CN1030657C - 抗菌化合物的生产方法 - Google Patents

抗菌化合物的生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1030657C
CN1030657C CN86102034A CN86102034A CN1030657C CN 1030657 C CN1030657 C CN 1030657C CN 86102034 A CN86102034 A CN 86102034A CN 86102034 A CN86102034 A CN 86102034A CN 1030657 C CN1030657 C CN 1030657C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
amino
salt
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN86102034A
Other languages
English (en)
Other versions
CN86102034A (zh
Inventor
三宅昭夫
近藤正熙
藤野政彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1985/000102 external-priority patent/WO1986005184A1/ja
Priority claimed from NO851538A external-priority patent/NO165842C/no
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN86102034A publication Critical patent/CN86102034A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1030657C publication Critical patent/CN1030657C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

制备具有下式的一种化合物或其可作药用的盐或酯的方法，式中各基团定义详见说明书，该方法的详细描述请见说明书。该通式化合物具有优良的抗菌活性。

Description

本发明是关于具有优良抗菌作用的新型抗菌化合物、制备这种化合物的方法以及一种含有这种化合物的药物组合物。
到目前为止，人们已经合成了各种头孢烯化合物。这些化合物在3位具有一个四级铵甲基(quaternary ammoniomethyl)，同时在7位具有2-(2-氨基嗪唑-4-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基。有关这些化合物的专利申请[例如日本未决申请(公开)公告号昭-53-34795，昭-54-9296、昭-54-135792、昭-54-154786、昭-55-149289、昭-57-56485、昭-57-192394、昭-58-159498等]也已经公开了。然而，大部分上述化合物-其3位四级铵甲基具有一个含氮的芳香杂环一都具有一个单环吡啶鎓基、在其环上带有一个或多个取代基或者没有取代基。本发明的化合物具有一个在2，3位或3，4位形成了一个稠环的咪唑鎓-1-基，还未在任何公开专利文献的说明书中公开过，更不用提有关于它们的合成报告出现了。
头孢烯型抗菌剂已广泛用于治疗人和动物的由致病菌引起的各种疾病。这些化合物尤其是用于治疗由对青霉素型抗菌剂有耐药性的细菌所引起的各种疾病以及用于治疗对青霉素过敏的患者。在这些情况下，希望使用对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都具有活性的头孢烯型抗菌剂。因此，人们已经进行了关于具有广抗菌谱的头孢烯型抗菌剂的大量研究。作为长期研究工作的一个结果，人们已经发现，在头孢烯环的7位引入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基或含氮杂环氨基，可以使头孢烯化合物既有抗***的活性，又有抗革兰氏阴性细菌的活性，此发现导致了所谓“第三代头孢菌素”的应用和发展。目前，在市场上已经推出了各种类型的第三代头孢菌素化合物。这种第三代头孢菌素抗菌剂的另一个特点是，这些物质具有抗所谓抗耐头孢菌素细菌的活性，这些细菌对青霉素也有抗性。更明确地说，第三代头孢烯化合物具有这样的抗菌作用：在临床上可用于抗大肠杆菌属的某些细菌、属于柠檬酸细菌属的某些细菌和大多数属于变形杆菌属的细菌，这些细菌的吲哚反应是阳性的并能抗大多数属于肠杆菌属(Enterobacter)、沙雷氏菌属或假单胞菌属的致病菌。
不过，第三代头孢菌素化合物并非总是令人满意的。它们的抗菌活性(例如抗假单抱菌属细菌的活性)不够强。
更具体地说，本发明涉及下面式[I]的化合物或其可作药用的盐或酯(化合物[I]及其可作药用的盐或酯后面可以简称为化合物[I]或抗菌化合物[I])
式中R1是可以被保护起来的氨基，R3是氢原子或一个可被任意取代的烃残基；Z是S、S→O、O或CH2，R4是氢原子、甲氧基、甲酰胺基、R13是氢原子、甲基、羟基或卤原子，A+是一个在其2，3位或3，4位形成了一个稠环的可被任意取代的咪唑鎓-1-基。
再明确地说，本发明的抗菌化合物是由[I](Z＝S、S→O)所代表的头孢烯化合物及其氧杂(Z＝O)或碳(Z＝CH2)衍生物。
本说明书所述的头孢烯化合物是根据《美国化学会杂志》1962(84)3400[The Journal of theAmerican Chemical Society”，Vol.84，P.3400(1962)]所公开的“Cepham”而命名的一组化合物，它们指的是在3，4位上具有双键的头孢烯化合物。
如前所述，在3位具有一个四级铵甲基且同时在7位具有一个氨基噻唑氧亚氨乙酰氨基或含氮杂环氨基的头孢烯化合物及其氧杂或碳衍生物有特别好的抗菌活性和特定的抗菌谱，这一点已逐步变得明显了。在3位具有一个含氮芳香杂环作为四级铵甲基的若干化合物已经被合成出来了，相应的专利也已经公开了。上述芳香杂环中大部分是单环吡啶鎓基或在环上有一个取代基的单环吡啶鎓基。而本发明的化合物具有一个在2，3或3，4位形成了一个稠环的咪唑鎓-1-基，还从未被合成过。本发明者成功地合成了具有上述结构特征的由式[I]代表的化合物，并检验了这些化合物的抗菌活性和抗菌谱，结果发现：式[I]化合物或其可作药用的盐或酯对于各种细菌，尤其是对头孢菌素有耐药性的细菌具有很强的抗菌作用，这些化合物对属于假单孢菌属的细菌具有特殊的抗菌作用。本发明者从而完成了本项发明。
本说明书所用的基团名称和符号说明如下。除另有专门定义以外，这些基团和符号各具有以下含义。
“烷基”以具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基(下文中有时简称之为“C1-6烷基”)为好，例如有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
“链烯基”以具有2-6个碳原子的直链或支链低级链烯基(下文中有时简称之为“C2-6链烯基)为好，例如有“乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或1，1-二甲烯丙基。
“炔基”以具有2-6个碳原子的直链或支链低级炔级(下文中有时简称之为“C2-6炔基”)为好，例如有：乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
“环烷基”以具有3-10个碳原子的3-7员脂环烃基(下文中有时)
“芳烷氧基”中的芳烷基以上述C7-19芳烷基为好，因此在下文中有时将“芳烷氧基”称为“C7-19芳烷氧基”，例如有：苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、萘甲氧基、二苯甲氧基或三苯甲氧基。
“烷硫基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“烷硫基”称为C1-6烷硫基，例如有：甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基。
“氨基烷硫基”中的烷硫基以上述C1-6烷硫基为好。因此在下文中有时将“氨基烷硫基”称为“氨基C1-6烷硫基”，例如有氨基甲硫基、2-氨基乙硫基或3-氨基丙硫基。
“链烯硫基”中的链烯基以上述C2-6链烯基为好，因此在下文中有时将“链烯硫基”称为“C2-6链烯硫基”，例如有：乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基或丙烯硫基。
“环烷硫基”中的环烷基以上述C3-10环烷基为好，因此在下文中有时将“环烷硫基”称为“C3-10环烷硫基”，例如有：环丙硫基或环己硫基。
“芳硫基”中的芳基以上述C6-10芳基为好，因此在下文中有时将“芳硫基”称为“C6-10芳硫基”，例如有：苯硫基或萘硫基。
“芳烷硫基”中的芳烷基以上述C7-19芳烷基为好，因此在下文中有时把“芳烷硫基”称为“C7-10芳硫基”，例如有：苄硫基、苯乙硫基、二苯甲硫基或三苯甲硫基。
“单烷(基)氨基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时把“单烷基氨基”称为“单C1-6烷氨基”，例如有：甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基或正己氨基。
“二烷(基)氨基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时把“二烷基氨基”称为“二C1-6烷氨基”，例如有：二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二-正丙氨基或二-正丁氨基。
“三烷(基)铵基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时把“三烷基铵基”称为“三-C1-6烷铵基”，例如有：三甲铵基[(CH3)3N-]或三乙铵基。该三烷铵一般伴随有一个相应的阴离子，例如有：卤离子(氯离子、溴离子、碘离子等)、硫酸根离子、硝酸根离子、碳酸根离子、有机羧酸根离子(例如，草酸根离子或三氟乙酸根离子)，有机磺酸根离子(例如，甲磺酸根离子或对甲苯磺酸根离子)或有机羧酸根离子和有机磺酸根离子有时可存在于同一个分子中。
“环烷基氨基”中的环烷基以上述C3-10环烷基为好，因此在下文中有时将“环烷基氨基”称为“C3-10环烷氨基”，例如有：环丙氨基、环戊氨基或环己氨基。
“芳氨基”中的芳基以上述C6-10芳基为好，因此在下文中有时将“芳氨基”称为“C6-10芳氨基”，例如有：苯氨基或N-甲苯氨基。
“芳烷氨基”芳烷基以上述C7-10芳基为好，因此在下文中有时将“芳烷氨基”称为“C7-19芳烷氨基”，例如有：苄氨基、1-苯乙氨基、2-苯乙氨基、二苯甲氨基或三苯甲氨基。
“环氨基”是指去掉连接在下述氮杂环中构成环的氮原子上的一个氢而形成的基团，例如有：1H-四唑-1-基、1H-吡咯-1-基、二氢吡咯啉基(pyrrolino)、四氢吡咯基(pyrrolidino)、1H-咪唑-1-基、二氮咪唑基(imidazolino)、四氢吡唑基(imidazolidino)、1H-吡唑-1-基、二氢吡唑基(pyrazolino)、四氢吡唑基(pyrazolidino)、哌啶子基、哌嗉基(pyperazino)或吗啉基。
“羟烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文有时称“羟烷基”为“羟C1-6烷基”，例如有：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基或3-羟丙基。
“巯烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“巯烷基”称为“巯C1-6烷基”，例如有：巯甲基、1-巯乙基或2-巯乙基。
“烷氧烷基”中的烷氧基以上述C1-6烷氧基为好，而“烷氧烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“烷氧烷基”称为“C1-6烷氧C1-6烷基”，例如有：甲氧甲基、乙氧甲基或2-甲氧乙基。
“烷硫烷基”中的烷硫基以上述C1-6烷硫基为好，而“烷硫烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好因此在下文中有时称“烷硫烷基”为“C1-6烷硫C1-6烷基”，例如有：甲硫甲基或2-甲硫乙基。
“氨基烷基”中的烷基以上述烷基为好，因此在下文中有时将“氨基烷基”称为“氰基C1-6烷基”，其例有氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基。
“单烷基氨基烷基”以“单C1-6烷氨基C1-6烷基”为好，例如有：甲氨基甲基、乙氨基甲基、2-(N-甲氨基)乙基或3-(N-甲氨基)丙基。
“二烷基氨基烷基”以“二C1-6氨基C烷基”为好，例如有：N，N-二-乙氨基甲基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N，N-二-乙氨基)乙基或3-(N，N-二乙氨基)丙基。
“环氨基烷基”中的环氨基以如上所述的一种为好，而“环氨基烷基”中的烷基以上述的C1-6烷基为好，因此在下文中有将“环氨基烷基”称为“环氨基C1-6烷基”，例如有：四氢吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基或2-(吗啉基)乙基。
“环氨基烷基氨基”中的环氨基烷基以上述环氨基C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“环氨基烷基氨基”称为“环氨基C1-6烷基氨基”，例如有：吡咯基甲氨基、哌啶基甲氨基、哌嗪基甲氨基或吗啉基甲氨基。
“卤代烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“卤代烷基”称为“卤C1-6烷基”，例如有：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基或2-碘乙基。
“氰烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“氰烷基”称为“氰C1-6烷基”，例如有：氰甲基或2-氰乙基。
“羧烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“羧烷基”称为“羧C1-6烷基”，例如有：羧甲基、1-羧乙基或2-羧乙基。
“磺烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“磺烷基”称为“磺C1-6烷基”，例如有：磺甲基或2-磺乙基。
“链烷酰烷基”中的链烷酰基以下述C1-6链烷酰基为好，而“链烷酰烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时称“链烷酰烷基”为“C2-6链烷酰C1-6烷基”，例如有：乙酰甲基、1-乙酰乙基或2-7酰乙基。
“链烷酰氧烷基”中的链烷酰氧基以下述C2-6链烷酰氧基为好，而“链烷酰氧基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“链烷酰氧烷基”称为“C2-6链烷酰氧C1-6烷基”，例如有：乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基或2-乙酰氧乙基。
“烷氧羰烷基”中的烷氧羰基以下述C1-10烷氧基-羰基为好，而“烷氧羰烷基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时将“烷氧羰烷基”称为“C1-10烷氧-羰C1-6烷基”，例如有：甲氧羰甲基、乙氧甲基或叔丁氧羰甲基。
“氨基甲酰烷基”中的烷基以C1-6烷基为好，因此在下文中有时称“氨基甲酰烷基”为“氨基甲酰C1-6烷基”，例如有：氨基甲酰甲基。
“氨基甲酰氧烷基”中的烷基以C1-6烷基为好，因此在下文中有时称“氨基甲酰氧烷基”为“氨基甲酰氧C1-6烷基”，例如有：氨基甲酰氧甲基。
“卤素原子”的例子有氟、氯、溴或碘。
“链烷酰基”以具有1～6个碳原子的脂肪族酰基为好，在下文中有时将其简称为“C1-6链烷酰基”，例如有：甲酰基、乙酰基、丙烯基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基。这些链烷酰基(甲酰基除外)有时称为“C2-6链烷酰基”。
“链烯酰基”以具有3～5个碳原子的链烯酰基为好(在下文中有时将其简称为“C3-5链烯基”)，例如有：丙烯酰基、丁烯酰基或顺丁烯二酰基。
“环烷基羰基”中的环烷基以上述C3-10环烷基为好，因此在下文中有时将“环烷基羰基”称为“C3-10环烷基-羰基”，例如有：环丙羰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基或金刚烷羰基。
“环烯基羰基”中的环烯基以C5-6环烯基为好，因此在下文有时称“环烯基羰基”为“C5-6环烯基羰基”，例如有：环戊烯基羰基、环戊二烯基羰基、环己烯基羰基或环己二烯基羰基。
“芳基羰基”中的芳基以上述C6-10芳基为好，因此在下文中有时将“芳基羰基”称为“C6-10芳基-羰基”，例如有：苯甲酰基或萘甲酰基。
“芳烷羰基”中的芳烷基以C7-19芳烷基为好，因此在下文中有时称“芳烷羰基”为“C7-19芳烷羰基”，例如有：苯乙酰基、苯丙酰基、α、α-二苯基乙酰基或α，α，α-三苯基乙酰基。
在本说明书中，“烷氧羰基”中的烷基除包括具有1～8个碳原子的低级烷基外，还包括上述C3-10环烷基，因此在下文中有时将“烷氧羰基”称为“C1-10烷氧基-羰基”，例如有：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基或降冰片基氧羰基。
“芳氧羰基”中的芳氧基以上述C6-10芳氧基为好，因此在下文中有时将“芳氧羰基”称为“C6-10芳氧基-羰基”，例如有：苯氧羰基或萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”中的芳烷基以上述C7-19芳烷氧基为好，例如有：苄氧羰基、二苯甲氧羰基或三苯甲氧羰基。
“取代的氧羰基”意指上述的C1-10烷氧基-羰基、C6-10芳氧基-羰基或C7-19芳烷氧基-羰基。
“烷硫羰基”中的烷硫基以上述C1-6烷硫基为好，因此在下文中有时将“烷硫羰基”称为“C1-6烷硫-羰基”，例如有：甲硫羰基、乙硫羰基、正丙硫羰基或正丁硫羰基。
“链烷酰氧基”中的链烷酰基以上述C1-6链烷酰基为好，因此在下文中有时将“链烷酰氧基”称为“C1-6链烷酰氧基”，例如有：甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基或新戊酰氧基。除甲酰氧基外，这些链烷酰氧基有时被称为“C2-6链烷酰氧基”。
“链烯酰氧基”中的链烯酰基以上述C3-5链烯酰基为好，因此在下文中有时称“链烯酰氧基”为“C3-5链烯酰氧基”，例如有：丙烯酰氧基或丁烯酰氧基。
“单烷基氨基甲酰基”中的烷基以上述烷基为好，因此在下文中有时称“单烷基氨基甲酰基”为“单-C1-6烷(基)氨基甲酰基”，例如有：N-甲氨基甲酰基或N-乙氨基甲酰基。
“二烷基氨基甲酰基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此下文中有时称“二烷基氨基甲酰基”为“二-C1-6烷基氨基甲酰基”，例如有N，N-二甲氨基甲酰基或N，N-二乙氨基甲酰基。
“烷基磺酰基”中的烷基以上述C1-6烷基为好，因此在下文中有时称“烷基磺酰基”为“C1-6烷(基)磺酰基”，例如有：甲磺酰基或乙磺酰基。
“芳基磺酰基”中的芳基以上述C6-10芳基为好，因此在下文中有时称“芳基磺酰基”为“C6-10芳(基)磺酰基”，例如有：苯磺酰基。
“芳烷基磺酰基”中的芳烷基以上述C7-19芳烷基为好，因此在下文中有时称“芳烷基磺酰(基)”为“C7-19芳烷(基)磺酰基”，例如有：苯甲磺酰基或二苯甲磺酰基。
“烷磺酰氧基”中的烷磺酰基以上述C1-6烷磺酰基为好，因此在下文中有时称“烷磺酰氧基”为“C1-6烷磺酰氧基”，例如有：甲磺酰氧基或乙磺酰氧基。
“芳磺酰氧基”中的芳磺酰基以C6-10芳磺酰基为好，因此在下文中有时称“芳磺酰氧基”为“C6-10芳磺酰氧基”，其中例子有苯磺酰氧基
“芳烷磺酰氧基”中的芳烷磺酰基以上述C7-19芳烷磺酰基为好，因此在下文中有时称“芳烷磺酰氧基”为“C7-19芳烷磺酰氧基”，例如有：苯甲磺酰氧基或二苯甲磺酰氧基。
“氨基酸残基”意指去掉普通氨基酸的羧基中的羟基后所成的酰基，例如有：甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、甲硫氨酰基、天冬氨酰基、谷氨酰基、赖氨酰基、苯基甘氨酰基、苯丙氨酰基、酪氨酰基、组氨酰基、色氨酰基或脯氨酰基。
“含氮杂环”是指含有1到数个，最好是1-4个氮原子(可轻被氧化)的5-8圆环或其稠环，其中除氮原子外，可含有1至数个，最好是1到2个其它杂原子，如氧原子或硫原子。
“含氮杂环基”是指除去上述含氮杂环中与一个成环碳原子相连的一个氢原子后形成的基团。
“杂环基”是指去掉与杂环碳原子相连的一个氢原子而形成的基团，该杂环是指含有1到几个，最好是1-4个杂原子，如氮原子(可以被氧化)、氧原子或硫原子的5-8圆环，或其稠合环，例如有：2-或3-吡咯基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-***基，1H-或2H-四唑基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，4-噁二唑-3-或5-基，1，2，5-或1，3，4-噁二唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1，2，3-噻二唑-4-或5-基，1，2，4-噻二唑-3-或5-基，1，2，5-或1，3，4-噻二唑基，2-或3-四氢吡咯基，2-、3-或4-吡啶基，2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物，3-或4-哒嗪基-N-氧化物，2-、4-或5-嘧啶基，2-、4-或5-嘧啶基-N-氧化物，吡嗪基，2-、3-或4-哌啶基，哌嗪基，3H-吲哚-2-或3-基，2-、3-或4-吡喃基，2-、3-或4-噻喃基，苯并吡喃基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-亚萘基，噻吩并[2，3-d]吡啶基，嘧啶并嘧啶基，吡嗪并喹啉基，或者苯并吡喃基。
“杂环氧基”、“杂环硫基”、“杂环氨基”、“杂环羰基”、“杂环乙酰基”和“杂环-甲酰氨基”中的杂环基都以上述的“杂环基”为好。
“季铵基”是指这样一种基团：其成键的手(bonding hand)是位于上述含氮杂环的一个四级氮原子上的未成对电子，此基团本身是四级化了的且必然带有相应的阴离子。阴离子的例子有：氢氧根离子、卤离子(例如氯离子、溴离子或碘离子)、硫酸根离子、硝酸根离子、碳酸根离子、有机羧酸根离子(例如草酸根离子或三氟乙酸根离子)或有机磺酸根离子(例如对甲苯磺酸根离子)，后两者有时是分子内的离子。
其名称右方带有星号*的基团是“任意取代的基团”。例如，烷基*表示“任意取代的烷基”。取代基并不限于一个，两个到四个，以2～3个为好，这些取代基可以相同或不同。
“C6-10芳基*”、“C7-12芳烷基*”、“C6-10芳基*氧基”和“C7-19芳烷基*氧基”分别以“苯基*”、“苄*基”、“苯氧基*”和“苄*氧基”为好。
由C1-6链烷酰基*所代表的“任意取代的C1-6链烷酰基”上的取代基的例子有：(1)对于C1链烷酰基(即甲酰基)，有杂环*羰基，和(2)对于C2-6链烷酰基(即，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等等)，有下述的“取代基S1”。该“取代基S1”的例子有C3-10环烷基*、C5-6环烯基、C6-10芳基*、羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳*氧基、C7-19芳烷*氧基、巯基、C1-6烷*硫基、氨基C1-6烷碱基、C2-6链烯*硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳*硫基、C7-10芳烷*硫基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷氨基、C3-10环烷氨基，C6-10芳*氨基、C7-19芳烷氨基、环氨基*、卤素原子、硝基、叠氮基、氰基、羧基、酰基、取代的羟基羰基、C1-6烷硫基-羰基、酰+氧基、酰+氨基、酰+氨基烷硫基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨甲酰基、二-C1-6烷氨甲酰基、氨基甲酰氨基、单-C1-6烷氨甲酰氧基、二-C1-6烷氨基甲酰氧基、磺基、羟基磺酰氧基、C1-6烷磺酰基、C6-10芳*磺酰基、C7-19芳烷*磺酰基、C1-6烷磺酰氧基、C6-10芳基*C7-19芳烷*磺酰氧基、脲基*、氨基磺酰基*、杂环基*、杂环*氧基、杂环*硫基、杂环*氨基、杂环*羰基、杂环*甲酰胺基或季铵基。这些取代基不限为一个，而以一到四个为好。当有两个或更多取代基时，这些取代基可以相同或不同。进一步地说，如下文所述，这些基团中的两个可以结合起来形成C＝C双键或C＝N双键。
“任意取代的C3-5链烯酰基”上的取代基(在下文中称之为“取代基S2”)的例子有C3-10环烷基、C6-10芳基*、C1-6烷氧基、C6-10芳*氧基、C7-10芳烷*氧基、卤素原子、氰基、羧基、酰基、取代的羟羰基、酰氧基、杂环基*或季铵基*。
由C6-10芳*羰基所代表的“任意取代的C6-10芳基-羰基”上的取代基以及可由杂环*羰基所代表的“任意取代的杂环基”上的取代基(在下文中将它们统称为“取代基S3”)的例子有C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、二-C6-10芳甲基、三-C6-10芳甲基、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19芳烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C7-19芳烷硫基、氨基、单-C1-6烷氨基，二-C1-6烷氨基、羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤素原子、硝基、叠氮基、氰基、羧基、取代的羟羰基、酰基+、酰+氧基、酰+氨基、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、C1-6烷磺酰基、C6-10芳磺酰基或C7-19芳烷磺酰基。
在C1-6链烷酰基、C3-5链烯酰基、C6-10芳羰基和杂环*羰基的上述取代基(S1、S2和S3)中，下面一些未被描述的基团也具有同前述一样的意义。
下列基团中的C6-10芳基上的取代基这里也可以用上述取代基S3来命名，如C6-10芳基*、苯基*、C6-10芳*氧基、苯氧基*、C6-10芳*硫基、C6-10芳*氨基、C6-10芳*磺酰基和C6-10芳*磺酰氨基。
下列基团中的C7-12或C7-19芳烷基的芳环上的取代基这里也可以用上述取代基S3来命名，如C7-12芳烷基*、苄基*、C7-19芳烷*氧基、苄*氧基、C7-19芳烷*硫基、C7-19芳烷*氨基、C7-19芳烷*磺酰基和C7-19芳烷*磺酰氧基。
下列基团中的杂环上的取代基这里也可以用上述取代基S3命名，如杂环基*、杂环*氧基、杂环*硫基、杂环*氨基、杂环*乙酰基和杂环*甲酰胺基。
季氨基*的含氮杂环上的取代基这里也可以用上述取代基S3来命名。
由C1-6烷基*所代表的“任意取代的C1-6烷基”的C1-6烷基上的取代基这里也可以用上述取代基S3来命名。
分别由C3-10环烷基和C5-6环烯基*所代表的“任意取代的C3-10环烷基”和“任意取代的C5-6环烯基”上的取代基这里也可以用上述取代基S3来命名。
由C1-6烷*硫基所代表的“任意取代的C1-6烷硫基”的C1-6烷硫基上的取代基(下文中称这些基团为“取代基S4”)的例子有羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳*氧基、C7-19芳烷*氧基、巯基、C1-6烷硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳*硫基、C7-19芳烷*硫基、氨基、单-C1-6烷氧基、二-C1-6烷氨基、环氨基*、卤素原子、氰基、羧基、氨基甲酰基、酰氧基、磺基或季铵基*。
由C2-6链烯基*硫基所代表的“任意取代的C2-6链烯硫基”的C2-6链烯硫基上的取代基(在下文中称这些取代基为“取代基S5”)的例子有卤素原子、氰基、羧基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氧基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基。
“酰基+”表示上述C1-6链烷酰基、C6-10芳*羰基、C7-19芳烷*羰基、杂环*羰基或杂环*乙酰基。酰基+的典型例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、正己酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、3-氧代丁酰基、4-氯-3-氧代丁酰基、3-羧基丙酰基、4-羧基丁酰基、3-乙氧氨基甲酰丙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、对甲苯甲酰基、对羟苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、邻羧基苯甲酰基、邻(乙氧羰基氨基甲酰基)苯甲酰基、邻(乙氧羰基氨基磺酰基)苯甲酰基、苯乙酰基、对甲苯乙酰基、对羟苯乙酰基、对甲氧苯乙酰基、2，2-二苯基乙酰基、2-噻吩羰基、2-呋喃基羰基、2-或4-或5-噻唑基乙酰基、2-或3-噻吩基乙酰基、2-或3-呋喃基乙酰基、2-氨基-4-或5-噻唑基乙酰基或5-氨基-3-噻二唑基乙酰基。
“酰+氧基”和“酰+氨基”的酰基+是指上述的酰基。所以，“酰+氧基”的例子有甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、3-氧代丁酰氧基、4-氯-3-氧代丁酰氧基、3-羧基丙酰氧基、4-羧基丁酰氧基、3-乙氧氨基甲酰基丙酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、对甲基苯甲酰氧基、对甲氧苯甲酰氧基、对氯苯甲酰氧基、邻羧基苯甲酰氧基、邻(乙氧羰氨基甲酰基)苯甲酰氧基、邻(乙氧羰氨基磺酰)苯甲酰氧基、苯乙酰氧基、对甲基苯乙酰氧基、对甲氧苯乙酰氧基、对氯苯乙酰氧基、2，2-二苯乙酰氧基、噻吩基羰氧基、呋喃基羰氧基、噻唑基乙酰氧基、噻吩基乙酰氧基或呋喃基乙酰氧基，而“酰氨基”的例子有乙酰胺基(CH3CONH-)、苯甲酰胺基(C6H5CONH-)、苯乙酰胺基(C6H5CH2-CONH-)或2-噻吩乙酰胺基( CH2CONH-)。
“酰基+氨基烷硫基”中的酰基和烷硫基分别是指上述的酰+氨基和C1-6；烷硫基，因而这种“酰+氨基C1-6烷碱基”的例子有乙酰胺基甲硫基或2-乙酰胺基乙硫基。
“芳酰基+”以“C6-10芳-酰基+”为好，其例有苯甲酰基、邻苯二甲酰基、萘甲酰基或苯乙酰基。
“苯酰*氧基”以C6-10芳酰+氧基为好，其例有苯甲酰氧基、萘甲酰氧基或苯乙酰氧基。
由“脲基*”所代表的“任意取代的脲基”的脲基上的取代基的例子有C1-6烷基、C6-10芳基*、C2-19芳烷基*、酰基+、氨基甲酰基、磺基(它可与钠或钾形成一种盐)、磺酰基或脒基。
由“磺酰基”所代表的“任意取代的磺酰基”的磺酰基上的取代基的例子有C1-6烷基或脒基。
由“氨基甲酰基*”和“氨基甲酰*氧基”所代表的“任意取代的氨基甲酰基”的例子有C1-6烷基、C6-10芳基*、C7-19芳烷基*或酰基+，并包括这样的情况，即氨基甲酰基的氮原子是含氮杂环中成环的氮原子。
由“硫代氨基甲酰基*”所代表的“任意取代的硫代氨基甲酰基”上的取代基的例子有C1-6烷基、C6-10芳基*、C7-12芳烷基*或酰基+，并且包括氨基甲酰基的氮原子是含氮杂环中成环的氮原子的情况。
由环氨基*所代表的“任意取代的环氨基”的环氨基上的取代基(这些基团在下文中称为“取代基S6”)的例子有C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-10环烷基、C6-10芳基*、C7-12芳烷基*、二-C6-10芳甲基、三-C6-10芳甲基、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳*氧基、C7-19芳烷*氧基、巯基、C1-6烷硫基、C6-10芳*硫基、C7-19芳烷*硫基、氨基、单-C1-6烷氨基，二-C1-6烷氨基、C6-10芳*氨基、C7-19芳烷*氨基、卤素原子、硝基、叠氮基、氧代基、硫代基、氰基、羧基、酰基+、取代的氧羰基、酰+氧基、酰+氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、硫代氨基甲酰基或磺基。
作为C1-6链烷酰基*之一的上述由杂环*羰基所取代的甲酰基是式为杂环*-CO-CO-的酰基，这里，其中的杂环基*在这里也是前面列举过的那些基团，但是以-例如-任意取代的噁唑基、噻唑基、噁二唑基或噻二唑为好。这些杂环*-CO-CO-基团的例子有2-(2-或4-或5-噁唑基)-2-氧代乙酰基、2-(2-或4-或5-噻唑基)-2-氧代乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧代乙酰氧基、2-(1，2，4-噁二唑-3-或5-基)-2-氧代乙酰基、2-(1，2，4-噻二唑-3-或5-基)-2-氧代乙酰基或2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酰基。
C2-6链烷酰基*以取代的乙酰基为最好。取代乙酰基的取代基的数目为1～3，并且，作为C1-6链烷酰基的取代基的上述“取代基S1”在这里也可以作为乙酰基的取代基。当乙酰基上的取代基数目为2～3时`这些基团可以相同或不相同，并且它们当中的两个可结合起来形成一个双键。
关于取代基R1和R3的详细描述如下：
R1代表任意保护的氨基。在合成β-内酰胺和肽的领域中，已经充分研究了氨基保护基团，并已建立了保护和去保护的方法。同样在本发明中，任何已知的那些氨基保护基团都适用。对于这样的氨基保护基团，可以举出下面的例子：C1-6链烷酰基*、C3-5链烯酰基*、C6-10芳*羰基、邻苯二甲酰基、杂环*羰基、C1-6烷*磺酰基、樟脑磺酰基、C6-10芳*磺酰基、取代的氧基羰基、氨基甲酰基*、硫代氨基甲酰基、C6-10芳*甲基、二-C6-10芳*甲基、三-C6-10芳*甲基、C6-10芳基*亚甲基、C6-10芳*硫基、取代的甲硅烷基或2-C1-10烷氧羰基-1-甲基-1-乙烯基。
对于“C1-6链烷酰基”，这里可以具体地举出：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、丁二酰基、戊二酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、一溴乙酰基、一氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、一碘乙酰基、3-氧代丁酰基、4-氯-3-氧代丁酰基、苯乙酰基、对氯苯乙酰基、苯氧基乙酰基或对氯苯氧乙酰基。对于“C3-5链烯基，这里具体地举出：丙烯酰基、丁烯酰基、顺式丁烯二酰基、肉桂酰基、对氯肉桂酰基或β-苯基肉桂酰基。”
对于“C6-10芳*羰基”，可以举例如：苯甲酰基、萘甲酰基、对甲苯酰基、对叔丁基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、对叔丁氧苯甲酰基、对氯苯甲酰基或对硝基苯甲酰基。
对于杂环*羰基，将在下文中叙述。
对于“C1-6烷*酰基”，可以举例如：甲磺酰基或乙磺酰基。
对于“C6-10芳*磺酰基”，这里可以举例如：苯磺酰基、萘磺酰基、对甲苯磺酰基、对叔丁基苯磺酰基、对甲氧基磺酰基、对氯苯磺酰基或对硝基苯磺酰基。
“取代的氧羰基”不仅是指前文已述的有关基团，即C1-10烷氧羰基、C6-10芳氧羰基或C7-19芳烷氧羰基，而且在这里它还包括这样一些取代基，例如：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、降冰片基氧羰基、苯氧羰基、萘氧羰基、苄氧羰基、甲氧甲氧羰基、乙酰甲氧羰基、2-三甲硅基乙氧羰基、2-甲基磺酰乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-氰乙氧羰基、对甲苯氧羰基、对甲氧苯氧羰基、对氯苯氧羰基、对甲苄氧羰基、对甲氧苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、二苯甲氧羰基、环丙氧羰基、环戊氧羰基或环己氧羰基。
这里，“氨基甲酰基*”的例子有氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-乙酰基氨基甲酰基、N-苯甲酰基氨基甲酰基或N-(对甲氧基苯基)氨基甲酰基。
“氨基甲酰*氧基”的例子有氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基或N-苯氨基甲酰氧基。
“硫代氨基甲酰基”的例子有硫代氨基甲酰基、N-甲基硫代氨基甲酰基或N-苯基硫代氨基甲酰基。
“C6-10芳*甲基”的例子有苄基、萘甲基、对甲苄基、对甲氧苄基、对氯苄基或对硝基苄基。
“二-C6-10芳*甲基”的例子有二苯甲基或二-(对甲苯)甲基。
“三-C6-10芳基*甲基”的例子有三苯甲基或三-(对甲苯)甲基。
“C6-10芳*亚甲基”的例子有苯亚甲基、对甲苯亚甲基或对氯苯亚甲基。“C6-10芳*硫基”的例子有邻硝基苯硫基。“取代的甲硅烷基”是指同需要保护的氨基连在一起的甲硅烷基，可由通式R6R7R8SiNH、(R6R7R8Si)2N或来表示[式中R6、R7、R8、R9、R10、R9′和R10′相同或不相同，它们代表C1-6烷基或C6-10芳基*，而Z′代表C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或亚丙基]，其例有三甲硅基、叔丁二甲硅基或Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-。
“2-C1-10烷氧羰基-1-甲基-1-乙烯基”的C1-10烷氧羰基以前文中已述的那些有关基团为好。因此，2-C1-10烷氧羰基-1-甲基-1-乙烯基的例子有2-甲氧羰基-1-甲基-1-乙烯基、2-乙氧羰基-1-甲基-1-乙烯基、2-叔丁氧羰基-1-甲基-1-乙烯基、2-环已氧羰基-1-甲基-1-乙烯基或2-降冰片基氧羰基-1-乙烯基。
符号R3代表氢原子或取代的烃基。烃基的例子有C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-20环烷基或C5-6环烯基，特别以C1-3烷基或取代的C1-3烷基为好。这里C1-6烷基也是以一个在前文中已经叙述过的有关基团为好，其例可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，尤以甲基、乙基和正丙基为好。C2-6链烯基在这里也以一个在前文中叙述过的有关基团为好，其例可举出：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、甲代烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、2-丁烯基或3-丁烯基。C2-6炔基的例子可以举出：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基或炔丙基。这里的C3-10环烷基也以上述C3-10环烷基为好，其例可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。C5-6环烯基的例子举出：2-环戊烯基、3-环戊烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、环戊二烯基或环己二烯基。这些烃基上的取代基可以是一到三个基团，例如：羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C5-6环烯基、C6-10芳基、C7-19芳烷基、杂环基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19芳烷氧基、杂环氧基、巯基、C1-6烷硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、C7-19芳烷硫基、杂环硫基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、三-C1-6烷基铵基、C3-10环烷氨基、C6-10芳氨基、C7-19芳烷氨基、杂环-氨基、环氨基、叠氮基、硝基、卤原子、氰基、羧基、C1-10烷氧羰基、C1-10芳氧羰基、C7-19芳烷氧羰基、C6-10芳基-酰基、C1-6链烷酰基、C3-5链烯酰基、C6-10芳基-酰+氧基、C2-6链烷酰氧基、C3-5链烯酰氧基、氨基甲酰基*、硫代氨基甲酰基*、氨基甲酰氧基*、苯二酰亚胺基、C1-6链烷酰氨基、C6-10芳酰基+氨基、羧基氨基、C1-10烷氧基-甲酰胺基、C6-10芳氧基-甲酰胺基或C7-19芳烷氧基-甲酰胺基，并且烃基上可带有两个或三个相同或不相同的上述取代基。对于上述烃基上的取代基，可以更加具体地说明如下：C1-6烷基代表前述的有关基团，即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基；C2-6链烯基代表前述的有关基团，即乙烯基、烯丙基、异丙烯基、甲代烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、2-丁烯基或3-丁烯基；C2-6炔基代表前述的有关基团，即乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基或炔丙基；C3-10环烷基代表前述的有关基团，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金钢烷基；C5-6环烯基代表前述的有关基团，即环丙烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、2-环乙烯基、3-环己烯基、环戊二烯基或环己二烯基；C6-10芳基代表前述的有关基团，即苯基、萘基或联苯基；C7-19芳烷基代表前述的有关基团，即苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基丙基、萘甲基或二苯甲基；C1-6烷氧基代表前述的有关基团，即甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基；C3-10环烷氧基代表前述的有关基团，即环丙氧基或环己氧基；C6-10芳氧基代表前述的有关基团，即苯氧基或萘氧基；C7-19芳烷氧基代表前述的有关基团，即苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基或二苯甲氧基；C1-6烷硫基代表前述的有关基团，即甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基；C3-10环烷硫基代表前述的有关基团，即环丙硫基或环己硫基； C6-10芳硫基代表前述的有关基团，即苯硫基或萘硫基；C7-19芳烷碱基代表前述的有关基团，即苄酰基、苯基乙硫基或二苯甲硫基；单-C1-6烷氨基代表前述的有关基团，即甲氨基、乙氨基、正丙氨基或正丁氨基；二-C1-6烷氨基代表前述的有关基团，即二甲氨基、二乙氨式、甲乙氨基、二-(正丙)氨基或二-(正丁)氨基；三-C1-6烷基铵基代表前述的有关基团，即三甲铵基或三乙铵基； C6-10环烷氨基代表前述的有关基团，即环丙氨基，环戊氨基或环己氨基； C6-10芳氨基代表前述的有关基团，即苯胺基或N-甲基苯胺基； C7-19芳烷氨基代表前述的有关基团，即苄氨基、1-苯乙氨基、2-苯乙氨基或二苯甲氨基；环氨基代表前述的有关基团，即四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1-吡咯基；卤原子在这里代表氟、氯、溴或碘，C1-10烷氧基羰基代表前述的有关基团，即甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基或降冰片基氧羰基；C6-10芳氧基羰基代表前述的有关基团，即苯氧羰基或萘氧羰基；C7-19芳烷氧羰基代表前述的有关基团，即苄氧羰基或二苯甲氧羰基；C6-10芳酰基+代表前述的有关基团，即苯甲酰基、萘酰基、邻苯二甲酰基或苯乙酰基；C1-6链烷酰基代表前述的有关基团，即甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、丁二酰基或戊二酰基；C3-5链烯酰基代表前述的有关基团，即丙烯酰基、丁烯酰基或顺丁烯二酰基；C6-10芳酰氧基代表前述的有关基团，即苯甲酰氧基、萘甲酰氧基或苯乙酰氧基；C2-6链烷酰基氧基代表前述的有关基团，即乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基或新戊酰氧基；C3-5链烯酰氧基代表前述的有关基团，即丙烯酰氧基或丁烯酰氧基；氨基甲酰基*代表前述的有关基团，即氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-乙酰基氨基甲酰基、N-苯甲酰基氨基甲酰基、N-(对甲氧苯基)氨基甲酰基；此外，还有四氢吡咯基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基或吗啉基羰基；硫代氨基甲酰基*代表前述的有关基团，即硫代氨基甲酰基、N-甲基硫代氨基甲酰基或N-苯基硫代氨基甲酰基；氨基甲酰*氧基代表前述的有关基团，即氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基或N-苯基氨基甲酰氧基；“C1-6链烷酰胺基”的代表例有乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基或新戊酰胺基；“C6-10芳酰+氨基”的代表例有苯甲酰胺基、萘甲酰胺基或邻苯二甲酰亚胺基；“C1-6烷氧甲酰胺基”的代表例有：甲氧甲酰胺基(CH3OCONH-)、乙氧甲酰胺基或叔丁氧基甲酰胺基；“C6-10芳氧基-甲酰胺基”的代表例有：苯氧甲酰胺基(C6H5OCONH-)；“C7-19芳烷氧基-甲酰胺基”的代表例有：苄氧甲酰胺基(C6H5CH2OCONH-)或二苯甲氧甲酰胺基。这里，杂环基、杂环氧基、杂环硫基和杂环氨基中的杂环基也是去掉同杂环上的碳原子键合的氢原子后所形成的基团。象这样的杂环的例子有：含有一个到几个--以1到4个为好--象氧原子或硫原子这样的杂原子的5到8圆环。这里，对此种杂环基也可以列举出前文中已具体提到的那些有关基团，包括：2-吡咯基。“杂环氧基”的例子有噻唑氧基；“杂环硫基”的例子有噻唑硫基；“杂环氨基”的例子有噻唑氨基或噻二唑氨基。较好的取代的烃基是C1-3烷基(C1-3烷基指甲基、乙基、正丙基、异丙基等)，该基团被一到三个基团所取代，如羟基、环烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、三烷基铵基、卤原子、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、叠氮基或杂环基，这些取代的烃基具体叙述如下，其中有：环丙甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧乙基、2-甲氧乙基、1-乙氧乙基、2-羟乙基、甲硫甲基、2-氨乙基、2-(三甲铵基)乙基、2-(三乙铵基)乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、2-羧丙基、3-羧丙基、1-羧丁基、氰甲基、1-羧-1-甲乙基、甲氧羰甲基，叔丁氧羰甲基、1-甲氧羰基-1-甲乙基、1-乙氧羰基-1-甲基乙基、1-叔丁氧羰基-1-甲乙基、1-苄氧羰基-1-甲乙基、1-新戊酰氧羰基-1-甲乙基、氨基甲酰甲基、2-叠氮乙基、2-(吡咯基)乙基、2-(咪唑基)乙基、2-(2-氧代四氢吡咯-3-基)乙基或2-氨基-4-噻唑基甲基。在上面列举的烃基中，以下述基团为最好：直链C1-3烷基，例如，甲基、乙基和正丙基；直链或支链C1-3烷基，它被一到三个下述基团所取代，如：卤原子、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氰基，其例有：2-氟乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氰甲基、羧甲基、叔丁氧羰甲基、1-羧-1-甲乙基或1-叔丁氧羰基-1-甲乙基；烯丙基和炔丙基。这里假定符号R3′代表以上所举例的烃基中较好的一些或者是氢原子，本发明化合物[I]如以下结构式所示：
Figure C8610203400121
[式中各符号的含义和前述相同]。下式所示的酰基的较好例子是：
Figure C8610203400122
2-(5-氨基-1，2，4-嗪二唑-3-基)-2(Z)-(羟亚氨基)乙酰、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(乙氧亚氨基)乙酰、2-(5-氨基-1，2，4-噻唑-3-基)-2(Z)-(乙氧亚氨基)乙酰、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-[(2-氟乙基)氧亚氨基]乙酰、2-(5-氨基-1，2，4噻二唑)-2(Z)-[(2-氯乙基)氧亚氨基]乙酰、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-[(羧甲基)氧亚氨基]乙酰、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-[(羧甲基)氧亚氨基]乙酰、2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-[1-叔丁氧羰基-1-甲乙基]氧亚氨基]乙酰。
本发明的化合物[I]的取代基R4代表氢原子、甲氧基或甲酰胺基(HCONH-)。
本发明的化合物[I]中的取代基R13代表氢原子、甲基、羟基或卤原子，此处卤原子是指氟、氯、溴或碘。
在本发明化合物[I]中，取代基A代表在2，3位或3，4位上形成了一个稠环的咪唑鎓-1-基。稠环是指与一个5到6员芳香杂环稠合的咪唑环，它还可以任意地与其它芳香环或芳香杂环进一步稠合。在取代基A右上角的标记表示A具有一个单价正电荷。在2，3或3，4位形成了稠环的、可被任意取代的咪唑鎓-1-基(A)由以下通式[A1]或[A2]表示：
式中B代表一个形成5到6员芳香杂环的基团，它还可与其它芳香环或芳香杂环稠合；R11代表咪唑环上的氢原子或一个或多个取代基，R12代表与咪唑环相稠合的环上的氢原子或者1个或多个取代基。B由碳原子、氮原子、氧原子和(或)硫原子所组成，其中任何一个碳原子都与一个氢原子或一个取代基相结合，或者和一个邻近的碳原子一起形成另外一个稠环。A1基团的一些具体实例如下面所示：
Figure C8610203400132
对A2基团可以具体举例如下：
Figure C8610203400142
这些基团中，特别好的是咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基( )、咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基(
Figure C8610203400152
)和咪唑并[1，5-a]吡啶鎓-2-基(
Figure C8610203400153
)。
在上述的式(A1)和(A2)中以及在以上具体列出的A1和A2基团中，为了方便起见，将A的正电荷标在了咪唑的3位氮原子上，但这并不排除所说的四级氮是1位氮原子的情况。进一步地说，还会出现1价正电荷离域到吡唑环上，甚至离域到整个稠环上的情况。所以，上述的
Figure C8610203400154
可以包括
Figure C8610203400155
或
Figure C8610203400157
的情况。除其它因素外，此正电荷所在的位置随化合物[I]的状态(固态或溶液状态)、溶剂种类、pH、温度或取代基种类的不同而改变。所以，本发明包括从该正电荷位于一个氮原子上到该正电荷离域在整个稠环上之间的所有情况。取代基R11和R12的数目最好是一到二。
在稠合环A上的取代基R11和R12的例子可以举出：羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C4-6链二烯基、C3-10环烷基、C5-6环烯基、C3-10环烷C1-6烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、二-C6-10芳甲基、三-C6-10芳甲基、杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19芳烷氧基、巯基、巯基C1-6烷基，磺基、磺基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫C1-6烷基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、C7-19芳烷硫基、氨基、氨基C1-6烷基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、单-C1-6烷氨基C1-6、烷基、二-C1-6烷基氨C1-6烷基、C3-10环烷氨基、C6-10烷氨基、C7-19芳烷氨基、环氨基、环氨基C1-6烷基、环氨基C1-6烷氨基、叠氮基、硝基、卤原子、卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-10烷氧羰基C1-6烷基、C6-10芳氧羰基、C7-19芳烷氧羰基、C6-10芳酰基+、C1-6链烷酰基、C2-6链烷酰C1-6烷基、C3-5链烯酰基、C6-10芳酰*氧基、C2-6链烷酰氧基、C2-6链烷酰氧基C1-6烷基、C3-5链烯酰氧基、氨基甲酰C1-6烷基、氨基甲酰基*、硫代氨基甲酰基、氨基甲酰*氧基、氨基甲酰氧C1-6烷基、C1-6链烷酰胺基、C6-10芳酰基+氨基、磺酰胺基、羧基氨基、C6-10烷氧甲酰胺基、C1-10芳氧甲酰胺基或C7-19芳烷氧甲酰胺基。在上述取代基中，“C4-6链烷二烯基”的例子有：1，3-丁二烯基；“C3-10环烷C1-6烷基”的例子有：环戊甲基或环己甲基；而卤原子这里意指氟、氯和溴。除上述基团外，所有其它基团的例子都和前文所述一致。
这些取代基可以单独出现或以多个相同或不相同的取代基的形式出现。对于A1，咪唑环的4，5位可以同脂肪环、芳香环或杂环稠合成环。作为例子，可以举出下面的基团：
Figure C8610203400158
在以上基团中，B与R12的意义和前文所规定的相同。上面的R11和R12还可以进一步被取代。
上述化合物[I]中，标在羧基取代基右上角的标记表示所说的羧基以一种羧酸盐的阴离子形式存在，它通过同取代基A上的正电荷成对而形成一种内盐。在另一方面，化合物[I]可以是其可作药用的盐或脂。对于这种可作药用的盐，可以举例如下：无机碱盐、铵盐、有机碱盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐和与碱性氨基酸形成的盐。能生成无机碱盐的无机碱的例子可以举出：碱金属(例如钠、钾等)或碱土金属(例如钙)；能生成有机碱盐的有机碱的例子可以举出：普鲁卡因、2-苯乙苄胺、二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三羟甲氨基甲烷、多羟烷基胺或N-甲基葡糖胺；能生成无机酸盐的无机酸的例子可举出：盐酸、氢溴酸、硝酸或磷酸；能生成有机酸盐的有机酸的例子可以举出：对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸或顺式丁烯二酸，而能生成碱性氨基酸盐的碱性氨基酸的例子有：赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸或组氨酸。
这些盐中，碱性盐(即无机碱盐、铵盐、有机碱盐和碱性氨基酸盐)是指当化合物[I]的取代基R1、R3或A上具有酸基如羧基、磺基等等时可得到的盐，而与酸形成的盐(即无机酸盐和有机酸盐)指当化合物[I]的取代基R1、R3或A具有下列碱基时可得到的盐，例如：氨基、单烷氨基、二烷氨基、环烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、环氨基、含氮杂环等。附带提一下，与酸形成的盐还包括化合物[I]的一种分子内盐，即3-位上具有CHA·M基团且4-位上具有羧基(COOH)的盐，其中M表示将无机酸或有机酸的一个质子(H)去掉后形成的阴离子；这样的阴离子的例子有：氯离子、溴离子、硫酸根离子、对甲苯磺酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子，这种盐是通过一摩尔酸加于化合物I的4位羧酸根基团(COO)和3位CHA基团而形成的。化合物[I]的酯衍生物指将分子中含有的羧基酯化而可得到的酯类，它们之中包括可用作合成上的中间产品的酯和适用于生物体的不稳定的无毒酯。可以用作合成上的中间产品的酯的例子有： C1-6烷基*酯、C2-6链烯基酯、C3-10环烷基酯、C3-10环烷C1-6烷基酯、C6-10芳基*酯、C7-12芳烷基*酯、二-C6-10芳甲基酯、三-C6-10芳甲基酯或取代的甲硅烷基酯。能给出C1-6烷基*酯的“C1-6烷基*”的例子可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正已基、苄氧甲基、2-甲磺酰乙基、2-三甲基硅乙基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙酰甲基、对硝基苯甲酰甲基，对甲磺酰苯甲酰甲基、苯二甲酰亚胺基甲基、琥珀酰亚胺基甲基、苯磺酰甲基、苯硫甲基、二甲氨基乙基、吡啶-1-氧-2-甲基、甲亚磺酰甲基或2-氰基-1，1-二甲基乙基；能给出C2-6链烯基酯的C2-6链烯基的例子可举出前述的有关基团：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基、1，1-二甲基烯丙基或3-甲基-3-丁烯基；能给出C3-10环烷基酯的C3-10环烷基的例子可举出前述的有关基团，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基或金刚烷基；能给出C3-10环烷C1-6烷基酯的C3-10环烷C1-6烷基的例子可举出前述的一些有关基团，即环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；能给出C6-10芳基*酯的“C6-10芳基*”的例子可举出：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、对硝基苯基或对氯苯基；能给出C7-12芳烷基*酯的“C7-12芳烷基*”的例子可以举出：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯丙基、萘甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，3-二氢化茚-1-基、苯甲酰甲基或3，5-二叔丁基-4-羟基苄基；能给出二-C6-10芳甲基酯的二-C6-10芳甲基的例子可以举出前文中所述的有关基团，即二苯甲基或二(对甲氧苯基)甲基；能给出三-C6-10芳甲基酯的三-C6-10芳甲基的例子可举出前述的有关基团，即三苯甲基；而能给出取代的甲硅烷基酯的取代甲硅烷基的例子可以举出前述的有关基团，即三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或-Si(CH2)2-CH2CH2Si(CH3)2-。上面所述的酯包括4位羧基上形成的酯。这种4位上有上述的酯基团的化合物可形成一种CHAM的分子内盐，其中M的含义跟前文中对3位基团规定的相同。
至于适用于生物体的不稳定而又无毒的酯，那些已证明能应用在青霉素和头孢菌素领域内的酯也都能够方便地用于本发明。这类酯的例子可以举出：C2-6链烷酰氧C1-6烷基酯、1-(C1-6烷氧)C1-6烷基酯、1-(C1-6烷硫基)C1-6烷基酯或1-(C1-6烷氧羰氧基)C1-6烷基酯。上述C2-6链烷酰氧基C1-6烷基酯的例子有乙酰氧基甲基酯、1-乙酰氧乙基酯、1-乙酰氧丁基酯、2-乙酰氧乙基酯、丙酰氧甲基酯或新戊酰氧甲基酯。上述1-(C1-6烷氧基)C1-6烷基酯的例子有：甲氧甲基酯、乙氧甲基酯、异丙氧甲基酯、1-甲氧乙基酯或1-乙氧乙基酯。上述1-(C1-6烷硫)C1-6烷基酯的例子有：甲硫甲基酯或乙硫甲基酯。1-(C1-6烷氧羰基)C1-6烷基酯的例子有1-(乙氧羰氧基)乙基酯或1-(叔丁氧羰氧基)乙基酯。除上述酯衍生物外，本发明的化合物还包括能够在体内转变为化合物[I]的各种药理上适用的化合物。上述的可用作合成中间产品和适用于生物的不稳定无毒酯的各种酯包括4位酯。这种4位酯通常形成CHAM形式的分子内盐，其中M的含义跟前文中对3位基团规定的相同。
当化合物[I]中含有羟基时，可以把羟基保护起来。可用于保护羟基的基团包括那些在β-内酰胺领域和有机化学中通常采用的羟基保护基，除了可以举出前述的C2-6链烷酰基、取代的羟基羰基、叔丁基、C7-12芳烷基*、二-C6-10芳甲基、三-C6-10芳甲基、1-(C1-6烷氧基)C1-6烷基、1-(C1-6烷硫基)C1-6烷基和取代的甲硅烷基外，还可以举出缩醛基，例如2-四氢呋喃基或4-甲氧基-4-四氢吡喃基。
当化合物[I]除有上述基团外，还带有一个氨基时，也可将此氨基保护起来。可用于保护氨基的基团这里也可以举出那些用于保护前述氨基的那些基团。
本发明的化合物[I]具有广抗菌谱，可以用来预防和治疗人和动物的油致病细菌引起的各种疾病，例如，呼吸道传染病或泌尿道传染病。抗菌化合物[I]的抗菌谱的特征如下所述：
(1)对各种革兰氏阴性细菌有相当强的抗菌活性；
(2)对***(例如金黄色葡萄球菌或白喉杆菌)有很强的抗菌活性；
(3)可以有效地抑制对普通的头孢菌素型抗菌素治疗不敏感的绿脓杆菌；
(4)对各种能产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性细菌(例如埃舍利希氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属或变形杆菌属)有很强的抗菌活性。
特别是对于属于假单孢属的细菌--人们对其已使用象氨基羟丁基卡那霉素A或庆大霉素等氨基葡萄糖苷糖类抗菌素，本发明的抗菌化合物[I]所显示的抗菌活性同这些氨基葡萄糖苷的抗菌活性大致相同，但是其对人和动物的毒性却低得多，这被认为是化合物[I]的优良特性之一。
除上述外，本发明的抗菌化合物[I]还具有下述特点，即稳定性优良，在血液中浓度高、有效作用期长以及在组织中的浓度很高。
在本发明的式[I]各化合物中，以具有下述结构的化合物为好：
(1)A是未被取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基；
(2)A是由一个C烷基、卤原子或氰基取代的咪唑并[1，5-a]吡啶鎓-2-基；或
(3)R1是氨基，R3是一个可任意取代的C1-3烷基；而A是一个为一个氟或氰基所取代的咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基。
下面将详细叙述如何制备本发明的化合物[I]其盐或其酯。下文所述的各个过程作为反应本身都是普通的。也可以应用和这些反应相似的反应。
本发明的化合物[I]可按普通的方法制备，这些方法如下所述。
制备方法(1)
化合物[I]可由式[II]的7-氨基化合物或其盐或酯与一种下式的羧酸或其盐或其易反应的衍生物反应来制备。式II为：
Figure C8610203400171
式II中符号Z、R4、R13和A的含义和前述相同。羧酸式为：
(此化合物下文中可称为“RbOH”)
式中符号R1和R3的含义同前所述。
这是一个用羧RbOH或其盐或其易反应的衍生物对7-氨基化合物[II]或其盐或酯(下文中可将7-氨基化合物[II]及其盐和酯简称为7-氨基化合物)进行酰化的方法。在此方法中，是使用游离形式的RbOH、其盐或其易反应的衍生物作为7-氨基化含物[II]的7-位氨基的酰基化剂。更具体地说，是将游离酸RbOH或将游离酸RbOH的一种易反应的衍生物用于该酰基化反应，所说的易反应的衍生物有如无机碱盐、有机碱盐、酰卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯或活性硫代酯。其中对于无机碱盐可以举出碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)或碱土金属盐(例如钙盐等)；对于有机碱盐可以举出：三甲胺盐、三乙胺盐、叔丁基二甲基胺盐、二苄基甲胺盐、苄基二甲胺基、N，N-二甲基苯胺基、吡啶盐或喹啉盐；对于酰卤可以举出：酰氯或酰溴；对于混合酸酐可以举出单-C1-6烷基碳酸混酐[例如游离酸RbOH同下列碳酸单烷基酯的混合酸酐，例如：碳酸单甲酯、碳酸单乙酯、碳酸单异丙酯、碳酸单异丁酯、碳酸单叔丁酯、碳酸单苄基酯、碳酸单(对硝基苄基酯)或碳酸单烯丙基酯]、C1-6脂肪羧酸混合酸酐(例如游离酸RbOH同下列羧酸的混合酸酐，例如:乙酸、三氯乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸或乙酰乙酸)、C7-12芳香族羧酸混合酸酐(例如游离酸RbOH同--例如--苯甲酸、对甲苯甲酸或对氯苯甲酸的混合酸酐)、有机磺酸混合酸酐(例如游离酸RbOH同---例如--甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的混合酸酐)；对于活性酰胺，可以举出与一种含氮杂环化合物形成的酰胺(例如游离酸RbOH同--例如--吡唑、咪唑或苯并***形成的酰胺，这些含氮杂环化合物可由前述的一些基团任意取代：如C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、氧代基、碱代基或C1-6烷硫基)，对于上述活性酯，那些在β-内酰胺和肽合成领域中可以用于相同目的的活性酯都能使用，其例有--除了有机磷酸酯(例如二乙氧基磷酸酯或二苯氧基磷酸酯)外--对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并***酯、6-氯-1-羟基苯并***酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮酯。活性硫代酯可举出同芳香杂环硫醇化合物生成的酯(例如2-吡啶基硫醇酯、2-苯并噻唑基硫醇酯，这些杂环由前述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子或C1-6烷硫基所取代)。在另一方面，可将7-氨基化合物[II]以游离碱、其盐或酯的形式使用。7-氨基化合物[II]的盐的例子有无机碱盐、铵盐、有机碱盐、与无机酸或有机酸形成的盐。对于无机碱盐可以举出：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐)；对于有机碱盐可以举出，例如：三甲胺盐、三乙胺盐、叔丁二甲胺盐、二苄基甲胺基、苄基二甲胺盐、N，N-二甲苯胺盐、吡啶盐或喹啉盐；对于与无机酸形成的盐可以举出，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；而对于与有机酸形成的盐，可以举出：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。对于7-氨基化合物的酯，也可以看作是已提到过的化合物[I]的酯衍生物的各种酯，具体而言即C1-6烷基酯、C2-6链烯基酯、C3-10环烷基酯、C3-6环烷基C1-6烷基酯、C6-10芳基酯、C7-12芳烷基酯、二-C6-10芳甲基酯、三-C6-10芳甲基酯或C2-6链烷酰氧C1-6烷基酯。原料RbOH及其盐和易反应的衍生物易按已知的方法或其相似方法制备。化合物RbOH的一种易反应的衍生物从反应混合物中分离后，可使其与7-氨基化合物[II]进行反应，或在分离前直接使含有化合物RbOH的易反应衍生物的反应混合物与一种7-氨基化合物[II]进行反应。当使用游离羧酸RbOH或其盐时，可使用一种合适的缩合剂。该类缩合剂可以是：N，N′-二取代的碳二亚胺，例如：N，N′-二环己基碳二亚胺；唑类化物，例如：N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑；脱水剂，例如：N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、三氯氧化磷或烷氧基乙炔； 2-卤代吡啶鎓，例如：碘化甲基-2-氯吡啶鎓或碘化甲基-2-氟吡啶鎓。使用这些缩合剂的反应被认为是经过羧酸RbOH的易反应的衍生物进行的。这些反应一般在一种不阻碍反应进行的溶剂中进行。这些溶剂的例子有：醚类，如二氧六环、四氢呋喃、***、叔丁基甲基醚、异丙醚或乙二醇二甲基醚；酯类，如甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸正丁酯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯或1，2-二氯乙烷；烃类，如正己烷、苯或甲苯；酰胺类，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮、甲乙酮或甲异丁酮；或腈类，如乙腈、丙腈，并且除此以外还有二甲亚砜、四氢噻吩砜、六甲基磷酰胺或水，上述溶剂既可以单独使用，也可以混合使用。对于1摩尔7-氨基化合物[II]，酰基化剂(RbOH或其盐或易反应的衍生物)的用量通常为1～5摩尔，以1～2摩尔为好。反应在-80℃～80℃，以-40～50℃为好，最好是-30～30℃的温度范围内进行。反应时间随7-氨基化合物和羧酸RbOH或其盐或易反应的衍生物的种类、溶剂种类(当使用混合溶剂时，还包括混合比)和反应温度的不同而不同，不过，反应时间通常在1分钟到72小时的范围内，以在15分钟到3小时范围内为好。当用酰卤作酰化剂时，反应可以在一种脱酸剂存在下进行，这是为了从反应体系中除去放出的卤化氢。脱酸剂的例子可以举出：诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠等无机碱；诸如三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、环己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、7-可力丁、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基四氢吡咯或N-甲基吗啉等有机碱，或诸如1，2-环氧丙烷或3-氯-1，2-环氧丙烷等烯化氧。
7-氨基化合物(II)可由式(IX)化合物
Figure C8610203400191
[式中，符号R5代表羟基、酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基或卤原子，其他各符号的含义分别同前所述]或其盐或酯与式A′[A′指的是一个在2，3或3，4位形成了一个稠环的可任意取代的咪唑环]的一种咪唑化合物或其盐起反应来合成。
起始化合物[IX]或其盐或酯是一种易按普通方法或其相似方法来制备的化合物。作为化合物[IX]的盐和酯，此处也可以举出其和化合物[II]的盐和酯相同的盐和酯。
前述的酰氧基，在这里也能作为可由符号R5代表的酰氧基使用，尤以下述基团为好：乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基、3-氧代丁酰氧基、4-氯-3-氧代丁酰氧基、3-羧基丙酰氧基、4-羧基丁酰氧基、3-乙氧氨基甲酰丙酰氧基、苯甲酰氧基、邻羧基苯甲酰氧基、邻(乙氧羰基氨甲酰)苯甲酰氧基和邻(乙氧羰基氨磺酰)苯甲酰氧基。上述由符号R5所代表的取代的氨基甲酰氧基这里也可以使用前述的有关基团，尤其以甲氨基甲酰氧基和N，N-二甲基氨基甲酰氧基为好。可由符号R5代表的卤原子以氯、溴和碘为好。关于上述的吡唑化合物A′及其盐，下文中将进行详细描述。
甚至在7-位氨基被保护起来的情况下，上述反应也能以同样的方式进行。当必要时，在反应完成后可将保护基团除去，得到一种7-氨基化合物[II]。
羧酸(RbOH或其盐或易反应的衍生物)易按已知方法或其类似方法制备。
制备方法(2)
另外，化合物[I]可由式[X]的化合物(式中R5是羟基、酰氧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰氧基或卤原子，其它各符号的含义和前述的相同)或其盐或酯与式A′的一种咪唑化合物(A′是表示一个在2，3位或3，4位形成了一个稠环的可任意取代的咪唑环)或其盐起反应来合成。
在这个反应中，是由咪唑化合物A′或其盐与化合物[X]或其盐或酯(后文中可将化合物[X]或其盐或酯简称为化合物[X])发生亲核取代，从而生成化合物[I]。就化合物[X]而言，R5这里也代表羟基、酰氧基、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基或卤原子。化合物[X]可以游离态或以其盐或酯的形式应用。化合物[X]的盐和酯的类型就是在前述制备方法(1)中所提到的7-氨基化合物[II]的盐和酯的类型。通过已知的方法或它们的相似方法，很容易制备化合物[X]。另外一方面，咪唑化合物A′代表在2，3或3，4位形成了一个稠环的可任意取代的咪唑。所说的稠合环是指咪唑环和5到6员芳香杂环之间的稠合形式。这样的稠环可进一步与其他芳环或芳香杂环稠合。在2，3位或3，4位形成了一个稠环的可任意取代的咪唑(A′)可由通式[A1′]或[A2′]表示：
Figure C8610203400201
由化合物[X]与化合物[A1′]或其盐起反应所合成的化合物[I]的A基团代表前述的A′基团，而且化合物[X]与化合物[A2′]或其盐起反应所合成的化合物[I]的A基团代表前述的A2基团。在稠合了的咪唑[A1′]和[A2′]的结构式中，符号B的含义和在前面所定义的[A1]和[A2]基团(的式子)中的符号B的含义相同。因此，化合物[A1′]的例子有
Figure C8610203400202
而化合物〔A2′〕的例子有：
Figure C8610203400203
Figure C8610203400204
咪唑化合物A′上的取代基R11′和R12′是已提到过的基团A的取代基R11和R12。而且，在化合物[A1′]中，咪唑环的5，6位可与脂肪环，芳环或杂环稠合，这些环的例子有：
以上结构式中，B和R12′的意义跟前面规定的相同。上述的取代R11′和R12′可以进一步被取代。咪唑化合物A′可以以其盐的形式使用，这种盐的例子有：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，或有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。咪唑化合物A1及其盐一般可通过文献记载的已知方法或与其相似的方法来合成。
用咪唑化合物A′或其盐与化合物[X]进行的亲核取代反应本身是一个已知的反应，该反应一般在溶剂中进行，溶剂的例子有：醚、酯、卤代烃、烃、酰胺、酮、腈或水，这些溶剂是在制备方法(1)中使用的溶剂。除这些溶剂外，还可以使用醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇或2-甲氧基乙醇。当咪唑化合物A′为液态时，有时可以使用相对于化合物[X]大大过量(例如：10～200摩尔)的咪唑化合物A′，以使其也起溶剂的作用。在这种情况下，就不需要再使用上述溶剂了，或者也可以将咪唑A′或其盐和上述溶剂中任一种组合为混合溶剂使用。
R5代表酰氧基、氨基甲酰基或一种取代的氨基甲酰氧基的情况：
优先选用的溶剂是水或水溶性有机溶剂与水的混合溶剂。在该水溶性有机溶剂当中，较好的溶剂可举例如下：丙酮、甲乙酮和乙腈。相对于1摩尔化合物[X]，亲核试剂A′或其盐的用量一般是约1～5摩尔，以约1～3摩尔为好。进行该反应的温度范围是从约10℃到100℃，以约30℃到80℃为好。反应时间取决于化合物[X]和化合物A′或其盐的种类、溶剂种类(当使用混合溶剂时还包括混合比)或反应温度，反应时间一般在30分钟到5天之间，以在1小时到5小时之间为好。该反应可在pH2～8时有利地进行，而以接近中性，即5～8为好。该反应通常在2～30当量的碘化物或硫氰酸盐存在下顺利地进行。这些盐有碘化钠、碘化钾、硫氰酸钠和硫氰酸钾。除了上面举出的盐外，为了使该反应顺利地进行，有时还可以使用一种表面活性的季铵盐，如溴化三甲基苄基铵，溴化三乙基苄基铵或氢氧化三乙基苄基铵。
R5代表羟基时的情况：
反应可以在一种有机磷化合物存在下，按照记载于--例如--日本未决专利申请公开号昭58-43979[Publication of Unexamined Patent Ap-plication(Kokai)in Japan，No.sho 58-43979]上的方法进行。对该有机磷化合物举例如下：氯磷酸邻亚苯基酯、氯磷酸邻亚本基酯、磷酸甲基邻亚苯基酯、磷酸乙基邻亚苯基酯、磷酸丙基邻亚苯基酯、磷酸异丙基邻亚苯基酯、磷酸丁基邻亚苯基酯、磷酸异丁基邻亚苯基酯、磷酸仲丁基邻亚苯基酯、磷酸环己基邻亚苯基酯、磷酸苯基邻亚苯基酯、磷酸对氯苯基邻亚苯基酯、磷酸对乙酰苯基邻亚苯基酯、磷酸-2-氯乙基邻亚苯基酯、磷酸-2，2，2-三氯乙基邻亚苯基酯、磷酸乙氧羰甲基邻亚苯基酯、磷酸氨基甲酰基邻亚苯基酯、磷酸-2-氰乙基邻亚苯基酯、磷酸-2-甲磺酰乙基邻亚苯基酯、磷酸苄基邻亚苯基酯、磷酸-1，1-二甲-2-丙烯基邻亚苯基酯、磷酸-2-丙烯基邻亚苯基酯、磷酸-3-甲-2-丁烯基邻亚苯基酯、磷酸-2-噻吩甲基邻亚苯基酯、磷酸-2-糠甲基邻亚苯基酯、焦碳酸双邻亚苯基酯、2-苯基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2-(对氯苯基)-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2-丁基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2-苯胺基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2-苯硫基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2-甲氧基-5-甲基1，3，2-苯并磷茂-2-氧化物、2-氯-5-乙氧羰基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2-甲氧基-5-乙氧羰基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、5-乙氧羰基-2-苯基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2，5-二氯-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、4-氯-2-甲氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、2-甲氧基-4-甲基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物、磷酸-2，3-亚萘基甲基酯、5，6-二甲基-2-甲氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂-2-氧化物，2，2-二氢-4，5，6，7-四氯-2，2，2-三甲氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2-二氢-4，5，6，7-四氯-2，2，2-三苯氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2-二氢-2，2-亚乙二氧基-2-甲氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2-二氢-苄基-2，2-二甲氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2-二氢-4，5-苯并-2，2，2-三甲氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三苯氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2-二氢-2，2-(邻亚苯二氧基)-2-苯氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2-氯-2，2-二氢-2，2-(邻亚苯二氧基)-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2-二氢-2-甲氧基-2，2-(邻亚苯二氧基)-1，3，2-苯并二氧磷茂，2，2-二氢-2，2，2-三氯-1，3，2-苯并二氧磷茂、9，10-亚菲二氧基三甲氧基磷、氯亚磷酸邻亚苯基酯、溴亚磷酸邻亚苯基酯、氟亚磷酸邻亚苯基酯、亚磷酸甲基邻亚苯基酯、亚磷酸丁基邻亚苯基酯、亚磷酸甲氧羰甲基邻亚苯基酯、亚磷酸苯基邻亚苯基酯、亚磷酸对氯(或对硝基)苯基邻亚苯基酯、2-苯基-1，3，2-苯并二氧磷茂、焦亚磷酸双邻亚苯基酯、2-甲氧基-5-甲基-1，3，2-苯并二氧磷茂、5-乙酰基-2-苯氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、氯亚磷酸-9，10-亚菲酯、2-氯-4-甲基-1，3，2-苯并二氧磷茂、5-乙氧羰基-2-苯基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2-氯-2-硫代-1，3，2-苯并二氧磷茂、2-苯氧基-2-氧代-1，3，2-苯并二氧磷茂、2-苯氧基-1，3，2-苯并二氧氮磷茂、2，2-二氢-2-氧代-2-甲氧基-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2-氧代-2-氯-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2-氧代-2(1-咪唑基)-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2-亚乙二氧基-2-甲氧基-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2-亚乙二氧基-2-甲氧基-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2-二甲氧基-2-苯氧基-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三甲氧基-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三苯氧基-4，5-二甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三乙氧基-4，5-二苯基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三甲氧基-4，5-二苯基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2-氧代-2-甲氧基-4，5-二苯基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三甲氧基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三甲氧基-4-苯基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三甲氧基-4-甲基-1，3，2-二氧磷茂、2，2-二氢-2，2，2-三甲氧基-4-甲基-5-苯氨基甲酰基-1，3，2-二氧磷茂、2，2，4，5，6，7-六氢-2，2，2-三甲氧基-1，3，2-苯并二氧磷茂、2，2′-氧桥双(4，5-二甲基-2，2-二氢-1，3，2-二氧磷茂)和2，2′-氧桥双(4，5-二甲基-2，2-二氢-1，3，2-二氧磷茂-2-氧化物)。对于此反应，任何对反应无阻碍作用的溶剂都可以使用。不过，将前述的醚、酯、卤代烃、烃、酰胺、酮和腈单独使用或混合使用较好。尤其是使用二氯甲烷、乙腈、甲酰胺、甲酰胺和乙腈的混合物或二氯甲烷和乙腈的混合物时效果较好。相对于1摩尔化合物[X]，亲核试剂A′或其盐和氧基磷化合物的用量分别为约1～5摩尔和约1～10摩尔，而分别以约1～3摩尔和约1～6摩尔为好。反应可在约-80℃到50℃的温度范围进行，以在约-40～40℃的范围内进行为好。反应时间通常在1分钟到15小时的范围内，以5分钟到2小时为好。在反应体系中可以加入一种有机碱。此有机碱的例子有诸如三乙胺、三(正丙基)胺、二(正丁基)胺、二异丁基胺、二环己基胺或2，6-二甲基吡啶等胺类。相对于1摩尔化合物[X]，上述碱的加入量以约1～5摩尔为好。
R5代表卤原子的情况：
较好的溶剂是前文中所述的醚、酯、卤代烃、烃、酰胺、酮、腈、醇和水。相对于1摩尔化合物[X]，亲核试剂A′或其盐的用量通常为约1～5摩尔，以约1～3摩尔为好。反应在约0～80℃的温度范围内进行，以约20～60℃为好。反应时间通常是30分钟到15小时，以1～5小时为好。为了加快反应进行，可使反应在一种脱卤剂存在下进行。这种脱卤剂可以举出诸如无机碱、四级胺和烯化氧等，这些可以看作是脱酸剂，已在制备方法(1)中作过描述，但在另一方面，亲核试剂A′或其盐本身也可以起脱卤剂的作用。在后一种情况下，相对于1摩尔化合物[X]，化合物A′或其盐的用量为2摩尔或2摩尔以上。由R5表示的卤原子举例如下：氯、溴和碘，其中碘较好。R5代表碘的化合物[X]可以按照记载于--例如--日本未决专利申请公开号(公开)昭58-57390[Publicationof Unexamined Patent Application(Kokai)inJapan，No.sho 58-57390]上的方法或同其相似的方法容易地生产。
化合物[X]易按已知方法及其相似方法合成。
制备方法(3)
除上述制备方法(1)或(2)外，化合物[1](其中R3代表可任意取代的烃基)(此化合物指的是化合物[I′]或其盐或酯)也可以用下述方法(3)制备。
反应式如下：其中符号R3″代表可任意取代的烃基，符号Z、R1、R4、R13和A的含义同前所述。
这是一种通过R3″OH化合物或其易反应的衍生物与羟亚胺化合物[V]或者其盐或酯起反应来合成化合物[I′]或其盐或者酯的方法。(下文中，将化合物[V]及其盐和酯、化合物[I′]及其盐和酯分别简称为化合物[V]和化合物[I′])，此反应本身是已知的酯化反应。
R3″代表一种任意取代的烃基，此烃基跟前文中用R3表示的烃基相同。R3″OH可以直接使用或以其易反应的衍生物的形式使用。R3″OH的易反应的衍生物用R″Y表示，此衍生物具有一个能和上述羟亚胺化合物[V]的氢原子一同释放出来的基团。能同该氢原子一起被释放出来的基团Y的例子有卤原子、磺基或单取代的磺酰氧基。卤原子的例子可以举出氯、溴或碘。单取代的磺酰氧基的例子可以举出C1-6烷磺酰氧基和C6-10芳基磺酰氧基，例如：甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺氧基或对甲苯磺酰氧基。当想要得到化合物[V]的C1-4烷基醚衍生物时，除了使用上述的易反应的衍生物外，还可以使用如重氮甲烷或重氮乙烷等C1-4重氮烷，以及如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯等硫酸二-C1-4烷基酯。
化合物[V]可以通过在前述制备方法(1)中的酰化反应或前述制备方法(2)中的亲核取代反应来制备。这两种反应的反应式分别如下所示：
Figure C8610203400232
[X′](包括盐或酯)
原料[XII]和[X′]能容易地通过一种已知的方法或一种同其类似的方法来合成。化合物R3″OH及其易反应的衍生物也能容易地通过一种已知的方法或一种同其相似的方法来制备。
制备方法(3)的反应的条件详述如下。
(3-1)使用R3″OH时的情况：
使用一种合适的脱水剂，由羟亚氨基化合物[V]与化合物R3″OH起反应来合成化合物[I′]。该脱水剂可以举例如下：磷酰氯、亚硫酰氯、偶氮二甲酸二烷基酯(一般在膦存在下使用)或N，N-二环己基碳二亚胺，以三苯基膦存在下的偶氮二甲酸二乙酯为好。在三苯基膦存在下使用偶氮二甲酸二乙酯的反应，通常在一种无水溶剂，如前述的醚或烃中进行。相对于1摩尔化合物[V]，化合物R3″OH、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的用量各约为1～1.5摩尔。此反应在0～50℃的温度范围内进行时需要约1～4天。
(3-2)使用R3″Y时的情况：
R3″Y和羟亚氨基化合物[V]之间的反应是一个普通的酯化反应，该反应是在一种溶剂中进行。该溶剂的例子这里也可以举出在前述的制备方法(1)中所述的那些溶剂，即，醚、酯、卤代烃、烃、酰胺、酮、腈、醇、水或由这些溶剂任意组合而得到的混合溶剂，以水溶性溶剂和水的混合溶剂为好(例如，含水甲醇、含水乙醇、含水丙酮或含水二甲亚砜)。上述反应也可以在一种合适的碱存在下顺利地进行。此碱的例子可以举出无机碱，如碱金属盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，或碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。此反应可以在pH7.5～8.5的一种缓冲溶液中进行。相对于1摩尔起始化合物[V]，试剂R″Y和碱的摩尔数分别为约1～5和约1～10，分别以约1～3和约1～5为好。反应温度在约-30℃到100℃的范围内，以约0℃到80℃为好。反应时间可在从10分钟到15小时范围内变动，最好是30分钟到5小时。
(3-3)使用C1-4重氮烷时的情况：
反应一般在一种溶剂中进行。可以采用例如前述的醚和烃作为溶剂。将烃亚氨基化合物[V]溶于一种溶剂中，然后于溶液内加入一种重氮烷化合物的溶剂，于是反应便开始进行。相对于1摩尔化合物[V]，以上试剂的用量为约1～10摩尔，以1～5摩尔为好。该反应在约-50℃到20℃的较低温度范围内进行，以在约-30℃～0℃进行为好。反应时间可在1分钟到5小时范围内变动，以10分钟到1小时为好。
(3-4)使用硫酸二-C1-4烷基酯时的情况：
反应通常在水或水溶性溶剂和水的混合溶剂中进行。该混合溶剂可以举出那些在制备方法(3-2)中所述及的溶剂。此反应一般在一种无机碱例如一种碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾的存在下进行。相对于1摩尔的化合物[V]，此碱溶剂的用量为约0.5～10摩尔，以约1～2摩尔为好。反应温度的范围是约20℃到100℃，以约50℃到100℃为好。反应时间的范围是10分钟到5小时，以30分钟到3小时为好。
按以上制备方法(1)-(3)进行操作完成后，在需要的时候，需除去保护基团并进行纯制，以获得本发明的化合物[I]。脱去保护基团及纯制的方法叙述如下：
脱去保护基团的方法：如前文所述，在β-内酰胺和肽的合成领域中，对氨基保护基团已经进行了充分的研究并已经建立了氨基的保护和去保护方法。脱掉氨基保护基的方法也已建立，并且，在本发明中，也可以采用这种常用的脱氨基保护基的技术除去保护基。例如，单卤代乙酰基(氯乙酰基、溴乙酰基等等)可以用硫脲脱去；烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等)可以用酸(例如盐酸)脱去；芳烷氧羰基(例如苄氧羰基、对甲苄氧羰基或对硝基苄氧羰基)可以通过催化还原除去；而2，2，2-三氯乙氧羰基可以用锌和酸(例如乙酸)脱去。另一方面，如化合物[I]在其中间体已经酰化的情况下，酯残基可用本身已知的方法或与其相似的方法脱去。例如，2-甲基磺酸乙基酯可以用一种碱脱去；芳烷基酯(苄酯、对-甲氧苄酯、对-硝基苄酯等)可以用一种酸(例如三氟乙酸)或通过催化还原脱去；2，2，2-三氯乙基酯可以用锌和一种酸(例如乙酸)脱去；而甲硅烷基酯(例如三甲硅烷基酯或叔丁基二甲基硅基酯)用水便可脱去。
对化合物[I]进行纯制的方法：通过任何一种在前述制备方法(1)～(4)中所详细叙述的方法，并且需要时，接着用上述方法脱去保护基团，在反应混合物中的化合物[I]可以用如提取法、柱色谱法、沉析法和重结晶法等已知方法进行分离和纯制。另一方面，这样分离出来的化合物[I]可以转变为所需要的生理上适宜的盐或生物有效的不稳定的无毒酯。
头孢烯化合物([I]，Z＝S)的亚砜([I]，Z＝S→O)可以用常规的氧化方法从化合物([I]，Z＝S)制得。适用于氧化头孢烯环上的硫原子的氧化剂的例子有氧气、过酸、氢过氧化物或过氧化氢，其中过酸可以在氧化反应体系中将一种酸和一种氧化物混合而制得。经常使用的这种过酸是过乙酸、过苯甲酸或对氯对苯甲酸。反应一般在溶剂中进行，溶剂的例子有诸如二氧六环或四氢呋喃等醚类，诸如二氯甲烷、氯仿或氯苯等卤代烃；诸如甲酸、乙酸或三氟乙酸等有机酸；或诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等酰胺。反应温度的范围是约-20℃到80℃，反应以在尽可能低的温度下进行为好，即在约-20℃到20℃的范围内进行为好。众所周知，当头孢烯化合物([I]，Z＝S)被氧化时，可生成具有S-构型的亚砜。可以利用R-和S-亚砜的溶解度差异或色谱上迁移速率的差异将二者分离。上述生成亚砜的氧化反应可以在进行前述制备方法(1)～(4)的操作前或操作后进行。
本发明的化合物[I]和已知的青霉素和头孢菌素制剂相似，也能以注射剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂的形式口服或非肠道服用。对于感染了前文提到的那些致病菌的人和动物，服药剂量为每公斤体重0.5～80毫克/天，以每天分3～4次服用1～20毫克为好。针剂用载体的例子有蒸馏水或生理盐水。当化合物[1]以胶囊、粉剂、颗粒剂或片剂的形式使用时，可将其与常用的药物上适宜的下列物质相混合：赋形剂(例如淀粉、麦芽糖、蔗糖、碳酸钙或磷酸钙)、粘合剂(例如淀粉、***胶、羧甲基纤维素、烃丙基纤维素或结晶纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)以及崩解剂(例如羧甲基钙或滑石)。
通过下列参考例和实施例可以进一步说明本发明，但是这些实例仅仅是例子，它们不能以任何方式限制本发明。
在参考例和实施例中，在柱色谱上的洗脱过程是在TLC(薄层色谱)的检测下进行的，其中的TLC用的是60F254 [E.Merck公司(西德)制造]所用展开剂是在柱色谱中用的洗脱溶剂，以紫外检测仪作为检测手段。色谱柱中的硅胶采用E.Merck公司(西德)制造的硅胶60(Kieselge60)(70～230目)。“葡聚糖”(“Sephadex”是精细化学药品公司(瑞典)(Pharmacia Fine Chemicals)的产品。XAD-2树脂是罗姆和哈斯公司(Rohm&Haas Co.)的产品。核磁共振谱是用XL-100A(100兆赫)、EM390(90兆赫)EM360(60兆赫)型光谱仪测定的，用四甲基石烷作为内标或外标，而所有的δ值的单位都是ppm。对于混合溶剂，括号内的数值是指各被混合溶剂的体积比。对于各溶剂，“％”表示在100毫升各种溶液中溶剂的克数。在参考例中和实施例中的各种符号分别具有如下含义：
a：单重峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
Abq：AB型四重峰
d.d：双重双峰
m：多重峰
br：宽峰(broad)
J：偶合常数
H：赫兹
mq：毫克
g：克
ml：毫升
l：升
％：百分率
DMSO：二甲亚砜
D2O：重水
CDCl3：重氢氯仿
参考例1
 7β-[2-(5-叔丁氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸
于4ml二氧甲烷中加入302mg2-(5-叔丁氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酸，再加入208mg五氯化磷。在水浴中搅拌混合物15分钟。然后减压蒸去溶剂，于残留物内加入己烷。减压蒸发混合物至干，残留物溶于二氯甲烷。所得溶液加入到300mg7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和0.6ml三乙胺在5ml二甲基乙酰胺中的溶液内，在冰冷却下搅拌混合物30分钟。在反应混合物内加入1g磷酸在10ml水中的溶液，所得溶液用甲乙酮(10m1)提取。水洗提取液，用硫酸镁干燥之。然后减压蒸去溶剂。于残留物中加入乙酸乙酯，再次将溶剂蒸去，得390g上面所指定的化合物。
红外光谱vmax KBrcm-1：2980，2940，1780，1715，1540，1370，1245，1150，1040，855。
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.56(9H，s)，2.20(3H，s)，3.43 and 3.70(2H，ABq，J＝18Hz)，3.65(2H，s)，4.00(3H，s)，4.80 and 5.12(2H，ABq，J＝12Hz)，5.18(1H，d，J＝4.5Hz)，5.88(1H，d，d，J＝9Hz and 4.5Hz)，9.63(1H，d，J＝9Hz)。
参考例2
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。
把11g7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸悬浮在200ml二氯甲烷中。于悬浮液内加入14g二(三甲硅烷基)乙酰胺，在室温下搅拌混合物直到完全溶解，然后冰浴冷却之。于此溶液内加入14g2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氯，搅拌混合物片刻，于其中加入6g二甲基乙酰胺。在冰浴冷却下搅拌整个混合物60分钟。蒸除二氯甲烷，残留物溶于甲乙酮中。水洗溶液，干燥之。然后蒸除溶剂，于残留物内加入***，得一细粉状沉淀，过滤收集之，得12.5g上面所指定的化合物。
红外光谱vmax KBrcm-1：3300，3000，1780，1720，1620，1520，1410，1260，1150，1040。
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.18(3H，s)，3.41 and 3.63(2H，ABq，J＝18Hz)，3.62(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.76 and5.06(2H，ABq，J＝18Hz)，5.14(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，d，J＝8Hz and 4.8Hz)，8.00(2H，br)，9.48(1H，d，J＝8Hz)。
参考例3
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(氰基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。
在温度保持在90℃的油浴中，搅拌加热13g2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸、10.7g二氧化硒和200ml二氧六环的混合物40分钟。冷却后，蒸去二氧六环。于残余物内加入150ml乙酸乙酯。过滤后，减压蒸除乙酸乙酯。在残余物中加入100ml乙醇，然后在搅拌下加入3.6gO-氰甲基羟胺。随后室温搅拌混合物40分钟，减压蒸去乙醇。残余物溶于150ml乙酸乙酯内。水洗乙酸乙酯溶液一次，然后于其中加入100ml5％的碳酸氢钠水溶液并振荡之。分出水层，用150ml乙酸乙酯覆盖并在充分搅拌下用磷酸酸化之。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除乙酸乙酯，将残余物溶于30ml二氯甲烷中。于所得溶液内，在冰浴冷却下加入2.2g五氯化磷。在相同温度下搅拌20分钟后，将二氯甲烷蒸去。残余物重新溶于5ml二氯甲烷中，溶液立即加入到由3.1g7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸、6ml二(三甲硅基)乙酰胺和60ml二氯甲烷所组成的溶液中，在冰浴冷却下搅拌混合物30分钟。然后蒸去二氯甲烷，残余物溶于100ml乙酸乙酯中。水洗所得溶液，用无水硫酸镁干燥之，然后减压蒸除乙酸乙酯。于残余物中加入10ml用冰冷却的三氟乙酸，室温搅拌混合物30分钟。在反应混合物中加入50ml乙酸乙酯，然后减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯研磨，过滤收集不溶物，得2g上面所指定的化合物的粗品。然后浓缩滤液，残余物用***处理，过滤收集不溶物，得1.4g上面所指定的化合物。
红外光谱vmax KBrcm-1：1780，1700，1620，1520，1400，1360，1310，1140，1040。
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.21(3H，s)，3.44and 3.68(2H，ABq，J＝18Hz)，3.65(2H，s)，4.79 and5.10(2H，ABq，J＝14Hz)，5.11(2H，s)，5.17(1H，d，J＝4 8Hz)，5.85(1H，d，d，J＝4.8 and 8Hz)，8.16(2H，br)，9.74(1H，d，J-8Hz).
参考例4
按照已知方法和类似的方法制备咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，所说的已知方法可参看以下文献，例如：J.Org.Chem.30，4081(1965)、J.Org.Chem.30，4085(1965)、J.Heterocyclic Chem.，2.53(1965)、Tet rahedron，23，387(1967)、Tetrahcdron，24，239(1968)J.Org.Chem.30，2403(1965)和J.Med.Chem.，12，122(1969)。
新的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的合成如下所述。
4-1)6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶
加热回流2.6g6-氨基甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶与30ml磷酰氯的混合物16小时。减压除去过量的磷酰氯，把残余物倒在冰中，混合物用碳酸钠中和，用乙酸乙酯提取。有机层有饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸除溶剂，得2.0g上面所指定的化合物，为无色晶体。
M.P(熔点)：166～167℃
元素分析，按C8H5N3计：
计算值(％)：C，67.13；H，3.52；N，29.35。
实测值(％)：C，67.37；H，3.62；N，28.99。
4-2)8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐
5g8-苄氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶于80ml浓盐酸中，溶液在室温下搅拌24小时，然后浓缩。加入1-丁醇后，共沸蒸馏去水，残余物用***重结晶，得3.8g上面所指定的化合物。
M.P.：153-156℃
红外光谱vmax KBrcm-1：1670，1580，1520，1410，1320，1300.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：7.2-7.4(2H，m)，8.25(1H，d)，8.3-8.5(2H，m).
新的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物的合成如下所述。
4-3)6-乙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪
将金属钠(0.55g)溶于30ml乙醇中，在溶液内加入3g6-氯咪唑并[1，2，-b]哒嗪，混合物加热回流3小时。然后减压蒸去溶剂，残余物溶于水中，混合物用二氯甲烷提取。提取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗，用MgSO4干燥。再蒸去溶剂，得3.4g标题化合物，为无色晶体。
M.P.：102-103℃
核磁共振谱(CDC；3)δ：1.45(3H，t，J＝7Hz)，4.53(2H，q，J＝7Hz)，6.63(1H，d，J＝10Hz)，7.56(1H，br.s)，7.68(1H，br.s)，7.74(1H，d，J＝10Hz).
4-4)6-甲硫基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在3.1g6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪在5ml二甲基甲酰胺中的溶液内，加入13ml15％的甲硫醇钠水溶液，在100～105℃搅拌加热混合物3小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用醚提取之。提取液用水、饱和氯化钠水溶液洗，用MgSO4干燥。将溶剂减压蒸去，得2.81g标题化合物，为无色晶体。
M.P.：66-68℃
核磁共振谱(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，6.83(1H，d，J＝10Hz)，7.63(1H，s)，7.70(1H，d，J＝10Hz)，7.85(1H，br.s)
4-5)6-二甲氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在一密封管内装入6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.8g)和50ml二甲胺溶液，在180℃加热5小时。冷却后，减压蒸去溶剂，残余物溶于水中。用10％的氢氧化钠水溶液将混合物碱化，再用醚提取。分出有机层，水洗，然后用饱和氯化钠溶液洗，用MgSO4干燥。蒸去溶剂，得2.61g标题化合物，为淡黄色晶体。
M.P.：83-85℃
核磁共振谱(CDCl3)δ：3.10(6H，s)，6.72(1H，d，J＝10Hz)，7.53(1H，br，s)，7.68(1H，br，s)，7.69(1H，d，J＝10Hz).
4-6)6-(2-二甲氨乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
把金属钠(0.25g)和6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪加到25ml2-二甲氨基乙醇中，混合物在一密封管内在130℃加热3小时。冷却后，蒸去溶剂，残余物用水处理并用二氯甲烷提取。分出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，用MgSO4干燥。蒸除溶剂，得粘油状的标题化合物，放置后固化。产量为2.5g。
核磁共振谱(CDCl3)δ：2.37(6H，s)，2.78(2H，t，J＝6Hz)，4.43(2H，t，J＝6Hz)，6.75(1H，d，J＝10Hz)，7.60(1H，d，J＝2Hz)，7.75(1H，d，J＝2Hz)，7.80(1H，d，J＝10Hz).
4-7)6-(2-二甲氨基乙硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
将2.8g2-二甲氨基乙硫醇溶于20ml甲醇中。于溶液内相继加入20ml2M的甲醇钠甲醇溶液和3g6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪。混合物在一密封管内，在150℃加热4小时。冷却后，蒸去溶剂，残余物用水处理。然后用二氯甲烷提取混合物。分出有机层，用氯化钠的饱和水溶液洗，用MgSO4干燥。蒸去溶剂，得2.5g标题化合物，为淡黄色晶体。
M.P.：52-54℃
核磁共振谱(CDCl3)δ：2.34(6H，s)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，6 83(1H，d，J＝10Hz)，7.68(1H，br.s)，7.74(1H，d，J＝10Hz)，7.81(1H，br.s).
4-8)6-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪
(1)在一密封管中，在70℃加热3，6-二氟哒嗪(7.8g)和25ml浓氢氧化铵溶液的混合物2小时。冷却后，滤出析出的晶体，水洗之，得4g3-氨基-6-氟哒嗪。
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：6.23(2H，br.s)，7-7.2(2H，m).
(2)在100℃加热16.6g乙醛缩二乙醇、7ml浓HBr溶液和7ml水的混合物1小时。冷却后，混合物以100ml乙醇稀释，并用NaHCO中和。滤除不溶物，在滤液内加入5g3-氨基-6-氟哒嗪，室温搅拌混合物过夜。滤出析出的晶体，用醚洗后将其溶于水中。加入碳酸钠将溶液碱化，再用二氯甲烷提取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用MgSO4干燥。蒸去溶剂，得1.7标题化合物，为淡黄色晶体。
核磁共振谱(CDCl6)δ：6.90(1H，d，J＝10Hz)，7.83(1H，s)，7.88(1H，s)，7.95(1H，d，J＝10Hz).
参考例5
7β-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸
在200g7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸在500ml二甲亚砜中的混合物内，在搅拌加入129g三乙胺，然后室温搅拌20分钟。随后于混合物中室温加入200g二叔丁基二碳酸酯，然后室温搅拌16小时。
在混合物中加入200g冰、21(升)水和11乙酸乙酯，分出水层。在此水溶液内加入11乙酸乙酯和1.29g磷酸。
激烈搅拌后，分出乙酸乙酯层，水层用11乙酸乙酯提取。合并各提取液，依次用21冰水(两次)和饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥。
减压浓缩乙酸乙酯溶液，然后加入100ml二氯甲烷(重复此程序三遍)
所得残余物在减压下用五氧化二磷干燥，得194g标题化合物。产率：74％。
元素分析，按C17H22N2O8S·0.5H2O计：
计算值(％)：C，48.22；H，5.47；N，6.62。
实测值(％)：C，48.16；H，5.30；N，6.32。
红外光谱vmax KBrcm-1：1780，1720，1520，1370，1320
核磁共振谱(DMSO-d6)δ：1.42(9H，s)，2.18(3H，s)，3.41&3.62(2H，ABq，J＝18Hz)，3.62(2H，s)，4.78&5.06(2H，ABq，J＝14Hz)，5.03(1H，d，J＝5Hz)，5.45(1H，dd，J＝5& 8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz).
参考例6
7β-氨基-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐
(1)在150ml二氯甲烷中，溶入7β-[D-5-羧-5-苯氧羰氨基戊酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二(三丁胺)盐(25.9g)和咪唑并[1，2-b]哒嗪(7.15g)。将溶液冷却到-50℃，于其中加入30m12M的磷酸邻-亚苯基乙基酯的二氯甲烷溶液。混合物在-50～-40℃放置两分钟，然后用2小时时间使其逐渐温热至5℃。有沉淀析出。在反应混合物内加入乙酸乙酯(450ml)，然后过滤，用二氯甲烷洗两次，每次100ml，再用乙酸乙酯洗三次，得17.8g7β-[D-5-羧-5-苯氧羰氨基戊酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐，产率100％。
薄层色谱(硅胶，Merck，Art5715；溶剂∶乙腈∶水＝4∶1)：Rf＝0.19
红外光谱vmax KBrcm-1：1780，1720，1625，1520，1485，1380，1200.
(2)将上面所制得的化合物(5.95g)磨成粉后，加到150ml二氯甲烷中，在冰冷却下，再于其中加入9.54ml三丁胺和12.7ml二甲基苯胺。然后将所得溶液冷却到-30℃，在其中加入8.7ml丙酰氯。在-20℃～-10℃搅拌15分钟后，将混合物冷却到-60℃，立即于其中加入7.29g五氯化磷，在-55℃～50℃搅拌混合物50分钟。然后把30ml异丁醇加到反应混合物中，同时保持内部温度在-55℃～-45℃。添加完毕后，用约1小时时间使反应混合物从-50℃升温至20℃，然后在20℃搅拌半小时，再在0℃搅拌一小时。过滤收集析出的沉淀，用二氯甲烷洗三次，每次用10ml，干燥，得2.87标题化合物。产率81％。
薄层色谱(硅胶，Merck，Art5715；溶剂∶乙腈∶水＝4∶1)∶Rf＝0.14
红外光谱vmax KBrcm-1：1780，1720，1625，1485，1380，1200.
参考例7
7β-氨基-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪嗡-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐
将7β-[D-5-羧-5-苯氧羰氨基戊酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸双(三丁胺)盐(51.8g)和咪唑并[1，2-b]哒嗉(14.3g)溶于300ml二氯甲烷中，把溶液冷却到-50℃。于此溶液内加入24.0磷酸邻亚苯基乙基酯，在-50～-40℃搅拌混合物两分钟。然后用2小时使混合物从-40℃升温到10℃。析出一沉淀。在0℃于反应混合物内加入600ml二氯甲烷和28.6ml三丁胺使沉淀重新溶解，然后加入76ml二甲基苯胺，再冷却到-30℃，在其中加入52.1ml丙酰氯，在-20℃～-10搅拌15分钟后，然后冷却到-55℃。立即于其中加入43.7g五氯化磷，在-55℃～50℃搅拌混合物50分钟。然后加入180ml异丁醇，同时要保持内部温度在-55℃和-45℃之间。添加完毕后，用约1小时使混合物从-50℃升温至20℃，然后在20℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌一小时。过滤收集析出的沉淀，用二氯甲烷洗3次，每次用50ml，干燥，得20.0标题化合物。产率94.2％。
薄层色谱(硅胶，Merck，Art5715；溶剂∶乙腈∶水＝4∶1)∶Rf＝0.14
参考例8
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸
将9.06g7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于240ml二氯甲烷内。在悬浮液中加入28.9g二(三甲硅烷基)乙酰胺，室温搅拌混合物到完全溶解，在冰浴中冷却。在此溶液内，加入由5.83g2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酸和6.02g五氯化磷在90ml二氯甲烷中制得的2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐，搅拌混合物片刻。在冰浴冷却下搅拌整个混合物60分钟。将二氯甲烷蒸去，残余物溶于甲乙酮中。水洗溶液，干燥之，蒸去溶剂，残留物中加入***，得一细粉状沉淀，经过过滤收集，得11.8g(产率82％)标题化合物。
红外光谱vmax KBrcm-1：3300，3000，1770，1710，1620，1520，1400，1260，1150，1040.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.19(3H，s)，3.40and 3.65(2H，ABq，J＝18Hz)，3.63(2H，s)，3.95(3H，s)，4.78                                    and5.09(2H，ABq，J＝14Hz)，5.14(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，d，J＝8Hz                                 and4.8Hz)，8.11(2H，br.)，9.59(1H，d，J＝8Hz).
实施例1
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基)]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400291
在30ml乙腈和水的1∶1混合物内溶入2.3g7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸、1.79g6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶和2.2g碘化钾，混合物在60～70℃搅拌1.5小时。然后减压蒸除溶剂，加入100ml乙腈使残余物结晶。过滤收集所得粉末后，进行硅胶色谱分离。减压浓缩乙腈-水(7∶3)洗脱液，将残余物冷却干燥。将所得固体溶于5毫升水中，在MCI GEL CHP20P(150～300目；日本Milsubishi化学品工业有限公司)柱上用水-乙醇进行色谱分离。
减压浓缩水乙醇(85∶15)洗脱液，残余物冷却干燥，得0.27g上面所指定的化合物。
元素分析，按C22H19N9O5S2·4H2O计：
计算值(％)：C，42.24；H，4.35；N，20.15。
实测值(％)：C，42.12；H，3.90；N，19.97。
红外光谱vmax KBrcm-1：2250，1760，1620，1525.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.19(3H，t，J＝7Hz)，2.98 and 3.44(2H，ABq，J＝18Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，5.00(1H，d，J＝5Hz)，5.1-5.6(2H，m)，5.66(1H，d，d，J＝5Hz& 8Hz)，8.10(2H，br.s)，8.2-9.0(4H，m)，9.42(1H，d，J＝8Hz)，9.76(1H，br.s)。
实施例2
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基)]-3-头孢烯-4-羧酸盐
i)使3g7β-[2-(5-叔丁氧羰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸、3g碘化钾和3g咪唑并[1，2-a]吡啶按实施例1所述进行反应。
然后将反应混合物用乙酸乙酯洗，分出水层，以水作洗脱剂对其进行XAD-2柱色谱分离。对洗脱出的反应产品进行硅胶柱色谱分离[硅胶：40g；洗脱剂∶丙酮∶水(6∶4)]，得290mg上面所指定的化合物。
元素分析，按C20H18N8O5·H2O计：
计算值(％)：C，40.95；H，4.47；N，19.10。
实测值(％)：C，41.15；H，4.23；N，18.54。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1620，1530，1390，1045，770。
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.96 &3.42(2H，ABq，J＝18Hz)，3.86(3H，s)，4.98(1H，d，J＝48Hz)，5.26&5.48(2H，ABq，J＝14Hz)，5.62(1H，d，d，J＝8Hz   &4.8Hz)，7.40-7.60(1H，t)，7.86-8.20(3H，m)，8.34-8.76(3H，m)，8.86-9.00(1H，d)，9.43(1H，d，J＝8Hz).
另外，再对另一反应产品进行硅胶桂色谱分离[硅胶：40g；洗脱剂∶丙酮∶水(6∶4)]，该产品系以50％乙醇为洗脱剂自XAD-2色谱桂中洗脱而得，得240mg7β-[2-(5-叔丁氧羰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。
红外光谱vmax KBrcm-1：1775，1620，1530，1380，1160，1045，770.
核磁共振谱(D2O)δ：1.50(9H，s)，3.15 &3.55(2H，ABq，J＝18Hz)，4.08(3H，s)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.32(2H，s)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.09-8.20(7H，m)，8.66(1H，d，J＝8Hz)。
ii)在冰冷却下用2ml三氟乙酸处理上述步骤i)中得到的7β-[2-(5-叔丁氧羰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(240mg)。然后除去冷却浴，室温搅拌反应混合物40分钟，接下来加入乙酸乙酯。减压蒸发混合物至干。残余物溶于水中，溶液在冷却下用碳酸氢钠中和，然后用XAD-2柱色谱分离，以20％的乙醇为洗脱剂。对洗脱出的洗脱液进一步进行硅胶桂色谱分离[硅胶：40g；洗脱剂∶丙酮-水(6∶4)]。浓缩并冷却干燥含所需产品的部分，得310mg上面所指定的化合物。
实施例3
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400302
按如实施例1所述方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与咪唑并[1，2-a]吡啶起反应，得上面所指定的化合物。
元素分析，按C21H20N8O5S2·4H2O计：
计算值(％)：C，42.00；H，4.70；N，18.66。
实测值(％)：C，42.25；H，4.25；N，18.44。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1610，1530，1390，1360，1040，765.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.02 and 3.44(2H，ABq，J＝18Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，5.01(1H，d，J＝4.8Hz)，5.42(2H，br.s)，5.66(1H，d，d.J＝8Hz         &4.8Hz)，7.50(t，J＝7Hz).8.00(t，J＝7HZ)，8.40-7.00(m)and                              8.98(d，J＝7Hz)(total6H)，9.42(1H，d，J＝8Hz)，8.16(2H，s)。
实施例4
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
按如实施例1所述方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶起反应，得上面所指定的化合物。
元素分析，按C21H19N8O5S2·3H2O计：
计算值(％)：C，40.88；H，4.08；N，18.16。
实测值(％)：C，40.85；H，3.97；N，18.01。
红外光谱vmax KBrcm-1：3300，3150，1780，1680.1620，1520，1390，1040
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.11(3H，t，J＝7Hz)，2.99 and 3.44(2H，ABq，J＝18Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.00(1H，d，J＝4.8Hz)，5.27                       &5.49(2H，ABq，J＝14Hz)，5.66(1H，d，d，J＝8Hz      &4.8Hz)，8.00-8.86(m)        and           9.30(s)(total5H)，9.42(1H，d，J＝8Hz).
实施例5
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[3-(二甲氨甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400312
按如实施例1中所述方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与3-(二甲氨甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶反应，得上面所指定的化合物。
元素分析，按C24H27N8O5S2·3H2O计：
计算值(％)：C，45.06；H，5.20；N，19.71。
实测值(％)：C，45.18；H，4.68；N，19.57。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1660，1615，1530.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，5.06(2H，br.s)，5.19(1H，d，J＝4.5Hz)，5.68(1H，d，d，J＝4.5Hz & 8Hz)，6.96-7.56(2H，m)，7.54-7.76(1H，m)，7.84-8.00(1H，m)，8.10(2H，br.s)，8.76-9.00(1H，m)，9.48(1H，d，J＝8Hz)。
实施例6
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐
于7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(130mg)在0.4ml水中的溶液内，加200μ11N盐酸。在其中加入20ml丙酮，搅拌混合物5分钟。过滤收集析出的沉淀，用少量丙酮洗后干燥，得标题化合物。
红外光谱vmax KBrcm-1：1780，1675，1620，1520，1450，1380，1220.
实施例7
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氰甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400321
在20ml乙腈与20ml水的混合物内，混入2g参考例3中制得的7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氰甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸、2g咪唑并[1，2-a]吡啶和2g碘化钠，在75℃油浴中搅拌、加热混合物60分钟，然后任其冷却。
在反应混合物内加入50ml乙酸乙酯，振荡后，分离出水层并浓缩之。然后在XAD-2柱上，先用水，后用20％的乙醇水溶液对残余物进行洗脱。浓缩含目的化合物的各个部分，过滤除去不溶物，冷冻干燥滤液，将所得产物溶于少量水中，然后进行硅胶柱色谱分离。用丙酮洗硅胶柱，然后用丙酮-水(7∶3)洗脱出所需产品，浓缩含有目的化合物的各个部分，冷冻干燥残余物，得上面所指定的化合物。
红外光谱vmax KBrcm-1：3100，1760，1605，1520，1380，1040，1010，760.
核磁共振谱(D2O)δ：3.16                     and3.53(2H，ABq，J＝18Hz)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.312H，br.s)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，7.40-7.80，7.90-8.30and 8.60-8.80(6H，m).
实施例8
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400322
按如实施例1所述的方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶起反应，得上面所指定的化合物。
元素分析，按C22H19N9O5S2·3H2O计：
计算值(％)：C，43.49；H，4.15；N，20.45。
实测值(％)：C，43.58；H，3.59；N，20.38。
IR spectrum vmax KBrcm-1：2245，1770，1680，1640，1610，1510.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.01(1H，ABqx1/2，J＝18Hz)，4.12(2H，d，J＝7Hz)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.33                                      and5.58(2H，ABq，J＝14Hz)，5.65(1H，d，d，J＝4.5Hz and8Hz)，7.64-7.88(1H，m)，8.04(2H，br.s)，8.00-8.48(1H，m)，8.92-9.12(2H，m)，9.42(1H，d，J＝8Hz)，9.47(1H，s).
实施例9
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氰甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400323
按如实施例1中所述的方法，使参考例3中制得的化合物与6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶起反应，得上面所指定的化合物。
元素分析，按C23H17N9O5S2·4.5H2O计：
计算值(％)：C，42.85；H，4.07；N，19.56。
实测值(％)：C，42.68；H，4.01；N，19.51。
红外光谱vmax KBrcm-1：3400，2250，1760，1670，1650，1610，1530.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.96               and3.46(2H，ABq，J＝16Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.02(2H，s)，5.27                                      and5.53(2H，ABq，J＝15Hz)，5.64(1H，d，d，J＝5Hz      and8Hz)，8.2-9.0(4H，m)，8.22(2H，br.s)，9.66(1H，d，J＝8Hz)，9.77(1H，br.s).
实施例10
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400331
按如实施例2中所述的方法，使在参考例1中制得的化合物与6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶起反应，得上面所指定的化合物。
元素分析，按C21H17N9O5S2·3H2O计：
计算值(％)：C，42.49；H，3.91；N，21.24。
实测值(％)：C，42.56；H，3.67；N，21.01。
红外光谱vmax KBrcm-1：3450，2250，1760，1600，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.98 and3.46(2H，ABq，J＝16Hz)，3.86(3H，s)，5.00(1H，d，J＝5Hz)，5.28                                          and5.54(2H，ABq，J＝15Hz)，5.64(1H，d，d，J＝5Hz      and8Hz)，8.11(2H，br.s)，8.2-9.0(5H，m)，9.44(1H，d，J＝8Hz)，9.78(1H，br.s).
实施例11
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-羧甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐单钠盐
Figure C8610203400332
在15ml乙腈和15ml水的混合物内，加入1g实施例12(iii)中制得的7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-羧甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸、1g6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶和1g碘化钠，在70～75℃的油浴中加热搅拌混合物1.5小时。反应混合物中加入乙腈乙酯后振荡。将水层分出，减压浓缩并先用丙酮，后用丙酮-水(7∶3)对其进行硅胶柱色谱分离。浓缩含有目的化合物的各个部分，冷冻干燥残余物，得到上面所指定的化合物。
元素分析，按C22H16N9O7S2Na·5H2O计：
计算值(％)：C，37.99；H，3.77；N，18.21。
实测值(％)：C，38.18；H，3.33；N，17.15。
红外光谱vmax KBrcm-1：2240，1760，1600，1520，1400，1360，1045.
核磁共振谱(D2O)δ：3.16                      and3.59(2H，ABq，J＝18Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.38(2H，br.s)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，8.2-9.0(4H，m)，9.8(1H，br.s).
实施例12
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-羧甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400333
i)在冰冷却下，在2-(5-叔丁氧羰基氨基1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸的乙醇(100ml)溶液内加入6.2gO-叔丁氧羰甲基羟胺。(这里，取代的乙酸是按参照例3的方法，用13g2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸和10.7g二氧化硒制备的，而取代的羟胺是用14gN-叔丁氧羰甲氧基苯二甲酰亚胺和2.3g甲基肼制备的)室温搅拌混合物4小时。然后蒸去乙醇，残余物中加入乙酸乙酯和水后振荡。将有机层分出并用碳酸氢钠水溶液提取。水提取液用1N盐酸酸化，再用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥。然后蒸去溶剂，残余物用己烷结晶，经过滤、干燥后，得11g2-(5-叔丁氧羰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(叔丁氧羰甲氧亚按基)乙酸。熔点128℃(分解)。
核磁共振谱(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.55(9H，s)，4.73(2H，s).
ii)于13g2-(叔丁氧羰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(叔丁氧羰甲氧亚氨基)乙酸在100ml二氯甲烷的溶液内，加入7g五氯化磷，在冰冷却下搅拌混合物20分钟。将反应混合物蒸发至干，于残余物中加入己烷，再次将溶剂蒸去。残余物溶于5ml二氯甲烷中。在冰冷却下将溶液加到下述溶液内：该溶液系由10g7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与16gN，O-二(三甲硅基)乙酰胺在200ml二氯甲烷中室温反应1小时而得。在同样温度下(冰冷却下)搅拌混合物1小时，然后减压蒸去溶剂。将残余物溶于300ml乙酸乙酯，溶液用水洗，然后用无水硫酸镁干燥。此后将溶剂蒸去，残余物用己烷研磨。过滤收集不溶物，得23g7β-[2-(5-叔丁氧羰甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。
红外光谱vmax KBrcm-1：3250，2960，1780，1715，1540，1370，1205，1150，1060.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.43(9H，s)，1.50(9H，s)，2.18(3H，s)，3.41        and3.65(2H，ABq，J＝18Hz)，3.62(2H，s)，4.66(2H，s)，4.78and 5.06(2H，ABq，J＝12Hz)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，d，J＝4.8Hz                 and8Hz)，9.56(1H，d，J＝8Hz).
iii)在冰冷却下，将ii)中制得的化合物全部加到50ml三氟乙酸中。然后移去冷却浴，室温搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后蒸发至干，残余物用乙酸乙酯研磨。过滤收集不溶物，得12g7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-羧甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。将滤液蒸发至干，残余物内加入***，过滤收集不溶物，回收到5g同样的目的化合物。
红外光谱vmax KBrcm-1：1760，1720，1630，1520，1400，1310，1180，1145.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.20(3H，s)，3.41a                n               d3.65(2H，ABq，J＝18Hz)，3.63(2H，s)，4.65(2H，s)，4.78and 5.07(2H，ABq，J＝12Hz)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，d，J＝4.8Hz                 and8Hz)，8.10(2H，br.)，9.48(1H，d，J＝8Hz).
iv)在10ml乙腈和10ml水的混合物中，加入1g7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-羧甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸、1g咪唑并[1，2-a]吡啶和1g碘化钠，在70～75℃的油浴中加热(混合物)1.5小时。按实施例1所述对反应混合物进行处理，得到上面所指定的化合物。
元素分析，按C21H17N8O7S2Na·5H2O计：
计算值(％)：C，42.79；H，3.08；N，19.01。
实测值(％)：C，42.88；H，3.64；N，17.55。
红外光谱vmax KBrcm-1：1760，1600，1520，1400，1305，1050.
核磁共振谱(D2O)δ：3.16                       and3.53(2H，ABq，J＝1.8Hz)，5.22(1H，d，J＝4.8Hz)，5.32(2H，br.s)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.40-8.80(6H，m).
实施例13
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400341
将7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(1.1g)、咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.0g)和碘化钾(1.1g)溶解在50％的乙腈水溶液(30ml)中，混合物在60～70℃加热2小时。冷却后，在硅胶柱上，依次用丙酮和丙酮水溶液对反应混合物进行色谱分离。将含有目的化合物的各部分合并，并减压浓缩。然后在MC Igel CHP20P树脂柱上对残余物进行色谱分离，先用水，后用含水醇洗脱。将含有目的化合物的各部分合并，减压浓缩，冷冻干燥残余物的标题化合物。
元素分析，按C19H17N9O5S2·3H2O计：
计算值(％)：C，40.07；H，4.07；N，22.13。
实测值(％)：C，39.75；H，3.51；N，21.89。
红外光谱vmax KBrcm-1：1765，1660，1610，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：3.03 &3.44(2H，ABq，J＝18Hz)，3.86(3H，s)，4.99(1H，d，J＝45Hz)，5.27                    &5.51(2H，ABq，J＝14Hz)，5.63(1H，d，d，J＝4.5Hz &8Hz)，7.8-8.32(1H，m)，8.12(2H，br，s)，8.76(2H，s)，9.04(1H，d，J＝4Hz)，9.31(1H，d，J＝9Hz)，9.44(1H，d，J＝8Hz).
实施例14
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400351
按照实施例1的方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，得标题化合物。
元素分析，按C20H19N8O5S2·4H2O计：
计算值(％)：C，39.93；H，4.52；N，20.95。
实测值(％)：C，40.35；H，4.68；N，20.68。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1670，1610，1520.
NMR spectrum(d6-DMSO)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.03            &3.44(2H，ABq，J＝18Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.99(1H，d，J＝4.5Hz)，5.28               &5.52(2H，ABq，J＝14Hz)，5.65(1H，d，d，J＝4.5Hz    &8Hz)，7.8-8.2(1H，m)，8.75(2H，s)，9.05(1H，d，J＝4Hz)，9.28(1H，s)，9.43(1H，d，J＝8Hz).
实施例15
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3[(8-甲基咪唑并[1，2-a]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400352
按照实施例1所用方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与8-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，得标题化合物。
元素分析，按C20H19N9O5S2·4H2O计：
计算值(％)：C，39.94；H，4.62；N，20.64。
实测值(％)：C，39.48；H，4.92；N，20.74。
红外光谱vmax KBrcm-1：1765，1670，1610，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.17(3H，s)，3.90(3H，s)，3.06         &3.39(2H，ABq，J＝18Hz)，5.09(1H，d，J＝4.5Hz)，5.50(2H，br.s)，5.70(1H，d，d，J＝4.5Hz          &8Hz)，7.68(1H，d，J＝5Hz)，7.97(2H，br.s)，8.32-8.522(1H，m)，8.56-8.66(1H，m)，8.84(1H，d，J＝5Hz)，9.47(1H，d，J＝8Hz).
实施例16
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3[(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
根据实施例1的方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶反应，得标题化合物。
元素分析，按C22H22N8O5S2·2H2O计：
计算值(％)：C，45.67；H，4.53；N，19.37。
实测值(％)：C，45.31；H，5.00；N，19.21。
红外光谱vmax KBrcm-1：1760，1660，1610，1510，1390，1350.
核磁共振谱(d6-DMSO)5：1.20(3H，t，J＝7Hz)，2.66(3H，S)，3.17(2H×1/2，ABq，J＝18Hz)，4.12(2H，q，J＝17Hz)，5.03(1H，d，J＝5Hz)，5.06                 &5.54(2H，ABq，J＝14Hz)，5.67(1H，d，d，J＝5Hz    &8Hz)，6.9-7.4(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，br.s)，8.63(1H，s)，9.39(1H，d，J＝8Hz)，9.93(1H，s).
实施例17
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400362
按照实施例1的方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与5-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，得标题化合物。
元素分析，按C20H19N9O5S2·5H2O计：
计算值(％)：C，38.77；H，4.72；N，20.34。
实测值(％)：C，38.94；H，4.69；N，20.32。
红外光谱vmax KBrcm-1：1765，1660，1605，1520
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.99 &3.43(2H，ABq，J＝18Hz)，2.67(3H，s)，3.86(3H，s)，4.97(1H，d，J＝4.5Hz)，5.24              &5.40(2H，ABq，J＝14Hz)，5.61(1H，d，d，J＝4.5Hz，   &8Hz)，7.86(1H，d，J＝9Hz)，8.10(2H，br.s)，8.58-8.76(2H，m)，9.20(1H，d，J＝9Hz)，9.43(1H，d，J＝8Hz).
按照实施例1的方法，通过7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与各种不同的咪唑并[1，2-a]哒嗪类化合物之间的反应。可以制得下述实施例18～24的各个化合物。
实施例18
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-乙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400363
元素分析，按C21H21N9O6S2·3H2O计：
计算值(％)：C，41.11；H，4.43；N，20.54。
实测值(％)：C，40.95；H，4.56；N，20.32。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1670，1600，1500.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.98             &3.42(2H，ABq，J＝1.8Hz)，3.87(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.20          &5.50(2H，ABq，J＝14Hz)，5.60(1H，d，d，J＝4.5Hz     &8Hz)，7.57(2H，d，J＝14Hz)，8.04(2H，br，s)，8.46(1H，d，J＝2Hz)，8.64(1H，d，J＝2Hz)，9.2(1H，d，J＝10Hz)，9.40(1H，d，J＝8Hz).
实施例19
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-甲硫基咪唑[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400371
元素分析，按C20H19N9O5S3·7/2H2O计：
计算值(％)：C，38.45；H，4.20；N，20.18。
实测值(％)：C，38.40；H，4.25；N，20.11。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1670，1600，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.66(3H，s)，3.01(2Hx1/2，ABqx1/2，J＝18Hz)，3.86(3H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.22&5.50(2H，d，J＝14Hz)，5.63(1H，d，d，J＝4.5Hz    &8Hz)，7.91(1H，d，J＝10Hz)，8.10(2H，br.s)，8.54-8.74(2H，m)，9.22(1H，d，J＝10Hz)，9.44(1H，d，J＝8Hz).
实施例20
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400372
元素分析，按C19H16ClN9O5S2·4H2O计：
计算值(％)：C，36.69；H，3.89；N，20.27。
实测值(％)：C，36.80；H，3.12；N，20.09。
红外光谱vmax KBrcm-1：1775，1670，1610，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.98 &3.42(2H，ABq，J＝18Hz)，3.86(3H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.24                    &5.55(2H，ABq，J＝14Hz)，5.59(1H，d，d，J＝4.5Hz                           &8Hz)，8.09(2H，br，s)，8.17(1H，d，J＝9Hz)，8.73-8.90(2H，m)，9.42(1H，d，J＝8Hz)，9.48(1H，d，J＝9Hz).
实施例21
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400373
元素分析，按C20H19N9O5S2·9/2H2O计：
计算值(％)：C，38.34；H，4.50；N，20.12。
实测值(％)：C，38.39；H，4.54；N，20.02。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1670，1610，1510.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.98 &3.43(2H，ABq，J＝18Hz)，3.86(3H，s)，4.06(3H，s)，4.97(1H，d，J＝4.5Hz)，5.20               &5.50(2H，ABq，J＝14Hz)，5.62(1H，d，d，J＝4.5Hz    &8Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.04(2H，br.s)，8.38-8.68(2H，m)，9.22(1H，d，J＝9Hz)，9.42(1H，d，J＝8Hz).
实施例22
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(6-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400381
元素分析，按C20H19N9O5S2·5H2O计：
计算值(％)：C，38.77；H，4.72；N，20.34。
实测值(％)：C，38.94；H，4.69；N，20.32。
红外光谱vmax KBrcm-1：1765，1660，1605，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.99 &3.43(2H，ABq，J=18Hz)，2.67(3H，s)，3.86(3H，s)，4.97(1H，d，J=4.5Hz)，5.24               &5.40(2H，ABq，J=14Hz)，5.61(1H，d，d，J=4.5Hz      &8Hz)，7.86(1H，d，J=9Hz)，8.10(2H，br，s)，8.58-8.76(2H，m)，9.20(1H，d，J=9Hz)，9.43(1H，d，J=8Hz).
实施例23
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-二甲氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure C8610203400382
元素分析，按C21H22N10O5S2·4H2O计：
计算值(％)：C，39.99；H，4.79；N22.21。
实测值(％)：C，40.26；H，3.90；N，22.07。
红外光谱vmax KBrcm-1：1775，1670，1610，1590，1510.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：3.04(2H，br.s)，3.14(6H，s)，3.86(3H，s)，4.96(1H，d，J＝4.5Hz)，5.15                       &5.43(2H，ABq，J＝14Hz)，5.57(1H，d，d，J＝4.5Hz   &8Hz).7.68(1H，d，J＝10Hz)，8.07(2H，br.s)，8.24(1H，br.s)，8.39(1H，br.s)，8.96(1H，d，J＝10Hz)，9.40(1H，d，J＝8Hz).
实施例24
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(6-氟咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
元素分析，按C19H16N9O5S2F·4H2O计：
计算值(％)：C，37.69；H，3.99；N，20.82。
实测值(％)：C，38.03；H，3.89；N，20.55。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1670，1610，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：3.00(2Hx1/2，ABq                                            x1/2，J＝18Hz)，3.86(3H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.26&5.59(2H，ABq，J＝14Hz，5.62(1H，d，d，J＝4.5Hz&8Hz)，7.9-8.24(3H，m)，8.62-8.86(2H，m)，9.41(1H，d，J＝8Hz)，9.48-9.74(1H，m).
实施例25
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-羧甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐单钠盐
Figure C8610203400384
根据实施例1的方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-羧甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，得到标题化合物。
元素分析，按C20H16N9O7S2·3/2H2O计：
计算值(％)：C，34.38；H，4.18；N，18.04。
实测值(％)：C，34.48；H，3.64；N，17.54。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1600，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO-D2O)δ：3.52&3.72(1H，ABq，J＝18Hz)，4.34(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.34                   &5.50(2H，ABq，J＝14Hz)，5.68(1H，d，J＝4.5Hz)，7.90(1H，d，d，J＝5Hz & 10Hz)，8.17(1H，d，J＝10Hz).
实施例26
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[6-(2-二甲氨乙硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐二盐酸盐
Figure C8610203400391
将7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(1.5g)、6-(2-二甲氨乙硫基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.5g)和碘化钾(1.5g)溶于5ml1N盐酸、5ml水和10ml乙腈的混合液内，溶液在60～70℃搅拌加热2小时。减压蒸除乙腈，残余物用0.01N盐酸在多孔聚合物MC Igel CHP 20P(日本Mitsubishi Kasei)柱上进行色谱分离。合并含有目的化合物的各部分，减压浓缩之，冷冻干燥残余物，得0.13g标题化合物。
元素分析(％)，按C23H24N10O5S3·2H2O·H/2H2O计：
计算值(％)：C，35.03；H，4.73；N，17.76。
实测值(％)：C，35.15；H，4.46；N，17.66。
红外光谱vmax KBrcm-1：1770，1675，1625，1510.
核磁共振谱(d6-DMSO-D2O)δ：2.90(6H，s)，3.3-3.85(6H，m)，4.08(3H，s)，5.18(1H，d，J＝4.5Hz).5.46(2H，br，s)，5.82(1H，d，J＝4.5Hz)，7.97(1H，d，J＝10Hz)，8.27(1H，br.s)，8.73(1H，d，J＝10Hz)，8.79(1H，br.s).
实施例27
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
根据实施例1的方法，使7β-[2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，可制得标题化合物。
元素分析，按C20H19N9O5S2·5H2O计：
计算值(％)：C，38.77；H，4.72；N，20.34。
实测值(％)：C，38.82；H，4.75；N，20.32。
红外光谱vmax KBrcm-1：1760，1665，1610，1520.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：2.56(3H，s)，3.00(2Hx1/2，ABqx1/2，J＝18Hz)，3.86(3H，s)，4.99(1H，d，J＝4.5Hz)，5.20                        &5.43(2H，ABq，J＝14Hz)，5.62(1H，d.d，J＝4.5Hz    &8Hz)，8.09(2H，br.s)，8.58-8.74(2H，m)，8.97(1H，br.s)，9.08(1H，br.s)，9.42(1H，d，J＝8Hz).
实施例28
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
(1)在20ml水和20ml乙腈的混合液内，加入7β-叔丁氧羰氨基-3-(3-氧代丁酰氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(4.14g)、咪唑并[1，2-b]哒嗪(4.14g)和碘化钠(8.28g)，混合物在70℃加热搅拌2小时。让反应物冷却到室温后，对其进行硅胶(100g)桂色谱分离。色谱桂用丙酮和95％的丙酮-水洗，然后用75％的丙酮-水洗脱出产品。合并含有目的化合物的各个部分，并将其浓缩，冷冻干燥残余物，得1.14g7β-叔丁氧羰氨基-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐粉末。
红外光谱vmax KBrcm-1：1760，1710，1610，1520，1385，1370.
核磁共振谱(d6-DMSO)δ：1.39(9H，s)，3.08&                                           3.48(2HABq，J＝18Hz)，4.91(1H，d，J＝6Hz)，5.1-5.6(3H，m)，7.6-8.2(2H，m)，8.78(2H，br.s)，9.07(1H，d，J＝4Hz)，9.31(1H，d，J＝10Hz).
薄层色谱[Merk，Art 5715；溶剂∶乙腈-水(4∶1)]，Rf＝0.4。
(2)将7β-(叔丁氧羰氨基)-3[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(1.45g)溶于20ml三氟乙酸中，溶液在室温下搅拌30分钟，减压浓缩反应混合物，残余物在搅拌下用100ml***处理，过滤收集析出的沉淀，用***洗，得到1.42g7β-氨基-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐三氟乙酸盐。产率95％。
红外光谱vmax KBrcm-1：1780，1680，1525，1410，1380
核磁共振谱(CF3COOD)δ：3.50 &3.80(2H，ABq，J＝18Hz)，5.51(2H，br.s)，5.58     &6.09(2H，ABq，J＝14Hz)，7.96(1H，d.d，J＝5Hz      &10Hz)，8.26(1H，d，J＝2Hz)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.71(1H，d，J＝10Hz)，9.00(1H，d，J＝5Hz).
薄层色谱[Merk，Art 5715；溶剂∶乙腈∶甲酸∶水＝3∶1∶1)，Rf＝0.5。
(3)在20ml二氯甲烷内加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-2-甲氧亚氨基乙酸(202mg)、N-羟基苯并***(153mg)和二环己基碳二亚胺(206mg)，所得悬浮液室温搅拌60分钟。滤除不溶物，滤液加到445mg7β-氨基-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐三氟乙酸盐在8ml二甲基乙酰胺中的溶液内，混合物在室温搅拌16小时，反应混合物中加入30毫升***。倾倒出醚层后，残余物溶于水中，在XAD-2柱中对其进行色谱分离。先用***，后用20％的乙醇-水洗色谱柱。浓缩含有目的化合物的洗脱液，残余物冷冻干燥，得0.2g标题化合物。
此化合物的红外光谱和实施例13化合物的相同。
实施例29
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
(1)在-20℃冷却下，将202mg2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酸在搅拌下加到218mg五氯化磷在3ml二氯甲烷中的溶液内，混合物在-20℃搅拌半小时，然后在-5℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，残余物用10ml己烷研磨，过滤收集沉淀物，得到2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氯的盐酸盐。
(2)在冰冷却下，于10ml丙酮和10ml水的混合液中溶入7β-氨基-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐的盐酸盐(354mg)。加入504mg碳酸氢钠并搅拌一分钟后，将(1)中制得的[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氯的盐酸盐全部加入，混合物在冰冷却下激烈搅拌20分钟。
在反应混合物内加入20ml乙酸乙酯，分出上层，。下层每次用20ml乙酸乙酯洗两次。水层分出后用浓盐酸酸化到pH1，然后用20ml甲乙酮与10ml乙酸乙酯的混合液洗，再用10ml甲乙酮与10ml乙酸乙酯的混合液洗。此后将水层pH调至3，在MC Igel CHP20P(日本，MitsnbishiKasei)柱上先用水后用含水乙腈进行色谱分离。将含有目的化合物的各个部分合并、浓缩，残余物冷冻干燥，得到标题化合物。
薄层色谱[硅酸Merck，Art 5715；溶剂∶(乙腈∶水＝4∶1)，Rf＝0.26。
红外光谱vmax KBrcm-1：1765，1660，1610，1520
实施例30
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
30-1)按照实施例29的方法，只是用606mg三乙胺代替504mg碳酸氢钠，即得标题化合物，此化合物通过将其IR谱、NMR谱、薄层色谱的比移植和高压液相色谱的滞留时间与实施例29的产品的相应参数相比较而得到了鉴定。
30-2)按照实施例29的方法，但用四氢呋喃代替丙酮，得到了标题化合物。
30-3)按照实施例29的方法，但用乙腈代替丙酮，得到了标题化合物。
实施例31
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]吡啶鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
将7β-氨基-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐的盐酸盐(354mg)溶于4ml二甲基甲酰胺和1.11g三丁胺的混合液内，将溶液冷却到-20℃。于此溶液中加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐(其加入量相当于按照实施例29、使用相同量的原料和试剂制得此化合物的量)，在-20℃～-10℃搅拌混合物10分钟，然后在-10℃～-0℃另外搅拌10分钟。用60ml乙酸乙酯稀释搅拌反应混合物，然后用2m14N的氯化氢***溶液处理。过滤收集析出的沉淀，用10ml乙酸乙酯和20ml二氯甲烷洗，然后将其悬浮于5ml水中。调节混合物pH至6后，在MCIgel，CHP-20P(Mitsubishi-Kasei，日本)柱上进行色谱分离。此柱先用水，后用含水乙腈洗，将含有目的化合物的各部分合并、浓缩，冷冻干燥残余物，得到标题化合物。
所得产品的红外光谱、核磁共振谱、薄层色谱的比移值和高压液相色谱的滞留时间等数据和实施例29中制得的化合物的相应数据相同。
实施例32
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
32-1)按照实施例31的方法，但用二甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺，制得标题化合物，此化合物通过物理-化学测定方法得到了鉴定。
32-2)按照实施例31的方法，但用三乙胺代替三丁胺，得到标题化合物。

Claims (13)

1.生产具有下式化合物或其可作药用的盐或酯的方法
Figure C8610203400021
式中R1是氨基，R3是氢原子或C1-3烷基或由卤原子、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或氰基取代的C1-6烷基，取代基数目为1-3； Z是S，R4是氢原子，R13是氢原子，A+是一个在其2，3位或3，4位形成了一个稠环的可被选择性取代的咪唑鎓-1-基，其中与咪唑稠合的环是一个含氮的5-6员芳香杂环，其可未取代或被C1-6烷基，卤原子，C1-6烷氧基，二-C1-6烷氨基，二-C1-6烷氨基-C1-6烷硫基，氰基或二-C1-6烷氨基-C1-6烷基取代，取代基数目为1-2，该方法包括，(1)使式为
(式中各符号的意义同上所述)的化合物或其盐或酯与式为
Figure C8610203400023
的羧酸或其盐或易反应的衍生物反应(其中R1′为氨基，其可被常规保护氨基的基团保护，R3如上定义)，或(2)使式为
(式中，R5是羟基，酰氧基、氨基甲酰氧基，取代的氨基甲酰氧基或卤原子，其它符号的意义同上所述)的化合物或其盐或酯与式A′的咪唑化合物或其盐反应[A′是相应于A+的游离碱]，或(3)使式为
Figure C8610203400025
(式中各符号的意义同上所述)的化合物或其盐或其酯与式R3″OH(式中R3″除不为氢外，与R3定义相同)的化合物或其易反应的衍生物反应，和如需要，除去保护基和/或转变为药用盐。
2.根据权利要求1的方法，其中R3为C1-3烷基，其可被卤原子、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或氰基所取代，取代基的数目为1至3。
3.根据权利要求1的方法，其中R3是氢原子。
4.根据权利要求1的方法，其中A+是咪唑并[1，5-a]吡啶鎓-2-基，该基团被C1-6烷基、卤原子或氰基所取代，取代基的数目为1-2。
5.根据权利要求1的方法，其中R3是C1-3烷基，A+是被氟或氰基所取代的咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基。
6.根据权利要求1的方法，其中A+是咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基。
7.根据权利要求1的方法，其中A+是咪唑并[1.2-a]吡啶鎓-1-基，咪唑并[1.，5-a]吡啶鎓-2-基或咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基。
8.根据权利要求1的方法，其中R3是可由卤原子、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基或氰基取代的C1-3烷基，A+是咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基、咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-2-基或咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基。
9.根据权利要求1的方法，其中A+是一种可以被下列基团取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓-1-基：C1-6烷基、卤素C1-6烷氧基、二-C1-6烷基氨基、-C1-6烷氨基-C1-6烷硫基取代基，数目为1或2。
10.根据权利要求1的方法，其中A+是可以被卤代、氰基或二-C1-6烷氨基-C1-6烷基所取代的咪唑并[1，2-a]吡啶鎓-1-基，取代基的数目为1到2。
11.根据权利要求1的方法，其中R3是可以被羧基或氰基取代的C1-3烷基，取代基数目为1-3。
12.根据权利要求1的方法，其中将7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[3-氧代丁酰氧代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐与咪唑并[1，2-b]哒嗪反应。
13.根据权利要求1的方法，其中A+为下式基团：
Figure C8610203400031
其可未取代或被C1-6烷基，卤原子，C1-6烷氧基，二-C1-6烷氨基，二-C1-6烷氨基-C1-6烷硫基，氰基或二-C1-6烷氨基-C1-6烷基，取代基数目为1至2。
CN86102034A 1985-03-01 1986-02-28 抗菌化合物的生产方法 Expired - Fee Related CN1030657C (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1985/000102 WO1986005184A1 (en) 1985-03-01 1985-03-01 Antibacterial compound
JPJP85/00102 1985-03-01
JPPCT/JP85/00102 1985-03-01
NO851538 1985-04-17
NO851538A NO165842C (no) 1984-04-23 1985-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
JP20932085 1985-09-20
JP209320/85 1985-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN86102034A CN86102034A (zh) 1987-01-07
CN1030657C true CN1030657C (zh) 1996-01-10

Family

ID=27304712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN86102034A Expired - Fee Related CN1030657C (zh) 1985-03-01 1986-02-28 抗菌化合物的生产方法

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0203271B1 (zh)
JP (1) JPS62149682A (zh)
CN (1) CN1030657C (zh)
AR (1) AR247398A1 (zh)
AU (1) AU598728B2 (zh)
CA (1) CA1295995C (zh)
DE (1) DE3688477T2 (zh)
ES (3) ES8705892A1 (zh)
NO (1) NO166283C (zh)
NZ (1) NZ215333A (zh)
WO (1) WO1986005183A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
JP2519054B2 (ja) * 1986-06-09 1996-07-31 武田薬品工業株式会社 新規セフェム化合物
DE3707019A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0304858A3 (en) * 1987-08-25 1989-12-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU615966B2 (en) * 1987-12-04 1991-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystals of cephem hydrochloride
US4933334A (en) * 1987-12-04 1990-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic composition
PH27291A (en) * 1989-01-31 1993-05-04 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazolpyrimidazines their production and use
EP0440119A1 (en) * 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine compounds, their production and use
EP0444549B1 (en) * 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazines their production and use
JPH09110877A (ja) * 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
MX2011004636A (es) 2008-10-31 2011-06-20 Shionogi & Co Cefarosporinas que tienen un grupo catecol.
CN101735245A (zh) * 2008-11-05 2010-06-16 杨石 盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法
CN102070655B (zh) * 2009-11-23 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有咪唑环的头孢菌素衍生物
JP5909441B2 (ja) 2010-04-05 2016-04-26 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセフェム化合物
US8883773B2 (en) 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
TWI547496B (zh) 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
CN103570749A (zh) * 2013-11-15 2014-02-12 安徽悦康凯悦制药有限公司 一种头孢唑兰制备工艺
CN105153201B (zh) * 2015-08-29 2017-08-22 济南康和医药科技有限公司 一种盐酸头孢唑兰的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
ES8306160A1 (es) * 1981-04-03 1983-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem".
DE3247614A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3336757A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NO165842C (no) * 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO166283C (no) 1991-06-26
ES552525A0 (es) 1987-05-16
NO860725L (no) 1986-09-02
JPH0257074B2 (zh) 1990-12-03
AR247398A1 (es) 1994-12-29
DE3688477T2 (de) 1993-09-16
CA1295995C (en) 1992-02-18
EP0203271A2 (en) 1986-12-03
EP0203271A3 (en) 1988-06-01
WO1986005183A1 (en) 1986-09-12
ES8801289A1 (es) 1988-01-01
CN86102034A (zh) 1987-01-07
DE3688477D1 (de) 1993-07-01
AU5416886A (en) 1986-09-04
ES557183A0 (es) 1988-01-01
AU598728B2 (en) 1990-07-05
NO166283B (no) 1991-03-18
NZ215333A (en) 1988-09-29
ES8801290A1 (es) 1988-01-01
ES8705892A1 (es) 1987-05-16
ES557182A0 (es) 1988-01-01
EP0203271B1 (en) 1993-05-26
JPS62149682A (ja) 1987-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1030657C (zh) 抗菌化合物的生产方法
CN1031378A (zh) 抗菌化合物
CN1022036C (zh) 一种头孢菌素化合物的制备方法
CN1653072A (zh) 广谱的头孢菌素类化合物
CN1149874A (zh) 头孢菌素类抗菌素
CN1046524C (zh) 头孢菌素衍生物
CN1120840A (zh) 新的杂环衍生物
CN87106452A (zh) 新的头孢烯类化合物及其制备方法
CN1066735C (zh) 头孢菌素类抗生素
CN1142937C (zh) 抗细菌的头孢菌素
CN1922190A (zh) 3－吡啶甲基头胞化合物
CN87105204A (zh) 酰基衍生物
CN87104995A (zh) β-内酰胺化合物和其制备方法，含该化合物的治疗细菌感染的组合物及合成该化合物的中间产物
CN1035509A (zh) 头孢菌素类衍生物及其制备方法
CN1210539A (zh) 新型头孢烯化合物及其医药用途
CN86101695A (zh) 制备β-内酰胺类抗生素的方法及其在药物中的应用
CN1022629C (zh) 新型头孢菌素化合物的制备方法
CN1036959A (zh) 新型头孢烯化合物及其制备方法
CN1173979C (zh) 丙烯基头孢茵素衍生物
CN1020340C (zh) 1-碳代头孢菌素类抗生素的制备方法
CN85105977A (zh) 抗菌化合物的制备方法
CN85106733A (zh) 新头孢菌素化合物的制备方法
CN1084173A (zh) 1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其制备
CN85101404A (zh) 头孢菌素衍生物的生产过程
CN1300290A (zh) 新的头孢菌素化合物,其制备方法及含有它们的抗菌组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee