CN102127020B - 一种依达拉奉化合物的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度的依达拉奉化合物，属于医药技术领域。本发明提供的依达拉奉化合物，通过活性炭吸附，再通过离子交换膜电渗析和色谱柱进行处理，大大提高了依达拉奉的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依达拉奉化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术
依达拉奉(edaravone，EDA)化学名为：2，4-二氢-5-甲基-2-苯基-3H-吡唑-3-酮，结构式为：
是由日本Mitsubishi-Tokyo公司研制开发的自由基清除剂，于2001年4月首次在日本上市，商品名为Radicut，其通过捕获自由基(-OH)，抑制脂质过氧化作用、抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用，从而减轻脑水肿和脑组织损伤，临床用于改善脑卒中急性期出现的神经症状、日常生活的动作及功能障碍。依达拉奉不影响血液凝固及血液纤维蛋白，治疗谱较广，可治疗脑血栓及有出血倾向的卒中，而现有抗凝血药则对此无效。
文献报道依达拉奉的合成方法有多种，常用的是以下两种，如下所示：
合成路线一：
合成路线二：
合成路线一是由苯肼和丁酮酰胺在水中于50℃进行缩合反应得到，收率97％，但丁酮酰胺不易得。合成路线二是由苯肼和乙酰乙酸乙酯在乙醇或水中回流反应得到，再加入适量无水乙醇后加热溶解，冷却析晶得到纯品，收率70％左右。合成路线一和二所得到的产品的纯度都不高，对临床用药的疗效产生很大的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依达拉奉化合物的精制方法，通过活性炭吸附，再通过离子交换膜电渗析和制备色谱柱分离纯化达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的依达拉奉化合物。
本发明提供的依达拉奉化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将依达拉奉粗品溶于溶剂中，然后加入溶液总体积0.2-0.5％(g/ml)的活性炭，保温50-60℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(2)将步骤(1)中得到的滤液通过色谱柱进行分离纯化，得到色谱纯化的溶液，
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理，
(4)将步骤(3)中得到的液体在60℃减压浓缩，40-50℃真空干燥，得到精制的依达拉奉。
色谱柱分离使用的流动相为体积比为3∶1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速3.0-4.8ml/min，柱温25-40℃。
步骤(1)所述的溶剂选自：乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、石油醚、甲醇和三氯甲烷中的一种，优选异丙醇。
电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴离子交换膜和阳离 子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成，阳极与最接近阳极的交换膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液，电解液使用5％硫酸；向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液，向脱杂室中注入水，然后在12-36V电压下电渗析处理8-12小时，被精制的依达拉奉溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体。
阴离子/阳离子交换膜电渗析过程中，电渗析在0-80℃，优选20-50℃，最优选在20-30℃的温度下进行。
水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。例如，阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜。或者，阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA ACS阴离子交换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA CMX阳离子交换膜。
水解电渗析装置中的电极可以使用公知的电极。即，作为阳极，可以使用铂、钛/铂、炭、镍、钌/钛、铱/钛等。作为阴极，可以使用铁、镍、铂、钛/铂、炭、不锈钢等。电极的结构也可以采用公知的结构。作为一般结构，可以举出网状、格子状等。
上述阴离子/阳离子交换膜电渗析装置的结构可以采用公知的结构。
本发明提供的依达拉奉化合物的精制方法，通过溶剂溶解、活性炭吸附、电渗析处理和制备色谱分离纯化，大大提高了依达拉奉的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1 依达拉奉的精制
(1)将100g依达拉奉粗品溶于1000ml甲醇中，然后加入溶液总体积4.8g的活性炭，保温50℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(2)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为3∶1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶液，固定相填料为硅胶，流速3.0ml/min，柱温25℃，收集滤液。
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理：阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜，向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液，向脱杂室中注入纯化水，然后在24V电压下电渗析处理10小时，被精制的依达拉奉溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体。
(4)将步骤(3)中得到的液体进行在60℃减压浓缩，40℃真空干燥，得到纯度为99.9％的依达拉奉92.4g，收率92.4％。
元素分析确证：
理论数值：C：68.95％；H：5.78％；N：16.08％；O：9.18％
实际数值：C：68.92％；H：5.80％；N：16.11％；O：9.17％
实施例2 依达拉奉的精制
(1)将100g依达拉奉粗品溶于1500ml三氯甲烷中，然后加入溶液总体积4.0g的活性炭，保温60℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(2)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为3∶1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶液，固定相填料为氧化铝，流速3.5ml/min，柱温30℃，收集滤液。
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理：阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA ACS阴离子交换膜， 阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA CMX阳离子交换膜，向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液，向脱杂室中注入纯化水，然后在24V电压下电渗析处理10小时，被精制的依达拉奉溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体。
(4)将步骤(3)中得到的液体进行在60℃减压浓缩，45℃真空干燥，得到纯度为99.9％的依达拉奉93.1g，收率93.1％。
元素分析确证：
理论数值：C：68.95％；H：5.78％；N：16.08％；O：9.18％
实际数值：C：68.89％；H：5.73％；N：16.10％；O：9.16％
实施例3 依达拉奉的精制
(1)将100g依达拉奉粗品溶于1500ml异丙醇中，然后加入溶液总体积3.8g的活性炭，保温60℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(2)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为3∶1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶液，固定相填料为硅胶，流速4.0ml/min，柱温30℃，收集滤液。
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理：阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜，向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液，向脱杂室中注入纯化水，然后在36V电压下电渗析处理8小时，被精制的依达拉奉溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体。
(4)将步骤(3)中得到的液体进行在60℃减压浓缩，50℃真空干燥，得到纯度为99.9％的依达拉奉92.1g，收率92.1％。
元素分析确证：
理论数值：C：68.95％；H：5.78％；N：16.08％；O：9.18％
实际数值：C：68.94％；H：5.76％；N：16.12％；O：9.15％
实施例4 依达拉奉的精制
(1)将100g依达拉奉粗品溶于2000ml石油醚中，然后加入溶液总体积4.5g的活性炭，保温50℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(2)将步骤(1)中得到的滤液通过色谱柱进行分离纯化，色谱柱使用的流动相为体积比为3∶1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶液，固定相填料为氧化铝，流速4.5ml/min，柱温25℃，收集滤液。
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置处理：阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA ACS阴离子交换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTA CMX阳离子交换膜，向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液，向脱杂室中注入纯化水，然后在16V电压下电渗析处理11小时，被精制的依达拉奉溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体。
(4)将步骤(3)中得到的液体进行在60℃减压浓缩，46℃真空干燥，得到纯度为99.9％的依达拉奉91.9g，收率91.9％。
元素分析确证：
理论数值：C：68.95％；H：5.78％；N：16.08％；O：9.18％
实际数值：C：68.98％；H：5.73％；N：16.20％；O：9.13％
Claims (4)
1.一种式(I)所示的依达拉奉化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将依达拉奉粗品溶于溶剂中，然后加入溶液总体积0.2-0.5％g/ml的活性炭，保温50-60℃搅拌20-30min，过滤脱炭，收集滤液；
(2)将步骤(1)中得到的滤液通过色谱柱进行分离纯化，得到色谱纯化的溶液；
(3)将步骤(2)得到的滤液使用阴离子阳离子交换膜电渗析装置处理；
(4)将步骤(3)中得到的液体在60℃减压浓缩，40-50℃真空干燥，得到精制的依达拉奉；
步骤(1)中的溶剂为异丙醇；
色谱柱分离使用的流动相为体积比为3∶1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速3.0-4.8ml/min，柱温25-40℃；
电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成，阳极与最接近阳极的交换膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液，电解液使用5％硫酸；向浓缩室中进料由步骤(2)中得到的溶液，向脱杂室中注入水，然后在12-36V电压下电渗析处理8-12小时，被精制的依达拉奉溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体；
阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜，或者；
阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其中电渗析在0-80℃的温度下进行。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其中电渗析在20-50℃的温度下进行。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其中电渗析在20-30℃的温度下进行。
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