CN103086907A - 一种醋氯芬酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋氯芬酸的制备方法，属于化学制药领域。该方法包括采用醋氯芬酸叔丁酯酸解，将醋氯芬酸叔丁酯在低分子有机酸与卤化氢的混合液中进行酸解得到醋氯芬酸。本方法采用醋氯芬酸叔丁酯在低分子有机酸与卤化氢的混合液中进行酸解，本酸解方法选择性高，将醋氯芬酸叔丁酯乙氧基的断裂降低到了最低限度，酸解反应转化率高，产物中双氯芬酸含量极少，产品容易精制，纯度高。

Description

一种醋氯芬酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗炎镇痛药物的制备方法，特别涉及一种醋氯芬酸的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

醋氯芬酸 ，化学名称为2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸，英文名称：Aceclofenac，结构式为：

本品为一新合成的口服有效的非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)，属于苯乙酸类抗炎、解热、镇痛药物，在结构上，与双氯芬酸、阿氯芬酸和芬氯芬酸有关，在临床实践中，其药理作用与其他非类固醇类药物(NSAIDs)相比，它在急、慢性炎症实验模型中以具有明显广泛的抗炎作用、强力的镇痛和解热以及胃毒性作用为特征，文献报道的醋氯芬酸制备方法，大多以双氯芬酸钠为起始原料，经酯化反应，制得带有诸如苄基、环烷基、吡喃基、叔丁基等保护基的醋氯芬酸酯。再经氢解或酸解脱酯得到醋氯芬酸，  USP4548952报道，用双氯芬酸钠与α-卤代乙酸芐酯经缩合反应，制得醋氯芬酸苄酯，再经钯碳催化氢解脱去苄基制得醋氯芬酸。此方法反应专一性好，可以得到较高纯度产品，一度成为国内外普遍采用的主要生产方法，但氢化使用贵金属钯做催化剂，成本较高，且受工艺设备限制，给大规模工业生产带来困难，目前，该工艺已逐渐被淘汰；  近些年来，用醋氯芬酸叔丁酯，经酸解脱去叔丁基的方法起人们的关注，并有许多报道，CN2007192213公开了一种醋氯芬酸的制备方法，在三乙胺的存在下，双氯芬酸与溴乙酸叔丁酯经缩合制成醋氯芬酸叔丁酯，再用甲酸酸解制得醋氯芬酸，此方法副产物较多，后处理繁复，收率很低；<<中国医药工业杂志>>101-8255（2005）07-0393-02报道用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯和乙腈回流反应24h，得到醋氯芬酸叔丁酯，然后用盐酸酸解得到醋氯芬酸。此法得到的实际是双氯芬酸和醋氯芬酸的混合物，且难以分离，  <<中国医药工业杂志>>1001-8255（2008）06-0408-02报道，用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯在DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中回流反应制得醋氯芬酸叔丁酯，再用乙酸在无水三氯化铝存在下酸解，制得醋氯芬酸。此方法对反应条件要求较高。反应后三氯化铝不易除去，能与醋氯芬酸反应，生成醋氯芬酸铝盐。极难除去，影响产品的纯度。   综合已有文献可以看出，醋氯芬酸叔丁酯制备容易、收率也较高，但用酸化法脱去叔丁基时，却很难得到较纯的产品，有时甚至是混合物，醋氯芬酸叔丁酯用酸化法脱去叔丁基反应的专一性差，是因为醋氯芬酸叔丁酯具有两个可以断裂的烷氧基中心，即叔丁烷氧基和乙氧基，其中叔丁烷氧基较乙氧基更容易酸解断裂，得到的产物是醋氯芬酸，但乙氧基也可以断裂，得到的产物却是双氯芬酸。同时，醋氯芬酸也能进一步发生乙氧基断裂，同样生成双氯芬酸，经实验证明，醋氯芬酸叔丁酯酸解反应，受所使用酸的种类、酸的浓度、反应温度、酸解时间等因素影响，酸解的程度很难控制，只要酸解强度足够大，在一定条件下，醋氯芬酸叔丁酯和醋氯芬酸将彻底酸解，最终产物会全部是双氯芬酸，在现有的酸解工艺条件下，得到的粗品纯度很差，给后处理带来极大困难，尤其醋氯芬酸和双氯芬酸性质相似，用普通方法很难分离，往往要经过繁复的精制过程才能得到合格的产品，因此，选择适当的酸解剂、合理的溶剂***和反应条件，是解决醋氯芬酸叔丁酯酸解选择性的关键，这也是采用醋氯芬酸叔丁酯酸解制备醋氯芬酸质量和经济型的决定步骤。

发明内容

本发明为提供一种醋氯芬酸的制备方法。

本发明所提供的一种醋氯芬酸的制备方法，包括采用醋氯芬酸叔丁酯酸解，将醋氯芬酸叔丁酯在低分子有机酸与卤化氢的混合液中进行酸解得到醋氯芬酸，所述的低分子有机酸与卤化氢的混合液中卤化氢与低分子有机酸的质量比为5-20%，所述的酸解温度为60℃-90℃，所述的低分子有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或三氟乙酸或三氯乙酸，所述的卤化氢为氯化氢或溴化氢，所述的醋氯芬酸叔丁酯与低分子有机酸的投料质量比为1:1.5-10，酸解完全后经过滤、干燥，得到醋氯芬酸粗品，醋氯芬酸粗品溶于热甲苯溶剂中，降温，至结晶完全，过滤，干燥后得到醋氯芬酸精制品。

本发明提供的醋氯芬酸的制备方法，采用醋氯芬酸叔丁酯在低分子有机酸与卤化氢的混合液中进行酸解，本酸解方法选择性高，将醋氯芬酸叔丁酯乙氧基的断裂降低到了最低限度，酸解反应转化率高，产物中双氯芬酸含量极少，产品容易精制，纯度高。

具体实施方式 

为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例，这些实施实例仅仅是对本发明的阐述，不限制本发明的范围。本发明中所用的中间体醋氯芬酸叔丁酯的制备方法虽然文献资料中有许多报道，本领域的技术人员可以方便的得到，中间体醋氯芬酸叔丁酯还可采用市售得到，为了更好的理解和实施本发明，在实施例中提供中间体醋氯芬酸叔丁酯的一种制备方法，但本发明的的一种醋氯芬酸的制备方法中所采用的醋氯芬酸叔丁酯不唯一依赖于实施例中所示的醋氯芬酸叔丁酯的制备方法，以下实施例中卤化氢含量指卤化氢与低分子有机酸的质量之比，卤化氢可为氯化氢或溴化氢。

实施例1：2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯（醋氯芬酸叔丁酯）制备

将式Ⅱ所示的双氯芬酸钠，与式Ⅲ所示的卤乙酸叔丁酯，下式中以氯乙酸叔丁酯表示，溶于烃类溶剂或酮类溶剂或醚类溶剂中，加入相转移催化剂，进行酯化反应，经后处理得到式Ⅳ所示的醋氯芬酸叔丁酯。

使用的卤乙酸叔丁酯，可以为氯乙酸叔丁酯或溴乙酸叔丁酯，使用的相转移催化剂为季铵盐类化合物，可以为如卤化苄基三乙胺、四丁基卤化胺，使用的烃类溶剂，可以为烷烃或芳烃或卤烃，酮类溶剂可以为丙酮或丁酮等，醚类溶剂指***或甲基叔丁基醚，具体制备例如下：

将85L甲苯抽入反应罐中，加入40Kg双氯芬酸钠，20Kg氯乙酸叔丁酯，0.1Kg氯化苄基三乙胺。升温至回流，反应6小时。降温至75℃加水50Kg，搅拌反应20分钟。静置20分钟。分除水层。减压回收甲苯至干。加入60L甲醇溶解。缓慢降温至室温，至结晶完全，过滤，少量甲醇顶洗，抽干。80℃烘干。得醋氯芬酸叔丁酯48.4 Kg，收率94%。

 实例2 ： 醋氯芬酸的制备

    将75㎏ 甲酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入氯化氢，至氯化氢的含量(w/w)为6%。控制温度60℃，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时至结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得32.9 Kg醋氯芬酸，收率95.32%。将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上。过滤，降温至室温。至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干。得31.4 Kg醋氯芬酸精品。精制收率92%。HPLC含量99.72%。

 实例3： 醋氯芬酸的制备

   将75㎏ 甲酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入氯化氢至氯化氢的含量(w/w)为10%，同时控制物料温度80℃ ，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时制结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干。得32。5 Kg醋氯芬酸，收率94.6%，将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上，过滤，降温至室温，结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干得约30.5 Kg醋氯芬酸精品。精制收率93.4%。HPLC含量99.70%。

 实例4 ： 醋氯芬酸的制备

   将75㎏甲酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入氯化氢至氯化氢的含量(w/w)为18%，同时控制物料温度75℃。继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时至结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得32。3 Kg醋氯芬酸，收率94%。将粗品120L甲苯中，加热至90℃以上，过滤，降温至室温，结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干得约29.7 Kg醋氯芬酸精品。精制收率92%。HPLC含量99.78%。

实例5：  醋氯芬酸的制备

    将75㎏ 甲酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入溴化氢，至溴化氢的含量(w/w)为10%。控制温度90℃，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时至结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得32.9 Kg醋氯芬酸，收率95.8%。将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上。过滤，降温至室温。至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干。得30.9Kg醋氯芬酸精品。精制收率94%。HPLC含量99.85%。

 实例6：  醋氯芬酸的制备

    将75㎏ 乙酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入氯化氢，至氯化氢的含量(w/w)为16%，控制温度60℃ ，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时至结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得31.6Kg醋氯芬酸，收率92.0%。将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上，过滤，降温至室温，至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，得29.2 Kg醋氯芬酸精品。精制收率92.4%。HPLC含量99.82%。

 实例7： 醋氯芬酸的制备

       将75㎏ 乙酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入氯化氢，至氯化氢的含量(w/w)为10%。同时控制物料温度80℃ ，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时制结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得31.5 Kg醋氯芬酸，收率91.7%。将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上，过滤，降温至室温，结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干得29.1 Kg醋氯芬酸精品。精制收率92.4%。HPLC含量99.80%。

 实例8 ： 醋氯芬酸的制备

       将120㎏ 三氟乙酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入氯化氢，至氯化氢的含量(w/w)为8%，同时控制物料温度60℃，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时至结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得33 Kg醋氯芬酸，收率96.1%。将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上，过滤，降温至室温，结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干得约30.7Kg醋氯芬酸精品。精制收率93%。HPLC含量99.74% 

实例9 ：醋氯芬酸的制备

    将75㎏ 乙酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40Kg，搅拌溶解，通入溴化氢，至溴化氢的含量(w/w)为16%。控制温度80℃左右 ，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时至结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得30.2 Kg醋氯芬酸，收率88%。将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上，过滤，降温至室温，至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干，得27.2 Kg醋氯芬酸精品。精制收率90%。HPLC含量99.6%

 在详细说明本发明的实施方式之后，熟悉该项技术的人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims (7)

1.一种醋氯芬酸的制备方法，包括采用醋氯芬酸叔丁酯酸解，其特征在于：将醋氯芬酸叔丁酯在低分子有机酸与卤化氢的混合液中进行酸解得到醋氯芬酸。

2.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸的制备方法，其特征在于：所述的低分子有机酸与卤化氢的混合液中卤化氢与低分子有机酸的质量比为5-20%。

3.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸的制备方法，其特征在于：所述的酸解温度为60℃-90℃。

4.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸的制备方法，其特征在于：所述的低分子有机酸为甲酸或乙酸或丙酸或丁酸或三氟乙酸或三氯乙酸。

5.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸的制备方法，其特征在于：所述的卤化氢为氯化氢或溴化氢。

6.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸的制备方法，其特征在于：所述的醋氯芬酸叔丁酯与低分子有机酸的投料质量比为1:1.5-10。

7.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸的制备方法，其特征在于：酸解完全后经过滤、干燥，得到醋氯芬酸粗品，醋氯芬酸粗品溶于热甲苯溶剂中，降温，至结晶完全，过滤，干燥后得到醋氯芬酸精制品。