CN101490001A - 用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的取代的苯乙酸化合物、药物组合物、其制备方法和用于治疗和预防对DP－2受体调节起反应的疾病或病症的方法，这些疾病或病症具体是炎症和免疫相关性的疾病和病症，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎。

Description

用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸
发明背景
***素D2(PGD2)是之前敏化宿主接触变应原后激活的肥大细胞大量分泌的主要促炎介导物。PGD2能够引发与炎性疾病有关的大量病理生物学应答，包括气道收缩、白细胞内流、血管通透性提高、水肿和黏液分泌。PGD2的生物学作用是由至少3种不同的G-蛋白偶联受体介导的：高亲和力受体DP-1(以前称为DP)和DP-2(以前称为孤独受体GPR44和＂Th2细胞中表达的化学引诱物受体同源物＂，CRTH2(参见Hirai，H.等，J.Exp.Med.2001，193(2)：25561；Nagata，K.，J Biol.Regul.Homeost.Agents 2003，17(4)：334-7)和PGD2以低亲和力结合的血栓烷A2受体TP。
DP-2受体是PGD2的病理生理学作用的主要参与者。因此，靶向此受体的药物可能对疾病，特别是具有变应性组分的炎性疾病如哮喘的宿主有治疗益处(参见Huang，J.，J.Microbiol.Immunol.Infect 2005，38(3)：158-63)。DP-2在人体嗜酸细胞、嗜碱细胞和高度极化的Th2细胞中选择性表达。众所周知，这些细胞类型是炎性疾病和其它病症的参与者。化学引诱物受体DP-2的激活能在体外和体内刺激人Th2细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞的趋化作用，并可介导将相关细胞类型征集到患病部位并加重终端器官损伤。
DP-2激动剂能够直接激活炎性细胞和DP-2-介导的活化，曾报道由嗜酸细胞和嗜碱细胞释放介导物(参见Gervais，F.G.等，J Allergy Clin Immunol(2004)，108(6)：982-8；Yoshimura-Uchiyama，C.等，Clin Exp Allergy 2004，34(8)：1283-90)。而且，Th2效应物T淋巴细胞将响应DP-2刺激而加工(elaborate)炎性细胞因子IL4、IL5和IL-13(参见Xue，L等，J.Immunol.2005，175(10)：6531-6)。进而，这些细胞因子用作炎症反应的重要调节物，并支持Th2细胞分化，肥大细胞生长、分化和IgE合成，以及嗜酸细胞的分化、浸润和存活。
这表明，PGD2/DP-2通路在与PGD2产生过多或调节异常有关的疾病中用作正反馈环，并能提高病理应答。因此，干扰此通路的药物可用于治疗各种变应性和炎性疾病和其它疾病。
采用雷马曲(贝纳斯(Baynas)，BAY u3405)的临床研究支持将PGD2拮抗剂用于治疗炎性疾病。临床研究证明，雷马曲对鼻炎症状以及鼻灌洗液中炎症标记物的有益作用，提示它有消炎活性。最初将雷马曲
Figure A200780026283D00133
描述为TP选择性拮抗剂，相信它对鼻炎的临床作用是TP介导的。然而，近年来发现，雷马曲具有双特异性，能拮抗TP和DP-2受体(参见Sugimoto，H.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(1)：347-52)。由于参与过敏性鼻炎的关键炎性细胞上存在DP-2以及PGD2和其它DP-2激动剂对这些细胞的刺激作用，合理地假定雷马曲
Figure A200780026283D00135
在过敏性鼻炎中的临床益处主要是由其拮抗DP2受体的活性所致。因此可推知，DP-2选择性拮抗剂可用于治疗过敏性鼻炎、其它炎性病症、PGD2通路失调的其它病症以及确定雷马曲
Figure A200780026283D00136
有用的其它疾病。
Minami等已证明雷马曲
Figure A200780026283D00137
在实验性变应性结膜炎中对水肿的有效性(参见Minami，K.等，Int.Immunopharmacol.2004，4(12)：15315)。已证明，DP-2在变应性疾病中起到重要作用，具体是慢性接触性过敏中发生的IgE-介导的皮肤反应(参见Mitsumori，S.，Curr.Pharm.Des.，2004，10(28)：3533-8)；Moroi，R.等，第30届日本实验皮肤病学学会年会(30th Annu.Meet.Jpn.Soc.Invest.Dermatol.)(2005年4月20日-4月22日，横滨)，摘要48)。
已报道许多化合物是PGD2受体调节剂和/或可用于治疗变应性和炎性疾病。WO 2006021418公开了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列氨磺酰-苯并咪唑-1-基-乙酸化合物。WO 2006021759公开了具有PGD2和DP-2调节活性的一系列联苯氧基乙酸(biphenyloxyacetic acid)衍生物，据说可用于治疗呼吸道疾病。WO 2005019171、WO 2004106302和WO 2005054232公开了一系列乙酸-吲哚、-吲唑和-苯并咪唑化合物，据说可用于治疗呼吸道疾病。WO 2005105727公开了具有DP-2拮抗活性的苯氧基乙酸化合物。WO 2005018529公开了苯氧基乙酸化合物，据说可用于治疗哮喘和鼻炎。WO 2005040114和WO2005040112公开了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列化合物，据说可用于治疗***反应、哮喘和特应性皮炎。WO 2004058164，美国专利公开号2005038070和WO 2005007094公开了据说可用于治疗***反应、哮喘、癌症和炎症的一系列化合物。WO 2004096777公开了一系列嘧啶衍生物，可用于治疗DP-2介导的病症，包括哮喘、结膜炎、皮炎，特应性鼻炎、变应性鼻窦炎。WO 2004078719公开了一系列吲哚化合物，据说可用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。美国专利公开号2004132772公开了用作DP-2拮抗剂的一系列四氢喹啉化合物，据说可用于治疗变应性哮喘和过敏性鼻炎。WO 2003066046、WO2003066047、WO 2003101961、WO 2003101981、WO 2004007451公开了一系列吲哚-乙酸，据说可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和其它病症。WO 2003097598公开了据说具有PGD2受体拮抗性的一系列化合物。美国专利号4,656,192公开了一系列环庚三烯酚酮化合物，据说是有用的抗肿瘤剂。EP 1170594公开了鉴定用于治疗孤独受体DP-2配体--***素D2介导的病症的化合物的方法。GB 1356834公开了据说具有消炎、止痛和解热活性的一系列化合物。
即便如此，市场上销售的选择性调节非胺能配体化(liganded)G-蛋白偶联受体的药物相对较少(参见Beaumont K等，BioorgMed Chem Lett.，2005，15(16)：3658-64)。
发明概述
目前，令人惊讶地发现，某些苯乙酸是强效DP-2受体拮抗剂。在某些实施方式中，相对于其它PGD2受体，苯乙酸是DP-2受体的选择性拮抗剂。预计本发明苯乙酸化合物在治疗或预防响应DP-2拮抗的医学病症或疾病，或这类医学病症或疾病有关的症状，例如具有变应性或炎性组分的疾病中特别有用。下面提供可用本发明化合物和组合物治疗或预防的病症或疾病的例子。
在本发明的几个方面中，本发明提供可用于治疗或预防与炎性和/或变应性过程有关的病症和疾病的化合物、药物组合物和方法。具体说，本发明提供可用于治疗或预防哮喘、变应性病症、炎性病症、癌症和病毒感染的化合物、药物组合物和方法。
本发明化合物具有以下通式结构(I)：
Figure A200780026283D00151
A是与具有1-4个环杂原子的苯环B稠合或键合的5-14元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被1-3个R8取代基取代。
Q1选自：键、-C1-C4亚烷基-、-C1-C4杂亚烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。
R1、R2和R3各自独立地选自：H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。
R4各自独立地选自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10环烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基杂芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基杂环基、CN、氨基、NHCOR1、羟基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基杂芳基、-OC0-4烷基C3-10环烷基、OC0-4烷基C3-10杂环烷基、OC0-4烷基NR8、硝基、卤素或卤代C1-6烷基；或者结合在一起形成芳基或含有1-2个杂原子的杂环基环，所述杂原子选自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和杂环基部分各自任选地被1-3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基或SOqR1。
R5选自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基杂芳基，各自任选地被1-3个R9取代基取代。
R8各自独立地选自：C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、氧代(oxo)、C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R9各自独立地选自：C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R各自独立地选自：H、C1-6烷基、C0-4烷基杂芳基、C0-4杂环基、C3-8环烷基或C0-4烷基芳基，或连接于同一个氮原子时可组合形成含有1-4个环杂原子的5-8元环，所述环杂原子各自独立地选自氮、氧或硫。
下标n独立地是0、1、2、3或4。
下标q各自独立地是0、1或2。
本发明也提供结构I化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和前药。前药的例子是R1是C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基的化合物，其中芳基或杂芳基部分如上所述被任选取代。
本发明也提供包含式I化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明也提供包括使DP-2受体接触结构I化合物的拮抗DP-2受体的方法和相对于一种或多种PGD2受体选择性激动DP-2受体的方法。
本发明也提供治疗或预防对拮抗DP-2受体起反应的疾病或病症的方法以及治疗或预防与PGD2或其代谢物水平升高有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的结构I化合物。
本发明还提供用本文提供的炎症或变应性组分治疗或预防炎性疾病或病症的方法。
本发明还提供治疗或预防DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体，如DP-1介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供在一种或多种其它PGD2受体，如DP-1存在下选择性调节DP-2的方法，所述方法包括使细胞接触结构I化合物。
通过以下说明书和权利要求书，本领域技术人员能明白本发明的其它目的、特征和优点。
具体实施方式
缩写和定义
本文所用的缩写是惯用缩写，除非另有定义。使用了以下缩写：EtOAc＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，NMP＝N-甲基吡咯烷，THF＝四氢呋喃，RT＝室温，TFA＝三氟乙酸，LDA＝二异丙基氨基锂，n-BuLi＝正丁基锂，Na2CO3＝碳酸钠，DME＝二甲醚，K2PO4＝磷酸钾，CH2Cl2或DCM＝二氯甲烷，Et3N＝三乙胺，DIEA＝胡尼碱(Hunig′s base)或二异丙基乙胺，KOH＝氢氧化钾，NaOH＝氢氧化钠，TMS＝三甲基甲硅烷基，Tf＝三氟甲磺酰基，Boc＝叔丁基羰基，Bz-苄基，IPA＝异丙醇，NBS＝N-溴琥珀酰胺，AIBN＝偶氮二异丁腈(也称为azobisisobutylonitrile)，Pin＝频那醇(pinacolato)，Cs2CO3＝碳酸铯，HIV＝人体免疫缺陷病毒，RLV＝罗切白血病(Raucherleukemia)病毒，IgE＝免疫球蛋白E。
应注意到，本说明书和所附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“这种”包括复数含义，除非另有明确说明。
除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语＂烷基＂指含有所标碳原子数目(即C1-C8指1-8个碳)的直链或支链或者环状烃基，或其组合，它们可以是完全饱和的。烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。
单独或作为另一取代基一部分的术语＂烯基＂指含有所标碳原子数目(即C2-C8指2-8个碳)和一个或多个双键的单不饱和或多不饱和的直链、支链或环状烃基，或其组合。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2、4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)以及它们的高级同系物和异构体。
单独或作为另一取代基一部分的术语＂炔基＂指含有所标碳原子数目(即C2-C8指2-8个碳)和一个或多个三键的单不饱和或多不饱和的直链或支链烃基，或其组合。炔基的例子包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及它们的高级同系物和异构体。
单独或作为另一取代基一部分的术语“亚烷基”指由烷基衍生的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-。烷基(或亚烷基)一般含有1-24个碳原子，本发明优选含有10个以下碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常含有8个以下碳原子的短链烷基或亚烷基。
术语＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂和＂烷硫基＂(或硫代烷氧基)以其惯用含义使用，分别指通过氧原子、氨基或硫原子连接于该分子其余部分的烷基。相似地，术语“二烷基氨基”指连接有可能相同或不同的两个烷基的氨基。
除非另有说明，单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”指稳定的直链或支链或者环状烃基，或其组合，它由所标识数量的碳原子和1-3个杂原子组成，所述杂原子选自O、N、Si或S，其中所述氮原子和硫原子可任选被氧化，所述氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置上。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置上，包括烷基与该分子其余部分连接的位置。例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2--CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多可以出现2个连续的杂原子，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。用前缀如(C2-C8)指代杂烷基时，碳数目(本例为2-8)也包括杂原子。例如，C2-杂烷基应包括，例如，-CH2OH(一个碳原子和一个代替碳原子的杂原子)和-CH2SH。单独或作为另一取代基一部分的术语“杂亚烷基”指由杂烷基衍生的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2--和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。在杂亚烷基中，杂原子也可占据一个或两个链末端(如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，在亚烷基和杂亚烷基连接基团中，不限定连接基团的取向。
除非另有说明，单独或与其它术语一起使用的术语“环烷基”、“杂环基”和“杂环”分别代表环状的“烷基”和“杂烷基”。因此，术语＂环烷基＂和＂杂环＂的含义分别包括在术语＂烷基＂和＂杂烷基＂的含义范围内。此外，在杂环中，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的例子包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环的例子包括吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪-1-氧、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂
Figure A200780026283D0018114014QIETU
基、氧氮杂环庚烷(oxazepane)、硫氮杂环庚烷(thiazepane)、氮杂环辛四烷基(azocanyl)、氮杂环辛四烯基(吖辛因基(azocinyl))、吲哚基、氮杂吲哚、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢苯并氧氮杂
Figure A200780026283D0018114014QIETU
基(tetrahydrobenzooxazepinyl)、二氢二苯并氧杂
Figure A200780026283D00191
(dihydrodibenzooxepin)等。
除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语“卤原子”或“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如＂卤代烷基＂应包括被相同或不同的卤素原子取代的烷基，卤原子数量为1至(2m′+1)个，m′是该烷基的碳原子总数。例如，术语＂卤代C1-6烷基＂应包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，术语＂卤代烷基＂包括单卤代烷基(被一个卤原子取代的烷基)和多卤代烷基(被数量为2至(2m′+1)个卤原子取代的烷基)。除非另有说明，术语＂全卤代烷基＂指被(2m′+1)个卤原子取代的烷基，其中m′是该烷基中的碳原子总数。例如，术语＂全卤代C1-6烷基＂应包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另有说明，术语＂芳基＂指多不饱和、一般是芳族的烃取代基，它可以是单环或者稠合或共价连接的多环(至多三个环)。术语“杂芳基”指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选被氧化，所述氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基(pyrimidyl)、4-嘧啶基、2-嘧啶基(pyrimidinyl)、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。
在一些实施方式中，术语＂芳基＂指未取代或取代的苯基或萘基。在一些实施方式中，术语＂杂芳基＂指未取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。
简言之，与其它术语联用时(如芳氧基、芳硫氧基，芳基烷基)，术语＂芳基＂包括上述芳基和杂芳环。因此，术语＂芳基烷基＂应包括芳基连接于烷基的基团(如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括碳原子(如亚甲基)被(例如)氧原子取代的烷基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述术语(如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)各自包括所述基团的取代和未取代形式，除非另有说明。各种类型基团的优选取代基如下所述。
烷基和杂烷基(以及称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环基的基团)的取代基可以是选自下组的各种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R＂、-SR′、卤素、-SiR′R＂R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR′-C(O)NR＂R″′、-NR′-SO2NR＂R″′、-NR＂CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN和-NO2、取代基数量为0至3个，特别优选含有0、1或2个取代基的基团。R′、R＂和R″′各自独立地指氢、未取代的C1-6烷基和杂烷基、未取代的芳基、一至三个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或者芳基-C1-6烷基。R′和R＂连接于同一个氮原子时，它们可与该氮原子一起形成5-、6-或7-元环。例如，-NR′R＂包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。烷基或杂烷基一般含有0-3个取代基，本发明优选含有2个或更少取代基的基团。更优选地，烷基或杂烷基是未取代或单取代的。最优选地，烷基或杂烷基是未取代的。通过上述有关取代基的讨论，本领域技术人员将理解，术语＂烷基＂应包括诸如三卤代烷基(如-CF3和-CH2CF3)等基团。
在一些实施方式中，烷基和杂烷基的取代基选自：-OR′、＝O、-NR′R＂、-SR′、卤素、-SiR′R＂R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂CO2R′、-NR′-SO2NR＂R″′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN或-NO2，其中R′和R＂的定义如上所述。在一些实施方式中，取代基选自：-OR′、＝O、-NR′R＂、卤素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂CO2R′、-NR′-SO2NR＂R″′、-SO2R′、-SO2NR′R＂、-NR＂SO2R、-CN或-NO2。
相似地，芳基和杂芳基的取代基不同，选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R＂、-C(O)R′、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR＂C(O)2R′、-NR′-C(O)NR＂R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NNH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R＂、-N3、-CH(Ph)2、全氟C1-6烷氧基或全氟C1-6烷基，数量为0至芳环***上开放价位的总数；其中R′、R＂和R″′独立地选自：氢、C1-6烷基或杂烷基、未取代的芳基或杂芳基、(未取代的芳基)-C1-6烷基或(未取代的芳基)氧-C1-6烷基。
可用通式为-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或单键，下标q是0、1或2。或者，可用通式为-A-(CH2)r-B-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中A和B独立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，r是1、2或3。可用双键任选地替代如此形成的新环的一个单键。或者，可用通式为-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中s和t独立地是0-3的整数，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的C1-6烷基。在其它情况下，R′的定义如上所述。
本文所用术语“杂原子”旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语＂药学上可接受的盐＂或＂药学上可接受的载体＂应包括根据本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式接触足量所需碱来获得碱加成盐，所述碱可以是纯碱形式或在合适惰性溶剂中的形式。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基或镁盐，或类似盐。本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式接触足量所需酸获得酸加成盐，所述酸可以是纯酸形式或在合适惰性溶剂中的形式。药学上可接受的酸加成盐的例子包括：衍生自无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐，磷酸盐、磷酸一氢盐，磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，Berge等，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有能够使该化合物转变为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。本发明适合使用本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体。
可将该盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物，从而再生该化合物的中性形式。该化合物的母体形式的某些物理特性(包括例如在极性溶剂中的溶解度)与各种盐形式不同，但在本发明目的的其它方面该盐等同于该化合物的母体形式。
除盐形式以外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易通过化学改变而提供式I化合物的化合物，式I化合物是DP-2受体拮抗剂。此外，在离体环境下，前药可通过化学或生化方法转变为本发明化合物。例如，放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片储库中时，前药可缓慢转变为本发明化合物。经常使用前药，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，口服给药时它们可能被生物机体所利用，而母体药物不能。与母体药物相比，前药也可能在药物组合物中的溶解度较高。本领域已知各种前药衍生物，例如依赖水解切割或氧化激活的前药。前药的例子(但不限于此)是以酯形式给予的本发明化合物(例如，其中R1是取代或未取代的C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基，＂前药＂)，但随后被代谢水解成羧酸(其中R1是H，＂活性实体＂)。其它例子包括本发明化合物的肽基衍生物。
本发明的某些化合物可以非溶剂合形式以及溶剂合形式，包括水合形式存在。通常，溶剂合形式等同于非溶剂合形式，均应落入本发明范围。本发明某些化合物可以多晶形式或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，这些物理形式均应落入本发明范围。
本发明某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和单个异构体均应落入本发明范围。可用常规方法拆分或不对称合成这些异构体，以使这些异构体为＂光学纯＂异构体，即基本不含其它异构体。例如，如果需要本发明化合物的某种特定对映异构体，则可通过不对称合成或者用手性助剂衍生进行制备，在后一种方法中分离得到的非对映异构体混合物并切去辅助基团，以提供所需的纯对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基时，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过本领域熟知的分步结晶或色谱方式拆分如此形成的非对映异构体，接着回收纯对映异构体。
本发明化合物在组成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)对该化合物进行放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗性或预防性药剂，例如癌症治疗剂、研究试剂如DP-2测定试剂，和诊断试剂如体内成像剂。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变化都应落入本发明范围。
＂拮抗剂＂或＂抑制剂＂指抑制或结合、部分或完全阻断刺激或活性、降低、封闭、防止、延迟激活或酶活性、灭活、降低敏感性或下调本发明受体活性的物质或分子。本文所用＂拮抗剂＂也包括逆向或反向激动剂。
＂激动剂＂或＂激活物＂指结合于本发明受体的刺激、提高、打开、激活、促进、增强活化或酶活性，敏化或上调本发明受体的活性的物质或分子。
活性＂调节物＂指用体外和体内活性实验鉴定的＂配体＂、＂拮抗剂＂和＂激动剂＂，以及它们的同系物和模拟物。调节物包括天然产生的和合成的配体、拮抗剂、激动剂、分子等。鉴定拮抗剂和激动剂的实验包括例如，在存在或不存在本发明受体的条件下将推定的调节物化合物施加于细胞，然后测定对本发明受体活性的功能影响。将用潜在的激活物、抑制剂或调节物处理的包括本发明受体的样品或实验与没有抑制剂、激活物或调节物的对照样品作比较，以检测影响程度。对照样品(未用调节物处理)的相对活性值指定为100％。相对于对照，本发明受体的活性值约为80％，任选为50％或25-1％时，可实现抑制。相对于对照，本发明受体的活性值为110％，任选为150％，任选为200-500％，或1000-3000％或更高时，可实现激活。
本文所用术语“治疗”或其语法变形包括部分或完全延迟、缓解、减轻或降低疾病或病症的一种或多种伴随症状的强度，和/或缓解、减轻或消除疾病或病症的一种或多种病因。本发明治疗可以是防护性、预防性、姑息性或治疗性的。
本文所用术语“预防”、“预防性”和其语法变形指部分或完全延迟或避免疾病或病症的发生或复发和/或一种或多种伴随症状，或者使对象不会获得或再次获得疾病或病症，或降低对象获得或再次获得疾病或病症或一种或多种伴随症状的风险的方法。
术语＂治疗有效量＂或＂治疗有效剂量＂指引发研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员期望的组织、***、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物用量。术语＂治疗有效量＂包括给予时足以防止所治疗病症或疾病的一种或多种症状的发生，或在一定程度上缓解的化合物用量。“治疗有效量”取决于化合物、疾病或病症及其严重程度、所治疗哺乳动物的年龄、体重等。
涉及结合受体时，术语＂选择性＂或＂特异性＂指能在受体和其它生物物质的异质群体中确定是否存在受体的结合反应。因此，在指定条件下，该化合物与特定受体的结合至少为背景的两倍，更一般是背景的10-100倍以上。在这些条件下化合物的特异性结合需要能选择特定受体的特异性的化合物。例如，可筛选有机小分子，以便只获得特异性或选择性结合所选受体而非其它受体或蛋白质的化合物。可利用各种测定形式选择能选择特定受体的化合物。例如，通常使用高通量筛选实验来选择能选择特定受体的化合物。
本文所用＂对象＂的定义包括动物如哺乳动物，包括但不限于：灵长动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方式中，对象是人。
本文所用术语＂DP-2＂指能够在体外或体内介导PGD2的细胞应答的DP-2受体蛋白(RefSeq登录号NP-007469)或其变体。DP-2变体包括与天然DP-2基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、***或取代的蛋白质(如DP-2衍生物、同系物或片段)。DP-2变体的氨基酸序列与天然DP-2的相同性优选为至少约80％，更优选至少约90％，最优选至少约95％。
本文所用术语＂其它PGD2受体＂、＂另一PGD2受体＂等指除DP-2以外能够在体外或体内介导对PGD2的细胞应答的***素类受体蛋白或其变体。另一PGD2受体可能对PGD2有选择性，如DP-1(RefSeq登录号NP-000944)，或者也可能与一种或多种其它类***素(如EP1、EP2、EP3和EP4、FP、IP和TP)相互作用。其它PGD2受体变体包括与除DP-2外的相应天然***素类受体基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、***或取代的蛋白质(如另一PGD2受体的衍生物、同系物或片段)。其它PGD2受体变体的氨基酸序列与相应的其它天然PGD2受体的相同性优选为至少约80％，更优选至少约90％，最优选至少约95％。另一PGD2受体优选为DP-1。
本文所用术语＂DP-1＂指能够在体外或体内介导PGD2的细胞应答的DP-1受体蛋白(RefSeq登录号NP-000944)或其变体。DP-1变体包括与天然DP-1基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、***或取代的蛋白质(如DP-1衍生物、同系物或片段)。DP-1变体的氨基酸序列与天然DP-1的相同性优选为至少约80％，更优选至少约90％，最优选至少约95％。
本文所用术语＂TP＂指能在体外或体内介导对PGD2的细胞应答的TP蛋白(RefSeq登录号NP-963998)或其变体。TP变体包括与天然TP基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、***或取代的蛋白质(如TP衍生物、同系物或片段)。TP变体的氨基酸序列与天然TP的相同性优选为至少约80％，更优选至少约90％，最优选至少约95％。
术语＂调节＂等指化合物提高或降低DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体如DP-1的功能和/或表达的能力，其中这类功能可包括转录调节活性和/或蛋白质结合。调节可以在体外或体内进行。本文所用术语调节包括直接或间接抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动或部分激动与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体相关的功能或特征，和/或直接或间接上调或下调DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的表达。在优选实施方式中，调节是直接调节。抑制剂或拮抗剂是，例如，结合、部分或完全阻断刺激、降低、防止、抑制、延迟激活、灭活、降低敏感性或下调信号转导的化合物。激活物或激动剂是，例如，结合、刺激、增加、打开、激活、促进、提高活化、活化、敏化或上调信号转导的化合物。可以用生化实验如结合实验，或细胞实验如瞬时转染实验来证明化合物抑制DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体功能的能力。
本文所用术语＂对PGD2或PGD2受体调节起反应的病症或疾病＂以及相关术语和短语指与不适当(如低于或高于正常值)的PGD2受体活性有关以及对PGD2受体调节发生至少部分反应或受其影响的病症或疾病(如PGD2受体拮抗剂或激动剂导致至少一些患者中患者福利发生一些改善)。PGD2受体的不适当功能活性可能是由以下情况产生的：在正常情况下不表达该受体的细胞中表达PGD2受体、大于PGD2的正常产量、或慢于PGD2或其活性代谢物的正常代谢灭活或消除、PGD2受体表达或胞内激活程度提高(导致，例如，炎症或免疫相关性的疾病或病症)或PGD2受体表达降低。PGD2受体相关性病症或疾病可包括＂DP-2-介导的病症或疾病＂。
本文所用术语＂对拮抗DP-2受体起反应的病症或疾病＂以及相关术语和短语指特征是DP-2活性不合适，如大于正常值的病症或疾病。DP-2功能活性不合适可能是由以下情况产生的：在正常情况下不表达DP-2的细胞中表达DP-2，或DP-2表达或胞内激活程度提高(导致，例如，炎性或免疫相关性的疾病或病症)。对拮抗DP-2受体起反应的病症或疾病可能完全或部分由不合适的DP-2功能活性介导。然而，对拮抗DP-2受体起反应的病症或疾病是调节DP-2对该病症或疾病产生一些影响(如DP-2拮抗剂在至少一部分患者中导致患者福利发生一些改进)的病症或疾病。
本发明实施方式
已发现拮抗DP-2的一类化合物。根据生物学环境(如细胞类型、宿主的病理状况等)，这些化合物可拮抗DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体(如配体结合)。通过拮抗DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体，该化合物可用作能够调节对调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体起反应和/或由DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的疾病和病症的治疗剂。下文提供了这类病症和疾病的例子。
虽然相信本发明化合物通过与DP-2的选择性相互作用发挥其作用，但该化合物的作用机制不是本发明的限制性实施方式。例如，本发明化合物可与除DP-2以外的PGD2受体亚型相互作用。然而，如本文所述，本发明特别考虑了所公开化合物选择性拮抗DP-2受体(相对于DP-1受体)的活性，和/或其它类***素受体，如TP受体。
本发明考虑的化合物包括但不限于：本文提供的示范性化合物。
本发明化合物
在一个实施方式中，本发明提供通式(I)的化合物：
A是与具有1-4个环杂原子的苯环B稠合或键合的5-14元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被1-3个R8取代基取代。
Q1选自：键、-C1-C4亚烷基-、-C1-C4杂亚烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。
R1、R2和R3各自独立地选自：H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。
R8各自独立地选自：C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、氧代、C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R4各自独立地选自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10环烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基杂芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基杂环基、CN、氨基、NHCOR1、羟基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基杂芳基、-OC0-4烷基C3-10环烷基、OC0-4烷基C3-10杂环基、OC0-4烷基NR8、硝基、卤素或卤代C1-6烷基；或者结合在一起形成芳基或含有1-2个杂原子的杂环基环，所述杂原子选自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和杂环基部分各自任选地被1-3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基或SOqR1。
R5选自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基或C0-4烷基杂芳基，各自任选地被1-3个R9取代基取代。
R9各自独立地选自：C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。
R各自独立地选自：H、C1-6烷基、C0-4烷基杂芳基、C0-4杂环基、C3-8环烷基或C0-4烷基芳基，或连接于同一个氮原子时可组合形成含有1-4个环杂原子的5-8元环，所述环杂原子各自独立地选自氮、氧或硫。
下标n独立地是0、1、2、3或4；
下标o独立地是0或1；
下标q各自独立地是0、1或2。
在另一实施方式中，本发明提供它的药学上可接受的衍生物。
在另一实施方式中，A与苯环B稠合。在另一实施方式中，A与苯环B键合。
在另一实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基或C0-6烷基芳基。在一个实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H、CH3或苯基。在一个实施方式中，R1是H。在另一实施方式中，R2和R3是H。
在另一实施方式中，A具有结构(II)：
Figure A200780026283D00281
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标p独立地是0、1或2；
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键(normalized bond)；波浪线表示连接于Q1的连接点，虚线表示连接于苯环B的连接点。
在另一实施方式中，A具有结构(II)：
Figure A200780026283D00282
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标p独立地是0、1或2；
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键(normalized bond)；
虚线表示连接于Q1的连接点，波浪线表示连接于苯环B的连接点。
在另一实施方式中，A选自吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪-1-氧、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂
Figure A200780026283D0018114014QIETU
基、氧氮杂环庚烷、硫氮杂环庚烷、氮杂环辛四烷基、吖辛因基、吲哚基、氮杂吲哚、四氢喹啉基或十氢喹啉基。
在另一实施方式中，A具有选自下组的结构式：
m是0-3的整数；和
虚线表示连接于Q1的连接点，波浪线表示连接于苯环B的连接点。
在另一实施方式中，A具有选自下组的结构式：
Figure A200780026283D00301
Figure A200780026283D00302
和
Figure A200780026283D00303
m是0-3的整数；和
波浪线表示连接于Q1的连接点，虚线表示连接于苯环B的连接点。
在另一实施方式中，Q1选自键、-C1-C4亚烷基-、-C1-C4杂亚烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。在另一实施方式中，Q1是键。在另一实施方式中，Q1是-C1-C4亚烷基-。在另一实施方式中，Q1是-C1-C4杂亚烷基-。在另一实施方式中，Q1是-CO-。在另一实施方式中，Q1是-NH-。在另一实施方式中，Q1是-O-。在另一实施方式中，Q1是-SOq-。在另一实施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一实施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一实施方式中，Q1是-CONH-。在另一实施方式中，Q1是-NHCO-。在另一实施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一实施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一实施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一实施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一实施方式中，该化合物具有结构(III)：
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
在另一实施方式中，A与苯环B稠合。在另一实施方式中，A与苯环B键合。
在另一实施方式中，Y是CH2且p是0。
在另一实施方式中，该化合物是2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸或2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸。
在另一实施方式中，该化合物具有结构(IV)：
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
在另一实施方式中，Y是CH2且p是0。
在另一实施方式中，该化合物具有通式结构(IVa)：
Figure A200780026283D00321
在另一实施方式中，Q1是-CO-。
在另一实施方式中，该化合物是{3-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一实施方式中，Q1是-SOq-。
在另一实施方式中，该化合物选自：{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-十氢-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；(2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-羟基-苯基}-乙酸；{3-苄氧基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-(4-氯-苄氧基)-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3，4-二氯-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[4-环己基-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-乙酰基氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-苯氧基-苯基}-乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羟基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸；2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(邻-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(间-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯；或2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸。
在另一实施方式中，Y是键且p是0。
在另一实施方式中，该化合物选自：2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸；2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]-苯基}-乙酸；[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；{3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；或{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一实施方式中，Y选自N、O、NO或SOq；
在另一实施方式中，Q1是-CONH-。
在另一实施方式中，该化合物是{3-[1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一实施方式中，该化合物具有结构(V)：
Figure A200780026283D00341
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
在另一实施方式中，Q1是键。在另一实施方式中，Q1是-C1-C4亚烷基-。在另一实施方式中，Q1是-C1-C4杂亚烷基-。在另一实施方式中，Q1是-CO-。在另一实施方式中，Q1是-NH-。在另一实施方式中，Q1是-O-。在另一实施方式中，Q1是-SOq-。在另一实施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一实施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一实施方式中，Q1是-CONH-。在另一实施方式中，Q1是-NHCO-。在另一实施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一实施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一实施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一实施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一实施方式中，该化合物是{4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
在另一实施方式中，该化合物具有结构(VI)：
Figure A200780026283D00351
式中：
Y1选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
在另一实施方式中，Q1是键。在另一实施方式中，Q1是-C1-C4亚烷基-。在另一实施方式中，Q1是-C1-C4杂亚烷基-。在另一实施方式中，Q1是-CO-。在另一实施方式中，Q1是-NH-。在另一实施方式中，Q1是-O-。在另一实施方式中，Q1是-SOq-。在另一实施方式中，Q1是-C(O)O-。在另一实施方式中，Q1是-OC(O)-。在另一实施方式中，Q1是-CONH-。在另一实施方式中，Q1是-NHCO-。在另一实施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一实施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一实施方式中，Q1是-SOqNH-。在另一实施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。
在另一实施方式中，该化合物具有通式结构(VII)：
Figure A200780026283D00352
(VII)
式中R1是H或C1-6烷基；
R2各自独立地选自：被1-3个R7取代基任选取代的C1-4烷基、卤素、芳基C1-4烷氧基；
R5是被1-3个R9取代基任选取代的芳基；和
R9各自独立地选自卤素或C1-6烷基。
在另一实施方式中，该化合物是2-(4-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A200780026283D0018114014QIETU
-7-基)乙酸。
在另一实施方式中，该化合物具有通式结构(VIII)：
式中：
Y2或Y3各自独立地是CH2或NQ1R5；
下标n独立地是0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，该化合物具有通式结构(IX)：
Figure A200780026283D00362
在另一实施方式中，该化合物选自：2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯；2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸；2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯；或2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸。
在另一实施方式中，该化合物具有通式结构(X)：
Figure A200780026283D00363
式中R1是H或C1-6烷基；
R2各自独立地选自：被1-3个R7任选取代的C1-4烷基、卤素、芳基C1-4烷氧基；
R5是被1-3个R9取代基任选取代的芳基；
R9各自独立地选自卤素或C1-6烷基；和
下标n独立地是0或1。
在另一实施方式中，该化合物选自：2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸甲酯；2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸；和2-(2-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸。
其它实施方式可参见Dudler等于2006年6月9日提交的题为“用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸(Substituted Phenyl Acetic Acids as DP-2Antagonists)”、律师案卷号为014233-003300US的美国专利申请(通过引用将全文纳入本文)。
本发明包括新型化合物、新型药物组合物和/或新型使用方法。虽然本文公开的一些化合物可购自商业来源，但所述药物组合物或这些化合物的使用方法是新颖的。除非另有说明，应理解本发明包括具有新颖性的那些化合物，以及含有本发明新颖化合物和市售化合物的药物组合物，各种方法(如，治疗或预防DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的某些病症和疾病的方法)等。
化合物的制备
本文提供的化合物合成路径还在方案A-D和实施例中有记载。本领域技术人员应理解，可改变合成路径，以便用不同原料和/或其它试剂实现所需转化。此外，本领域技术人员将认识到在制备某些化合物中可能需要保护基，他们应了解与所选保护基相容的条件。因此，本文所述的方法和试剂都以非限制性实施方式的形式表达。
方案A
Figure A200780026283D00381
在一些实施方式中，如方案A所示，可以在碱如LDA或nBuLi存在下，以-78℃至RT的温度范围，用无水溶剂如THF中的三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺处理氧代杂环，从而获得三氟甲磺酸酯A。然后，该三氟甲磺酸酯与购得的芳基硼酸酯在40-100℃的温度下交叉偶联1-6小时，交叉偶联在溶剂体系如DME/水或无水条件如DME或DMF中的钯(0)源和碱如Na2CO3存在的条件下，和任选在存在CsF时存在碱如碳酸钠Na2CO3或K2PO4的条件下进行。用溶剂如己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷酯化羧酸B。在标准条件下，用(例如)溶剂如DCM中的TFA于室温下处理1-6小时，以去除保护基。在溶剂如DCM中的碱性条件如Et3N或DIEA下，或用吡啶作为溶剂和碱，用化合物如卤化物Q1R5X于室温下烷基化或酰基化处理5-12小时，得到取代的杂环C。用溶剂体系如甲醇：水中的碱如KOH或NaOH于35-65℃皂化1-6小时，然后在室温、50psi气压下，在溶剂如甲醇中用催化剂如珀尔曼催化剂(Pearlman’s catalyst)或10％碳载钯或氧化铂温和氢化，产生式D的羧酸。
方案B
Figure A200780026283D00391
在一些实施方式中，如方案B所示，可利用A-E反应(Arndt-Eistert reaction)将芳基苯甲酸E转化为苯乙酸酯G。芳基卤与杂环硼酸或锡烷的交叉偶联在混合溶剂体系如DME/水中的钯(0)源如四-三苯膦钯，和碱如氟化铯存在下，在25-80℃进行1-6小时。任选地，可用氢化条件如氧化铂，在溶剂如甲醇中，在室温、10-50psi压力下处理1-9小时，以还原杂环甲酯H；在方案A所述条件下用酰化剂或烷化剂如卤化物Q1R5X处理，接着按照方案A所述皂化后，转变成取代杂环I。
在一些实施方式中，如方案C所示，用溶剂如四氯化碳中的NBS和AIBN处理，然后加入溶剂如CH3CN中的三甲胺N-氧化物，在室温至80℃的温度范围内处理15小时，获得醛J。用溶剂如丙酮中的琼斯试剂氧化K，然后由A-E反应产生H。然后用方案A-B所述的化学方法将H转变为其它产物。
方案D
Figure A200780026283D00401
在一些实施方式中，如方案D，用混合溶剂体系如THF/叔丁醇(tBuOH)中的二碳酸二叔丁酯酯化芳基溴E，然后用联硼酸频那醇酯(bis-pinacolatodiboran)在钯(0)源和弱碱如乙酸钾存在下、在二噁烷中于室温至80℃的温度下处理，得到硼酸酯M。在弱碱如K2CO3或Cs2CO3存在下，用烷基卤在溶剂体系中连续处理胺N 3-12小时以获得三烷基化胺O，所述溶剂体系包括例如AcCN(此时在室温下处理)，或用丙酮(此时在回流条件下处理)。硼酸酯M和烯基溴O之间的标准交叉偶联产生胺P，该交叉偶联在溶剂体系如DME中的钯(0)源如四-三苯膦钯、碱如碳酸钠的水溶液存在下，在25-90℃的温度范围内进行2-13小时。在溶剂如DCM中，通过格鲁布斯第二代催化剂(Grubb’ssecond generation catalyst)促进的环化产生七元环，该反应在25-60℃的温度下进行1-6小时，所述格鲁布斯第二代催化剂包括例如亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二(氯(三环己基膦)钌(benzylidene[1，3-bis(2，4，6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene]di(chloro(tricyclohexylphosphine)ruthenium)。在酸性条件、接近回流的温度下，用二噁烷中的盐酸皂化2-10小时，产生杂环Q。
化合物的分析
在另一方面，本发明包括评价DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的推定特异性激动剂或拮抗剂的方法。因此，本发明涉及这些化合物在调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体功能的化合物的制备和筛选实验中的应用。例如，本发明化合物可用于DP-2突变体和/或一种或多种其它PGD2受体突变体，它们是强效化合物的出色筛选工具。而且，本发明化合物可用于通过(例如)竞争性抑制建立或确定其它化合物与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的结合位点。本发明化合物也可用于评估相对于一种或多种其它PGD2受体，DP-2的推定特异性调节剂。本领域技术人员应理解，缺少对这些受体具有高结合亲和力的特异性非肽基(代谢抗性)化合物阻碍了对PGD2受体特异性拮抗剂的充分评价。本文提供的化合物在这方面特别有用。
设计本文描述的上述和其它测定，使其适应高通量形式，以检测或定量测定单独或文库形式的具体化合物是否存在、存在量或其它特性，所述文库含有大量潜在治疗性化合物(潜在调节剂化合物)。任何测定步骤均可自动化，可向测定提供任何方便来源的化合物。测定一般平行运行(如在机器人测定中微量滴定板上的微量滴定形式)。优选的测定能检测DP-2、DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体功能的提高或抑制。
高通量筛选***可从市场上购得(参见例如，马萨诸塞州霍普金盾的赛玛公司(Zymark Corp.，Hopkinton Mass.)；俄亥俄州门托的空气技术工业公司(AirTechnical Industries，Mentor Ohio)；加州富勒敦的贝克曼仪器公司(BeckmanInstruments，Inc.，Fullerton Calif.)；马萨诸塞州纳替克的普莱斯***公司(Precision Systems，Inc.，Natick Mass.)；等)。这些***一般能实现全部步骤的自动化，包括所有样品和试剂的吸移、液体分配、定时培育和最后在适合该测定的检测器上进行微量滴定板读数。这些可配置***提供了高通量和快速启动，以及高度灵活性和用户定制化。这些***的制造商提供各种高通量***的详细方案。因此，例如，赛玛公司提供有关检测基因转录调节、配体结合等的筛选***的技术信息。
使用方法
本发明涉及苯乙酸衍生物的鉴定和其作为DP-2受体功能性拮抗剂治疗PGD2介导的病症或疾病的应用，以及含有这些衍生物的药物组合物及其制备方法。
具体说，通式I的化合物和衍生物具有DP-2受体活性调节剂活性，因此可用于治疗PGD2和其代谢物的表达过多、不平衡或失调引起的病症或疾病。这类病症和疾病的非限制性例子包括：
1)呼吸***病症或疾病，例如阻塞性气道疾病，如：哮喘，如间歇性和持续性哮喘、外因性(过敏性)哮喘、内因性(非过敏性)哮喘、内因-外因混合型哮喘、锻炼诱导的哮喘、夜间哮喘、支气管哮喘、季节性哮喘、职业性哮喘、咳嗽变异型哮喘、慢性严重性皮质类固醇-依赖性哮喘、类固醇-抗性哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、哮喘三联征(包括哮喘、鼻息肉和阿司匹林敏感)和过敏性气道综合征；支气管炎，如急性和慢性支气管炎、过敏性鼻支气管炎、嗜酸性细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD))；鼻炎，包括急性和慢性鼻炎、萎缩性鼻炎、过敏性和非过敏性鼻炎、季节性(如神经性鼻炎、花粉热和血管舒缩性鼻炎)、常年性和血管舒缩性鼻炎、鼻息肉病、鼻充血、药物性鼻炎；结节病；农民肺和相关疾病；纤维性肺；囊性纤维化病；特发性间质性纤维化；炎症相关性慢性咳嗽；和鼻窦炎，如过敏性、急性、亚急性和慢性鼻窦炎；
2)皮肤和眼部的病症或疾病，例如皮炎，如过敏性接触性皮炎、特应性皮炎(湿疹)、接触性(和刺激性接触性)皮炎、水肿性皮炎(excematous dermatitis)、神经性皮炎、口周皮炎、脂溢性皮炎、停滞性皮炎、尿布皮炎、出汗障碍性皮炎(汗疱疹)、钱币形皮炎、自体致敏性皮炎、单纯慢性苔癣和荨麻疹；结膜炎，如病毒性、过敏性、细菌性和化学/毒性结膜炎；牛皮癣；荨麻疹；红斑；皮肤嗜酸细胞增多症；和慢性皮肤溃疡；
3)肠胃***病症或疾病，如食物诱导的***反应(如远离腹部的反应，如偏头痛、鼻炎和湿疹)；嗜酸性细胞性肠胃炎；肥大细胞病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；肠易激综合征；乳糜泻；
4)中枢神经***病症或疾病，如炎性痛、神经性疼痛；
5)与其它***有关的病症或疾病：如，嗜酸性细胞性筋膜炎；高IgE综合征；全身性肥大细胞病；特发性血小板减少性紫癜；动脉粥样硬化；红斑狼疮；***性红斑狼疮；败血症；再灌注损伤；肾小球肾炎；过敏性肾炎；肾炎综合征；嗜酸性细胞相关性疾病如丘-施二氏综合征；嗜碱性白细胞增多症和嗜碱性细胞性白血病和获得性免疫缺陷综合征；
6)与骨骼和关节***有关的病症或疾病，例如，关节炎和与其相关的病症，如骨关节炎(OA)、骨坏死、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、腱炎、滑囊炎、关节套炎症、强直性脊柱炎、贝切特病、儿童关节炎、弥漫性特发性骨骼肥厚(DISH)、埃勒斯-当洛斯综合征、类风湿性关节炎、费耳提综合征、纤维肌痛、痛风、假痛风、感染性关节炎、狼疮、混合型***病、骨关节炎、佩吉特病、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、牛皮癣关节炎、雷氏现象(Raynoud’s phenomenon)和斯提耳病；
7)自身免疫性病症或疾病，如***性红斑狼疮、抗-磷脂综合征、类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、硬皮病、全身性血管炎、如巨细胞(暂时性)动脉炎、高安动脉炎、结节性多动脉炎、川崎病、韦氏肉芽肿病、丘-施二氏综合征、显微镜性多脉管炎、亨-舍二氏紫癜、原发性冷球蛋白血症性血管炎、皮肤白细胞破裂性脉管炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性嗜中性白血球减少症、糖尿病、桥本病、格拉夫斯病、自身免疫性多腺体综合征、多发性硬化、重症肌无力、贝切特综合征、恶性贫血、原发性胆道硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、肺出血肾炎综合征、肾小球肾炎和肾小管间质性肾炎；和
8)与PGD2或其代谢物水平升高有关的其它病症或疾病。
另一方面，本发明提供治疗或预防与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的疾病或病症的方法，该方法包括给予患有这种病症或疾病的对象治疗有效量的本发明化合物或组合物。在一组实施方式中，可利用DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节剂或拮抗剂治疗疾病和病症，包括人或其它物种的慢性病症和疾病。这些疾病和病症包括(1)炎性或过敏性疾病，如全身过敏反应和超敏疾病、特应性皮炎、荨麻疹、药物***反应、昆虫叮咬***反应、食物***反应(包括乳糜泻等)和肥大细胞病，(2)炎性肠病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3)血管炎、贝切特综合征，(4)牛皮癣和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、病毒皮肤病，如由人***瘤病毒、HIV或RLV感染产生的皮肤病，细菌、真菌和其它寄生虫皮肤病，以及皮肤红斑狼疮，(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病，如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、超敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫病，如关节炎(包括类风湿性和牛皮癣性)、***性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格拉夫斯病、肾小球肾炎、硬皮病，包括例如***性硬皮病，筋膜炎，包括例如嗜酸性细胞过多性筋膜炎(舒尔曼综合征(Schulman’s syndrome))，斯耶格伦综合征、高IgE综合征、软组织病和炎性肌病等，(7)移植物排斥(包括例如，同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病)，如皮肤移植物排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥，(8)发热，(9)心血管病，如急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、再狭窄、血栓形成和血管狭窄，(10)脑血管病，如外伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉瘤，(11)癌症，如乳腺癌、皮肤癌、***癌、***、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道癌(如食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血液和淋巴***癌症，(12)纤维化，***病和结节病，(13)生殖***病症，如***功能障碍，(14)胃肠道疾病，如胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经病，如阿耳茨海默病，(16)睡眠疾病，如失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征和皮克威克综合征，(17)疼痛，(18)肾病，(19)眼病，如青光眼，(20)传染病，病毒感染如HIV和细菌感染如败血症，(21)炎症，(22)脸红和(23)鼻充血。
另一方面，本发明提供治疗或预防Th2细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、血小板、朗格汗斯细胞、树突细胞或肥大细胞介导、调节或影响的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有所述病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。
另一方面，本发明提供治疗或预防PGD2和其代谢物，如13，14-二氢-15-酮-PGD2和15-脱氧-Δ12，14PGJ2介导、调节或影响的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有所述病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。
另一方面，本发明提供治疗或预防对调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体起反应的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有这种病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。
另一方面，本发明提供治疗或预防DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有这种病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。
另一方面，本发明提供调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的方法，所述方法包括使细胞接触一种或多种主题化合物或组合物。
根据所治疗疾病和对象的条件，可通过口服、胃肠道外(如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、***、直肠、舌下或外用(如透皮、局部)给药途径给予本发明化合物，本发明化合物可单独或一起配制在合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规的药学上可接受的、适合各给药途径的无毒载体、辅料和运载体。本发明也考虑用长效制剂给予本发明化合物，其中活性成分在确定的时间内释放。
在按照本发明治疗或预防与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的各种病症和疾病时，合适的剂量水平通常为约0.001-100毫克/千克患者体重/天，可以在一次或多次剂量中给予。剂量水平优选为约0.01-25毫克/千克/天；更优选为约0.05-10毫克/千克/天。合适的剂量水平可以是约0.01-25毫克/千克/天，约0.05-10毫克/千克/天，或约0.1-5毫克/千克/天。在这一范围内，剂量可以是0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0毫克/千克/天。在口服给药中，优选以片剂形式提供该组合物，其中含有1.0-1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根据症状调节接受治疗的患者的剂量。可以1-4次/天的方案给予该化合物，优选每天给予一次或两次。
然而应理解，任何具体患者的特定剂量水平和给药频率可能不同，这取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度，患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食，给药方式和时间、***速率、联合用药、具体病症的严重程度和正在治疗的宿主。
组合物
在另一方面，本发明提供适合药用的药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文所用术语＂组合物＂应包括含有特定成分(如果指出，含有特定含量)的产物，以及特定含量的特定成分组合而直接或间接产生的产物。＂药学上可接受的＂指载体或赋形剂与制剂中的其它成分相容，且对接受者没有毒害作用。
制剂可改善本发明化合物(在本文中称为活性成分)的一种或多种药动学特性(如口服生物利用度、膜渗透性)。
给予本发明化合物的药物组合物可方便地制备成单位剂型，可由本领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体结合的步骤。通常，使活性成分与液体载体或细粉固体载体或二者均一且密切地结合以制备药物组合物，然后，如果需要，将该产物成型，得到所需制剂。在药物组合物中，活性对象化合物的含量足以对过程、病症或疾病产生所需的影响。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或者糖浆剂或酏剂。准备口服使用的组合物可按照药物组合物生产领域的任何已知方法制备。这类组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂的一种或多种物质，以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂含有活性成分和其它药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述赋形剂是适合制备片剂的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或***胶和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的片剂，也可用已知技术包衣，以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可用美国专利4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技术来包衣，以形成控制释放的等渗治疗片剂。
口服使用的制剂也可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的硬明胶胶囊，或其中混有活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油的软明胶胶囊。
水性混悬剂含有活性物质与适合制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂是助悬剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄芪树胶和***胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂，如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七-氧乙烯十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
将活性成分悬浮于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中，以制备油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。
适合通过加水制备水悬液的可分散粉末剂和粒剂提供活性成分与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂的例子参见上文。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或者是矿物油，如液体石蜡，或者是它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶，如***胶或黄芪树胶；天然产生的磷脂，如大豆卵磷脂；和脂肪酸和己糖醇酐产生的酯或偏酯，例如山梨聚糖单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂中可配有甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
药物组合物可以是水性或油性的无菌悬液注射液的形式。可按照本领域已知方法，用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂(如上所述)配制该悬液。无菌注射剂也可以是胃肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或悬液，例如是1，3-丁二醇配制的溶液。可以使用的可接受的运载体和溶剂是水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，通常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。出于此种目的，可采用任何刺激性小的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
也可以直肠给药栓剂的形式给予该药物组合物。这种组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而在直肠中融化并释放药物。这类材料是可可油和聚乙二醇。
就外用而言，可采用含有本发明化合物的乳膏剂、油膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。本文所用的外用应包括嗽口水和漱口剂的应用。
经肺给药
可吸入粉末剂
在一些实施方式中，通过吸入将药剂直接给予肺。因此，本发明使用的药剂可配制成与合适的生理可接受赋形剂混合的可吸入粉末剂(通过吸入给药的合适方法参见，美国专利公开号20060034776，通过引用纳入本文)。
在人或其它灵长动物和哺乳动物的气雾剂递送中，递送该气雾剂的医用喷雾器***产生气溶胶，哺乳动物宿主可通过咬口、面罩等将该气溶胶吸入肺中。本领域已知各种喷雾器，它们可用于本发明方法。喷雾器***的选择取决于到底需要肺泡递送，或是气道递送(即气管，一级、二级或三级支气管等)。配制该组合物，使其在所需剂量下刺激性不会太高。
用于气道递送的喷雾器包括一般用于治疗哮喘的喷雾器。这种喷雾器也可从市场上购得。药剂的治疗量是将该组合物给予宿主哺乳动物肺，特别是肺泡或支气管肺和细支气管肺的平滑肌和上皮细胞，即气管、支气管、小支气管、细支气管和肺泡的平滑肌和上皮细胞后，足以预防、治疗或减轻哮喘的用量。因此，气雾化的本发明化合物的有效量是足以治疗，即缓解或减轻症状，抑制症状恶化，防止症状发生等的剂量。构成有效量的本发明组合物的剂量可由本领域普通技术人员根据本文内容用适当对照进行常规试验来确定。合适治疗组与对照的比较表明，具体剂量是否能有效防止或减轻某特定症状。
递送给哺乳动物宿主的化合物的总量取决于许多因素，包括气雾化总量、喷雾器类型、粒度、哺乳动物宿主的呼吸方式、肺病严重程度、气雾化溶液中该化合物组合物的浓度和吸入治疗的长度。
尽管上述因素之间有相互作用，但本领域普通技术人员不难设计出有效方案，特别是如果气雾剂的粒度被优化。根据对喷雾器效率的估计，递送的有效剂量通常在约每次治疗1毫克至每次治疗500毫克的范围内，但具体多少才有效取决于对象、药剂、给药方案和所需结果。治疗较严重的病症时，通常需要给予较高的剂量。如果重复治疗，可监测哺乳动物宿主以保证未对该治疗产生不良反应。治疗频率取决于许多因素，例如每剂量给予的药剂量，以及对象的健康状况和病史。
气体推进剂驱动的吸入气雾剂
按照本发明，含有气体推进剂的吸入气雾剂可含有溶解于气体推进剂或分散形式的本发明所用药剂。可用于制备本发明吸入气雾剂的气体推进剂是本领域已知的。合适的气体推进剂选自：烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷，或卤代烃，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述气体推进剂可单独或混合使用。特别优选的气体推进剂是卤化的烷烃衍生物，选自TG134a、TG227或其混合物。推进剂驱动的本发明吸入气雾剂也可含有其它成分，如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂、防腐剂和pH调节剂。所有这些成分都是本领域已知的。例如，分散形式时，可配制该药剂使其平均粒度最高为10微米，或优选0.1-5微米，或1-5微米。
可用本领域已知的吸入器，如定量药物吸入器给予上述推进剂驱动的本发明吸入气雾剂。因此，在另一方面，本发明涉及上文所述的含气体推进剂的气雾剂形式的药物组合物，以及一种或多种适合给予这些气雾剂的吸入器。
C.不含推进剂的可吸入溶液剂或混悬剂
考虑了本发明所用药剂的不含推进剂的可吸入溶液剂或混悬剂。所用溶剂可以是水溶液或醇溶液，优选乙醇溶液。溶剂可以是单独的水或水和乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例不受限制，但乙醇比例最高为70体积％，更优选最高为60体积％，最优选最高为30体积％。其余体积由水构成。
联合治疗
本发明的药物组合物和方法还可包括如本文所述的用于治疗哮喘、过敏性疾病、炎症和癌症，以及与其有关的疾病(如心血管病)的其它治疗活性化合物，或其它辅料。在许多情况下，含有本发明化合物和另一种药剂的组合物给药时具有相加或协同作用。
本发明化合物可与其它药剂联合或联用，以治疗、预防、抑制或改善本发明化合物针对的疾病或病症，包括炎症、免疫疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、败血症、***性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥、炎性肠病、癌症、病毒感染、血栓形成、纤维化、脸红、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血、荨麻疹和上述疾病。
这类其它药剂或药物可通过通常所用的途径和剂量、与本发明化合物同时或相继给药。本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还含有这类其它药物的药物组合物。因此，本发明药物组合物包括除本发明化合物外，还含有一种或多种其它活性成分或治疗剂的组合物。
可与本发明化合物联用的单独给药或在同一药物组合物中给药的其它治疗剂的例子包括但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，(b)皮质类固醇，如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、***、***龙(prenisolone)、曲安西龙、***、氟替卡松、氟尼缩松和氢化可的松，和皮质类固醇类似物如布***；(c)免疫抑制剂如环孢霉素(环孢霉素A、
Figure A200780026283D00501
Figure A200780026283D00502
)、他克莫司(FK-506、普乐可复
Figure A200780026283D00503
)、雷帕霉素(西罗莫司、
Figure A200780026283D00504
和其它FK-506型免疫抑制剂，和麦考酚酸酯，如麦考酚酸吗乙酯
Figure A200780026283D00505
；(d)抗组胺剂(H1-组胺拮抗剂)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地洛他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非类固醇抗-哮喘药如
β2-激动剂(如特布他林、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和β2-激动剂-皮质类固醇联合用药(如沙美特罗-氟替卡松
Figure A200780026283D00511
福莫特罗-布***
Figure A200780026283D00512
茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米、阿托品、异丙托铵(ipratropium)、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(如扎鲁司特、孟鲁司特、孟鲁司特钠
Figure A200780026283D00513
、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非类固醇消炎药(NSAID)如丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥品纳(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(如乙酰基水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(如阿扎丙宗、倍皮派龙(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和苯基保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来考昔
Figure A200780026283D00514
和罗非考昔
Figure A200780026283D00515
(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)其它PGD2受体拮抗剂，特别是DP-1拮抗剂；(j)阿片类镇痛药如可待因、芬太尼、氢***酮、左啡诺、哌替啶、***、***、羟考酮、羟***酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和镇痛新；(k)降胆固醇药，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)、胆酸螯合剂(如消胆胺和考来替泊)、维生素B3(也称为烟酸)、维生素B6(pyridoxine)、维生素B12(cyanocobalamin)、贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)、普罗布考、硝基甘油和胆固醇吸收抑制剂(如β-谷固醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如甲亚油酰胺)、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂和鲨烯合成酶抑制剂；(1)抗血栓药，如血栓溶解药(如链激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物，O-阻断剂(如阿替洛尔)、O-肾上腺素能激动剂(如异丙基肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张药(如硝普钠、盐酸尼卡地平、***和依那普利拉(enaloprilat))；(m)抗-糖尿病药，如胰岛素和胰岛素模拟物、磺酰脲(如格列本脲、麦格林纳(meglinatide))、双胍如二甲双胍
Figure A200780026283D00521
α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、噻唑烷酮化合物如罗格列酮
Figure A200780026283D00522
曲格列酮(Rezulino)、环格列酮、吡格列酮
Figure A200780026283D00523
和恩格列酮；(n)干扰素β制剂(干扰素β-1α、干扰素β-1β)；(O)金化合物如金诺芬和金硫葡萄糖，(p)TNF抑制剂，如依那西普
Figure A200780026283D00524
，抗体治疗剂如奥索克隆(orthoclone)(OKT3)、达珠单抗
Figure A200780026283D00525
、巴利昔单抗、英夫利昔单抗和D2E6　TNF抗体，(q)润滑剂或润肤剂(emollient)，如矿脂和羊毛脂、角质层分离剂、维生素D3衍生物(如卡泊三烯和卡泊三醇
Figure A200780026283D00528
PUVA、地蒽酚
Figure A200780026283D00529
阿维A酯
Figure A200780026283D005210
和异维甲酸；(r)多发性硬化治疗剂如干扰素β-1β
Figure A200780026283D005211
干扰素β-1α
Figure A200780026283D005212
、硫唑嘌呤(
Figure A200780026283D005213
Figure A200780026283D005214
)、乙酸格拉默糖皮质激素(如***龙)和环磷酰胺；(s)其它化合物如5-氨基水杨酸和其前药；(t)DNA-烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢剂(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸拮抗剂和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗剂)、微管破坏剂(如长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙素、诺考达唑和长春瑞滨)、DNA嵌入剂(如多柔比星、道诺霉素和顺铂)、DNA合成抑制剂如羟基脲、DNA交联剂如丝裂霉素C、激素治疗剂(如他莫昔芬和氟他胺)、细胞生长抑制剂如伊马替尼(ST1571、格列
Figure A200780026283D005216
)和利妥昔单抗(利妥
Figure A200780026283D005217
)、5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂和PLA2抑制剂。本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以改变，这取决于各组分的有效剂量。通常，使用各组分的有效剂量。因此，例如，将本发明化合物与NSAID联用时，本发明化合物与NSAID的重量比的范围通常是约1000:1至1:1000，优选约200:1至1:200。本发明化合物和其它活性成分的联合用药通常也在上述范围内，但在各种情况下，应采用各活性成分的有效剂量。
哮喘的诊断
诊断哮喘和呼吸道的其它炎性和阻塞性疾病或病症的方法是本领域技术人员熟知的。例如，可采用肺活量测定法评价肺功能。具体说，可部分根据喘鸣、咳嗽或呼吸急促的严重和突然发作或复发的家族史或个人病史来诊断哮喘，这些症状可能与接触过敏原有关或由中等锻炼恶化或促进。一般通过体检检测疾病或病症。
可使用鼻镜检查鼻腔中发生过敏性疾病或病症的迹象，如鼻腔分泌物增多、肿胀或出现息肉，它们可能引发哮喘。可采用听诊器听肺在呼吸过程中产生的声音。喘鸣音是与哮喘相关的气道阻塞的主要标志之一。此外，过敏性病症如湿疹或荨麻疹常常与哮喘相关联。
在确定呼吸道疾病或病症的诊断时，肺功能检测特别有用。这些检测包括肺活量测定，用来确定肺活量、你能够吸入和呼出的最大空气量；最高呼气流速，也称为最高流速，它是你在用力呼气时可以产生的最大流速；和用力呼气量，它是你在一秒中可以呼出的最大空气量。
如果测定结果在你所在年龄组的正常值以下，则可给予用于治疗哮喘的支气管扩张药以打开阻塞的气道，并再次进行肺活量测定。如果测定值明显提高，则可能是哮喘。
此外，可通过锻炼，或吸入收缩气道性化学物质或吸几口冷空气刺激个体，以诊断哮喘。用产生症状的物质或活动刺激后，再次进行肺活量测定。如果肺活量测定值明显下降，则表明是哮喘。
以下实施例仅为说明，而不应限制本发明范围。本领域技术人员不难了解，可改变各种非关键参数而获得基本相似的结果。
实施例
总方法：
下面通过非限制性实施例的方式描述本发明。用剑桥软件公司(CambridgeSoft Inc.)的ChemDraw Ultra(7.0版)为实施例和方法中的标题和子标题化合物命名。快速柱色谱指正相二氧化硅色谱。所用的试剂和溶剂可从商业来源购得，如美国威斯康星州密尔沃基的奥德里奇化学品公司(AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wis.，USA)。用MgSO4或Na2SO4干燥溶剂。用真空旋转蒸发进行蒸发，过滤去除残留固体如干燥剂后，进行检查(work-up)步骤。除非另有说明，操作在18-25℃的室温和惰性气体如氩气或氮气气氛下进行。给出的产率仅为了说明，不一定是最大可获得值。通过核(通常是质子)磁共振PMR和质谱技术确认结构(1)的最终产物的结构。在VarianTM400MHzNMR波谱仪上记录1H-NMR谱图。在δ标度上测量质子磁共振化学位移值，其单位是百万分之一(ppm)。以下述顺序对明显峰制表：峰裂数(s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，宽单峰)，偶合常数(赫兹，Hz)和质子数。通常，不必对中间体进行完全鉴定，通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(BPLC)、质谱(MS)、红外光谱(IR)或NMR分析评价纯度。通过以下三种液相色谱/质谱(LC/MS)方法之一记录质谱：
方法A：
在安捷伦(Agilent)1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米内径(id)的柱以0.300毫升/分的流速运行。35℃梯度洗脱该柱，所述梯度由下表所述的递增的AcCN(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)组成。在214nm和254nm处监测分析物。分析物在加载80V电压的安捷伦电喷雾源中汽化，通过单个四极后检测。
梯度
 
时间 ％有机相 有机溶剂
0.0 10 AcCN
0.2 10 AcCN
3.8 95 AcCN
4.1 95 AcCN
4.4 10 AcCN
6.0 10 AcCN
方法B：
在安捷伦1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米内径的柱以0.300毫升/分的流速运行。35℃梯度洗脱该柱，所述梯度由下表所述的递增的AcCN(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)组成。在214nm和254nm处监测分析物。分析物在加载80V电压的安捷伦多模源中以电喷雾模式汽化，通过单个四极后检测。
梯度
 
时间 ％有机相 有机溶剂
0.0 10 AcCN
0.2 10 AcCN
3.8 95 AcCN
4.1 95 AcCN
4.4 10 AcCN
6.0 10 AcCN
方法C：
在安捷伦1100HPLC上，用phenomenex Luna C18 3微米30 x 2.0毫米内径的柱以0.300毫升/分的流速运行。35℃梯度洗脱该柱，所述梯度由下表所述的递增的甲醇(用0.05％甲酸改性)和水(用0.05％甲酸改性)组成。在214nm和254nm处监测分析物。分析物在加载80V电压的安捷伦多模源中以大气压化学电离模式汽化，通过单个四极后检测。
梯度
 
时间 ％有机相 有机溶剂
0.0 35 甲醇
0.2 35 甲醇
3.6 98 甲醇
4.1 98 甲醇
4.4 35 甲醇
6.0 35 甲醇
实施例1-3
合成苯基哌啶系列化合物的总方法如下(方案1)。
方案1
Figure A200780026283D00561
实施例1
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物1G)
Figure A200780026283D00562
2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1B)
Figure A200780026283D00563
将4-吡啶硼酸(325mg，2.64mmol)和四-三苯膦钯(palladium tetrakis)(140mg，0.12mmol)加入不断搅拌的用二甲氧基乙烷和2M Na2CO3(2:1混合物，12mL)配制的2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(550mg，2.4mmol)溶液中。使得到的悬液回流3小时，冷却，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(10mL)稀释。用H2O(20mL)洗涤该混合物，用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到黄色油状物(630mg)。快速色谱(3:1己烷/EtOAc)产生澄清油状纯乙酸酯2(221mg，41％)：ES/MS，C14H14NO2的计算值为228.1，测定值为228.1(M+H)。
2-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1D)
Figure A200780026283D00571
将PtO2(12mg，0.053mmol)和浓盐酸(2滴)加入2(120mg，0.53mmol)的MeOH(5mL)溶液中。将得到的混合物转移到帕尔摇瓶中，加压至40psi(H2)，振荡1小时。反应完成后，通过硅藻土过滤该悬液，用MeOH洗涤滤饼。浓缩合并的有机层，得到澄清油状哌啶1D粗产物(76mg)。该粗制混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤：ES/MS，C14H20NO2的计算值为234.1，测定值为234.1(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物1E)。
Figure A200780026283D00572
在室温下，将胡尼碱(Hünig’s base)(0.515mL，2.96mmol)和4-氟苯磺酰氯(210mg，1.08mmol)加入搅拌的4(230mg，0.986mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。15小时后用NaHCO3饱和溶液(20mL)猝灭得到的悬液，用EtOAc萃取水层(3 X 20mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到棕色油状物(337mg)。经色谱处理(1:1己烷/EtOAc)得到澄清油状物6a(155mg)：ES/MS，C20H22FNO4S的计算值为391.1，测定值为391.1(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物1G)
Figure A200780026283D00573
在室温下，将氢氧化锂(160mg，3.83mmol)加入不断搅拌的IE(150mg，0.383mmol)的THF/MeOH/H2O(3:1:1，5mL)溶液中。16小时后，浓缩得到的悬液，然后重新用H2O(10mL)稀释。用醚洗涤水相，然后用浓盐酸酸化(pH>1)。过滤白色沉淀(143mg)，用HPLC纯化得到IG(29mg)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.28(1H，bs)7.86(2H，m)7.52(2H，t，J＝8.4Hz)7.22(1H，t，J＝8.4Hz)7.08(3H，m)3.77(2H，d，J＝9.9Hz)3.15(2H，s)2.52.33(2H，t，J＝9.9Hz)1.81(2H，d，J＝11.0Hz)1.65(2H，m)；ES/MS，C19H21FNO4S的计算值为378.1，测定值为378.1(M+H)。
实施例2
2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物2A)和
2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物2B)：
按照与2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物IG)相同的方案，使用对甲基苯磺酰氯制备化合物；化合物2B 1HNMR(400MHz，CD3CN)δ 7.63(2H，d，J＝8.2Hz)7.40(2H，d，J＝9.3Hz)7.18(4H，m)3.80-5.65(4H，m)2.94(1H，m)2.43(3H，s)2.30(3H，m)1.78(2H，m)1.65(1H，m)1.42(1H，m)；ES/MS，m/z 374.1(M+H)。
实施例3
2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物3A)和
2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸(化合物3B)
Figure A200780026283D00582
按照与2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物I)相同的方案，用2-(2-溴苯基)乙酸甲酯制备化合物；化合物3B 1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.68(2H，d，J＝8.2Hz)7.44(2H，dd，J＝0.7，8.6Hz)7.25(2H，m)7.15(2H，m)3.83(2H，m)3.61(2H，s)2.61(1H，m)2.45(3H，s)2.30(2H，m)2.16(1H，brs)1.74(4H，m)；ES/MS，C20H23NO4S的计算值为374.1，测定值为374.0(M+H)。
实施例4
2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物4A)和
2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物4B)：
方案2
Figure A200780026283D00591
步骤A：
2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物4A)
向100mg(0.429mmol，1.0当量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A2)的AcCN(5ml)溶液中加入1.1当量4-氟苯甲酰氯(0.47mmol，0.0565ml)和3.0当量(177.7mg)K2CO3。用300W微波将该反应加热至150℃5分钟。用水洗涤反应混合物3次。用EtOAc萃取合并的有机相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，在RotorVap上浓缩至干燥，得到2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯粗产物。MS(m/z)356(M+H)
步骤B：
2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物4B)
将来自步骤A的2-(3-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯粗产物溶解于THF(3ml)，加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。搅拌反应4小时。用1.0N盐酸将该反应酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。粗产量＝150mg(0.439mmol，>100％)。通过HPLC用0.05％甲酸改性剂纯化最终产物。最终产量＝70.37mg(0.206mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.204分钟。MS(m/z)342(M+H)
实施例5
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)乙酸(化合物5G)
Figure A200780026283D00601
步骤A：
5-氧代-5-间-甲苯基戊基氨基甲酸叔丁酯(化合物5A)
Figure A200780026283D00602
向-78℃的3mL THF中的N-Boc戊内酰胺(0.250g，1.25mmol)中加入3-甲苯基溴化镁(1.0M，1.5mmol)。搅拌该反应约2小时，缓慢升温至室温。用NH4Cl饱和溶液(5mL)猝灭该反应，萃取到DCM 3X中。用Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤该反应，干燥，在二氧化硅上通过，用20％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。LC/MS(方法A)Rt＝4.70分钟。MS：292 m/z(M+H)。
步骤B：
6-间-甲苯基-2，3，4，5-四氢吡啶(化合物5B)
Figure A200780026283D00603
将TFA(0.5mL)加入5-氧代-5-间-甲苯基戊基氨基甲酸叔丁酯(化合物5A)(0.30g，1.03mmol)的DCM(2mL)溶液中。4小时后，通过LC/MS判断该反应已进行完全。干燥该混合物，无需进一步纯化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝0.99分钟。MS：174m/z(M+H)。
步骤C：
2-间-甲苯基哌啶(化合物5C)
Figure A200780026283D00611
将硼氢化钠(0.0055g，0.145mmol)加入化合物8(0.050g，0.29mmol)的甲醇溶液(化合物5B)(1mL)中。90分钟后，通过LC/MS判断该反应已进行完全，用水猝灭。将该混合物提取到DCM 3X中，合并有机层并干燥。该材料无需进一步纯化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝1.37分钟。MS：176 m/z(M+H)。
步骤D：
1-(4-氟苯磺酰基)-2-间-甲苯基哌啶(化合物5D)
Figure A200780026283D00612
将4-氟苯磺酰氯(0.019g，0.10mmol)加入用0.5mL DCM和DIEA(0.014g，0.10mmol)配制的2-间-甲苯基哌啶(化合物5C)(0.017g，0.097mmol)中。1小时后判断该反应进行完全，干燥。在二氧化硅上用25％ EtOAc的己烷溶液洗脱，以纯化得到的油状物。LC/MS(方法A)Rt＝4.30分钟。MS：334 m/z(M+H)。
步骤E：
2-(3-(溴甲基)苯基)-1-(4-氟苯磺酰基)哌啶(化合物5E)
Figure A200780026283D00621
将AIBN(0.004g，0.027mmol)和NBS(0.058g，0.32mmol)加入用2mL CCl4配制的1-(4-氟苯磺酰基)-2-间-甲苯基哌啶(化合物5C)(0.090g，0.27mmol)中。在密封管中80℃搅拌该混合物。在接下来的48小时中，再加入两等份NBS。这段时间结束时，在二氧化硅上用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱，以检查该反应。该材料作为α-溴和甲苯基苯基哌啶的混合物使用。LC/MS(方法A)Rt＝4.28分钟。MS：410m/z(M+H)。
步骤F：
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)AcCN(化合物5F)
Figure A200780026283D00622
将K2CO3(0.023g，0.168mmol)和NaCN(0.005g，0.10mmol)加入用2mLAcCN配制的2-(3-(溴甲基)苯基)-1-(4-氟苯磺酰基)哌啶(0.035g，0.084mmol)中。80℃搅拌该混合物16小时，然后冷却至室温。通过HPLC用AcCN和水洗脱纯化标题化合物，所用AcCN和水均是用0.05％甲酸改性的。LC/MS(方法A)Rt＝3.86分钟。MS：359 m/z(M+H)。
步骤G：
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)乙酸(化合物5G)
Figure A200780026283D00631
向0.25mL甲醇配制的2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-2-基)苯基)AcCN(化合物5F)(0.005g，0.014mmol)中加入0.5mL 3N NaOH。40℃搅拌该反应48小时，然后真空浓缩。用1N HCl将该碱性溶液酸化至pH1。将水相提取至DCM 3X中。该干燥材料无需进一步纯化即可使用。
LC/MS(方法A)Rt＝3.56分钟。MS：378 m/z(376m/z M-H)。
实施例6
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物6)
Figure A200780026283D00632
方案3
Figure A200780026283D00633
步骤A：5-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物A3A)和3-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物A3B)
Figure A200780026283D00634
根据(Vicart，N.等，Tetrahedron 1996，52(27)：9101-10)报道的方法，略作改动，以合成三氟甲磺酸酯A3A和A3B：向-78℃的LDA(购自奥德里奇公司(Aldrich)的2M溶液，14.3ml)的THF(50ml)溶液中逐滴加入N-Boc-3-哌啶酮(4g，20mmol)的THF(10ml)溶液。15分钟后，加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(8.6g，24mmol)的THF(20ml)溶液。反应混合物缓慢温热至室温，并在室温下搅拌过夜。加入0℃的NH4Cl饱和溶液(15ml)后，用水(100ml)稀释该混合物，用CH2Cl2萃取(3 x 100ml)。干燥萃取物(Na2SO4)，蒸发，在硅胶上用20％ EtOAc/己烷进行快速色谱。进一步在硅胶(5％，10％和20％ EtOAc/己烷)上纯化得到黄色油状三氟甲磺酸酯A3A(2.6g，44％)和A3B(2.1g，35.6％)。三氟甲磺酸酯A3A：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.15(1H，bs)，3.45(2H，m)，2.40(2H，t，J＝5Hz)，1.86(2H，m)，1.44(9H，s)。三氟甲磺酸酯A3B：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：.6.12(1H，m)，4.0(2H，b)，3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，2.26(2H，m)，1.41(9H，s)。
步骤A：
2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物B3)
将Pd(PPh3)4(20mg)加入用2M Na2CO3(1.1ml水溶液)和DME(1.7ml)配制的三氟甲磺酸酯A3B(100mg，0.34mmol)、2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸(2-(3-(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetic acid)(135mg，0.51mmol)的脱气混合物中。在80℃、N2下搅拌该反应混合物1.5小时，用H2O(10ml)稀释，用10％ KHSO4在0℃酸化，然后用EtOAc萃取(3 x 10ml)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，在硅胶上用5％ MeOH/CH2Cl2进行色谱处理，得到黑色残留物形式的所需产物(60mg，56％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.3(1H，bs)，7.28(3H，m)，7.17(1H，m)，6.25(1H，m)，4.19(2H，b)，3.57(2H，s)，3.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.25(2H，m)，1.42(9H，s)。
步骤B：
3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物C3B)
Figure A200780026283D00651
向2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸(60mg，0.19mmol)的MeOH(0.42ml)和C6H6(1.5ml)溶液中加入TMSCHN2(2M己烷溶液，0.12ml，0.24mmol)。室温下搅拌该反应混合物0.5小时。真空去除挥发性物质，得到的残留物与MeOH共蒸发，得到所需产物(60mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.30(3H，m)，7.18(1H，m)，6.26(1H，m)，4.19(2H，b)，3.70(2H，s)，3.62(3H，s)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，2.25(2H，m)，1.43(9H，s)。
步骤C：2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物D3A)
Figure A200780026283D00652
向3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.19mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。室温下搅拌该反应混合物0.5小时。真空去除挥发性物质，得到的残留物与CHCl3共蒸发两次。向此胺的TFA盐的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入Et3N(0.066ml，0.47mmol)，然后加入对-氟苯磺酰氯(0.044g，0.23mmol)。室温下搅拌过夜后，通过加入NaHCO3饱和溶液(15ml)猝灭该反应混合物。用催化量的DMAP室温搅拌1小时后，用EtOAc萃取该混合物(3 x 15ml)。用1N HCl(15ml)、NaHCO3饱和溶液(15ml)和NaCl饱和溶液(15ml)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，蒸发至干燥，得到橙色残留物形式的所需产物(63mg，85％)。MS(m/z)390.1(M+H)/Rt＝3.91分钟。
步骤D：2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物D3B)
Figure A200780026283D00661
向2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.063g，0.16mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1N NaOH(1ml)，室温下搅拌该反应混合物4小时，用0℃的1N HCl酸化，蒸发至干燥。用HPLC纯化得到的残留物(柱：Phenomenex，250 X 10mm，10微米，Luna10μ；梯度：在16分钟由90％:10％:0.05％ H2O/CH3CN/TFA改变至5％/95％/0.05％ H2O/CH3CN/TFA)，得到白色固态标题化合物36.7mg(61％)：MS(m/z)376.1(M+H)/Rt＝3.43分钟。
实施例7
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物7)
Figure A200780026283D00662
方案4
Figure A200780026283D00663
步骤A和B：5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-3，4-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(化合物7B)
Figure A200780026283D00664
向2M Na2CO3(1.1ml)和DME(1.7ml)配制的三氟甲磺酸酯A3A(100mg，0.34mmol)、硼酸(135mg，0.51mmol)的脱气混合物中加入Pd(PPh3)4(20mg)。在80℃、N2下搅拌该反应混合物1.5小时，用H2O(10ml)稀释，用10％ KHSO4在0℃酸化，然后用EtOAc萃取(3 x 10ml)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发得到黑色残留物(100mg)。向所得残留物的MeOH(0.75ml)和C6H6(2.6ml)溶液中加入TMSCHN2(2M己烷溶液，0.88ml)。室温下搅拌该反应混合物0.5小时。真空去除挥发性物质。将所得残留物与MeOH共蒸发，在硅胶上用15％EtOAc/己烷进行色谱处理，得到无色残留物形式的所需产物(44mg，39％)。MS(m/z)232.1(M+-Boc+H)/Rt＝4.25分钟。
步骤C：2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物7C)
Figure A200780026283D00671
向3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(44mg，0.133mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入TFA(0.75ml)。室温下搅拌该反应混合物0.5小时。真空去除挥发性物质，得到的残留物与CHCl3共蒸发两次。向此胺的TFA盐的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入Et3N(0.047ml，0.34mmol)，然后加入对氟苯磺酰氯(0.031g，0.16mmol)。室温下搅拌过夜后，通过加入NaHCO3饱和溶液(10ml)猝灭该反应混合物。用催化量的DMAP室温搅拌1小时后，用EtOAc萃取该混合物(3 x 10ml)。用1N HCl(10ml)、NaHCO3饱和溶液(10ml)和NaCl饱和溶液(10ml)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，蒸发至干燥，得到残留物(44mg)。向所得残留物的MeOH(1ml)溶液中加入1N NaOH(0.25ml)。室温下搅拌该反应混合物过夜，用0℃的1N HCl酸化，蒸发至干燥。用HPLC纯化得到的残留物(柱：Phenomenex，250 X 10mm，10微米，Luna10μ；梯度：在16分钟内由90％:10％:0.05％ H2O/CH3CN/TFA改变至5％/95％/0.05％H2O/CH3CN/TFA)，得到白色固态标题产物12.9mg(25.9％)：MS(m/z)376.1(M++H)/Rt＝3.53分钟。
实施例8
2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物8)
Figure A200780026283D00681
方案5.
步骤A：2-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物8A)
向2-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸(400mg，1.878mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.205ml，2.817mmol)，使该溶液回流5小时。浓缩后得到产物(0.426mg，100％)。LC/MS Rt＝2.126分钟(方法A)；MS(m/z)228(M+H)。
步骤B：2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物8B)
向该甲酯(280mg，1.234mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的PtO2。清洗该悬液3次，在1个大气压的H2下搅拌过夜。通过硅藻土滤除催化剂。浓缩该混合物以去除溶剂，获得产物2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(中间体1，287mg，100％)。Rt＝1.624分钟(方法A)；MS(m/z)234(M+H)。
步骤C和D：2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物8D)
Figure A200780026283D00691
向中间体1(84.8mg，0.364mmol)的DCM(2ml)溶液中加入DIEA(0.095ml，0.546mmol)，然后加入苯磺酰氯(0.056ml，0.437mmol)。室温下搅拌该混合物过夜。用EtOAC/己烷进行快速柱色谱处理后得到该甲酯(63.6mg，47％)。然后将产物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。该混合物搅拌过夜。用EtAc(15ml)稀释，用1N HCl洗涤(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，获得所需物质(55.4mg，93％)。LC/MS Rt＝3.486分钟(方法A)；MS(m/z)360(M+H)。
实施例9
2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物9A)和2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物9B)
Figure A200780026283D00692
通过与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的试验方案，用4-甲基-苯磺酰氯获得标题化合物。化合物9B Rt＝3.639分钟(方法A)；MS(m/z)374(M+H)
实施例10
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物10A)和
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物10B)
Figure A200780026283D00701
通过与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的试验方案，用4-氟-苯磺酰氯获得标题化合物。化合物10B Rt＝3.562分钟(方法A)；MS(m/z)378(M+H)。
实施例11
2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物11A)和
2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物11B)
Figure A200780026283D00702
通过与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的试验方案，用甲基磺酰氯获得标题化合物。Rt＝2.895分钟(方法A)；MS(m/z)298(M+H)。
实施例12
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物12A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物12B)
Figure A200780026283D00703
方案6
Figure A200780026283D00711
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(F6)
步骤A：
在0℃下，向乙酸4-羟基苯基甲酯(6.0g，36mmol)的DCM(30ml)溶液中加入Br2(2.22ml，43.2mmol)。30分钟后，将该混合物温热至室温，在该温度下搅拌2小时。用80ml DCM稀释该混合物，用H2O洗涤(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥，得到乙酸3-溴-4-羟基苯基甲酯(8.86g，100％)。
步骤B：
向乙酸3-溴-4-羟基苯基甲酯(1.56g，6.341mmol)和吡啶-3-基硼酸的混合物的DME(15ml)溶液中加入四-三苯膦钯(366mg，0.317mmol)，接着加入CsF(2.89g，19.0mmol)的水(5ml)溶液。在85℃加热该混合物过夜。用EtAc(100ml)稀释该反应混合物，用Na2CO3饱和溶液洗涤(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥。在硅胶上进行柱色谱处理后得到产物(0.818g，55％)。
步骤C：
向乙酸4-羟基-3-(吡啶-3-基)苯基甲酯(300mg，1.234mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1ml用Et2O配制的1N HCl，搅拌5分钟后，抽去溶剂。将残留物溶解于MeOH(5ml)，加入催化量的PtO2。清洗该悬液3次，在1个大气压的H2下搅拌3小时。通过硅藻土滤除催化剂。浓缩去除溶剂，获得产物胺，溶解于DCM(4ml)。将DIEA(0.644ml，3.70mmol)和Boc酐(404mg，1.852mmol)加入该溶液中。室温下搅拌该混合物过夜。在硅胶上进行快速柱色谱处理后得到产物(223mg，50％)。
步骤D：
向前一步骤产物(223mg，0.640mmol)的CH3CN(3ml)溶液中加入K2CO3和氯代苄基氯(124mg，0.768mmol)。在80℃加热该反应混合物过夜。经过快速柱色谱处理后得到所需产物(217mg，72％)，用4ml DCM配制的TFA(0.35ml)处理。室温下搅拌1小时后，SM消失，中间体2无需进一步纯化即可使用。Rt＝2.553分钟(方法A)；MS(m/z)374(M++H)。
步骤E：
向中间体F6(56.9mg，0.152mmol)的DCM(2ml)溶液中加入DIEA(0.133ml，0.763mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(35.6mg，0.183mmol)。室温下搅拌该混合物3小时。在硅胶上进行快速柱色谱处理后得到产物(80mg，99％)。然后将产物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。该混合物搅拌过夜。用EtOAc(15ml)稀释，用1N HCl洗涤(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，获得最终产物(73.5mg，95％)。Rt＝4.209分钟(方法A)；MS(m/z)518(M+H)。
实施例13
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物13A)和
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物13B)
Figure A200780026283D00731
通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸中所述相同的方案，用苯磺酰氯获得所需物质。化合物13B LC/MS Rt＝4.156分钟(方法A)；MS(m/z)501(M+H)
实施例14
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物14A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物14B)
Figure A200780026283D00732
通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸中所述相同的方案，用甲基磺酰氯获得所需物质。化合物14B LC/MS Rt＝3.699分钟(方法A)；MS(m/z)438(M+H)
实施例15-20
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15)和类似物
按照方案7制备其取代类似物。用A-E方案(Amdt-Eistert protocol)确认苯甲酸。然后，将该酯偶联于硼酸，然后还原并磺酰化。最后，使该酯皂化形成游离酸。
方案7
实施例15
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15F)
Figure A200780026283D00742
步骤A：1-(3-溴-4-氯苯基)-2-重氮乙酮(化合物15A)
Figure A200780026283D00743
将1.5g3-溴-4-氯苯甲酸(6.4mmol，1.0Eq)溶解于25mL无水CH2Cl2中，冷却至-5℃(冰/盐水)。然后逐滴加入831μL草酰氯(9.6mmol，1.5当量)，以及4滴无水DMF。将该反应温热至25℃过夜，浓缩至干燥。将得到的油状物溶解于50mL无水THF，冷却至-5℃(冰/盐水)，通过注射器加入7.2mL TMS-重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，2.25当量)。将该反应温热至25℃过夜，浓缩至干燥。然后，对得到的黄色油状物进行二氧化硅快速色谱处理(90:10己烷：EtOAc)，以提供930mg嫩黄色固体。(两步产率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.95(s，1H)，7.35(m，1H)，7.60(m，1H)，8.05(m，1H)。
步骤B：2-(3-溴-4-氯苯基)乙酸甲酯(化合物15B)
Figure A200780026283D00751
将930mg重氮酮(3.58mmol，1.0当量)溶解于35mL无水甲醇；在另一圆底烧瓶中，将492mg苯甲酸银(2.15mmol，0.6当量)溶解于8mL无水三乙胺。然后，在室温下通过注射器将此溶液逐滴加入重氮酮溶液中。得到的黑色溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物溶解于EtOAc，用NH.Cl饱和水溶液(x3)和盐水(x2)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到790mg黄色油状物。(83％产率)。1H NMP(400MHz，CDCl3)δ 3.45(s，2H)，3.70(s，3H)，7.17(近似(app)d，1H)，7.4(m，1H)，7.55(m，1H)。
步骤C：2-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15C)
Figure A200780026283D00752
向100mL密封的反应烧瓶中加入390mg 2-(3-溴-4-氯苯基)乙酸甲酯(1.48mmol，1.0当量)、279mg 3-吡啶硼酸(1.9mmol，1.3当量)、790mg CsF(5.2mmol，3.5当量)、119mg Pd(PPh3)4(0.12mmol，0.07当量)和4mL二甲氧基乙烷、2mL异丙醇和2mL蒸馏水。密封该反应，加热至115℃(油浴)过夜。冷却该反应，在EtOAc和盐水之间分配，用盐水洗涤(x2)。用MgSO4干燥和浓缩后，对得到的油状物进行二氧化硅快速色谱处理(1:1 己烷:EtOAc)，得到278mg黄色油状物。(72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，7.27(m，2H)，7.4-7.55(m，2H)，7.85(m，1H)，8.65(m，1H)，8.78(m，1H)。
步骤D：
2-(4-氯-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15D)
Figure A200780026283D00761
将278mg 2-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(1.06mmol，1.0当量)溶解于7mL无水甲醇。加入约10mg PtO2，以及4滴浓盐酸。连接氢气球，抽空圆底烧瓶，回充H2(x3)，室温搅拌7小时。蒸发甲醇，用EtOAc稀释残留物，用NaHCO3饱和水溶液(x2)和盐水(x2)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到265mg澄清油状物。(93％产率)。LC/MS(标准方法B)。Rt＝1.42分钟，MS269.1(M+H)。
步骤E：
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物15E)
Figure A200780026283D00762
将100mg 2-(4-氯-3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸酯(0.37mmol，1.0当量)溶解于7mL无水CH2Cl2。加入77μL三乙胺(0.56mmol，1.5当量)，将该反应冷却至0℃，加入92mg对-氟苯磺酰氯(0.47mmol，1.25当量)，使该反应温热至25℃过夜。浓缩该反应，通过二氧化硅快速色谱(90:10 己烷:EtOAc)纯化得到112mg澄清油状物。(71％产率)。LC/MS(方法A)。Rt＝3.99分钟，MS＝426.1(M+H)。
步骤F：
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物15F)
Figure A200780026283D00763
将100mg该甲酯(0.24mmol，1.0当量)悬浮于5mL 1:1THF/H2O中，加入17mg LiOH(0.72mmol，3.0当量)，25℃搅拌该反应过夜。然后蒸发THF，酸化该反应(0℃，浓盐酸)，用EtOAc萃取(x3)。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，通过反相HPLC纯化，冻干得到17mg白色无定形粉末。LC/MS(方法B)。Rt＝3.59分钟，MS＝412.1(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.56-1.85(m，4H)，2.07(s，1H)，2.23-2.40(m，2H)，3.54(s，2H)，3.73(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.39(d，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)。
实施例16
2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物16A)和2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物16B)：
Figure A200780026283D00771
采用与2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方法从5-氯-3-溴苯甲酸开始获得标题物质。化合物16B LC/MS(方法B)。Rt＝3.52分钟，MS 412.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.55(m，2.H)，1.79(m，2H)，2.82(m，1H)，3.56(s，2H)，3.65(m，2H)，7.13(s，1H)，7.21(s，1H)，7.25(s，1H)，7.47(近似t，2H)，7.83(近似dd，2H)。
实施例17
2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物17A)和2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物17B)
Figure A200780026283D00772
采用与2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案从6-氯-3-溴苯甲酸开始获得标题物质。LC/MS(方法B)。化合物17B Rt＝3.47分钟，MS 412.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，2.28(m，2H)，2.80(m，1H)，3.62(m，2H)，3.66(s，2H)，7.20(近似dd，1H)，7.31(m，1H)，7.36(d，1H)，7.48(近似t，2H)，7.82(m，2H)。
实施例18
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸甲酯(化合物18A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物18B)
采用与2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用2-甲基-3-溴苯甲酸获得标题物质。LC/MS(方法B)。化合物18B Rt＝3.54分钟，MS 392.3m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(m，1H)，1.72(m，2H)，1.85(1H)，2.22(s，3H)，2.30(m，1H)，2.35(t，1H)，3.05(t，1H)，3.62(m，1H)，3.64(s，2H)，3.75(m，1H)，7.06(近似s，3H)，7.46(m，2H)，7.83(m，2H)。
实施例19
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸甲酯(化合物19A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸(化合物19B)
Figure A200780026283D00782
采用与2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用4-甲基-3-溴苯甲酸获得标题物质。LC/MS(方法B)。化合物19B Rt＝33.40分钟，MS 392.3m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.48-1.1.88(m，4H)，2.25(s，3H)，2.35(m，1H)，2.97(m，1H)，3.48(s，2H)，3.62(m，1H)，3.66(m，1H)，7.02(m，2H)，7.15(m，1H)，7.47(近似t，1H)，7.83(m，1H)。
实施例20
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合物20A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸(化合物20B)
Figure A200780026283D00791
采用与2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方案，用5-甲氧基-3-溴苯甲酸获得标题物质。LC/MS(方法B)。化合物20B Rt＝3.51分钟，MS 408.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.55(br m，2H)，1.76(m，2H)，2.30(近似t，2H)，2.75(m，1H)，3.49(s，2H)，3.68(br m，2H)，3.73(s，3H)，6.70(m，3H)，7.45(m，2H)，7.82(m，2H)。
实施例21
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羟基苯基)乙酸甲酯(化合物21A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羟基苯基)乙酸(化合物21B)
Figure A200780026283D00792
在CH2Cl2中，用3.0当量BBr3于0℃处理2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯。水相反应后，获得白色泡沫状游离酚，产率92％。如2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤F所述皂化该物质，得到标题化合物。化合物21B LC/MS(方法B)。Rt＝3.20分钟，MS 394.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.57(br m，2H)，1.79(m，2H)，2.22(m，2H)，2.65(m，1H)，3.30(v宽s，Ar-OH)，3.40(s，2H)，3.62(m，1H)，6.50(m，3H)，7.46(m2H)，7.82(m，2H)。
实施例22
2-(3-(苄氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物22A)和2-(3-(苄氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物22B)：
Figure A200780026283D00801
在DMF中，K2CO3(2.0当量)存在下，用苄基溴室温处理2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羟基苯基)乙酸甲酯过夜。加入EtOAC，用盐水洗涤有机层(x3)，用MgSO4干燥。过滤和减压蒸发溶剂后，用NaOH(1.0当量)的THF：水溶液水解粗产物。室温下搅拌该反应4小时，进行酸/碱处理。用EtOAc萃取后，获得泡沫状所需物质。化合物22B LC/MS(标准方法B)。Rt＝3.91分钟，MS 484.2m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.42(m，1H)，1.85(m，2H)，1.88(m，2H)，2.26(m，2H)，2.88(m，1H)，3.61(s，2H)，3.78(m，1H)，5.15(s，2H)，6.41(m，1H)，6.82(m，1H)，7.20(m，1H)，7.31-7.85(m，8H)，7.76(m，1H)。
实施例23
2-(3-(4-氯苄氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物23A)和2-(3-(4-氯苄氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物23B)
Figure A200780026283D00802
采用合成2-(3-(苄氧基)-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的方法，用4-氯苄基溴获得所需物质。化合物23B LC/MS(标准方法B)。Rt＝4.2分钟，MS 516.0m/z(M-H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.51(m，1H)，1.82(m，2H)，1.88(m，2H)，2.26(m，2H)，2.78(m，1H)，3.61(s，2H)，3.78(m，1H)，5.05(s，2H)，6.77(m，3H)，7.43(m，6H)，7.81(m，2H)。
实施例24
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物24A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物24B)
Figure A200780026283D00811
使用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的方法，从3-溴-5-硝基苯甲酸开始合成这些化合物，然后用催化量的PtO2在MeOH中、减压条件下氢化。用硅藻土过滤后，分离该物质。LC/MS(标准方法B)。化合物24BRt＝3.43分钟，MS 393.10m/z(M-H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.55(m，2H)，1.79(m，2H)，2.22(m，2H)，2.65(m，1H)，3.52(s，2H)，3.62(m，2H)，6.92(近似t，3H)，7.43(近似t，2H)，7.77(m，2H)。
实施例25
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸(化合物25B)
Figure A200780026283D00812
步骤A：
3-溴-5-甲基苯甲酸(化合物25A)
将2.0g 2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(8.7mmol，1.0当量)溶解于45mL甲苯和15mL试剂级乙醇。将该反应冷却至0℃，逐滴加入1.5mL浓H2SO4。分批加入1.32g NaNO2，然后在相同温度下搅拌35分钟，最后回流1.5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释，用EtOAc萃取(x3)。合并有机相后，用1M HCl(x3)、盐水(x3)洗涤，用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，获得910mg黄色固体。(49％产率)。LC/MS(方法B)。Rt＝3.24分钟，MS 215.2m/z(M+H)。
步骤B：
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸(化合物25B)
Figure A200780026283D00821
用-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法，由3-溴-5-甲基苯甲酸获得标题物质。LC/MS(方法B)。Rt＝3.82分钟，MS 392.1m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.42-1.68(m，2H)，1.8(m，2H)，2.24(s，3H)，2.32(m，2H)，2.73(m，1H)，3.49(s，2H)，3.66(m，2H)，6.85(m，3H)，7.47(近似t，2H)，7.85(m，2H)。
实施例26
2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物26B)
Figure A200780026283D00822
步骤A：5-溴-2-甲基苯甲酸
将3.75g 5-溴-2-甲基苄腈(19.0mmol，1.0当量)溶解于175mL乙醇，加热至40℃。然后加入70mL1N NaOH水溶液，接着加入70mL 10％ H2O2，继续加热35分钟。冷却后，蒸发掉一半乙醇，将该反应在EtOAc和盐水之间分配。标准处理(workup)和干燥后，获得3.4g橙黄色固体。然后，将该物质在30mL浓H2SO4和60mL H2O中加热到110℃过夜。冷却后，用水稀释该物质，用EtOAc萃取。用盐水洗涤并用MgSO4干燥后，获得2.02g米色晶体。(两步产率49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.53(s，3H)，7.33(m，1H)，7.51(m，1H)，7.8(m，1H)。13C NMR((100MHz，CDCl3)δ 20.57，129.54，130.25，131.41，132.25，133.46，138.00，167.41。
步骤B：2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸(化合物26B)
采用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法由5-溴-2-甲基苯甲酸获得标题物质。LC/MS(方法B)Rt＝3.46分钟，MS 392.2m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.52(m，1H)，1.61(m，1H)，1.80(m，2H)，2.17(s，3H)，2.34(m，2H)，3.55(s，2H)，3.66(m，2H)，7.05(m，3H)，7.46(m，2H)，7.81(m，2H)。
实施例27
2-(2-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物27B)
Figure A200780026283D00831
步骤A：3-氨基-2-氯苯甲酸(化合物27A)
将2.0g 3-氨基-2-氯苯甲酸(11.7mmol，1.0当量)溶解于0℃的35mL H2O和9mL浓HCl。向其中逐滴加入3mL H2O中溶解的849mg NaNO2(12.3mmol，1.05当量)的溶液；0℃搅拌该溶液20分钟。在另一圆底烧瓶中，将1.8g CuBr(12.9mmol，1.1当量)混入10mL H2O中形成浆液，加热至95℃。然后通过吸移管将重氮盐溶液逐滴加入CuBr浆液中。完成添加后，继续加热30分钟，反应冷却至室温时，萃取至EtOAc中，用盐水洗涤，干燥浓缩物，得到2.25g粘稠褐色胶质物。LC/MS(方法B，负模式)。Rt＝2.96分钟，MS 234.3m/z(M-H)。
步骤B：2-(2-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物27B)
用2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸所述的方法，由3-氨基-2-氯苯甲酸获得标题物质。LC/MS(方法B)。Rt＝3.56分钟，MS 412.0m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.56-1.85(m，4H)，2.07(s，1H)，2.23-2.40(m，2H)，3.54(s，2H)，3.73(m，2H)，7.24(m，3H)，7.42(近似t，2H)，7.83(m，2H)。
实施例28
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-苯氧基苯基)乙酸(化合物28A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-苯氧基苯基)乙酸(化合物28B)
将2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羟基苯基)乙酸甲酯(400mg，0.97mmol，1.0当量)溶解于10mL无水CH2Cl2。向其中加入236mg PhB(OH)2(1.94mmol，2.0当量)、176mg无水Cu(OAc)2(0.97mmol，1.0当量)、338μL二异丙胺(1.94mmol，2.0当量)和一抹刀尖的4
Figure A200780026283D0084133315QIETU
分子筛。然后，在氩气下，室温搅拌该反应48小时。过滤后，用盐水洗涤，干燥和浓缩，对得到的黑色残留物施以普通皂化条件，产生标题化合物28B。LC/MS(方法B)。Rt＝3.99分钟，MS 470.10m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.52(br s，2H)，1.79(m，2H)，2.31(m，2H)，2.77(s，1H)，3.52(s，2H)，3.65(m，2H)，6.75(m，1H)，6.83(m，1H)，6.93(m，1H)，6.99(m，1H)，7.13(m，1H)，7.38(m，2H)，7.47(m，2H)，7.82(m，2H)。
实施例29
(S)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29C)和(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29D)
方案8
步骤A：2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸(化合物29A)
向干燥的三颈反应烧瓶中加入3-溴苯乙酸(1.10g，46.6mmol)、溴化四丁铵(TBAB，1.3g，4.01mmol)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(6.83g，46.4mmol)和甲苯(60mL)。搅拌得到的悬液15分钟，然后加入K2CO3(19.12g，138.4mmol)的H2O(60mL)溶液。最后，加入四(三苯膦)钯(0)(0.36g，0.31mmol)在甲苯(5mL)中的浆液，在油浴上将该悬液加热到84℃，回流16小时。冷却该反应混合物，转移到分离漏斗中。分离有机层(20mL)，用CH2Cl2(2 x 100mL)洗涤水层，酸化，用CH2Cl2(2 x 100mL)洗涤，真空浓缩得到盐糊。完全干燥，浓缩后用甲醇萃取得到9.83g产物。MS 214.1m/z(M+H)。
步骤B：(S)-2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物29B)
将粗产物2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酸收集到MeOH(80mL)中，鼓泡通入氯化氢气体，直到气体吸收停止-淡黄色溶液变成褐色。MS 228.09 m/z(M+H)。过滤该酯产物，去除残留盐。将该溶液转移到PARR氢化瓶中，加入氧化铂(IV)催化剂(300mg)，以10psi(H2)帕尔(Parr)振荡12小时。通过硅藻土垫过滤该悬液，浓缩得到粗制的油状产物(8.04g)。将其收集到CH2Cl2(300mL)中，加入1.0MNaOH(150mL)以获得碱性pH。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩得到5.7g琥珀色油状产物。
将L-酒石酸(1.2g，8.02mmol)的MeOH(7mL)溶液加入上述产物(1.7g，7.29mmol)的MeOH(3mL)溶液中，加热到70℃。搅拌20分钟，通过加入H2O(4.5mL)形成澄清溶液。通过搅拌缓慢冷却。14小时后，过滤晶体得到白色粉末(1.2g)。从18mL MeOH-H2O中重结晶，得到纯产物(411mg)。将500mg这种产物游离碱化，得到222mg产物3(在手性LC柱上分析得到纯度为98.6％ee)。将母液游离碱化，类似地用D-酒石酸处理得到相应的对映异构体，纯度为99.6％ee。
步骤C：(S)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29C)
Figure A200780026283D00861
将(S)-2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(3，222mg，0.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.85mmol)收集到CH2Cl2(3mL)中，在冰浴上冷却至0℃。向其中加入4-氟苯磺酰氯(203.7mg，1.05mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。温热至室温。2小时后，用EtOAc(60mL)稀释该反应，用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩成油状产物(366mg)。用热MeOH重结晶，形成针状物(熔点100.57℃)。LC/MS(方法A)MS 393.2 m/z(M+H)，(Rt＝4.023分钟)。
将结晶酯(160mg，0.409mmol)和氢氧化锂(50mg，过量)悬浮于THF-H2O混合物(1:2)中，搅拌4小时。然后用EtOAc(60mL)稀释该混合物，用1.0M HCl中和至pH<7，用盐水洗涤。然后干燥该溶液，浓缩得到结晶产物(109.7mg)。LC/MS(方法A)MS m/z 378.1(M+H)，Rt＝3.47分钟)。
(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物29D)
Figure A200780026283D00862
按照S-对映异构体(4)所述的方法，但在手性盐形成步骤中用D-酒石酸替代S-酒石酸，以制备(R)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(5)。LC/MS(方法A)MS m/z 378.1(M+H)，(Rt＝3.426分钟)。
实施例30
2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物30A)和2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物30B)
Figure A200780026283D00871
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用4-氰基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物30B LC/MS(方法A)Rt＝3.467分钟，MS(m/z)385(M+H)。
实施例31
2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物31A)和2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物31B)
Figure A200780026283D00872
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用4-叔丁基苯磺酰氯获得标题化合物。LC/MS(方法A)Rt＝4.110分钟，MS(m/z)416(M+H)。
实施例32
2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物32A)和2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物32B)
Figure A200780026283D00873
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用2，4-二氯苯磺酰氯获得标题化合物。化合物32B LC/MS(方法A)Rt＝3.921分钟，MS(m/z)428(M+H)。
实施例33
2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物33A)和2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物33B)
Figure A200780026283D00881
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用4-甲氧基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物33B LC/MS(方法A)Rt＝3.518分钟，MS(m/z)390(M+H)。
实施例34
2-(3-(1-(邻-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物34A)和2-(3-(1-(邻-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物34B)
Figure A200780026283D00882
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用2-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。LC/MS(方法A)化合物34B Rt＝3.614分钟，MS(m/z)374(M+H)。
实施例35
2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物35A)和2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物35B)
Figure A200780026283D00883
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用2-氯苯磺酰氯获得标题化合物。化合物35B LC/MS(方法A)Rt＝3.659分钟，MS(m/z)394(M+H)。
实施例36
2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物36A)和2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物36B)
Figure A200780026283D00891
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用4-乙基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物36B LC/MS(方法A)Rt＝3.849分钟，MS(m/z)388(M+H)。
实施例37
2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物37A)和2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物37B)
Figure A200780026283D00892
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用苯乙基磺酰氯获得标题化合物。化合物37B LC/MS(方法A)Rt＝3.628分钟，MS(m/z)388(M+H)。
实施例38
2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物38A)和2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物38B)
Figure A200780026283D00901
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用2-氯-4-氟苯磺酰氯获得标题化合物。化合物38B LC/MS(方法A)Rt＝3.696分钟，MS(m/z)412(M+H)。
实施例39
2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物39A)和2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物39B)
Figure A200780026283D00902
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用4-丁基磺酰氯获得标题化合物。化合物39B LC/MS(方法A)Rt＝3.454分钟，MS(m/z)340(M+H)。
实施例40
2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物40A)和2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物40B)
Figure A200780026283D00903
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用(甲基磺酰基)苯磺酰氯获得标题化合物。化合物40B LC/MS(方法A)Rt＝3.293分钟，MS(m/z)438(M+H)。
实施例41
2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物41A)和2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物41B)
Figure A200780026283D00911
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用3，4-二氯苯磺酰氯获得标题化合物。化合物41B LC/MS(方法A)Rt＝3.928分钟，MS(m/z)428(M+H)。
实施例42
2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物42A)和2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物42B)
Figure A200780026283D00912
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用2-甲基-4-氟苯磺酰氯获得标题化合物。化合物42B LC/MS(方法A)Rt＝3.686分钟，MS(m/z)392(M+H)。
实施例43
2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物43A)和2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物43B)
Figure A200780026283D00913
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用3-氯苯磺酰氯获得标题化合物。化合物43B LC/MS(方法A)Rt＝3.706分钟，MS(m/z)394(M+H)。
实施例44
2-(3-(1-(间-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物44A)和2-(3-(1-(间-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物44B)
Figure A200780026283D00921
利用与2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，用3-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物44B LC/MS(方法A)Rt＝3.654分钟，MS(m/z)374(M+H)。
实施例45
2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物45B)
方案9
Figure A200780026283D00923
步骤A：2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物45A)
向100mg(0.429mmol，1.0当量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A9)的EtOAc(5ml)溶液中加入1.2当量1-氟-4-异氰酸基苯(0.514mmol，70.5mg)和2.0当量(0.120ml)三乙胺。用300W微波将该反应加热至150℃ 10分钟。用水洗涤反应混合物3次。用EtOAc萃取合并的水相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，在RotorVap上浓缩至干燥。产量＝160mg粗制的2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈橙色油状。MS(m/z)371(M+H)
步骤B：2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物45B)
将来自步骤A的粗制的2-(3-(1-(4-氟苯基氨甲酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯溶解于THF(3ml)，加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。搅拌该反应4小时。用1.0N盐酸将该反应酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。粗产量＝185mg(0.52mmol，>100％)。通过HPLC用0.05％甲酸改性剂纯化最终产物。最终产量＝29.35mg(0.08mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.274分钟。MS(m/z)357(M+H)
实施例46
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物46D)
Figure A200780026283D00931
步骤A：2-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46A)
Figure A200780026283D00932
向用0.5mL DME和0.25mL水配制的3苯基乙酸硼酸酯(0.15g，0.57mmol)中加入4-甲基3-溴吡啶(0.119g，0.69mmol)、碳酸钠(0.121g，1.14mmol)和四-三苯膦钯(0.032g，0.028mmol)，90℃搅拌3小时。过滤除去碱，真空去除溶剂。将得到的物质重新悬浮于MeOH(5mL)中，鼓泡通入HCl(g)。蒸发去除溶剂，将物质收集到水中，用DCM萃取两次。将pH提高到14，用DCM萃取水相3次。干燥合并的碱性萃取物，得到的物质无需进一步纯化即可使用。LC/MS(方法A)Rt＝1.97分钟，MS：242m/z.(M+H)
步骤B：2-(3-(4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46B)
Figure A200780026283D00941
向2-(3-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.060g，0.25mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入催化量的PtO2。对该混合物抽气三次，用H2冲洗。在气球压力下搅拌该混合物16小时，通过LC/MS判断此时反应进行完全(也观察到少量过度还原)。过滤除去催化剂，真空去除溶剂。标题化合物无需进一步纯化即可使用。LC/MS(方法A)Rt 2.01分钟，MS：248 m/z.(M+H)。
步骤C：2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物46C)
Figure A200780026283D00942
向1mL DCM中的2-(3-(4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.036g，0.14mmol)中加入DIEA(0.036g，0.28mmol)和4-氟苯磺酰氯(0.029g，0.15mmol)。搅拌该反应16小时，然后进行干燥和HPLC纯化，HPLC纯化中用0.05％甲酸改性的AcCN/水洗脱。LC/MS(方法A)Rt4.11分钟，MS：406 m/z(M+H)。
步骤D：
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物46D)
Figure A200780026283D00951
向2mL MeOH中的2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.008g，0.02mmol)中加入1mL 3N NaOH。搅拌该反应16小时。用1N HCl酸化至pH1，然后干燥。将标题化合物萃取至DCM中，无需进一步纯化即可使用。LC/MS(方法A)Rt 3.69分钟，MS：391 m/z(390m/z负离子)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.8-7.85(2H，m)；7.1-7.3(6H，m)；3.65(3H，s)；3.2-3.35(2H，m)；3.1-3.18(2H，m)；2.95-3.05(1H，m)；1.95-2.05(1H，m)；2.8-2.9(1H，m)；2.6-2.7(1H，m)；0.7(0.3H，dJ＝15Hz)；0.6(2.7H，dJ＝15Hz)。
实施例47
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物47A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物47B)
Figure A200780026283D00952
使用2-甲基-3-溴吡啶，采用相同的方案(步骤A-D)制备2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸。LC/MS(方法A)Rt 3.64分钟；MS：391m/z(390m/z负离子)。
实施例48
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物48A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物48B)
使用6-甲基-3-溴吡啶，采用与制备46D相同的方法制备2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-6-甲基哌啶-3-基)苯基)乙酸(步骤A-D)。LC/MS(方法A)Rt 3.64分钟；MS：391 m/z(390m/z负离子)。
实施例49
方案5.
Figure A200780026283D00962
步骤A的总步骤：
向100mg(0.429mmol，1.0当量)2-(3-(哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A5)的DCM(4ml)溶液中加入1.2当量磺酰氯和2.5-10当量(150-三乙胺。室温下搅拌该反应12-18小时。在RotorVap上将该反应混合物浓缩至干燥。将残留物提取到EtOAc中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。收集粗产物，直接进行下一步骤。
步骤B的总步骤：
将步骤A的中间体溶解于THF(2-3ml)，并加入KOH水溶液(1.0N，3ml)。搅拌该反应30分钟至12小时，直到水解完全。用1.0N盐酸将该反应酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用HPLC纯化最终产物。
实施例49
2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物49A)和2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物49B)：
Figure A200780026283D00971
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用4-氯苯磺酰氯以获得标题化合物。粗产量＝81mg(0.206mmol，两步产率48％)。粗产物化合物49B用HPLC纯化，其中使用0.05％ TFA改性剂。最终产量＝26.1mg(0.066mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.792分钟，MS(m/z)394(M+H)。
实施例50
2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物50A)和2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物50B)：
Figure A200780026283D00972
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用3，5-二氯苯磺酰氯，以获得标题化合物。化合物50B：粗产量＝150mg(0.35mmol，两步产率81.6％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％TFA改性剂。最终产量＝15mg(0.035mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.993分钟，MS(m/z)428(M+H)。
实施例51
2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物51A)和2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物51B)
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用3，5-二氯苯磺酰氯，以获得标题化合物。化合物51B：粗产量＝180mg(0.42mmol，两步产率97％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％ TFA改性剂。最终产量＝75mg(0.175mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.870分钟，MS(m/z)429(M+H)。
实施例52
2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物52A)和2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物52B)
Figure A200780026283D00982
利用步骤A和步骤B的总方法，但使用噻吩-2-基磺酰氯制备该化合物。化合物52B：粗产量＝101mg(0.276mmol，两步产率64.4％)。通过HPLC用0.05％甲酸改性剂纯化粗产物。最终产量＝49mg(0.134mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.426分钟，MS(m/z)366(M+H)。
实施例53
2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物53A)和2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物53B)
Figure A200780026283D00983
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但从133mg中间体A5(0.57mmol)和噻吩-3-基磺酰氯开始，以获得标题化合物。据此按比例增加所有其它试剂。化合物53B：粗产量＝185.6mg(0.35mmol，两步产率61.4％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％ TFA改性剂。最终产量＝80.5mg(0.22mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.374分钟，MS(m/z)366(M+H)。
实施例54
2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物54A)和2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物54B)
Figure A200780026283D00991
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用5-氯噻吩-2-基磺酰氯以获得标题化合物。化合物54B：粗产量＝111mg(0.277mmol，两步产率65％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％TFA改性剂。最终产量＝32mg(0.08mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.798分钟，MS(m/z)400(M+H)。
实施例55
2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物55A)和2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物55B)
Figure A200780026283D00992
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用5-溴噻吩-2-基磺酰氯以获得标题化合物。化合物55B：粗产量＝124mg(0.279mmol，两步产率65％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％ TFA改性剂。最终产量＝50mg(0.113mmol)。MS(m/z)446(M+2)。
实施例56
2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物56A)和2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物56B)：
Figure A200780026283D01001
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用4-硝基苯基磺酰氯，以获得标题化合物。化合物56B：粗产量＝160mg(0.396mmol，两步产率92％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％TFA改性剂。最终产量＝7mg(0.017mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.591分钟，MS(m/z)405(M+H)。
实施例57
2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物57A)和2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物57B)：
Figure A200780026283D01002
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用苯并呋喃-2-基磺酰氯以获得标题化合物。化合物57B：粗产量＝66mg(0.165mmol，两步产率38.5％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％ TFA改性剂。最终产量＝25mg(0.0625mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.759分钟，MS(m/z)400(M+H)。
实施例58
2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物58A)和2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物58B)
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用吡啶-3-基磺酰氯以获得标题化合物。化合物58B：粗产量＝108.5mg(0.30mmol，两步产率70.2％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％ TFA改性剂。最终产量＝23mg(0.064mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.080分钟，MS(m/z)361(M+H)。
实施例59
2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物59A)和2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物59B)
Figure A200780026283D01012
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用萘-1-基磺酰氯以获得标题化合物。粗产量＝105mg(0.257mmol，两步产率59.8％)。通过HPLC用0.05％甲酸改性剂纯化粗产物。最终产量＝60mg(0.147mmol)。未获得MS数据。1H NMR(300MHz，CDCl3)；8.76(d，1H，芳族)；8.22(dd，1H，芳族)；8.07(d，1H，芳族)；7.95(d，1H，芳族)；7.7-7.51(m，3H，芳族)；7.32-7.23(m，1H)；7.16(d，1H，芳族)；7.07(d，2H，芳族)；3.97(m，2H)；3.62(s，2H)；2.87-2.72(tt，1H)；2.68-2.53(m，2H)；1.95(d，1H)；1.88-1.59(m，2H)：1.56-1.38(qd，1H)。
实施例60
{3-[1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯(化合物60A)和{3-[1-(萘-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸(化合物60B)
Figure A200780026283D01021
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用萘-1-基磺酰氯以获得标题化合物。MS m/z 410(M+H)。
实施例61
2-(3-(1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物61A)和2-(3-(1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物61B)：
Figure A200780026283D01022
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，以获得标题化合物。粗产量＝200mg(0.42mmol，两步产率>100％)。粗产物用HPLC纯化，其中使用0.05％ TFA改性剂。最终产量＝mg(0.175mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.423分钟，MS(m/z)374(M+H)。
实施例62
(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物62A)和(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物62B)：
Figure A200780026283D01023
利用制备2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸的步骤A和步骤B的总实验方案，但使用苯乙烯基磺酰氯，以获得标题化合物。步骤A后的产物用HPLC纯化，其中使用0.05％TFA改性剂。最终产物也用HPLC纯化，其中使用0.05％TFA改性剂。最终产量＝42mg(0.109mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝3.663分钟，MS(m/z)386(M+H)。
实施例63
2-(3-(1-甲苯磺酰基十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63C)和2-(3-(1-甲苯磺酰基十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸(化合物63D)：
方案10
Figure A200780026283D01031
步骤A：2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63A)
在微波反应器中，将200mg(1.0当量，0.87mmol)2-(3-溴苯基)乙酸甲酯、180mg(1.2当量，1.04mmol)喹啉-3-基硼酸、2ml(4.5当量)2M碳酸钠水溶液和48mg(5mol％，0.043mmol)四-三苯膦钯溶解于2ml DME，催化剂最后加入。用300W微波将该反应加热至180℃ 7分钟。用水猝灭反应，用EtOAc萃取，在RotorVap上浓缩至干燥。产量＝413mg(1.49mmol，>100％)粗制2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈稀薄黄色油状。MS(m/z)278(M+H)。
步骤B：2-(3-(十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63B)
将步骤A的粗制2-(3-(喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯溶解于10ml甲醇中。向此溶液中加入催化量的浓盐酸和水合氧化铂(IV)。在Parr氢化器上向该容器施加10psi，振荡5小时。通过硅藻土垫过滤该反应，将该滤液浓缩至干燥。产量＝145mg(0.5mmol)粗制2-(3-(十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈黄色油状。MS(m/z)288(M+H)。
步骤C：2-(3-(1-甲苯磺酰基十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物63C)
将步骤B的粗制的2-(3-(十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(145mg，1.0当量，0.5mmol)溶解于10ml DCM。向该溶液中加入105.8mg(0.55mmol，1.1当量)4-甲基苯-1-磺酰氯和0.176ml(1.26mmol，2.5当量)三乙胺。室温下搅拌该反应18小时。用水猝灭该反应，用EtOAc萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩至干燥。产量＝171mg(0.38mmol)粗制的2-(3-(1-甲苯磺酰基十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯，呈黄色油状。MS(m/z)442(M+H)。
步骤D：2-(3-(1-甲苯磺酰基十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸(化合物63D)
将来自步骤3的粗制的2-(3-(1-甲苯磺酰基十氢喹啉-3-基)苯基)乙酸甲酯(171mg)溶解于3ml THF中，加入3ml1N KOH水溶液。室温下搅拌该反应18小时。用1.0N盐酸将该反应酸化至pH2-4，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。通过HPLC用0.05％甲酸改性剂纯化最终产物。最终产量＝9.27mg(0.021mmol)。LC/MS(方法A)Rt＝4.048分钟，MS(m/z)428(M+H)。
实施例64
2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物6C)和2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物64D)
方案11：
Figure A200780026283D01051
步骤A：1-溴-2，3-二氯-5-甲基苯(化合物64A)
在0℃下，向市售2-氯-4-甲基苯胺(25.2g，177.8mmol)的MeOH(80mL)-HOAc(26mL)溶液中逐滴加入用HOAc(80mL)配制的溴(9.1mL，177.8mmol)。搅拌该混合物3小时，然后加入NaOH(10％，100mL)和水。用EtOAc萃取该混合物(pH5)，用Na2SO4干燥。去除溶剂，得到黑褐色固体。在65℃，用25分钟将上述固体(7.81g，35.4mmol)的CH3CN(50mL)溶液逐滴加入CuCl2(5.71g，42.5mmol)和亚硝酸叔丁酯(t-BuONO)(6.32mL，53.1mmol)的溶液中。观察到气体逸出。添加完成后，气体停止逸出，使该混合物冷却至室温，搅拌15小时。去除溶剂，在硅胶上纯化残留物，得到白色针状物(6.35g，75％)。MS(方法B)Rt＝4.47分钟。
步骤B：2-(3-溴-4，5-二氯苯基)乙酸(化合物64B)
Figure A200780026283D01061
向1-溴-2，3-二氯-5-甲基苯(2.81g，11.7mmol)中加入NBS(2.29g，12.8mmol)、AIBN(192mg，1.17mmol)和CCl4(50mL)。室温下搅拌该混合物30分钟，然后再在80℃搅拌17小时。去除溶剂，在硅胶上纯化残留物，得到3.32g(89％)白色固体。在0℃，向上述固体(674mg，2.1mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入三甲胺N-氧化物(317mg，4.2mmol)。将该混合物温热至室温，搅拌30分钟，然后用硅胶色谱纯化，得到白色固态的3-溴-4，5-二氯苯甲醛(219mg)。将丙酮(6mL)和琼斯试剂(Jone’s reagent)(1.35mL，～0.7M)加入如此获得的醛(219mg，0.86mmol)中搅拌40分钟，然后加入MeOH(6mL)，再搅拌该混合物5分钟。加入CH2Cl2和水，用CH2Cl2萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层。去除溶剂后得到白色固体(226mg，0.837mmol)，产率为97％。MS(方法B)Rt＝3.86分钟，(m/z)268.9(M-H)。
步骤C：2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物64C)
Figure A200780026283D01062
将上述酸溶解于CH2Cl2(8mL)，加入草酰氯(95μL，1.09mmol)，然后加入一滴DMF。16小时后，去除溶剂，真空处理残留物20分钟，溶解于THF(8mL)，冷却至0℃。然后加入DIEA(291μL，1.67mmol)，再加入TMSCHN2(1mL，2.09mmol)。2小时后，去除溶剂，在硅胶上纯化残留物得到97mg(两步产率39％)灰白色固体。向此种固体(97mg，0.33mmol)的MeOH(4.6mL)溶液中逐滴加入AgOBz(45mg，0.198mmol)的Et3N(0.9mL)溶液。3天后，去除溶剂，在硅胶上纯化残留物得到无色油状的2-(3-溴-4，5-二氯苯基)乙酸甲酯(34.5mg)。向如此获得的甲酯(34.5mg，0.13mmol)中加入吡啶-3-基硼酸(32mg，0.26mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.0091mmol)、PPh3(7mg，0.027mmol)、CsF(69mg，0.455mmol)、DME(1mL)、异丙醇(0.5mL)和水(0.5mL)。将该反应瓶加热至95℃20小时。在硅胶上直接纯化该混合物，得到无色油状的2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(11.5mg，两步产率30％)。MS(方法B)Rt＝3.27分钟，(m/z)296(M+)。
步骤D：2-(3，4-二氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物64D)
Figure A200780026283D01071
向2-(3，4-二氯-5-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(11.5mg，0.0388mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入浓盐酸(200μL)和Pt2O(催化性(cat.))。在H2(1个大气压)下搅拌该混合物1小时，然后通过硅藻
Figure A200780026283D0107134040QIETU
塞用EtOAc-MeOH过滤。去除溶剂，得到无色油状物(18.5mg)。将粗产物溶解于CH2Cl2(3mL)，加入Et3N(43μL，0.31mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(15mg，0.0776mmol)。搅拌该混合物17小时，然后用CH2Cl2和水稀释，用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层。去除溶剂，将粗产物溶解于THF-水(2mL-0.5mL)中。加入LiOH·H2O(13mg，0.31mmol)。16小时后，用1N HCl酸化该混合物，用EtOAc萃取。在反相HPLC上纯化产生白色固态标题化合物。MS(方法B)Rt＝3.87分钟，(m/z)445(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)：ppm 12.4(s，1H)，7.83(m，2H)，7.5(m，3H)，7.2(s，1H)，3.7(m，2H)，3.56(s，2H)，3.2(m，1H)，2.3(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)。
实施例65
{5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-联苯-3-基}-乙酸(化合物65)
Figure A200780026283D01081
在反相HPLC上纯化产生白色固态标题化合物。MS m/z 454(M+H)。
实施例66
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-苯基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物66)：
方案12：
Figure A200780026283D01082
步骤A：3-溴-4-苯基吡啶(B12)
于-95℃，向3-溴吡啶(2ml，20mmol)的THF(25ml)溶液中缓慢注射LDA的THF溶液(12ml，24mmol)。-95℃搅拌所得溶液30分钟。此时，在此温度下逐滴加入无水ZnCl2(24ml，24mmol)的Et2O溶液，使该溶液温热至室温，以提供3-溴-4-吡啶基氯化锌。将碘代苯(2.2ml，20mmol)加入此溶液，然后加入Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)的无水THF(5ml)溶液，加热至回流4小时。水相反应后，在硅胶上进行快速色谱处理后得到产物。LC/MS Rt＝3.578分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)234.00(M++H)。
步骤B：2-(3-(4-苯基吡啶-3-基)苯基)乙腈(C12)
向3-溴-4-苯基吡啶(610mg，2.62mmol)和3-(氰基甲基)苯基硼酸(533mg，3.31mmol)的混合物的DME(10ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(150mg，0.131mmol)，然后加入Na2CO3(555mg，5.24mmol)的水(3ml)溶液。85℃加热该混合物过夜。用EtOAc(100ml)稀释该反应混合物，用Na2CO3饱和溶液洗涤(3 X 20ml)，用Na2SO4干燥。在硅胶上进行快速色谱处理后得到产物。RT＝2.969分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)271.1(M++H)。
步骤C：
2-(3-(1-苄基-4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙腈(D12)
向中间体C12(245.8mg，0.91mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入苄基溴(0.13ml，1.09mmol)，使该溶液回流2小时。减压去除溶剂。
然后，将盐(150mg，0.418mmol)溶解于THF(2ml)，在0℃加入NaBH4(32mg，0.836mmol)。1小时后，用H2O(0.5ml)猝灭该反应。用EtOAc(15ml)稀释，用H2O洗涤(3 X 3ml)，用Na2SO4干燥，去除溶剂后获得所需产物。Rt＝2.564分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)365.2(M++H)。
步骤D：2-(3-(1-苄基-4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(E12)
向中间体D12(152mg，0.418mmol)的MeOH(5ml)溶液中鼓泡通入HCl气体。使该溶液回流过夜。去除溶剂后获得所需物质。Rt＝2.564分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)398.2(M++H)。
向该产物的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的10％Pd(OH)2/C。用H2清洗3次后，在H2气球下进行该反应12小时。减压浓缩该溶液，然后将残留物溶解于DCM(5ml)。加入DIEA(0.29ml，1.67mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(122mg，0.627mmol)。室温下搅拌该混合物过夜。在硅胶上进行快速柱色谱处理后得到产物(73mg)。Rt＝4.297分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)468.1(M++H)。
步骤E：2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-4-苯基哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物66)
向溶解于THF(1ml)的中间体4(73mg，0.156mmol)中加入1ml 1N NaOH水溶液。将该混合物搅拌过夜。用EtOAc(15ml)稀释，用1N HCl洗涤(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，获得最终产物(72.2mg)。Rt＝3.886分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)454.1(M++H)。
实施例67
2-(3-(4-环己基-1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67D)
Figure A200780026283D01101
方案13
步骤A：2-(3-(4-环己基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(A13)
向中间体2(135mg，0.50mmol)的MeOH(5ml)溶液中鼓泡通入HCl气体。使该溶液回流过夜。利用LC/MS监测该反应。将催化量的PtO2加入该溶液。用H2清洗3次后，在H2气球下进行该反应12小时。通过硅藻土过滤该催化剂，去除溶剂后获得该产物。Rt＝2.898分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)310.2(M++H)。
步骤B：2-(3-(1-苄基-4-环己基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(B13)
实验方案与2-(3-(1-苄基-4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙腈相同。LC/MS Rt＝2.849分钟(方法A)；MS(m/z)404.2(M++H)。
步骤C：2-(3-(4-环己基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(C13)和2-(3-(4-环己基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(D13)
向中间体B13(157mg，0.388mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入催化量的10％Pd(OH)2/C。用H2清洗3次后，在H2气球下进行该反应12小时。减压浓缩该溶液，得到中间体C13。LC/MS(方法A)Rt＝2.522分钟；MS(m/z)314.2(M++H)和中间体D13。LC/MS(方法A)Rt＝2.688分钟；MS(m/z)316.2(M++H)。
步骤D：2-(3-(4-环己基-1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67D)
将中间体C13溶解于DCM(5ml)。加入胡尼碱(0.20ml，1.165mmol)，然后加入4-氟苯-1-磺酰氯(91mg，0.466mmol)。室温下搅拌该混合物过夜。快速柱色谱处理后获得产物。向产物的THF(1ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(1ml)。搅拌该混合物过夜。用EtAc(15ml)稀释，用1N HCl洗涤(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，获得最终产物(40mg)。Rt＝4.283分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)458.2(M++H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(m，2H)，7.31(m，1H)，7.22(m，3H)，7.02(m，2H)，3.67(s，4H)，3.27(t，2H)，2.30(t，2H)，2.11(m，1H)，1.68-1.52(m，3H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)，1.06(m，3H)。
2-(3-(4-环己基-1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物67E)
Figure A200780026283D01121
按照与2-(3-(4-环己基-1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸相同的实验方案，从2-(3-(4-环己基哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯开始合成。Rt＝4.378分钟，LC/MS(方法A)；MS(m/z)460.2(M++H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(m，2H)，7.58(d，1H)，7.40(s，1H)，7.31(m，2H)，7.22(m，2H)，4.02(d，1H)，3.92(d，1H)，3.67(s，2H)，3.09(s，1H)，2.58(dd，1H)，2.25(m，1H)，1.90(m，1H)，1.68-0.20(m，13H)。
实施例68
2-(3-(1-(甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物68)
Figure A200780026283D01122
向2mL二甲氧基乙烷和1mL水配制的3-溴苯乙酸(0.215g，1.0mmol)中加入N-甲苯磺酰基吲哚3-硼酸(0.315g，1.0mmol)、四-三苯膦钯(0.058g，0.05mmol)和碳酸钠(0.211g，2.0mmol)。将该混合物加热至65℃，搅拌18小时，此时通过LC/MS认定反应已进行完全。用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取两次。将水相酸化至pH1，用EtOAc萃取三次。用HPLC纯化干燥物质，得到标题化合物。MS m/z406(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝4.01分钟。
实施例69
2-(3-羟基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯乙酸(化合物69C)
Figure A200780026283D01131
步骤A：3-羟基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯乙酸甲酯(化合物69A)
在0℃，向3，5二羟基苯乙酸甲酯(5.0g，27.0mmol)的100mL DCM溶液中逐滴加入DIEA(4.71mL，27.0mmol)和三氟甲磺酸酐(11.4mL，67.5mmol)。使该反应缓慢温热至室温，室温下搅拌三天，此时通过LC/MS认定反应已进行完全。它无需进一步纯化即可使用。MS m/z 315.0(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.50分钟。
步骤B：2-(3-羟基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物69B)
Figure A200780026283D01133
采用2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，从3-羟基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯乙酸甲酯开始合成标题化合物。MS m/z 422.0(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.94分钟。
步骤C：2-(3-羟基-5(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯乙酸(化合物69C)
Figure A200780026283D01141
将0.5mL 3N NaOH加入之前的酯(0.016g，0.038mmol)的1mL甲醇溶液中。室温下搅拌该反应18小时。将已完成的反应酸化至pH1，用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥得到标题化合物，无需进一步纯化即可使用。MS m/z 408.0(M+H)，LC/MS(方法A)Rt＝3.54分钟。
实施例70-74
方案14
Figure A200780026283D01142
实施例70
2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物70A)和2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物70B).
步骤A：2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物70A)。
Figure A200780026283D01143
将1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸(620mg，2.07mmol)和Pd(PPh3)4(109mg，0.0939mmol)加入不断搅拌的2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(430mg，1.88mmol)在二甲氧基乙烷/2M Na2CO3(2:1，12mL)中的溶液。将得到的溶液回流3小时，冷却至RT，然后用EtOAc(10mL)稀释。用H2O(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到绿色油状粗产物(1.13g)。通过硅胶柱色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到淡绿松石色油状的纯物质(760mg，99％)。
步骤B：2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物70B).
Figure A200780026283D01151
在室温下将固体LiOH(227mg，5.43mmol)加入不断搅拌的2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(220mg，0.543mmol)在THF/MeOH/H2O(5mL，3:1:1)中的溶液中。搅拌过夜后，用1N HCl(<pH1)猝灭得到的混合物。用EtOAc萃取水层(3 X 20mL)，用Na2SO4干燥，浓缩得到淡褐色油状的粗制酸(260mg)。HPLC纯化得到纯化合物：ES/MS 392.1(M+H)；LC/MS(方法B)Rt＝3.849分钟。
实施例71
2-(3-(1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物71A)和2-(3-(1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物71B)
Figure A200780026283D01152
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，从1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸开始获得标题物质。化合物71B：ES/MS，m/z测定值330.1(M+H)；LC/MS(方法B)Rt＝3.285分钟。
实施例72
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物72A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物72B)
Figure A200780026283D01161
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，从1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸开始获得标题物质，1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸是采用Garg.，N.K.等，J.Am.Chem.Soc.，2002，124：1317984所述的方案合成的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.36(1H，brs)8.18(2H，m)8.10(1H，s)8.04(1H，m)7.86(1H，m)7.65～7.60(2H，m)7.48～7.42(4H，m)7.36(1H，m)7.29(1H，m)3.68(2H，s)；ES/MS，m/z419.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.909分钟。
实施例73
2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物73A)和2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物73B)
Figure A200780026283D01162
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，从1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸开始获得标题物质，1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸是采用Garg.，N.K.等，J.Am.Chem.Soc.，2002，124：1317984所述的方案合成的。化合物73B：ES/MS，m/z 422.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.878分钟。
实施例74
2-(3-氯-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸甲酯(化合物74A)和2-(3-氯-5-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸(化合物74B)
Figure A200780026283D01171
按照2-(3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)苯基)乙酸所述的方案，从1-(4-苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基硼酸和2-(3-溴-5-氯苯基)乙酸甲酯开始获得标题物质。化合物74B：ES/MS，m/z 426.1(M+H)；LC/MS(方法A)Rt＝3.97分钟。
实施例75
(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780026283D0117134432QIETU
-3-基)苯基)乙酸(化合物75G)
方案15：
Figure A200780026283D01172
步骤A：2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(化合物75A)
Figure A200780026283D01181
向2-(3-溴苯基)乙酸(10.0g，0.046mol)、tBuOH(34.0g，0.46mol)、二碳酸二叔丁酯(20.4g0.094mol)的混合物的THF(50mL)溶液中逐份加入DMAP(1.7g，0.014mol)，为防止泡腾要缓慢加入。搅拌该反应24小时，然后真空浓缩。使残留物通过二氧化硅塞(9:1 己烷/EtOAc)，浓缩组分，对残留物进行真空蒸馏，得到无色油状的2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(9.9g，0.036，78％)：0.05mmHg时沸点122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.45-7.37(m，2H)，7.22-7.17(m.，2H)，3.49(s，2H)，1.4(s，9H)。
步骤B：2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75B)
Figure A200780026283D01182
用氩气清洗2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(9.5g，0.035mol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboroane)(10.6g，0.042mol)和乙酸钾(10.6g，0.11mol)的混合物的二噁烷(270mL)溶液30分钟。向该混合物中加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)DCM加合物(1.2g，1.7mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.94g，1.7mmol)，然后在80℃剧烈搅拌4小时。冷却该溶液，真空浓缩，向其中加入5g活性碳和150mL己烷。使该混合物通过硅藻土塞，真空浓缩滤液。用库格尔若蒸馏法去除挥发性杂质(135℃，0.02mmHg)，使得到的残留物通过二氧化硅塞(9:1 EtOAc/己烷)，得到无色固态的2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(9.1g，0.028mol，82％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.75-7.65(m，2H)，7.41-7.30(m.，2H)，3.51(s，2H)，1.42(s，9H)，1.35(s，12H)。
步骤C：4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(化合物75C)
Figure A200780026283D01191
将4-氟苯磺酰胺(5g，0.03mol)、5-溴戊烯(3.5mL，0.03mol)和K2CO3(4.27g，0.031mol)的混合物的丙酮(75mL)溶液加热至回流14小时。冷却得到的悬液，通过硅藻土塞，真空浓缩。经柱色谱处理(硅胶，0→60％ 己烷/EtOAc)得到无色油状4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.7g，6.95mmol，23％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.8(m，2H)，7.25-7.1(m，2H)，5.8-5.6(m，1H)，5.0-4.9(m，2H)，4.6-4.5(m，1H)，2.95(q，2H)，2.05(m，2H)，1.6-1.5(m，2H)。
步骤D：N-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(化合物75D)
Figure A200780026283D01192
室温下搅拌4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.7g，0.0069mol)、2，3-二溴丙-1-烯(1.99g，0.01mol)和Cs2CO3(4.55g，0.014mol)的混合物的CH3CN(20mL)溶液12小时。通过硅藻土塞过滤该混合物，真空浓缩。经柱色谱处理(硅胶，0→30％己烷/EtOAc)得到无色油状N-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(2.1g，0.0058mol，84％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.8(m，2H)，7.20-7.1(m.，2H)，5.9(s，1H)，5.8-5.6(m，1H)，5.6(d，1H)，5.0(m，2H)，4.05(s，2H)，3.2-3.1(m，2H)，2.05(m，2H)，1.7-1.5(m，2H)。
步骤E：2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亚磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75E)
向N-(2-溴烯丙基)-4-氟-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺(1.6g，4.4mmol)和2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(2.1g，6.6mmol)的混合物中加入脱气Na2CO3(15mL，2M)、脱气DME(30mL)和四(三苯基膦)钯(0)(254mg，0.22mmol)。90℃剧烈搅拌该溶液4小时。冷却该混合物，用EtOAc(30mL)稀释，分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。经柱色谱处理(硅胶，0→60％己烷/EtOAc)得到无色油状2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亚磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.63g，3.4mmol，78％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.8-7.7(m，2H)，7.30-7.1(m.，6H)，5.7-5.6(m，1H)，5.49(s，1H)，5.2(s，1H)，5.0-4.9(m，2H)，4.2(s，2H)，3.5(s，2H)，3.05(m，2H)，2.0-1.85(m，2H)，1.6-1.4(m，11H)，1.4-1.3(m，2H)。
步骤F：(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780026283D0117134432QIETU
-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(化合物75F)
Figure A200780026283D01202
向2-(3-(3-(4-氟-N-(戊-4-烯基)苯基亚磺酰氨基)丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.5g，0.032mol)的CH2Cl2(330mL)溶液中加入亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌(537mg，0.63mmol)。将该溶液加热至回流4小时，然后冷却并进行真空浓缩。经柱色谱处理(硅胶，0→50％己烷/EtOAc)得到无色油状的(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780026283D0117134432QIETU
-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.25g，0.028mol，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9-7.7(m，2H)，7.40-7.1(m，6H)，5.9(t，1H)，4.4(s，2H)，3.55-3.34(m，4H)，2.3-2.2(m，2H)，1.9-1.8(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤G：(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780026283D0117134432QIETU
-3-基)苯基)乙酸(化合物75G)
将(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780026283D0117134432QIETU
-3-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.25g，0.028mol)、AcOH(4mL)、二噁烷(40mL)和HCl(15mL，2M)的混合物加热至80℃4小时，冷却，然后真空浓缩。经柱色谱处理(硅胶，0→10％CH2Cl2/甲醇)得到无色固态的(Z)-2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-2，5，6，7-四氢-1H-氮杂
Figure A200780026283D0117134432QIETU
-3-基)苯基)乙酸(0.9g，0.023mol，82％)；LC/MS(方法A)Rt＝3.681分钟，MS m/z 390(M+H)。
实施例76
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸(化合物76A)和2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸(化合物76B)
Figure A200780026283D01212
方案16
Figure A200780026283D01221
步骤A：2-(3-(1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸甲酯(B16)
向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(400mg，1.747mmol)和1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基硼酸(467mg，1.747mmol)的混合物的DME(4ml)溶液中加入四-三苯膦钯(100mg，0.087mmol)，然后加入CsF(796mg，5.24mmol)的水(1ml)溶液。90℃加热该混合物4小时。用EtAc(30ml)稀释该反应混合物，用饱和的H2O洗涤(3 X 10ml)，用Na2SO4干燥。硅胶柱色谱处理后得到产物--中间体3(0.232g，64％)。
步骤B：2-(3-(1H-吡咯烷-3-基)苯基)乙酸甲酯(C16)
向中间体B16(92.7mg，0.431mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入1ml1N HCl的Et2O溶液，搅拌5分钟后，泵除溶剂。将残留物溶解于MeOH(5ml)，加入催化量的PtO2。清洗悬液三次，在1大气压H2下搅拌3小时。通过硅藻
Figure A200780026283D0122134635QIETU
滤除催化剂。浓缩去除溶剂，获得中间体4(94.2mg，100％)。Rt＝0.545分钟(方法A)；MS(m/z)220(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸(化合物76A)
Figure A200780026283D01222
向中间体C16(66.4mg，0.302mmol)的DCM(2ml)溶液中加入胡尼碱(0.21ml，1.207mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(117mg，0.604mmol)。室温下搅拌该混合物过夜。在硅胶上进行快速柱色谱处理后得到产物。然后将产物溶解于THF(1ml)，加入1ml1N NaOH水溶液。搅拌该混合物过夜。用EtAc(15ml)稀释，用1N HCl洗涤(3 X 2ml)，用Na2SO4干燥，HPLC处理后获得最终产物(18.5mg)。Rt＝3.358分钟(方法A)；MS(m/z)364(M+H)。
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸(化合物76B)
向中间体B16(42.5mg，0.198mmol)的DCM(2ml)溶液中加入NaOH(40mg，0.989mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(46mg，0.604mmol)。室温下搅拌该混合物2天。将0.5ml H2O加入该混合物，HPLC处理后获得产物(3.2mg)。MS(m/z)360(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(m，2H)，7.42(m，3H)，7.35(m，1H)，7.20(m，4H)，6.63(s，1H)，3.68(s，2H)。
实施例77
2-(4-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸(化合物77)
采用与制备2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸相同的方法(步骤A-D)，用甲基-4-溴苯乙酸酯制备2-(4-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸。LC/MS(方法A)Rt＝3.54分钟；MS：378 m/z(376m/z负离子)。
实施例78
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸(化合物78)
方案17
步骤A.异喹啉-5-基甲醇(化合物78A)的制备
Figure A200780026283D01242
在0℃，向市售异喹啉-5-甲醛(isoquinoline-5-carbaldehyde)(808mg，5.1mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaBH4(194mg，5.1mmol)。0℃搅拌该混合物2.5小时，然后加入10％ NaOH溶液。再搅拌18小时。减压去除溶剂，用CH2Cl2萃取该混合物。用硅胶色谱纯化粗混合物，得到浅黄色油状物(690mg，4.3mmol)。MS(m/z)160.1(M++H)。
步骤B.5-(氯甲基)异喹啉(化合物78B)的制备
Figure A200780026283D01243
向异喹啉-5-基甲醇中加入如此获得的油状物，再加入CH2Cl2(10mL)、SOCl2(2.52mL，34.6mmol)和吡啶(1.4mL，17.3mmol)。搅拌该混合物20小时，然后冷却至0℃，用H2O猝灭。用10％ NaOH碱化该混合物，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。用硅胶色谱纯化该粗制氯化物，得到灰白色固体(464mg，2.61mmol)。MS(m/z)178.6(M++H)。
步骤C：2-(异喹啉-5-基)乙腈(化合物78C)的制备
向5-(氯甲基)异喹啉(174mg，0.98mmol)中加入如此获得的氯化物(174mg，0.98mmol)，再加入NaCN(98mg，2mmol)和DMF(6mL)。70℃加热该混合物1.5小时，用硅胶色谱直接纯化，得到灰白色固体(194mg，1.15mmol)。MS(m/z)169.2(M++H)。
步骤D.盐酸2-(异喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78D)的制备
将2-(异喹啉-5-基)乙腈溶解于MeOH(5mL)，鼓泡通入HCl(g)5分钟(放热)。搅拌得到的澄清溶液3小时。去除溶剂，将该粗制盐酸盐按现状用于下一个步骤。MS(m/z)202.2(M++H)。
步骤E：盐酸2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78E)的制备
Figure A200780026283D01253
向盐酸2-(异喹啉-5-基)乙酸甲酯(125mg，0.618mmol)中加入Pt2O(cat.)和MeOH(4mL)，在H2气球下氢化19小时。通过硅藻土塞过滤该混合物，用MeOH冲洗。去除溶剂得到灰白色固态的盐酸2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(125mg，0.51mmol)。MS(m/z)206.2(M++H)。
步骤F：2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物78F)的制备
Figure A200780026283D01261
将盐酸2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(59mg，0.24mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。然后加入TEA(134μL，0.96mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(71mg，0.36mmol)。搅拌该混合物19小时，然后用CH2Cl2和H2O稀释。用CH2Cl2萃取水层，用硅胶色谱纯化粗制混合物，得到白色固体(48mg，0.13mmol)。MS(m/z)364.4(M++H)。
步骤G.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸(化合物78G)的制备
Figure A200780026283D01262
向2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(2mL-0.5mL)和LiOH·H2O(45mg，1.06mmol)。搅拌16小时，然后去除THF，用1N HCl酸化该混合物。用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。去除溶剂得到46mg(100％)白色固态的标题化合物，即2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸。LC/MS(m/z)350.00(M++H)；Rt＝3.13分钟。
实施例79
2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸(化合物79G)
方案18
Figure A200780026283D01271
步骤A.2-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物79A)的制备
向以前获得的盐酸2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(66mg，0.272mmol)中加入Boc-甘氨酸(95mg，0.544mmol)、CH3CN(4mL)、DIEA(237μL，1.36mmol)和HATU(207mg，0.544mmol)。搅拌该混合物18小时，然后去除溶剂，用EtOAc稀释该混合物，用NaHCO3(饱和)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层。去除溶剂得到油状物。将其按现状用于下一个步骤。MS(m/z)363.4(M++H)。
步骤B.2-(2-(2-氨基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯的TFA盐(化合物79B)的制备
Figure A200780026283D01281
向上述粗制的2-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯中加入CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)，搅拌2.5小时。去除溶剂，得到油状的TFA胺盐。将其按现状用于下一个步骤。MS(m/z)263.3(M++H)。
步骤C.2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(化合物79C)的制备
Figure A200780026283D01282
向此种粗制的2-(2-(2-氨基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯TFA盐中加入CH2Cl2(4mL)。然后加入TEA(335μL，2.4mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(84mg，0.43mmol)。搅拌该混合物16小时，然后用CH2Cl2和H2O稀释。用Na2SO4干燥有机层。去除溶剂得到褐色油状磺酰胺。它无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)421.4(M++H)。
步骤D.2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸(化合物79D)的制备
Figure A200780026283D01283
在THF-H2O(2mL-0.5mL)和LiOH·H2O(114mg，2.72mmol)中进行后续水解。搅拌3天，然后用1N HCl猝灭，用EtOAc萃取。反相HPLC纯化得到白色固态标题化合物，即2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸。MS(m/z)407.20(M++H)；Rt＝2.73分钟。
实施例80
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸(化合物80)的制备
方案19
Figure A200780026283D01291
步骤A.2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸酯(化合物80A)
Figure A200780026283D01292
向560mg(2.45mmol)市售的盐酸1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯中加入CH2Cl2(20mL)。然后加入TEA(1.36mL，9.8mmol)，再加入4-氟苯-1-磺酰氯(718mg，3.7mmol)。搅拌该混合物17小时，然后用硅胶色谱直接纯化，得到798mg(93％)白色固态磺酰胺。MS(m/z)350.3(M++H)。
步骤B.2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸(化合物80B)
Figure A200780026283D01301
向2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯中加入THF-H2O(8mL-2mL)和LiOH·H2O(765mg，18.2mmol)。室温搅拌1天，然后60℃加热4小时，通过鼓入N2气流小心去除THF。用1N HCl酸化该混合物，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层。去除溶剂得到760mg(99％)白色固态的标题化合物，即2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸。MS(m/z)334.10(M-H)；Rt＝3.07分钟。
步骤C.(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲醇(化合物80C)
Figure A200780026283D01302
在0℃，向以前获得的2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸(463mg，1.38mmol)的THF溶液中加入BH3·THF(4.14mL，4.14mmol)。0℃搅拌该混合物2.5小时，然后在室温下搅拌4小时，然后用MeOH猝灭。去除溶剂，加入1N HCl和EtOAc，搅拌该浆液过夜。用10％ NaOH碱化水层至pH＝9，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥。去除溶剂得到320mg白色固体(72％)。MS(m/z)322.3(M++H)。
步骤D.7-(氯甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物80D)
向(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲醇中加入CH2Cl2(4mL)、SOCl2(1mL)和吡啶(2mL)。搅拌该混合物18小时，然后去除溶剂。用10％NaOH碱化该混合物，用CH2Cl2萃取，用硅胶色谱纯化得到60mg白色固体(18％)。MS(m/z)340.8(M++H)。
步骤E.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙腈(化合物80E)
Figure A200780026283D01311
向7-(氯甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉中加入NaCN(18mg，0.36mmol)和DMF(2mL)。70℃加热该混合物2小时，用硅胶色谱直接纯化，得到37mg白色固体(65％)。MS(m/z)331.3(M++H)。
步骤F.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸酯(化合物80F)
Figure A200780026283D01312
将2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙腈溶解于MeOH(4mL)和EtOAc(3mL)中。鼓泡通入HCl(g)1分钟(放热)。搅拌得到的澄清溶液35分钟。去除溶剂，以现状使用粗产物。MS(m/z)364.4(M++H)。
步骤G.2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸(化合物80G)
Figure A200780026283D01313
向2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(2.5mL-0.5mL)和LiOH·H2O(149mg，3.56mmol)。搅拌18小时，然后用1N HCl酸化。用EtOAc萃取。反相HPLC纯化得到白色固态标题化合物，即2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸。MS(m/z)350.05(M++H)；Rt＝3.08分钟。
实施例81
2-(2-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸(化合物81)
方案20
步骤A.2-叔丁基7-甲基3，4-二氢异喹啉-2，7(1H)-二羧酸酯(化合物81A)
Figure A200780026283D01322
向616mg(2.7mmol)市售的盐酸1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯中加入THF-H2O(16mL-4mL)、NaHCO3(1.36g)和Boc2O(1.18g)。搅拌该混合物17小时，用EtOAc萃取。硅胶色谱处理得到无色油状物(100％)。MS(m/z)293.3(M++H)。
步骤B.7-(羟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物81B)
Figure A200780026283D01323
将2-叔丁基7-甲基-3，4-二氢异喹啉-2，7-(1H)-二羧酸酯溶解于THF(30mL)，冷却至0℃。加入DIBAL-H(8.1mL，8.1mmol，1M的THF溶液)。室温下搅拌该混合物16小时，然后加入酒石酸Na-K的溶液，搅拌该混合物5小时。用EtOAc萃取该混合物，硅胶色谱纯化得到294mg所需醇(41％)以及回收的起始酯(320mg，41％)。MS(m/z)265.3(M++H)。
步骤C.7-(碘代甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物81C)
Figure A200780026283D01331
在0℃，向7-(羟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的THF(10mL)溶液中加入PPh3(441mg，1.68mmol)、咪唑(190mg，2.8mmol)和I2(426mg，1.68mmol)。0℃搅拌该混合物30分钟，然后在室温下再搅拌3小时。去除溶剂，硅胶色谱纯化残留物，得到65mg所需的碘化物(16％)以及回收的起始醇(116mg，40％)。MS(m/z)375.2(M++H)。
步骤D.7-(氰基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(化合物81D)
Figure A200780026283D01332
向7-(碘代甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯中加入NaCN(17mg，0.34mmol)和DMF(2mL)。在室温下加热该混合物30分钟，然后用硅胶色谱直接纯化得到41mg无色油状物(89％)。MS(m/z)274.3(M++H)。
步骤E.盐酸2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸甲酯(化合物80E)
将7-(氰基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯溶解于MeOH(3mL)，鼓泡通入HCl(g)20秒(放热)。搅拌得到的澄清溶液16小时。去除溶剂，以现状使用粗产物。MS(m/z)206.2(M++H)。
步骤F.2-(2-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸(化合物81F)
Figure A200780026283D01334
向盐酸2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸甲酯中加入Ts-甘氨酸(15mg，0.065mmol)、CH3CN(2mL)、DIEA(45μL，0.26mmol)和HATU(33mg，0.0868mmol)。搅拌该混合物3天，然后加入THF-H2O(2mL-0.5mL)，再加入LiOH·H2O(40mg，0.95mmol)。搅拌3天，然后用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。反相HPLC纯化得到白色固态的标题化合物，即2-(2-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸。MS(m/z)403.10(M++H)；Rt＝2.80分钟。
实施例82
2-(4-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A200780026283D0134135011QIETU
-7-基)乙酸(化合物82)
方案21
Figure A200780026283D01341
步骤A.2-(4-羟基-3-((2-羟乙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物82A)
Figure A200780026283D01342
向7.82g(47mmol)市售2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯中加入乙醇胺(2.8mL，47mmol)、多聚甲醛(1.55g，52mmol)和异丙醇(100mL)。将该浆液在95℃下回流19小时。去除溶剂，硅胶色谱纯化得到1.4g无色油状物(12％)。MS(m/z)240.2(M++H)。
步骤B.2-(3-((叔丁氧基羰基(2-羟乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯(化合物82B)
Figure A200780026283D01351
向252mg 2-(4-羟基-3-((2-羟乙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯中加入THF-H2O(8mL-2mL)、NaHCO3(441mg)和Boc2O(345mg)。搅拌该混合物18小时，用EtOAc萃取。硅胶色谱处理得到214mg白色固态的N-Boc衍生物(60％)。MS(m/z)340.3(M++H)。
步骤C.7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A200780026283D0134135011QIETU
-4(5H)-羧酸叔丁酯(化合物82C)
Figure A200780026283D01352
向115mg 2-(3-((叔丁氧基羰基(2-羟乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯的THF(3.5mL)溶液中加入PPh3(267mg，1.02mmol)和DIAD(197μL，1.02mmol，用14分钟缓慢添加)。搅拌该混合物30分钟，用NaHCO3(饱和)猝灭，用EtOAc萃取。硅胶色谱处理得到44mg无色油状环化产物(40％)。MS(m/z)322.3(M++H)。
步骤D.2-(4-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A200780026283D0134135011QIETU
-7-基)乙酸(化合物82D)
向上述油状物中加入CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)。搅拌该混合物2小时，然后去除溶剂。向此盐酸盐中加入Ts-甘氨酸(47mg，0.2mmol)、CH3CN(4mL)、DIEA(120μL，0.685mmol)和HATU(104mg，0.27mmol)。搅拌该混合物6小时，然后去除溶剂，加入THF-H2O(4mL-0.8mL)，接着加入LiOH·H2O(86mg，2.06mmol)。搅拌20小时，然后通过N2气流小心吹掉THF。用1N HCl酸化该混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。去除溶剂得到37mg白色固态标题化合物，即2-(4-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A200780026283D0134135011QIETU
-7-基)乙酸(64％)。MS(m/z)419.10(M++H)；Rt＝2.69分钟。
药理学数据：
受体相互作用实验
细胞培养：
用DP-2、DP-1或TP受体转染的人Jurkat细胞在37℃的湿环境(5％ CO2)中，用RPMI 1640培养基(吉布科
Figure A200780026283D01362
美国英杰公司(Invitrogen，USA))培养，培养基中含有10％胎牛血清(海克隆(Hyclone)，美国犹他州洛根市(Logan，UT，USA))和青霉素-链霉素(吉布
Figure A200780026283D01363
)、L-谷氨酰胺(吉布
Figure A200780026283D01364
)、丙酮酸钠和100ug/ml G418。在T225培养瓶(康宁
Figure A200780026283D01365
)中培养细胞，通过离心收获细胞。由约200ml细胞悬液收集离心沉淀的细胞，储存于-20℃，直到加工成膜。
细胞膜的制备：
表达DP-2、DP-1或TP的冻存Jurkat细胞沉淀在冰上解冻。将各细胞沉淀悬浮于加入蛋白酶抑制剂混合物药片(德国曼海姆的罗氏公司(Roche Mannheim Germany))的膜缓冲液(25mM 
Figure A200780026283D01367
 pH7.2，6mM MgCl2，1mM EDTA)中。用杜恩斯匀浆器将细胞沉淀匀浆，用台式离心机(贝克曼科特阿利雷
Figure A200780026283D01368
6R)以1900RPM离心10分钟。收集上清液，将细胞沉淀重悬于10ml膜缓冲液，再次用杜恩斯匀浆器匀浆，如上所述离心。收集上清液，采用装有JA20转头的贝克曼(Beckman)J2-21M离心机以20,000RPM 4℃离心1.5小时。弃去上清液，将膜沉淀悬浮于膜缓冲液并汇集起来。测定蛋白质浓度，通过调整使膜浓度约为1.5mgs/ml。
DP-2结合实验：
通过竞争性放射性配体结合实验，用由DP-2表达细胞制备的膜(制备方法如上所述)和用作放射性示踪剂的3[H]PGD2(166Ci/mmol)测定化合物与DP-2受体的相互作用。在最终体积为150μl的实验缓冲液(10mM 10mMMnCl2，1mM EDTA和1％ DMSO)中进行实验。在96孔聚丙烯平板中，将实验缓冲液连续稀释的检测样品与1nM放射性示踪剂和10μg/孔DP-2表达细胞制备的膜一起室温培育1小时。然后，将反应混合物转移到马萨诸塞州贝德福德的密理博公司(Millipore，Bedford，MA)的FC MAFCNOB玻璃纤维滤板上。真空吸除该平板中的液体，用200μl结合缓冲液洗涤两次，两次洗涤之间用真空吸除液体。使该平板干燥，向各孔中加入50μl Optiphase‘Super Mix’(芬兰土尔库的华莱克市(Wallac Oy Turku，Finland))闪烁混合物。在WallacTM(芬兰土尔库的华莱克市)1450 micro β液体闪烁计数器上对该平板计数。
DP-2趋化性实验
在趋化性实验中，用DP-2转染的Jurkat细胞测定本发明化合物拮抗DP-2受体功能的能力。将化合物连续稀释至含有1nM PGD2作为化学引诱物的完全培养基中，将600μl此种混合物转移到Costar 平板(8μm孔径)的下孔中。收获DP-2转染的Jurkat细胞，以7.5 x 106/ml重悬于完全培养基，将100μL此种细胞悬液加入小孔滤芯中。所有组分在细胞培养箱中平衡至37℃ 15分钟后，将滤芯转移到下孔之上，启动趋化作用。在37℃培养箱中培育2小时后，取出滤芯，从下孔中收集含有细胞的培养基，转移到FACS试管中。然后，用CellQuest软件在FACScan上测定各样品中的细胞数。
选择性实验
DP-1结合实验
以基本与DP-2结合实验相同的方式进行DP-1结合实验，但其中使用转染DP-1的细胞膜。
人TP结合实验
在竞争结合实验中，利用TP受体转染细胞的膜(如上所述制备)和用作TP选择性示踪剂的3[H]SQ29,548(48.2uCi/mmol)来评估TP受体相互作用。在最终体积为150μl的结合缓冲液(
Figure A200780026283D01381
，10mM MnCl2，1mM EDTA和1％DMSO)中进行实验。利用10μg/孔TP膜，在3nM3[H]SQ 29,548存在下，培育连续稀释的测试化合物的一式两份的样品。室温下培育1小时后，将该反应混合物转移到密理博
Figure A200780026283D01382
(马萨诸塞州贝德福德(Bedford，MA))
Figure A200780026283D01383
FC MAFCNOB玻璃纤维滤板上。真空吸除该混合物中的液体，用200μl结合缓冲液洗涤两次，两次洗涤之间用真空吸除液体。空气干燥后，将50μl Optiphase Super MixTM(芬兰土尔库的华莱克市)闪烁混合物加入各孔中，在WallacTM(芬兰土尔库的华莱克市)1450 micro β液体闪烁计数器上定量测定放射性。
经实验测定，所有实施例中的酸化合物的IC50值均小于10μM，例如，实施例2、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、69、70、71、72、73、76的酸化合物。在一些实施方式中，本发明化合物的IC50值小于1μM。在一些实施方式中，本发明化合物的IC50值小于0.1μM。
经上述配体结合实验测定，所有实施例中的酸化合物针对DP-2的平均IC50值比针对DP-1或TP的平均IC50值低至少2倍，例如实施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、50、52、53、54、55、57、58、59、61、63、64、69和76的酸化合物。在一些实施方式中，本发明酸化合物针对DP-2的平均IC50值比针对DP-1或TP的平均IC50值低至少10倍，例如实施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、52、53、54、55、57、59、63、64、69和76的酸化合物。在一些实施方式中，本发明酸化合物针对DP-2的平均IC50值比针对DP-1或TP的平均IC50值低至少50倍，例如实施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、21、22、29、33、34、44、46、47、49、59、64、69和76的化合物。
本说明书引用的所有发表物和专利申请通过引用纳入本文，就好像各发表物或专利申请特别和单独地通过引用纳入本文那样。虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思和范围的情况下作出某些改变和修改。

Claims (21)

1.一种具有结构(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物：
Figure A200780026283C00021
式中：
A是与具有1-4个环杂原子的苯环B稠合或键合的5-14元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被1-3个R8取代基取代；
Q1选自：键、-C1-C4亚烷基-、-C1-C4杂亚烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq；
R1、R2和R3各自独立地选自：H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代；
R8各自独立地选自：C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、氧代、C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；
R4各自独立地选自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10环烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基杂芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基杂环基、CN、氨基、NHCOR1、羟基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基杂芳基、-OC0-4烷基C3-10环烷基、OC0-4烷基C3-10杂环基、OC0-4烷基NR8、硝基、卤素或卤代C1-6烷基；或者组合在一起形成芳基或含有1-2个杂原子的杂环基环，所述杂原子选自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和杂环基部分各自任选地被1-3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基或SOqR1；
R5选自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基或C0-4烷基杂芳基，各自任选地被1-3个R9取代基取代；
R9各自独立地选自：C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；
R各自独立地选自：H、C1-6烷基、C0-4烷基杂芳基、C0-4杂环基、C3-8环烷基或C0-4烷基芳基，或连接于同一个氮原子时可组合形成含有1-4个环杂原子的5-8元环，所述环杂原子各自独立地选自氮、氧或硫；
下标n独立地是0、1、2、3或4；
下标o独立地是0或1；
下标q各自独立地是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有结构(II)：
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标p独立地是0、1或2；
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键；
波浪线表示连接于Q1的连接点，虚线表示连接于苯环B的连接点。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有结构(II)：
Figure A200780026283C00032
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标p独立地是0、1或2；
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键；
波浪线表示连接于苯环B的连接点，虚线表示连接于Q1的连接点。
4.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(III)：
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
5.如权利要求4所述的化合物，该化合物选自：2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸；或2-(2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)苯基)乙酸。
6.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(IV)：
Figure A200780026283C00042
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
7.如权利要求6所述的化合物，其具有通式结构(IVa)：
Figure A200780026283C00051
8.如权利要求7所述的化合物，该化合物选自：
{3-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基)-苯基)}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(噻吩-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(苄基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
(E)-2-(3-(1-(苯乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-十氢-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3，5-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
(2-(3-(1-(2，3-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-氯-3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(2-氯-5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；或
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-羟基-苯基}-乙酸；
{3-苄氧基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-(4-氯-苄氧基)-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3，4-二氯-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[4-环己基-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[4-苄基-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙酰基氨基-5-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-5-苯氧基-苯基}-乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲氧基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-羟基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-5-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)乙酸；
2-(5-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-叔丁基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(邻-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-乙基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(苯乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(丁基磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3，4-二氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(3-氯苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(间-甲苯磺酰基)哌啶-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸；
2-(3-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]-苯基}-乙酸；
[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；
[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-苯基]-乙酸；
{3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；
{3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酸；或
{3-[1-(4-氟-苯基氨甲酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
9.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(V)：
Figure A200780026283C00081
式中：
Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
10.如权利要求9所述的化合物，其具有以下结构：{4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基]-苯基}-乙酸。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(VI)：
Figure A200780026283C00082
式中：
Y1选自键、CH2、N、O、NO或SOq；
R10和R11是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；
下标m独立地是0、1、2或3；
下标p独立地是0、1或2；和
各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。
12.如权利要求11所述的化合物，其具有以下结构：
2-(4-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A200780026283C0009111542QIETU
-7-基)乙酸；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸；
2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-乙酸甲酯；
2-(2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酸；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸甲酯；
2-(2-(4-氟苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸；或
2-(2-(2-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酸。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或递送***。
14.一种拮抗DP-2受体的方法，所述方法包括使DP-2受体与权利要求1-11中任一项所述的化合物相接触。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物在治疗或预防对调节PGD2或PGD2受体起反应的疾病或病症中的应用。
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物在治疗或预防对拮抗DP-2受体起反应的疾病或病症中的应用。
17.如权利要求1-11中任一项所述的化合物在治疗或预防与PGD2或其代谢物水平升高有关的疾病或病症中的应用。
18.如权利要求15-17中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自：阻塞性气道疾病；支气管炎，慢性阻塞性肺病；鼻炎；纤维性肺；囊性纤维化病；特发性间质性纤维化；炎症相关性慢性咳嗽；鼻窦炎；皮炎；结膜炎；牛皮癣；荨麻疹；红斑；皮肤嗜酸细胞增多症；慢性皮肤溃疡；食物诱导的***反应；嗜酸性肠胃炎；肥大细胞病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；肠易激综合征；乳糜泻；炎性痛，神经性疼痛；嗜酸性细胞性筋膜炎；高IgE综合征；全身性肥大细胞病；特发性血小板减少性紫癜；动脉粥样硬化；红斑狼疮；***性红斑狼疮；败血症；再灌注损伤；肾小球肾炎；过敏性肾炎；肾炎综合征；嗜酸性细胞相关性疾病如丘-施二氏综合征；嗜碱性白细胞增多症或嗜碱性细胞性白血病；获得性免疫缺陷综合征；关节炎和相关性病症，或者与PGD2或其代谢物水平升高相关的其它病症或疾病。
19.如权利要求15-17中任一项所述的应用，其特征在于，所述化合物与第二种治疗剂联合用药。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述第二种治疗剂可用于预防或治疗选自下组的疾病或病症：哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维性肺、慢性咳嗽、结膜炎、特应性皮炎、阿耳茨海默病、肌萎缩侧索硬化、AIDS痴呆综合征、亨廷顿病、额颞性痴呆、刘易小体性痴呆、血管性痴呆、格-巴二氏综合征、慢性脱髓鞘多神经根性神经病、多源性运动神经病、丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性、CNS外伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、贝切特病、滑囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃勒斯-当洛斯综合征(EDS)、纤维肌痛、疼痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、软组织病、斯提耳病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、***性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、全身性糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾衰竭、嗜酸性细胞性筋膜炎、高IgE综合征、败血症、感染性休克、缺血性再灌注损伤、移植物排斥、移植物抗宿主病、湿疹、牛皮癣、发热、癌症、病毒感染、血栓形成、纤维化、脸红、炎症、鼻充血、荨麻疹、接触性超敏(包括接触性皮炎)、食物***反应、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、痤疮、溃疡性结肠炎、搔痒症、血管性水肿、水肿性皮炎、红斑、皮肤嗜酸细胞增多症、慢性皮肤溃疡、乳糜泻、全身性肥大细胞病；特发性血小板减少性紫癜、丘-施二氏综合征、嗜碱性白细胞增多症、嗜碱性细胞性白血病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
21.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述第二种治疗剂选自：皮质类固醇、皮质类固醇类似物、抗组胺剂、β2-激动剂、色甘酸钠、白三烯拮抗剂、抗-IgE抗体治疗、抗感染药、抗真菌药物、免疫抑制剂、PGD2或DP拮抗剂、PDE4抑制剂、细胞因子调节剂、PPAR-γ激动剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、FLAP抑制剂或PLA2抑制剂。
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