спектры снимают при 298К и в качестве стандарта используют пик растворителя, химические сдвиги (значения δ) приведены в част./млн, константы спин-спинового взаимодействия (1) приведены в Гц, расщепления спектральных полос обозначены как синглет (к), дублет (б), триплет (I), квадруплет (с|), мультиплет или более перекрывающихся сигналов (т), широкий сигнал (Ьг), растворитель указан в скобках.
МС. Используют комбинации масс-спектрометров Адйеи! 1100 НРЬС/Мюготакк Р1а1Гогт или Аа1егк АссцШу ИРЬС с масс-спектрометром 8ЦИ или систему Аа1егк А1йаисе НТ НРЬС, снабженную МС детектором Аа1егк МюготакйЦ или систему Аа1егк Мюготакк Р1абГогт ЬСХ. Масс-спектры снимают с использованием системы ЖХМС с ионизацией электрораспылением. [М+Н]+ означает моноизотопные молекулярные массы.
Различные исходные вещества, промежуточные продукты и соединения, предлагаемые в предпочтительных вариантах осуществления, можно выделить и очистить, если это возможно, по обычным методикам, таким как осаждение, фильтрование, кристаллизация, выпаривание, перегонка, поглощение и высвобождение и хроматография. Если не указано иное, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли можно получить из соединений по известным методикам образования солей.
Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам
- 15 020921 осуществления, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящей заявке могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму изображенной структуры.
Кроме того, можно использовать различные имеющиеся торговые марки реагентов и материалов. Такие реагенты и материалы включают картриджи Ι8Τ РЕ-АХ/8СХ-2 и 8СХ-2 и их легко можно получить у указанных поставщиков.
В примерах, приведенных ниже, а также во всей настоящей заявке приведенные ниже аббревиатуры обладают указанными значениями. Термины, для которых не приведены определения, обладают общепринятыми значениями.
Аббревиатуры
КТ - комнатная температура
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид
ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин
МеОН - метанол
МеСN - ацетонитрил
ВиОН - трет-бутанол
ДХМ - дихлорметан
ЕЮАс - этилацетат
НАТИ - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат
ПП-ЫСО - изоцианат на полимерной подложке
ПП-ДИЭА диизопропилэтиламин на полимерной подложке
Получение конечных соединений
Пример 1.
Транс-2-хлор-Ы-[-(4-((3 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5 -(трифторметил)бензамид
Стадия 1. Транс-(4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат
Транс-2-хлор-Ы-(4-гидроксиметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид (пример 1, стадия 2) 1,00 г (2,98 ммоль) растворяют в ДХМ (40 мл) и пиридине (10 мл). Добавляют тозилхлорид (0,85 г, 4,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь подвергают распределению между ДХМ и 1М НС1. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Растирание полученного твердого вещества со смесью изогексан:ЕЮАс-4:1 дает искомое соединение; 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,48 (1Н, б), 7,80 (3Н, т), 7,72 (2Н, б), 7,49 (2Н, б), 3,85 (2Н, б), 3,60 (1Н, т), 2,41 (3Н, 8), 1,89 (2Н, т), 1,68 (2Н, т), 1,53 (1Н, т), 1,20 (2Н, т), 1,00 (2Н, т).
Стадия 2. Транс-2-хлор-Ы-(4-((3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)5-(трифторметил)бензамид
1-(1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-он (410 мг, 2,69 ммоль) помещают в сосуд для микроволновой печи, содержащий ацетонитрил (12 мл). Добавляют ЫаН (60%, 108 мг, 2,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Добавляют транс-(4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат (1,20 г, 0,20 ммоль) и смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин. Смесь подвергают распределению между ДХМ и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью кристаллизации (ЕЮАс с небольшим количеством МеОН) и получают искомое соединение.
Соединения примеров, указанные в приведенной ниже таблице (табл. 1), или их таутомеры получают по методике, аналогичной использованной в примере 1, путем замены 1-(1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-она на соответствующий промежуточный продукт. Одним таким промежуточным продуктом является 1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-он, получение которого описано ниже.
Стадия 1. (2-Хлорэтил)амид 3-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-5-метилпиразол-1-карбоновой кислоты
К раствору 5-метил-1Н-пиразол-3-иламина (7,5 г, 77,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С добавляют 2хлорэтилизоцианат (25 г, 236,9 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют гексан, охлаждают до 0°С и перемешивают в течение ~2 ч. Осадившееся белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат.
Стадия 2. 1-(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-он
К раствору (2-хлорэтил)амида 3-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-5-метилпиразол-1-карбоновой кислоты
- 16 020921 (14,5 г, 47,05 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют раствор этоксида натрия, приготовленный из натрия (2,2 г, 95,65 ммоль) и этанола (100 мл), и затем реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 20 ч. Наблюдается осаждение белого твердого вещества. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение ~2 ч. Осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этанолом и водой и сушат в вакууме.
Таблица 1
Пример Структура Название [м+нГ
1.1 Р А Ανη Зч /Г 0 С \ А А Транс-И-{4-[3-(2Оксоимидазолидин-1 ил)пиразол-1илметил]циклогексил}3 -трифторметилбензамид 436,37
Д ,1 ° г А
1.4 А Н о Транс-2,5-дихлор-М-{4· [3-(2-оксоимидазолидин- 1-ил)пиразол-1- илметил]циклогексил}бе нзамид 436,33
1.5 О А ,ХХ>ХА Транс-2,5-дихлор-Ы-{4- [5-метил-3-(2- оксо и м и дазо л ид и н -1 - ил)пиразол-1- илметил]циклогексил} бензамид 450,36
Пример 2.0
Транс-2-хлор-А[4-(3,5-диметилпиразол-'1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
Стадия 1. Транс-(4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метилтрифторметансульфонат
Транс-2-хлор-А(4-гидроксиметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид (1,00 г, 2,98 ммоль) в 25 мл ДХМ обрабатывают пиридином (0,28 г, 3,57 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Медленно добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,92 г, 3,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора N^01 при 0°С и затем экстрагируют с помощью ДХМ (3x10 мл). Экстракты в ДХМ объединяют, промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,50 (1Н, ά), 7,80 (1Н, т) 7,72 (2Н, т), 4,11 (2Н, ά), 3,68 (1Н, т), 1,95 (2Н, т), 1,78 (2Н, т), 1,65 (1Н, т), 1,25 (2Н, т), 1,11 (2Н, т).
Стадия 2. Транс-2-хлор-А[4-(3,5-диметилпиразол-'1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид
Раствор 3,5-диметилпиразола (51,4 мг, 0,534 ммоль) в МеСД (2 мл) обрабатывают гидридом натрия (14,11 мг, 0,588 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 10 мин. Добавляют транс-4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метилтрифторметансульфонат (250 мг, 0,534 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч.
Полученную смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью №НСО3. Органическую порцию отделяют и концентрируют в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан/ЕЮЛе дает белое твердое вещество. Твердое вещество растирают со смесью 9:1 изогексан:Е1ОЛе и полученное белое твердое вещество отфильтровывают и сушат и получают искомое соединение. [МН+ 414,4]. ЯМР: δН (400 МГц, ДМСО) 8,49 (1Н, ά), 7,73 (3Н, т), 5,77 (1Н, з), 3,76 (2Н, ά), 3,68 (1Н, т), 2,18 (3Н, з), 2,08 (3Н, з), 1,91 (2Н, т), 1,73 (1Н т), 1,58 (2Н, т), 1,16 (4Н, т).
Соединения примеров, указанные в приведенной ниже таблице (табл. 2), или их таутомеры получают из транс-4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метилтрифторметансульфоната по методике, аналогичной использованной в примере 2.0, с использованием соответствующего азола.
- 17 020921
Таблица 2
Пример Структура Название [М+Н]+
2.1 Транс- 2-χπορ-Ν-[4-(3метил-5- трифторметилпиразол-1 илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид 368,3
2.2 Ок' Транс-2-хлор-Ы-[4-(5- метил-3- трифторметилпиразол-1 илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид 368,3
2.3 Транс-2 -хлор-Ы-[4-(2метил-4- трифторметилимидазол1 -илметил)циклогексил]5-трифторметилбензамид 468,33
2,4 Транс-2 -χπθρ-Ν-(4имидазол-1- илметилциклогексил)-5- трифторметилбензамид 386,30
2.5 Транс-2-хлор-Ы-[4-(2метилимидазол-1 илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид 400,38
2.6 Транс-2-χπορ-Ν-[4-(3,5ди-(43)метилпиразол-1 илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид 420,45
2.7 Транс-2-хлор-Ы-[4-(5- метилпиразол-1- илметил)циклогексил]-5- трифторметилбензамид 400,35
2.8 ;ίιΧ·Ό Транс-2-хлор-М-[4-(3- метилпиразол-1- илметил)циклогексил]-5- трифторметилбензамид 400,35
2.9 О '—0 Транс-2-хлор-Ν- {4-[5-(4метоксифенил)пиразол-1 илметил]циклогексил}-5трифторметилбензамид 492,32
Пример Структура Название [М+Н]+
2.10 Транс-2-хлор-Н-{4-[3-(4метоксифенил)пиразол-1 илметил]циклогексил} -5трифторметилбензамид 492,34
Пример 3
Транс-5 -χΛορ-Ν-[4-(4-χΛορ-3,5-диметилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -2-метилникотинамид
Стадия 1. 5-Хлор-2-метилникотиноилхлорид
5-Хлор-2-метилникотиновую кислоту (4,15 г, 24,2 ммоль) помещают в колбу, содержащую ДХМ (100 мл) и оксалилхлорид (3,68 г, 29 ммоль). Добавляют ДМФ (200 мкл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч (выделение газа). Смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Метиловый эфир транс-4-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты
Метиловый эфир транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (2,14 г, 11,05 ммоль) суспендируют в ТГФ (50 мл) и Εΐ3Ν (2,79 г, 27,6 ммоль) и охлаждают до 0°С. Порциями медленно добавляют 5-хлор2-метилникотиноилхлорид (стадия 1) (2,20 г, 11,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. ЖХМС показывает, что в основном содержится продукт. Реакционную смесь подвергают распределению между ЕЮАс и 1М НС1. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,53 (1Н, й), 7,42 (1Н, й), 7,80 (1Н, й), 3,70 (1Н, т), 3,60 (3Н, 8), 2,49 (3Н, 8), 2,29 (1Н, т), 1,95 (4Н, т), 1,42 (2Н, т), 1,29 (2Н, т); [МН]+ 311,26.
Стадия 3. Транс-5-хлор-^(4-гидроксиметилциклогексил)-2-метилникотинамид
Метиловый эфир транс-4-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (стадия 2) (2,20 г, 7,08 ммоль) помещают в колбу с сухим ТГФ (100 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют алюмогидрид лития (0,537 г, 14,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и затем для остановки реакции добавляют воду (0,5 мл), 2М №ОН (0,5 мл) и затем опять воду (1,5 мл). Твердые вещества отфильтровывают через целит® (фильтрующий материал) и фильтрат под- 18 020921 вергают распределению между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,53 (1Н, 6), 8,38 (1Н, 6), 7,79 (1Н, 6), 4,40 (1Н, ΐ), 3,66 (1Н, т), 3,21 (2Н, ΐ), 2,47 (3Н, к), 1,92 (2Н, т), 1,78 (2Н, т), 1,31 (1Н, т), 1,22 (2Н, т), 0,98 (2Н, т). [МН]+ 283,30.
Стадия 4. 4-[(5-Хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексилметиловый эфир транс-метансульфоновой кислоты
Раствор транс-5-хлор-№(4-гидроксиметилциклогексил)-2-метилникотинамида (стадия 1) (100 мг, 0,354 ммоль) и пиридина (3,6 мл) в сухом ДХМ (3,5 мл) в атмосфере азота охлаждают примерно до 0°С в бане из воды со льдом. По каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,030 мл, 0,389 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора ΝΗ4Ο при комнатной температуре и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3х20 мл). Экстракты в Εΐ2Ο объединяют, промывают насыщенным рассолом (20 мл), сушат (Μ§δΟ4), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества.
МС т/ζ 361,2/363,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 8,52 (1Н, 6), 7,65 (1Н, 6), 5,68 (1Н, Ьг 6), 4,09 (2Н, 6), 3,96 (1Н, т), 3,04 (3Н, к), 2,65 (3Н, к), 2,21 (2Н, т), 1,96 (2Н, т), 1,79 (1Н, т), 1,27 (4Н, т).
Стадия 5а. 4-Хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол
3,5-Диметил-1Н-пиразол (1,00 г, 10,4 ммоль) растворяют в хлороформе (10 мл). Добавляют Νхлорсукцинимид (1,39 г, 10,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь подвергают распределению между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают искомый продукт; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,5 (1Н, широкий), 2,12 (6Н, к).
Стадия 5Ь. Транс-5-хлор-№[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид
К раствору 4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразола (стадия 5а) (37 мг, 0,283 ммоль) в сухом ацетонитриле (4,5 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (14 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,353 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем одной порцией добавляют 4-[(5-хлор-2-метилпиридин-3-карбонил)амино]циклогексилметиловый эфир трансметансульфоновой кислоты (стадия 4) (85 мг, 0,236 ммоль). Смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х 10 мл). Экстракты в ЕЮАс объединяют, промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат (Μ§δΟ4), фильтруют и выпаривают и получают бесцветное вспененное вещество. Очистка с помощью хроматографии с использованием предварительно заполненной с помощью 12 г силикагеля колонки при элюировании смесью 0-100% ЕЮАс дает искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС т/ζ 395,3/397,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,53 (1Н, 6), 8,39 (1Н, 6), 7,78 (1Н, 6), 3,83 (2Н, 6), 3,67 (1Н, т), 2,47 (3Н, к), 2,20 (3Н, к), 2,09 (3Н, к), 1,89 (2Н, т), 1,73 (1Н, т), 1,57 (2Н, т), 1,16 (4Н, т).
Пример 4
Транс-5-хлор-2-метил-№[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид
Стадия 1. 4-Трет-бутоксикарбониламиноциклогексилметиловый эфир транс-трифторметансульфоновой кислоты
При перемешивании к раствору транс-трет-бутил-4-(гидроксиметил)циклогексилкарбамата (пример 5.1, стадия 2) (1 г, 4,36 ммоль) и сухого пиридина (0,423 мл, 5,23 ммоль) в сухом ДХМ (45 мл) при 0°С добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,81 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии (изогексан:ЕЮАс, 1:2; при проявлении фосфомолибденовой кислотой в ЕЮН) показывает, что исходный спирт израсходовался и образовался новый менее полярный продукт. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и слой, содержащий ДХМ, отделяют в аппарате для разделения фаз, сушат (Μ§δΟ4), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки; !Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 4,40 (1Н, т), 4,35 (2Н, 6), 3,41 (1Н, т), 2,12 (2Н, т), 1,89 (2Н, т), 1,80 (1Н, т), 1,46 (9Н, к), 1,16 (4Н, т).
Стадия 2. Трет-бутиловый эфир транс-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]карбаминовой кислоты
При перемешивании к раствору 3,4,5-триметил-1Н-пиразола (84 мг, 0,761 ммоль) в сухом ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (33 мг 60% дисперсии в минеральном
- 19 020921 масле, 0,83 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем обрабатывают раствором 4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексилметилового эфира транс-трифторметансульфоновой кислоты (стадия 1) (250 мг, 0,692 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Экстракты в ЕЮАс объединяют, промывают рассолом (20 мл), сушат (М§§04), фильтруют и выпаривают и получают искомое соединение в виде бесцветного масла. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки; МС т/ζ 322,4 [М+Н]+.
Стадия 3. Транс-4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексиламин
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира транс-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1илметил)циклогексил]карбаминовой кислоты (стадия 2) (215 мг, 0,669 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляют раствор 4М НС1 в диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученную смолу сушат в вакууме в течение ночи и получают искомое соединение, которое используют без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,16 (3Н, Ьт я), 4,10 (2Н, й), 2,90 (1Н, т), 2,29 (3Н, я), 2,27 (3Н, я), 2,01-1,90 (5Н, т включая 3Н, я), 1,83 (1Н, я), 1,54 (2Н, т), 1,30 (2Н, т), 1,12 (2Н, т). (ЯМР указывает на загрязнение побочными продуктами и растворителями).
Стадия 4. Транс-5-хлор-2-метил-Ы-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид
К суспензии 5-хлор-2-метилникотиноилхлорида (пример 17, стадия 1) и транс-4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексиламина (стадия 3) (197 мг, примерно 0,67 ммоль) в сухом ДХМ (6,5 мл) добавляют триэтиламин (0,37 мл, 2,68 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Экстракты в ЕЮАс объединяют, промывают насыщенным рассолом (20 мл), сушат (М§§04), фильтруют и выпаривают и получают бледно-желтую смолу. Смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 0-100% ЕЮАс и получают бесцветное твердое вещество, которое растирают с ЕьО и получают искомый продукт. МС т/ζ 375,3/377,3 [М+Н]+ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,54 (1Н, й), 8,39 (1Н, й), 7,79 (1Н, й), 3,74 (2Н, й), 3,67 (1Н, т), 2,47 (3Н, я), 2,10 (3Н, я), 2,02 (3Н, я), 1,88 (2Н, т), 1,83 (3Н, т), 1,70 (1Н, т), 1,57 (2Н, т), 1,14 (4Н, т).
Примеры 5.6 и 5.7
Транс-5-хлор-2-метил-Ы-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид (5.6) и транс-5-хлор-2-метил-П-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид (5.7)
Стадия 1. Транс-трет-бутил-4-((3 -метил-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексилкарбамат и транс-трет-бутил-4-((5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексилкарбамат
При перемешивании к раствору 5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразола (199 мг, 1,328 ммоль) в сухом ацетонитриле (7 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (63 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 2,66 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего выделение газа прекращается и образуется бесцветный раствор. Затем добавляют раствор 4трет-бутоксикарбониламиноциклогексилметилового эфира транс-трифторметансульфоновой кислоты (пример 18, стадия 1) (400 мг, 1,107 ммоль) в сухом ацетонитриле (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Неочищенную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x15 мл). Экстракты в ЕЮАс объединяют, промывают насыщенным рассолом (30 мл), сушат (М§§04), фильтруют и выпаривают и получают смесь искомых соединений в виде бледно-желтой смолы. Ее используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Транс-4-((3-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексиламин и транс-4((5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексиламин
Неочищенную смесь, полученную на стадии 1 (0,8 г, примерно 1,1 ммоль), в сухом метаноле (4 мл) при КТ при перемешивании в течение 1 ч обрабатывают 4М раствором НС1 в диоксане (4 мл). Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученную бледно-желтую смолу выдерживают в высоком вакууме в течение 18 ч для полного удаления избытка НС1. Вследствие полярной природы продуктов очистку не проводят - неочищенный продукт используют на следующей стадии без дополнительной обработки и исследования.
Стадия 3. Транс-5-хлор-2-метил-М-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид и транс-5-хлор-2-метил-М-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид
Неочищенную смесь, полученную на стадии 1 (примерно 0,55 ммоль каждого соединения), суспендируют в сухом ДХМ (25 мл) при КТ. Добавляют триэтиламин (0,38 мл, 2,75 ммоль), затем порциями добавляют 5-хлор-2-метилникотиноилхлорид (пример 17, стадия 1) (0,274 г, 1,21 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч и затем реакцию останавливают водой (50 мл) и экстрагируют с помощью
- 20 020921
ЕЮАс (3x25 мл). Экстракты в ЕЮАс объединяют, промывают насыщенным рассолом (25 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и выпаривают и получают бледно-желтую смолу. Соединения очищают и разделяют с помощью хроматографии на силикагеле с использованием колонки ^СО, предварительно заполненной с помощью 40 г диоксида кремния и смеси 0-100% ЕЮАс с изогексаном в качестве элюента, и получают искомые соединения (характеристики см. в табл. 4).
Соединения примеров, указанные в приведенной ниже таблице (табл. 3), или их таутомеры получают по методике, аналогичной использованной в примере 1, путем замены 1-(1Н-пиразол-3-ил)имидазолидин-2-она на соответствующий промежуточный продукт.
Таблица 3
При- мер Структура Название по номенклатуре ИЮПАК [М+Н]+ Данные ЯМР
6.1 Ν-( 4-((1 Ниндазол-1ил)метил) циклогексил )-2хлор-5- (трифторметил) бензамид 436,26 δΗ (400 МГц, ДМСО) 8,48 (1Н, й), 8,07 (1Н, 5), 7,30 (5Н, т), 7,39 (1Н, 1), 7,11 (1Н, 1), 4,29 (2Н, й), 3,69 (1Н, т), 1,88 (ЗН, т), 1,55 (2Н, т), 1,20 (4Н, т)
6.2 2-хлор-Ы-(4- индазол-2- илметнл циклогексил)-5- трифторметил бензамид 436,29 5Н (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, й), 8,34 (1Н, $), 7,80 (1Н, т), 7,71 (ЗН, т), 7,60 (1Н, т), 7,21 (ΙΗ, I), 7,02 (1Н, 1), 4,30 (2Н, й), 3,70 (1Н, т), 1,93 (ЗН, т), 1,58 (2Н, т), 1,20 (4Н, т).
6.3 14-[4-(Замино-4- хлориндазол-1- илметил) циклогексил]-2- хлор-5- трифторметил бензамид 485,2 δΗ (400 МГц, ДМСО) 8,48 (1Н, й), 7,80 (1Н, т), 7,73 (2Н, т), 7,38 (1Н, й), 7,21 (1Н, т), 6,90 (1Н, й), 5,27 (2Н, Ьг 8), 3,98 (2Н, й), 3,67 (1Н, т), 1,89 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,56 (2Н, т), 1,16 (4Н, т).
6.5 р г ° у- 2-хлор-Ы-{4-[5- метил-3-(2- оксоимидазолин- 1-ил)пиразол-1- илметил] циклогексил}-5- трифторметил бензамид 484,26 5Н (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, й), 7,81 (1Н, т), 7.73 (2Н, т), 6,75 (1Н, 8), 6,22 (1Н, 8), 3.73 (4Н, т), 3,70 (1Н, т), 2,20 (ЗН, 8), 1,90 (2Н, й), 1,75 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 1,15 (4Н, т).
6.8 2-χπορ-Ν-[4-(4- хлор-3,5- диметилпиразол- 1-илметил) циклогексил]-5- трифторметил бензамид 448,33 δΗ (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, й), 7,80 (1Н, т), 7,72 (2Н, т), 3,82 (2Н, й), 3,70 (1Н, т), 2,20 (ЗН, з), 2,10 (ЗН, 8), 1,91 (2Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 1,18 (4Н, т).
6.11 2-хлор-5- трифторметил-Ν- [4-(3,4,5-триме- тилпиразол-1- илметил) циклогексил] бензамид 428,44 5Н (400 МГц, ДМСО) 8,48 (1Н, й), 7,80 (1Н, т), 7,72 (2Н, ш), 3,75 (2Н, й), 3,69 (1Н, т), 2,10 (ЗН, 8), 2,01 (ЗН, 8), 1,90 (2Н, т), 1,82 (ЗН, 8), 1,70 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 1,20 (2Н, т), 1,10 (2Н, т).
6.12 2-хлор-5- трифторметил-Ν- [4-(3-трифторме- тилпиразол-1- илметил) циклогексил] бензамид 454,35 δΗ (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, й), 7,98 (1Н, 8), 7,80 (1Н, т), 7,72 (2Н, т), 6,70 (1Н, й), 4,09 (2Н, й), 3,68 (1Н, т), 1,91 (2Н, т), 1,80 (1Н, т), 1,55 (2Н, т), 1,22 (2Н, т), 1,11 (2Н, т).
- 21 020921
Таблица 4
При- мер Структура Название по номенклатуре ИЮПАК* [М+Н] Данные ЯМР
5.3 2-хлор-Ы-[4-(3- фенилпиразол- 1-илметнл) циклогексил]-5- трифторметил бензамид 462,34 5Н (400 МГц, ДМСО) 8,50 (ΙΗ, 4), 7,78 (6Н, т), 7,40 (2Н, 1), 7,29 (1 Η, 1), 4,01 (2Н, ά), 3,70 (1Н, т), 1,93 (2Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 1,20 (4Н, т).
5.4 5-хлор-Ы-[4(3,5-диметил пиразол-1нлметил) циклогексил]-2метилникотинам ид 361,3 6Н (400 МГц, СОС1з) 8,50 (1Н, 4), 7,62 (1Н, й), 5,82 (1Н, 5), 5,70 (1Н, 8), 3,94 (1Н, т), 3,86 (2Н, 0),2,62 (ЗН, 5), 2,27 (ЗН, з), 2,25 (ЗН, δ), 2,14 (2Н, т), 2,02 (1Н, т), 1,76 (2Н, т), 1,23 (4Н, т).
5.5 с, №=/ 2-хлор-Г4-[4-(4- фенилпиразол- 1-илметнл) циклогексил]-5- трифторметил бензамид 462,33 6Н (400 МГц, ДМСО) 8,50 (1Н, 4), 8,17 (1Н, 8), 7,90 (1Н, 5), 7,80 (1Н, т), 7,72 (2Н, т), 7,58 (2Н, 4), 7,35 (2Н, 1), 7,19 (1Н, 0, 4,00 (2Н, ά), 3,70 (1Н, т), 1,91 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,62 (2Н, т), 1,23 (2Н, т), 1,12 (2Н, т).
5.6 о _ Транс-5-хлор-2- ΜβτΗπ·Ν-[4·(3- метил-5- трифторметил пиразол-1- илметил) циклогексил] никотинамид 415,4 δΗ (400 МГц, СОС13) 8,48 (ΙΗ, ά), 7,62 (1Н, б), 6,36 (1Н, з), 5,64 (1Н, Ьг 4),3,98 (2Н, 4), 3,93 (1Н, т), 2,61 (ЗН, 5), 2,28 (ЗН, 8), 2,13 (2Н, т), 2,02 (1Н, т), 1,72 (2Н,т), 1,22 (4Н, т).
5.7 Транс-5-хлор-2метил-К1-[4-(5метил-3-трифторметил пиразол-1илметил) циклогексил] никотинамид 415,4 6Н (400 МГц, СОС13) 8,48 (1Н, 4), 7,63 (1Н, 4), 6,26 (1Н, 8),5,67 (1Н, Ьг), 3,93 (1Н, т), 3,91 (2Н, 4), 2,62 (ЗН, з), 2,30 (ЗН, 5), 2,13 (2Н, т), 1,99 (1Н, т), 1,72 (2Н, т), 1,22 (4Н, т).
Таблица 5. Значения СКР-1 1С50 и данные 1Н ЯМР для типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Пример Хе 1С50 (мкМ) Данные ЯМР (400 МГц, ДМСО, если не указано иное)
1 0,090 8,49 (ΙΗ, ά), 7,81 (1Н, О), 7,74 (2Н, ά), 7,30 (1Н, (), 6,80 (1Н, 5), 6,39 (1Н, 8), 3,83 (2Н, 0), 3,79 (2Н, 1), 3,69 (1Н, т), 3,40 (2Н, 1), 1,91 (2Н, т), 1,73 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 1,21 (2Н, т), 1,09 (2Н, т).
2 0,022 См. пример 2.0
3 0,070 8,53 (ΙΗ, ά), 8,39 (ΙΗ, ά), 7,78 (1Н, 4), 3,83 (2Н, 0), 3,67 (1Н, т), 2,47 (ЗН, з), 2,20 (ЗН, з), 2,09 (ЗН, з>, 1,89 (2Н, т), 1,73 (1Н, т), 1,57 (2Н, т), 1,16 (4Н, т)
4 0,577 8,54 (ΙΗ, ά), 8,39 (ΙΗ, ά). 7,79 (ΙΗ, ά), 3,74 (2Н, ά), 3,67 (1Н, т), 2,47 (ЗН, з), 2,10 (ЗН, з), 2,02 (ЗН, з), 1,88 (2Н, т), 1,83 (ЗН, т), 1,70 (1Н, га), 1,57 (2Н, т), 1,14 (4Н, га).
6.1 0,114 См. таблицу 3
6.2 0,338 См. таблицу 3
6.5 0,157 См. таблицу 3
6.8 0,113 См. таблицу 3
6.11 0,14 См. таблицу 3
5.3 0,234 См. таблицу 4
5.4 0,35 См. таблицу 4
5.7 0,187 См. таблицу 4
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

1. Соединение формулы XI в которой К7 обозначает водород или С1-С6-алкил;
К8 обозначает фенил или гетероарил, который представляет собой 5-14-членную моноциклическую или бициклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, каждый из которых необязательно может содержать один или
- 22 020921 более заместителей, выбранных из группы, включающей Ц-Сб-алкил, галоген-Ц-Сб-алкил, галоген, Сг
С6-алкоксигруппу, цианогруппу или С1-Сб-диалкиламиногруппу;
18 19 20
К , К и К , которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород, Ц-Сп^-алкил, Ц-Сю-алкоксигруппу, галоген, галоген-Ц-Сю-алкил, галогенированную Ц-С^-алкоксигруппу, цианогруппу, морфолинил;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
18 19 20
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К , К и К , которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или С1-С10-алкил.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К19 обозначает водород и К18 и К20 обозначают Ц-С^-алкил.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К8 обозначает замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 3пиридил.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К8 обозначает дизамещенный фенил или дизамещенный 3-пиридил.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К8 обозначает 2,5дизамещенный фенил или 2,5-дизамещенный 3-пиридил.
7. Соединение по любому из пп.4-б или его фармацевтически приемлемая соль, в котором заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, галоген-Ц-С^-алкил, С1-Сб-алкил, С1-Сбалкоксигруппу и диметиламиногруппу.
8. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей транс-2-хлор-Ы-(4-((3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклогексил)-5(трифторметил)бензамид;
транс-Ы-{4-[3 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)пиразол-1 -илметил] циклогексил} -3 трифторметилбензамид;
транс-2,5-дихлор-Ы-{4-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}бензамид;
транс-2,5-дихлор-Ы-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1илметил]циклогексил}бензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(2-метил-4-трифторметилимидазол-1-илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-(4-имидазол-1-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(2-метилимидазол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(3,5-ди-(б3)метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(5-метилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(3 -метилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-{4-[5-(4-метоксифенил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5-трифторметилбензамид;
транс-5-хлор-Ы-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид;
транс-5-хлор-2-метил-Ы-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид;
транс-Ы-(4-((1Н-индазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-хлор-5-(трифторметил)бензамид;
транс-2-хлор-Ы-(4-индазол-2-илметилциклогексил)-5-трифторметилбензамид;
транс-Ы-[4-(3-амино-4-хлориндазол-1-илметил)циклогексил]-2-хлор-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(3,5-диметил[1,2,4]триазол-1 -илметил)циклогексил] -5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-{4-[5-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиразол-1-илметил]циклогексил}-5трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(5-метилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(5-циклопропилтетразол-2-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(4-хлор-3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-5-трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(3-этокси-5-метил[1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил]-5трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-Ы-[4-(5-этокси-3 -метил[ 1,2,4]триазол-1-илметил)циклогексил] -5 трифторметилбензамид;
транс-2-хлор-5-трифторметил-Ы-[4-(3,4,5-триметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид; транс-2-хлор-5-трифторметил-Ы-[4-(3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]бензамид; 2-хлор-Ы-[4-(3 -фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид;
5-хлор-Ы-[4-(3,5-диметилпиразол-1-илметил)циклогексил]-2-метилникотинамид;
2-хлор-Ы-[4-(4-фенилпиразол-1 -илметил)циклогексил] -5 -трифторметилбензамид; транс-5-хлор-2-метил-Ы-[4-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид
- 23 020921 и
транс-5-хлор-2-метил-Ы-[4-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-илметил)циклогексил]никотинамид; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая а) соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и Ь) один или более фармацевтически приемлемых носителей.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (СКР-1).
11. Применение соединения по любому из пп. 1 -8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения любого патологического состояния, при котором увеличено содержание эндогенного кортикотропин-рилизинг фактора или при котором нарушена регуляция гипоталамо-гипофизарной оси, или заболеваний, которые вызваны кортикотропин-рилизинг фактором или которым он способствует.
12. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.
13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительных заболеваний кишечника, послеоперационной кишечной непроходимости, рефлюксной болезни и инфекционной диареи.
14. Способ уменьшения или ингибирования активности рецептора кортикотропин-рилизинг фактора (СКР-1) у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
15. Способ лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого рецептором кортикотропин-рилизинг фактора (СКР-1), включающий введение этому субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
16. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
EA201100306A 2008-08-07 2009-08-05 Производные циклогексиламида и их применение в качестве антагонистов рецептора crf-1 EA020921B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08162006 2008-08-07
US20513909P 2009-01-14 2009-01-14
EP09150543 2009-01-14
PCT/EP2009/060150 WO2010015655A1 (en) 2008-08-07 2009-08-05 Cyclohexyl amide derivatives and their use as crf-1 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100306A1 EA201100306A1 (ru) 2012-01-30
EA020921B1 true EA020921B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=41653509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100306A EA020921B1 (ru) 2008-08-07 2009-08-05 Производные циклогексиламида и их применение в качестве антагонистов рецептора crf-1

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8273900B2 (ru)
EP (1) EP2323970B1 (ru)
JP (1) JP5527745B2 (ru)
KR (1) KR101302796B1 (ru)
CN (1) CN102143940B (ru)
AR (1) AR072969A1 (ru)
AU (1) AU2009279089B2 (ru)
BR (1) BRPI0917574A2 (ru)
CA (1) CA2732887A1 (ru)
CO (1) CO6351776A2 (ru)
EA (1) EA020921B1 (ru)
EC (1) ECSP11010814A (ru)
ES (1) ES2582576T3 (ru)
HN (1) HN2011000372A (ru)
IL (1) IL210834A0 (ru)
MA (1) MA32534B1 (ru)
MX (1) MX2011001375A (ru)
MY (1) MY151568A (ru)
PE (1) PE20110237A1 (ru)
SV (1) SV2011003832A (ru)
TN (1) TN2011000040A1 (ru)
TW (1) TW201011001A (ru)
UY (1) UY32036A (ru)
WO (1) WO2010015655A1 (ru)
ZA (1) ZA201100513B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2011092293A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8835444B2 (en) * 2010-02-02 2014-09-16 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
WO2011126903A2 (en) 2010-03-30 2011-10-13 Verseon, Inc. Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
JP6100699B2 (ja) 2010-12-22 2017-03-22 ザ ソルク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 環状ｃｒｆアンタゴニストペプチド及びその薬学的に許容される塩
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2867043A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2,7-diaza-spiro[4.5]dec-7-yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
US9814723B2 (en) * 2013-02-23 2017-11-14 Lixin Zhang Compositions and methods for prophylaxis and therapy for Meniere's disease
NZ711064A (en) 2013-03-15 2019-06-28 Verseon Corp Pyridone-substituted pyrazolyl compounds as serine protease inhibitors
CN110423221A (zh) * 2013-03-15 2019-11-08 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
JP6585625B2 (ja) 2014-01-21 2019-10-02 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎皮質過形成の処置のためのｃｒｆ１レセプターアンタゴニスト
MX2016015610A (es) 2014-06-06 2017-07-13 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
HUE060104T2 (hu) 2015-02-27 2023-01-28 Verseon Int Corporation Szubsztituált pirazol vegyületek mint szerinproteázinhibitorok
AU2018310881C1 (en) 2017-07-31 2021-12-16 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of ***e use or in preventing relapse into ***e use
KR20200110650A (ko) 2017-12-13 2020-09-24 프락시스 바이오테크 엘엘씨 통합된 스트레스 반응 경로의 억제제
BR112020020708A8 (pt) * 2018-04-09 2022-10-18 Raqualia Pharma Inc Derivados da ureia cíclica fundidã como antagonista crhr2
EP3801522A4 (en) 2018-06-05 2022-06-01 Praxis Biotech LLC INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY INHIBITORS
WO2020252205A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
JP2022536663A (ja) 2019-06-12 2022-08-18 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路のモジュレーター
TW202229254A (zh) * 2020-09-30 2022-08-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為crhr2拮抗劑之3-羥基吲哚酮衍生物

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055132A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Novartis Ag 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists
WO2001062718A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 Japan Tobacco, Inc. Dérivé de benzamide et utilisation de celui-ci
US20030069261A1 (en) * 2000-07-05 2003-04-10 Marzabadi Mohammad R. Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
WO2003028641A2 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mch receptor antagonists
EP1403255A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
WO2004046136A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazine compounds as crf modulators
WO2004050634A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives as crf antagonists
EP1464335A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-06 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
WO2005077932A2 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Novartis Ag Chemokine receptor antagonists
WO2005095357A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
WO2006035967A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2417216A1 (de) 1974-04-09 1975-11-06 Basf Ag Fungizide
DE2828265A1 (de) 1978-06-28 1980-01-17 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen acetaniliden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
JP2770497B2 (ja) 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
WO1990005723A1 (en) 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
JP2864489B2 (ja) 1991-02-27 1999-03-03 吉富製薬株式会社 喘息治療剤
DE4107571A1 (de) 1991-03-07 1992-11-19 Diagnostikforschung Inst Amid-chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie
EP0524439A1 (en) 1991-07-24 1993-01-27 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives
ATE194977T1 (de) 1991-09-06 2000-08-15 Yoshitomi Pharmaceutical 4-amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidverbindung n und ihre verwendung
WO1993011731A2 (en) 1991-12-12 1993-06-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Alicyclic peptidomimetics
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH0841006A (ja) 1994-08-05 1996-02-13 Nisshin Flour Milling Co Ltd ジウレア誘導体
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
WO1998000401A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6673812B1 (en) 1998-08-17 2004-01-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
CA2368675C (en) 1999-03-25 2008-08-12 Welfide Corporation Agent for prophylaxis and treatment of interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis
CA2369552A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Hisashi Kai Agent for prophylaxis and treatment of angiostenosis
AU4144400A (en) 1999-04-27 2000-11-10 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for liver diseases
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US20040038855A1 (en) * 1999-12-30 2004-02-26 Salon John A. DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
CN1418111A (zh) 2000-01-28 2003-05-14 新加坡国立大学 新型配体及其制备方法
US6344733B1 (en) 2000-01-31 2002-02-05 Snap-On Technologies, Inc. Portable jump-starting battery pack with charge monitoring system
CN100441121C (zh) 2000-02-23 2008-12-10 崔溶植 头发定型装置
WO2001074391A1 (fr) * 2000-03-31 2001-10-11 Mitsubishi Pharma Corporation Agent de prevention / remedes contre les maladies renales
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
CN1439006A (zh) 2000-06-27 2003-08-27 基因实验室技术公司 具有抗细菌、抗真菌或抗肿瘤活性的新的化合物
JP4244139B2 (ja) 2000-08-16 2009-03-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規アミノシクロヘキサン誘導体
EP1339668A2 (en) 2000-11-28 2003-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
CN101310771B (zh) 2001-04-11 2012-08-08 千寿制药株式会社 视觉功能障碍改善剂
AU2002361846A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US7064218B2 (en) 2001-12-26 2006-06-20 Genelabs Technologies, Inc. Aromatic compounds and poly(oxyalkylene) containing aromatic compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
CN100439351C (zh) 2002-03-28 2008-12-03 田边三菱制药株式会社 苯并呋喃衍生物
AU2003240742A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
JP2006514646A (ja) 2002-12-13 2006-05-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのシクロヘキシル化合物類
JP2004203748A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2004062601A2 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Antibacterial agents
JP2004238296A (ja) 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2004315511A (ja) 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
JP4273821B2 (ja) 2003-04-21 2009-06-03 ヤマハ株式会社 音声データ処理プログラム
CN100402495C (zh) 2003-09-22 2008-07-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基烷基酰胺取代的环己基衍生物
JP4289264B2 (ja) 2003-09-26 2009-07-01 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CN1906198A (zh) * 2003-11-25 2007-01-31 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 吡唑并[1,5－α]－1,3,5－三嗪和其中间物的制备方法
EP1758580A4 (en) 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
RU2376309C2 (ru) 2004-07-01 2009-12-20 Асубио Фарма Ко., Лтд. Производное тиенопиразола, имеющее ингибирующую фосфодиэстеразу 7 (pde 7) активность
EP1765791A1 (en) 2004-07-08 2007-03-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US20060063930A1 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Agoston Gregory E Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
CA2585638C (en) 2004-10-29 2014-05-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US7491720B2 (en) * 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
EP1829876A4 (en) * 2004-11-26 2009-04-01 Asahi Kasei Pharma Corp NITROGENIC TRICYCLIC COMPOUND
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
JPWO2007063839A1 (ja) 2005-11-30 2009-05-07 塩野義製薬株式会社 シクロヘキサン誘導体
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
WO2007083689A1 (ja) 2006-01-19 2007-07-26 Renascience Co., Ltd. プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
JP2007291087A (ja) 2006-03-29 2007-11-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
TW200815351A (en) 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2069313A2 (en) 2006-06-29 2009-06-17 Alantos Pharmaceuticals Holdings, Inc. Metalloprotease inhibitors
CA2667511A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Ether derivatives dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors
JP5205274B2 (ja) 2006-11-22 2013-06-05 日本農薬株式会社 新規なピラゾール誘導体、有害生物防除剤及びその使用方法
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
PT2101760E (pt) 2006-12-08 2013-05-07 Millennium Pharm Inc Formulações de dose unitária e métodos de tratamento da trombose com um inibidor oral do fator xa
US7795249B2 (en) 2006-12-22 2010-09-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
AR065369A1 (es) 2007-02-19 2009-06-03 Novartis Ag Derivados de ciclohexil - amida del acido aril- carboxilico
WO2008124000A2 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
EP2170814B1 (en) 2007-06-12 2016-08-17 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
WO2009129501A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
ES2552549T3 (es) 2008-04-23 2015-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos
WO2009151800A1 (en) 2008-05-07 2009-12-17 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2288596B1 (en) 2008-05-13 2016-11-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CN102105464A (zh) 2008-05-27 2011-06-22 德克萨斯大学***董事会 Wnt蛋白信号转导抑制剂
US20090298834A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
TW201010997A (en) 2008-06-18 2010-03-16 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives
US7994203B2 (en) 2008-08-06 2011-08-09 Novartis Ag Organic compounds
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US20100063583A1 (en) 2008-08-29 2010-03-11 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of inflammatory vascular diseases
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CA2741666C (en) 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
WO2010085246A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Praecis Pharmaceuticals Inc 2,4-diamino-1,3,5-triazine and 4, 6-diamino-pyrimidine derivatives and their use as aggrecanase inhibitors
MX2011008444A (es) 2009-02-12 2011-09-06 Astellas Pharma Inc Derivado de heteroanillo.

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055132A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Novartis Ag 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists
WO2001062718A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 Japan Tobacco, Inc. Dérivé de benzamide et utilisation de celui-ci
US20030069261A1 (en) * 2000-07-05 2003-04-10 Marzabadi Mohammad R. Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
EP1403255A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
WO2003028641A2 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mch receptor antagonists
WO2004046136A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazine compounds as crf modulators
WO2004050634A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives as crf antagonists
EP1464335A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-06 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
WO2005077932A2 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Novartis Ag Chemokine receptor antagonists
WO2005095357A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
WO2006035967A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHATT V. P. ET AL.: "Deformation mode of IrBi single crystal under dynamic indentation". 1 July 1980 (1980-07-01), ACTA METALLURGICA, PERGAMON PRESS, US, PAGE (S) 933-938, XP022800252, ISSN: 0001-6160 [retrieved on 1980-07-01] the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009279089B2 (en) 2012-08-23
UY32036A (es) 2010-03-26
AR072969A1 (es) 2010-10-06
AU2009279089A1 (en) 2010-02-11
KR20110038730A (ko) 2011-04-14
US20110152261A1 (en) 2011-06-23
US8273900B2 (en) 2012-09-25
TN2011000040A1 (en) 2012-09-05
ECSP11010814A (es) 2011-03-31
US20140088105A1 (en) 2014-03-27
MY151568A (en) 2014-06-13
IL210834A0 (en) 2011-04-28
US20100035898A1 (en) 2010-02-11
KR101302796B1 (ko) 2013-09-02
WO2010015655A1 (en) 2010-02-11
MX2011001375A (es) 2011-03-15
CN102143940A (zh) 2011-08-03
JP5527745B2 (ja) 2014-06-25
BRPI0917574A2 (pt) 2015-11-17
SV2011003832A (es) 2011-07-05
CA2732887A1 (en) 2010-02-11
PE20110237A1 (es) 2011-05-12
EA201100306A1 (ru) 2012-01-30
EP2323970B1 (en) 2016-04-20
CO6351776A2 (es) 2011-12-20
ZA201100513B (en) 2011-10-26
US8614213B2 (en) 2013-12-24
HN2011000372A (es) 2013-05-20
CN102143940B (zh) 2014-04-16
EP2323970A1 (en) 2011-05-25
MA32534B1 (fr) 2011-08-01
ES2582576T3 (es) 2016-09-13
TW201011001A (en) 2010-03-16
JP2011529944A (ja) 2011-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020921B1 (ru) Производные циклогексиламида и их применение в качестве антагонистов рецептора crf-1
US8835444B2 (en) Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
US20110201629A1 (en) Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US9464081B2 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
US9388199B2 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
US9475806B2 (en) Complement factor B inhibitors and uses there of
US7994203B2 (en) Organic compounds
US8163785B2 (en) Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as CRF-1 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU