CN108947959B - 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 - Google Patents
一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化学领域,具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法,该方法包括:步骤1)以式II化合物5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯和式III化合物2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物,所得式IV化合物不经后处理,直接用于下步反应;步骤2)加入醇,灭活过量的2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯;步骤3)加入3‑甲氨基‑1,2‑丙二醇,和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。该制备方法避免已知纯化式IV化合物方法中用水促使析晶时产生粘底的现象,式I化合物无需多次纯化,产物收率高,纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域,具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法。
背景技术
碘比醇注射液是法国Guerbet公司研制出的一种非离子型造影剂,其主要成分为5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N,N’-二甲基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异邻苯二甲酰胺。其具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点,主要用于尿路静脉造影、动脉造影、头颅和全身计算机断层扫描以及静脉血管数字减影等。
目前,国内尚无工业化生产的碘比醇,主要依赖于进口。曾有文献[段蓉,刘洋,黄齐茂,奚江波等.武汉工程大学学报,2010,30(5):25-27]报道了碘比醇的合成路线。该文献中,以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为原料,以DMAc为溶剂,TEA为缚酸剂,与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯发生酰氯的氨解反应,再用水促使中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯析晶。该中间体在以异丙醇为溶剂,TEA为缚酸剂的条件下,与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰氯的氨解反应,经旋蒸,离子交换,柱层析纯化得到碘比醇中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-N,N’-二甲基-N,N’-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺。
两步总收率39.2%。
但该路线存在以下缺陷:(1)用水促使中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯析晶时会发生粘壁现象,不利于工业化生产;(2)上式步骤2所得产物纯度低,需多步纯化,纯化后收率低,也不宜用于工业生产。
发明内容
本发明提供一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法,
包括:步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物,所得式IV化合物不经后处理,直接用于下步反应;步骤2)加入醇,灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯;3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇,和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。
在本发明的部分实施方式中,所述步骤2)中的醇选自C1-6的醇的一种或多种;优选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种;更优选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。
在本发明的部分实施方式中,所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值,以灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯。步骤2)中醇的用量选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量;优选自2-8倍量;更优选自2-6倍量。
在本发明的部分实施方式中,所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺;优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一-7-烯(DBN)中的一种或多种,更优选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或多种。
在本发明的部分实施方式中,所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-20倍量,优选1-15倍量,更优选2-10倍量。
在本发明的部分实施方式中,所述步骤3)反应结束后,用大孔树脂纯化;优选地,用大孔树脂纯化,不需用离子交换树脂或硅胶柱层析纯化。
在本发明的部分实施方式中,所述大孔树脂选自HDP400型大孔树脂。
在本发明的部分实施方式中,所述用大孔树脂纯化的步骤在pH值6.0~8.0的条件下进行,优选在pH值6.5~7.5的条件下进行。
在本发明的部分实施方式中,所述用大孔树脂纯化的步骤中,洗脱液为10%~50%乙醇/水溶液(体积百分数),优选自30%~50%乙醇/水溶液。
在本发明的部分实施方式中,所述用大孔树脂纯化的步骤中,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~200mL(装柱后体积)大孔树脂计算;优选地,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~100mL大孔树脂计算;更优选地,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需30~100mL大孔树脂计算。
本发明中,所述理论产量指假设收率是100%的产量。示例性地,如果所述大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~200mL大孔树脂计算,假设式I化合物的理论产量是150g,则需要2250~30000mL大孔树脂进行纯化。
本发明中,所述“所得式IV化合物不经后处理,直接用于下步反应”是指反应结束后,不需要经过例如浓缩蒸发除去溶剂、降温或加入反溶剂促使目标物质析晶等方法得到纯化的、呈油状或固体状的式IV化合物,所得式IV化合物溶解于溶液状态的体系中直接参与下一步反应。
本发明提供的式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法,具有如下优势:1)式IV化合物不需要经后处理直接参与下一步反应,与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生氨解反应,缩短操作步骤和节约物料纯化成本,并且避免已知纯化方法中用水促使式IV化合物析晶时产生粘底的现象,适合工业化生产;2)反应结束后所得式I化合物用大孔树脂纯化,不需要离子交换树脂或硅胶柱层析纯化,无需多次纯化,纯化方法简便,所得产品纯度高;3)收率明显提高。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例作详细说明,作为实施例仅仅是解释性的而非意欲限制本发明的范围。
实施例1
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物116.2g收率77.7%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为99.0%。
实施例2
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入甲醇8.1g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5L HPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物113.1g收率75.7%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为98.8%。
实施例3
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入叔丁醇18.7g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5L HPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物110.2g收率73.7%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为99.1%。
实施例4
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入正丁醇18.7g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5L HPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物118.2g收率79.1%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为98.5%。
实施例5
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用15.0L HPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物104.7g收率70.2%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为98.8%。
实施例6
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入吡啶53.1g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物110.7g收率74.0%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为99.0%。
实施例7
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入N,N-二异丙基乙基胺86.7g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物111.2g收率74.4%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为98.8%。
实施例8
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇88.2g(838.9mmol),半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物117.8g收率78.8%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为98.7%。
实施例9
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺34.0g(335.6mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物106.3g收率71.1%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为98.7%。
实施例10
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺169.8g(1678mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物109.2g收率73.0%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为98.6%。
Claims (23)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的醇选自C1-6的醇的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的醇选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法,所述步骤2)中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值;选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的醇的用量选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的2-8倍量。
7.根据权利要求6所述的制备方法,所述步骤2)中的醇的用量选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的2-6倍量。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一-7-烯中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的制备方法,所述步骤3)中的缚酸剂选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-20倍量。
12.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-15倍量。
13.根据权利要求12所述的制备方法,所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的2-10倍量。
14.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)反应结束后,用大孔树脂纯化。
15.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)反应结束后,用大孔树脂纯化,不需用离子交换树脂或硅胶柱层析纯化。
16.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述大孔树脂选自HDP400型大孔树脂。
17.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述用大孔树脂纯化在pH值6.0~8.0的条件下进行。
18.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于,所述用大孔树脂纯化在pH值6.5~7.5的条件下进行。
19.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述用大孔树脂纯化中,所用洗脱液为10%~50%乙醇/水溶液。
20.根据权利要求19所述的制备方法,其特征在于,所述用大孔树脂纯化中,所用洗脱液为30%~50%乙醇/水溶液。
21.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述用大孔树脂纯化中,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~200mL大孔树脂计算。
22.根据权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述用大孔树脂纯化中,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~100mL大孔树脂计算。
23.根据权利要求22所述的制备方法,其特征在于,所述用大孔树脂纯化中,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需30~100mL大孔树脂计算。
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Families Citing this family (1)
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2050334A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-06 | Michel Schaefer | Iodinated non-ionic compounds, process for their preparation and contrast materials containing them |
US5043152A (en) * | 1988-06-02 | 1991-08-27 | Guerbet S.A. | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
CN103254095A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-21 | 武汉工程大学 | 碘比醇制备过程中的分离、纯化方法 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5043152A (en) * | 1988-06-02 | 1991-08-27 | Guerbet S.A. | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
CA2050334A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-06 | Michel Schaefer | Iodinated non-ionic compounds, process for their preparation and contrast materials containing them |
CN103254095A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-21 | 武汉工程大学 | 碘比醇制备过程中的分离、纯化方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
碘比醇的合成与表征;段蓉等;《武汉工程大学学报》;20100515(第05期);第25-27页 * |
Also Published As
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Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province Applicant after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: No. 369, Yuzhou South Road, Haizhou District, Lianyungang City, Jiangsu Province, 222000 Applicant before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
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CB02 | Change of applicant information | ||
GR01 | Patent grant | ||
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