CN101798270A - 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括：将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应1～2小时，再在室温下反应1～30小时，得到淡黄色液体；将上述淡黄色液体倒入冰中，继续搅拌反应0.5～2小时，得到蓝绿色液体；边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱，保持温度低于80℃，调pH值至10～12，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。本发明的制备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，对环境友好，产物收率达75％，易于工业化生产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于金刚烷醇类化合物的制备领域，特别涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法。
背景技术
金刚烷胺类化合物是一种重要的医药中间体，目前国内外临床使用的金刚烷衍生物药物主要有三种，分别是金刚烷胺盐酸盐、金刚烷乙胺盐酸盐、盐酸美金刚，用作抗病毒药剂，具有巴多胺功能，能治疗帕金森症，在体外具有抗流感病毒活性，治疗脑血管障碍症及老年痴呆症效果显著，最近报道，金刚烷胺对丙型肝炎病毒、抑郁症及***药物依赖治疗都有良好的治疗效果，快克等抗病毒感冒药的主要成分就是1-金刚烷胺的盐酸盐。一直以来对于各种新型金刚烷胺衍生物的合成及药学研究从未停止。
近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构的改善，糖尿病的发生率呈逐渐上升趋势，维达格列汀(Vildagliptin)是由诺华公司研发，于2006年首次申请上市，目前已在欧盟等国家上市，本品属于第一个上市的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，单独使用或与二甲双胍抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖，有着很好的发展前景，很有可能成为治疗二型糖尿病的一线药物，而3-氨基-1-金刚烷醇是合成维达格列汀的重要中间体，结构特征如下所示：
熔点：266～269℃；性状：白色结晶。
文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有：方法一为Klimova等(Klimova，N.V.；Lavrova，N.L.；Zaitseva，N.M.；Pyatin，B.M.；Morozov，I.S.；Bykov，N.P.；Khranilov，A.A.Hydroxyaminoadamantanes and their biological activity.Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1986，20(7)：810-815，Chem.Abstr.105：190524)报道以盐酸金刚烷胺为原料在硫酸和硝酸作用下发生硝化反应得到3-硝基金刚烷胺，该产物未经分离，将反应液用氢氧化钾碱化，后而再进行羟基化反应得到3-羟基金刚烷胺，收率在63％。方法二是1993年Asensio等(Asensio，G.；Gonzalez-Nunez，M.E.；Bernardini，C.B.；Mello，R.；Adam，W.Regioselectiveoxyfunctionalization of unactivated tertiary and secondary carbon-hydrogen bonds ofalkylamines by methyl(trifluoromethyl)dioxirane in acid medium.J.Am.Chem.Soc.1993，115(16)：7250-7253)报道3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，先用氟硼酸与金刚烷胺反应，与氨基反应生成盐，从而对氨基进行保护，然后再与TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷反应，得到高纯度的3-氨基-1-金刚烷醇，收率98％。氟硼酸对金刚烷胺上的氨基进行保护，去保护只需在用稀碱处理，甲基(三氟甲基)双环氧乙烷可以对被氧化的叔碳氢发生羟基化反应，得到高纯度的产物。方法三是Kuznetsov等(Kuznetsov，S.A.；Skomorokhov，M.Y.；Klimochkin，Y.N.Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedennii，Khimiya I KhimicheskayaTekhnologiya，2005，48(10)：62-64 CA：145：103368)报道以3-乙酰氨基金刚烷胺醇为原料，以乙二醇为溶剂，水解反应得到金刚烷胺醇，收率74％。
比较上述三种合成方法，第一种方法合成原料和反应试剂易得，且价廉，但反应中使用大量的硝酸和硫酸，三废较多，环境污染严重；第二种方法氟硼酸对人体和环境造成危害，TFDO甲基(三氟甲基)双环氧乙烷需制备，且不稳定，成本高；第三种方法原料3-乙酰氨基金刚烷胺醇为原料需自行制备，操作路线长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，该制备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，对环境友好，产物收率达75％，易于工业化生产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本，具有良好的应用前景。
本发明的反应合成路线如下：
本发明的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括：
(1)将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应1～2小时，再在室温下反应1～30小时，得到淡黄色液体；
(2)将上述淡黄色液体倒入冰中，淡黄色液体与冰的比例为1毫升∶0.1～10克冰，继续搅拌反应0.5～2小时，得到蓝绿色液体；
(3)边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱，保持温度低于80℃，碱的用量以调pH值至10～12为宜，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。
所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸、硫酸与硝酸盐的混合物，其中硝酸、硫酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1～10∶0.1～10；
所述的硝酸盐为硝酸钠，硝酸钾或硝酸镁等；
所述的盐酸金刚烷胺、硝酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1～10∶1～10；
所述步骤(3)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等。
本发明以1-金刚烷胺盐酸盐作为原料，用硫酸、硝酸和硝酸钠为硝化剂对原料进行硝化反应，得到3-氨基-1-硝基金刚烷醇；用氢氧化钾与3-硝基-1-金刚烷胺反应，得3-氨基-1-金刚烷醇，3-氨基-1-金刚烷醇作为合成糖尿病治疗药维达格列汀的重要原料，在制备药维达格列汀中具有良好的应用前景。
有益效果
(1)本发明在制备3-氨基-1-金刚烷醇的过程中用添加硝酸钠或硝酸钾等，降低了硝酸的用量，反应后降低了氢氧化钠的用量，减少了三废处理，降低了工艺成本；
(2)该制备方法起始原料易得，反应操作简单，路线短，产物收率达75％，易于工业化生产，同时也为糖尿病治疗药维达格列汀的合成降低了成本。
附图说明
图1为化合物3-氨基-1-金刚烷醇的质谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)3-硝基-1-金刚烷胺
取14.0mL(0.21mol)HNO3加入到冰水浴中，再加入12mL(0.21mol)硫酸，硝酸钾21.1g(0.21mol)，搅拌冷却至-5℃，30min内分批加入盐酸金刚烷胺20.0g(0.11mol)，冰水浴反应1h后，于室温下继续反应30h，得淡黄色液体；然后倒入100mL冰水中，继续搅拌30min，得到蓝绿色液体；
(2)3-氨基-1-金刚烷醇
在机械搅拌下，在步骤(1)制备的蓝绿色溶液中分批加入48.0g(0.85mol)KOH，保持温度低于80℃，加完后继续搅拌1h，抽滤，二氯甲烷洗涤萃取两次，取有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，得白色固体，乙酸乙酯重结晶得白色晶体12.8g，收率72％，mp：266～269℃。
3-氨基-1-金刚烷醇的核磁氢谱数据如下：
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.35-1.48(m，12H)，2.07(brs，2H)，δ3.20(brs，3H).；
3-氨基-1-金刚烷醇的红外光谱数据如下：
IR(KBr，cm-1)：3314，2886，1457，1354，1034，945cm-1；
3-氨基-1-金刚烷醇的质谱数据如下：
MS(m/z)：168(M+)，149，134，132，110，94.(见图1)。
实施例2
(1)3-硝基-1-金刚烷胺
取硝酸20.0mL(0.28mmol)HNO3加入到冰水浴中，再加入30mL(0.56mmol)硫酸，加入硝酸钠23.8g(0.28mol)和水40mL的溶液，搅拌冷却至-5℃，30min内分批加入盐酸金刚烷胺52.4g(0.28mol)，冰水浴反应2h后，于室温下继续反应30h，得淡黄色液体；然后倒入150mL冰水中，继续搅拌30min，得到蓝绿色液体；
(2)3-氨基-1-金刚烷醇
在机械搅拌下，在(1)中所得的蓝绿色溶液中分批加入47.0g(0.84mol)KOH，保持温度低于80℃，加完后继续搅拌1h，抽滤，二氯甲烷洗涤萃取两次，取有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，得白色固体，乙酸乙酯重结晶的白色晶体35.2g，收率75％，mp：264～267℃。
实施例3
用硝酸钾代替实施例2中步骤(1)中硝酸钠，进行硝化和羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率69％，mp：266～269℃。
实施例4
用氢氧化钠代替实施例1中步骤(2)中氢氧化钾，进行羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率66％，mp：265～268℃。
实施例5
用硝酸钾代替实施例2中步骤(1)中硝酸钠，进行硝化反应；用氢氧化钠代替实施例2中步骤(2)中氢氧化钾进行硝化和羟基化反应，制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率73％，mp：265～268℃。
Claims (5)
1.一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，包括：
(1)将盐酸金刚烷胺分批加到硝化剂中，在冰水浴中反应1～2小时，再在室温下反应1～30小时，得到淡黄色液体；
(2)将上述淡黄色液体倒入冰中，淡黄色液体与冰的混合比例为1毫升∶0.1～10克，继续搅拌反应0.5～2小时，得到蓝绿色液体；
(3)边搅拌边向步骤(2)的溶液中加入固体碱，保持温度低于80℃，碱的用量以调pH值至10～12为宜，搅拌反应30分钟，抽滤，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶得白色固体。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸、硫酸与硝酸盐的混合物，其中硝酸、硫酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1～10∶0.1～10。
3.根据权利要求2所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于：所述的硝酸盐为硝酸钠，硝酸钾或硝酸镁。
4.根据权利要求1～3所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于：所述的盐酸金刚烷胺、硝酸和硝酸盐的摩尔比为1∶1～10∶1～10。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等。
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