CN102093229A - 4-硝基-3-三氟甲基苯胺制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，由间三氟甲基苯胺与乙酰氯在非质子溶剂中反应得到的间三氟甲基乙酰苯胺经硝化，得到4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺，再经碳酸钾在乙醇溶液中脱除乙酰基保护获得4-硝基-3-三氟甲基苯胺。采用本发明4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，具有反应收率高，三废产生较少，反应容易控制，产物位置异构体杂质较少，收率高，精制简单等优点。
Description
技术领域
本发明属于氟他胺中间体，特别涉及一种4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法。
背景技术
氟他胺是一种非类固醇雄性激素拮抗剂，最先由美国Schering-Plough公司设计合成，1989年作为治疗***癌药物在美国首先上市，其化学名为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，属酰基苯胺药。由于氟他胺自身没有任何激素活性，治疗***疾病效果好，且对心血管无影响，并可保持病人性功能，目前在欧美国家已逐步成为治疗***癌与***增生的常用药物，同时也能用于与雄激素相关的非***疾病，而且氟他胺的不良反应发生率低，低剂量多次口服时病人能很好地耐受，故其得以广泛应用。
4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法目前是：(1)1989年专利EP0345688报道，以4-硝基-3-三氟甲基氯苯为原料，与氨水在高压高温下反应，经精制获得。反应温度在170度以上，压力在3MPa以上，使生产安全得不到有效保障。(2)间氨基三氟甲苯经乙酸酐进行酰化保护、以硝酸/硫酸(混酸)进行硝化，最后在强碱性溶液中脱除乙酰保护合成。但存在乙酸酐为易制毒试剂，硝化采用混酸进行，反应产物存在位置异构体，并且存在精制困难，收率低等问题(见J.Am.Chem.Soc.1951，73，3579)。
发明内容
本发明以间氨基三氟甲苯为原料，首先在非质子溶剂中与乙酰氯反应得到间三氟甲基乙酰苯胺，以浓硝酸为硝化试剂进行硝化，得到4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺，最后经碳酸钾在乙醇溶液中脱除乙酰基保护获得4-硝基-3-三氟甲基苯胺。
具体的说：
一种4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，在加热条件下，4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺在乙醇的碳酸钾溶液中脱除乙酰基获得，加热温度为30℃-90℃。所述的最佳加热温度为60℃-80℃。
所述4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺的制备，以浓硝酸为硝化试剂，对间三氟甲基乙酰苯胺在加热条件下进行硝化反应，其反应温度范围为35℃-80℃。所述最佳反应温度范围为60℃-65℃。
所述其中间三氟甲基乙酰苯胺的制备方法，以乙酰氯为酰化试剂，间三氟甲基苯胺为原料，在非质子溶剂中，加热条件下进行乙酰化反应，其中非质子溶剂为甲苯，环己烷，氯苯，二甲苯的一种，其反应温度范围为35℃-60℃。所述的最佳反应温为50℃-55℃；
本发明的特点
采用本发明方法，具有反应收率高，三废产生较少，反应容易控制，产物位置异构体杂质较少，收率高，精制简单等优点。
具体实施方式
因此，为了提高反应收率，降低生产危险进行了认真探讨和设计，结果是间氨基三氟甲苯与乙酰氯在非质子溶剂(甲苯，环己烷，氯苯)中经酰化反应获得间三氟甲基乙酰苯胺，在浓硝酸的存在下，间三氟甲基乙酰苯胺经硝化而得到4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺，最后经碳酸钾在乙醇溶液中脱除乙酰基保护获得4-硝基-3-三氟甲基苯胺。在提高反应收率的基础上改善生产过程。
即，本发明涉及4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，该方法的特征在于，
(1)在非质子溶剂(甲苯，环己烷，氯苯)中，间氨基三氟甲苯与乙酰氯在加热条件下反应，得到间三氟甲基乙酰苯胺，这里非质子溶剂优选环己烷。反应温度35℃-60℃，优选50℃-55℃；
(2)在浓硝酸的存在下，间三氟甲基乙酰苯胺经加热被硝化，得到4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺。反应温度范围35℃-80℃，优选60℃-65℃。
(3)最后经碳酸钾在乙醇溶液中脱除乙酰基保护获得4-硝基-3-三氟甲基苯胺，这里加热温度30℃-90℃，优选60℃-80℃。
工业领域中，间氨基三氟甲苯可按照本发明者开发的方法，最好利用间氨基三氟甲苯在非质子溶剂-甲苯，环己烷或氯苯中，与乙酰氯反应在低温下反应获得。对该方法进行详述，最好使用环己烷作为溶剂，另外，反应温度35℃-60℃，优选50℃-55℃。
另外，本发明涉及的硝化反应，在浓硝酸中，间三氟甲基乙酰苯胺在加热下经硝化获得4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺。这里，反应温度可以选择35℃-80℃的范围，最好反应温度控制在60℃-65℃。
此外，本发明涉及脱除乙酰基的反应，在碳酸钾的乙醇溶液中，4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺经加热脱乙酰基得到4-硝基-3-三氟甲基苯胺。这里，加热温度30℃-90℃，优选60℃-80℃。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。收率以摩尔百分数表示。
第一部分：间三氟甲基乙酰苯胺的制备
(实施例1)
间三氟甲基苯胺1.0公斤溶解在10L甲苯中，控制温度在50℃，滴加乙酰氯0.55公斤，滴加完毕后，升温到55℃反应5小时。冷却，析出白色固体，过滤，得到间三氟甲基乙酰苯胺0.98公斤，收率78％。
(实施例2)
间三氟甲基苯胺1.0公斤溶解在20L环己烷中，控制温度在50℃，滴加乙酰氯0.55公斤，滴加完毕后，升温到55℃反应5小时。冷却，析出白色固体，过滤，得到间三氟甲基乙酰苯胺1.1公斤，收率91％。
(实施例3)
间三氟甲基苯胺1.0公斤溶解在20L氯苯中，控制温度在50℃，滴加乙酰氯0.55公斤，滴加完毕后，升温到55℃反应5小时。冷却，析出白色固体，过滤，得到间三氟甲基乙酰苯胺0.87公斤，收率69％。
第二部分：4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺的制备
(实施例4)
间三氟甲基乙酰苯胺1.3公斤溶解在2公斤浓硝酸中，慢慢加热到60℃进行反应。反应结束后，将反应液倾入5公斤冰水中，过滤，水洗。干燥，得到固体2.1公斤，收率83％，熔点108-109℃。
(实施例5)
间三氟甲基乙酰苯胺1.3公斤溶解在2公斤浓硝酸中，慢慢加热到45℃进行反应。反应结束后，将反应液倾入5公斤冰水中，过滤，水洗。干燥，得到固体1.5公斤，收率61％，熔点108-109℃。
第三部分：4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备
(实施例6)
4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺1.2公斤加入到5L乙醇中，加入碳酸钾0.8公斤，70℃加热10小时。减压回收乙醇50％，冷却，过滤得到产品0.8公斤，收率81％。
(实施例7)
4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺1.2公斤加入到5L乙醇中，加入碳酸钾0.8公斤，50℃加热10小时。减压回收乙醇50％，冷却，过滤得到产品0.62公斤，收率62％。
Claims (6)
1.一种4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，在加热条件下，4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺在乙醇的碳酸钾溶液中脱除乙酰基获得，加热温度为30℃-90℃。
2.根据权利要求1所述的4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述的加热温度为60℃-80℃。
3.根据权利要求1所述的4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，4-硝基-3-三氟甲基乙酰苯胺的制备，以浓硝酸为硝化试剂，对间三氟甲基乙酰苯胺在加热条件下进行硝化反应，其反应温度范围为35℃-80℃。
4.根据权利要求3所述的4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述对间三氟甲基乙酰苯胺在加热条件下进行硝化反应的反应温度范围为60℃-65℃。
5.根据权利要求3所述的4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述其中间三氟甲基乙酰苯胺的制备方法，以乙酰氯为酰化试剂，间三氟甲基苯胺为原料，在非质子溶剂中，加热条件下进行乙酰化反应，其中非质子溶剂为甲苯，环己烷，氯苯，二甲苯的一种，其反应温度范围为35℃-60℃。
6.根据权利要求5所述的4-硝基-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述以乙酰氯为酰化试剂，间三氟甲基苯胺为原料，在非质子溶剂中，加热条件下进行乙酰化反应，的反应温为50℃-55℃。
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|---|---|---|---|---|
| EP0345688A1 (de) * | 1988-06-09 | 1989-12-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 4-Nitro-3-trifluormethyl-anilin |
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| CN103408447A (zh) * | 2013-07-01 | 2013-11-27 | 昆山三友医药原料有限公司 | 氟他胺的合成工艺 |
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