CN101798270A - 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,包括:将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中,在冰水浴中反应1~2小时,再在室温下反应1~30小时,得到淡黄色液体;将上述淡黄色液体倒入冰中,继续搅拌反应0.5~2小时,得到蓝绿色液体;边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱,保持温度低于80℃,调pH值至10~12,搅拌反应30分钟,抽滤,反应液用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,蒸去二氯甲烷,用乙酸乙酯重结晶得白色固体。本发明的制备方法起始原料易得,反应操作简单,路线短,对环境友好,产物收率达75%,易于工业化生产,同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于金刚烷醇类化合物的制备领域,特别涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。
背景技术
金刚烷胺类化合物是一种重要的医药中间体,目前国内外临床使用的金刚烷衍生物药物主要有三种,分别是金刚烷胺盐酸盐、金刚烷乙胺盐酸盐、盐酸美金刚,用作抗病毒药剂,具有巴多胺功能,能治疗帕金森症,在体外具有抗流感病毒活性,治疗脑血管障碍症及老年痴呆症效果显著,最近报道,金刚烷胺对丙型肝炎病毒、抑郁症及***药物依赖治疗都有良好的治疗效果,快克等抗病毒感冒药的主要成分就是1-金刚烷胺的盐酸盐。一直以来对于各种新型金刚烷胺衍生物的合成及药学研究从未停止。
近年来,随着人们生活水平的提高,饮食结构的改善,糖尿病的发生率呈逐渐上升趋势,维达格列汀(Vildagliptin)是由诺华公司研发,于2006年首次申请上市,目前已在欧盟等国家上市,本品属于第一个上市的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,单独使用或与二甲双胍抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖,有着很好的发展前景,很有可能成为治疗二型糖尿病的一线药物,而3-氨基-1-金刚烷醇是合成维达格列汀的重要中间体,结构特征如下所示:
熔点:266~269℃;性状:白色结晶。
文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有:方法一为Klimova等(Klimova,N.V.;Lavrova,N.L.;Zaitseva,N.M.;Pyatin,B.M.;Morozov,I.S.;Bykov,N.P.;Khranilov,A.A.Hydroxyaminoadamantanes and their biological activity.Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal,1986,20(7):810-815,Chem.Abstr.105:190524)报道以盐酸金刚烷胺为原料在硫酸和硝酸作用下发生硝化反应得到3-硝基金刚烷胺,该产物未经分离,将反应液用氢氧化钾碱化,后而再进行羟基化反应得到3-羟基金刚烷胺,收率在63%。方法二是1993年Asensio等(Asensio,G.;Gonzalez-Nunez,M.E.;Bernardini,C.B.;Mello,R.;Adam,W.Regioselectiveoxyfunctionalization of unactivated tertiary and secondary carbon-hydrogen bonds ofalkylamines by methyl(trifluoromethyl)dioxirane in acid medium.J.Am.Chem.Soc.1993,115(16):7250-7253)报道3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法,先用氟硼酸与金刚烷胺反应,与氨基反应生成盐,从而对氨基进行保护,然后再与TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷反应,得到高纯度的3-氨基-1-金刚烷醇,收率98%。氟硼酸对金刚烷胺上的氨基进行保护,去保护只需在用稀碱处理,甲基(三氟甲基)双环氧乙烷可以对被氧化的叔碳氢发生羟基化反应,得到高纯度的产物。方法三是Kuznetsov等(Kuznetsov,S.A.;Skomorokhov,M.Y.;Klimochkin,Y.N.Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedennii,Khimiya I KhimicheskayaTekhnologiya,2005,48(10):62-64 CA:145:103368)报道以3-乙酰氨基金刚烷胺醇为原料,以乙二醇为溶剂,水解反应得到金刚烷胺醇,收率74%。
比较上述三种合成方法,第一种方法合成原料和反应试剂易得,且价廉,但反应中使用大量的硝酸和硫酸,三废较多,环境污染严重;第二种方法氟硼酸对人体和环境造成危害,TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷需制备,且不稳定,成本高;第三种方法原料3-乙酰氨基金刚烷胺醇为原料需自行制备,操作路线长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,该制备方法起始原料易得,反应操作简单,路线短,对环境友好,产物收率达75%,易于工业化生产,同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本,具有良好的应用前景。
本发明的反应合成路线如下:
本发明的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,包括:
(1)将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中,在冰水浴中反应1~2小时,再在室温下反应1~30小时,得到淡黄色液体;
(2)将上述淡黄色液体倒入冰中,淡黄色液体与冰的比例为1毫升∶0.1~10克冰,继续搅拌反应0.5~2小时,得到蓝绿色液体;
(3)边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱,保持温度低于80℃,碱的用量以调pH值至10~12为宜,搅拌反应30分钟,抽滤,反应液用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,蒸去二氯甲烷,用乙酸乙酯重结晶得白色固体。
所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸、硫酸与硝酸盐的混合物,其中硝酸、硫酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1~10∶0.1~10;
所述的硝酸盐为硝酸钠,硝酸钾或硝酸镁等;
所述的盐酸金刚烷胺、硝酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1~10∶1~10;
所述步骤(3)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等。
本发明以1-金刚烷胺盐酸盐作为原料,用硫酸、硝酸和硝酸钠为硝化剂对原料进行硝化反应,得到3-氨基-1-硝基金刚烷醇;用氢氧化钾与3-硝基-1-金刚烷胺反应,得3-氨基-1-金刚烷醇,3-氨基-1-金刚烷醇作为合成糖尿病治疗药维达格列汀的重要原料,在制备药维达格列汀中具有良好的应用前景。
有益效果
(1)本发明在制备3-氨基-1-金刚烷醇的过程中用添加硝酸钠或硝酸钾等,降低了硝酸的用量,反应后降低了氢氧化钠的用量,减少了三废处理,降低了工艺成本;
(2)该制备方法起始原料易得,反应操作简单,路线短,产物收率达75%,易于工业化生产,同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本。
附图说明
图1为化合物3-氨基-1-金刚烷醇的质谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)3-硝基-1-金刚烷胺
取14.0mL(0.21mol)HNO3加入到冰水浴中,再加入12mL(0.21mol)硫酸,硝酸钾21.1g(0.21mol),搅拌冷却至-5℃,30min内分批加入盐酸金刚烷胺20.0g(0.11mol),冰水浴反应1h后,于室温下继续反应30h,得淡黄色液体;然后倒入100mL冰水中,继续搅拌30min,得到蓝绿色液体;
(2)3-氨基-1-金刚烷醇
在机械搅拌下,在步骤(1)制备的蓝绿色溶液中分批加入48.0g(0.85mol)KOH,保持温度低于80℃,加完后继续搅拌1h,抽滤,二氯甲烷洗涤萃取两次,取有机层,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发仪蒸干,得白色固体,乙酸乙酯重结晶得白色晶体12.8g,收率72%,mp:266~269℃。
3-氨基-1-金刚烷醇的核磁氢谱数据如下:
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ1.35-1.48(m,12H),2.07(brs,2H),δ3.20(brs,3H).;
3-氨基-1-金刚烷醇的红外光谱数据如下:
IR(KBr,cm-1):3314,2886,1457,1354,1034,945cm-1;
3-氨基-1-金刚烷醇的质谱数据如下:
MS(m/z):168(M+),149,134,132,110,94.(见图1)。
实施例2
(1)3-硝基-1-金刚烷胺
取硝酸20.0mL(0.28mmol)HNO3加入到冰水浴中,再加入30mL(0.56mmol)硫酸,加入硝酸钠23.8g(0.28mol)和水40mL的溶液,搅拌冷却至-5℃,30min内分批加入盐酸金刚烷胺52.4g(0.28mol),冰水浴反应2h后,于室温下继续反应30h,得淡黄色液体;然后倒入150mL冰水中,继续搅拌30min,得到蓝绿色液体;
(2)3-氨基-1-金刚烷醇
在机械搅拌下,在(1)中所得的蓝绿色溶液中分批加入47.0g(0.84mol)KOH,保持温度低于80℃,加完后继续搅拌1h,抽滤,二氯甲烷洗涤萃取两次,取有机层,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发仪蒸干,得白色固体,乙酸乙酯重结晶的白色晶体35.2g,收率75%,mp:264~267℃。
实施例3
用硝酸钾代替实施例2中步骤(1)中硝酸钠,进行硝化和羟基化反应,制得3-氨基-1-金刚烷醇,收率69%,mp:266~269℃。
实施例4
用氢氧化钠代替实施例1中步骤(2)中氢氧化钾,进行羟基化反应,制得3-氨基-1-金刚烷醇,收率66%,mp:265~268℃。
实施例5
用硝酸钾代替实施例2中步骤(1)中硝酸钠,进行硝化反应;用氢氧化钠代替实施例2中步骤(2)中氢氧化钾进行硝化和羟基化反应,制得3-氨基-1-金刚烷醇,收率73%,mp:265~268℃。
Claims (5)
1.一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,包括:
(1)将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中,在冰水浴中反应1~2小时,再在室温下反应1~30小时,得到淡黄色液体;
(2)将上述淡黄色液体倒入冰中,淡黄色液体与冰的混合比例为1毫升∶0.1~10克,继续搅拌反应0.5~2小时,得到蓝绿色液体;
(3)边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱,保持温度低于80℃,碱的用量以调pH值至10~12为宜,搅拌反应30分钟,抽滤,反应液用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,蒸去二氯甲烷,用乙酸乙酯重结晶得白色固体。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸、硫酸与硝酸盐的混合物,其中硝酸、硫酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1~10∶0.1~10。
3.根据权利要求2所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,其特征在于:所述的硝酸盐为硝酸钠,硝酸钾或硝酸镁。
4.根据权利要求1~3所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,其特征在于:所述的盐酸金刚烷胺、硝酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1~10∶1~10。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等。
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2488577C1 (ru) * | 2012-03-11 | 2013-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Способ получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей |
CN103641761A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-03-19 | 沈阳化工大学 | 一种维格利汀的制备方法 |
CN103804204A (zh) * | 2014-02-21 | 2014-05-21 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种制备维达列汀关键中间体3-氨基-1-金刚烷醇的方法 |
CN104761456A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-08 | 上海威智医药科技有限公司 | 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
CN105439873A (zh) * | 2014-08-20 | 2016-03-30 | 天津药物研究院 | 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法 |
CN106432026A (zh) * | 2016-09-12 | 2017-02-22 | 重庆医科大学 | 一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物 |
CN108059601A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-05-22 | 重庆医科大学 | 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺 |
CN112159304A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-01 | 四川众邦制药有限公司 | 一种以1-溴代金刚烷为起始原料制备1,3-金刚烷二醇的方法 |
CN112552192A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-26 | 天津民祥药业有限公司 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
CN113461551A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-10-01 | 重庆医科大学附属大学城医院 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5395846A (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
CN1329593A (zh) * | 1998-12-10 | 2002-01-02 | 诺瓦提斯公司 | N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 |
WO2009068531A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2010
- 2010-02-25 CN CN 201010114206 patent/CN101798270B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5395846A (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
CN1329593A (zh) * | 1998-12-10 | 2002-01-02 | 诺瓦提斯公司 | N-取代2-氰基吡咯烷类化合物 |
WO2009068531A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2488577C1 (ru) * | 2012-03-11 | 2013-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Способ получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей |
CN103641761A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-03-19 | 沈阳化工大学 | 一种维格利汀的制备方法 |
CN103804204A (zh) * | 2014-02-21 | 2014-05-21 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种制备维达列汀关键中间体3-氨基-1-金刚烷醇的方法 |
CN103804204B (zh) * | 2014-02-21 | 2017-01-18 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种制备维达列汀关键中间体3‑氨基‑1‑金刚烷醇的方法 |
CN105439873A (zh) * | 2014-08-20 | 2016-03-30 | 天津药物研究院 | 3-羟基-1-金刚烷胺的制备方法 |
CN104761456A (zh) * | 2015-03-10 | 2015-07-08 | 上海威智医药科技有限公司 | 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
CN104761456B (zh) * | 2015-03-10 | 2020-04-10 | 上海威智医药科技有限公司 | 3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
CN106432026A (zh) * | 2016-09-12 | 2017-02-22 | 重庆医科大学 | 一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物 |
CN108059601A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-05-22 | 重庆医科大学 | 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺 |
CN112159304A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-01 | 四川众邦制药有限公司 | 一种以1-溴代金刚烷为起始原料制备1,3-金刚烷二醇的方法 |
CN112552192A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-26 | 天津民祥药业有限公司 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 |
CN113461551A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-10-01 | 重庆医科大学附属大学城医院 | 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其制备方法和用途 |
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