CN102105437B - 金刚烷基二酰胺衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的金刚烷基-二酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2如本文限定；和涉及药用组合物和使用所述化合物的方法。

Description

金刚烷基二酰胺衍生物及其应用
发明领域
本发明提供金刚烷基二酰胺(adamantly diamide)衍生物，以及药用组合物和使用所述化合物的治疗方法。
发明背景
本发明涉及金刚烷基二酰胺衍生物，其用作代谢型谷氨酸受体5(mGlu5受体或mGluR5)的变构调节剂，以及涉及药用组合物和使用这些化合物的治疗方法。
谷氨酸是哺乳动物中枢神经***中主要的兴奋性神经递质。一种调节谷氨酸神经传递的方式是通过代谢型谷氨酸受体(mGluRs)；另一种方式是离子型受体。目前，已克隆8种mGluRs，根据序列同源性、优选信号转导途径和药理学分为3组。mGluRs的I组包括mGluR1和mGluR5，而II组包括mGluR2和mGluR3，及III组包括mGlu4、6、7和8受体。
mGlu受体在正常脑功能以及神经、精神和神经肌肉疾病中具有重要作用。mGlu5受体主要位于突触后，且高度表达于边缘脑区。mGlu5受体还表达于丘脑、脊髓和迷走神经***，和周围表达于皮肤神经末梢和C纤维上。
业已显示mGlu5受体的配体预示周围和中枢神经***疾病。参阅如G.Jaeschke等，“mGlu 5receptor antagonists and their therapeuticpotential(mGlu5受体拮抗剂及其治疗的潜在性)，”Expert Opin.Ther.Patents，2008，18，2：123-142。还有人提出可通过相对于不同mGluR亚型而言脑渗透低和选择性不足限制针对正位结合位点(orthostericbinding site)的谷氨酸类似物。合成激动剂可导致受体的连续刺激，因为通常认为它们的代谢稳定的。由于可能的受体脱敏问题，这种连续刺激不一定是需要的。而且，就受体对受体占有而言，合成拮抗剂可导致受体功能的延长阻断，这可能与中枢神经***疾病病理学的动态变化不相符。
但是，通过变构调节对mGlu5受体产生更具有选择性和控制性的“细调(fine-tuning)”作用是可行的。参阅如P.Bach等，“Metabotropicglutamate receptor 5 modulators and their potential therapeuticapplications(代谢型谷氨酸受体5调节剂及其潜在的治疗应用)，”Expert Opin.THer.Patents，2007，17，4：371-381。变构调节指通过调节剂配体与受体上的位点结合，所述位点不同于正位初级底物或配体结合位点。这种配体结合过程导致构象变化，可对蛋白质(如G蛋白偶联受体如mGluRs，包括mGluR5)的功能产生深远影响。变构调节mGlu5受体的新mGluR5配体可改善传统中枢神经***药物的治疗窗和/或中枢神经***疾病的治疗。本发明涉及这些，及其它重要目标。
发明概述
本发明提供式(I)化合物：
其中：
R1和R2各自独立是烷基、环烷基、酮基环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述基团独立被烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3任选一-、二-或三-取代，
其中：
R3是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其被卤素、C1-C3烷氧基、OH、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-3烷基杂环基、C1-C3烷基氨基甲酸基(alkylcarbamate)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH或-O-C1-C6烷基任选取代；
前提是式(I)化合物不是：
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(3-甲氧基-苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(4-乙氧基-苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(4-甲氧基-苯甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(2-碘-苯甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双-苯甲酰胺；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3-硝基苯甲酰胺)；和
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双-(3-吡啶甲酰胺)；或
其药学上可接受的盐。
本发明还提供药用组合物，所述药用组合物包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗疾病或病症的方法，方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物，其中疾病或病症是中枢神经***疾病或病症。在方法的一些实施方案中，治疗疾病或病症的症状。
发明详述
一方面，本发明提供金刚烷基二酰胺衍生物。本发明包括式(I)化合物：
其中：
R1和R2各自独立是烷基、环烷基、酮基环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述基团独立被烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3任选一-、二-或三-取代，其中：
R3是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其被卤素、C1-C3烷氧基、OH、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基杂环基、C1-C3烷基氨基甲酸基、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH或-O-C1-C6烷基任选取代；前提是式(I)化合物不是：
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(3-甲氧基-苯甲酰胺)(即CAS登记号为899289-36-2的化合物)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(4-乙氧基-苯甲酰胺)(即CAS登记号为899289-24-8的化合物)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(4-甲氧基-苯甲酰胺)(即CAS登记号为899259-96-2的化合物)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺)(即CAS登记号为173068-46-7的化合物)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(2-碘-苯甲酰胺)(即CAS登记号为899259-92-8的化合物)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双-苯甲酰胺(即CAS登记号为103307-81-9的化合物)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3-硝基苯甲酰胺)(即CAS登记号为350024-39-4的化合物)；和
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双-(3-吡啶甲酰胺)(即CAS登记号为371933-95-8的化合物)；或
其药学上可接受的盐。
除非另外说明，单独或作为基团一部分使用的术语“烷基”在本文定义为1-8个碳原子的直链或支链饱和烃。在一些实施方案中，烷基部份包含8、7、6、5、4、3、2或1个碳原子。当术语“烷基”没有标明碳原子范围出现于本文时，指范围是C1-C8。饱和烃烷基部分的实例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“烷氧基”在本文定义为-O-烷基，其中“烷基”如前文定义。烷氧基部分的实例包括但不限于化学基团如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和同系物、异构体等。烷氧基还指-O-烷基部分，其中烷基被羟基、氰基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺、二烷基酰胺等取代，包括但不限于-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-OCH3、-OC1-C4烷基-NHCH3、-OC1-C4烷基-N(CH3)2、-OC1-C4烷基-CONHCH3、-OC1-C4烷基-CON(CH3)2、-OC1-C4烷基-NHCOCH3和-OC1-C4烷基-N(CH3)COCH3。
用于本文时，除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“环烷基”在本文定义为具有3-8个碳原子的环状烷基，其中“烷基”如本文定义。环烷基部分的实例包括但不限于化学基团如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
用于本文时，除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“酮基环烷基”在本文定义为具有酮基连接其上的环烷基，其中“环烷基”如本文定义。实例包括环戊酮或环己酮。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“卤代基”或“卤素”在本文定义为氟代、氯代、溴代或碘代。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“芳基”在本文定义为至多14个碳原子的芳烃，其可以是单个环(单环)或多个环(如双环、三环、多环)稠合一起或共价连接。芳基部分的任何合适环位都可与定义的化学结构共价连接。芳基部分的实例包括但不限于化学基团如苯基、苄基、1-萘基、2-萘基等。芳基可以未被取代或如本文描述被取代。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“杂芳基”在本文定义为单环或多环(稠合一起或共价连接)芳族烃环，所述环包含一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基包含至多14个碳原子和1-6个杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-***基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、2-喹啉基、2-喹唑啉基、3-苯基-2-喹啉基等。杂芳基可以未被取代或者如本文描述被取代。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“杂环基”在本文定义为通过从杂环的任何环原子上脱除氢原子形成的一价基团。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“酰基”在本文定义为式-C(O)-烷基基团，其中烷基如前文定义；即烷基羰基，如甲酰基、乙酰基等。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“氨基烷基”在本文定义为烷基-氨基，其中术语“烷基”如前文定义，和术语“氨基”是-NH2、-NH-或-N＜。非限制性实例包括-CH3NH-、CH3CH2NH-、(C1-C3烷基)NH-、(C1-C3烷基)2N-等。
除非另外说明，单独或与其它术语联合使用的术语“烷基氨基”在本文定义为氨基-烷基，其中术语“烷基”如前文定义，术语“氨基”是-NH2、-NH--或-N＜。非限制性实例包括-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2等。
在本发明的一些实施方案中，R1和R2都是芳基。在一些实施方案中，R1和R2都是杂芳基。在一些实施方案中，R1是芳基且R2是杂芳基。在本发明的一些实施方案中，至少一个芳基是苯基。在一些实施方案中，至少一个杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡唑基、吲唑基、噻吩基、呋喃基或苯并呋喃基。在一些实施方案中，两个芳基都是苯基。在一些实施方案中，两个杂芳基都选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡唑基、吲唑基、噻吩基、呋喃基和苯并呋喃基。
在本发明的一些实施方案中，至少一个芳基或杂芳基如前文描述被取代。在一些此类实施方案中，1、2或3个取代基独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、氯代、氟代、呋喃基和噻吩基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立选自苯基、3或4-甲基-苯基、3或4-氯-苯基、3或4-氟-苯基、3或4-二甲基氨基-乙氧基-苯基、3或4-二甲基氨基-苯基、3或4-氰基-苯基、3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、吡啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、4-或5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、吡嗪-2-基、噻唑-2-基、5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基、1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基、5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基、吲唑-3-基，2-甲基-2H-吲唑-3-基、苯并呋喃基、苯并呋喃-5-基。
在一些实施方案中，本发明的化合物是公开于以下实验部分的化合物。在一些实施方案中，化合物是以下表1、2、3或4之一中所列的化合物。
在本发明的一些实施方案中，R1和R2都是芳基。在一些实施方案中，R1和R2都是杂芳基。在一些实施方案中，R1是芳基且R2是杂芳基。在一些实施方案中，R1或R2是杂芳基。在一些实施方案中，R1或R2是芳基。
在本发明的一些实施方案中，至少一个芳基是苯基。在一些实施方案中，至少一个杂芳基是苯并呋喃基、苯并[c]异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二英基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基。
在一些实施方案中，两个芳基都是苯基。在一些实施方案中，两个杂芳基都选自，至少一个杂芳基是苯并呋喃基、苯并[c]异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二英基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基。
在一些实施方案中，杂芳基是吡啶基，且吡啶基如前文定义被一-、二-或三-取代。在一些此类实施方案中，一-、二-或三-取代基独立是杂芳基、杂环基、杂环基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3，其中R3如前文定义。
在本发明的一些实施方案中，R1是芳基或杂芳基，R2是环烷基、酮基环烷基或杂环基。在一些实施方案中，R1或R2是环烷基。在一些实施方案中，至少一个环烷基是环丁基、环己基、环戊基或环丙基。在一些实施方案中，环烷基在前文定义的三-取代上进一步被取代，即环烷基被取代超过前文描述的三次；例如，环烷基被氟四-取代。
在本发明的一些实施方案中，至少一个环烷基、酮基环烷基、杂环基、芳基或杂芳基如前文描述被取代。在一些此类实施方案中，1、2或3个取代基独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、氯代、氟代、呋喃基和噻吩基。
在一些实施方案中，一-、二-或三-取代基独立选自氨基、氯代、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基-乙氧基、甲基、甲基氨基、甲氧基、氟代、-C(O)NHCH3、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本发明化合物是公开于以下实验部分的化合物。在一些实施方案中，化合物是以下表1、表2、表3或表4之一中所列的化合物。
本发明的另一方面是组合物，所述组合物包含药学上有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的组合物可适用于任何给药方式，如口服(包括舌下)、经植入物、胃肠外(包括静脉内、腹膜内、关节内和皮下注射)、直肠、鼻内、局部、眼部(经滴眼剂)、***和经皮。
本发明的化合物可作为游离碱或采用由药学上可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。盐包括但不限于以下：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸所成的盐，和与有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、扑酸和对甲苯磺酸所成的盐。其它盐包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙和镁，或与有机碱所成的盐，包括季铵盐。药学上可接受的无机和有机酸加成盐的更多非限制性实例包括列出于[S.M.Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，1：2，和G.S.Paulekuhn等，J.Med.Chem.2007，5026：6665-6672]的盐。
本发明的化合物还可采用酯、氨基甲酸酯及其它常规前药形式使用，所述前药形式通常是很容易在体内转化为活性部分的化合物的功能性衍生物。还包括限定为将化合物引入生物***后产生活性物质的本发明化合物的代谢物。
当如上描述应用本发明化合物时，可将其与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体如溶剂、稀释剂等合并。此类药用制剂可采用此类形式如片剂、胶囊剂(包括如时间释放和持续释放制剂)、丸剂、锭剂、气雾剂、可分散粉剂、粒剂、溶液、混悬液(包含例如助悬剂，例如约0.05-约5％助悬剂)、糖浆剂(包含例如糖或糖替代物如阿司帕坦，例如约10-约50％糖或糖替代物)、酏剂等口服给药，或者采用无菌注射溶液、混悬液或乳液的形式(如在等渗介质中包含约0.05-约5％助悬剂)胃肠外给药。此类制剂可包含例如约25-约90％活性成分和载体，更通常是5％-约60％重量。所用活性成分(如本发明化合物或盐及其前药或代谢物)的有效剂量可根据所用具体化合物、盐、前药或代谢物，给药方式，患者的年龄、体重、性别和身体状况，和正治疗的疾病、紊乱、病症和/或***的严重度而变化。本领域技术人员将清楚对个体哺乳动物进行合适给药和剂型的选择。此类决定是本领域医生、兽医或普通临床工作者的日常工作(参阅如Harrison′s Principes of InternalMedicine(内科医学的Harrison′s原理)，Anthony Fauci等.(eds.)第14版.New York：McGraw Hill(1998))。而且，可调节剂量方案以提供最佳治疗效应。例如，可以每天给予几个分剂量或者可根据治疗情况需要的提示相应地减小剂量。
当适合活性成分的性质和所需具体给药形式时，可使用固体载体如淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，液体载体如无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油如玉米、花生和芝麻油。可优选包含通常用于制备药用组合物的辅剂。辅剂的非限制性实例包括调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
活性化合物还可胃肠外或腹膜内给药。可在适合与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备呈游离碱、中性化合物或药学上可接受的盐的活性化合物的溶液或混悬液。还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。这些制剂可包含防腐剂以防止在正常贮存和使用条件下微生物的生长。
适合注射或输注使用的药用形式包括无菌水溶液、混悬液或分散液，和用于临时制备无菌注射或输注溶液、混悬液或分散液的无菌粉剂。在所有情况下，剂型必须无菌，必须流动达到容易注射和输注的程度。它在制造和贮存条件下必须稳定，必须防腐防止微生物的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇和多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
另外，可用本领域普通技术人员已知适合鼻内或经皮递药的溶媒鼻内或经皮给予本发明的活性化合物。经皮给药包括跨过身体表面和身体通道内层包括上皮和粘膜组织的所有给药方式，使用载体***如洗剂、霜剂、泡沫、糊剂、贴剂、混悬液、溶液和栓剂(直肠和***)。霜剂和软膏剂可以是水包油或油包水型粘稠液体或半固体乳剂。由吸收性粉末组成的糊剂也可能合适，所述粉末分散在含活性成分的石油或亲水石油中。多种闭合装置(occlusive devices)可用于将活性成分释放入血流内，如覆盖装有活性成分(包含或不包含载体)的贮器的半透膜，或者装有活性成分的基质。在文献中已知其它闭合装置。当使用经皮递药***时，将以连续而不是单次或分次日剂量的方式给予剂量。
本发明化合物还可采用脂质体递药***的形式给药，其中脂质体类脂双层由各种磷脂形成。本发明化合物还可通过用载体如与化合物偶联的单克隆抗体递送。本发明化合物还可与其偶联的其它载体是可用于实现控制释放活性成分的可溶性聚合物或可生物降解聚合物。
本领域技术人员理解本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可产生对映体和非对映体。本发明包括所有立体异构体，包括各非对映体和拆分的、对映体纯的立体异构体，以及外消旋体，和立体异构体的所有其它变体，及其混合物和药学上可接受的盐，其具备所述活性。通过本领域技术人员已知的常规操作可获得纯形式的旋光异构体，包括但不限于手性层析分离、非对映体盐形成、动态拆分和不对称合成。还理解本发明包括具备所述活性的所有可能的区域异构体、内-外异构体及其混合物。通过本领域技术人员已知的常规操作可获得纯形式的此类异构体，包括但不限于柱层析、薄层层析和高效液相层析。本领域技术人员理解本发明的一些化合物可能因为位阻旋转而呈手性，产生阻转异构体，可将其通过本领域技术人员已知的常规操作拆分并以其纯形式获得。本领域技术人员还理解本发明的一些化合物包括结构异构体，包括互变异构体。
本发明还包括本发明化合物的所有多晶型物和水合物。
本发明另一方面是使用本发明化合物的方法。应理解本发明包括所有同时、按顺序或单独使用本发明化合物与可用于本文所述方法的任何药用组合物的任何组合。
在一些实施方案中，方法包括给予有效量的两种或更多种本文所述化合物或其盐的组合。特别指出短语“两种或更多种本文所述化合物或其盐的组合”，或“至少一种本文所述化合物，或其药学上可接受的盐”，或描述具体化合物的类似文字，包括以任何比例和盐、中性或游离碱形式的组合给予此类化合物；即包括各自以碱形式、各自以中性形式或各自以盐形式，或者一种或多种以碱形式且一种或多种以中性形式，或者一种或多种以碱形式且一种或多种以盐形式，或者一种或多种以中性形式且一种或多种以盐形式，以任何比例的中性和/或碱性化合物和/或盐的方式给予此类化合物。
用于本文时，短语“有效量”当用于本发明化合物时，意欲指足以产生预期生物学效应的量。短语“治疗有效量”当用于本发明化合物时，意欲指足以改善、缓解、稳定、逆转、减慢或延迟病症或疾病状态进展，或者病症或疾病症状的化合物的量。在一些实施方案中，本发明的方法提供化合物组合的给药。在此类情况下，“有效量”是足以产生预期生物学效应的组合的量。
术语“疗法”或“治疗”用于本文指治愈、改善或逆转疾病或病症的进展，或者改善或逆转此类疾病或病症的一种或多种症状或副作用。“疗法”或“治疗”用于本文还指抑制或阻断，如延缓、终止、阻止、妨碍或阻碍疾病或病症的症状、病情或状态的进展。对于本发明的目的而言，“疗法”或“治疗”还指获得有益或所需临床结果的方法，其中“有益或所需临床结果”包括但不限于症状缓解、病症或疾病程度减轻、稳定(即不加重)疾病或病情、延迟或减慢疾病或病情、改善或缓解疾病或病情症，和减轻疾病或病症，无论是部分或全部，可检测或不可检测的。
术语“防止”或“预防”用于本文指防止发生或存在。术语“给予”用于本文指直接给予本发明化合物，或者给予将在哺乳动物内形成有效量化合物的所述化合物的前药、衍生物或类似物。
本发明还提供治疗疾病或病症的方法，方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物，其中疾病或病症是中枢神经***疾病或病症。
本发明d化合物可变构调节mGlu5受体。增强或赋予正位配体(orthosteric ligand)对mGluR5受体亲和力和/或增强或赋予正位激动剂功效的变构调节剂是变构增强剂(或增效剂)或正性变构调节剂(PAM)。参阅如May，L.T.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2007，47，1-51。降低或减小正位配体对mGluR5受体的亲和力和/或降低或减小正位激动剂功效的变构调节剂是变构拮抗剂(或抑制剂)或负性变构调节剂(NAM)。Id.
在一些实施方案中，本发明方法的哺乳动物是人。
在本发明方法的一些实施方案中，中枢神经***疾病或病症是认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症。在一些此类实施方案中，认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症选自心境障碍、焦虑症、精神***症(包括精神***性障碍)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、外伤诱发的神经变性、AIDS诱发的脑病、另一种感染相关性脑病(即非AIDS诱发的脑病)、脆性X染色体综合征、孤独症谱系障碍(autism spectrumdisorder)，及其组合。
用于本文时，短语“心境障碍”指几种以情绪状态异常为特征的心理障碍中的任何一种，例如但不限于双相情感障碍、抑郁症、循环情感障碍、心境恶劣、因全身疾病所致心境障碍、未另外指定的心境障碍和药物诱发的心境障碍；其特征参阅Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(精神疾病的诊断或统计学手册)，第四版(DSM-IV)(American Psychiatric Association(美国精神病协会)：Arlington，VA，1994)。
用于本文时，短语“孤独症谱系障碍”(ASD)指导致思维、感觉、语言和与他人联系的能力出现严重和广泛受损的障碍，其通常首先在幼童时期诊断，从称为孤独症(“典型”自闭症)的严重形式，经过未另外指定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)，至病情很轻的广泛形式，阿斯佩各综合征(Asperger syndrome)。该短语用于本文时，还包括Rett综合征和儿童瓦解性精神障碍，用于本文时与短语“广泛性发育障碍(PDDs)”同义。
在一些此类实施方案中，心境障碍是抑郁(即抑郁症)。在一些此类实施方案中，抑郁选自非典型抑郁、双相抑郁、单相抑郁、重性抑郁症、内因性抑郁症(即没有明确病因的急性抑郁症)、更年期抑郁症(即中年或老年发病的抑郁症)、反应性抑郁症(即由明确的外伤生活事件导致的抑郁症)、产后抑郁症、原发性抑郁症(即没有明确身体或心理原因如疾病或病症的抑郁症)、精神病性抑郁和继发性抑郁症(即似乎由一些其它潜在疾病如另一种疾病或病症导致的抑郁症)。
在一些此类实施方案中，焦虑症疾病或病症选自广泛性焦虑症、惊恐焦虑症、强迫性障碍、社交恐怖症、行为焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、急性应激反应、适应障碍、疑病障碍、分离焦虑症、广场恐怖症、特定恐怖症(specific phobia)、因全身疾病引起的焦虑症、物质诱发的焦虑症、酒精戒断诱发的焦虑症，及其组合。
在一些实施方案中，本发明方法的中枢神经***疾病或病症是癫痫疾病或病症。在一些实施方案中，癫痫疾病或病症选自惊厥、癫痫、癫痫持续状态，及其组合。
在一些实施方案中，本发明方法的中枢神经***疾病或病症是疼痛疾病或病症，其选自炎性疼痛、神经性疼痛和偏头痛。在一些实施方案中，神经性疼痛或偏头痛疾病或病症选自异常性疼痛、痛觉过敏、幻痛、与糖尿病神经病变有关的神经性疼痛、与偏头痛有关的神经性疼痛，及其组合。
在一些实施方案中，本发明方法的中枢神经***疾病或病症是神经元过度兴奋状态疾病或病症。在一些实施方案中，神经元过度兴奋状态疾病或病症是药物戒断时的神经元过度兴奋状态、中毒时的神经元过度兴奋状态，或其组合。
在本发明方法的一些实施方案中，治疗至少一种认知神经变性、精神或神经疾病或病症的症状。
在一些实施方案中，认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症是抑郁症。在一些此类实施方案中，抑郁症的至少一种症状是情绪低落，情感低落，对一些或全部活动丧失兴趣或愉快，食欲改变，体重改变，睡眠方式改变，缺乏活力，疲劳，自尊心低(low self esteem)，思维、注意力或决断的能力下降，感觉绝望或无价值，精神运动性激惹(psychomotor agitation)或迟缓，自责(self-reproach)，不适当的内疚感，经常想到死亡或***，计划或企图***，或其组合。
在一些实施方案中，认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症是焦虑症。在一些此类实施方案中，焦虑症的至少一种症状是恐惧、害怕、战栗、肌痛、失眠、腹部不适、头晕、易怒、固执、重复性思维(recurring thoughts)、强迫、心悸、胸痛、胸部不适、出汗、刺痛感、感觉窒息、害怕失去控制、幻觉、梦魇、***性思维(intrusive thoughts)、***性回忆、回避行为、情感麻木、不能入睡、焦虑感、活动过度的惊恐反应、警觉过度、爆怒、衰弱、脸红、大量出汗，或其组合。
在一些实施方案中，认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症是精神***症。在一些此类实施方案中，精神***症的至少一种症状是选自幻觉、妄想、偏执狂及其组合的正性症状。在一些此类实施方案中，精神***症的症状是选自社会退缩、情感贫乏(flat affect)、快感缺乏、动机不强(decreased motivation)及其组合的负性症状。在一些此类实施方案中，精神***症的症状是选自注意力严重缺乏、对象名(object naming)严重缺乏、工作记忆严重缺乏、长期记忆贮存严重缺乏、执行功能严重缺乏、信息加工减慢、神经活性减慢、长期抑郁及其组合的认知症状。
在本发明方法的一些实施方案中，认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症是帕金森氏病。在一些此类实施方案中，帕金森氏病的至少一种症状是左旋多巴诱发的运动障碍、平衡力差、帕金森步态、运动徐缓、强直、震颤、言语改变、面部表情丧失、写字过小症、吞咽困难、流涎、疼痛、痴呆、精神错乱、睡眠紊乱、便秘、皮肤问题、抑郁症、害怕、焦虑、记忆困难、思维迟钝、性功能障碍、排尿问题、疲劳、疼痛、活力丧失，或其组合。
在一些实施方案中，认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症是阿尔茨海默氏病。在一些此类实施方案中，阿尔茨海默氏病的至少一种症状是记忆力减退、注意力减退、判断力减退、决策力减退、对身体周围环境的定位障碍、语言能力减退、速度依赖性活动障碍、抽象推理缺乏、视觉空间能力减退、执行功能减退、行为障碍缺陷、漠不关心和被动、冷漠、不适当的衣着、自理能力差、激动不安、狂躁爆怒(violent outburst)、攻击行为、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、人格改变、心境改变、痴呆，或其组合。
在一些实施方案中，认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症是多发性硬化。在一些此类实施方案中，多发性硬化的至少一种症状是视神经炎视力模糊、眼痛、色觉丧失、失明、复视、眼球震颤快速眼动、视测距障碍、经常眼动调节不足或过度、核间眼肌麻痹、眼球震颤、复视、运动和声音光幻视、复视、传入瞳孔缺损、运动麻痹、单肢轻瘫、下肢轻瘫、轻偏瘫、四肢麻痹(quadraparesis plegia)、截瘫、偏瘫、四肢瘫痪、四肢麻痹(quadriplegia)、痉挛、构音障碍、肌萎缩、抽搐、惊厥、张力减低、阵挛、肌阵挛、多发性纤维性肌阵挛、多动腿综合征、足下垂功能失调性反射(MRSs，Babinski′s，Hoffman′s，Chaddock′s)、感觉异常、麻木、神经痛、神经性疼痛、神经源性疼痛、l′hermitte′s、本体感觉障碍、三叉神经痛、共济失调、意向性震颤、辨距不良、前庭性共济失调、眩晕、言语共济失调、张力障碍、轮替运动障碍、尿频、膀胱痉挛、弛缓性膀胱(flaccid bladder)、逼尿肌***协同失调、***功能障碍、性快感缺乏、逆行性***、***、便秘、排便急迫、抑郁、认知功能障碍、痴呆、情感变动、情绪不稳、欣快症、双相综合征、焦虑、失语、言语障碍、疲劳、马托夫综合征(uhthoffs symptom)、胃食管反流、睡眠障碍，或其组合。
本发明还提供治疗胃食管反流的方法，方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物。
本发明还提供治疗酒精依赖的方法，方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物。
在一些实施方案中，本发明化合物用于制备治疗中枢神经***疾病或病症的药物。在一些实施方案中，中枢神经疾病或病症如本文先前公开。
本发明的另一方面是制备本发明化合物的方法。
本发明化合物的制备
可根据下文列出的通用方法之一(非限制性)制备本发明的化合物。例如，以下流程1-11预期用于举例说明本发明的一些实施方案，并不因为它们而限制本发明。
除非在具体情况下另外说明，下文限定用于本文的缩略词。
BOP＝苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐，CAS No.56602-33-6
DCM＝二氯甲烷或二氯甲烷
DIEA＝N，N-二异丙基乙胺，CAS No.7087-68-5
DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，CAS No.127-19-5
DMC＝二甲基氯化咪唑啉
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，CAS No.68-12-2
DPPA＝叠氮磷酸二苯酯，CAS No.26386-88-9
EDCI＝N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，CAS No.93128-40-6
HBTU＝2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，CASNo.94790-37-1
NMP＝N-甲基-吡咯烷酮，CAS No.872-50-4
PyBOP＝苯并***-1-基-氧基三吡咯烷子基六氟磷酸盐，CAS No.128625-52-5
RT或rt＝室温
TBTU＝O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐，CASNo.125700-67-6
TEA＝三乙醇胺，CAS No.102-71-6
THF＝四氢呋喃，CAS No.109-99-9
可用市售获得的化合物1，金刚烷-1，3-二胺，用常规酰胺化程序通过流程1列出的过程制备式(I)(R1＝R2)的对称酰胺，其中R1等于R2，且R1和R2如前文定义。
流程1
还可通过流程2和3列出的过程制备式(I)(R1≠R2)的不对称酰胺，其中R1和R2如前文定义。
流程2
用常规酰胺化程序，用R1COCl和R2COCl的混合物，或R1CO2H和R2CO2H的混合物将化合物1酰胺化，得到式(I)的不对称酰胺。
流程3
用常规酰胺化程序，用R2CO2H或R2COCl将中间体A酰胺化，得到式(I)的不对称酰胺。
可通过流程4-6列出的过程制备中间体A。
流程4
用常规酰胺化程序，用R1CO2H或R1COCl将化合物1酰胺化得到中间体A。由于形成双酰胺，本途径的收率低。
流程5
可通过Ritter反应，将市售获得的1-金刚烷羧酸(化合物2)转化为乙酰胺3。在酸性条件下水解化合物3得到相应的胺盐，然后将其转化为甲酯4。使化合物4常规酰胺化，得到化合物5。水解酯5，接着经标准Curtius重排，得到中间体A。
流程6
使市售获得的3-氨基-金刚烷-1-醇(化合物6)常规酰胺化，得到单酰胺7，然后通过Ritter反应将其转化为化合物8。水解化合物8得到中间体A。
可通过流程7-9列出的过程，制备具有增溶基团的酰胺(式I-A，I-B和I-C)。
流程7
在碱性条件下，伴随微波照射，用胺(R20)NH(R21)置换中间体B的氯化物，得到式(I-A)化合物，其中R20和R21是烷基或连接一起以形成杂环，所述杂环被羟基、烷氧基、胺、烷基胺、二烷基胺、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(二烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基任选取代；或者R20和R21之一是H，而另一个是被羟基、氰基、烷氧基、胺、烷基胺、二烷基胺、-C(O)-NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(二烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基任选取代的烷基、环烷基或杂环；Q、Y和W是CR23，其中R23是H、烷基或环烷基；或者Q、Y和W之一是氮。
流程8
在碱性条件如K2CO3或Cs2CO3存在下，在DMF中用R24Br、R24OMs或R24OTs将市售获得的化合物9烷化，得到化合物10。R24OMs或R24OTs可以很容易由相应的R24OH和MeSO2Cl或4-甲基苯磺酰氯制备。使酯10皂化得到羧酸11。用常规程序，用中间体A将化合物11酰胺化可得到式(I-B)化合物，其中R24是被羟基、烷氧基、胺、烷基胺、二烷基胺、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(二烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基任选取代的烷基、环烷基或杂环。
流程9
将市售获得的羧酸12用中间体A常规酰胺化，得到化合物13，使其脱甲基后得到化合物14。在碱性条件如K2CO3或Cs2CO3存在下，在DMF、THF或CH3CN中，使化合物14与R24OH进行Mitsunobu反应，或者用R24Br、R24OMs或R24OTs将化合物14烷基化，得到式(I-C)化合物，其中U是CH或N，R24如本文先前限定。
可通过流程10列出的过程制备中间体B。
流程10
将中间体A用羧酸15常规酰胺化，得到中间体B。
可通过流程11列出的过程制备非市售获得的羧酸。
流程11
在100℃用常规操作，如Zn(CN)2和催化剂Ph2-戊二烯酮Pd和配体(Ph2P)2-二茂铁在DMF中，用氰基置换化合物16的卤素X(X＝F，Cl，Br或I)，得到化合物17，将其在酸性或碱性条件下水解得到中间体C。
实验部分
1.通用方法
除非另外具体说明，在以下条件下进行实验操作。所有操作均在室温(约18℃-约25℃)、氮气气氛下进行。用旋转蒸发器在减压下或在高效溶剂蒸发***HT-4X(Genevac Inc.，Gardiner，NY，USA)中进行溶剂蒸发。反应过程后接着薄层层析(TLC)或液相层析-质谱(LC-MS)，给定的反应时间只用于举例说明。在具备预填充硅胶筒的CombiFlash***(Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，NE，USA)或在Merck硅胶60(230-400目)上进行硅胶层析。用至少一种以下分析方法确定所有终产物的结构和纯度：核磁共振(NMR)和LC-MS。将NMR谱记录在使用所述指定溶剂的Bruker AvanceTM 300光谱仪(Bruker BioSpinCorp.，Billerica，MA，USA)或Varian UNITY INOVA 400(Varian，Inc.，Palo Alto，CA，USA)上。化学位移(δ)以相对于作为内标物的四甲基甲硅烷(TMS)的每百万份数(ppm)给出。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示，用于信号形状的常规缩写是：s＝单峰；d＝双峰；t＝三峰；m＝多峰；br＝宽峰等。除非另外说明，通过Micromass Platform II***或QuattromicroTM***(两者都购自Waters Corp.，Milford，MA，USA)用电喷射离子化(ESMS)获得质谱，报道(M+H)+
2.本发明中间体的制备
除非另外说明，用于制备本发明化合物包括中间体的试剂，购自Sigma-Aldrich Corporation(St.Louis，MO，USA)。
中间体1：6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
同上通过流程4的过程，如下制备中间体1：
向装有在DCM(75mL)中的6-甲基-吡啶-2-羧酸和(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺(1.0g，7mmol)的烧瓶内，加入DIEA(2mL，10mmol)，和苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(3.2g，7.3mmol)，接着滴加金刚烷-1，3-二胺(1.3g，8mmol，Zerenex MolecularLtd.，Greater Manchester，UK)在DCM(25mL)中的溶液。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物在反相液相层析/质谱(RP-HPLC/MS)纯化***(梯度：在3.9min内为18-95％乙腈/水，循环时间5min.在0.7-2.5min内使用在19-30％之间乙腈的浅梯度，以分离闭合洗脱的杂质。流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C18，30×50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到0.5g(20％)标题化合物，6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89-7.81(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，2.59(s，3H)，2.44-2.06(m，6H)，2.09-1.67(m，8H).ESI-MS m/z：286.1(M+H)+.
还通过与中间体2相同的合成操作(见下文)制备中间体1。用3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(14.9g，60.8mmol)为原料，与6-甲基-吡啶-2-羧酸偶合得到3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(14.9g，75％)。然后使甲酯水解以得到3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸(12.2g，86％)。最后，使3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸(10.0g，31.8mmol)Curtius重排得到中间体1(8.48g，93％)。
中间体2：吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
同上通过流程5的过程，如下合成中间体2：
步骤1：3-乙酰基氨基-金刚烷-1-羧酸
向10-L反应器内加入1-金刚烷羧酸(503g，2.79mol；TCI America，Wellesley Hills，MA，USA)和70％硝酸(400mL，6.72mol)，将所得混悬液在0℃用再循环冷冻剂冷却。向混合物内缓慢加入98％硫酸(3.00L，55.5mol)，加入的速率使温度保持低于10℃。一旦添加完成，以保持温度低于10℃的这样的速率加入乙腈(2.00L，38.5mol)。在加入所有乙腈后，将反应物在0℃搅拌1小时。然后将粗反应物加入装有约10-L冰与小量水混合的20-L反应器内，搅拌所得混合物，让其加温至室温。然后将固体过滤，用水洗涤。从酸性水层中沉淀更多固体，将这些固体也过滤，用水洗涤。然后将合并的固体材料在50℃高真空干燥2天以得到432g(73％)标题化合物，3-乙酰基氨基-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。
步骤2：3-氨基-金刚烷-1-羧酸盐酸盐
向配备回流冷凝器、机械搅拌器和温度探针的3-颈5-L烧瓶内加入3-乙酰基氨基-金刚烷-1-羧酸(432g，1.82mol)、水(1.00L)和浓盐酸(2.44L)，将所得混合物在95℃加热6天。在此期间，从溶液中沉淀固体材料。在0℃冷却后，将固体过滤，用丙酮洗涤。然后将固体在50℃高真空干燥约2小时以得到328g(78％)标题化合物，3-氨基-金刚烷-1-羧酸盐酸盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.35(br s，1H)，8.27(br s，3H)，2.22-2.12(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.83-1.71(m，6H)，1.69-1.48(m，4H).
步骤3：3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐
向配备回流冷凝器和温度探针的3-颈2-L烧瓶内加入3-氨基-金刚烷-1-羧酸盐酸盐(100g，432mmol)和甲醇(1.0L)。向该溶液内缓慢加入亚硫酰氯(15.7mL，216mmol)，将反应物在60℃加热4小时。一旦冷却至室温后，将粗反应混合物减压浓缩以除去大部分甲醇。然后加入庚烷(约1-L)，将混合物再一次减压浓缩，此时固体开始沉淀。再重复该过程3次，然后将固体滤出，用庚烷洗涤，让其露天干燥以得到97.2g(92％)标题化合物，3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(br s，3H)，3.65(s，3H)，2.33-2.24(m，2H)，2.23-2.16(m，2H)，2.11-1.95(m，4H)，1.94-1.78(m，4H)，1.75-1.62(m，2H).
步骤4：3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
向圆底烧瓶内加入3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(20.0g，81.4mmol)和二氯甲烷(500mL)，在0℃冷却溶液。然后向该溶液内先后加入三乙胺(57mL，0.41mol)和氯化甲基吡啶盐酸盐(15.2g，85.4mmol；TCI America，Wellesley Hills，MA，USA)，将反应物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌6小时。向反应物内加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，将双相混合物剧烈搅拌几分钟，然后转移至2-L分液漏斗内。提取混合物，分离各层，用二氯甲烷(2×200mL)再提取水层。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩以得到24.8g(97％)标题化合物，3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54-8.49(m，1H)，8.16(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.96(br s，1H)，7.83(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.34-2.30(m，2H)，2.29-2.23(m，2H)，2.17-2.13(m，4H)，1.97-1.80(m，4H)，1.78-1.62(m，2H).ESI-MS m/z：315.0(M+H)+.
步骤5：3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸
向圆底烧瓶内加入3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(24.8g，78.9mmol)、四氢呋喃(250mL)、水(250mL)和一水合氢氧化锂(14.9g，355mmol)，在室温下将混合物剧烈搅拌25小时。减压浓缩粗混合物以除去大部分四氢呋喃，然后将水溶液用水(200mL)稀释，加入固体一水合柠檬酸将pH调节至约3-4。将大量出现的白色沉淀物过滤，用水洗涤，在50℃高真空干燥以得到22.1g(93％)标题化合物，3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.50(m，1H)，8.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(br s，1H)，7.85(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz，1H)，2.35-2.31(m，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.25-2.09(m，4H)，2.00-1.86(m，4H)，1.80-1.64(m，2H).ESI-MS m/z：301.0(M+H)+.
步骤6：吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
向圆底烧瓶内加入3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸(10.0g，33.3mmol)和甲苯(100mL)。向混悬液内加入三乙胺(5.6mL，40mmol)，将混合物搅拌几分钟直至大部分固体溶解。接着向混合物内加入叠氮磷酸二苯酯(7.9mL，37mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物转移至加液漏斗中，滴加入装有在90℃加热的甲苯(70mL)的配备回流冷凝器的3-颈圆底烧瓶内。添加之后，将反应物在90℃搅拌2小时以上，然后让其冷却至室温。接着将反应混合物缓慢加入装有6.0N盐酸水溶液(55mL，330mmol)的烧瓶内，剧烈搅拌1小时。将双相混合物转移至分液漏斗内，弃去甲苯层。然后将酸性水层用固体碳酸钠缓慢处理，直至达到pH10。将水层转移至500-mL分液漏斗内，用二氯甲烷(3×100mL)提取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩以得到8.38g(93％)标题化合物，吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为树胶状泡沫状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.55-8.50(m，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.84(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.6，4.7，1.3Hz，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.13-1.97(m，6H)，1.71-1.51(m，6H).ESI-MS m/z：272(M+H)+.
同上还通过流程6的过程，如下制备中间体2：
步骤1：吡啶-2-羧酸(3-羟基-金刚烷-1-基)-酰胺
向40ml瓶内加入吡啶甲酸(0.68g，5.5mmol)、DMF(15ml)、三乙胺(0.90mL，6.4mmol)和O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，2.3g，6.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟以得到透明溶液。将3-氨基-金刚烷醇(0.84g，5.0mmol；AK Scientific，897-4G Independence Ave.，Mountain View，CA 94043)加入以上溶液内，在室温下搅拌2小时。在Genevac中除去DMF，使残留物溶于DCM(20mL)中，用1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到1.32g(97％)粗标题化合物，吡啶-2-羧酸(3-羟基-金刚烷-1-基)-酰胺，为油状物，其在室温下静置后变为无色固体。LC/MS(梯度：在1.7分钟内为20-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil ODS-3，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时间：0.79min；纯度(UV254)：100％；ESI-MS m/z：273(M+H)+。其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺
使氯乙腈(2.0mL，32mmol)冷却至0℃。在0℃缓慢加入硫酸(1.0mL，19mmol)。添加完成后，在0℃将混合物搅拌5分钟。一次性加入吡啶-2-羧酸(3-羟基-金刚烷-1-基)-酰胺(0.42g，1.56mmol，来自步骤1)，在室温下将混合物搅拌过夜。将浓稠溶液倒入冰水(10mL)中。加入DCM(10mL)。在用冰浴冷却混合物的同时，用10N aq.NaOH将水相(顶部)的pH调节至10-13。用DCM提取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到0.53g(96.9％)粗制的标题化合物，吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺，为油状物，在室温下静置后变为无色固体。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为20-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil ODS，50x4.6mm，3μm粒度(GLSciences，Tokyo，Japan))：保留时间：1.08min；纯度(UV254)：100％；ESI-MS m/z：348(M+H)+.其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
向装有吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-乙酰基氨基)金刚烷-1-基]-酰胺(1.69g，4.85mmol，来自步骤2)和硫脲(0.56g，7.4mmol)的40ml瓶内加入乙醇(20.0mL)和乙酸(4.0mL)。将混合物在78℃搅拌过夜。使反应溶液冷却至室温，倒入水(100mL)中，用10N aq.NaOH将溶液的pH调节至10-13。将混合物转移至分液漏斗内，用DCM(3×150mL)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到1.35g(95.4％)粗标题化合物，吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为油状物，其在室温下静置后变为无色固体。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为10-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GLSciences，Tokyo，Japan))：保留时间：0.63min；纯度(UV254)：93％；ESI-MS m/z：272(M+H)+.其不经进一步纯化即用于下一步，酰胺化。
中间体3：N-(3-氨基-金刚烷-1-基)-3-氟-苯甲酰胺
使用与合成中间体2相同的操作，以4.33mmol的反应规模制备中间体3，获得1.26g(95.6％)粗产物。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为10-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时间：0.70min；纯度(UV254)：95％.ESI-MS m/z：289(M+H)+.其不经进一步纯化即用于下一步。
中间体4：6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上通过流程10的过程，用中间体2，如下制备中间体4：
向40ml瓶内加入6-氯代吡啶-2-羧酸(0.79g，5.0mmol)、DMF(15ml)、三乙胺(0.90mL，6.4mmol)和O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.3g，6.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟以得到透明溶液。将吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺(中间体2，1.38g，4.73mmol)加入溶液内，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在Genevac中除去DMF。使残留物溶于DCM(20mL)中，用aq.1NNaOH(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂以得到1.85g(95.2％)粗标题化合物，6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为30-90％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时间：1.17min；纯度(UV254)：100％.ESI-MS m/z：411(M+H)+S.其不经进一步纯化即用于下一步。
中间体5：6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
以类似于中间体4的方式，用中间体1(2.00g，7.01mmol)制备中间体5。硅胶层析纯化后，获得呈白色固体的中间体5(1.94g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(br s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84-7.69(m，3H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，1H)，2.60-2.55(m，5H)，2.40-2.32(m，2H)，2.31-2.12(m，8H)，1.76-1.70(m，2H).ESI-MS m/z：425.0(M+H)+.
中间体6：6-氯-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺
以类似于中间体4的方式，以4.6mmol反应规模用中间体3制备中间体6。获得粗产物(1.99g，97％)。LC-MS(梯度：在1..分钟内为30-90％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时间：1.21min；纯度(UV254)：100％.ESI-MS m/z：428(M+H)+.其不经进一步纯化即用于下一步。
中间体7：吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
同上通过流程5的过程，用化合物4，如下合成中间体7：
步骤1：3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸
向圆底烧瓶内加入3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(7.00g，28.5mmol)、2-吡嗪羧酸(3.71g，29.9mmol)和二氯甲烷(200mL)。将混合物剧烈搅拌，先后用PyBOP(15.6g，29.9mmol)和三乙胺(9.9mL，71mmol)处理，然后在室温下搅拌16小时。向反应物内加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，将双相混合物剧烈搅拌几分钟，然后转移至1-L分液漏斗内。提取混合物，分离各层，用二氯甲烷(200mL)再提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。然后使残留物溶于四氢呋喃(200mL)中，加入水(200mL)。向双相混合物内加入一水合氢氧化锂(5.38g，128mmol)，将所得混合物在室温下剧烈搅拌22小时。减压除去大部分挥发物，将所得水溶液转移至500-mL分液漏斗内，用二氯甲烷(3×150mL)洗涤。用水(200mL)稀释水层，加入固体一水合柠檬酸将pH调节至约3-4。将出现的大量白色沉淀物过滤，用水洗涤，50℃高真空干燥以得到8.11g(95％)标题化合物，3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.14-10.07(br s，1H)，9.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.74(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.68(br s，1H)，2.35-2.25(m，4H)，2.23-2.08(m，4H)，2.00-1.86(m，4H)，1.81-1.64(m，2H).ESI-MS m/z：301.9(M+H)+.
步骤2：吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
使用与步骤6中用于制备中间体2的相同操作，用3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸(4.00g，13.3mmol)进行Curtius重排得到3.56g(99％)标题化合物，吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.37(d，J＝1.4Hz，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.64(br s，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.14-1.95(m，6H)，1.71-1.51(m，6H)(注释：-NH2隐藏在2.52-1.78ppm之间).ESI-MS m/z：273.0(M+H)+.
中间体8：6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
同上通过流程5的过程，用化合物4，如下合成中间体8：
步骤1：3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸
使用在步骤1中用于制备中间体7的相同操作，用3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(7.00g，28.5mmol)和6-甲基吡嗪-2-羧酸(4.13g，29.9mmol，RihaChem，Kostalov Czech Republic)，与PyBOP进行偶合反应，接着碱性水解甲酯基，得到8.01g(89％)标题化合物，3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.03-10.32(br s，1H)，9.17(s，1H)，8.60(s，1H)，7.72(br s，1H)，2.60(s，3H)，2.35-2.26(m，4H)，2.26-2.18(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)，2.00-1.86(m，4H)，1.80-1.65(m，2H).ESI-MS m/z：316.0(M+H)+.
步骤2：6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)酰胺
使用在步骤6中用于制备中间体2的相同操作，用3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸(3.00g，9.51mmol)进行Curtius重排得到2.65g(97％)标题化合物，6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)酰胺，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.59(s，1H)，7.69(br s，1H)，2.60(s，3H)，2.32-2.21(m，2H)，2.13-1.97(m，6H)，1.70-1.52(m，6H)(注释：-NH2隐藏在2.41-1.29ppm之间).ESI-MS m/z：287.0(M+H)+.
中间体9：嘧啶-4-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
使用与合成中间体7相同的操作，以16.8mmol反应规模用3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐和嘧啶-4-羧酸(Ark Pharm Inc.，Libertyville，IL，USA)制备中间体9，获得4.00g(88％)粗产物。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为20-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil ODS，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences))：保留时间：0.24min；纯度(UV254)：95％.
ESI-MS m/z：273(M+H)+.其不经进一步纯化即用于下一步。
中间体10：2-甲基-嘧啶-4-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺
使用与合成中间体7相同的操作，以15.8mmol反应规模用3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐和2-甲基-嘧啶-4-羧酸(Ark Pharm Inc.)制备中间体10，获得4.6g(100％)粗产物。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为20-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil ODS，50x4.6mm，3μm粒度(GLSciences))：保留时间：0.30min；纯度(UV254)：82％.ESI-MS m/z：287(M+H)+.其不经进一步纯化即用于下一步。
中间体11：4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸
同上通过流程11的过程，如下制备中间体11：
步骤1：4-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈
向2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(5.00g，27.4mmol)在二甲亚砜(25mL)中的溶液内加入***(1.68g，34.2mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，倒入冷的饱和NaHCO3水溶液内。将混合物转移至100mL分液漏斗内，用***(3×50mL)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩以得到标题化合物，4-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈，为褐色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.88(d，J＝5.1Hz，1H).
步骤2：4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸
使来自步骤1的粗4-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈溶于氯化氢在水(6M，20.0mL)中的溶液内，在回流温度下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。然后加入甲苯(20mL)，减压浓缩混合物。用1，4-二氧六环和***重复该过程，然后滤出固体。将滤液减压浓缩以得到4.80g(82.1％)标题化合物，4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸，为褐色固体，其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H).
中间体12：4-甲基-嘧啶-2-羧酸
步骤1：4-甲基-嘧啶-2-甲腈
向2-氯-4-甲基嘧啶(3.00g，23.3mmol；3B PharmachemInternational，China)在***(24mL)中的溶液内加入***(2.86g，58.3mmol)在三甲胺溶液(1∶3，三甲胺∶水，24.0mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用***(3×20mL)提取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到标题化合物，4-甲基-嘧啶-2-甲腈(1.80g；64.8％)，其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.64(d，J＝5.4Hz，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H).
步骤2：4-甲基-嘧啶-2-羧酸
在60℃将4-甲基-嘧啶-2-甲腈(500mg，4.20mmol)和氢氧化钠(504mg，12.6mmol)在水(12.5mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用柠檬酸酸化至pH～2，用CHCl3∶i-PrOH(3∶1，2×20mL)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，减压浓缩以得到0.294g标题化合物，4-甲基-2-嘧啶羧酸(51％)，其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(300MHz，D2O)δ8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.3Hz，1H).
3.本发明化合物的制备
除非另外说明，用于制备本发明化合物包括中间体的试剂均购自Sigma-Aldrich Corporation(St.Louis，MO，USA)。
实施例1：N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(6-甲基-吡啶-2-甲酰胺)
同上通过流程1的过程，如下制备实施例1：
向装有6-甲基吡啶甲酸(40mg，0.3mmol)、二氯甲烷(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(60mg，0.5mmol)的瓶内加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.3mmol)。将混合物搅拌5分钟。加入金刚烷-1，3-二胺盐酸盐(20mg，0.1mmol；ZerenexTM MolecularLtd.，Greater Manchester，UK)，让反应进行16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在反相液相层析/质谱(RP-HPLC/MS)纯化***(梯度：在3.9min内为25-95％乙腈/水，循环时间5min.在0.75-3.5min之间使用28-58％之间的乙腈的浅梯度，以分离闭合洗脱的杂质.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5um粒度)上纯化以得到标题化合物(33mg，80％)，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，br，2H)，7.96(d，J＝7.76Hz，2H)，7.70(t，J＝7.70Hz，2H)，7.27-7.22(m，2H)，2.58-2.55(m，2H)，2.38-2.13(m，10H).1.75-1.71(m，2H).ESI-MS m/z：405.0(M+H)+.
实施例2：N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(2-吡啶甲酰胺)
同上通过流程1的过程，如下制备实施例2：
在0℃向装有金刚烷-1，3-二胺(50mg，0.3mmol；ZerenexTMMolecular Ltd.，Greater Manchester，UK)和二氯甲烷(10mL)的瓶内加入N，N-二异丙基乙胺(200mg，2mmol；Alfa Aesar，Ward Hill，MA，USA)。向反应物内加入吡啶-2-羰基氯(60mg，0.4mmol；TCI America，Wellesley Hills，MA，USA)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在反相液相层析/质谱(RP-HPLC/MS)纯化***(梯度：在3.9min内为30-95％乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5um粒度)上纯化以得到呈褐色油状物的标题化合物(58mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝4.86Hz，2H)，8.15(d，J＝7.85Hz，2H)，8.03(s，br 2H)，7.83(d，J＝7.70Hz，2H)，7.43-7.37(m，2H)，2.58(s，br，2H)，2.38-2.31(m，2H).2.20-2.13(m，8H)，1.76-1.71(m，2H).ESI-MS m/z：377.0(M+H)+.
用实施例2的类似方式，以0.1-0.3mmol反应规模用市售获得的芳基或杂芳基羰基氯化物制备表1的实施例3-5(下文)。
实施例6：吡啶-2-羧酸[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺
同上通过流程4和3的过程，如下制备实施例6：
向装有金刚烷-1，3-二胺(50mg，0.3mmol)和四氢呋喃(5mL)的瓶内滴加5M aq NaOH(0.6mL，3mmol)。在剧烈搅拌的同时，分批加入氯化甲基吡啶盐酸盐(50mg，0.3mmol)。在室温下搅拌16小时后，使反应混合物分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。用5mL DCM(二氯甲烷)吸收残留物。向混悬液内加入DIEA(N，N-二异丙基-乙胺)(160mg，1.2mmol)和3-氯-苯甲酰氯(79mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在反相液相层析/质谱(RP-HPLC/MS)纯化***(梯度：在3.9min内为25-95％乙腈/水，循环时间5min.在0.75-3.5min之间使用35-65％之间乙腈的浅梯度，以分离闭合洗脱的杂质.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5nm粒度)上纯化以得到标题化合物(28mg，22％)，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝4.75Hz，1H)，8.15(d，J＝7.84Hz，1H)，8.03(s，br 1H)，7.83(t，J＝7.72Hz，1H)，7.69(t，J＝1.82Hz，1H)，7.57(d，J＝7.60Hz，1H)，7.46-7.31(m，3H)，5.87(s，br 1H)，2.56(s，br，2H)，2.38-2.31(m，2H).2.24-2.12(m，8H)，1.76-1.69(m，2H).ESI-MS m/z：410.0(M+H)+.
用实施例6的类似方式，以0.3mmol反应规模用市售获得的芳基或杂芳基羰基氯化物制备表1的实施例7-10(下文)。
实施例11：N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(4-甲基-吡啶-2-甲酰胺)
同上通过流程1的过程，如下制备实施例11：
向装有在DMF(1mL)中的4-甲基-吡啶-2-羧酸(30mg，0.22mmol)的瓶内加入苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(97mg，0.22mmol)、DIEA(40mg，0.3mmol；AlfaAesar，Ward Hill，MA，USA)，接着加入金刚烷-1，3-二胺(20mg，0.1mmol在1mL THF中；Zerenex Molecular Ltd.，Greater Manchester，UK)。在室温下搅拌16小时后，使反应混合物分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。使残留物在反相液相层析/质谱(RP-HPLC/MS)纯化***(梯度：在3.7分钟内为30-95％乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到18mg(40％)标题化合物，N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(4-甲基-吡啶-2-甲酰胺，为灰白色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝4.9Hz，2H)，8.02(s，br，2H)，7.98-7.96(m，2H)，7.21-7.19(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，2.41(s，6H)，2.36-2.31(m，2H)，2.25-2.13(m，8H)，1.74-1.70(m，2H).ESI-MS m/z：405.0(M+H)+.
用实施例11的类似方式，以0.1-0.3mmol反应规模用市售获得的芳基或杂芳基羧酸制备表1的实施例12-16(下文)。
实施例17：N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺)
同上通过流程1的过程，用杂芳基羰基氯，如下合成实施例17：
向金刚烷-1，3-二胺(20mg，0.1mmol；Zerenex Molecular Ltd.，Greater Manchester，UK)在THF(4mL)中的溶液内加入1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(40mg，0.3mmol)和DIEA(40mg，0.3mmol)。在室温下搅拌16小时后，使反应混合物分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：在3.9分钟内为18-95％乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到19mg(50％)标题化合物，N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝2.3Hz，2H)，6.74-6.71(m，4H)，3.89(s，6H)，2.49(s，br，2H)，2.33-2.26(m，2H)，2.23-2.06(m，8H)，1.72-1.64(m，2H).ESI-MS m/z：383.1(M+H)+.
实施例18：5-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上用市售获得的羧酸，通过流程2的过程，如下合成实施例18：
向金刚烷-1，3-二胺(20mg，0.1mmol；Zerenex Molecular Ltd.，Greater Manchester，UK)在DCM(2mL)中的溶液内加入DIEA(26mg，0.15mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(14mg，0.11mmol)、5-甲基-吡嗪-2-羧酸(15mg，0.11mmol)和苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(110mg，0.20mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：在3.4分钟内为25-95％乙腈/水，循环时间5min.在0.75-3.3min之间使用25-50％之间乙腈的浅梯度，以分离闭合洗脱的杂质.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GLSciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到15mg(37％)标题化合物，5-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.34-8.33(m，1H)，7.67(s，br，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，3.89(s，3H)，2.64(s，3H)，2.54(s，br，2H)，2.37-2.09(m，10H)，1.73-1.68(m，2H).ESI-MS m/z：395.0(M+H)+.
实施例19：噻唑-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上用市售获得的羧酸氯化物，通过流程2的过程，如下合成实施例19：
向金刚烷-1，3-二胺(17mg，0.1mmol，Zerenex Molecular Ltd.，Greater Manchester，UK)在DCM(2mL)中的溶液内加入DIEA(20mg，0.15mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(16mg，0.11mmol；MaybridgeChemical Co.，Cornwall，UK)和噻唑-2-羰基氯(16mg，0.11mmol；Maybridge Chemical Co.，Cornwall，UK)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：在3.9分钟内为25-95％乙腈/水，循环时间5min.在0.75-3.3min之间使用浅梯度27-53％之间的乙腈，以分离闭合洗脱的杂质.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GLSciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到15mg(38％)标题化合物，噻唑-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，6.74-6.71(m，2H)，3.89(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.19-2.11(m，8H)，1.71-1.67(m，2H)，ESI-MS m/z：386.0(M+H)+.
实施例20：6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上通过流程3的过程，用中间体1，如下合成实施例20：
向6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺(中间体1，20mg，0.07mmol)在DCM(5mL)中的溶液内加入DIEA(30mg，0.2mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(20mg，0.1mmol，Maybridge Chemical Co.，Cornwall，UK)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：在3.9分钟内为25-95％乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到10mg(30％)标题化合物，6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，br，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.76-6.72(m，2H)，3.89(s，3H)，2.55(s，3H)，2.54-2.52(m，2H)，2.35-2.08(m，10H)，1.72-1.69(m，2H).ESI-MS m/z：394.1(M+H)+.
用实施例20的类似方式，以0.05-7.0mmol反应规模用市售获得的芳基、杂芳基或脂族羧酸或者芳基、杂芳基或脂族羰基氯化物制备表1的实施例21-57(下文)。
以实施例20的类似方式，用市售获得的芳基、杂芳基或脂族羧酸或者芳基、杂芳基或脂族羰基氯化物制备表1的实施例114-130、132-139和142(下文)。
以实施例20的类似方式，用4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体11)和4-甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体12)制备表1的实施例131和141(下文)。
实施例58：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上通过流程3的过程，用中间体2，如下合成实施例58：
向圆底烧瓶内加入吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺(3.10g，11.0mmol，中间体2)、6-甲基吡嗪-2-羧酸(1.83g，13.3mmol；RihaChem，Kostalov，Czech Republic)和二氯甲烷(120mL)。然后向溶液内先后加入PyBOP(6.90g，13.3mmol)和三乙胺(3.85mL，27.6mmol)，在室温下将反应物搅拌2小时。将反应物转移至装有二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)的500-mL分液漏斗内，用二氯甲烷提取。分离有机层，用二氯甲烷(2×75mL)再提取水层。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：在3.5min内为27-95％乙腈/水，在0.75-3.4min之间为浅梯度30-60％，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：38mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan).流动相和柱温：50℃)上纯化。然后减压浓缩流分以除去大部分乙腈，将所得水层用固体碳酸钠碱化(pH＞10)，用乙酸乙酯(3×200mL)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩以得到3.21g(74％)标题化合物，6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54-8.50(m，1H)，8.17(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.06(br s，1H)，7.85(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.77(br s，1H)，7.42(ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz，1H)，2.61-2.57(m，5H)，2.40-2.28(m，4H)，2.27-2.19(m，2H)，2.18-2.08(m，4H)，1.78-1.68(m，2H).ESI-MS m/z：392.0(M+H)+.
用实施例58的类似方式，以0.05-0.5mmol反应规模用市售获得的芳基、杂芳基或脂族羧酸或者芳基、杂芳基或脂族羰基氯化物制备表1的实施例59-92(下文)。
以实施例58的类似方式，用市售获得的芳基、杂芳基或脂族羧酸或者芳基、杂芳基或脂族羰基氯化物制备表1的实施例105-111(下文)。
以实施例58的类似方式，用4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体11)制备表1的实施例113(下文)。
用实施例58的类似方式，以0.05-0.5mmol反应规模用中间体3，N-(3-氨基-金刚烷-1-基)-3-氟-苯甲酰胺和市售获得的杂芳基羧酸制备表1的实施例93-104(下文)。
以实施例58的类似方式，分别用中间体3，N-(3-氨基-金刚烷-1-基)-3-氟-苯甲酰胺和4-甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体12)和4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体11)制备实施例182和184。
以实施例58的类似方式，用中间体3，N-(3-氨基-金刚烷-1-基)-3-氟-苯甲酰胺和市售获得的杂芳基羧酸制备表1的实施例183(下文)。
以实施例58的类似方式，用中间体8，6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺和市售获得的芳基或杂芳基羧酸制备表1的实施例145-179(下文)，而用中间体8和4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体11)制备表1的实施例181(下文)。
以实施例58的类似方式，用中间体7，吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺和市售获得的杂芳基羧酸制备表1的实施例185-188(下文)；用中间体7和4-甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体12)制备实施例189。
以实施例58的类似方式，用中间体10，2-甲基-嘧啶-4-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺和市售获得的5-氟-吡啶-2-羧酸(Beta Pharm，Inc.，New Haven，CT，USA)、4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体11)或4-甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体12)制备表1的实施例191-193(下文)。
以实施例58的类似方式，用中间体9，嘧啶-4-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺和4-甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体12)、市售获得的5-氟-吡啶-2-羧酸或4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸(中间体11)制备表1的实施例194-196(下文)。
实施例143：6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上通过NaBH4还原，用实施例142，如下制备表1的实施例143(下文)：
在0℃向装有6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-乙酰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺(50mg，0.1mmol，实施例142)在MeOH(2mL)中的瓶内加入硼氢化钠(6mg，0.17mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：在3.6min内为25-95％乙腈/水，在0.75-3.3min之间使用浅梯度33-63％乙腈，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：48mM甲酸铵.柱：Inertsil C18，30x50mm，5um粒度)上纯化以得到45mg(90％)标题化合物，6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.00(m，2H)，7.90-(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(s，b，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8，Hz 1H)，7.20-7.06(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，2.50(s，b，5H)，2.31-2.26(m，2H)，2.21-2.06(m，8H)，1.69-1.64(m，2H)，1.48(s，3H).ESI-MS m/z：435.0(M+H)+.
实施例144：6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-{[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-金刚烷-1-基)-酰胺
同上通过Grignard反应，用实施例142，如下制备表1的实施例144(下文)：
在-40℃向装有6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-乙酰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺(35mg，0.08mmol，实施例142)在THF(2mL)中的瓶内加入1M甲基锂(0.4mL)。搅拌2小时后，用冷水猝灭反应混合物，浓缩并分配入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠内。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：在3.6min内为28-95％乙腈/水，在0.75-3.4min之间为浅梯度33-60％乙腈，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：48mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5um粒度)上纯化以得到25mg(69％)标题化合物，6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-{[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-金刚烷-1-基)-酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.06(m，2H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，2.58-2.55(m，5H)，2.39-2.13(m，10H)，1.76-1.71(m，2H)，1.59(s，6H).ESI-MS m/z：449.0(M+H)+.
实施例180：2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上用中间体8和用相应的酯制备的2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸通过流程3的过程制备表1的实施例180(下文)，如下：
向微波瓶内加入2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯(110mg，0.52mmol，CNH Tech，MA)、THF(2mL)和在200μL水中的氢氧化锂(18mg，0.75mmol)。将混合物在微波炉中100℃加热5分钟，然后减压浓缩至干。向残留物内加入中间体8，6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺(100mg，0.4mmol)、THF(5mL)、DIEA(90mg，0.7mmol)和TBTU(140mg，0.42mmol，AKSCI，CA)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩，分配入DCM和饱和碳酸氢钠内。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。使粗产物在RP-HPLC/MS***(梯度：在3.6min内为30-95％乙腈/水，循环时间5min.在0.75-3.4min之间为浅梯度40-68％乙腈.流速：100mL/min.流动相添加剂：48mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5um粒度)上纯化以得到60mg(40％)标题化合物，2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，9.12(d，J＝5.0，1H)，8.6(s，1H)，8.28(d，J＝5.0，1H)，7.80-7.75(m，2H)，2.6(s，b，5H)，2.42-2.36(m，2H)，2.23-2.17(m，8H)，1.77-1.73(m，2H).ESI-MS m/z：460.9(M+H)+.
以实施例180的类似方式，分别用中间体2，吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺、中间体1，6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，和中间体7，吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺制备表1的实施例112、140和190(下文)。
表1
实施例197：6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上通过流程7的过程，用中间体4，如下合成表2中的实施例197(下文)：
向微波瓶内加入搅拌棒、6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺(中间体4，20mg，0.05mmol)、DMA(1.0mL)、吗啉(0.05mL)和碳酸铯(60mg，0.15mmol)。将混合物在180℃微波照射下加热15分钟。
使反应混合物冷却至室温。在高效溶剂蒸发***HT-4X(GenevacInc.，supra)中除去溶剂。使残留物溶于DCM(2mL)中，用aq.1N NaOH(2mL)和水(2×2mL)洗涤。除去溶剂后，使残留物在RP-HPLC/MS纯化***(梯度：乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GLSciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到1.3mg标题化合物，6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。检查产物质量(QC)用LC-MS(梯度：在1.7分钟内为30-90％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：InertsilC8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时间：1.26min；纯度(UV254)：95％；ESI-MS m/z：462.1(M+H)+.
用实施例197的类似方式，以0.05-0.3mmol规模用中间体4和市售获得的胺合成表2的实施例198-203(下文)；以0.05mmol规模用中间体5和市售获得的胺合成表2的实施例204-211(下文)；以0.05mmol规模用中间体6和市售获得的胺合成表2的实施例212-219(下文)。
实施例220：6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上通过流程7的过程，用中间体4，如下合成表2的实施例220(下文)：
向微波瓶内加入搅拌棒、6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺(中间体4，20mg，0.05mmol)、氧化铜(II)(20mg，0.2mmole)、DMA(1mL)、3-甲氧基-丙基胺(0.05mL)和碳酸铯(120mg，0.3mmol)。将混合物在微波照射下，于230℃加热30分钟。在Genevac中除去溶剂。使残留物溶于DCM(2mL)中，用aq.1N NaOH(2mL)和水(2×2mL)洗涤。除去溶剂后，使粗产物在RP-HPLC/MS***(梯度：乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到3.9mg标题化合物，6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。检查产物质量(QC)用LC-MS(梯度：在1.7分钟内为30-90％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时间：1.29min；纯度(UV254)：94％；ESI-MS m/z：464.6(M+H)+.
用实施例220的类似方式，以0.05-0.3mmol规模用中间体4和市售获得的胺合成表2的实施例219-230(下文)；以0.05mmol规模用中间体5和市售获得的胺合成表2的实施例231-240(下文)；以0.05mmol规模用中间体6和市售获得的胺合成表2的实施例241-252(下文)。
实施例253：6-咪唑-1-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上通过流程7的过程用中间体4合成表2的实施例253(下文)，如下：
向微波瓶内加入搅拌棒、6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺(中间体4，20mg，0.05mmol)、乙酰丙酮酸铜(II)(20mg)、DMA(1mL)、咪唑(50mg，0.73mmol)和碳酸铯(60mg，0.15mmol)。将混合物在微波照射下180℃加热15分钟。在高效溶剂蒸发***HT-4X(Genevac，Inc.，同上)中除去溶剂。使残留物溶于DCM(2mL)中，用aq.1N NaOH(2mL)和水(2×2mL)洗涤。除去溶剂后，使残留物在RP-HPLC/MS***(梯度：乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan)上纯化以得到4.5mg标题化合物，6-咪唑-1-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。ESI-MS m/z：443.5(M+H)+.
以实施例253的类似方式，分别用中间体5和6以0.05mmol反应规模合成表2的实施例254-255(下文)。
表2
以0.05mmol规模，分别用中间体8和市售获得的6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸和6-苯基-嘧啶-4-羧酸通过流程3制备表3的实施例256和257(下文)。
表3
4.本发明的构思化合物
可用实施例58的类似方式，通过流程3和5的过程，用芳基或杂芳基羧酸制备表4的实施例258-279(下文)。非市售获得的羧酸如4-甲基-嘧啶-2-羧酸、2-甲基-嘧啶-4-羧酸、4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸、2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸、6-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸和5-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸，可以很容易用市售获得的杂芳基-氯化物如2-氯-4-甲基-嘧啶、4-氯-2-甲基-嘧啶、2-氯-4-三氟甲基-嘧啶、4-氯-2-三氟甲基-嘧啶、2-氯-6-三氟甲基-吡嗪和2-氯-5-三氟甲基-吡嗪，通过流程11的过程，以合成中间体11，4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸和中间体12，4-甲基-嘧啶-2-羧酸的类似方式制备。
实施例280：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
同上可通过流程9的过程，如下制备实施例280：
步骤1：6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺
可用市售获得的3-甲氧基苯甲酸和中间体8，6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，通过常规酰胺化制备6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺。
步骤2：6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺
通过用BBr3/DCM处理6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺可以很容易制备6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺。
步骤3：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺与2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙醇的常规Mitsunobu反应，接着用四丁基氟化铵(TBAF)处理脱除叔丁基二甲基甲硅烷氧基，可得到标题化合物，6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。
可用实施例280的类似方式制备表4的实施例281(下文)。
实施例282：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
可用6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺(步骤2，实施例280)制备实施例282：
步骤1：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-氧代-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
在60℃、碱性条件如Cs2CO3存在下，用1-溴-丙-2-酮在DMF中使6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-羟基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺(步骤2，实施例280)烷化，可得到标题化合物，6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-氧代-丙氧基)-苯甲酰基-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。
步骤2：6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
在0℃使6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-氧代-丙氧基)-苯甲酰基-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺与MeMgBr/THF或醚反应，可得到标题化合物，6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。
可用实施例282的类似方式，制备表4的实施例283(下文)。
表4：构思的化合物
5.本发明化合物的药理学评估
本发明化合物已经过体外和体内测试，可用下文描述的测定法进行体外和体内测试。
体外测定
放射性配体结合测定
结合测定如在[J.A.O’Brien等.Mol Pharmacol.，2003，64，731-740]所述的方法稍作修饰进行。简言之，在融解之后，使膜匀浆再悬浮于pH 7.4的50mM Tris-HCl，0.9％NaCl结合缓冲液中，达到终测定浓度为40μg蛋白质/孔，以用于[3H]甲氧基-5-(2-吡啶基乙炔基)吡啶([3H]MPEP)(American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO)过滤结合。培养物包括5nM[3H]MPEP、膜和缓冲液或不同浓度的化合物。在室温下振荡将样品培养60min。用10μM MPEP确定非特异性结合。培养之后，将样品用GF/C滤器(预浸在0.25％聚乙烯亚胺(PEI)中)过滤，然后用Tomtec Harvester 96 Mach III细胞收集器(Tomtec，Hamden，CT)和0.5mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7.4)洗涤4次。
由抑制曲线导出IC50值，根据描述于[Y.Cheng和W.H.PrusoffBiochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]的Cheng-Prusof防程式Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)计算Ki值，其中[L]是放射性配体的浓度，Kd是其在受体的解离常数，由饱和等温线导出。实施例1和2的Ki值分别是6.7和40nM。实施例19，42，44，58，65，67，69，72，74，79，93，94，95，96，105，107，119和120的Ki值的范围为6-700nM。
测试负性或正性变构活性的钙代谢作用测定
大鼠代谢型谷氨酸受体5(rmGluR5)的cDNA由S.Nakanishi(Kyoto University，Kyoto，Japan)慷慨赠予。rmGluR5稳定地表达在HEK 293细胞系，在37℃，5％CO2下生长于含有补充物(10％小牛血清，4mM谷氨酰胺，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素和0.75mMG1418)的Dulbecco′s改良Eagle培养基(DMEM)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。在测定前24小时，将细胞接种在聚-D-赖氨酸包被的384-孔黑壁微量滴定板内。将要测定之前，吸出培养基，在37℃、5％CO2下用3μM Fluo-4/0.01％普流罗尼克酸(pluronic acid)在测定缓冲液(Hank’s平衡盐溶液(HBSS))：150mM NaCl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，加20mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，pH7.4，0.1％牛血清蛋白(BSA)和2.5mM对一(二丙磺酸氨基)苯甲酸(probenicid))中进行细胞染料加载(25μL/孔)1小时。弃去过量染料后，将细胞用测定缓冲液洗涤，以等于30μL/孔的终体积分层。用激发波长为488nm和发射范围为500-560nm的荧光成像读板器(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)监测基础荧光。调节激光激发能量，以使基础荧光读数接近10,000相对荧光单位。在待测试化合物的存在下用EC20或EC80浓度的谷氨酸刺激细胞，两者都在测定缓冲液中稀释，在室温下以限定间隔(暴露＝0.6sec)测量相对荧光单位3分钟。全部样品减去阴性对照得到基本读数。计算每孔荧光的最大改变。用非线性回归(Hill方程)分析由最大荧光改变得到的浓度-效应曲线。如果化合物产生浓度依赖性抑制的EC80谷氨酸效应，可从这些浓度-效应曲线确定负性调节剂。在以上测定中测试例示性化合物实施例1-10的负性变构调节：FLIPR最大抑制范围为90％-99％而FLIPR IC50范围为0.9nM-1300nM。在以上测定中还测试实施例11-163。关于实施例11-104，FLIPR最大抑制范围为63％-99％，而FLIPR IC50范围为0.7nM-600nM；关于实施例105-163，FLIPR最大抑制范围为70％-99％，而FLIPR IC50范围为0.7nM-1800nM。在以上测定中测试实施例164-178，181-182，184-187，189-194，196，197-255的负性变构调节：FLIPR最大抑制范围为63％-99％而FLIPR IC50范围为0.4nM-1300nM。
如果化合物在EC20谷氨酸效应中产生浓度依赖性增加，可从这些浓度-效应曲线中确定正性调节剂。实施例256-257表现正性调节作用，其具有300nM和830nM的FLIPR EC50，最大调节分别为170％和120％。
体内测定
体内评估实施例1、2和58的抗焦虑症作用，使用(1)小鼠大理石掩埋(mouse marble burying，mMB)法，该方法类似描述于[K.Njung’e，K.and S.L.Handley，Pharmacology，Biochemistry and Behavior(药理学、生物化学和行为学)，1991，38，63-67]的那些方法和(2)描述于[N.A.Moore等.Behavioural Pharmacology.1994，5，196-202]的改良的Geller-Seifter冲突试验。
更具体地讲，关于mMB测试，使用成年、雄性CD1小鼠(CharlesRiver Laboratories(Kingston，NY))，重25-30g。在测试之前所有动物都分组圈养在具有12∶12光/暗周期(在6:00am亮灯)的标准群集房(colony room)内至少一周。无限制地提供食物和水。在测试之前将动物称重、尾部标记，随机分配治疗组。
每次测试时，在注射溶媒或测试化合物之后60分钟，或者注射阳性对照丁螺环酮之后30分钟，将小鼠分别放入装有1.5in Aspen垫草(PWI brand)和2排10块大理石的测试笼内(每个测试笼总计20块大理石)。用过滤盖(Filter tops)覆盖每个测试笼。30分钟后，从测试笼取出小鼠，放回其圈养笼内。计算完全可见的大理石数(小于2/3覆盖垫草)，用20减去可见的大理石数，得到掩埋的大理石数。每组测试12只小鼠。
测试包括多个试验，进行各试验以评估盐酸丁螺环酮(BUS；Sigma Aldrich)(阳性对照)和/或本发明化合物。在测试之前即时使各化合物溶于20％β-环糊精(本发明化合物)或蒸馏水(BUS)中，在所示预处理时间(即30、60或120分钟预处理)通过皮下(SC)或腹膜内(IP)注射以一种或多种剂量(如3、10和/或30mg/kg)给药。测量的剂量为每kg体重mg药物(盐形式)。用具备post-hoc Dunnett’s test(事后Dunnett’s检验)的单因素ANOVA分析数据。
关于Geller-Seifter冲突试验更具体来讲，使用啮齿类操作室(ENV-007CT，Med Associates Inc.(Georgia，VT))和声音衰减室(ENV-018MD，Med Associates Inc.)。各室配备室内光(house light)、识别信号光(cue lights)、通过程序性电击仪传递足底电击的格子地板(ENV-414，Med Associates，Inc.)和食物漏斗。在食物漏斗两侧有两个杠杆。训练大鼠只对左边杠杆反应。使用强化食物(Dustless PrecisionPellets，45mg，BioServ，(Frenchtown，NJ))。用MED-PCIV软件(MedAssociates)进行实验和收集数据。
在开始冲突操作之前，最初将动物训练为以固定比率方案(FR 1，2，5，和10)挤压杠杆。一旦动物连续2天因FR 10方案获得25次奖赏之后，动物开始训练三部分冲突方案。三部分如下：(1)不受惩罚、可变间隔的30s(VI30)食物强化方案，以便强化按照平均30s的可变时间方案挤压杠杆；该阶段持续9分钟，只有后面的室内光照明作为识别信号；(2)紧接着是3分钟间歇期(TO)，以完全黑暗作为识别信号；记录反应但既不奖赏也不惩罚；(3)持续3分钟、受惩罚的固定比率10(FR10)强化方案，同时在每10次挤压杠杆时提供食物和足底电击(0.3mA，500ms)；该部分以后面的室内光和各杠杆上方的识别信号光照明为信号。这些三部分以相同顺序重复2次，每天试验30分钟。
当观察到稳定的反应率5天后(没有明显的上升或下降趋势)开始测试。在星期三和星期五用Latin-squares设计测试动物。动物充当其本身的对照，并接受所有治疗。为了保持基本性能，在其余3个平日内也训练动物。
测试用12只成年、雄性Sprague-Dawley大鼠进行，重426-567g(Charles River Laboratories(Kingston，NY))。将动物成对圈养在保持控制温度(68-72℉)和12-h光/暗周期(在06:00亮灯)的群集房内。星期一至星期四，在训练/测试后为动物无限制提供水，但食物只限15g BaconLover’s Treats(BioServ)。星期五至星期天，为动物无限制提供Lab Diet5012 Rat Diet(大鼠食谱)(PMI Nutrition International，LLC，Brentwood，MO)直至在星期天换笼并取出食物。
测试包括多个试验，其中进行各试验以评估参考化合物或本发明化合物。参考抗焦虑药包括氯氮卓、***和丁螺环酮，使其溶于盐水或水中，通过SC、IP和/或PO给药。使测试化合物溶于20％β-环糊精中，用NaHCO3将pH调节至7。每次测试，与溶媒对照组相比，在用2mL/kg注射体积测试前60分钟经口服给予一个或多个剂量(如10，20，30和/或50mg/kg)测试待评估的化合物。测量的剂量为每kg体重mg药物(盐形式)。用具备post-hoc Dunnett’s test(事后Dunnett’s检验)的Repeated Measures ANOVA分析数据。
本发明化合物具有显著的抗焦虑症活性。例如，实施例1在两种测定(mMB EDmin 3mg/kg；Geller-Seifter EDmin 10mg/kg)中都显示显著活性。实施例2在两种测定(mMB EDmin 30mg/kg，Geller-SeifterEDmin 20mg/kg).中也显示显著活性。实施例58在两种测定(mMBEDmin 10mg/kg，SC；Geller-Seifter EDmin 10mg/kg，PO)中显示显著的活性；如下表显示。
表5：在小鼠大理石掩埋测定中本发明代表性化合物的统计学显著性活性剂量
  145   30   F(4，54)＝10，p＜0.01
  179   10   t(22)＝6，p＜0.01
  183   10   t(22)＝4，p＜0.01
  185   30   F(4，55)＝15，p＜0.01
  191   10，30   F(4，55)＝11，p＜0.01
+用具备post-hoc Dunnett’s test(事后Dunnett’s检验)或配对students t检验的单因素ANOVA确定统计学显著性
表6：在Geller-Seifter测定中本发明代表性化合物的统计学显著性活性剂量
+用具备post-hoc Dunnett’s test(事后Dunnett’s检验)或配对students t检验的单因素ANOVA确定统计学显著性
体内评估本发明化合物的抗抑郁作用。用类似描述于[J.F.Cryan，等.Neuroscience and Biobehavioral Reviews(神经科学和生物行为学评述)2005，29，547-569.]的强迫游泳试验测量判定抑郁症样作用。用于测试的动物是成年、雄性NIH SWiss Webster小鼠(Harlan Laboratories(Frederick，MD))，重22-24g，使其如前文关于用于mMB试验的小鼠所述适应环境和圈养。
关于小鼠强迫游泳试验(mFST)，在注射溶媒或测试化合物后60分钟，或者注射阳性对照盐酸丙咪嗪(IMI；Sigma Aldrich，St.Louis，MO)后30分钟，将小鼠分别放入装有11cm深自来水(23-25℃)的透明Pyrex圆筒(11cm直径，16.5cm高)内。丙咪嗪用等渗盐水制备，测试化合物按照前文关于mMB试验的描述制备。按照前文关于mMB试验的描述使用剂量。在6分钟内测量漂浮、游泳和挣扎(“攀爬”)耗费的时间百分数。视频监测游泳期，用Biobserve Automated FST装置和软件(Biobserve GmbH，Bonn，Germany)实时分析。每组大小为12-13只小鼠。测量的剂量为每kg体重mg药物(盐形式)。用具备post-hocDunnett’s test(事后Dunnett’s检验)的单因素ANOVA分析数据。
本发明化合物在3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或其组合的mFST中具有明显抗抑郁作用。(用具备post-hoc Dunnett’s test(事后Dunnett’s检验)的单因素ANOVA确定统计学显著性(p＜0.05))
还可通过用以下非限制性体内行为动物模型实例评估本发明化合物的体内作用。以下行为模型预期并非作为用于确定本发明化合物治疗相应病症或疾病的功效的唯一模型。
还可用光增强惊吓(LES)反射法体内评估本发明化合物的抗焦虑症作用，如描述于[Walker and Davis.Biol.Psychiatry，1997，42，461-471]中的方法。惊吓反应是对高强度突然刺激产生的反应性骨骼肌群协同收缩。大多数感觉模型都可使用，但最常用声音，因为它容易控制。因此，当出现足够强度(如115dB)的短脉冲时，出现无意识的惊吓反应。高水平亮光增加夜间活动物种如大鼠的惊吓反应，这种作用不需要任何预处理。抗焦虑药-缓解焦虑症的药物-减轻光增强的惊吓。
关于LES试验，可使用由市售获得的隔音惊吓室(如SR-LABTMStartle Response System，San Diego Instruments，San Diego，CA)组成的装置。可通过电脑程序(如SR-LABTM控制装置)控制所有实验事件和数据记录。将大鼠放在位于稍大于大鼠的小型Perspex圆筒中的惊吓室内，其与装有应变仪的基板连接。大鼠的垂直运动如在惊吓反应时出现的垂直运动导致基板变形，在应变仪上产生与运动大小即惊吓反应程度成比例的电流。扬声器直接置于大鼠上方以提供背景声音和刺激。光源(2500-3500Lux)位于各惊吓室内。
LES试验由两个20分钟阶段(先熄灯然后亮灯)组成，其中前5分钟用于习惯，在此期间室内提供70dB强度背景噪音。在每个习惯期结束时，向动物提供10次110dB刺激使其习惯。然后，以构思的随机顺序提供三试验类型，各8次。用15-25秒分隔各试验。试验类型是100、105或110dB惊吓，在100、105或110dB时提供40ms脉冲的白噪音，导致惊吓反应。用5分钟没有亮光或噪音的时间隔开两个阶段。可使用的合适大鼠物种包括雄性Rj：Wister(Hans)大鼠(试验开始时重180-280g，最大重量范围每试验50g)(Elevage Janvier，LeGenest-Saint-Isle，France)。在不限制食物和水试验之前应当让大鼠习惯实验室条件至少5天。适应条件应当可与描述于科学文献和/或本领域技术人员已知的条件相匹配。
从发起惊吓刺激开始记录惊吓平台的输出40ms。每次试验记录3个变量：整个记录期间的平均反应，峰反应和达到峰反应的时间。通过平均在暗或光条件下各类型的8次试验和计算由光导致惊吓振幅(平均和峰值)增加的百分数(LES)计算每只大鼠的惊吓强度。达到峰反应的时间是反应时间的量度。
该测试用例如每组12只大鼠非盲进行。测试包括多个试验，其中进行各试验以评估参考化合物(如氯氮卓)、比较化合物(如普加巴林)和/或本发明化合物。例如，在试验1中，使用已知的抗焦虑药如氯氮卓和普加巴林，接着试验2用mGluR5拮抗剂2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)，然后试验3用本发明化合物进行。或者，可以同时，或者以按顺序和同时进行的某些组合进行各试验。关于各试验，在试验前60分钟经口服给予一个或多个剂量(如1，3，10，30和/或100mg/kg)测试待评估的化合物，与溶媒对照组相比。在试验之前，可通过在蒸馏水中冷搅拌最高预期剂量10分钟测试待测化合物的溶解度。如果为可溶性，可用蒸馏水作为溶媒。如果不可溶，可使测试化合物悬浮于0.2％羟丙基甲基纤维素(HPMC)/蒸馏水中。可将剂量制备成重量比体积(W/V)原液，然后连续稀释(V/V)用于化合物溶液或分别称重(W/V)用于化合物混悬液。
关于各试验，通过用不配对Student′s t检验比较治疗组与溶媒对照组分析数据。将通过用配对Student′s t检验在各治疗组内比较暗和光条件下的惊吓反应强度分析各组的LES。
可用如描述于Vogel等(Psychopharmacologia，1971，21，1-7)的“Vogel Conflict Test(Vogel冲突试验)”检测化合物的抗焦虑症活性，因为抗焦虑药增加惩罚性饮水。在试验中，让大鼠禁水约48小时，然后分别放入透明的Plexiglas箱(15×32×34cm)内，该箱的底部由间隔1cm的不锈钢条(0.4cm)组成。箱的后壁用不透明的Plexiglas制造，从而使试验动物看不到观察者。在对壁的中央，底部上方5cm，金属喷水口伸入笼内，与电击发生器(Apelex：Type 011346)的一极连接。电击发生器的另一极与金属格子地板连接。
让大鼠探查直至其发现喷水口。接着，每次当它喝水时，在它开始舔食后2秒受到轻微电击(1.7mA，1s)。计算3分钟试验期内受惩罚的饮水次数。
该试验用例如每组10只大鼠盲法进行。测试包括多个试验，使用如前文描述LES试验制备和给予的参考化合物和本发明化合物。用于适应条件测试的合适动物是例如前文关于LES试验描述的雄性Rj：Wistar(Hans)大鼠。用不配对Student′s t检验比较治疗组与合适对照组分析数据。
可在FST和群体接触试验中用Flinders Sensitive Line(FSL)大鼠评估抗抑郁作用，如在[D.H.Overstreet and G.Griebel PharmacolBiochem Behav.，2005，82，1：223-227]中所述。更具体地讲，通过制备20％HP-β-环糊精和依靠溶媒对照测试多种剂量(如10mg/kg，30mg/kg等)的本发明化合物。除了FSL溶媒对照组之外，还测试FlindersResistant Line大鼠的溶媒对照组。通过IP注射(2mg/kg注射体积)每天给予测试化合物共14天。在第15天、第14天注射后22-24小时测试动物的群体接触和强迫游泳试验，如在Overstreet and Griebel 2005中所述。每组测试6-8只动物。
还可用降低HPA轴反馈(David等.，2007，SFN meeting in SanDiego)的范例评估抗焦虑和抗抑郁作用。该模型以皮质酮在饮用水中的慢性递送、在小鼠中产生焦虑和抑郁症样行为为基础。该模型由持续给予高剂量(35μg/mL)，而不是低剂量(7μg/mL)皮质酮4或7周组成。这样的治疗在C57B16/NTac小鼠品系中诱发焦虑症和抑郁症样行为，表现为在30分钟旷场试验(OF)中进入中央区耗费的时间和次数下降，而总的移动不变。而且，在新环境进食抑制试验(NSF)范例中皮质酮治疗小鼠进食的等待时间增加。因为皮质酮治疗不改变在圈养笼(熟悉环境)中的食物摄取，所以进食等待时间的改变并非由于食欲改变或潜在代谢异常。重要的是，对急性应激物(6分钟强迫游泳试验(FST))的促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮(CORT)反应，测量为血浆浓度，在C57BL/6NTac小鼠中变得迟钝。这些结果在CD1系小鼠中得到证实。用抗抑郁药丙咪嗪(40mg/kg/天ip)和氟西汀(18mg/kg/天ip)治疗3周逆转因在OF、NSF和FST中用皮质酮治疗7周导致的焦虑症和抑郁症样作用。
在此类试验中，测试之前让240只8-10周龄成年雄性C57Bl/6Ntac系小鼠(Taconic Farms(Denmark))适应设备(如在22℃在12h(06:00-18:00)光-暗周期下每笼5只)至少1周，自由供应食物和水。
通过含有溶媒或皮质酮(35μg/mL)的饮用水将本发明化合物(30或60mg/kg，每天在食物中)、氟西汀(18mg/kg每天在饮用水中)或溶媒(0.45％β-环糊精，βCD在饮用水中)给予待治疗的小鼠。如下所示在治疗7周后，用以下行为试验测试小鼠：OF、NSF、FST和蔗糖飞溅理毛试验(sucrose splash grooming test)。通过饮用水给予βCD或皮质酮(35μg/mL)3周开始治疗(n＝每组200只小鼠)。然后，将继续给予βCD或皮质酮，另外4周将小鼠分为8组，每组30只小鼠，如下所示。
第1-8周            第3-7周
溶媒(βCD)         溶媒
溶媒(βCD)         氟西汀，18mg/kg
溶媒(βCD)         测试化合物，30mg/kg
溶媒(βCD)         测试化合物，60mg/kg
35μg/mL/天皮质酮  溶媒
35μg/mL/天皮质酮  氟西汀，18mg/kg
35μg/mL/天皮质酮  测试化合物，30mg/kg
35μg/mL/天皮质酮  测试化合物，60mg/kg
以这种顺序用行为范例测试小鼠：OF、NSF、蔗糖飞溅试验，然后是小鼠FST(15只动物/组)。
旷场试验
用10分钟在Plexiglas旷场箱43×43cm2(MED associates，Georgia，VT)中量化运动活性。将两组16脉冲调节的红外光束置于相隔2.5cm的相对的壁上以记录x-y动态移动。40-W白灯泡置于室内中部，在底部水平向周围提供200-1x光照。活动室与电脑接口用于以100ms分辨率采集数据。电脑限定格子线，格子线将各旷场分为中央和周围区，四条线中每条距每个壁11cm。因变量测量值是在中央耗费的总时间，进入中央的次数和在中央走过的距离除以走过的总距离。将总的运动活性量化为走过的总距离(cm)。
新环境进食抑制试验
新环境进食抑制试验(NSF)是引出竞争动机的冲突试验：驱赶进食和害怕冒险进入光亮圆形区的中央。用开始进食的等待时间作为焦虑症样行为的指标，因为经典的抗焦虑药物缩短等待时间。在5分钟的时间段内进行NSF，如前文描述(Santarelli等.，2003)。简言之，测试设备由塑料盒50×50×20cm组成。底部覆盖约2cm木制垫草。在行为测试之前24小时，从圈养笼中取出所有食物。测试时，将单个食物团(常规食物)放在位于盒子中央的白纸平板上。将动物置于迷宫角落，秒表开始计时。当小鼠用臀部端坐并用前爪抓住时评分测量值(咀嚼)。紧接着该测试之后，将小鼠转移至其圈养笼内，测量在5分钟内的食物消耗量(圈养笼食物消耗)。在光照期测试小鼠。因为已知抗抑郁药对食欲具有不同作用，所以通过在测试后立即将动物送回其圈养笼(熟悉环境)中评估进食动力。接着，测量5分钟内消耗的食物量。
飞溅试验
在存在或不存在3周氟西汀治疗的情况下，在皮质酮方案结束(第7周末)时评估理毛等待时间。该试验包括将200μl 10％蔗糖溶液喷在小鼠口鼻部(snout)。然后对理毛频率评分。
小鼠强迫游泳试验
如在[Dulawa等.，Neuropsychopharmcol.，2004，29，1321-1330；Holick等.，Neuropsychopharmcol.，2008，33，2：406-417]中所述，使用改良的强迫游泳试验规程。将小鼠分别放入玻璃圆筒(高：25cm，直径：10cm)内，该圆筒装有保持在23-25℃的18cm水，将通过直接位于圆筒一侧的三脚架固定的照相机视频录像6分钟。游泳和攀爬的增加分别与大鼠[参阅如Cryan and Lucki，Pharmcol.& Exp.Therap.，2000，295，3，1120-1126]和小鼠[参阅如Dulawa等.(2004)；Holick等.，(2008)]血清素能和去甲肾上腺素能***的激活有关。因此，这里在6分钟试验期后4分钟对主要行为(游泳、不动或攀爬)评分。
还可用这些附加试验评估抗焦虑症样性能：(1)群体接触(socialinteraction)试验，描述于[S.E.File and P.Seth，European Journal ofPharmacology，2003.463，35-53]，和(2)高架十字迷宫试验，描述于[S.M.Korte and S.F.De Boer European Journal of Pharmacology，2003，463，163-175]。
可通过测量MPTP在大鼠中的神经毒性评估帕金森氏病(PD)，如于[E.H.Lee等.Chin.J.Physiol.，1992，35，4：317-36]中所述。在实验上还诱发动物纹状体DA耗竭是帕金森综合征的可靠模型，如于[W.Schultz Prog.Neurobiol.，1982，18，2-3：121-66]中所述。某些药物损害儿茶酚胺能神经元的功能已被广泛用于在动物中产生DA缺乏，如于[L.E.Annett等.Exp.Neurol.，1994，125，2：228-46]中所述。还可通过测量由6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱发的神经毒性评估PD，如于N.Breysse等.J.Neurosci.，2002，22，13：5669-5678；D.Rylander等J.Pharmacol.Exp.Ther.，2009，330，1：227-235；和L.Chen等.Brain Res.，In Press，Uncorrected Proof，available online 21 June 2009，doi：10.1016/j.brainres.2009.06.040]中所述。
评估脆性X染色体综合征可使用fmr1tm1Cgr小鼠模型，如于[Q.J.Yan等.Neuropharmacol.，2005，49，1053-1066]中所述，和mGluR5表达选择性下降的Fmr1敲除小鼠，如于[G.等.Neuron，2007，56，955-962]中所述。
在临床前，还可评估动物精神***症相关症状的阻断/衰减。可通过测量多巴胺(DA)活性总体活性水平的改变和伴随平行自发运动的改变，如于[R.Depoortere等.Neuropsychopharmacology，2003，28，11：1889-902]中所述，D-安非他明(AMPH)和苯环利定(PCP)通过诱发模型精神病或过度自发活动，如于[W.J.Freed等.Neuropharmacology，1984，23，2A：175-81；F.Sams-Dodd Neuropsychopharmacology，199819，1：18-25]中所述，评估精神***症动物模型的正性症状。例如，Depoortere等.，2003，已通过表征具有典型和不典型抗精神病功效的化合物，描述用于评估与正性症状学和副作用有关的自发运动、僵直、攀爬和刻板症的试验。可如[Y.K.Fung等.Pharmacol.Biochem.Behav.，1986，24，1：139-41和Y.K.Fung等.Steroids，1987，49，4-5：287-94]中所述，评估阿扑***诱发的攀爬、刻板症和僵直(AIC)的衰减。另外，可通过测量在NMDA拮抗剂如PCP影响下的群体接触评估精神***症的负性症状，如于F.Sams-Dodd，1998(同上)中所述。
记忆的认知症状，包括阿尔茨海默氏病的那些症状在内，可用此类模型评估，如描述于[T.J.Gould等.Behav.Pharmacol.，2002，13，4：287-94，和A.O.Hamm等.Brain，2003，126，Pt 2：267-75]中的恐惧条件范例描述于[J.P.Aggleton等.Behav.Brain Res.，1996，19，2：133-46]中的和旋臂试验(Radial Arm Test)，而空间参考记忆和学***台(15cm直径)，一直位于水面下1.5cm相同位置。通过加入非毒性着色剂(如奶粉)使水不透光，导致看不到平台。用单独一天为动物单独训练。训练期包括在水迷宫中连续4次试验，每次试验间隔60秒。每次试验时，将动物放在水迷宫中，在距躲避平台相等距离的两个起点之一处，让其发现躲避平台。在开始新试验之前60秒将动物置于躲避平台上。如果动物在120秒内未发现平台，则从水中取出动物，置于平台上60秒。在4次试验过程中，动物从每个出发点进入水迷宫内2次，每只动物以随机确定的顺序进行。用于测试适应条件的合适动物是例如雄性Rj：Wistar(Hans)大鼠，如前文关于LES试验的描述。
用视频记录试验，用视频跟踪***(SMART，Panlab，S.L.，Comellà(Barcelona)，Spain)分析动物的行为。在每次试验中主要测量发现平台要经历的距离。其次测量游泳速度和躲避等待时间。每个测试组用例如12只大鼠盲法进行试验。测试包括多个试验，用如前文描述的LES试验制备和给予的参考化合物和本发明化合物进行。对于每次试验，通过用单因素ANOVA和Dunnett′s t检验比较治疗组和溶媒对照组来分析数据。为增加与上述Vogel冲突试验的可比性，在所有试验中，在试验(第1天)之前约24小时禁止大鼠饮水；但是，在不禁止饮水的大鼠(第2天)中进行测试。
另外，关于认知、记忆和海马功能低下，可通过测量卵巢切除(OVX)雌性大鼠突触可塑性的恢复来评估，如于[M.Day和M.GoodNeurobiol.Learn.Mem.，2005，83，1：13-21]中所述。另外，因精神***症所致注意功能的改变可用描述于[J.L.Muir等.Psychopharmacology(Berl)，1995，118，1：82-92和Robbins等.Ann.N.Y.Acad.Sci.，1998，846，222-37]中的五(5)选择序列反应时间试验(5CSRT)检测。
可通过本领域技术人员技能范围内的任何试验评估人类患者的认知疾病或病症。
可通过如描述于[Kim and Chung，Pain，1992，50，355-363]中的神经性疼痛模型(“Chung模型”)评估止痛活性。紧密结扎大鼠的脊神经伴随痛觉过敏、异常疼痛和自发痛，因此建立人体周围神经性疼痛的模型。抗痛觉过敏减轻疼痛超敏反应的这些慢性体征。因此，在Chung模型中，将大鼠麻醉(戊巴比妥钠50mg/kg i.p.)，在用氯己定喷雾清洗胁侧后在L4-S2水平切开以暴露左侧L5神经。将用纯酒精消毒的棉线(标准，非手术质量)放在L5神经周围，在L5神经周围用单纯结扎扎紧。然后缝合伤口，喷洒CothiVet(hydrocotyle酊剂喷雾剂)(Neogen Corp.，Lexington，KY)。对大鼠皮下注射Clamoxyl(0.67mL/kg)，让其康复。在手术后至少2周，当完全进入慢性疼痛状态时，让大鼠的两个后爪连续接受触觉和热刺激。
进行触觉刺激时，将动物放在格子地板上倒置的丙烯酸塑料盒(18×11.5×13cm)下方。然后在电极Von Frey探头(Model 1610，BIOSEB，Vitrolles Cedex，France)的尖端应用增加的力量，首先施加于非损伤的后爪，然后施加于损伤的后爪，自动记录诱发缩爪需要的力量。该过程进行3次，计算每只爪的平均力量。
进行热刺激时，设备(No.7371，UgoBasile，Comerio VA，Italy)包括分别放在提高的玻璃地板上的丙烯酸塑料盒(17×11×13cm)。将大鼠置于盒内，让其自由习惯10分钟。然后使移动式红外线辐射源(96±10mW/cm2)首先聚焦在非损伤处，接着是损伤的后爪，自动记录缩爪的等待时间。为了防止组织损伤，在45秒后自动熄灭热源。
在接受化合物治疗之前，所有动物都经受后爪的触觉刺激，根据受损后爪的疼痛反应分配至配对的治疗组。用例如每组10只禁水大鼠进行盲法测试。用于测试的合适动物是例如雄性Rj：Wistar(Hans)大鼠，如前文关于LES试验的描述。测试包括用参考化合物和本发明化合物进行的多次试验。除了如前文对LES试验描述的普加巴林和MPEP以外，可用度洛西汀作为参考化合物，因为它在与糖尿病相关的神经性疼痛和纤维肌痛方面是抗痛觉过敏的。如前文描述的LES试验制备和给予化合物。可用同一批经手术大鼠重复进行测试，治疗之间最少清除药物1周。此外，为了增加与上述Vogel冲突试验的可比性，在所有试验中，每次试验前对大鼠禁水约48小时。对于每次Chung模型试验，将用不配对Student′s t检验通过比较治疗组与合适对照组来分析数据。
另外，可用***足爪试验(Formalin Paw Test)在小鼠中体内评估止痛/抗炎活性，如在[Wheeler-Aceto等，Psychopharmacology，1991，104，35-44)中所述。试验时，将5％***(25μl)跖内注入小鼠的左后爪内。这种处理在对照动物中诱发舔爪行为。在注射***后立即(早期)开始对舔爪耗费的时间计数5分钟，在注射***后15分钟(后期)计数15分钟。
用例如每组10只小鼠进行盲法测试。用于测试的合适动物是例如雄性Rj：NMRI小鼠(Elevage Janvier)，在测试开始时重20-30g(每次实验最大范围＝5g)。按照对用于LES试验的动物的描述使动物适应。测试包括用参考化合物(如***)、比较化合物(如加巴喷丁和度洛西汀)和本发明化合物的多次试验。可按照前文关于LES试验的描述以多种剂量评估本发明化合物，与溶媒对照组相比在***之前60分钟皮下给药，而在***之前60分钟口服给予***(64mg/kgp.o.)、加巴喷丁(300mg/kg p.o.)和度洛西汀(10mg/kg p.o.)。用不配对Mann-Whitney U检验通过比较治疗组和溶媒对照组分析数据。
可通过描述于[H.Y.Liu等.J.Neurosci.Res.，2002，70，2：238-48]中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型评估多发性硬化。
本领域技术人员将认识到可对本发明的方面或实施方案进行各种改变和/或修饰，可在不脱离本发明精神的情况下进行此类改变和/或修饰。因此，意欲附属的权利要求书涵盖所有此类如将落在本发明的精神和范围内的等同变化。
在本申请书中引用的每种参考物，包括文献参考、书籍、专利和专利申请，通过引用全部结合到本文中。
本申请书是美国非临时专利申请，其要求分别于2008年7月25日和2009年3月17日提交的美国临时申请号61/083563和61/160804的权益，其各自通过引用全部结合到本文中。

Claims (1)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立是苯基或杂芳基，其中各自任选独立地被选自甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、氯代、氟代、-C(O)NHCH3、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基和三氟甲基一-、二-或三-取代，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡唑基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并[c]异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二英基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、喹啉基或喹喔啉基；
前提是式(I)化合物不是：
N,N’-(1,3-亚金刚烷基)双(3-甲氧基-苯甲酰胺)；
N,N’-(1,3-亚金刚烷基)双(4-乙氧基-苯甲酰胺)；
N,N’-(1,3-亚金刚烷基)双(4-甲氧基-苯甲酰胺)；
N,N'-(1,3-亚金刚烷基)双(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺)；
N,N’-(1,3-亚金刚烷基)双(2-碘-苯甲酰胺)；
N,N'-(1,3-亚金刚烷基)双-苯甲酰胺；
N,N'-(1,3-亚金刚烷基)双(3-硝基苯甲酰胺)；和
N,N'-(1,3-亚金刚烷基)双-(3-吡啶甲酰胺)。
2. 权利要求1的化合物，其中R1和R2都是苯基。
3. 权利要求1的化合物，其中R1和R2都是杂芳基。
4. 权利要求1的化合物，其中R1是苯基且R2是杂芳基。
5. 权利要求1的化合物，其中至少一个苯基或杂芳基如前文定义被取代。
6. 权利要求1的化合物，其中杂芳基是吡啶基，且吡啶基如前文定义被一-、二-或三-取代。
7. 选自以下的化合物：
N,N'-(1,3-亚金刚烷基)双(6-甲基-吡啶-2-甲酰胺)；
N,N'-(1,3-亚金刚烷基)双(3-氯-苯甲酰胺)；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡嗪-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
5-氟-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
5-氟-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-氨基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
[1,6]萘啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(4-氟代吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(4-甲氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(3-氟代吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-羟基甲基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-氟代吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(4-甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(5-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-二氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(6-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(4-氟-3-甲基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(4-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-溴-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
或其药学上可接受的盐。
8. 一种药用组合物，所述药用组合物包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
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