CN101990401A - 双药效团-pde4-毒蕈碱拮抗剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物及其可药用盐、药物组合物以及它们作为对PDE4和毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)具有抑制活性的双生色团的用途，并因此可用于治疗呼吸***疾病。

Description

双药效团-PDE4-毒蕈碱拮抗剂

发明领域

本发明涉及新的式(I)化合物或其盐、其制备方法、在这些方法中使用的中间体和含有该化合物或盐的药物组合物。本发明还涉及这些化合物或其盐在治疗中的用途，例如，作为磷酸二酯酶IV型(PDE4)的抑制剂和作为毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)的拮抗剂，和用于治疗和/或预防呼吸***疾病，包括抗炎性和过敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，鼻炎(例如过敏性鼻炎)，特应性皮炎或牛皮癣。

发明背景

从外周和中枢神经***中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱，通过与两类主要的乙酰胆碱受体-烟碱和毒蕈碱性乙酰胆碱受体的相互作用，影响很多不同生物学过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)属于具有7个跨膜结构域的G-蛋白偶联受体的超家族。mAChRs有五个亚型，称为M1-M5，每个亚型是不同基因的产物。这五个亚型中的每一个显示了独特的药理学性能。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛地分布在脊椎动物的器官中，并且这些受体可以介导抑制和兴奋作用。例如，在呼吸道中存在的平滑肌中，M3 mAChRs介导收缩反应。综述参见Caulfield(1993Pharmac.Ther.58：319-79)。

在肺中，mAChRs位于气管和支气管平滑肌、粘膜下层的腺体和副交感神经节中。毒蕈碱性受体在副交感神经节中密度最大，然后其密度从粘膜下层的腺体至气管平滑肌然后是支气管平滑肌下降。毒蕈碱性受体在肺泡中几乎没有。mAChR在肺中的表达和功能的综述请参见Fryer和Jacoby(1998 Am J Respir Crit CareMed 158(5，pt 3)S 154-60)。

已经确定mAChRs的三种亚型，M1、M2和M3mAChRs在肺中是重要的。M3 mAChRs位于气道平滑肌，介导肌肉收缩。通过与兴奋的G蛋白Gq/11(Gs)结合，M3mAChRs的兴奋活化磷脂酶C，引发磷脂酰基肌醇-4，5-二磷酸酯的释放，导致收缩蛋白的磷酸化。在肺粘膜下层的腺体上也发现有M3 mAChRs。该M3 mAChRs种群的兴奋导致粘液分泌。

M2 mAChRs占气道平滑肌上胆碱能受体总量的大约50-80％。尽管精确的功能还不知道，但它们通过抑制cAMP的产生来抑制气道平滑肌的儿茶酚胺能舒张。神经元M2 mAChRs位于节后副交感神经。在正常生理学条件下，神经元M2 mAChRs提供对乙酰胆碱从副交感神经释放的紧密控制。已证明在一些物种的肺中的交感神经上也出现了抑制性M2 mAChRs。这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，因此降低对肺的交感神经输入。

M1 mAChRs存在于肺副交感神经节中，在那里它们起作用来提高神经传递。这些受体也位于外周肺实质，然而它们在外周肺实质中的功能还是未知的。

在很多不同的病理生理学状态中注意到肺中的毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能异常。具体地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，炎性病症导致支持肺平滑肌的副交感神经上抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自身受体功能丧失，随着迷走神经兴奋引起乙酰胆碱释放增加(Fryer等1999 Life Sci64(6-7)449-55)。该mAChR功能障碍导致由M3 mAChRs兴奋增加介导的气道高反应性和高应答性。

最近的文献集中在肺中的非神经元胆碱能***上，在这些文献中，存在支持毒蕈碱性受体在介导呼吸***疾病例如哮喘和COPD中的免疫调节和炎性功能中的作用的新兴文献。据报道，胆碱能信号的许多组成部分包括在肺的炎性和固有细胞之内，包括在淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞和上皮细胞上的毒蕈碱性受体表达。目前，乙酰胆碱只是副交感神经***的神经传递介质的观点受到挑战，因为存在表明其在宿主防御和气道炎症中具有整体作用的确定证据。全部综述参见Gwilt等人，2007(Gwilt CR.等人，The non-neuronal cholinergic system in the airways：An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation？Pharmacol.Ther.2007；115：208-222)和Kummer & Lips 2006(Kummer W and Lips KS.Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology.Drug Discovery Today：Disease Mechanisms 2006；3：47-52)。这种新兴科学的结论是：抗胆碱能拮抗剂的本质可以具有更宽范围的治疗呼吸***疾病的潜力，具有抗炎性和疾病改善活性，以及它们作为支气管扩张药的非常确切的应用性。

COPD是一个不严密的术语，包括有慢性支气管炎、慢性细支气管炎和肺气肿在内的多种进行性健康问题，并且它是世界上死亡率和发病率的主要原因。吸烟是COPD进展的主要危险因素；仅在美国就有将近五千万人吸烟，并且估计每天有3,000人养成该习惯。因此，到2020年，预期COPD将列入世界范围健康负担的前五位。吸入式抗胆碱能药物治疗目前被认为是一线治疗COPD的“金标准”(Pauwels等，2001 Am.J.Respir.Crit.Care Med.163：1256-1276)。

尽管有大量的证据支持使用抗胆碱能药疗法来治疗气道高反应性疾病，但是可得到的临床上用于肺适应症的抗胆碱能化合物相对较少。异丙托溴胺(Atrovent

；和Combivent

，与沙丁胺醇联用)是当前市场上用于治疗气道高反应性疾病的少有的吸入式抗胆碱能药物之一。尽管该化合物是有效的抗毒蕈碱剂，但它作用时间短，并且因此为了缓解COPD病人，必须每天给药多达4次。最近在许多国家批准了长效抗胆碱能药噻托溴铵(Spiriva

)。

由于mAChRs广泛分布在整个身体中，能够对呼吸道定位和/或局部地施用抗胆碱能药是尤其有利的，这将允许应用较低的药物剂量。而且，能够设计具有较长作用时间的局部活性药物，尤其是保持在受体上或由肺来容纳，将会避免在使用全身性抗胆碱能药时可见到的不想要的副作用。

WO 2004/091482描述了具有抗毒蕈碱性受体活性的二聚双环胺衍生物：

其中，尤其是，X代表式(d)或(e)的基团：

-Y-Ar-Y-     -Y-L-Y-

(d)          (e)

Y选自键，OR²，SR²，NR²R³和C_1-4烷基；L代表键，C_1-4烷基或C_3-8环烷基。

WO 2005/095407还公开了具有抗毒蕈碱性受体活性的、与上面类似的二聚双环胺衍生物，其中，尤其是，X是式(d)、(e)和(f)的基团：

-Y-Ar-Y-   -Y-L-Y-    Y-Ar¹-Z-Ar²-Y

(d)         (e)         (f)

Y独立地选自键，O，S，NR²，-NR²C_1-4烷基-和C_1-4烷基-；每个烷基可以含有选自O、NR²或S的杂原子；和

Z代表键，O，NR²，S，C_1-4亚烷基或C_1-4烷基。

其它非二聚结构的mAChR拮抗剂可以在下列文献中找到：WO2004/012684；WO 2005/009439；WO 2005/09362；WO 2005/09440；WO2005/037280；WO 2005/037224；WO 2005/046586；WO 2005/055940；WO2005/055941；WO 2005/067537；WO 2005/087236；WO 2005/086873；WO2005/094835；WO 2005/094834；WO 2005/094251；WO 2005/099706；WO2005/104745；WO 2005/112644；WO 2005/118594；WO 2006/005057；WO2006/017767；WO 2006/017768；WO 2006/050239；WO 2006/055503；WO2006/055553；WO 2006/062931；WO 2006/062883；WO 2006/065788；WO2006/065755；WO 2007/018514；WO 2007/018508；WO 2007/016639；WO2007/016650；和WO 2007/022351。

具有抗胆碱能和抗毒蕈碱性能的NVA237(格隆铵)格隆铵或格隆溴铵、季铵衍生物。正在由Novartis开发，用于每天一次治疗COPD。

LAS-34273(亦称阿地溴铵)是由Almirall发明的季铵抗胆碱能的毒蕈碱M3拮抗剂，并且据信其处于治疗COPD的3期研发阶段。

LAS-34273

对于PDE4部分：US 3,979,399、US 3,840,546和US 3,966,746(E.R.Squibb & Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺的4-氨基衍生物，其中，4-氨基NR₃R₄可以是非环状的氨基，其中R₃和R₄可以各自是氢，低级烷基(例如丁基)，苯基，等等；或者，NR₃R₄可以是3-6元杂环基，例如吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基。公开的化合物作为中枢神经***抑制剂，用作镇静剂、止痛剂和降血压剂。

US 3,925,388、US 3,856,799、US 3,833,594和US 3,755,340(E.R.Squibb & Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和酯的4-氨基衍生物。因为具有抗炎和止痛性能，所以，所提及的化合物作为中枢神经***抑制剂，用作镇静剂或安神剂。所提及的化合物可以增加腺苷-3′，5′-环单磷酸的胞内浓度，并且用于减轻哮喘的症状。

H.Hoehn等人在J.Heterocycl.Chem.，1972，9(2)，235-253中公开了具有4-羟基、4-氯、4-烷氧基、4-肼基和4-氨基取代基的一系列1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物。其中公开了4-(正丁基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸乙酯；这种化合物是卡它唑酯。

化合物曲卡唑酯，4-(正丁基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸乙酯，已知为抗焦虑药(例如，参见J.B.Patel等人，Eur.J.Pharmacol.，1982，78，323)。在T.M.Bare等人J.Med.Chem.，1989，32，2561-2573中，公开了其它1-取代的4-(NH₂或NH-烷基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸酯和酰胺，作为潜在的抗焦虑药。

CA 1003419、CH 553 799和T.Denzel，Archiv der Pharmazie，1974，307(3)，177-186公开了在1-位是未取代的4，5-二取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。

日本公开专利申请JP-2002-20386-A(Ono Yakuhin Kogyo KK)(在2002年1月23日公开)公开了尤其是下式的吡唑并吡啶化合物：

JP-2002-20386-A(Ono)

JP-2002-20386-A的化合物说明具有PDE4抑制活性，并且可用于预防和/或治疗炎性疾病和许多其它疾病。

Ono Pharmaceutical Co.的发明人在下列文献中公开了与JP-2002-20386-A中的那些类似或相同的、具有5-C(O)NH₂取代基的1，3-二甲基-4-(芳基氨基)-吡唑并[3，4-b]吡啶作为口服活性的PDE4抑制剂：H.Ochiai等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，vol.14(1)，pp.29-32。关于这些及类似化合物(作为口服活性的PDE4抑制剂)的全部论文是：H.Ochiai等人，Bioorg.Med.Chem.，2004，12(15)，4089-4100，和H.Ochiai等人，Chem.Pharm.Bull.，2004，52(9)，1098-1104。

EP 0 076 035 A1(ICI Americas)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物作为中枢神经***抑制剂，用作缓解焦虑和紧张状态的安定药或镇静剂。

J.W.Daly等人，Med.Chem.Res.，1994，4，293-306和D.Shi等人，Drug Development Research，1997，42，41-56公开了一系列4-(氨基)取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物，包括4-环戊基氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，和它们对A₁-和A_2A-腺苷受体的亲合与拮抗活性，后者的论文公开了它们对GABA_A-受体通道的各个结合位点的亲合性。S.Schenone等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2529-2531和F.Bondavalli等人，J.Med.Chem.，2002，45(22)，pp.4875-4887公开了一系列4-氨基-1-(2-氯-2-苯乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯作为A₁-腺苷受体配体。

WO 02/060900 A2公开了具有-C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶取代基的一系列双环杂环化合物，作为MCP-1拮抗剂，用于治疗过敏性、炎性或自身免疫性病症或疾病，包括异

唑并[5，4-b]吡啶和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(称为吡唑并[5，4-b]吡啶)，具有-C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶基团作为5-取代基，和在1-、3-、4-和/或6-位任选被取代。具有-C(O)NH₂取代基(代替-C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶取代基)的双环杂环化合物公开在WO 02/060900中，作为合成-C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶取代的化合物的中间体。对于类似的MCP-1拮抗剂，参见WO 02/081463 A1。

WO 00/15222(Bristol-Myers Squibb)尤其公开了吡唑并[3，4-b]吡啶，其在环系的5位尤其具有C(O)-X₁基团，和在4-位具有基团E₁。尤其是，X₁可以是，例如-OR₉，-N(R₉)(R₁₀)或-N(R₅)(-A₂-R²)，E₁可以是，例如-NH-A₁-环烷基，-NH-A₁-取代环烷基，或-NH-A₁-杂环基；其中A₁是1至10个碳的亚烷基或取代的亚烷基桥，A₂可以是，例如直接键或1至10个碳的亚烷基或取代的亚烷基桥。公开的化合物可以用作cGMP磷酸二酯酶，尤其是PDE V型的抑制剂，并且用于治疗各种cGMP相关的病症，例如***功能障碍。

H.de Mello，A.Echevarria等人在J.Med.Chem.，2004，47(22)，5427-5432中公开了3-甲基或3-苯基4-苯胺基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶5-甲酸酯作为潜在的抗利什曼原虫的药物。

WO 2004/056823 A1(PCT/EP2003/014867，2003年12月19日申请，2004年7月8日公开，Glaxo Group Limited)(以其全部引入本文中作为参考)公开和要求保护吡唑并[3，4-b]吡啶化合物或其盐，其具有4-NR³R^3a基团(R^3a优选是H)和在吡唑并[3，4-b]吡啶的5位具有基团Het，其中Het通常是5-元任选取代的杂芳基。

WO 2004/056823 A1还公开了这些化合物作为PDE4抑制剂的用途，和用于治疗和/或预防尤其是COPD、哮喘或过敏性鼻炎的用途。

WO 2004/024728 A2(PCT/EP2003/011814，2003年9月12日申请，2004年3月25日公开，Glaxo Group Limited)公开了具有下列通式的吡唑并[3，4-b]吡啶。

在WO 2004/024728 A2中，公开了吡唑并[3，4-b]吡啶化合物作为PDE4的抑制剂。在Expert Opin.Ther.Patents，2005(1月版本)，15(1)，111-114中记录了WO 2004/024728和WO 2004/056823。

WO 2005/058892 A1(PCT/EP2004/014490，2004年12月17日申请，2005年6月30日公开，Glaxo Group Limited)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶化合物用作PDE4抑制剂，用于治疗炎性或过敏性疾病，例如COPD，哮喘，类风湿性关节炎，过敏性鼻炎或特应性皮炎。

另外的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物和它们作为PDE4抑制剂的用途公开在专利申请WO 2005/090353 A1(PCT/GB2005/000976)、WO 2005/090348A1(PCT/GB2005/000983)、WO 2005/090354 A1(PCT/GB2005/000987)和WO2005/090352 A1(PCT/EP2005/003038)(均由Glaxo Group Limited申请)中。PCT/EP2005/003038、PCT/GB2005/000987和PCT/GB2005/000983都在2005年3月15日申请。

WO 03/087064涉及具有M3毒蕈碱性受体的拮抗作用和PDE4的抑制作用的化合物，具有下式：

其中，尤其是，Y是-NH-R²或

两篇后来的论文描述了先导化合物的体外特性和鼻内给药之后的体内活性。Provins，L.，等人，Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters，16：1834-1839(2006)和Provins，L.等人，Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters，17：3007-3080(2007)。尽管希望数据表明所述化合物不显示体外特性，但是提供为各个分子靶点优化的化合物显示的体内特性。

因此，还存在对于具有PDE4抑制活性和毒蕈碱拮抗剂活性的联合的强度和益处化合物的需求，用于治疗和/或预防呼吸***疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，或炎性或过敏性疾病例如鼻炎(例如过敏性鼻炎)，特应性皮炎或牛皮癣。本发明涉及提供具有两种活性的双药效团的新概念。

发明概述

本发明提供了新的式(I)化合物和包含式(I)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。

式(I)的化合物由下列结构式代表：

其中

LINK是((CReRe)s3-(CRf＝CRf)v1-(CRgRg))s4-X₃-((CReRe)t2-(CRf＝CRf)v2-(CRgRg))t3；

X₁是氧，或N(R_4a)；

X₃是任选取代的杂芳环；

R_4a是氢、甲基或乙基；

R_5a是氢、甲基或乙基；

Z选自C(O)，S(O)_q，C(O)NH和C(O)O；

Z₁选自C(O)，S(O)_q，HNC(O)和OC(O)；

n是具有1、2或3的数值的整数；

m是0或者具有1或2的数值的整数；

q是0或者具有1或2的数值的整数；

v是具有1-5的数值的整数；

v1是0或者1-5的整数；

v2是0或者1-5的整数；

s3是0或者1-5的整数；

s4是0或者1-5的整数；

t2是0或者1-5的整数；

t3是0或者1-5的整数；

Re、Rf和Rg在各种情况下各自独立地选自氢或C_1-4烷基；

R¹选自C_1-3烷基，-CH₂-C_1-2氟代烷基和-CH₂CH₂OH；

R²选自氢原子，C_1-4烷基，C_1-2氟代烷基，环丙基，环丁基和(环丙基)甲基-；

R³选自任选取代的C_4-7环烷基，任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基，任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，和子式(dd)和(ee)的双环基；

n¹是具有1或2的数值的整数；

n²是具有1或2的数值的整数；

Y是O，S，SO₂或NR^10a；

R^10a是氢原子(H)，甲基，C(O)NH₂，C(O)-甲基，或C(O)-C₁氟代烷基；

Y¹、Y²和Y³独立地是CH₂或氧，条件是Y¹、Y²和Y³中的至多一个是氧；

并且其中当R³是C_4-7环烷基时，则该C_4-7环烷基在环碳上任选被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：氧代(＝O)；OH；甲氧基；C₁氟代烷氧基；NH₂；C_1-2烷基；C₁氟代烷基；-CH₂OH；-CH(Me)OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-C(O)OH；-C(O)NHR²⁴，其中R²⁴是H或甲基；-C(O)甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C_1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR²⁶，其中R²⁶是C_1-2烷基)；

并且其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH₂取代基不与式(I)的-NH-基团所键合的R³环碳键合；并且C_4-7环烷基的环碳上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、-CH₂OH、-CH(Me)OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂或-C(O)OH取代基在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的3-、4-或5-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上；

并且如果C_4-7环烷基在环碳上被-C(O)NHR²⁴或-C(O)甲基取代基取代，那么它在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的4-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上(其中，在这方面，认为R³环烷基环的1-位是与式(I)中的-NH-的连接点，也就是连接式(I)中的-NH-的环原子)；

并且其中，当R³是任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则R³是子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，其在环碳上任选被一或两个氧代(＝O)取代基取代；

并且其中，当R³是任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基时，则该环烯基在环碳上任选被一个氟或甲基取代基取代，并且与式(I)的-NH-基团键合的R³环碳不参与该环烯基双键的构成；

Ar₁和Ar₂独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基；

R₆是NR₇R₈，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基：

R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环；或相应的含有一或两个氮的双环；

R₉选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；

R_9a选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；

R_d在各种情况下独立地选自：氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，氨基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，＝O，C(O)C_1-2烷基，OC(O)R₁₇和C(O)N(R₁₀)₂；

R₁₅和R₁₆在各种情况下各自独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₁₇在各种情况下独立地选自：任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，杂环基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_a在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基-C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_a1在各种情况下独立地选自：氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_b在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_b1在各种情况下独立地选自：氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_c在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₁₀在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；

R_13a选自氢或C_1-2烷基；

R₁₃独立地选自氢，C_1-2烷基，-CH₂OH，-CH(CH₃)OH，-CH₂CH₂OH，OH和＝O；

X是(C(R₁₃))_p或(CR_eR_e)_s1-X₂-(CR_fR_f)_s2；

X₂是NR_13a，O，S(O)_m或C(O)；

s是0，或者具有1或2的数值的整数；

s1是0，或者具有1至2的数值的整数；

s2是0，或者具有1至2的数值的整数，条件是当R₆是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的杂环基，且X₂是NR_13a、O或S(O)_m且m是0或1时，则s2是1或2，或X是(CH(R₁₃))_p；

p是具有1或2的数值的整数；

t是具有1至4的数值的整数；

t1是0或具有1至4的数值的整数；

R₁₁和R₁₂独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₄和R₅各自独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的烯基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R₇选自氢或任选取代的C_1-4烷基；

R₈是(CR_d1R_d1)_t-NR₁₁R₁₂或(CR_d1R_d1)_t1-R₁₄；

R_d1在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；和

R₁₄选自C_1-4烷基，C₃-C₆环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基部分；

或其可药用盐。

本发明既提供了治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)所介导的疾病(其中乙酰胆碱与M3 mAChR结合)和磷酸二酯酶IV型(PDE4)所介导的疾病(由此化合物还与PDE4同种型结合)的方法，该方法包括给药需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其可药用盐。

式(I)化合物或其可药用盐的一个用途是治疗和/或预防哺乳动物的炎性和/或过敏性疾病。

通过鼻内给药途径，在本发明化合物范围之内的一或多种具体化合物可以适合用作双重PDE4/mAChR抑制剂。

本发明的化合物提供了单一化合物，其具有以平衡的方式针对每个分子靶点使每个药效团最佳化的特征。由此形成的体内分布可以在所限定的剂量范围内对两个靶具有作用效果和持续时间，例如抑制PDE-IV和拮抗mAChR。现在可以制备可以治疗复杂疾病病源的至少两个方面的化合物，例如，治疗在疾病例如COPD和哮喘中的支气管收缩和炎症。

本发明涉及一个分子(其通过两个药理学基团来保持药效)中具有双药效团的新的概念。本发明的另一个方面是：除了保持双重药理学活性之外，所述化合物可发展为有商业价值的活性。

在本发明的一个实施方案中，可以将所述化合物给药于有此需要的哺乳动物，每天合适地给药一至四次，优选，每天治疗一次或两次。合适地，通过局部或吸入(通过鼻子或口腔)给药化合物，用于治疗和/或预防先前与任何一个药效团的治疗有关的疾病。对于本文的目的，局部给药包括皮肤和肺组织给药。在这种具体情况中，是PDE4或M3介导的疾病。通常是炎性和/或过敏性疾病，例如，治疗COPD、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、鼻炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、变应性结膜炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。

通过吸入式给药途径，在本发明化合物范围之内的一或多种具体化合物可以适合用作双重PDE4/mAChR抑制剂。

通过鼻内给药途径，在本发明化合物范围之内的一或多种具体化合物可以适合用作双重PDE4/mAChR抑制剂。

通过局部给药途径，在本发明化合物范围之内的一或多种具体化合物可以适合用作双重PDE4/mAChR抑制剂。

在式(I)化合物中，R¹合适地选自C_1-3烷基，-CH₂-C_1-2氟代烷基或-CH₂CH₂OH。在本发明的一个实施方案中，R¹合适地选自C_1-3烷基，例如甲基，乙基，正丙基，或异丙基。在另一个实施方案中，R¹是乙基。

合适地，R²是氢，C_1-4烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，或正丁基，C_1-2氟代烷基，环丙基，环丁基，或(环丙基)甲基-。在本发明的一个实施方案中，R²是甲基，乙基，正丙基，异丙基或正丁基。在本发明的另一个实施方案中，R²是乙基。

合适地，R³是任选取代的C_4-7环烷基，或任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基，或任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，或子式(dd)或(ee)的双环基团；

合适地，n¹和n²独立地选自具有1或2数值的整数。

合适地，Y是O，S，SO₂或NR^10a。在本发明的一个实施方案中，Y是O。

合适地，R^10a是氢原子(H)，甲基，C(O)NH₂，C(O)-甲基，或C(O)-C₁氟代烷基。

合适地，Y¹、Y²和Y³各自独立地选自CH₂或氧，条件是Y¹、Y²和Y³中的至多一个是氧。

当R³是任选取代的C_4-7环烷基时，则该C_4-7环烷基环在环碳上任选被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：氧代(＝O)；OH；甲氧基；C₁氟代烷氧基；NH₂；C_1-2烷基；C₁氟代烷基；-CH₂OH；-CH(Me)OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-C(O)OH；-C(O)NHR²⁴，其中R²⁴是H或甲基；-C(O)甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C_1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR²⁶，其中R²⁶是C_1-2烷基)；其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH₂取代基不与式(I)的-NH-基团所键合的R³环碳键合。

当R³是任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，那么R³是子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，其在环碳上任选被一或两个氧代(＝O)取代基取代。

当R³是任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基时，则该-C_5-7环烯基在环碳上任选被一个氟或甲基取代基取代，并且与式(I)的-NH-基团键合的R³环碳不参与该环烯基双键的构成。

在本发明的一个实施方案中，当R³是子式(aa)的杂环基、Y是NR¹⁰时，那么R¹⁰不是C(O)-甲基或C(O)-C₁氟代烷基；当R³是子式(bb)的杂环基、Y是NR¹⁰时，那么R¹⁰不是甲基；当R³是子式(cc)的杂环基时，那么Y是O、S、SO₂或NR¹⁰，其中R¹⁰是H或甲基。

当R³是任选取代的C_4-7环烷基时，则在环碳上的任何-C(O)NHR²⁴或-C(O)R²⁵取代基在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的4-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位(其中，在这方面，认为R³环烷基环的1-位是与式(I)中的-NH-的连接点，也就是连接式(I)中的-NH-的环原子)。

当R³是任选取代的C_4-7环烷基时，那么在碳环上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、-CH₂OH、-CH(Me)OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂或-C(O)OH取代基在：R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环3-、4-或5-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上。

在本发明的一个实施方案中，R³是子式(bb)和(cc)。在本发明的另一个实施方案中，R³是子式(bb)和(cc)，n¹和n²独立地是1或2。在另一个实施方案中，Y是O，且n¹和n²是1。

在本发明的一个实施方案中，R³是子式(bb)。在另一个实施方案中，R³是子式(bb)，Y是O。在另一个实施方案中，R³是子式(bb)，Y是O，n¹是1。

合适地，X₁是氧或N(R_4a)。在本发明的一个实施方案中，X是N(R_4a)。

合适地，R_4a是氢、甲基或乙基。在本发明的一个实施方案中，R_4a是氢或甲基。在本发明的另一个实施方案中，R_4a是氢。

合适地，LINK是((CReRe)s3-(CRf＝CRf)v1-(CRgRg))s4-X₃-((CReRe)t2-(CRf＝CRf)v2-(CRgRg))t3。

合适地，X₃是任选取代的杂芳环。该杂芳环合适地选自任选取代的C₅-C₇单杂芳环或任选取代的C₈-C₁₂稠合的二环杂芳环。应当理解该稠环中只有一个环可为芳香性的，并且另一个环为部分不饱和的或饱和的且含有一个或多个另外的杂原子，合适地含有一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子。还应当理解在非芳香环中，该环中的氮原子可任选被C_1-6烷基或C(O)R18基团取代，其中R18是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、环烷基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基。在非芳香环中的环硫原子也可被氧化成亚磺酰基或磺酰基衍生物。

文中出现的术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”可互换使用。LINK杂芳基环的合适的实例包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、

唑基、噻唑基、异

唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、

二唑基、氧杂噻二唑基、***基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和尿嘧啶。

LINK稠合的二环芳香环的合适的实例包括但不限于吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，氮杂吲哚基，苯并

唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基和酞嗪基。

包含非芳香环的LINK稠合的二环体系的合适的实例包括但不限于二氢吲哚、茚满基、1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咯、1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-c呋喃或1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-c]噻吩。

在本发明的一个实施方案中，该LINK杂芳基选自吡啶(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶、呋喃、噻吩基、吡咯、1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咯或苯并咪唑。

LINK杂芳基环可任选被基团(Y₄)n₃取代，其中Y₄在各种情况下独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。应当注意Y₄基团可在稠合的二环体系的任一环上被取代。

合适地，n₃是具有1至4的数值的整数。

合适地，Re、Rf和Rg在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，Re、Rf和Rg都是氢。

合适地，v1是0或者1-5的整数。在本发明的一个实施方案中，v1是0。

合适地，v2是0或者1-5的整数。在本发明的一个实施方案中，v2是0。

合适地，s3是0或者1-5的整数。在本发明的一个实施方案中，s3是0。

合适地，s4是0或者1-5的整数。在本发明的一个实施方案中，s4是0。

合适地，t2是0或者1-5的整数。在本发明的一个实施方案中，t2是0。

合适地，t3是0或者1-5的整数。在本发明的一个实施方案中，t3是0。

在本发明的一个实施方案中，v1、v2、s3、s4、t2和t3都是0。

合适地，Z选自C(O)、S(O)_q、C(O)NH或C(O)O。

合适地，Z₁选自C(O)、S(O)_q、HNC(O)或OC(O)。

在本发明的一个实施方案中，Z和Z₁两个都是C(O)。在本发明的另一个实施方案中，Z是C(O)，Z₁是S(O)_q。在本发明的另一个实施方案中，Z是C(O)，Z₁是HNC(O)。在本发明的另一个实施方案中，Z是C(O)，Z₁是OC(O)。在本发明的一个实施方案中，Z和Z₁两个都是S(O)_q。在本发明的另一个实施方案中，Z是S(O)_q，Z₁是C(O)。在另一个实施方案中，Z是S(O)_q，Z₁是HNC(O)。在另一个实施方案中，Z是S(O)_q，Z₁是OC(O)。在另一个实施方案中，Z是C(O)NH，Z₁是C(O)。在另一个实施方案中，Z是C(O)NH，Z₁是S(O)_q。在另一个实施方案中，Z是C(O)NH，Z₁是S(O)_q。在另一个实施方案中，Z是C(O)NH，Z₁是OC(O)。在另一个实施方案中，Z是C(O)O，Z₁是HNC(O)。在另一个实施方案中，Z是C(O)O，Z₁是C(O)。在另一个实施方案中，Z是C(O)O，Z₁是S(O)_q。在另一个实施方案中，Z是C(O)O，Z₁是HNC(O)。在另一个实施方案中，Z是C(O)O，Z₁是OC(O)。合适地，当Z或Z₁是S(O)_q时，q是2。

合适地，q在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数。在本发明的一个实施方案中，当Z是S(O)_q时，q是2。在本发明的另一个实施方案中，当Z₁是S(O)_q时，q是2。在本发明的另一个实施方案中，当Z和Z₁两个都是S(O)_q时，q是2。

合适地，R_5a是氢、甲基或乙基。在本发明的一个实施方案中，R_5a是氢。

合适地，v是具有1-5的数值的整数。在本发明的一个实施方案中，v是1。

合适地，Ar₁和Ar₂独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基。在一个实施方案中，Ar₁和Ar₂独立地选自任选取代的芳基。在另一个实施方案中，Ar₁和Ar₂两个都独立地选自任选取代的苯基。

Ar₁和Ar₂在各种情况下独立地被下列基团取代一或多次，合适地是1至4次：卤素，例如氟，氯，溴或碘；氰基；羟基；羟基取代的C_1-4烷基；C_1-4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；S(O)_m′C_1-10烷基，其中m′是0、1或2，例如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；氨基，一或二取代的C_1-2烷基氨基；C_1-4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，或叔丁基；C_2-4烷基烯基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，或2-甲基-1-丙烯基；或卤素取代的C_1-4烷基，例如CH₂F，CH₂CH₂F，或CF₃。在本发明的一个实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基或氰基。在另一个实施方案中，任选的取代基独立地选自氟，氯，甲基，甲氧基或氰基。

Ar₁和Ar₂的合适杂芳基环的实例包括但不局限于：呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，

唑基，噻唑基，异

唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，

二唑基，氧杂噻二唑基，***基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基。在本发明的一个实施方案中，杂芳基环是吡啶。

在本发明的一个实施方案中，Ar₁和Ar₂两个都独立地选自任选取代的芳基，优选任选取代的苯基。在本发明的一个实施方案中，Ar₁和Ar₂两个都独立地选自任选取代的苯基。

在本发明的一个实施方案中，Ar₂环是苯基。

在本发明的一个实施方案中，Ar₁环是杂芳基环。在另一个实施方案中，Ar₁环是吡啶环。

在本发明的另一个实施方案中，Ar₁环是任选独立地被卤素、烷基、烷氧基或氰基取代一或多次的苯基。在另一个实施方案中，Ar₁环是任选独立地被氟、氯、甲基、甲氧基或氰基取代一或多次的苯基。

在本发明的另一个实施方案中，Ar₂环是苯基，Ar₁环是任选独立地被卤素、烷基、烷氧基或氰基取代一或多次的苯基。

对于本文的目的，当Ar₁是苯环时，在Ar₁部分上的环位置编号如下所示：

在一个实施方案中，Ar₁环是在5-或在6-位上单取代。在另一个实施方案中，如果Ar₁环是二取代的，则它在5-和6-位两个位置被取代。

在一个实施方案中，Ar₁环是任选取代的苯环。在另一个实施方案中，苯环被卤素、氰基或C_1-4烷氧基取代一或多次，合适地取代1至2次。在另一个实施方案中，Ar₁环是苯基，或为在6-位任选被例如氟或甲氧基取代的苯基。

合适地，R₆是NR₇R₈，或是子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基：

R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环，或相应的含有一或两个氮的双环。

合适地，当R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环或相应的含有一或两个氮的双环时，该环包括从子式(ff)至(nn)的环氮位置的变化。例如，在式(ff)中，氮在1-4位，其他选项包括在1-3或1-2位氮，它们都具有类似取代的R_a、R_b、R_b1、R₉等等的取代基。一些示例性的环系如下所示：

合适地，s是0，或是具有1或2的数值的整数。在本发明的一个实施方案中，s是1或2。在本发明的另一个实施方案中，s是1。

在本发明的一个实施方案中，R₆是子式(ff)的杂环基，并且s是1或2。在另一个实施方案中，R₆是子式(ff)的杂环基，s是1或2，且R_b独立地选自氢或甲基。

在另一个实施方案中，R₆是子式(jj)的杂环基。

合适地，R₇选自氢或任选取代的C_1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，R₇是氢或甲基。

合适地，R₈是(CR_d1R_d1)_t-NR₁₁R₁₂或(CR_d1R_d1)_t1-R₁₄。

合适地，t1是0或具有1至4的数值的整数。

合适地，R_d1在各种情况下独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基。

合适地，R₁₄选自C_1-4烷基，C₃-C₆环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，或任选取代的杂芳基部分。当R₁₄是子式(ff)、(ii)、(jj)、(ll)、(mm)和(nn)的杂环基时，则t1不是0。

合适地，当R₁₄是杂芳基时，它是单环的5至7元不饱和烃环，其含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子；或稠合的C₈-C₁₂芳香环，其包含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子。

杂芳基环的实例包括但不局限于：呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，异

唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，二唑基，氧杂噻二唑基(oxathiadiazolyl)，***基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，尿嘧啶，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，氮杂吲哚基，苯并

唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基和酞嗪基。在一个实施方案中，当R₁₄是任选取代的杂芳基时，它选自任选取代的噻吩基，任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。

合适地，当R₁₄是杂环基时，它是C₃-C₇单环非芳香烃环，其含有至少一个选自氮、氧、硫或氧化硫部分(例如S(O)_m，m是0或具有1或2的数值的整数)的杂原子，或该杂环基是稠合的C₈-C₁₂饱和或部分不饱和的环系，其中一个环可以是芳香环或杂芳香环。稠环的每个环可以具有4至7个环原子。合适的杂环基的实例包括但不局限于：上述杂芳基部分的饱和或部分饱和型式，例如四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫部分的氧化型式)，氮杂

二氮杂氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化型式)。在一个实施方案中，当R₁₄是任选取代的杂环时，该杂环是任选取代的哌啶基，哌嗪基，任选取代的氧代-六氢-1H-氮杂或任选取代的3′-[(1-氮杂双环-[2.2.2]辛-3-基。

在一个实施方案中，当R₁₄是C₃-C₆环烷基时，它合适地选自环丙基，环戊基或环己基。在另一个实施方案中，当R₁₄是C_1-4烷基时，它是乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基。

合适地，t是具有1至4的数值的整数。在一个实施方案中，t是1或2。

合适地，t1是0或具有1至4的数值的整数。在一个实施方案中，t1是0或1。在另一个实施方案中，t1是0。

合适地，R₁₁和R₁₂独立地选自氢或C_1-4烷基。

合适地，R_d在各种情况下独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基部分。当R_d是任选取代的部分(氢除外)时，该部分可以独立地被卤素例如氟或氯或C_1-2烷基取代一或多次，合适地取代1至4次。在本发明的一个实施方案中，R_d独立地是氢或甲基。

合适地，R₉是氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基，或C(O)C_1-2烷基。当R₉是任选取代的C_1-6烷基时，该烷基独立地被卤素、羟基、NR₁₅R₁₆、C_1-4烷氧基、S(O)_qC_1-4烷基取代一或多次，合适地取代1或2次。在本发明的一个实施方案中，R₉是氢或甲基。

合适地，R_9a是氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基，或C(O)C_1-2烷基。在本发明的一个实施方案中，R_9a是氢或任选取代的C_1-3烷基。

合适地，R_a在各种情况下独立地选自氢，C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基。在一个实施方案中，R_a独立地是氢或甲基。

合适地，R_a1在各种情况下独立地选自氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基。在一个实施方案中，R_a独立地是氢或甲基。

合适地，R_b在各种情况下独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，R_b独立地选自氢或甲基。

合适地，R_b1在各种情况下独立地选自氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，R_b1独立地选自氢或甲基。

合适地，R_d在各种情况下独立地选自氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，氨基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，＝O，C(O)C_1-2烷基，OC(O)R₁₇，或C(O)N(R₁₀)₂。当R_d是任选取代的C_1-6烷基时，该烷基独立地被卤素、羟基、NR₁₅R₁₆、C_1-4烷氧基、S(O)_qC_1-4烷基取代一或多次，合适地取代1或2次。在本发明的一个实施方案中，R_d是氢或甲基。

合适地，R_c在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基。

合适地，R₁₀独立地选自氢或C_1-4烷基。

合适地，R₁₅和R₁₆独立地选自氢或C_1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，R₁₅和R₁₆是氢或甲基。

合适地，R₁₇选自任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，杂环基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基。

合适地，X是(C(R₁₃))_p或(CR_eR_e)_s1-X₂-(CR_fR_f)_s2。

合适地，X₂是NR_13a，O，S(O)_m或C(O)。

合适地，R₁₃选自氢，C_1-2烷基，-CH₂OH，-CH(CH₃)OH，-CH₂CH₂OH，OH，或＝O。在本发明的一个实施方案中，R₁₃是氢。

合适地，R_13a选自氢、C_1-2烷基。在本发明的一个实施方案中，R_13a是氢。

合适地，s1是0或具有1至2的数值的整数。在本发明的一个实施方案中，s1是0。

合适地，s2是0或具有1至2的数值的整数。然而，当R₆是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的杂环基、X₂是NR_13a、O或S(O)_m(m是0或1)时，则s2是1或2，或X是基团(CH(R₁₃))_p。

合适地，p是具有1或2的数值的整数。

合适地，q是0或具有1或2的数值的整数。

合适地，n是具有1、2或3的数值的整数。

合适地，n₃是具有1至3的数值的整数。

合适地，m是0或具有1或2的数值的整数。

合适地，Y₄在各种情况下独立地选自氢，卤素，或C_1-4烷基，C₃-C₇环烷基，或C₃-C₇环烷基C_1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，Y₄是氢，且n₃是1。

合适地，R₄和R₅独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基。

在一个实施方案中，R₅是氢，n是1。在一个实施方案中，R₄是氢或C_1-4烷基。在另一个实施方案中，R₄和R₅两个都是氢，n是1。

在本发明的一个实施方案中，R³是吗啉代，X₁是N(R_4a)，Z是C(O)，Z₁是C(O)，n是1，v是1，R₅是氢，Ar₁和Ar₂是任选取代的苯环，X为(C(R₁₃))_p，R₁₃是氢，m是1，s3、v1、s4、t2、v2和t3都是零。

在另一个实施方案中，R¹是C_1-4烷基，R²是C_1-4烷基，R³是吗啉代，X₁是N(R_4a)，Z是C(O)，Z₁是C(O)，n是1，v是1，R₅是氢，Ar₁和Ar₂是任选取代的苯环，X为(C(R₁₃))_p，R₁₃是氢，m是1，s3、v1、s4、t2、v2和t3都是零。

在另一个实施方案中，R¹是C_1-4烷基，R²是C_1-4烷基，R³是吗啉代，X₁是N(R_4a)，Z是C(O)，Z₁是C(O)，n是1，v是1，R₅是氢，Ar₁和Ar₂是任选取代的苯环，X为(C(R₁₃))_p，R₁₃是氢，m是1，s3、v1、s4、t2、v2和t3都是零，且R₆为NR₇R₈。

在另一个实施方案中，R¹是C_1-4烷基，R²是C_1-4烷基，R³是吗啉代，X₁是N(R_4a)，Z是C(O)，Z₁是C(O)，n是1，v是1，R₅是氢，Ar₁和Ar₂是任选取代的苯环，X为(C(R₁₃))_p，R₁₃是氢，m是1，s3、v1、s4、t2、v2和t3都是零，且R₆是含有一个或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环，或含有一个或两个氮的相应的双环，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基。

在另一个实施方案中，R¹是C_1-4烷基，R²是C_1-4烷基，R³是吗啉代，X₁是N(R_4a)，Z是C(O)，Z₁是C(O)，n是1，v是1，R₅是氢，Ar₁和Ar₂是任选取代的苯环，X为(C(R₁₃))_p，R₁₃是氢，m是1，s3、v1、s4、t2、v2和t3都是零，且LINK是任选取代的吡啶。

本发明的另一个实施方案是式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物，其是上面所示的式(I)化合物的子化合物。

其中，

R¹是C_1-4烷基；

R²是C_1-4烷基；

R_4a选自氢、甲基或乙基；

R_5a选自氢、甲基或乙基；

Z₂和Z₃在各种情况下独立地选自氢，卤素，氰基和C_1-4烷氧基；

n₃是具有1至4的数值的整数；

n₄在各种情况下独立地选自0或具有1或2的数值的整数；

Y₄在各种情况下独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；并且Y₄基团中的两个与它们相连的碳一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的C₅-C₆环；

R₆是NR₇R₈，或是子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基：

R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环，或相应的含有一或两个氮的双环；

R₉选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；

R_9a选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；

R_d在各种情况下独立地选自氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，氨基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，＝O，C(O)C_1-2烷基，OC(O)R₁₇和C(O)N(R₁₀)₂；

R₁₅和R₁₆在各种情况下各自独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₁₇在各种情况下独立地选自任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，杂环基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_a在各种情况下独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基-C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_a1在各种情况下独立地选自氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_b在各种情况下独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_b1在各种情况下独立地选自氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_c在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₁₀在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；

R_13a选自氢、C_1-2烷基；

R₁₃独立地选自氢，C_1-2烷基，-CH₂OH，-CH(CH₃)OH，-CH₂CH₂OH，OH和＝O；

X是(C(R₁₃))_p或(CR_eR_e)_s1-X₂-(CR_fR_f)_s2；

X₂是NR_13a，O，S(O)_m或C(O)；

Re和Rf在各种情况下各自独立地选自氢或C_1-4烷基；

s是0，或是具有1或2的数值的整数；

s1是0或具有1至2的数值的整数；

s2是0或具有1至2的数值的整数，条件是当R₆是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的杂环基，和X₂是NR_13a、O或S(O)_m且m是0或1时，则s2是1或2，或X是(CH(R₁₃))_p；

p是具有1或2的数值的整数；

q是0或者具有1或2的数值的整数；

R₄选自氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C₃-C₇环烷基、任选取代的C₃-C₇环烷基C_1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R₇选自氢或任选取代的C_1-4烷基；

R₈是(CR_d1R_d1)_t-NR₁₁R₁₂或(CR_d1R_d1)_t1-R₁₄；

R_d1在各种情况下独立地选自：氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R₁₄选自C_1-4烷基、C₃-C₆环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基部分；

t是具有1至4的数值的整数；

t1是0或具有1至4的数值的整数；

R₁₁和R₁₂独立地选自氢或C_1-4烷基；和

星号表示连接至吡啶环上的位点；

或其可药用盐。

式中的星号表示Z的连接位点，或上式中所标的羰基与杂芳基环连接的位点。在上式中，该杂芳基描述为吡啶环，并可在吡啶环的1-3、1-4或1-5位上连接[如分子左手侧所示的星号]。

在本文中，除非具体定义，否则式(Ia)、(Ib)和(Ic)的所有取代基如上式(I)中所定义。

应该理解，本发明包括上文所描述的具体和优选的基团的所有组合。还应该理解，本发明包括具体基团或参数(例如S(O)_m，等等)可以存在多于一次的化合物。在这种化合物中，应理解，每个基团或参数独立地选自所列出的意义。当任何变项在结构式中存在一次以上时，其在各种情况下的定义与其在其它各种情况下的定义无关。

按照本发明的具体化合物包括在实施例中提到的那些化合物和它们的可药用衍生物。

本文使用的术语“可药用”是指适合于药用和兽药用的化合物。适合于药用的本发明化合物的盐和溶剂化物是化合物中的反离子或相关溶剂是可药用的那些化合物。然而，具有非可药用的反离子或相关溶剂的盐和溶剂化物也在本发明的范围之内，例如，在制备本发明的其它化合物和它们的可药用盐和溶剂化物过程中用作中间体。

本文使用的术语“可药用衍生物”是指任何可药用盐、溶剂化物或前体药物，例如，本发明化合物的酯，其在给药接受者时，能够提供(直接或间接地)本发明的化合物，或其活性代谢物或残余物。不用过多实验，本领域技术人员就可以识别这种衍生物。尽管如此，还应该参考Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第五版，Vol.1：Principles and Practice的内容，将其引入本文中用于参考(以说明这种衍生物的内容为限)。在一个实施方案中，可药用衍生物是盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一个实施方案中，可药用衍生物是盐、溶剂化物和酯。在本发明的又一个实施方案中，可药用衍生物是盐和酯，尤其是盐。

本发明的化合物可以是可药用盐形式，和/或可以以可药用盐形式给药。对于合适盐的综述，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。

典型地，通过使用目标酸或碱(视情况而定)，可以容易地制备可药用的盐。盐可以从溶液中沉淀，并且可以过滤收集，或可以通过蒸发溶剂来回收。

本发明化合物的盐可以例如包括酸加成盐，其由酸与式(I)化合物中存在的氮原子的反应所产生。包括在术语“可药用盐”内的盐指的是本发明化合物的无毒盐。合适的加成盐由可形成无毒盐的酸形成，实例是乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐(esylate)，乙磺酸盐(ethanesulphonate)，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)，哈胺(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，磷酸氢盐，氢碘酸盐，羟基萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸单钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-葡甲胺盐，草酸盐，丁酮二酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，丙酮酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，糖质酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐(teoclate)，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物，三氟乙酸盐和戊酸盐。

可药用碱盐包括：铵盐，例如三甲基铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，和与有机碱形成的盐，包括伯、仲和叔胺，例如异丙胺，二乙胺，乙醇胺，三甲胺，二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。

有机化学领域的技术人员可以理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，在这种溶剂中，它们进行反应，或它们从其中沉淀或结晶出来。这些复合物被称为“溶剂化物”。本文使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是指式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。对本发明来说，这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，使用的溶剂是可药用溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水。与水的复合物被称为“水合物”。本发明化合物的溶剂化物在本发明的范围之内。

本文使用的术语“前体药物”是指可在身体内，例如，通过在血液中水解转化为具有医学效果的其活性形式的化合物。可药用前体药物描述在下列文献中：T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；和D.Fleisher，S.Ramon and H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，将其每篇引入到本文中作为参考。

前体药物是任何共价键合的载体，当将这种前体药物给药患者时，其在体内释放式(I)的化合物。一般通过修饰官能团来制备前体药物，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前体药物包括，例如，其中羟基或氨基与任何基团键合的本发明化合物，当将其给药患者时，可以裂解形成羟基或氨基。由此，前体药物的代表性实例包括(但不局限于)：式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯，等等。酯本身可以是活性的，和/或，可以在人体中的体内条件下水解。合适可药用的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。

除非具体定义，否则，本文使用的“任选取代的”是指这样的基团，例如，卤素，例如氟，氯，溴或碘；羟基；羟基取代的C_1-10烷基；C_1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C_1-10烷氧基；S(O)_m烷基，例如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；酮(-C(O))，或醛(-C(O)R_6′)，例如C(O)C_1-10烷基或C(O)芳基，其中R_6′氢，C_1-10烷基，C_3-7环烷基，杂环基，杂环基C_1-10烷基，芳基，芳基C_1-10烷基，杂芳基或杂芳基C_1-10烷基(其中R_6′部分(氢除外)本身可以独立地被下列基团任选取代1或2次：卤素；羟基；羟基取代的烷基；C_1-4烷氧基；S(O)_mC_1-4烷基；氨基，单和二取代的C_1-4烷基氨基；C_1-4烷基，或CF₃)；C(O)OR_6′；NR_4′R_14′，其中R_4′和R_14′各自独立地是氢或C_1-4烷基，例如氨基或单或二取代的C_1-4烷基，或其中R_4′R_14′可以与它们相连接的氮一起环化，形成5至7元环，该环任选含有选自O/N/S的另外杂原子；C_1-10烷基，C_3-7环烷基，或C_3-7环烷基C_1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，等等，或环丙基甲基；卤素取代的C_1-10烷基，例如CF₂CF₂H或CF₃；任选取代的芳基，例如苯基，或任选取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基，其中含有这些芳基的部分也可以被下列基团取代一至两次：卤素；羟基；羟基取代的烷基；C_1-4烷氧基；S(O)_mC_1-4烷基；氨基，单和二取代的C_1-4烷基氨基；C_1-4烷基，或CF₃。

本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指卤素，氯、氟、溴和碘。

本文使用的术语“C_1-10烷基”或“烷基”或“烷基1-10”是指含有指定数目碳原子的直链和支链烃链，例如，C_1-10烷基是指至少1个和至多10个碳原子的直链或支链烷基链，除非另外限制链长。本文使用的“烷基”的实例包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丁基，异丙基，仲丁基，叔丁基或叔丁基和己基，等等。

本文使用的术语“烯基”是指含有指定数目碳原子、并且包含至少一个双键的直链或支链烃链。例如，C_2-6烯基是指含有至少2个和至多6个碳原子且含有至少一个双键的直链或支链烯基。本文使用的“烯基”实例包括但不局限于：乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，3-己烯基，1，1-二甲基丁-2-烯基，等等。

本文使用的术语“烷氧基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C_1-6烷氧基是指含有至少1个和至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文使用的“烷氧基”的实例包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，丙-2-氧基，丁氧基，丁-2-氧基，2-甲基丙-1-氧基，2-甲基丙-2-氧基，戊氧基和己氧基。

本文使用的术语“环烷基”是指含有指定数目碳原子的环状基团，例如非芳香烃环。例如，C_3-7环烷基是指含有至少3个和至多7个环碳原子的非芳香环。本文使用的“环烷基”的代表性的实例包括但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，等等。

本文使用的术语“环烯基”是指环状基团，例如，含有指定数目碳原子，优选5至7个碳，具有至少一个双键的非芳香烃环，包括但不局限于环戊烯基，环己烯基，等等。

在所有情况下，本文使用的术语“烯基”是指2-10个碳原子的直链或支链基团，除非限制其中的链长，包括但不限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，等等。

本文使用的术语“芳基”是指苯基、萘基和茚。

本文使用的术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的单环的5至7元不饱和烃环，所述杂原子选自氧、氮和硫。杂芳基环的实例包括但不局限于：呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，异

唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，

二唑基，氧杂噻二唑基，***基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基和尿嘧啶。本文使用的术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的稠合芳香环，所述杂原子选自氧、氮和硫。每个稠环可以含有五个或六个环原子。稠合芳香环的实例包括但不局限于：吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，氮杂吲哚基，苯并唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基和酞嗪基。

本文使用的术语“杂环”、“杂环基部分”和“杂环基”是指单环的3至7元饱和或非芳香的不饱和烃环，其含有至少一个杂原子，所述杂原子选自氮、氧、硫或氧化硫部分，例如S(O)_m，m是0或具有1或2的数值的整数。术语“杂环”、“杂环基部分”和“杂环基”也指的是饱和或部分不饱和的稠环，其中一个环可以是芳香或杂芳香环。每个稠环可以具有4至7个环原子。杂环基的实例包括但不局限于：上述杂芳基部分的饱和或部分饱和型式，例如四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫部分的氧化型式)，氮杂二氮杂

氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化型式)。

本文使用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”是指与芳基、杂芳基或杂环基部分(也如上所定义)连接的C_1-4烷基(如以上所定义)，除非另有陈述。

本文使用的术语“亚磺酰基”是指相应的硫化物的氧化物S(O)，术语“硫基(thio)”是指硫化物，术语“磺酰基”是指完全氧化的S(O)₂部分。

本文使用的术语“芳酰基”是指C(O)Ar，其中Ar是苯基，萘基或芳基烷基衍生物(例如，上面所定义)，这种基团包括但不局限于苄基和苯乙基。

本文使用的术语“烷酰基”是指C(O)C_1-10烷基，其中烷基如以上所定义。

本文使用的术语“任选”是指随后描述的情况可以或不可以出现，并且包括出现和不出现两种情况。

本文使用的术语“取代的”是指用指定的一个或多个取代基的取代，允许多个取代度，除非另有说明。

关于立体异构体，本文通式的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以存在外消旋体、外消旋混合物和单一对映异构体或非对映异构体形式。所有这种异构体形式包括在本发明范围之内，包括其混合物。

也可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。本发明包括本发明化合物的各个立体异构体，如果合适的话，包括其各个互变异构形式以及其混合物。

非对映异构体或顺和反异构体的分离可以利用通用方法实现，例如，分步结晶，色谱或H.P.L.C。试剂的立体异构混合物也可以如下制备：由相应的光学纯中间体来制备，或使用合适的手性载体将相应的外消旋体进行拆分，例如H.P.L.C.，或将非对映异构体的盐(由相应的外消旋体与合适旋光活性酸或碱的反应形成)进行分步结晶，视情况而定。

此外，本文通式的化合物的一些结晶形式可以以多晶型物形式存在，其包括在本发明中。

本发明化合物的示例性化合物包括本文实施例的化合物的外消旋体或旋光活性形式，和其可药用盐。

治疗方法

为了在治疗中使用式(I)的化合物或其可药用盐，通常按照标准制药方法将其配制为药物组合物。因此，本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物和可药用载体或稀释剂。

式(I)的化合物、其可药用盐和含有它们的药物组合物可以方便地通过药物给药通常所使用的任何途径给药，例如，口服、局部、胃肠外或吸入途径。式(I)的化合物可以用常规剂型来给药，常规剂型是按照常规方法将式(I)化合物与标准药物载体进行组合来制备的。式(I)的化合物也可以以常规剂量与已知的第二种治疗活性化合物组合给药。这些方法可以包括(视情况而定)：将各组分混合、粒化、压制或溶解得到目标制剂。应理解，可药用特性或稀释剂的形式和特征是由与其组合的活性组分数量、给药途径及其它众所周知的变项来确定的。载体必须是“可接受的”，与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。

使用的药物载体可以是例如固体或液体。固体载体的实例是乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，凝胶，琼脂，果胶，***胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油，水，等等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的时间延迟物质，例如单独或与石蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

可以使用多种药物形式。由此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂，放入硬胶囊中的粉末或球粒形式，或锭剂或糖锭形式。固体载体的量可以广泛地变化，但优选大约25mg至大约1g。当使用液体载体时，制剂是糖浆剂、乳剂、软胶囊或无菌注射液体，例如针剂或非水液体混悬剂形式。

式(I)的化合物可以局部给药，也就是非全身性给药。这种方式包括：将式(I)的化合物外部施加到表皮上或口腔中，和将这种化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，以使化合物不会显著地进入血液中。与此相反，全身性给药是指口服、静脉内、腹腔内和肌内给药。

适合于局部给药的制剂包括：适合于通过皮肤渗透达到炎症位点的液体或半液体制剂，例如涂沫剂，洗剂，乳膏剂，软膏剂或糊剂，和适合于给药眼睛、耳朵或鼻子的滴液。对于局部给药来说，活性组分可以是制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％重量。然而，可以是制剂的多达10％w/w，但优选包含小于5％w/w，更优选0.1％至1％w/w。

按照本发明的洗剂包括适合于给皮肤或眼睛施用的那些洗剂。洗眼剂可以包含无菌水溶液，任选含有杀菌剂，并且可以利用与制备滴液相似的方法来制备。给皮肤施用的洗剂或涂沫剂也可以包含促进干燥和冷却皮肤的试剂，例如醇或丙酮，和/或增湿剂，例如，甘油或油，例如蓖麻油或花生油。

按照本发明的乳膏剂、软膏剂或糊剂是供外用的活性组分的半固体制剂。它们可以如下制备：借助于合适工具，将细碎或粉未状的活性组分(单独或在溶液中，或悬浮在水溶液或非水液体中)与油脂或非油脂基料混合。基料可以包括：烃，例如硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂；胶浆；天然源的油，例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或它的衍生物，或脂肪酸，例如硬脂酸或油酸，以及醇，例如丙二醇，或大粒凝胶。制剂可以含有任何合适的表面活性剂，例如，阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂，例如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包含悬浮剂，例如天然胶、纤维素衍生物或无机物质，例如二氧化硅(silicaceous silicas)，及其它组分，例如羊毛脂。

按照本发明的滴液可以包含无菌水溶液或油溶液或悬浮液，并且可以如下制备：将活性组分溶解在合适的灭菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适防腐剂的水溶液中，并且优选包含表面活性剂。然后可以将得到的溶液过滤澄清，转入合适容器中，然后将容器密封，利用高压灭菌或保持在98-100℃半小时。或者，可以通过过滤来灭菌溶液，并且利用无菌技术将其转入容器中。适合于包含在滴液中的灭菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)，苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制备油溶液的合适溶剂包括甘油、稀的醇和丙二醇。

式(I)的化合物可以胃肠外给药，也就是通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、***内或腹膜内给药。通常优选肠胃外给药的皮下和肌内形式。可以利用传统方法制备这种给药的合适剂型。式(I)的化合物也可以通过吸入方式给药，也就是通过鼻内和口腔吸入方式给药。可以利用传统方法制备这种给药的合适剂型，例如气雾剂或计量剂量吸入器。

在本发明的一个实施方案中，通过口腔吸入或鼻内给药方式递送本发明的药剂。可以利用传统方法制备这种给药的合适剂型，例如气雾剂或计量剂量吸入器。

对于吸入给药，所述化合物可以方便地以气雾剂喷射形式递送，用加压包装或雾化器，借助于合适的发射剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氢氟代烷例如四氟乙烷或七氟丙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀来确定剂量单位，以便递送计量的数量。可以配制用于吸入器或吹入器的例如凝胶的胶囊和药筒，使其含有本发明化合物的与合适粉末基料例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

通过吸入方式局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于例如凝胶的胶囊和药筒中，或例如层叠铝箔的泡罩中，在吸入器或吹入器中使用。粉末混合物制剂通常含有用于吸入本发明化合物的粉末混合物和合适的粉末基料(载体/稀释剂/赋形剂物质)，例如单、二或多糖(例如乳糖或淀粉)。

每个胶囊或药筒通常可以含有20μg-10mg之间的式(I)的化合物，任选与另一种治疗活性组分组合。或者，可以提供没有赋形剂的本发明的化合物。

合适地，包装/药物分配器是选自储存式干粉吸入器(RDPI)、多剂量干粉吸入器(MDPI)和计量剂量吸入器(MDI)的类型。

对于储存式干粉吸入器(RDPI)，是指具有储存器形式包装的吸入器，适合于包含多种干粉形式的药物(非计量的剂量)，并且包括从储存器至递送位置的计量药物剂量的工具。计量工具可以例如包括计量杯，其可从第一个位置(在该位置，杯子可以充满源于储存器的药物)移动至第二个位置(在该位置，患者可以吸入定量的药物剂量)。

多剂量干粉吸入器(MDPI)，其是指适合于分配干粉形式药物的吸入器，其中药物包含在含有(或者携带)多重限定剂量(或其部分)药物的多重剂量包装之内。在优选的方面，载体具有泡罩包装形式，但它还可以例如包括基于胶囊的包装形式或载体，其中药物已经通过任何合适的方法施加到这种载体上，合适的包装包括刻印、涂刷和真空闭合密封。

在递送多重剂量的情况下，制剂可以预先计量(例如按照Diskus所述，参见GB 2242134，US专利号6,632,666，5,860,419，5,873,360和5,590,645或Diskhaler所述，参见GB 2178965，2129691和2169265，US专利号4,778,054，4,811,731，5,035,237，在此将其公开内容引入作为参考)或在使用中计量(例如按照Turbuhaler所述，参见EP 69715，或用US专利号6,321,747中描述的装置，其公开内容引入本文作为参考)。单位剂量装置的实例是Rotahaler(参见GB 2064336和US专利号4,353,656，其公开内容引入本文作为参考)。

Diskus吸入装置包括由具有许多凹穴的基片形成的细长板条(凹穴沿着其长度配置)和将其密封的盖片，但可以剥落密封，以限定许多容器，每个容器具有含有式(I)化合物，优选与乳糖混合的吸入制剂。

优选地，板条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部分，并且构制至少一个所述前端部分与卷绕工具相连接。也优选，在基质和盖片之间的真空密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端以轴向方式从基片上剥离。

在一方面，多剂量包装是包括贮存干粉形式药物的多泡罩的泡罩包装。通常以便于药物从中释放的规则方式布置泡罩。

在一方面，多剂量泡罩包装包括以通常环形方式、在盘状形式泡罩包装上布置的多个泡罩。在另一个方面，多剂量泡罩包装是细长的形式，例如包括条状或带状。

在一方面，多剂量泡罩包装限定在彼此固定的可剥离的两个部分之间。US专利号5,860,419、5,873,360和5,590,645描述了这种一般类型的药物包装。在这个方面，该装置通常配有开口部位，其包括用于剥离部件的剥离工具，以接近各个药物剂量。合适地，该装置适合于其中剥离元件是细长片材(其限定许多沿着其长度配置的药物容器)的使用形式，该装置装备有标引工具，用于按顺序标引各个容器。更优选，该装置适合于其中一个片材是具有许多凹穴的基片和其它片材是盖片，各个凹穴和盖片的相邻部分限定相应的一个容器的使用形式，该装置包括用于移开在开口部位相隔的盖片和基片的驱动设备。

计量剂量的吸入器(MDI)是指适合于分配气雾剂形式药物的药物分配器，其中药物包含在气雾剂容器中，该容器适合于含有基于推进剂的气雾剂药物制剂。气雾剂容器典型地配有计量阀，例如滑阀，用于将气雾剂形式药物制剂释放给患者。通常将喷雾剂容器设计成能够借助阀通过每次启动递送预定剂量的药物，该阀可以通过在容器保持固定时按下阀门或通过阀门保持固定时按下容器来打开。

如果药物容器是气雾剂容器，阀门典型地包括：阀体(具有入口，药物气雾剂可以通过其进入所述阀体)，出口(气雾剂可以通过其脱离阀体)，和打开/封闭装置(利用其可以控制通过所述出口的气流)。

阀门可以是滑阀，其中打开/封闭装置包括密封环和密封环可接触的、具有分配路径的阀杆，阀杆可在阀门-关闭至阀门-开启位置之内滑动，其中阀体内部通过分配路径与阀体外部相联系。

典型地，阀门是计量阀。计量体积典型地从10到100μl，例如25μl、50μl或63μl。合适地，阀体限定用于计量药物制剂量的计量室和打开/封闭装置，利用打开/封闭装置可控制通过入口到流量计室的气流。优选，阀体具有通过第二入口与计量室联系的样品室，所述入口借助于打开/封闭装置是可控制的，由此可以调节药物制剂进入计量室内的气流。

阀门也可以包括具有室和延伸进室内的阀杆的′自由流动气雾剂阀门′，并且可以相对于室在分配和非分配位置之间移动。阀杆具有一定构造，室具有内部配置，如此就可以在其中限定计量体积，并且在非分配和分配位置之间移动期间，阀杆可以顺序地：(i)使自由流动的气雾剂进入室内，(ii)在阀杆的外表面和室的内表面之间限定加压气雾剂的封闭计量体积，和(iii)在室内移动封闭计量体积，不会减少封闭计量体积的量，直到计量体积与出口路径连接为止，由此分配加压气雾剂的计量体积。这种类型的阀门描述在U.S.专利号5,772,085中。另外，鼻内递送本化合物是有效的。

为了配制有效的药学鼻用组合物，必须将药物容易地递送到鼻腔(靶组织)的所有部分，在鼻腔中完成其药理学功能。另外，药物应该保持与靶组织接触相对长的时间。要使药物保持与靶组织接触时间长，该药物必须能够抵抗鼻部通道中起到从鼻子中除去微粒作用的那些阻力。称为′粘液纤毛清除率′的这种阻力被认为其以快速方式从鼻子中除去微粒是非常有效的，例如在从微粒进入鼻子时的10-30分钟之内。

鼻用组合物的其它所需要的特征是其不能含有引起使用者不适的组分、其具有令人满意的稳定性和贮存性能、并且其不包含认为对环境不利的组分例如臭氧消耗剂。

当给鼻子给药时，本发明制剂对于患者的合适给药方式是鼻腔清洁之后深深地吸入。在吸入期间，将制剂施加到一个鼻孔，同时人工挤压另一个鼻孔，然后对另一个鼻孔重复这种过程。

在一个实施方案中，将本发明制剂施用到鼻部通道的方法是使用预压缩泵。最优选，预压缩泵是Valois SA制造的VP7型。因为它可以保证制剂在施加足够压力之前不释放，因此这种泵是有利的。另外，可以使用较小的剂量。预压缩泵的另一个优点是可以确保喷雾剂的雾化，这样在达到有效雾化喷雾剂的阈压力之前不会释放制剂。典型地，可以与能够保持10-50ml制剂的瓶一起使用VP7型。每次喷雾将典型地递送50-100μl的该种制剂，因此，VP7型能够提供至少100个计量剂量。

用于通过吸入局部递送到肺的喷雾剂组合物，可以例如将其配制为水溶液或悬浮液或由加压包装递送的气雾剂，例如借助于合适液化推进剂的定量吸入器。适合于吸入的气雾剂组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常含有式(I)的化合物，任选与其它治疗活性组分组合，以及合适的推进剂，例如氟烃或含氢的氯氟烃或其混合物，尤其是氢氟烷，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。气雾剂组合物可以不含赋形剂，或可以任选含有本领域众所周知的其它制剂赋形剂，例如表面活性物质，例如油酸或卵磷脂和共溶剂，例如乙醇。加压制剂通常容纳在靠近阀门(例如计量阀)并固定到配有接头的启动器上的小罐(例如铝罐)中。

希望通过吸入给药的药物具有可控制的粒径。吸入支气管***中的最佳粒径通常是1-10μm，优选2-5μm。通常当吸入达到小呼吸道时，具有超过20μm大小的微粒就太大了。为了达到这些微粒尺寸，可以将制备的活性组分微粒通过常规方法例如微粉化来减小尺寸。可以通过空气分级或筛选来分离出所需要的级分。合适地，微粒是结晶形式。通常，当使用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒径将远远大于所吸入的本发明范围内的药物的粒径。当赋形剂是乳糖时，典型地以磨碎乳糖的形式存在，其中至多85％的乳糖微粒具有60-90μm的MMD，至少15％具有小于15μm的MMD。

鼻内喷雾剂可以用含水或非水赋形剂外加试剂例如增稠剂、调节pH值的缓冲盐或酸或碱、等渗性调节试剂或抗氧化剂配制。

通过雾化吸入的溶液可以用含水赋形剂外加试剂例如酸或碱、缓冲盐、等渗性调节试剂或抗微生物试剂配制。可以通过过滤或在高压釜中加热来将它们灭菌，或以非无菌产品的形式提供。

对于本文公开的使用式(I)化合物的所有方法，日局部给药方案优选0.01mg至1000mg，每天给药1至4次。日吸入计量方案优选每天大约0.05微克/千克至大约1毫克/千克，更优选大约0.2微克/千克至大约20微克/千克，以一个或多个日剂量的形式给药。日鼻内计量方案优选每天大约0.05微克/千克至大约1毫克/千克，更优选大约0.2微克/千克至大约20微克/千克，以一个或多个日剂量的形式给药。本领域技术人员也会认识到，可以根据所治疗病症的性质和程度、给药形式、途径和部位、和所治疗的具体患者，确定式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单一剂量的最佳数量和间隔，并且这种最佳条件可以通过传统方法确定。本领域技术人员也会理解，最佳治疗疗程(course of treatment)，即每天给药几个剂量(number of doses)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐确定天数，可以使用治疗测定试验的常规疗程、由本领域技术人员确定。

式(I)的新化合物也可以与需要拮抗毒蕈碱性受体或PDE-IV酶的非人哺乳动物的兽医学治疗结合使用。尤其是，在动物中治疗性或预防性治疗包括例如本文在治疗方法部分中指明的那些疾病状态。

本文中使用的治疗可以包括预防。它也可包括可以提高治疗结果的患者的症状减轻、症状改善、严重度降低、发病率降低、或任何其它方面的变化。

应该理解，除了上述组分之外，本发明的制剂可以包括本领域的其它常规试剂，考虑到所述制剂的类型，例如适合于口服的那些制剂，可以包括调味剂，或用于吸入的那些制剂，可以包括载体，例如乳糖。

在单一分子内的双药效团(毒蕈碱性受体的拮抗剂和PDE4酶的抑制剂)的预期治疗活性，在肺内既可以作为支气管扩张药(由毒蕈碱性受体拮抗活性和PDE4抑制作用提供)、也可以作为抗炎药(通过抑制PDE4酶来升高3′，5′-环腺苷酸(cAMP)的胞液水平，并阻断免疫和固有细胞上的毒蕈碱性受体所介导的其它前炎性机理)。通过调节相同细胞内的两个靶而使下游信号途径同时相互作用，还存在进一步确定的共同作为抗炎药的潜力。

毒蕈碱性受体与G-蛋白(M₁、M₃和M₅通过G_q/11，M₂和M₄通过G_i/0)偶合，可以导致许多胞内靶和信号级联反应的激活作用。例如，通过G_i/0的M₂和M₄受体可以降低细胞腺苷酰环化酶水平，并且提高MAP激酶的激活作用，而通过G_q/11的M₁、M₃和M₅受体可以提高磷脂酶Cβ(PLCβ)，并且提高MAP激酶的激活作用(Nathanson NM.A multiplicity of muscarinic mechanisms：enough signaling pathways to take your breathe away.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2000；97：6245-6247.Lanzafame AA.Cellular signaling mechanisms for muscarinic acetylcholine receptors.Recept.Chann.2003；9：241-260)。

因此，通过抑制PDE4酶(该酶负责将cAM分解为5′-AMP)、通过提高腺苷酰环化酶活性(该酶负责将ATP转化为cAMP)、通过阻断免疫细胞上的M₂受体，还有提高cAMP的胞内水平的潜力，由此通过G_i/0抑制乙酰胆碱信号，并因此抑制腺苷酰环化酶活性的降低。在相同细胞中，M2受体封闭和PDE4抑制的同时作用，将通过提高细胞内cAMP的总浓度的两个独立机理而因此导致胞内cAMP的升高。已经表明，环AMP的水平升高，在一系列免疫细胞，包括T细胞，巨噬细胞和嗜中性白细胞以及固有的肺细胞，例如上皮细胞和气道平滑肌细胞中具有抗炎作用。升高的cAMP还可以导致气道平滑肌松弛作用，并且可以提供与M3受体封闭无关的、引发支气管扩张的进一步的机理。对于PDE4抑制剂在呼吸***疾病中的潜在治疗活性的全部综述，参见：Kroegel C & Foerster M.Phophodiesterase-4 inhibitors as a novel approach for the treatment of respiratory disease：cilomilast.Expert Opin.Investig.Drugs 2007；16：109-124。Dastidar SG.等人，Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases.Curr.Opin.Investig.Drugs 2007；8：364-372。Krymskaya VP & Panettieri RA.Phosphodiesterases regulate airway smooth muscle function in health and disease Curr.Top.Dev.Biol.2007；79：61-74。Spina D.The potential of PDE4 inhibitors in respiratory disease.Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy 2004；3：231-236。

通过调节这些独立的靶，单一药物(其在相同细胞中作用于毒蕈碱性受体，并作为PDE4抑制剂)在肺内的分布，对于协同的抗炎或支气管扩张活性提供了最大的机会。和共同给药直接针对每个靶的两个药效团相对比，这种途径给这两个独立机理的相互作用最大化提供了更大的可能性，因为通过第二个途径不能保证在肺细胞中的共同分布。因此，和给药直接针对每个靶的两个独立的药效团对比，本文提出的新的单一双药效团途径，为共同分布至肺细胞中提供显著更大的可能性。进一步地，这种药效团也更容易与治疗呼吸***疾病的现有或其它新的吸入治疗进行组合。

因此，按照本发明的化合物和药物制剂可以与一或多种其它治疗剂组合使用或包含一或多种其它治疗剂，例如选自消炎药，其它选择性的抗胆碱能的药剂(尤其是M₁、M₂或M₁/M₂受体拮抗剂)，β₂-肾上腺素受体激动剂，抗感染药剂(例如抗生素，抗病毒药)，或抗组胺剂。由此，在另一方面，本发明提供了组合(combination)，其包含式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物，以及一或多种其它治疗活性剂，例如选自消炎剂(例如皮质类甾醇或NSAID)，抗胆碱能的药剂，β₂-肾上腺素受体激动剂，抗感染药(例如抗菌药或抗病毒药)，或抗组胺剂。本发明的一个方面是组合，其包含式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物，以及皮质类甾醇和/或抗胆碱能药和/或PDE-4抑制剂。优选的组合是包含一或两种其它治疗剂的那些组合。

本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐)或前体药物或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)形式的其它治疗组分，以使治疗组分的活性和/或稳定性和/或物理性质(例如溶解性)最佳化。同样清楚的是，如果合适的话，可以使用光学纯形式的治疗组分。

本发明的一种合适组合包含本发明的化合物以及β₂-肾上腺素受体激动剂。β₂-肾上腺素受体激动剂的实例包括：沙美特罗(其可以是外消旋体或单一对映异构体，例如R-对映异构体)，沙丁胺醇，福莫特罗，沙甲胺醇(salmefamol)，非诺特罗或特布他林和其盐，例如，沙美特罗的羟萘甲酸盐，沙丁胺醇的游离碱或硫酸盐，或福莫特罗的富马酸盐。长效β₂-肾上腺素受体激动剂是优选的，尤其是治疗效果超过24小时的那些，例如沙美特罗或福莫特罗。

合适的长效β₂-肾上腺素受体激动剂包括描述在下列文献中的那些：WO02/66422A，WO02/270490，WO02/076933，WO03/024439，WO03/072539，WO 03/091204，WO04/016578，WO04/022547，WO04/037807，WO04/037773，WO04/037768，WO04/039762，WO04/039766，WO01/42193和WO03/042160，将其公开内容引入到本文中作为参考。

优选的长效β₂-肾上腺素受体激动剂是：

3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；

3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；

N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺，和

N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺。

合适的消炎剂包括皮质类甾醇。可以与本发明化合物的组合使用的合适皮质类甾醇是那些可口服和吸入的皮质类甾醇和具有抗炎活性的其前体药物。实例包括甲基氢化***龙，***龙，***，丙酸氟替卡松，6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯，倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)，布***，氟尼缩松，莫美达松酯(例如糠酸酯)，曲安奈德，罗氟奈德(rofleponide)，环索奈德，(16α，17-[[(R)-环己基亚甲基]二(氧基)]-11β，21-二羟基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮)，丙酸布替可特，RPR-106541，和ST-126。优选的皮质类甾醇包括：丙酸氟替卡松，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯，和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯，更优选6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯。

对反式激活的反式阻抑作用具有选择性，具有糖皮质激素激动作用，而且可以用于组合治疗的非甾体化合物包括下列专利中所包括的那些：WO03/082827，WO01/10143，WO98/54159，WO04/005229，WO04/009016，WO04/009017，WO04/018429，WO03/104195，WO03/082787，WO03/082280，WO03/059899，WO03/101932，WO02/02565，WO01/16128，WO00/66590，WO03/086294，WO04/026248，WO03/061651，WO03/08277。

合适的消炎剂包括非甾体的消炎药物(NSAID′s)。合适的NSAID′s包括：色甘酸钠，萘多罗米钠，白细胞三烯拮抗剂，白细胞三烯合成的抑制剂(例如，孟鲁司特)，iNOS抑制剂，类胰蛋白酶和弹性酶抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如，腺苷2a激动剂)，细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如CCR3拮抗剂)或细胞因子合成的抑制剂，5-脂氧合酶抑制剂，p38抑制剂和IKK2抑制剂。合适的其它β₂-肾上腺素受体激动剂包括：沙美特罗(例如，羟萘甲酸盐形式)，沙丁胺醇(例如，硫酸盐或游离碱形式)，福莫特罗(例如，富马酸盐形式)，非诺特罗或特布他林和其盐。iNOS(可诱导的氧化氮合酶抑制剂)优选用于口服给药。合适的iNOS抑制剂包括公开在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中的那些。合适的CCR3抑制剂包括公开在WO02/26722中的那些。

合适的抗组胺剂(也称为H₁-受体拮抗剂)包括已知可抑制H₁-受体、并且对于人类使用是安全的许多拮抗剂中的任何一种或多种。所有的都是组胺与H₁受体相互作用的可逆性的、竞争性抑制剂。这些抑制剂中的大部分(主要是第一代拮抗剂)通常由三种类型的抗组胺剂代表：乙醇胺、乙二胺和烷基胺。另外，其它第一代抗组胺剂包括：可以鉴定为基于哌嗪和吩噻嗪的那些抗组胺剂。第二代拮抗剂(其是非镇静剂)具有类似的构效关系，由于它们保持了核心亚乙基(烷基胺)或具有哌嗪或哌啶的模拟叔胺基团。示例性的拮抗剂如下：

乙醇胺：马来酸氯苯吡醇胺，富马酸氯马斯汀，盐酸苯海拉明和茶苯海明。

乙二胺：马来酸吡拉明，扑敏宁HCl和柠檬酸扑敏宁。

烷基胺：氯苯吡胺和它的盐，例如马来酸盐，和阿伐斯汀。

哌嗪：羟嗪HCl，双羟萘酸羟嗪，赛克力嗪HCl，乳酸赛克力嗪，美其敏HCl和西替利嗪HCl。

哌啶：阿司咪唑，左卡巴斯汀HCl，氯雷他定或它的去羰乙氧基类似物，和特非那定和非索非那定盐酸盐，或另一种可药用盐。

可以方便地提供上面提及的组合，以药物制剂形式使用，并由此，包含上述组合以及生理学可接受的稀释剂或载体的药物制剂代表本发明的另一方面。

可以单独或组合的药物制剂，顺序或同时给药这种组合的各个化合物。本领域技术人员可以容易地了解已知治疗剂的合适剂量。

现在参考下列生物实施例来描述本发明，这些实施例只是说明性的，不应该将其理解为对本发明范围的限制。

生物学实施例

由于式(I)的化合物具有双药效团，所以测试过程的一个部分是使两种活性都最大化。希望平衡毒蕈碱M₃受体的拮抗作用与PDE4酶的抑制作用。虽然如本文所述在哺乳动物细胞系中表达的人受体中测量M₃拮抗作用，但是通常在分离的人酶上测量PDE4，因此监测反映细胞内PDE4抑制的第二细胞测定法。此类细胞测定法的一个实例是如下所示的PBMC测定法。因此，希望优化细胞中的PDE4抑制(使用PBMC测定法来测量)。期望的分子特征会是维持或改进M₃药效团效能而没有M₁激动或有部分M₁激动，因为M₁受体的激动通常是相反指示的(counter-indicated)。另一项特征是降低PDE4酶测定法与PBMC测定法中所反映的抑制之间的落差(dropoff)。由于两个药效团都在单个分子中，因此希望增强PBMC测定法中所反映的对PDE4的细胞内抑制，同时维持针对跨膜M₃受体的显著活性。另外，体外活性测量并非总是反映作用的体内效能和持续时间，因此分子的其它物理化学特性对于两种靶标处平衡的效能可能是重要的。因此，本发明的一个实施方案是拥有适当平衡的药理学且具有期望的物理化学特性(诸如溶解度、溶解速率、渗透性、结晶性、微粉化、和赋形剂相容性)的化合物。如果通过吸入来施用化合物，那么低水溶性一般不适合于喷雾/溶液制剂。

本发明的一个实施方案是展示M₃受体处的充分拮抗，其中pIC₅₀≥8.0且pA₂≥8.0，以及pIC₅₀≥8.0的PDE4酶抑制和pIC₅₀≥7.0的细胞活性(如PBMC测定法中所反映的)。

在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物一般是针对各种毒蕈碱受体(M₁、M₂、M₃)和PDE4的激动或部分激动选择性的，比其它PDE大100倍。

对于本发明，通过下述体外和体内功能性测定法来测量化合物在mAChR(毒蕈碱)受体和PDE4酶处的抑制效果。

mAChR(毒蕈碱)受体测定法

体外测定法

毒蕈碱受体放射性配体结合测定法

用于测定所克隆的人受体处的相互作用的放射性配体结合测定法

克隆人M₁-M₃受体并在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中稳定表达。在CHO细胞中与嵌合G蛋白Gqi5一起共表达M₂ ACh受体。使用闪烁迫近测定法(SPA)使用粗制CHO细胞膜实施对[³H]-N-甲基东莨菪碱(0.5nM)结合的竞争。在每项测定法中使用阿托品作为对照。

在SPA测定法中，将膜与小麦胚凝集素珠(wheatgerm agglutinin bead)(GE)一起在50mM HEPES缓冲液(Sigma，St.Louis MO)(pH 7.4)中于4℃预温育30分钟，然后与0.5nM[³H]-N-甲基东莨菪碱(PerkinElmer)一起在96孔Optiplate(Perkin Elmer)中在存在媒介(1％DMSO)或化合物(0.01-1000nM)的情况中在0.2mL终体积中于室温温育2小时。在温育结束时，将板以2000RPM离心(Beckman CS-6R)5分钟，并在Top Count微量板闪烁计数器(型号A9912Packard，Meriden CT)中计数。

在3项独立的实验中使用一式两份样品获得每种化合物的浓度-响应曲线。通过自总结合扣除非特异性结合(在存在0.3μM阿托品的情况中定义的)来确定特异性结合。自浓度-响应曲线估算IC₅₀值并用于使用Cheng和Prusoff方程来确定每种抑制剂的抑制常数(Ki)[对于竞争性拮抗剂：用于计算的Kd为：M₁、M₂和M₃分别为0.17、0.28、和0.16nM。

$K_i=\→\frac{{\mathrm{IC}}_{50}}{\left[L\right]/K_d+1}$

膜制备

通过于4℃以1000xg离心10分钟来收获细胞。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)清洗细胞粒状沉淀(pellet)并在液氮中快速冷冻。将粒状沉淀保存于-80℃直至进行膜制备。将冷冻的粒状沉淀融化并在冷的低渗膜缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，1mM MgSO₄，0.5mM EDTA，1mM苯甲磺酰氟，2.5mg/L亮肽素，0.1mg/mL抑肽酶)中重新悬浮并在冰上温育5分钟。将细胞悬浮液在40mL Dounce匀浆器中匀浆并于4℃以2000rpm离心6分钟以除去细胞核和细胞碎片。将2000rpm粒状沉淀在匀浆缓冲液中重新悬浮并再次以2000rpm离心6分钟。将此过程再重复两次。收集合并的上清液并于4℃以100000xg离心1小时来沉淀细胞膜。在膜缓冲液中重新悬浮膜粒状沉淀并将等分试样保存于-80℃。使用Bio-Rad蛋白质测定试剂来对蛋白质浓度定量。

钙动员研究(FLIPR)

用于测定激动剂(ACh)处理所克隆的人受体后拮抗剂引起功能性细胞内钙流阻断的有效性的研究。

此***用于使用FLIPR法的四种不同变型来表征拮抗剂-受体相互作用：(a)效能：IC₅₀测定，(b)效能：pA₂测定，(c)拮抗剂-受体相互作用的可逆性，或(d)无功能性激动剂活性的确认。

细胞来源：克隆人M₁-M₃受体并在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定表达。与嵌合G蛋白Gqi5一起共表达M₂受体。

细胞系：M₁稳定的：Biocat#1044；M₂+Gqi5稳定的：Biocat#95663；M₃稳定的：Biocat#1049

培养方法：在增湿培养箱中于37℃以5％CO₂/95％空气培养CHO-M₁、CHO-Gqi5-M₂和CHO-M₃细胞至融合。在含有核苷和L-谷氨酰胺和10％胎牛血清的Alpha MEM中培养CHO-M₁和CHO-M₃。在补充有200mg/L G418(遗传霉素)和10％胎牛血清的DMEM/F12培养基中培养表达M₂受体的细胞。

测定法读出：作为细胞溶质钙浓度的变化来监测的钙动员作为细胞溶质加载的Fluo-4的516nm发射荧光强度的变化来测量，Fluo-4是一种绿色荧光钙指示剂，其在结合至钙后展现出较大的(＞100倍)荧光强度升高，因此强度变化直接与细胞溶质钙水平有关。使用冷却CCD照相机同时测量来自所有96个孔的发射荧光。收集每一秒的数据点。然后将向96个孔中每一个同时添加激动剂或化合物后来自每个孔的发射的最大变化输出至Excel电子数据表。然后将此数据转移至4.03版GraphPad Prism，用于对每种处理条件(ACh或化合物)的响应进行绘图。

实验方案：

细胞铺板：使用基于微量滴定板的钙动员FLIPR(荧光测定成像读板仪，Molecular Devices，Sunnyvale CA，[Schroeder KS，Neagle，BD.FLIPR：a new instrument for accurate，high throughput optical screening.J.Biomol.Screen.1996；1：75.])测定法来进行化合物针对CHO细胞中稳定表达的M₁、M₂(有Gqi5)和M₃ACh受体的功能性表征。在测定前那天，将细胞在96孔黑壁透明底板(Packard View)中以40000个细胞每孔的浓度铺板并在增湿培养箱中于37℃以5％CO₂/95％空气温育18-24小时。

a)测定拮抗剂的IC₅₀：

受体拮抗剂表征(IC₅₀测定)，测试化合物抑制ACh诱导的毒蕈碱受体活化的效能：为了评估化合物针对M₁、M₂和M₃受体的拮抗剂效能，吸掉细胞培养液并用100μL染料加载培养基[含有Earl氏盐和L-谷氨酰胺，0.1％BSA(Serologicals Corporation)，4μM氟-4-乙酰基氧基甲基酯荧光指示剂染料(Fluo-4 AM，Molecular Probes，Eugene，OR)和2.5mM丙磺舒的Eagles最低基础培养基(EMEM)]更换。然后将细胞于37℃温育1小时。然后自细胞吸掉染料加载培养基并用不含Fluo-4 AM且含有0.1％明胶(除去了BSA的)和2.5mM丙磺舒的相同培养基更换。将细胞于37℃温育10分钟，然后用KRH测定缓冲液[含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒的Krebs Ringer Henseleit(120mM NaCl，4.6mM KCl，1.03mM KH₂PO₄，25mM NaHCO₃，1.0mM CaCl₂，1.1mM MgCl₂，11mM葡萄糖，20mM HEPES(pH 7.4))]清洗3次。将100μL含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒的KRH测定缓冲液添加至经过染料加载和清洗的细胞的孔，接着添加50μL 3X化合物(在测定体系中最终为1x10⁸-3.3x10⁵M)并将板温热至37℃并保持10分钟，之后放置在FLIPR中，在那里经过染料加载，化合物预处理的细胞暴露于来自6瓦氩激光的激发光(488nm)。测量基础发射荧光，然后在FLIPR中监测细胞对含有0.1％BSA(不含明胶)的KRH测定缓冲液中制备的EC₈₀浓度的ACh(M₁为3.3nM，M₂为10nM，而M₃为1.0nM)的响应90秒钟，然后添加50μL 100μM ATP(测定体系浓度为20μM)以检查细胞存活力(H.M.Sarau et al，1999.Mol.Pharmacol.56，657-663)。然后在同时向96个孔中每个添加ACh后测定来自每个孔(用媒介或化合物预处理的)的发射的最大变化。IC₅₀定义为将ACh诱导的响应抑制50％的化合物预处理浓度。认为在此测定法中有活性的化合物是那些具有约33μM至约10nM或更低的IC₅₀的。

IC₅₀定义为将ACh诱导的响应抑制50％的化合物预处理浓度。若化合物具有介于33μM和10nM之间或更低的IC₅₀，则认为它在此测定法中是有活性的。已经在此测定法中测试且发现最有效的示例性式(I)化合物可见于实施例126-138、140-144、146-155、157、159-160、162-192、194-197、199-201和203-217。

b)测定拮抗剂的pA₂：

单一浓度动力学表征，测试化合物抑制ACh诱导的毒蕈碱受体活化的效能：pA₂：可以在单一化合物浓度动力学测定法中进一步表征显示出＜1.0μM的IC₅₀的化合物。为了确认更有效力的化合物对M₁、M₂和M₃受体的拮抗剂活性，用150μM含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒且含有媒介(0.01％DMSO)(用于对照响应)或适宜浓度的拮抗剂(每列12个孔一个浓度，根据IC₅₀值来确定浓度)的KRH测定缓冲液处理经过染料加载(吸掉培养液，用100μL染料加载培养基更换，并于37℃温育1小时)和清洗的细胞(用100μL KRH测定缓冲液清洗3次)，并于37℃温育20分钟。吸掉缓冲液，并添加150μL含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒且含有媒介(0.01％DMSO)或适宜浓度的化合物的新鲜的KRH测定缓冲液，并于37℃温育10分钟。然后将板放入FLIPR，进行荧光测量。测定基础荧光发射后，将一定浓度范围的ACh(M₁/M₃为0.033-100,000nM，而M₂为0.33-1,000,000nM)添加至经过媒介或化合物处理(12个孔的多列)的细胞以测定在存在化合物的情况中受体效能响应ACh而发生的变动。使用下述公式来确定化合物在受体处的效能：pA₂＝log(DR-1)-log[B]，其中DR是剂量比，定义为在存在和不存在拮抗剂的情况中激动剂的等活性(equiactive)浓度(EC₅₀)的比值，而[B]是拮抗剂的浓度。

c)测定拮抗剂可逆性

使用FLIPR法来评估洗掉拮抗剂后的拮抗剂-受体占据(可逆性)：在吸掉培养液后，将细胞用100μl含有0.1％明胶的KRH测定缓冲液清洗3次。每列(12个孔)用150μL含有0.1％明胶及媒介(0.01％DMSO)或适宜浓度(1.0nM、10nM、100nM或1000nM)的拮抗剂的EMEM处理(洗掉列(washout column))或者不处理(不洗掉列)，并于37℃温育60分钟。吸掉EMEM，并向洗掉列添加含有0.1％明胶及媒介(0.01％DMSO)或拮抗剂的KRH测定缓冲液，并于37℃温育20分钟。吸掉含有媒介或化合物的缓冲液，并再处理细胞，并于37℃再温育10分钟。吸掉含有媒介或化合物的缓冲液，并将细胞用含有0.1％BSA的KRH测定缓冲液清洗3次。然后添加含有0.1％BSA的KRH缓冲液(100μL)，并将细胞于37℃温育30分钟并清洗3次。将细胞再温育30分钟并清洗3次，接着再温育30分钟。此90分钟的洗掉操作后，将所有细胞用含有0.1％明胶的KRH清洗3次。使用150μL含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒的染料加载培养基(用于洗掉列)或含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒及媒介(0.01％DMSO)或适宜浓度(1.0nM、10nM、100nM或1000nM)的化合物的相同染料加载培养基(用于不洗掉列)给细胞加载染料，并于37℃温育60分钟。吸掉染料加载培养基，并用150μL含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒的KRH测定缓冲液(用于洗掉列)或含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒及媒介或适宜浓度的化合物的KRH测定缓冲液(用于不洗掉列)再处理细胞。将细胞于37℃温育20分钟。吸掉预处理缓冲液，然后向洗掉列添加150μL含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒的新鲜的KRH测定缓冲液，并向不洗掉列添加含有媒介(0.01％DMSO)或适宜浓度的拮抗剂的相同缓冲液。将板于37℃温育10分钟，并将板放入FLIPR，在那里监测荧光。记录基线测量，并向每列添加乙酰胆碱浓度响应曲线，同时继续监测荧光。在洗掉后的媒介处理的与拮抗剂处理的[1.0nM、10nM、100nM或1000nM]细胞之间进行ACh浓度响应曲线的比较以确定洗掉后的EC₅₀值是否仍然有变动。使用下述公式来确定倍数变动(fold-shift，fs)值：fs＝[X]/[V]；其中X为在拮抗剂处理和洗掉后引发50％最大钙动员应答所需要的乙酰胆碱浓度；V为在媒介处理和洗掉后引发50％最大钙动员应答所需要的乙酰胆碱浓度。

d)确认无激动剂活性

受体激动剂表征(EC₅₀测定)：测试化合物以确认在毒蕈碱受体处无激动剂潜力：为了评估化合物的激动剂潜力和M₁、M₂和M₃受体的ACh效能，吸掉培养液，并用100μL染料加载培养基更换。然后将细胞于37℃温育1小时。然后自细胞吸掉染料加载培养基，并用不含Fluo-4AM且含有0.1％明胶(除去了BSA的)和2.5mM丙磺舒的相同培养基更换。将细胞于37℃温育10分钟，然后用100μL KRH测定缓冲液清洗3次。将100μL含有0.1％明胶和2.5mM丙磺舒的的KRH测定缓冲液添加至经过染料加载和清洗的细胞的孔，并将板温热至37℃并保持10分钟，之后放置在FLIPR中，在那里经过染料加载的细胞暴露于来自6瓦氩激光的激发光(488nm)。测量基础发射荧光，然后在FLIPR中监测细胞对一定浓度范围的ACh或化合物(50μL，3X，在测定缓冲液中)的响应90秒钟，然后添加50μL 100μM ATP(测定体系浓度25μM)以检查细胞存活力。EC₅₀为获得50％最大响应所需要的ACh或化合物浓度。

表面灌流方案

所有规程均在认可的设施中依照操作人体、体液、和组织的通用预防措施(Universal Precautions for Handling Human Blood，Body Fluids，and Tissue)(BAR# 88-06-22-060)和实验指导方针进行，包括实验室动物护理和使用指南(DHSS#NIH 85-23)和获得批准的方案#86-077(Animal Care and Use Committee，GlaxoSmithKline)。来自器官捐献者的人肺得自(美国)国家疾病研究交换中心(NDRI，Philadelphia，PA，www.ndriresource.org)。自肺取出支气管段，并清除粘连的***、薄壁组织和脂肪组织。制备宽大约3-4mm的支气管条并放入改良的Krebs-Henseleit液。溶液的组成为(mM)：NaCl(113.0)，KCl(4.8)，CaCl₂(2.5)，KH₂PO₄(1.2)，MgSO₄(1.2)，NaHCO₃(25.0)和右旋糖(11.0)，并用95％O₂∶5％CO₂平衡，并维持于37℃；添加甲氯芬那酸(1μM)以阻断内源环氧化酶活性。或者，自雄性Hartely豚鼠(Charles River，Portage，MI；重量范围450-650g)取出气管。除去气管上皮并切成条，宽大约2个软骨环。在表面灌流室中经丝线悬浮各组织(Coleman，1989；Harvard Apparatus，Inc.，Holliston，MA，www.harvardapparatus.com)并连接至BIOPAC TSD125C传感器。然后将组织用Krebs-Henseleit液以2mL/min连续表面灌流，时间为实验的持续时间。经刺入表面灌流管道的22号针头灌注激动剂和拮抗剂的储备溶液(0.02mL/min)。使用连接计算机的市售数据获取***(MP100WS/Acknowledge；BIOPAC Systems，Goleta，CA，www.biopac.com)等距记录机械应答。

以两种方式研究PDE4M化合物诱导的对卡巴胆碱应答的抑制的持续时间。使用所描述的第一种方案来评估化合物诱导的抑制的开始和结束。使用第二章方案来评估与过夜洗掉后剩余的抑制活性相比在存在灌注化合物的情况中对卡巴胆碱应答的抑制。

方案A：在最佳静息张力1.5g下悬浮组织。60分钟的平衡期后，在实验的持续时间里用卡巴胆碱(1μM)使组织收缩。达到持续收缩后，施用异丙肾上腺素(10μM)以最大程度使组织松弛，而且此变化充当参照。停止异丙肾上腺素暴露，并容许卡巴胆碱诱导的张力恢复。以每份组织单一浓度灌注化合物和媒介，直至获得持续水平的抑制。灌注化合物6小时，此后停止化合物和媒介的灌注。然后容许组织中由卡巴胆碱诱导的张力恢复10小时。此恢复期后，自灌流液除去卡巴胆碱，并容许组织回到基线紧张度(tone)。然后以10nM至100μM的全对数增量生成卡巴胆碱浓度-响应曲线，接着是1mM组胺诱导的收缩(作为参照)。

为每种浓度的拮抗剂测定下述参数，并表述为n份组织(n＝数目)的均值±SEM。对卡巴胆碱诱导的收缩的抑制表述为异丙肾上腺素参照应答的百分比。测定最大张力抑制的开始半时间(halftime)(ON t_1/2)。通过测量张力回到用于测量各自开始半时间的水平所需要的时间，测定自表面灌流液除去化合物后张力恢复的结束半时间(OFF t_1/2)。将张力恢复作为最大抑制％恢复的百分比对时间绘图。

用1mM组胺后参照收缩的百分比形式的数据绘制恢复后浓度-响应曲线。为每种测试化合物计算EC₅₀和相对于对照值的倍数变动。

方案B：在最佳静息张力1.5g下悬浮组织。一段温育期以达到稳定基础紧张度后，灌注组胺(10μM)以评估组织收缩应答。张力达到平台后，停止组胺灌注并容许组织张力回到基线。然后将化合物和媒介灌注到组织上6小时。通过以10nM至100μM的累积半对数增量在组织上灌注卡巴胆碱，接着是1μM组胺诱导的收缩(作为参照)，在存在灌注化合物或媒介的情况中生成卡巴胆碱浓度-响应曲线。此曲线完成后，停止向灌注液中灌注化合物，并容许组织张力回到基线。然后将组织用灌注液缓冲液清洗过夜。次日上午，再次灌注组胺(10μM)以使组织收缩，并评估组织响应。张力达到平台后，停止组胺灌注，并容许组织张力回到基线。生成另一卡巴胆碱浓度-响应曲线，这次除了过夜清洗后剩余的化合物之外不存在灌注化合物。

激动剂诱导的每种组织的响应表述成相对于曲线终点处获得的参照组胺(10μM)诱导的收缩的百分比。自数据的非线性回归分析(Motulsky，2003)计算EC₅₀值的几何均值。为每种测试化合物计算EC₅₀和相对于对照值的倍数变动。对于在存在输注测试化合物的情况中生成卡巴胆碱浓度-响应曲线的组织，计算拮抗剂效能并根据情况表述为pK_B和pA₂(Arunlakshana & Schild，1958)：pKB＝-log[拮抗剂]/X-1，其中X为在存在拮抗剂的情况中与没有拮抗剂的情况中相比引发最大收缩50％所需要的激动剂浓度的比，而pA₂＝-log拮抗剂解离常数。

体内测定法：

有意识的豚鼠中时乙酰胆碱诱发的支气管收缩的抑制

a.方法

湿悬浮液气管内给药规程。

在给药前至少一天制备5％重量/体积Tween 80的储存溶液。通过在总体积20ml无菌盐水中溶解1克Tween80来制备溶液。给药那天，将储备性5％Tween溶液在无菌盐水中1∶10稀释，得到终浓度0.5％Tween。将此溶液经0.22微米注射器滤器过滤以产生最终的湿媒介。将动物称重并对重量取平均值，用于计算剂量：

((动物重量[kg])×(剂量[mg/kg]))/(剂量体积[ml])＝剂量浓度[mg/ml]

称取药物并放入装有适宜量的媒介的玻璃匀浆器，即如果称取1.5mg，那么添加1ml媒介。然后将混合物手动匀浆直至它表现均匀。对于低于1.0mg/kg的剂量，在匀浆后立即对悬浮液进行适当的稀释。

给盖有22ga 2.5英寸大鼠强饲法针头的1ml注射器装上200μl给药溶液。用异氟烷麻醉动物后，将它们仰卧位放置，并将给药针头经口***气管。将药物溶液注射入气管后，将动物放回恢复笼。在5分钟内记录到从麻醉状态恢复。

有意识的豚鼠中Penh的全身体积描记测定：

气管内施用药物或媒介后4和24小时(用于剂量-响应实验)及4、24、48和72小时(用于作用持续时间实验)，将雄性Dunkin-Hartley豚鼠(650-750g)(Charles River Labs，St Constance Canada)放入整体体积描记箱(内部体积大约7升)。对箱应用2L/分的偏气流(bias flow)，并使用Buxco XA数据获取和呼吸分析***(Buxco Electronics，Wilmington，NC)来测量和记录箱中的流变化。容许动物适应体积描记箱3分钟，之后记录气流数据。收集记录5分钟以测定基础气道参数。将动物暴露于由超声波喷雾器(Delvibiss Pulmosonic 5000D)生成的乙酰胆碱(ACh)气雾剂(3.5mg/mL，由0.6mL/分的细流推动36秒钟，接着是2分钟干燥时间)，该喷雾器生成的气雾剂进入混合室，然后直接进入体积描记箱气流。ACh暴露后收集10分钟的测量。保留收集的值并计算Penh(延长的间歇)。Penh先前已经显示为气道阻塞的指标，而且与胸膜腔内压升高有关(Hamelmann E.et al.，Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography.Am.J.Crit Care Med.156：766-75]。Penh计算的算法如下：Penh＝[(呼气时间/弛豫时间)-1]×(呼气流峰值/吸气流峰值)，其中弛豫时间为70％的潮气量被呼出所需要的时间量。将动物放回笼养，直至下一个记录的暴露时间点。在测定ACh气雾剂暴露的效果时，使用每只动物的基线气道参数作为其自身对照。

PDE4测定法

体外测定法

对磷酸二酯酶IVB酶活性的抑制

人重组PDE4B，特别是其2B剪接变体(HSPDE4B2B)披露于WO 94/20079及M.M.McLaughlin et al.，″A low Km，rolipram-sensitive，cAMP-specific phosphodiesterase from human brain：cloning and expression of cDNA，biochemical characterization of recombinant protein，and tissue distribution of mRNA″，J.Biol.Chem.，1993，268，6470-6476。例如，在WO 94/20079的实施例1中记载了在PDE缺陷的酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)菌株GL62中表达人重组PDE4B。通过添加150μM CuSO₄来诱导PDE4B表达。

对于基于发光偶联测定法的筛选中，对酵母细胞溶胞物的上清液级分进行Cibacron蓝(Cibacron blue)亲和层析、透析和脱盐，以富集PDE4B并清除能够干扰该测定法的成分例如ATP。人重组PDE4D(HSPDE4D3A)披露于P.A.Baecker et al.，″Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase(PDE IV_D)″，Gene，1994，138，253-256中。酵母中人PDE4D的表达以及随后用于测定的重组蛋白的制备如同就PDE4B所述的那样。

对PDE活性的抑制：萤光素酶偶联PDE测定法

使用由Cambrex开发的发光偶联测定***来测量对PDE4B和PDE4D的抑制。此测定***将自PDE4催化的cAMP水解衍生的AMP形成与ATP形成偶联。然后使用ATP作为萤光素酶的底物并产生光作为信号输出。当PDE受到抑制或无活性时，不生成AMP，萤光素酶无活性，且不生成光信号。以淬灭测定形式使用此测定法，其中将PDE4酶(2.5μL；约120pM酶，在40mMTris-HCl，10mM MgCl₂，1mM CHAPS，0.01％BSA，pH 7.5中)和cAMP底物(2.5μL；2μM cAMP，在40mM Tris-HCl，10mM MgCl₂，1mM CHAPS，0.01％BSA，pH 7.5中)依次添加至用12.5-50nL期望浓度的化合物预标记(prestamped)的384孔测定板(Greiner 784075)。将反应体系于室温温育1小时，然后通过添加酶终止液(1.5μL；如供应商所述制备；产品目录编号LT27-253)来淬灭，然后通过添加检测试剂(2.5μL，如制造商所述制备，产品目录编号LT27-250)来生成光信号。然后在Viewlux成像仪(Perkin Elmer)上使用发射滤光片613/55nm或618/40nm和5秒曝光测量发光。在纯的DMSO中制备浓度10mM的化合物。对于抑制曲线，使用三倍连续稀释来稀释化合物，并测试11个浓度(例如50μM-0.8nM或25μM-0.42nM或2.5μM至42pM)。使用ActivityBase和XL fit来分析曲线，并将结果表述为pIC₅₀值。

认为在此测定法中具有约5或更大的pIC₅₀的化合物在此测定法中是有活性的，分辨上限大约为pIC₅₀＝10.2。

使用ActivityBase和XLfit来分析曲线，并将结果表述成pIC₅₀值。若化合物具有约6至10.4或更大的针对PDE4B的pIC₅₀，则认为它在此测定法中是有活性的。已经在PDE4B测定法中测试且发现最有效的示例性式(I)化合物可见于实施例126-138、140-155、157-189、191-210和212-217。

其它体外测定法：

人PBMC(外周血单核细胞)测定法中TNF-α(TNF-alpha)生成的抑制

通过首先向第1列添加在DMSO中溶解的大约10mM测试化合物(在孔中用DMSO稀释约7.94倍)以得到1.26mM溶液来准备96孔平底聚苯乙烯组织培养板(制造商代码167008 Thermo Fisher Scientific，Kamstrupvej 90，Kamstrup，Roskilde DK-4000Denmark)。对于更有效力的化合物，可使用在DMSO中更大稀释的溶液。使用Biomek

2000实验室自动化工作站(Beckman Coulter，Inc.，4300 N.Harbor Boulevard，P.O.Box 3100，Fullerton，CA 92834-3100 USA)通过8次连续3倍稀释用DMSO将化合物进一步稀释入第2列至第9列。第10列用作DMSO阴性对照(高信号，0％响应)，而装有1.26mM PDE4抑制剂罗氟司特的第11列用作阳性对照(低信号，100％响应)。使用Biomek

FX实验室自动化工作站将约1μl(约1ul)化合物转移至化合物板。基本上使用Accuspin^TM***-Histopaque

-1077(Sigma-Aldrich Company Ltd.，The Old Brickyard New Rd，Gillingham Dorset SP8 4XT)自来自正常志愿者的肝素化人血液(使用1％v/v肝素钠1000IU/ml无内毒素，Leo Laboratories Ltd.，Cashel Road，Dublin 12.Ireland，产品目录编号：PL0043/0149)制备PBMC细胞(外周血单个核细胞)。将约20ml血液覆盖到Accuspin^TM管中的15ml Histopaque

上。然后将管以约800g离心大约20分钟。自细胞层收集细胞，通过离心(大约1300g，大约10分钟)来清洗并在含有10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺(Invitrogen Corporation，产品目录编号：25030)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen Corporation，产品目录编号：15140)的RPMI1640培养基(低内毒素RPMI1640培养基，产品目录编号：31870，Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd，3 Fountain Drive，Inchinnan Business Park，Paisley PA49RF，UK)中重新悬浮。通过台盼蓝染色对存活细胞计数并稀释至1x10⁶存活细胞/ml。将约50μl(约50ul)稀释细胞和约75μl(约75ul)LPS(最终大约1ng/ml；Sigma产品目录编号：L-6386)添加至化合物板，然后于37℃、5％CO₂温育约20小时。

取出上清液，并使用Meso Scale Discovery(MSD)技术(Meso Scale Discovery，9238 Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877，USA)通过电化学发光测定法来测定TNF-α浓度。关于典型细节参见下文所记载的“TNF-αMSD测定法”。

结果可表述为对PBMC中TNF-α生成的抑制的pIC₅₀值，而且应当领会，这些结果可接受变异性或误差。

TNF-α MSD测定法：

将MSD人血清细胞因子测定稀释剂(25μl)(Meso Scale Discovery，9238Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877)添加至用抗hTNF-α捕捉抗体(capture antibody)(MA6000)预涂覆的96孔高结合MSD板，然后于4℃温育24小时以防止非特异性结合。然后使用Biomek FX将约20μl(ul)来自PBMC板的上清液自第1-11列转移至MSD板第1-11列。将约20μl(ul)TNF-α标准品(产品目录编号210-TA；R&D Systems Inc.，614 McKinley Place NE，Minneapolis，MN 55413，USA)添加至MSD板的第12列以生成标准校准曲线(最终约0至30000pg/ml)将20μl(ul)稀释的磺基-TAG抗体(大约1μg/ml工作浓度)添加至每个孔，并将板/孔于室温摇动约2小时。最后，添加约90μl(ul)MSD读数缓冲液P(用蒸馏水稀释至2.5x)，并在MSD Sector 6000上对板读数。

数据分析：

用ActivityBase/XC50模块(ID Business Solutions Ltd.，2 Occam Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey，GU2 7QB UK)或用Bioassay (Cambridgesoft 1 Signet Court Swann′s Road，Cambridge，CB5 8LA，UK)进行数据分析。将数据标准化，并使用公式100*((U-C1)/(C2-C1))表述成％抑制，其中U为未知值，C1为高信号(0％)对照孔(第10列)的平均值，而C2为低信号(100％)对照孔(第11列)的平均值。用下述方程进行曲线拟合：y＝A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))，其中A为最小响应，B为最大响应，C为log10(IC₅₀)，而D为Hill斜率。如果不能实现可接受的无约束拟合，XC50模块自动约束A、B或A和B。应用QC标准，并否决如下拟合，其中A＜-40或＞30，B＜80或＞140或C的置信度上下限比＞10。作为pIC₅₀值(-上述方程中的C)来记录每种化合物的结果。

若化合物展现出大于5至多10的pIC₅₀或更大的pIC₅₀，则认为它在此测定法中是有活性的，并在至多10μM的浓度进行筛选。在上述测定法中测试了实施例126-138、140、142-144、146-153、157-160、162-168、173-182、184、187-189、192-197、199-201、203、206-215和217中描述的代表性式(I)化合物，并发现是最有活性的。

体内生物学测定法

本文所述体外酶促PDE4B抑制测定法或一般相似的或一般类似的测定法应当视为生物学活性的首要测试。然而，下文描述了其它的体内生物学测试，它们不是活性、效能或副作用的必需度量，但是可用于进一步的表征。

LPS在大鼠中诱发的肺嗜中性：鞘内注射(i.t.)施用PDE4抑制剂的效果

认为肺嗜中性粒细胞流入是肺病家族的一个重大部分，像可涉及慢性支气管炎和/或肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)(G.F.Filley，Chest.2000；117(5)；251s-260s)。此嗜中性模型的目的是研究口服施用PDE4抑制剂对通过吸入气雾化脂多糖(LPS)而诱发的嗜中性(模拟COPD的嗜中性粒细胞炎症部分)的体内潜在抗炎效应。科学背景参见下文文献部分。

出于初始筛选目的，用气管内单剂(200μl)在磷酸盐缓冲盐水中0.5％Tween 80(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)中悬浮的300μg/kg或30μg/kg测试化合物或单独的媒介预处理重约280-400克的雄性Lewis大鼠(Charles River，Raleigh，NC，USA)。随后，在LPS暴露前30分钟可以使用再次在磷酸盐缓冲盐水(每只大鼠200μl)中0.5％Tween 80(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)中施用的气管内剂量300、30和10μg/kg来生成剂量响应曲线。预定的预处理时间后，将大鼠暴露于自装有100μg/mL LPS溶液的喷雾器生成的气雾化LPS(通过三氯乙酸提取而制备的血清型大肠杆菌026：B6，Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)。将大鼠暴露于速率大约4L/min的LPS气雾剂20分钟。LPS暴露在内部尺寸大约45cm长×24cm宽×20cm高的密闭室中进行。喷雾器和暴露室包含在经过证明的通风橱中。在LPS暴露后约4小时，通过腹膜内施用过量的戊巴比妥90mg/kg对大鼠处以安乐死。经由刺入暴露的气管的14号钝针头进行支气管肺泡灌洗(BAL)。进行五次5ml清洗以收集总共25ml BAL流体。对BAL流体进行总细胞计数和白细胞分类以计算进入肺的嗜中性粒细胞流入。对于单剂实验，可以为该具体剂量计算并报告嗜中性粒细胞数目、嗜中性粒细胞百分比、或二者兼之的百分比抑制。对于第二剂量响应研究，可使用每剂的嗜中性粒细胞数目或嗜中性粒细胞百分比任一的百分比嗜中性粒细胞抑制(与媒介比较)来计算S形剂量-响应曲线(可变斜率)，通常使用Prism Graph-Pad来进行。还可使用剂量-响应曲线来计算测试化合物抑制LPS诱发的嗜中性的ED₅₀值(以mg每kg体重计)。

各种参考文献包括但不限于：

Filley G.F.Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma.Chest.2000；117(5)251s-260s.

Howell RE，Jenkins LP，Fielding LE，and Grimes D.Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats.Pulmonary Pharmacology.1995；8：83-89.

Spond J，Chapman R，Fine J，Jones H，Kreutner W，Kung TT，Minnicozzi M.Comparison of PDE 4 inhibitors，Rolipram and SB 207499(Ariflo^TM)，in a rat model of pulmonary neutrophilia.Pulmonary Pharmacology and Therapeutics.2001；14：157-164.

Underwood DC，Osborn RR，Bochnowicz S，Webb EF，Rieman DJ，Lee JC，Romanic AM，Adams JL，Hay DWP，and Griswold DE.SB 239063，a p38 MAPK inhibitor，reduces neutrophilia，inflammatory cytokines，MMP-9，and fibrosis in lung.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2000；279：L895-L902.

列出了产生“显著”抑制的实例，即在LPS气雾剂暴露前30分钟以300或30μg/kg任一剂量给药时，测试化合物展现出显著(p＜0.05，使用在Microsoft Excel中进行的双尾分布(two tailed distribution)和双样本等方差students T检验)抑制嗜中性粒细胞数目、嗜中性粒细胞百分比任一或二者兼之。

出于本文目的：

pIC₅₀       IC₅₀(nM)       IC₅₀(μM)

4.00        100,000.0      100

5.00        100,000.0      10

6.00        1,000.0        1

7.00        100.0          0.1

8.00        10.0           0.01

9.00        1.0            0.001

10.00       0.1            0.0001

制备方法

本发明的化合物可以用各种方法，包括标准化学方法制备。任何先前所定义的变项将继续具有先前所定义的含义，除非另有陈述。下面列出说明性的常规合成方法，而后在实施例中制备本发明的具体化合物。对于本文的目的，一般用化学式术语表示方案中的化合物，LINK代表烷基连接基。其中合适的其它取代基团在方案内所定义，例如，L是离去基团，P代表保护基，等等。

如下所示的式(IX)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，R⁴代表氢，可以如下制备：在合适催化剂例如钯催化剂例如钯/碳的存在下，在合适溶剂例如乙醇中，例如在适宜的温度，例如室温下，将式(XI)的叠氮化合物氢化，其中R¹、R²和R³如本文所定义：

式(XI)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，可以由式(XII)的化合物制备，其中R¹、R²和R³如本文所定义，其中X⁶是离去基团，例如卤素原子，甲磺酸基，对甲苯磺酸基，或三氟甲磺酸基(合适地是卤素原子，例如氯原子)。

例如，式(XII)的化合物，例如其中X⁶是Cl，可在合适溶剂例如二甲亚砜例如无水DMSO中，例如在适宜的温度，例如室温下，与叠氮化物盐例如叠氮化钠、叠氮化锂或叠氮化钾反应，得到式(XI)的化合物。

式(XII)的化合物，其中R¹、R²和R³和X⁶如本文所定义，可以如下制备：式(XIII)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，与合适的试剂进行反应，所述试剂例如亚硫酰氯(当X⁶是Cl时)，草酰氯(当X⁶是Cl时)，甲磺酰氯(当X⁶是甲磺酸基时)，或对甲苯磺酰氯(当X⁶是对甲苯磺酸基时)，优选亚硫酰氯。当X⁶是Cl时，适宜条件包括：在合适非水(例如无水)非质子有机溶剂，例如甲苯中，例如加热至大约60-90℃，例如大约85℃，与亚硫酰氯进行反应。可选择的条件包括：在合适非水的(例如无水)非质子有机溶剂例如二氯甲烷中，例如在适宜的温度，例如室温下，式(XIII)的化合物与亚硫酰氯和甲磺酸进行反应。

或者，式(XI)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，可以直接由式(XIII)的化合物制备，其中R¹、R²和R³如本文所定义。例如，式(XI)的化合物可以如下制备：在卤化剂如四溴化碳和膦如三苯基膦的存在下，在适宜条件下，例如N，N-二甲基甲酰胺，例如在适宜的温度下，例如在0℃和室温之间，式(XIII)的化合物与叠氮化物盐(例如，叠氮化钠)反应(参见，例如Toyota等人Journal of Organic Chemistry(2000)，65(21)，7110-7113)。

从(XIII)直接至(XI)的这种途径，可能适合于其中R³是含有脲的基团[例如，在子式(bb)或(aa)内的N-氨基羰基-哌啶基或N-氨基羰基-吡咯烷基]，因为人们注意到，这些含有脲基团的R³可能不能耐受亚硫酰氯，亚硫酰氯可在(XIII)至(XII)(其中X⁶是Cl)的转化中使用，并且形成(XI)。

在另一个具体感兴趣的可选择的实施方案中，式(IX)的胺化合物或其盐(例如其HCl盐)，其中R¹、R²和R³如本文所定义，R⁴如本文所定义(尤其是，其中R⁴是氢原子)，可以直接由式(XII)的化合物或其盐制备，其中R¹、R²和R³和X⁶如本文所定义，不用首先转变成式(XI)的叠氮化合物。例如，在化合物(XII)中，X⁶可以尤其是氯原子。当X⁶是氯原子时，可以例如使用式(XII)化合物的苯磺酸盐，尤其是当R¹和R²是乙基时和当R³是例如四氢-2H-吡喃-4-基时。

由化合物(XII)或其盐转化为胺化合物(IX)或其盐的反应可以任选在适宜条件下进行，例如，通过式(XII)的化合物或其盐与胺化剂的反应。当R⁴代表氢原子时，并任选例如当X⁶是氯原子时，可以使用合适的胺化剂，例如碱金属六甲基二硅氮化物，例如六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠或六甲基二硅氮化钾(尤其是六甲基二硅氮化锂，例如缓慢混合/加入)，在合适的非水、非醇(非质子)有机溶剂(例如无水溶剂)中，例如四氢呋喃，例如，在适宜的温度，例如大约25至大约50℃，例如大约30-45℃或大约30-40℃下。与合适胺化剂(例如，碱金属六甲基二硅氮化物)的反应之后，合适地用酸的水溶液例如盐酸水溶液(例如2-10M，例如大约5M)处理，例如，在适宜的温度，例如0℃至室温，例如，5-15℃或大约10℃下。任选，(IX)或其盐的有机溶液用碱水溶液，例如浓(例如32％w/w)NaOH溶液萃取，可用于形成胺化合物(IX)的“游离碱”。任选，胺(IX)的单酸加成盐，例如单盐酸盐，可以如下形成：用大约1当量(例如1.03当量)的合适酸(例如HCl(例如盐酸水溶液，例如大约36％w/w的HCl水溶液))将“游离碱”胺化合物(IX)进行转化。

在由化合物(XII)或其盐得到胺化合物(IX)或其盐的方法的简单实施方案中，当式(XII)化合物中的X⁶是氯原子时，和当式(IX)化合物中的R⁴是氢原子时，通过式(XII)的化合物或其盐，式(XIII)的前体醇化合物或其盐转变为式(IX)的胺或其盐，基本上不用纯化和/或基本上不用分离式(XII)的化合物或其盐，其中X⁶是氯原子。在该实施方案中，式(XII)的化合物或其盐，其中X⁶是氯原子，可以例如是苯磺酸盐形式，尤其是当R¹和R²是乙基时和当R³是例如四氢-2H-吡喃-4-基时：

下面的式(XIII)化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，可以如下制备：使式(XIV)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文所定义，其中X⁷是烷基，例如C_1-6或C_1-4烷基(例如直链烷基)，例如尤其是乙基，在合适溶剂中，在适宜的温度下，与合适的还原剂进行反应。一种合适的还原剂是硼氢化锂，在这种情况下，合适的溶剂可以是四氢呋喃(例如无水四氢呋喃)和甲醇(例如无水甲醇)的混合物，任选还含有甲苯(例如无水甲苯)或THF或甲醇，和/或，合适的反应温度可以是室温至回流温度，例如，大约50至大约75℃，例如，大约60至大约70℃，例如，63-69℃或64-68℃。另一种还原剂是二异丁基氢化铝(例如其甲苯溶液)，在这种情况下，合适的溶剂是二氯甲烷和/或甲苯，和/或，合适的反应温度可以是大约0℃。

式(XIV)的化合物，其中R¹、R²和R³和X⁷如本文所定义，可以如下制备：使式(XV)的化合物与式R³NH₂的胺进行反应，例如，通常按照Yu等人在J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中所描述的方法。反应优选在碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，和/或在有机溶剂，例如乙醇，二

烷，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或乙腈中进行。反应可能需要加热，例如，加热至大约60-180℃，例如115℃：

当R³是N-氨基羰基-哌啶基或N-氨基羰基-吡咯烷基时，式(XIV)的化合物可以如下制备：使下面式(XIVa)的化合物，其中R¹、R²和X⁷如本文所定义，n⁴＝0或1，或其盐(例如其盐酸盐)，与脲形成试剂(能够将式(XIVa)化合物中的(4-哌啶基)氨基或(3-吡咯烷基)氨基分别转化为式(XIV)中的[(1-氨基羰基)-4-哌啶基]氨基或[(1-氨基羰基)-3-吡咯烷基]氨基)进行反应：

脲形成试剂可以是异氰酸苄酯(随后进行脱苄基化，例如，还原脱苄基化)，或优选脲形成试剂是异氰酸三(C_1-4烷基)甲硅烷基酯，例如异氰酸三(C_1-2烷基)甲硅烷基酯，优选异氰酸三甲基甲硅烷基酯。化合物(XIVa)或其盐转化为化合物(XIV)可以在合适碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，在适宜的温度，例如在室温下或在溶剂的回流温度下进行。

化合物(XIVa)，其中R¹、R²、X⁷和n⁴如本文所定义，或其盐，可以由下面的化合物(XIVb)通过除去氮保护基制备，其中R¹、R²、X⁷和n⁴如本文所定义，Prot是合适的氮保护基，例如(叔丁氧基)羰基。例如，(叔丁氧基)羰基的除去可以在合适酸性条件下，例如，用盐酸(例如4M)，在合适溶剂例如1，4-二

烷中进行：

化合物(XIVb)，其中R¹、R²和n⁴如本文所定义，X⁷是乙基，Prot是(叔丁氧基)羰基，可以如下制备：使式(XV)的化合物，其中R¹和R²如本文所定义，X⁷＝乙基，与4-氨基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(例如，可从AstaTech，Philadelphia，USA商购)或3-氨基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(例如，可从Aldrich商购)进行反应。反应任选在碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，任选在合适的有机溶剂，例如乙腈中，在适宜的温度，例如60-100℃(例如80-90℃)下进行。

式(XV)的化合物，其中R¹、R²和X⁷如本文所定义，可以如下制备：使式(XVI)的化合物，其中R¹如本文所定义，与式(XVII)的(1-氯亚烷基)丙二酸二烷基酯，例如(1-氯亚烷基)-丙二酸二乙基酯(其中R²和X⁷如本文所定义)进行反应，而后与三氯氧磷进行反应。式(XVI)的化合物与式(XVII)的(1-氯亚烷基)丙二酸二烷基酯的反应的适宜条件包括：在合适溶剂例如甲苯中，在合适碱例如三乙胺的存在下，在适宜的温度，例如，溶剂的回流温度下加热。中间体与三氯氧磷的反应的适宜条件包括：在三氯氧磷的回流温度下加热。

式(XVII)的化合物，其中R²和X⁷如本文所定义，可以如下制备：在合适碱例如三丁基胺的存在下，在适宜的温度，例如80-130℃，例如大约100-120℃下，使式(XVIII)的化合物，其中R²和X⁷如本文所定义，与三氯氧磷进行反应。

式(XVIII)的化合物，其中R²和X⁷如本文所定义，可以如下制备：在合适溶剂例如乙腈中，在适宜的温度，例如5-10℃下，使式(XIX)的丙二酸二烷基酯，其中X⁷如本文所定义，与氯化镁和合适碱例如三乙胺进行反应，而后在适宜的温度，例如在10℃至室温下，加入式(XX)的酰氯，例如丙酰基氯。

式(XIX)和(XX)的化合物是已知的化合物，或可以利用常规方法制备。例如，式(XIX)和(XX)的化合物(其中X⁷和R²分别代表乙基)可以从Aldrich获得。

式(XV)的化合物，其中R¹、R²和X⁷如本文所定义，也可以如下制备：在加热条件下，使式(XVI)的化合物，其中R¹如本文所定义，与式(XXI)的化合物(其中R²和X⁷如本文所定义)进行反应，而后同样在加热条件下与三氯氧磷反应(参见Yu等人，J.MedChem.，2001，44，1025-1027)。式(XXI)的化合物可以例如是[(乙氧基)亚甲基]丙二酸二乙酯(其中R²是H，X⁷是Et，购自于Aldrich)或[1-(乙氧基)亚乙基]丙二酸二乙酯(其中R²是Me，X⁷是Et，参见Eur.Pat.Appl.(1991)，EP 413918 A2)。

在所需要的式(XVI)的氨基吡唑不可商购的情况下，可以如下制备：使用Dorgan等人在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(4)，938-42；1980中所描述的方法，在合适溶剂例如乙醇中，在加热条件下，通过使3-肼基丙腈(得自于Lancaster Synthesis)与式R⁴⁰CHO的合适醛进行反应，而后在合适溶剂例如叔丁醇中用例如钠进行还原。应该选择比R¹少一个碳原子的R⁴⁰，例如R⁴⁰＝甲基时，得到R¹＝乙基。

在方法A的选择性实施方案中，式(XV)化合物中的4-氯取代基可以被另一个卤素原子(例如溴原子)取代，或被另一个合适离去基团取代，其中该离去基团可被式R³NH₂的胺置换。该离去基团可以是，例如，烷氧基-OR³⁵，例如-OC_1-4烷基(尤其是-OEt)，或基团-O-S(O)₂-R³⁷，其中R³⁷是甲基，CF₃或苯基或4-甲基-苯基。反应可以在有或者没有溶剂的条件下进行，并且可能需要加热。

式(XI)的化合物，其中R¹和R²如本文所定义，R³代表子式(bb)或(aa)的N-氨基羰基-哌啶基或N-氨基羰基-吡咯烷基，也可以由式XXXVIII的化合物制备，其中R¹和R²如本文所定义，n³是0或1，Proc代表合适的保护基，例如叔丁氧羰基。适宜条件包括：在合适溶剂例如1，4-二

烷中的酸性条件，例如氯化氢，在适宜的温度，例如在室温下。

式XXXVIII的化合物，其中R¹和R²、n⁴和Proc如本文所定义，可以由式XXXIX的化合物制备，其中R¹和R²、n³和Proc如本文所定义。适宜条件包括：在合适膦如三苯基膦的存在下，在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的温度下，例如在0℃和室温之间，式XXXIX的化合物与叠氮化物例如叠氮化钠和卤化剂例如四溴化碳进行反应。

式(XXXIX)的化合物，其中R¹和R²、n⁴和Proc如本文所定义，可以如下制备：在合适溶剂例如四氢呋喃和甲醇的混合物中，在适宜的温度下，例如在溶剂的回流温度下，用合适还原剂例如硼氢化锂将式(XL)的化合物还原，其中R¹和R²、n⁴、Proc和X⁷如本文所定义。

式(XL)的化合物，其中R¹和R²、n⁴、Proc和X⁷如本文所定义，可以如下制备：由式(XV)的化合物(其中R¹、R²和X⁷如本文所定义)通过式(XV)的化合物与式(XLI)的胺(其中Proc和n⁴如本文所定义)的反应来制备。反应优选在碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，和/或在有机溶剂，例如乙醇，二烷，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或乙腈中进行。反应可能需要加热，例如，加热至大约60-180℃，例如120℃：

式(XIV)的化合物(其中R²代表氟代烷基(例如三氟甲基))可以按照下列方案A来制备，而后进行后面的步骤，例如，在本文其它方案中所描述的那些步骤：

方案A

式(IX)的化合物(其中R⁴代表甲基或乙基)可以按照下列方案制备，其中，当R⁴是甲基时，Rⁿ代表H，当R⁴是乙基时，Rⁿ代表甲基：

下列方案涉及本文所定义的式(I)化合物的制备。

方案1.类似物的一般合成法

上面方案1描述了式1-4的化合物的一般合成法。化合物1-1与适当保护的二-羧酸(Z＝CO₂H；Z₁＝CO₂H)、二-磺酸(Z＝SO₂H；Z₁＝SO₂H)或羧酸，磺酸(Z＝CO₂H；Z₁＝SO₂H或Z＝SO₂H；Z₁＝CO₂H)偶合，得到1-2。当Z＝CO₂H时，在加入或不加入HOBt的条件下，在叔胺例如三乙基胺或二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或DMF中，用偶合剂例如DCC、EDC、HATU、HBTU处理合适保护的连接基。当Z＝SO₂H时，用试剂例如亚硫酰二氯或POCl₃将磺酸首先转变为相应的磺酰氯。然后，在叔胺例如三乙基胺或二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，将得到的磺酰氯(Z＝SO₂Cl)加入到1-1中，得到1-2。然后使用取决于保护基的性质的方法将中间体1-2脱保护。例如，当以甲酯或乙酯(Z₁＝CO₂Me或Z₁＝CO₂Et)的形式保护1-2时，在有机溶剂例如甲醇、乙醇或二

烷中，用碱水溶液例如NaOH、LiOH水溶液处理1-2。在加入或不加入HOBt的条件下，在叔胺例如三乙基胺或二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或DMF中，用偶合剂例如DCC、EDC、HATU、HBTU将得到的羧酸(Z₁＝CO₂H)和合适保护(在必要时)的Ar₁-Ar₂胺1-3进行处理。例如，当R₆含有伯或仲胺时，需要合适的保护基。然后，用根据所使用的保护基的性质所确定的方法，将得到的中间体1-4脱保护。在对酸敏感的胺保护基例如Boc的情况下，可以在溶剂例如二氯甲烷中，使用强酸(例如TFA)实现脱保护，得到1-5。

方案2.类似物的一般合成法

上面方案2描述了其中Z和Z₁＝CO₂H的化合物的合成。该方法尤其适用于组合形式。在加入或不加入HOBt的条件下，在叔胺例如三乙基胺或二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或DMF中，将化合物2-1、二-羧酸2-2(Z＝CO₂H；Z₁＝CO₂H)和合适保护的(在必要时)Ar₁-Ar₂胺2-3的混合物用偶合剂例如DCC、EDC、HATU、HBTU处理。例如，当R₆含有伯或仲胺时，需要合适的保护基。然后，用根据所使用的保护基的性质所确定的方法，将得到的中间体2-4脱保护。在对酸敏感的胺保护基例如Boc的情况下，可以在溶剂例如二氯甲烷中，使用强酸(例如TFA)实现脱保护，得到2-5。

方案3.类似物的一般合成法

上面方案3描述了化合物3-5所示结构式的化合物的另外合成法(其中，R₆上的P表示保护的官能团)。使用根据保护基的性质所确定的方法，将中间体3-1脱保护。例如，当以甲酯或乙酯(Z₁＝CO₂Me或Z₁＝CO₂Et)的形式保护3-1时，在有机溶剂例如甲醇、乙醇或二

烷中，用碱水溶液例如NaOH、LiOH水溶液处理3-1。在加入或不加入HOBt的条件下，在叔胺例如三乙基胺或二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或DMF中，将得到的羧酸(Z₁＝CO₂H)和Ar₁胺3-2(Ar₁被溴或碘(XL＝Br，I)取代)用偶合剂例如DCC、EDC、HATU、HBTU处理，得到中间体3-3。在钯催化剂例如Pd(PPh₃)₄或Pd(OAc)₂/PPh₃的存在下，3-3与合适保护的硼酸或硼酸酯3-4(R＝硼酸，硼酸酯)进行Suzuki偶合，得到中间体3-5。或者，在钯催化剂例如Pd(PPh₃)₄或Pd(OAc)₂/PPh₃的存在下，3-3与合适保护的三烷基锡3-4(R＝三烷基锡)进行Stille偶合，得到中间体3-5。然后，用根据所使用的保护基的性质所确定的方法，将得到的中间体3-5脱保护。在对酸敏感的胺保护基例如Boc的情况下，可以在溶剂例如二氯甲烷中，使用强酸(例如TFA)实现脱保护，得到3-6。

方案4.类似物的一般合成法

上面方案4描述了化合物4-5中所示通式的化合物的另外合成法(其中，R₆上的P表示保护的官能团)。在钯催化剂例如Pd(PPh₃)₄或Pd(OAc)₂/PPh₃的存在下，中间体4-1与硼酸或硼酸酯醛4-2(R＝硼酸，硼酸酯)进行Suzuki偶合，得到中间体4-3。或者，在钯催化剂例如Pd(PPh₃)₄或Pd(OAc)₂/PPh₃的存在下，4-2与三烷基锡醛(R＝三烷基锡)进行Stille偶合，得到中间体4-3。使用还原剂，例如NaBH₃CN(在甲醇中)，或NaBH(OAc)₃(在二氯乙烷或DMF中)，得到的中间体4-3与合适保护的R₆-H进行还原胺化，得到中间体4-4。然后，用根据所使用的保护基的性质所确定的方法，将中间体4-4脱保护。在对酸敏感的胺保护基例如Boc的情况下，可以在溶剂例如二氯甲烷中，使用强酸(例如TFA)实现脱保护，得到4-5。

实验部分

现在参考下列实施例来描述本发明，这些实施例只是说明性的，不应该将其理解为对本发明范围的限制。

一般方法

所有的温度是以摄氏温度给出的，所有的溶剂是可得到的最高纯度，所有的反应在无水条件下、在氩气(Ar)或氮气(N₂)氛围(在必要时)中进行。

Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板用于薄层色谱。快速和重力色谱是在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行的。在本申请中，用于纯化的CombiFlash***购买于Isco，Inc。CombiFlash纯化是使用预先装填的硅胶柱、检测器(具有254nm UV波长)和各种溶剂或溶剂组合物进行的。制备性HPLC是使用Gilson制备***(具有可变波长的UV检测)或Agilent Mass Directed AutoPrep(MDAP)***(具有质量和可变波长的UV检测)进行的。各种反相柱(例如，Luna 5u C18(2)100A，SunFire^TM C18，XBridge^TMC18)用于纯化，根据纯化所使用的条件选择柱载体。使用乙腈和水的梯度来洗脱化合物。中性条件使用乙腈和水梯度(没有其它的调节剂)，酸性条件使用酸调节剂，通常是0.1％TFA(加入到乙腈和水中)，碱性条件使用碱性调节剂，通常是0.1％NH₄OH(加入到水中)。分析hplc是使用Agilent***(具有可变波长的UV检测)进行的，使用具有乙腈和水梯度(含有0.05或0.1％TFA调节剂(加入到每个溶剂中))的反相色谱。使用PE Sciex Single QuadrupoleLC/MS API-150或Waters来测定LC-MS。使用反相柱分析化合物，例如，Thermo Aquasil/Aquasil C18，Acquity UPLC C18，Thermo Hypersil Gold，使用乙腈和水梯度(含有低百分比的酸调节剂，例如0.02％TFA或0.1％甲酸)洗脱。

核磁共振波谱是在400MHz下记录的，使用Bruker AC 400或BruckerDPX400波谱仪。CDCl₃是氘氯仿，DMSO-d₆是六氘代二甲基亚砜，CD₃OD是四氘代甲醇。化学位移是从低场以百万分之几(δ)报道的，内标是四甲基硅烷(TMS)，或在NMR溶剂(例如CHCl₃/CDCl₃)中对残余质子信号进行校正。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表示NMR偶合常数(按赫兹计)。使用Electrothermal 9100装置(Electrothermal Engineering Ltd.)测定熔点。

用微波辐射加热反应混合物是在Smith Creator(购买于Personal Chemistry，Forboro，MA，现在属于Biotage)、Emrys Optimizer(购买于Personal Chemistry)或Explorer(购买于CEM，Matthews，NC)微波器(microwave)上进行的。

含有聚合物(基于官能团(酸，碱，金属螯合剂，等等))的筒或柱可以用作化合物处理的一部分。“胺”柱或筒用于中和或碱化酸性反应混合物或产物。这些包括NH₂氨基丙基PE-ed SPE筒(得自于Applied Separations)和二乙基氨基SPE筒(得自于United Chemical Technologies，Inc)。

缩写列于下表中。所有的其它缩写如ACS Style Guide(American Chemical Society，Washington，DC，1986)所述。

缩写表

实施例-中间体化合物

中间体A N-[(3-溴苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(600mg，1.326mmol)、1-(3-溴苯基)甲胺(247mg，1.326mmol)、HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)(603mg，1.591mmol)和Et₃N(0.924mL，6.63mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌过周末。将该反应用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗残余物。然后将其用快速色谱法纯化，使用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱(产物在用100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱时出来)。合并产物级分，得到N-[(3-溴苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(632mg，49.9％)。LC-MS m/z 620(M+H)⁺，0.89min(保留时间)。

中间体B N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

在20mL Biotage微波反应管中，将N-[(3-溴苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(600mg，0.967mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(188mg，1.257mmol)、Na₂CO₃(307mg，2.90mmol)和PdCl₂(dppf)(70.7mg，0.097mmol)的混合物搀入(dilute)1，4-二

烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，并然后将其在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热30分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和饱和的NaHCO₃洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用15-80％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。将产物级分在EZ2 Genevac下干燥，并然后合并，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(278mg，44.5％)。LC-MS m/z646.1(M+H)⁺，0.91min(保留时间)。

中间体C N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(900mg，1.989mmol)、1-(3-溴-4-氟苯基)甲胺(406mg，1.989mmol)、HBTU(905mg，2.387mmol)和Et₃N(1.386mL，9.94mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。过夜后该反应没有完成。加入另外等量的每种试剂，并将该反应搅拌过周末。将反应混合物用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗的残余物。然后将其使用快速色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱(产物在用100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱时出来)。然而，该批产物不纯。将其使用Gilson HPLC纯化。产物从HPLC溶液中急速析出(crush out)。将固体滤出，得到固体的N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(120mg)。将母液使用Gilson HPLC纯化，得到另一批的N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(160mg)。LC-MS m/z638.4(M+H)⁺，0.89min(保留时间)。

中间体D N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

在20mL Biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(187mg，0.293mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(43.9mg，0.293mmol)、Na₂CO₃(93mg，0.879mmol)和PdCl₂(dppf)(21.43mg，0.029mmol)的混合物搀入1，4-二

烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，并然后将其在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。然后将其用快速色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱(产物在用70％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱时出来)。合并产物级分，并真空浓缩，得到淡黄色油状的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺。LC-MS m/z 664.5(M+H)⁺，0.89min(保留时间)。

中间体E N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-甲酰基-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在20mL Biotage微波反应管中，将N-{[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(900mg，1.383mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(207mg，1.383mmol)、Na₂CO₃(440mg，4.15mmol)和PdCl₂(dppf)(101mg，0.138mmol)的混合物搀入1，4-二

烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，并然后将其在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。然后将其用快速色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱(产物在用85％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱时出来)。合并产物级分，并真空浓缩，得到淡黄色油状的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-甲酰基-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(458mg，49％)。LC-MS m/z 676.5(M+H)⁺，0.91min(保留时间)。

中间体F N-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(1,000mg，2.210mmol)、1-(3-溴-4-氯苯基)甲胺(487mg，2.210mmol)、HBTU(1,006mg，2.65mmol)和Et₃N(1.540mL，11.05mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌过周末。将该反应用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗的残余物。然后将其用快速色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱(在产物用100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱时出来)。合并产物级分，得到N-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(1,100mg，41％)。LC-MS m/z 654.4(M+H)⁺，0.93min(保留时间)。

中间体G N-[(6-氯-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在20mL Biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(1,100mg，1.679mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(252mg，1.679mmol)、Na₂CO₃(534mg，5.04mmol)和PdCl₂(dppf)(123mg，0.168mmol)的混合物搀入1，4-二烷(9mL)和水(3mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，并然后将其在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。然后将其用快速色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱(产物在用85％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱时出来)。合并产物级分，并真空浓缩，得到淡黄色油状的产物。然而，其只有50％的纯度。然后将其通过HPLC纯化，合并产物级分，并浓缩，得到淡黄色油状的N-[(6-氯-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(447mg，39.1％)。LC-MS m/z 680.4(M+H)⁺，0.93min(保留时间)。

实施例1 丙酰基丙二酸二乙酯

向氯化镁(2.96g，31.2mmol)中加入无水乙腈(5mL)，并然后将混合物在冰中冷却，并用丙二酸二乙酯(5g，31.2mmol)处理。一旦混合物冷却下来，加入三乙胺(8.6mL，62.5mmol)，并将生成的悬浮液搅拌15min。滴加丙酰氯(2.71mL，31.2mmol)，并将混合物于0℃搅拌1.5h，并在环境温度下搅拌5h。将混合物在冰浴中冷却，并用盐酸水溶液(2M，10mL)处理，并将产物用***萃取。将有机相用水、然后用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到6.31g的黄色油状物。将其溶于***中，并用盐酸水溶液(2M)洗涤、然后用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到5.93g的标题化合物。

实施例2 (1-氯亚丙基)丙二酸二乙酯

向丙酰基丙二酸二乙酯(5.93g，27.4mmol)中加入三氯氧磷(38mL)和三丁胺(6.5mL，27.4mmol)，并将混合物于115℃加热6h，然后在环境温度下搅拌16h。将混合物蒸发至干，并将残余物小心地加入到盐酸水溶液(1M，80mL)中，并用***萃取两次。将合并的有机层用盐酸水溶液(1M)、水、氢氧化钠水溶液(1M)洗涤，然后用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到6.81g的褐色油状物。将产物通过硅胶(250mL)快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1∶10)洗脱，得到3.21g的标题化合物。LC-MS m/z 235，237(M+H)⁺，3.30min(保留时间)。

实施例3 4-氯-1，6-二乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

向1-乙基-1H-吡唑-5-胺(Aldrich，1.52g，13.7mmol)中加入(1-氯亚丙基)丙二酸二乙基酯(3.21g，13.7mmol)的甲苯(40mL)溶液，而后加入三乙胺(3.78mL，27.3mmol)，然后回流加热6小时。将冷却的混合物蒸发至干，并将得到的褐色残余物用三氯氧磷(25mL，0.274mol)处理，加热到110℃，保持17.5小时。将冷却的混合物蒸发至干，并将残余物加入水中(注意，放热)，用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠水溶液(2M)处理水相，达到pH9，并用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用碳酸氢钠水溶液、然后用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到3.6g暗褐色油。用硅胶(150mL)快速色谱法纯化产物，用乙酸乙酯/环己烷(1∶10至1∶8)洗脱，得到1.8g标题化合物。LC-MSm/z 282(M+H)⁺，3.46min(保留时间)。

实施例4 1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

向4-氯-1，6-二乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(380g)的1-甲基吡咯烷(3166mL)溶液中加入二异丙基乙胺(469.8mL)和四氢-2H-吡喃-4-基胺(163g)，并将混合物回流加热16小时。将冷却的混合物用水(12升)处理，用乙酸乙酯(6x 1250mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到520g暗褐色油。将产物通过硅胶快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯/环己烷(1∶4-1∶2)作为洗脱液，得到336g标题化合物。LC-MSm/z 347(M+H)⁺，3.02min(保留时间)。

实施例5 [1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇

向1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(60.43g，174mmol)的无水THF(300mL)溶液中加入无水甲醇(28.3mL)，而后用30分钟加入硼氢化锂(2M，在THF中，262mL，523mmol)。将混合物回流加热。1小时之后，加入另外的甲醇(14.1mL)。再过30分钟之后，加入另外的甲醇(14.1mL)。再过30分钟之后，将混合物在冰浴中冷却，用甲醇(100mL)处理，而后(小心地)用水(1,000mL)处理。将混合物搅拌1小时，而后用二氯甲烷(合计1,500mL)萃取。将合并的有机物用水、然后用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到49.84g标题化合物。LC-MS m/z 305(M+H)⁺，1.79min(保留时间)。

实施例6 5-(叠氮基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺

向[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(24.9g，82mmol)中加入亚硫酰氯(90mL，1.23mmol)，并在氮气氛围中将混合物加热至80℃。2小时之后，冷却混合物，蒸发，并将残余物与甲苯共沸。然后将残余物溶于叠氮化钠(7.98g，123mmol)的DMSO(120mL)溶液中。搅拌混合物16小时。按照相同的规模重复上述过程，并将2个反应混合物合并进行后处理。将合并的DMSO混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯充分地萃取水相，并将合并的有机物用水、然后用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到58.9g褐色固体。将产物用1.5kg硅胶快速色谱法纯化，使用3∶1至2∶1环己烷/乙酸乙酯阶式梯度洗脱，得到39.94g标题化合物。LC-MS m/z 330(M+H)⁺，2.21min(保留时间)。

实施例7 5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺

将钯/炭(10％，50％w/w水，8g)用乙醇(200mL)处理，而后用5-(叠氮基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(39.94g，121mmol)的乙醇(1,200mL)溶液处理。将混合物在氢气氛围中搅拌16小时。然后用过滤除去催化剂，真空除去滤液中的溶剂，得到41.24g黑油。将产物用1kg硅胶快速色谱法纯化，使用5-20％甲醇的二氯甲烷溶液阶式梯度洗脱，得到32.66g标题化合物。LC-MS m/z 304(M+H)⁺，1.71min(保留时间)。

实施例8 [5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲醇

向[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(2g，13.2mmol)的1，4-二

烷(40mL)溶液中加入[(3-溴-4-氟苯基)甲基]胺盐酸盐(3.18g，13.2mmol)、碳酸钾(9.1g，66mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(456mg，0.4mmol)。将混合物分到4x 20mL容量微波管形瓶中，每个用水(3mL)处理。将每个混合物在150℃加热20分钟。将总反应混合物的六分之一用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，蒸发至干，用硅胶快速色谱法纯化产物，使用0-50％乙酸乙酯/环己烷、而后用二氯甲烷/氨水/甲醇(8∶1∶1)作为洗脱液。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到402mg标题化合物。LC-MS m/z 463(M+H)⁺，0.65min(保留时间)。将剩余的六分之五的反应混合物以同样方法进行后处理，用快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)、而后用二氯甲烷/氨水/甲醇(8∶1∶1)作为洗脱液。得到1.97g标题化合物。LC-MS m/z 463(M+H)⁺，0.65min(保留时间)。

实施例9 2-溴-4-甲基苯甲酰胺

向2-溴-4-甲基苯甲酸(15.0g，69.8mmol)的甲苯(60mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(10.3mL)和DMF(0.10mL)，并在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，真空除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶于甲苯(50mL)中，并将混合物加入到氨水(25％，60mL)中。用Celite硅藻土过滤白色沉淀，并真空干燥，得到2-溴-4-甲基苯甲酰胺(14.8g，99％)。

实施例10 2-溴-4-甲基苄腈

向2-溴-4-甲基苯甲酰胺(14.8g，69.1mmol)的CHCl₃悬浮液中加入五氧化二磷(24.5g，172.8mmol)，并将混合物保持回流12小时。使反应冷却至室温，并在搅拌条件下放进冰水中。分离有机层，用CHCl₃(150mL x 2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物，2-溴-4-甲基苄腈(13.3g，98％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.41(s，3H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.54(m，2H)。

实施例11 2-溴-4-(溴甲基)苄腈

将2-溴-4-甲基苄腈(13.3g，81.4mmol)、NBS(14.4g，84.4mmol)和BPO(0.20g)在CCl₄(150mL)中的混合物回流加热4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。然后用CCl₄(20mL x 2)洗涤固体，将合并的滤液依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(2x 100mL)和硫代硫酸钠(50mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩，得到标题化合物，2-溴-4-(溴甲基)苄腈(18.7g，100％)。

实施例12 2-溴-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄腈

向2-溴-4-(溴甲基)苄腈(18.0g，65.5mmol)的DMF(60mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalide)(18.2g，98.2mmol)，然后回流搅拌混合物4小时。将反应冷却至室温。减压除去DMF之后，将残余物溶于CH₂Cl₂(200mL)中，并用水(50mL x 2)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。蒸发溶剂之后，用甲苯和EtOH将残余物重结晶，得到产物，2-溴-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄腈(13.5g，61％)。

实施例13 4-(氨基甲基)-2-溴苄腈

向2-溴-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄腈(8.0g，23.5mmol)的EtOH(150mL)悬浮液中加入水合肼(85％，2.76g)。将混合物回流3小时。在室温下，加入2N HCl(60mL)(pH＝3)，过滤混合物，并用水(50mL x4)冲洗。将滤液蒸发至大约150mL，再次过滤。加入NaHCO₃调节至pH＝9之后，用CH₂Cl₂(100mL x 3)萃取滤液。用盐水洗涤合并的萃取液，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂之后，加入1N HCl的MeOH溶液(50mL)，蒸发溶剂，得到白色固体的粗产物。用MeOH-Et₂O重结晶，得到4.3g产物，4-(氨基甲基)-2-溴苄腈(产率：75.8％)。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ4.21(S，2H)，7.43(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，D₂O)：δ42.3，115.5，118.0，125.6，128.4，133.4，135.5，139.9；HPLC：保留时间：4.709分钟；纯度：99.7％。

实施例14 3-溴-5-氟苄腈

在氮气氛围中，向配备磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶中装入1，3-二溴-5-氟苯(7.70g，30.3mmol)、DMF(45mL)、吡啶(4.9mL)和氰化亚铜(I)(2.72g，30.3mmol)。将回流冷凝器连接到烧瓶上。将绿色浑浊的混合物回流搅拌3小时。一旦观察到更低Rf的杂质，将反应冷却至室温。将该反应用30mL的***终止，在黑色溶液中形成沉淀。通过Celite硅藻土以重力过滤沉淀。用***(100mL/50g溴化物)冲洗滤液3次。将分离的溶液加入到分液漏斗中。用水和浓氢氧化铵的2∶1混合物(30mL)洗涤有机层，而后用饱和氯化铵溶液(2x 30mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤。用***(3x 40mL)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。用快速柱色谱法纯化产物，得到3-溴-5-氟苄腈(2.10g，35％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)。

实施例15 [(3-溴-5-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃，将NaBH₄(1.99g，52.5mmol)小心地加入到NiCl₂(1.36g，10.5mmol)、Boc₂O(4.58g，21.0mmol)和3-溴-5-氟苄腈(2.10g，10.5mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中(反应剧烈，形成黑色沉淀)。一旦反应停止，在室温下搅拌混合物30分钟。减压除去乙醇，将沉淀溶于EtOAc中，过滤，重复地用EtOAc洗涤。将合并的有机相用饱和NaHCO₃洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。除去溶剂之后，用快速柱色谱法纯化产物，得到[(3-溴-5-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.20g，69％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.46(S，9H)，4.28-4.32(m，2H)，4.87(br，1H)，6.93-7.29(m，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ20.3，43.6，44.1，79.7，80.0，113.0，114.0，117.7，122.5，126.0，123.0，141.7，155.9，161.5，164.0。

实施例16 3-溴-2-氟苯甲酸

在-10℃，向搅拌下的2，2，6，6-四甲基哌啶(31.1g，0.22mol)的THF(200mL)溶液中逐滴加入丁基锂(0.22mol)的己烷(146.7mL)溶液。将混合物在-10℃搅拌1.5小时，并在-75℃将氟芳烃(1-溴-2-氟苯)的THF(100mL)溶液连续地加入到溶液中。在-75℃搅拌混合物2小时，而后倾倒在过量的CO₂气体上。然后将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。蒸发溶剂之后，将残余物溶于水(150mL)中，用***(2x 50mL)洗涤，酸化(至pH 1)，滤出固体，真空干燥，得到24.3g白色固体的标题化合物(产率：55％)。

实施例17 3-溴-2-氟苯甲酰胺

向搅拌下的3-溴-2-氟苯甲酸(24.3g，111mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液中加入SOCl₂(12.2mL，166mmol)。回流搅拌混合物6小时，直到溶液无色为止。真空除去CH₂Cl₂。然后将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，然后逐滴加入到NH₃H₂O(80mL)中。用H₂O(50mL x 2)、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到23.8g白色固体的标题化合物(98％产率)。

实施例18 [(3-溴-2-氟苯基)甲基]胺

向3-溴-2-氟苯甲酰胺(3.0g，13.76mmol)的THF(50mL)溶液中加入BH₃.Me₂S(1.57mL，20.6mmol)，并在50℃搅拌混合物2小时(用TLC检测)。通过加入HCl(20mL，3N)来猝灭反应，而后将得到的混合物搅拌2小时，然后真空除去THF。用AcOEt(30mL)萃取水层，然后用NaOH(1N)调节至pH＝9.0。然后用AcOEt(50mL x 2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到1.30g无色油状的标题化合物(产率：46％)。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ4.30(S，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)；¹³C NMR(100MHz，D₂O)δ37.4，108.9，121.2，126.2，130.7，135.1，156.2，158.6。

实施例19 1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基苯

向1-溴-3，5-二甲苯(25.0g，135.0mmol)的CCl₄(150mL)溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(14.5g，54.0mmol)和过氧化二苯甲酰(BPO)(0.2g)，并将混合物回流7小时。将反应混合物冷却至室温之后，使用Celite硅藻土滤出沉淀，然后用戊烷(50mL)冲洗固体两次。将合并的滤液用水(50mL)、而后用饱和碳酸氢钠(50mL)和硫代硫酸钠(50mL x 2)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。蒸发溶剂，得到化合物1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基苯(35.6g，99％)。

实施例20 2-[(3-溴-5-甲基苯基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

向1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基苯(34.0g，128.8mmol)的DMF(200mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalide)(28.9g，154.6mmol)，并将混合物回流搅拌2小时。将反应冷却至室温。减压除去溶剂之后，将残余物溶于CH₂Cl₂(300mL)中，用水(50mL x 3)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。蒸发溶剂，得到白色固体。用甲苯和EtOH将固体重结晶，得到产物，2-[(3-溴-5-甲基苯基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(28.5g，67％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87-7.72(m，4H)，7.36(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(s，1H)，4.77(s，2H)，2.30(s，3H)。

实施例21[(3-溴-5-甲基苯基)甲基]胺

向2-[(3-溴-5-甲基苯基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(6.5g，19.7mmol)的EtOH(120mL)悬浮液中加入水合肼(85％，2.3g)。将混合物回流3小时。冷却至室温之后，加入2N HCl(60mL)，达到pH＝3，并将混合物过滤，用水(50mL x 4)冲洗。将滤液蒸发至大约150mL，再次过滤。加入2N NaOH(60mL)(pH＝9)之后，用CH₂Cl₂(50mL x 4)萃取滤液。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2.9g残余物。加入MeOH(20mL)和浓HCl(5mL)，蒸发，得到粗产物白色固体。用MeOH-Et₂O重结晶，得到产物[(3-溴-5-甲基苯基)甲基]胺(3.1g，73％)，为无色细针状结晶。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ7.36(s，1H)，7.29(s，1H)，7.10(s，1H)，3.98(s，2H)，2.20(s，3H)；¹³C NMR(400MHz，D₂O)δ141.9，134.6，132.7，128.7，128.5，122.2，42.6，20.4。

实施例22 5-溴-2-甲基苄腈

将水(13.5mL)、HBr(74％，14.4mL)和溶于水(24mL)中的5-氨基-2-甲基苄腈(2.0g，15.1mmol)加入到烧瓶中，并加热到50℃，保持20分钟。然后将混合物冷却至0～5℃，并加入NaNO₂(1.2g，17.4mmol)水溶液。将反应混合物在0～5℃搅拌10分钟，然后加热至40℃。将CuBr(6.5g，45.1mmol)水溶液(36mL)和HBr(7.2mL)加入到混合物中，回流2小时。用AcOEt萃取混合物，用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。用快速色谱法(PE∶EA＝50∶1)纯化粗产物，获得2.3g白色固体的5-溴-2-甲基苄腈(产率：77％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.72(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，2.51(s，3H)。

实施例23 [(5-溴-2-甲基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃，在0.5小时之内，将NaBH₄(2.4g，64.3mmol)小心地加入到NiCl₂(2.8g，21.6mmol)、Boc₂O(9.6g，44.0mmol)和5-溴-2-甲基苄腈(4.2g，21.4mmol)的EtOH(150mL)溶液中，然后搅拌40分钟。反应停止之后，在室温下搅拌混合物0.5小时。然后除去溶剂，将残余物溶于AcOEt和饱和的NaHCO₃溶液中，然后过滤，用AcOEt洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。用快速色谱法(PE∶EA＝30∶1)纯化粗产物，获得2.7g白色固体的产物[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(产率：42％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(s，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.01(d，J＝16.8Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.26-4.30(m，2H)，2.25(s，3H)，1.46(s，9H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ155.9，139.1，132.2，130.6，127.7，126.3，119.9，42.4，20.6，18.7；HPLC：保留时间：4.671min；纯度：97.2％。

实施例24 1，3-二溴-2-甲基-5-硝基苯

向1-甲基-4-硝基苯(30.0g，218.8mmol)的CHCl₃溶液(120mL)中加入铁粉(3.6g，64.5mmol)，同时进行机械搅拌。然后慢慢地加入溴(124.8g，40mL，780.9mmol)，同时将温度提高至40℃。加入溴之后，将混合物回流加热48小时。冷却后，用饱和Na₂SO₃溶液、饱和Na₂CO₃溶液、盐水洗涤溶液，用无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，用MeOH将残余物重结晶，得到26.5g黄色晶体的标题化合物。用硅胶(silica column)柱色谱纯化获得另外12.3g标题化合物。总产率：60％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.67(s，3H)，8.38(s，2H)。

实施例25 (3，5-二溴-4-甲基苯基)胺

将1，3-二溴-2-甲基-5-硝基苯(11.3g，38.3mmol)溶于THF/EtOH(100mL/100mL)中，然后加入SnCl₂·2H₂O(43.2g，191.6mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。除去溶剂之后，加入NaOH溶液(25g/200mL)，并搅拌混合物1.5小时。用EtOAc(200mL x 2)萃取溶液，用无水Na₂SO₄干燥。除去EtOAc之后，加入CH₂Cl₂，然后加入浓HCl(7mL)，形成盐酸盐，将其过滤收集。该固体不用进一步纯化就在随后的反应中使用。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ2.43(s，3H)，3.61(br，2H)，6.86(s，2H)。

实施例26 1，3-二溴-2-甲基苯

将溶于水(80mL)和浓HCl(7.5mL)的(3，5-二溴-4-甲基苯基)胺溶液搅拌20分钟，然后将混合物冷却至0～5℃，并加入NaNO₂溶液(3.4g/40mL水)。将反应混合物在0～5℃搅拌2小时，然后将得到的悬浮液加入到次磷酸溶液(50％，27.9g)中，并将混合物冷却至0℃。在室温下搅拌混合物过夜。然后用CH₂Cl₂(100mL x 2)萃取。用盐水(30ml)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。进行硅胶柱色谱纯化(用石油醚洗脱)之后，获得3.57g无色液体的产物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.57(s，3H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)。

实施例27 3-溴-2-甲基苯甲酸

在-80℃，向1，3-二溴-2-甲苯(6.57g)的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入t-Buli溶液(1.5M，在戊烷中，17mL)。然后在-76～-78℃之间搅拌反应混合物2小时。然后将混合物冷却至-80℃以下，加入干冰，而后将混合物自然地加热至室温。除去溶剂，加入5％NaOH溶液(40mL)，并用CH₂Cl₂(10mLx 2)洗涤水溶液。然后用浓HCl将水层酸化至pH＝1，用EtOAc(100mL x 2)萃取。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机萃取液。除去溶剂之后，用硅胶柱色谱法纯化残余物(用石油醚∶EtOAc＝8∶1至1∶1洗脱)，获得3.58g产物。产率：63.4％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.73(s，3H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)。

实施例28 3-溴-2-甲基苯甲酰胺

将3-溴-2-甲基苯甲酸(3.7g)悬浮在无水甲苯(50mL)中，加入亚硫酰氯(3.8mL)，然后将混合物加热至回流，保持2小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物溶于无水THF(10mL)和甲苯(10mL)中，加入到浓氨水(20mL)中，搅拌1小时。过滤混合物，将获得的白色固体用石油醚洗涤，真空干燥，得到1.2g产物。将混合物浓缩至一半体积，然后用EtOAc萃取，用无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，得到的白色固体与20mL石油醚∶2mL乙酸乙酯一起搅拌，过滤，获得另外的1.5g产物。该产物不用进一步纯化就用于下一步。产率：84％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.52(s，3H)，5.75(br，1H)，5.94(br，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.4Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2Hz，J＝1.4Hz，1H)。

实施例29 [(3-溴-2-甲基苯基)甲基]胺

在氮气氛围中，将3-溴-2-甲基苯甲酰胺(1.4g)溶于无水THF(15mL)中，然后慢慢地加入Me₂S·BH₃(94％，1.34mL)。在室温下搅拌1小时之后，将混合物加热至50℃过夜。当3-溴-2-甲基苯甲酰胺消失时，逐滴加入甲醇，直到没有更多的气泡形成为止。10分钟以后，逐滴加入10％HCl，搅拌混合物1小时，然后除去溶剂。用iPrOH将白色残余物重结晶，获得1.1g产物。产率：35％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.42(s，3H)，4.09(s，2H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J₁＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J₁＝7.6Hz，1H)，8.49(br，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ18.8，19.0，46.1，125.2，127.4，127.5，129.0，129.1，132.1，132.5，134.7，135.9，136.1，136.5；HPLC：保留时间：4.696分钟；纯度：96.0％。

实施例30 2-氨基-5-溴-3-(甲氧基)苯甲酸

在-5℃，向2-氨基-3-(甲氧基)苯甲酸(15.0g，89.7mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入NBS(16.8g，94.2mmol)。在0℃保持搅拌反应过夜，然后在搅拌条件下放进冰水中。使用Celite硅藻土滤出形成的沉淀，真空干燥，得到2-氨基-5-溴-3-(甲氧基)苯甲酸(22.0g，99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(s，1H)，6.93(s，1H)，3.87(s，3H)。

实施例31 3-溴-5-(甲氧基)苯甲酸

在0℃，向2-氨基-5-溴-3-(甲氧基)苯甲酸(16.40g，66.65mmol)的水(80mL)溶液中加入浓HCl(30mL)和THF(5mL)。搅拌反应混合物30分钟，然后将NaNO₂(14.00g，202.91mmol)小心地加入到该溶液中。搅拌此溶液2小时，然后将H₃PO₂(22.00g，333.35mmol)小心地加入到溶液中。在室温下持续搅拌溶液过夜(用TLC检测)，然后过滤，并用水(50mL x 2)冲洗。将得到的固体干燥，得到3-溴-5-(甲氧基)苯甲酸(9.60g，62％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46(t，J＝1.6Hz，1H)，7.31(q，J＝16.8Hz，1H)，7.21(t，J＝16.8Hz，1H)，3.84(s，1H)。

实施例32 3-溴-5-(甲氧基)苯甲酰胺

向3-溴-5-(甲氧基)苯甲酸(9.6g，41.6mmol)的甲苯(60mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(9.89g，83.1mmol)和DMF(0.10mL)，并在50℃搅拌混合物4小时。将混合物冷却至室温，然后真空除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶于甲苯(50mL)中，并将混合物加入到氨水(25％，50mL)中。使用Celite硅藻土滤出形成的沉淀，干燥，得到3-溴-5-(甲氧基)苯甲酰胺(8.70g，90％)。

实施例33 {[3-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}胺

在0℃，向3-溴-5-(甲氧基)苯甲酰胺(4.00g，17.4mmol)的THF(60mL)溶液中加入BH₃·Me₂S(2.64g，34.8mol)。加入结束之后，将混合物保持回流过夜(而后进行TLC)。然后将其冷却至室温，并将EtOH小心地加入到反应混合物中。当不再有气泡出现时，用1N HCl将混合物酸化至pH＝2。然后在50℃搅拌混合物过夜，过滤反应混合物，用水(20mL x 2)冲洗固体。用EtOAc(50mL x 3)洗涤合并的滤液。加入2N NaOH之后(pH＝10)，用EtOAc(100mL x 3)萃取水层。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2.7g(72％)产物。加入MeOH(10mL)和浓HCl(10mL)，蒸发，得到粗产物白色固体。用MeOH-Et₂O重结晶，得到无色细针状结晶的产物(3.10g，71％){[(3-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}胺。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ7.12-7.09(m，2H)，6.86(s，1H)，3.98(s，2H)，3.69(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，D₂O)δ160.2，135.8，124.2，123.0，117.8，114.0，55.8，42.5；HPLC：保留时间：5.452分钟。

实施例34 5-溴-2-(甲氧基)苄腈

将Br₂(13.7g，86.0mmol)的CHCl₃(20mL)溶液加入到2-(甲氧基)苄腈(10.9g，81.9mmol)的CHCl₃(50mL)溶液中。将混合物回流29小时。将反应冷却至室温，用饱和亚硫酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。蒸发溶剂，得到5-溴-2-(甲氧基)苄腈(12.4g，71％)。

实施例35 {[5-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃，将NaBH₄(2.9g，75.5mmol)分几部分小心地加入到NiCl₂(2.6g，19.8mmol)、Boc₂O(8.2g，37.7mmol)和5-溴-2-(甲氧基)苄腈(4.0g，18.9mmol)的无水EtOH(70mL)溶液中。一旦反应停止，在室温下搅拌混合物3小时。减压除去乙醇，并将残余物溶于EtOAc和饱和的NaHCO₃溶液中，然后过滤，用EtOAc重复地洗涤水层。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机相。用快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题产物(1.5g，产率：25％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.33(m，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(br，1H)，4.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.45(s，9H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ156.5，155.8，131.7，131.1，129.3，111.8，79.5，55.5，39.9，26.4.HPLC：保留时间。

实施例36 2-溴-6-甲基苯酚

用7小时向邻甲基苯酚(20.0g，0.19mol)和iPr₂NH(2.63mL，18.5mmol)的CH₂Cl₂(500mL)溶液中逐滴加入NBS(32.9g，0.19mol)的CH₂Cl₂(500mL)溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。用浓硫酸和水(400mL)将反应混合物酸化至pH＝1。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。获得34.6g粗产物(产率：97％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.30(s，3H)，5.54(s，2H)，6.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)。

实施例37 1-溴-3-甲基-2-(甲氧基)苯

向2-溴-6-甲基苯酚(34.6g，0.18mol)的THF(300mL)溶液中分几部分加入NaH(9.6g，0.24mol，60％)。搅拌混合物1小时之后，逐滴加入Me₂SO₄(28.0g，0.22mol)。然后搅拌混合物过夜。加入水(50mL)，减压除去溶剂。然后将残余物溶于Et₂O(250mL)中，用NaOH(5％，100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得35.3g粗产物(产率：95％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.33(s，3H)，3.81(s，3H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)。

实施例38 1-溴-3-(溴甲基)-2-(甲氧基)苯

将1-溴-3-甲基-2-(甲氧基)苯(30.3g，0.15mol)、NBS(28.2g，0.16mol)和BPO(1.83g，7.55mmol)悬浮在300mL CCl₄中，并将混合物加热至80℃过夜。冷却至室温后，过滤溶液，用CCl₄(30mL x 2)洗涤固体。用NaHSO₃(水溶液，250mL x 2)、Na₂CO₃(水溶液，100mL x 2)、盐水(100mL)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得41.4g粗产物(产率：97.9％)。

实施例39 2-{[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将PhtK(28.8g，0.16mol)加入到1-溴-3-(溴甲基)-2-(甲氧基)苯(41.4g，0.15mol)的DMF(350mL)溶液中。将混合物加热至90℃过夜。然后减压除去溶剂。将残余物溶于CHCl₃(300mL)中，过滤。用H₂O(100mL x 2)和盐水(100mL)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，用EtOH(200mL)将残余物重结晶，得到26.7g白色固体的产物。(产率：52.1％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.98(s，3H)，4.95(s，2H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝0.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.87(m，4H)。

实施例40 {[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}胺

将水合肼(7.8g，154mmol)加入到2-{[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(26.7g，77.2mmol)的EtOH(300mL)悬浮液中，并将反应混合物加热至90℃，保持4小时。冷却至室温后，过滤混合物，用EtOAc(300mL x 2)洗涤固体。将滤液蒸发至大约50mL，再次过滤。除去溶剂之后，将残余物溶于20mL MeOH中，然后加入1N HCl，获得白色固体。然后用MeOH-Et₂O将白色固体重结晶，获得9.0g产物(产率：46.3％)。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ3.79(s，3H)，4.13(s，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，D₂O)δ37.7，60.2，115.6，125.3，126.6，128.8，133.8，153.7；MS：m/z 254.1(M⁺)；HPLC：保留时间：7.618分钟；纯度：98.8％。

实施例41 1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基苯

将1-溴-3，5-二甲苯(25.0g，135mmol)、NBS(24.0g，135mmol)和BPO(1.30g)在CCl₄(250mL)中的混合物回流6小时。冷却至室温后，过滤混合物，用饱和碳酸氢钠(100mL)、水(2x 50mL)和盐水(2x 50mL)依次洗涤滤液。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到40.0g粗产物1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基苯。

实施例42 (3-溴-5-甲基苯基)甲醇

将1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基苯(40.0g，151mmol)、1，4-二

烷(150mL)、水(150mL)和碳酸钙(37.9g，379mmol)的混合物回流加热16小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，然后用CH₂Cl₂(150mL)稀释。用HCl(2N，50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到25.0g粗产物(3-溴-5-甲基苯基)甲醇。

实施例43 3-溴-5-甲基苯甲酸

将KMnO₄(39.3g，249mmol)水溶液(600mL)慢慢地加入到(3-溴-5-甲基苯基)甲醇(25.0g，124mmol)的丙酮(500mL)溶液中。将混合物保持回流60分钟。冷却至室温后，用HCl(2N，100mL)酸化混合物。形成褐色沉淀，并通过加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)将其溶解；然后真空蒸发丙酮。加入氨(150mL)。用Celite硅藻土过滤混合物，用浓HCl酸化滤液。用二***(3 x 150mL)萃取产物。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到16.0g酸，3-溴-5-甲基苯甲酸，为白色晶体(产率：60％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.85-7.84(m，1H)，7.58(s，1H)，2.40(s，3H)。

实施例44 3-溴-5-甲基苯甲酰胺

将CDI(42.2g，260.4mmol)小心地加入到3-溴-5-甲基苯甲酸(16.0g，74.4mmol)的EA(300mL)溶液中，然后将混合物保持回流3小时。冷却至室温后，使NH₃(气体)通过混合物1小时。将其过滤，用HCl(10％，100mL)和水(100mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩，获得15.0g 3-溴-5-甲基苯甲酰胺，为白色晶体(产率：94％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.73-7.72(m，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.50-7.49(m 1H)，2.39(s，3H)。

实施例45 3-溴-5-甲基苄腈

将五氧化二磷(29.8g，210.2mmol)加入到3-溴-5-甲基苯甲酰胺(15.0g，70.1mmol)的CHCl₃悬浮液中，并将混合物保持回流2天(用TLC检测)。使反应冷却至室温，并在搅拌条件下放进冰水中。分离有机层，用二氯甲烷(150mL x 2)萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取液，用Na₂SO₄干燥。用快速柱色谱法纯化产物3-溴-5-甲基苄腈(7.20g，52％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.60-7.56(m，2H)，7.40-7.39(m，1H)，2.39(s，3H)。

实施例46 3-溴-5-(溴甲基)苄腈

将3-溴-5-甲基苄腈(9.80g，45.0mmol)、NBS(8.90g，45.0mmol)和BPO(0.40g)在CCl₄(250mL)中的混合物回流加热10小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤，用饱和碳酸氢钠(100mL)、水(2x 50mL)和盐水(2x 50mL)依次洗涤有机相。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，真空浓缩，得到12.5g粗产物3-溴-5-(溴甲基)苄腈。

实施例47 3-溴-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄腈

将3-溴-5-(溴甲基)苄腈(12.5g，45.5mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalate)(7.16g，38.6mmol)的DMF(100mL)悬浮液回流搅拌4小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，并将残余物溶于CHCl₃(200mL)中。用水(50mL x 2)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，获得15.2g粗产物。用快速柱色谱法纯化产物3-溴-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄腈(3.50g，23％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90-7.87(m，2H)，7.81-7.80(m，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.71-7.70(m，1H)，7.66-7.65(m，1H)，4.83(s，2H)。

实施例48 3-(氨基甲基)-5-溴苄腈

将水合肼(85％，1.31g)加入到3-溴-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄腈(3.50g，10.3mmol)的EtOH(60mL)悬浮液中。将混合物回流3小时。然后，在室温下，加入2N HCl(20mL)(pH＝3)，并过滤混合物，用水(20mL x 2)冲洗固体。将滤液蒸发至大约50mL，再次过滤。加入NaHCO₃之后(pH＝9)，用CH₂Cl₂(50mL x 3)萃取滤液。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。用MeOH-Et₂O将其重结晶，得到无色细针状的产物(1.40g，55％)。¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ7.92(m，1H)，7.84(m，1H)，7.69(m，1H)，4.11(s，2H)；¹³C NMR(400MHz，D₂O)：δ137.1，135.9，135.8，131.7，123.0，117.7，113.8，42.0；MS：m/z 209.0(M⁺-HCl)；HPLC：保留时间：9.313分钟；纯度：98.4％。

实施例49 (3-溴苯基)甲醇

在25℃，将硼氢化钠(7.1g，186.1mmol)分几部分加入到3-溴苯甲醛(114.8g，620.4mmol)的EtOH(650mL)溶液中。然后在室温下搅拌混合物1小时。用水(200mL)终止反应。除去EtOH之后，将残余物溶于AcOEt(500mL)中，过滤。用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得115.8g标题化合物(产率：99.8％)。

实施例50 {[(3-溴苯基)甲基]氧基}(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷

将TBSCl(18.7g，124.3mmol)、Et₃N(14.08g，139.2mmol)和DMAP(194.3mg，8.9mmol)溶于CH₂Cl₂(120mL)中，并将溶液冷却至0-5℃。将(3-溴苯基)甲醇(18.5g，99.4mmol)逐滴加入到溶液中。加入(3-溴苯基)甲醇之后，将混合物温热至室温，搅拌2小时。将5％HCl加入到反应混合物中，调节pH＝4-5。然后分离有机相，并用CH₂Cl₂(50mL x 2)萃取水层。将合并的有机相用水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得28.5g的{[(3-溴苯基)甲基]氧基}(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷(产率：95.1％)。

实施例51 [3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸

将{[(3-溴苯基)甲基]氧基}(二甲基)甲硅烷-2，2-二甲基丙烷(1∶1)(100.0g，331.9mmol)的THF(500mL)溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入n-BuLi(132.7mL，331.9mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后一次加入B(OBu)₃(107.5mL，398.2mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。冷却至0℃后，加入5％H₃PO₄至pH＝4-5，并搅拌混合物0.5小时，然后过滤。除去THF之后，用Et₂O(200mL x 2)萃取残余物，用Na₂SO₄干燥有机层。除去溶剂之后，将残余物加入到水中，将沉淀的白色固体真空干燥，得到65.7g[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(产率：74.5％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.14(s，6H)，0.98(s 9H)，4.88(s，2H)，7.49-7.59(m，2H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)。

实施例52 [(3-溴-4-氰基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将Boc₂O(2.1g，9.8mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液逐滴加入到4-(氨基甲基)-2-溴苄腈(2.2g，8.9mmol)和Na₂CO₃(2.4g，21.4mmol)的CH₂Cl₂(50mL)悬浮液中。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤后，用CH₂Cl₂(20mL x2)洗涤固体，然后用水(20mL x 2)、盐水(20mL x 2)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得2.6g[(3-溴-4-氰基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(产率：94％)。

实施例53 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将Pd(OAc)₂(56.3mg，0.25mmol)、PPh₃(263.0mg，1.0mmol)、K₂CO₃(1.7g，12.5mmol)和[(3-溴-4-氰基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.6g，8.4mmol)悬浮在1，4-二

烷(30mL)中。将混合物加热至80℃保持15分钟之后，加入[3-(羟基甲基)苯基]硼酸-(1，1-二甲基乙基)(三甲基)甲硅烷(2.7g，10.0mmol)。然后将反应混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物溶于CH₂Cl₂(50mL)中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，在Al₂O₃柱色谱上纯化粗产物，用CH₂Cl₂洗脱，得到标题产物(2.6g，产率：60％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.12(s，6H)，0.95(s 9H)，1.46(s，9H)，4.41-4.42(m，2H)，4.81(s，2H)，7.37-7.47(m，6H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ-5.3，18.4，25.9，28.3，44.2，64.7，80.0，109.9，118.6，126.1，126.2，126.4，127.3，128.6，134.0，137.9，142.0，144.5，145.8，155.8；HPLC：保留时间：9.500分钟；纯度：95.2％(HPLC)。

实施例54 3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-3-联苯甲腈

将3-溴-5-氟苄腈(5.00g，25.0mmol)、Pd(OAc)₂(0.15g)、PPh₃(0.60g)和K₂CO₃(5.18g，37.5mmol)溶于二

烷(60mL)中。将混合物在70℃加热30分钟，然后加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(7.99g，30.0mmol)。回流搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂，然后用CH₂Cl₂(100mL)稀释。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。用Na₂SO₄干燥有机层。用快速柱色谱法纯化产物3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-3-联苯甲腈(5.10g，60％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.67(t，J＝5.2Hz，1H)，7.54-7.32(m，5H)，4.81(s，2H)，0.94(s，9H)，0.13(s，6H)。

实施例55 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)-5-氟-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在0℃，将NaBH₄(3.57g，94.3mmol)小心地加入到NiCl₂(1.83g，14.1mmol)、Boc₂O(6.03g，27.6mmol)和3′-({[(1，1-二甲基乙基)-(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-3-联苯甲腈(4.60g，13.5mmol)的无水乙醇(70mL)溶液中(反应剧烈，形成黑色沉淀)。一旦反应停止，在室温下搅拌混合物30分钟。减压除去乙醇，将沉淀溶于EtOAc和NaHCO₃中，过滤，重复地用EtOAc洗涤。干燥(Na₂SO₄)合并的有机相。用快速柱色谱法纯化产物，得到{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)-(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氟-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.90g，32％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51-7.16(m，6H)，6.97(d，J＝5.2Hz，1H)，4.91(s，1H)，，4.80(s，2H)，4.38-4.37(m，2H)，1.53(s，9H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ156.0，143.9，142.3，139.8，129.0，125.8，124.9，121.8，113.1，79.9，65.0，44.4，28.5，26.1，18.6，-5.1；HPLC：保留时间：4.709分钟；纯度：97.9％(HPLC)。

实施例56 3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-联苯甲酰胺

将Pd(OAc)₂(123.6mg，0.55mmol)、PPh₃(557.5mg，2.2mmol)、K₂CO₃(3.8g，27.5mmol)和3-溴-2-氟苯甲酰胺(4.0g，18.4mmol)悬浮在1，4-二

烷(30mL)中。将混合物加热至80℃保持15分钟之后，加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(5.9g，22.0mmol)。然后将反应混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物溶于CH₂Cl₂(50mL)中，然后用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，在Al₂O₃柱色谱上纯化粗产物，用CH₂Cl₂/CH₃OH(300∶1)洗脱。获得3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-联苯甲酰胺(4.1g，产率：63％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.12(s，6H)，0.95(s，9H)，4.81(s，2H)，7.25-8.12(m，7H)。

实施例57 [3′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲醇

向冷却至0℃的3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-联苯甲酰胺(3.8g，10.6mmol)的THF(40mL)溶液中逐滴加入BH₃Me₂S(14.0mL，21.2mmol)。然后在50℃搅拌反应过夜。通过加入HCl(10mL，3N)来猝灭反应混合物，将得到的混合物搅拌2小时，然后真空除去THF。用AcOEt(30mL)萃取水层，然后用加入Na₂CO₃将pH值调节至大约9.0。用AcOEt(50mLx2)萃取水层，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，在Al₂O₃柱色谱上纯化粗产物，用CH₂Cl₂/EA(10∶1)洗脱。获得[3′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲醇(0.83g，产率：33％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ3.80(s，2H)，4.56(s，2H)，7.23-7.51(m，7H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO)δ62.8，124.3，125.8，126.9，127.2，128.0，128.1，128.3，128.4，128.6，131.6，131.8，135.6，142.9，155.6，158.1；HPLC：保留时间：4.053分钟；纯度：98.6％(HPLC)。

实施例58 [(3-溴-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

向[(3-溴-2-氟苯基)甲基]胺(5.0g，20.3mmol)和Na₂CO₃(5.5g，51.9mmol)的CH₂Cl₂(100mL)悬浮液中逐滴加入Boc2O(4.5g，20.6mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤后，用CH₂Cl₂(50mL x 2)洗涤固体，然后用水(70mL x 2)、盐水(70mL x 2)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得5.6g[(3-溴-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(产率：94％)。

实施例59 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将Pd(OAc)₂(88.9mg，0.39mmol)、PPh₃(415.0mg，1.6mmol)、K₂CO₃(2.7g，19.8mmol)和[(3-溴-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(4.0g，13.2mmol)悬浮在1，4-二

烷(50mL)中。将混合物加热至80℃保持15分钟之后，加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(4.2g，15.8mmol)。然后将反应混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物溶于CH₂Cl₂(80mL)中，然后用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，在Al₂O₃柱色谱上纯化粗产物，用PE/EA(20∶1)洗脱。获得{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.98g，产率：34％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.12(s，6H)，0.95(s，9H)，4.42-4.43(m，2H)，4.80(s，2H)，4.96(s，1H)，7.17-7.48(m，7H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ-5.3，18.4，25.9，28.3，38.9，64.8，124.2，125.4，126.7，127.6，128.3，128.7，129.7，129.2，129.7，135.4，141.6，155.8；HPLC：保留时间：4.630分钟；纯度：99.4％(HPLC)。

实施例60 2-{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-3-联苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

在氮气氛围中，将Pd(OAc)₂(102.0mg，0.45mmol，0.03eq)、PPh₃(476.4mg，1.82mmol，0.12eq)、K₂CO₃(3.14g，22.7mmol，1.50eq)和2-[(3-溴-5-甲基苯基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(5.00g，13.1mmol，1.00eq)悬浮在无水1，4-二

烷(30mL)中。将混合物加热至60℃保持10分钟之后，加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(4.84g，18.2mmol，1.20eq)。然后将反应混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂。然后加入水(25ml)，用CH₂Cl₂(70mL，50mL)萃取两次。用盐水(20mL x 2)洗涤有机层，用无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，在硅胶柱色谱上纯化粗产物，用PE/EA(20∶1至10∶1)洗脱，得到4.2g无色液体的产物2-{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-3-联苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(产率：59％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.11(s，6H)，0.95(s，9H)，2.38(s，3H)，4.79(s，2H)，4.87(s，2H)，7.23(s，1H)，7.31-7.49(m，6H)，7.70-7.72(m，2H)，7.84-7.86(m，2H)。

实施例61 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将2-{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲基-3-联苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.15g，8.8mmol，1.0eq)溶于乙醇(84mL)中。然后加入水合肼(85％，1.1g，2.0eq)。将混合物加热至回流，保持5.5小时。将其过滤，除去2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮，并浓缩滤液。然后将残余物溶于THF(50mL)中，过滤。除去溶剂之后，获得2.5g无色油。将油溶于CH₂Cl₂(50mL)和THF(5mL)中，而后加入无水Na₂CO₃(1.4g，13.2mmol)。搅拌15分钟之后，逐滴加入Boc₂O(2.1g，9.6mmol)的CH₂Cl₂溶液(20mL)。搅拌混合物30分钟，过滤，然后除去溶剂。用色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)在碱式氧化铝上纯化残余物，得到1.7g上述的产物(产率是43.2％，总共用两步)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.12(s，6H)，0.96(s，9H)，1.47(s，9H)，2.40(s，3H)，4.35(d，J＝6.0Hz，2H)，4.80(s，1H)，4.84(br，1H)，7.09(s，1H)，7.29-7.52(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ-5.2，18.4，21.4，25.9，28.4，64.9，79.4，123.4，124.8，125.0，125.7，127.0，127.2，128.6，138.7，139.2，140.9，141.6，141.9，155.9；HPLC：保留时间：5.296分钟；纯度：99.1％(HPLC)。

实施例62 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.7g，9.0mmol)、Pd(OAc)₂(81mg，0.36mmol)、二环己基[2′-(甲氧基)-1，1′-联萘-2-基]膦(phusphane)(216mg，0.45mmol)和K₃PO₄(2.5g，11.7mmol)溶于二

烷(50mL)中。将混合物在80℃加热30分钟，然后加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(3.1g，11.7mmol)。回流搅拌反应混合物两天。减压除去溶剂，然后用CH₂Cl₂(100mL)稀释。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得3.6g粗产物{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(产率：90％)。

实施例63 {[3′-(羟基甲基)-4-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

向{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.60g，8.2mmol)的THF(30mL)溶液中加入nBu₄NF(2.34g，9.0mmol)的THF(20mL)溶液。在室温下搅拌混合物过夜。减压除去溶剂，用CH₂Cl₂(50mL)稀释残余物，然后用水(50mL x 2)、盐水(50mL x 2)洗涤，用Na₂SO₄干燥。用快速柱色谱(PE∶EA＝4∶1)纯化产物{[3′-(羟基甲基)-4-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.5g)(产率：53％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(s，9H)，2.37(s，3H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，4.76(m，3H)，7.23-7.58(m，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ18.6，28.4，42.9，65.3，79.5，125.6，125.7，126.2，126.8，129.0，130.9，135.5，138.9，141.2，141.4，155.8；HPLC：保留时间：14.965分钟；纯度：95.4％；MS m/z327(M⁺)。

实施例64 [(3-溴-2-甲基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]胺(4.0g，17.0mmol)悬浮在CH₂Cl₂(50mL)中，然后加入碳酸钠(4.8g，45.3mmol)。搅拌15分钟之后，加入Boc₂O(4.0g，18.3mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液，然后搅拌混合物过夜。除去溶剂之后，将残余物溶于CH₂Cl₂(40mL)中。用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤溶液，用无水Na₂SO₄干燥。进行硅胶柱色谱(用石油醚∶EtOAc＝20∶1至5∶1洗脱)纯化之后，获得1.3g产物[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(产率：35％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.45(s，9H)，2.40(s，3H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，4.71(br，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8Hz，J＝0.6Hz，1H)。

实施例65 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

在氮气氛围中，将Pd(OAc)₂(25.8mg，0.115mmol)、PPh₃(120.6mg，0.46mmol)、K₂CO₃(794.0mg，5.75mmol)和[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.15g，3.85mmol)悬浮在无水1，4-二

烷(20mL)中。将混合物加热至60℃保持30分钟之后，加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(2.04g，4.62mmol)。然后在100℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(20mL)中，然后用水(7mL)、盐水(7mL)洗涤溶液，用无水Na₂SO₄干燥。进行硅胶柱色谱纯化(用PE∶EA＝30∶1洗脱)之后，获得1.1g产物，为无色液体(产率：65％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.10(s，6H)，0.94(s，9H)，1.47(s，9H)，2.19(s，3H)，4.38(d，J＝5.2Hz，2H)，4.76(br，1H)，4.78(s，2H)，7.14-7.39(m，7H)..¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ-5.2，16.1，18.4，25.9，28.4，43.4，64.9，79.4，124.6，125.6，127.0，127.9，129.3，133.7，136.9，141.2，141.9，143.0，155.7；HPLC：保留时间：4.987分钟；纯度：98.9％(HPLC)。

实施例66 {[3-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

向{[3-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}胺(1.3g，6.0mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液中加入NaOH(264.7mg，6.6mmol)的H₂O(6mL)溶液，而后逐滴加入Boc₂O(1.44g，6.6mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液。搅拌反应混合物过夜。用CH₂Cl₂(10mL)萃取水层，然后用盐水(10mL x 2)洗涤合并的有机萃取液，用Na₂SO₄干燥。用快速柱色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化产物{[3-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.4g)(产率：74％)。

实施例67 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将{[3-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.4g，4.43mmol)、Pd(OAc)₂(70.0mg，0.14mmol)、二环己基[2′-(甲氧基)-1，1′-联萘-2-基]膦(84.0mg，0.175mmol)和K₃PO₄(1.2g，5.31mmol)溶于二

烷(30mL)中。将混合物在80℃加热30分钟，然后加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(1.5g，5.76mmol)。回流搅拌反应混合物两天。减压除去溶剂，然后用CH₂Cl₂(100mL)稀释残余物。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。用快速柱色谱(PE∶EA＝15∶1)纯化产物[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.5g)(产率：74％)。

实施例68 {[3′-(羟基甲基)-5-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

向{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.5g，3.28mmol)的THF(20mL)溶液中加入nBu₄NF(0.94g，3.61mmol)的THF(10mL)溶液。在室温下搅拌混合物过夜。减压除去溶剂之后，用EtOAc(30mL)稀释残余物。用水(10mLx 2)和盐水(10mL x 2)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。用快速柱色谱(PE∶EA＝3∶1)纯化产物{[3′-(羟基甲基)-5-(甲氧基)-3-联苯基]-甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.9g)。(产率：80％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(s，9H)，3.86(s，3H)，4.35(d，J＝7.6Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.89(s，1H)，6.83(s，1H)，7.02(s，1H)，7.09(s，1H)，7.34-7.58(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ28.4，44.7，55.4，65.2，79.6，111.9，118.7，125.8，126.1，126.4，129.0，140.9，141.2，141.5，142.8，156.0，160.3..HPLC：保留时间：11.558分钟；纯度：98.7％；MS：m/z 343(M⁺)。

实施例69 {[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

向{[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}胺(5.0g，19.8mmol)和Na₂CO₃(5.3g，49.5mmol)的CH₂Cl₂(100mL)悬浮液中逐滴加入Boc₂O(4.8g，21.8mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤后，用CH₂Cl₂(50mL x 2)洗涤固体，然后用水(70mL x 2)、盐水(70mL x 2)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得5.5g的{[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(产率：87.8％)。

实施例70 {[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将{[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.2g，16.4mmol)、Pd(OAc)₂(110.4mg，0.49mmol)、二环己基[2′-(甲氧基)-1，1′-联萘-2-基]膦(317.2mg，0.66mmol)和K₃PO₄(4.2g，19.7mmol)溶于二

烷(60mL)中。将混合物在80℃加热30分钟，然后加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(5.2g，19.7mmol)。回流搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂，然后用CH₂Cl₂(100mL)稀释残余物。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。用快速柱色谱(PE∶EA＝15∶1)纯化产物{[3′-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(甲氧基)-3-联苯基]-甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.0g)(产率：72％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.11(s，6H)，0.94(s，9H)，1.46(s，9H)，3.37(s，3H)，4.40(d，J＝6Hz，2H)，4.80(s，2H)，5.04(s，1H)，7.12-7.51(m，7H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ-5.2，18.4，25.9，28.4，40.3，60.4，65.0，124.2，125.0，126.6，127.5，128.3，128.4，130.6，132.3，134.8，138.2，141.5，155.8；HPLC：保留时间：4.348分钟；纯度：99.9％；MS m/z 453(M⁺)，344(M⁺-TBS)。

实施例71 [(3-溴-5-氰基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

向3-(氨基甲基)-5-溴苄腈(1.6g，6.5mmol)和Na₂CO₃(1.7g，16.2mmol)的CH₂Cl₂(25mL)悬浮液中逐滴加入Boc₂O(1.6g，7.1mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤后，用CH₂Cl₂(10mL x 2)洗涤固体，然后用水(20mL x 2)、盐水(20mL x 2)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，获得1.9g[(3-溴-5-氰基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(产率：94.5％)。

实施例72 {[5-氰基-3′-({[二甲基(1-甲基乙基)-甲硅烷基]氧基}甲基)-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯-乙烷(1∶1)

将[(3-溴-5-氰基苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.90g，6.11mmol)、Pd(OAc)₂(76mg)、PPh₃(228mg)和K₂CO₃(1.27g，9.16mmol)溶于二

烷(50mL)中。将混合物在70℃加热30分钟，然后加入[3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]硼酸(2.11g，7.94mmol)。回流搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂，然后用CH₂Cl₂(100mL)稀释残余物。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。用快速柱色谱法纯化产物{[5-氰基-3′-({[二甲基(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-联苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯-乙烷(2.0g，产率：72％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.12(s，6H)，0.96(s，9H)，1.47(s，9H)，4.41(d，J＝6Hz，2H)，4.81(s，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.50(s，1H)，7.55(s，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ-5.2，18.4，25.9，28.3，43.4，64.7，80.1，113.1，118.7，124.7，125.6，126.1，129.0，129.2.，129.6，130.4，133.4，134.8，138.6，141.2，142.5，142.9，155.9；HPLC：保留时间：4.670分钟；纯度：94.4％；MS m/z 453(M⁺，32)，339(M⁺-TBS，100)。

实施例73 [5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲醇

将[(3-溴-4-氟苯基)甲基]胺盐酸盐(0.795g，3.29mmol)、[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(0.5g，3.29mmol)、碳酸钾(2.275g，16.5mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.114g，0.1mmol)在二

烷(10mL)和水(3mL)中混合。将混合物在150℃微波加热30分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶于EtOAc和水中。用EtOAc萃取水相2X。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，蒸发。用CombiFlash在硅胶柱上纯化残余物，用0-100％CH₂Cl₂/CH₂Cl₂∶20％MeOH∶1％NH₄OH洗脱，得到标题化合物，为粘性油。LC-MS m/z 231.8(M+H)⁺，1.03分钟(保留时间)。

实施例74 3-溴-4-甲基苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛围中，将3-溴-4-甲基苯甲酸(5g，23.25mmol)悬浮在CH₂Cl₂(100mL)中并搅拌。加入草酰氯(5.9g，46.5mmol)，而后加入DMF(20μL)。气体开始逸出，搅拌混合物2天，在此期间，完全形成溶液。抽出溶剂，加入甲苯，并进行汽提(stripped off)，以除去过量的草酰氯。将残余物溶于EtOAc中，并加入到浓氢氧化铵(20mL)中。将其搅拌30分钟。分离各相，用盐水洗涤有机相1X，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。用EtOAc/己烷将残余物结晶，真空干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体。LC-MS m/z 213.8(M+H)⁺，1.41分钟(保留时间)。

实施例75 [(3-溴-4-甲基苯基)甲基]胺

在0℃，向3-溴-4-甲基苯甲酰胺(2.14g，10mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚复合物(2mL，20mmol)。然后将混合物加热到50℃，保持16小时。加入另外的硼烷二甲硫醚复合物(1mL，10mmol)，并在60℃再继续加热5天。将反应混合物冷却至室温，并小心地加入乙醇。当停止鼓泡时，加入1N HCl，直到pH值是～2为止。将该混合物在50℃搅拌4小时。将该混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc洗涤水相三次。然后用2NNaOH将水溶液调节至pH10，用EtOAc萃取3X。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，蒸发，得到标题化合物。LC-MS m/z 199.8(M+H)⁺，1.01min(保留时间)。

实施例76 {[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}胺

在氩气氛围中将3-溴-4-(甲氧基)苄腈(2.12g，10mmol)、THF(30mL)和1.5M硼烷的THF溶液(30mL，45mmols)混合，并回流搅拌，然后加入另外的1.5M硼烷的THF溶液(30mL，45mmols)，继续回流。再次加入THF(30mL)和1.5M硼烷的THF溶液(30mL，45mmols)，总共将混合物回流10天，以便促使反应完成。小心加入乙醇，将反应进行处理，而后加入1N HCl，直到pH是2为止。然后将混合物加热到50℃，保持4小时。将溶剂抽出，并将残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc洗涤水相三次，并加入2.5NNaOH，调节至pH10。用EtOAc萃取水相三次。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，蒸发，得到标题化合物。

实施例77 3-溴-4-氯苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛围中，将3-溴-4-氯苯甲酸(2.35g，10mmol)悬浮在CH₂Cl₂(50mL)中，并搅拌。加入草酰氯(2.53g，20mmol)，而后加入DMF(10μL)。开始逸出气体，搅拌混合物，直到气体逸出停止为止。抽出溶剂，加入甲苯，并进行汽提，以除去过量的草酰氯。将残余物溶于EtOAc中，并加入到浓氢氧化铵(10mL)中。将其搅拌30分钟。分离各相，用盐水洗涤有机相一次，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。用EtOAc/己烷将残余物结晶，得到标题化合物，为白色结晶固体。LC-MS m/z 233.7(M+H)⁺，1.54min(保留时间)；mp：146-147℃；分析HPLC显示纯度100％，(保留时间：11.835分钟)。

实施例78 [(3-溴-4-氯苯基)甲基]胺

在室温下，向3-溴-4-氯苯甲酰胺(1.6g，6.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚复合物(1.36mL，13.6mmol)。然后将混合物加热到60℃，保持8天。将溶剂抽出，并小心地用乙醇终止反应。当停止鼓泡时，加入1N HCl，直到pH值是～2为止。在50℃搅拌混合物4小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc洗涤水相三次。然后用2N NaOH将水相调节至pH10，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为透明油状物。LC-MS m/z 219.6(M+H)⁺，1.41min(保留时间)。

实施例79 3-溴-5-氯苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛围中，将3-溴-5-氯苯甲酸(2.35g，10mmol)悬浮在CH₂Cl₂(50mL)中，并搅拌。加入草酰氯(2.53g，20mmol)，而后加入DMF(10μL)，并搅拌混合物过夜。抽出溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并加入到浓氢氧化铵(10mL)中。将其搅拌30分钟。分离各相，用盐水洗涤有机相1X，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。用EtOAc/己烷将残余物结晶，得到标题化合物，为白色结晶固体。LC-MS m/z 233.7(M+H)⁺，1.57分钟(保留时间)；分析HPLC显示纯度96.5％，(保留时间：12.131分钟)。

实施例80 [(3-溴-5-氯苯基)甲基]胺

在室温下，向3-溴-5-氯苯甲酰胺(1.6g，6.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚复合物(1.36mL，13.6mmol)。然后将混合物加热到60℃，保持7天。将溶剂抽出，并小心地用乙醇终止反应。当停止鼓泡时，加入1N HCl，直到pH值是～2为止。在50℃搅拌混合物4小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc洗涤水层三次。然后用2N NaOH将水相调节至pH10，用EtOAc萃取三次。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，蒸发，得到标题化合物，为透明油状物。LC-MS m/z 219.7(M+H)⁺，1.42min(保留时间)。

实施例81 1，6-二乙基-5-[(甲基氨基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺

向5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.303g，1.0mmol)的THF(1mL)溶液中加入Boc₂O(0.229g，1.05mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入LAH(5.0mL，1.0M，在THF中)，并在100℃用微波加热器将混合物加热30分钟。然后用Na₂SO₄(饱和水溶液)慢慢地终止反应，过滤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到0.252g(79％)标题化合物。LC-MS m/z 318(M+H)⁺。

实施例82{3-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}硼酸

向(3-甲酰基苯基)硼酸(3.0g，20.0mmol)的DCM(100mL)溶液中加入1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.91g，21.0mmol)和NaBH(OAc)₃(6.36g，30.0mmol)，并在室温下搅拌混合物17小时。用EtOAc(100mL)稀释有机层，用水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到7.72g(定量)标题化合物。LC-MS m/z 321(M+H)⁺。

实施例83 4-{[5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

向每个含有[(3-溴-4-氟苯基)甲基]胺盐酸盐(0.601g，2.5mmol)的1，4-二

烷/水(15/5mL)溶液的两个管形瓶中各自加入{3-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}硼酸(1.2g，3.75mmol)、Pd(PPh₃)₄(145mg，0.125mmol)和K₂CO₃(1.38g，10mmol)。将得到的混合物在大约150℃用微波加热器加热大约15分钟。将两个管形瓶的有机层分离，合并，浓缩，用CombiFlash色谱法纯化，得到1.98g(99％)标题化合物。LC-MS m/z400(M+H)⁺。

实施例84[(3-溴-4-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

向[(3-溴-4-氟苯基)甲基]胺盐酸盐(0.64g，2.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaOH(2mL，1.0M，2.0mmol)。搅拌该混合物10分钟，而后加入Boc₂O(0.523g，2.4mmol)。然后再搅拌混合物2小时。分离有机层，干燥，过滤，浓缩，用CombiFlash色谱法纯化，得到0.66g(定量)标题化合物。LC-MSm/z 609(2M+H)⁺。

实施例85[(3-溴-4-氟苯基)甲基]甲胺

向[(3-溴-4-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.755g，2.48mmol)的THF(1mL)溶液中加入BH₃·THF(12.5mL，1.0M，在THF中)。将混合物在大约80℃用微波加热器加热大约30分钟(两次)。然后用HCl(10mL，1N)慢慢地终止反应，在室温下搅拌2小时，用NaHCO₃碱化至pH～9，用EtOAc(50+20mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到0.52g(96％)标题化合物。LC-MS m/z 218(M+H)⁺。

实施例86 4-({2′-氟-5′-[(甲基氨基)甲基]-3-联苯基}甲基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

向[(3-溴-4-氟苯基)甲基]甲胺(0.52g，2.39mmol)的1，4-二

烷/水(15/5mL)溶液中加入{3-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}硼酸(1.15g，3.60mmol)、Pd(PPh₃)₄(139mg，0.12mmol)和K₂CO₃(1.33g，9.6mmol)。将得到的混合物在大约150℃用微波加热器加热15分钟。分离有机层，浓缩。将残余物再溶解在EtOAc(～70mL)中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，用CombiFlash色谱法纯化，得到0.65g(66％)标题化合物。LC-MS m/z 414(M+H)⁺。

实施例87 5-(氯甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺

向亚硫酰氯溶液(1.46mL，20.0mmol)中慢慢地加入[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲醇(0.609g，2.0mmol)。在室温下搅拌混合物大约30分钟，而后将其在真空条件下在旋转蒸发器中浓缩。将DCM(5mL)加入到残余物中，在旋转蒸发器中浓缩两次，得到0.386g(60％)标题化合物。

实施例88[(5-氟-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

将[(3-溴-5-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，0.99mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(194mg，1.30mmol)、Na₂CO₃(316mg，2.98mmol)、Pd(PPh₃)₄(58mg，0.05mmol)和水(2mL)在二

烷(6mL)中的混合物脱气5分钟。然后在大约150℃在微波炉中加热大约30分钟。将其用水终止，然后用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层。通过针筒式滤器过滤有机层，除去Pd，然后浓缩，得到粗残余物。然后用Combi Flash色谱法纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物级分合并，真空浓缩，得到油状的[(5-氟-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS m/z 330(M+H)⁺。

实施例89 1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸

将1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2g，4.30mmol)、LiOH(901mg，21.48mmol)、水(4mL)和甲醇(8mL)的混合物在微波炉中在大约80℃加热大约20分钟。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯洗涤，除去起始原料。然后用2N HCl将水层酸化，用盐水饱和，然后用DCM和IPA(3∶1比例)的混合物萃取两次。将合并的有机层真空干燥，得到粗产物。然后用***研磨，得到纯产物1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸，为黄色固体(2.78g，95％)。LC-MS m/z 319(M+H)⁺。

实施例90 4-{[3′-(氨基甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

向[(3-溴苯基)甲基]胺盐酸盐(0.556g，2.5mmol)的1，4-二

烷(15mL)和水(5mL)溶液中加入{3-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)-氧基]羰基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}硼酸(1.041g，3.25mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.144g，0.125mmol)和K₂CO₃(1.382g，10mmol)。将该混合物在微波炉中在大约150℃加热大约15分钟。分离有机层，使用Glas-Col蒸发器(Sigma-Aldrich)干燥，然后用CombiFlash色谱法纯化，得到0.798g(84％)标题化合物。LC-MS m/z382(M+H)⁺。

实施例91 4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

向4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(191mg，0.539mmol)的DMF(1mL)溶液中加入PdCl₂(dppf)(15.78mg，0.022mmol)、联硼酸频哪醇酯(144mg，0.566mmol)和乙酸钾(106mg，1.078mmol)。将该混合物置于微波中，并在大约100℃加热大约1小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(3x3mL)、盐水(3mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥。过滤混合物，浓缩，用CombiFlash色谱法纯化，得到0.162g(74％)标题化合物。LC-MS m/z402(M+H)⁺。

实施例92 4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

将4-[(3-溴苯基)亚甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(201mg，0.571mmol)的THF(1mL)溶液施加到H-Cube氢化装置(H-Cube，LLC，Dallas，Texas，USA；http://www.h-cubeinc.com/)上(10％PD/C，流速1mL/min，1atm H₂)。浓缩混合物，得到0.1909g(94％)标题化合物。LC-MS m/z354(M+H)⁺。

实施例93 4-[(3-溴苯基)亚甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

向[(3-溴苯基)甲基](三苯基)溴化(1.13mg，2.2mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(52.8mg，2.2mmol)。在室温搅拌该混合物5分钟，然后加入4-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(400mg，2.0mmol)，并在室温搅拌1小时。将得到的混合物用Et₂O(25mL)稀释，用水(12+2x8mL)、盐水(8mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。浓缩混合物，用CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(0.2014g，28％)。LC-MS m/z 352(M+H)⁺。

实施例94[(3-溴苯基)甲基](三苯基)溴化

将三苯基膦(2.62g，10.0mmol)加入到1-溴-3-(溴甲基)苯(2.5g，10.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中，并在微波中在100℃将混合物加热大约1小时。过滤混合物，得到标题化合物(4.55g，89％)。LC-MS m/z 431(阳离子部分)⁺。

实施例95 1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺

向溴苄胺(0.890g，4mmol)的THF(9mL)溶液中加入NaOH(4.20mL，1N，4.20mmol)，当加入BOC₂O(0.975mL，4.20mmol)时，在室温下搅拌溶液5分钟。将该混合物再搅拌30分钟。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物。分离有机层，用盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将氢化锂铝(12.00mL，12.00mmol)加入到上述粗产物中，并在微波中在大约100℃加热大约1小时。用Et₂O(～50mL)稀释反应混合物，并用Na₂SO₄(饱和)慢慢地猝灭。分离有机层，干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.472g，59％)。LC-MS m/z200(M+H)⁺。

实施例96 3-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯甲酸甲酯

向3-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(0.901g，5mmol)的DCM(25mL)溶液中加入TEA(0.697mL，5.00mmol)、EtOCOCl(0.480mL，5.0mmol)。在0℃搅拌该混合物10分钟，然后加入4-哌啶醇(0.506g，5.00mmol)。在室温下继续搅拌16小时。用DCM(35mL)稀释反应混合物，用HOAc(20mL，10％)、NaHCO₃(20mL，10％)、水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，用CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(0.696g，53％)。LC-MS m/z264(M+H)⁺。

实施例97 4-{[3′-(氨基甲基)联苯-3-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-[(3′-氰基-3-联苯基)亚甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.517g，1.381mmol)的甲醇(138mL)溶液施加于H-Cube氢化装置中。使得到的混合物以1mL/min，在1大气压，20℃下通过(run with)Pd(OH)₂柱。然后加入HCl(1.38mL，1N)。使一部分以1mL/min，在1大气压，20℃下通过Pd(OH)₂柱一次。使另一部分以1mL/min，在50大气压，20℃下通过Pd(OH)₂柱1次。将两个部分合并，以1mL/min，在1大气压，20℃下通过Pd(OH)₂柱一次。浓缩反应混合物，得到标题化合物(0.501g，87％)。LC-MS m/z 381(M+H)⁺。

实施例98 4-[(3′-氰基-3-联苯基)亚甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

向4-[(3-溴苯基)亚甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.11g，5.99mmol)的1，4-二

烷(30mL)和水(10.00mL)溶液中加入m-NC(C₆H₄)B(OH)₂(1.056g，7.19mmol)、Pd(Ph₃P)₄(0.277g，0.240mmol)、K₂CO₃(2.483g，17.97mmol)。将得到的混合物分成两个相等部分，并将每个部分在微波中在大约130℃加热大约15分钟。使用Glas-Col蒸发器蒸发反应混合物，用CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(1.93g，86％)。LC-MSm/z 749(2M+H)⁺。

实施例99[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]乙酸

向[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]乙腈(0.667g，2.128mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入40％KOH(10mL，2.128mmol)。将该混合物在微波中在100℃加热1小时，然后再次在微波中在100℃加热10小时。将混合物在微波中在120℃第三次加热1小时，在微波中在大约120℃第四次加热大约5小时。然后真空除去EtOH，酸化至pH～5，用DCM/i-PrOH(3/1，2x 30mL)萃取，浓缩，使用Gilson HPLC(用TFA)纯化，得到标题化合物(0.317g，45％)。LC-MS m/z 333(M+H)⁺。

实施例100 6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸

将4-{[3′-(氨基甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(300mg，0.88mmol)、2，6-吡啶二甲酸(177mg，1.06mmol)、HBTU(402mg，1.06mmol)和Et₃N(0.62mL，4.41mmol)在DCM(8mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用Gilson HPLC(在0.1％TFA条件下)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将合适的级分用EZ GeneVac干燥，得到固体的6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(167mg，42％)。LC-MS m/z 453(M+H)⁺。

实施例101 4-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸和2-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-4-吡啶甲酸

向5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(197mg，1.177mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et₃N(0.820mL，5.88mmol)、5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(400mg，1.177mmol)，随后加入HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(536mg，1.412mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将其用1N HCl至pH＜1终止。然后将其用1∶3比例的IPA∶DCM萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到粗产物。然后将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。用Gene Vac(Ipswich，England，http://www.genevac.org/)干燥产物级分，得到4-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸[109mg，20.5％，LC-MS m/z 453(M+H)⁺，0.59min(保留时间)]和2-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-4-吡啶甲酸[207mg，38.9％，LC-MS m/z 453(M+H)⁺，0.64min(保留时间)]。

实施例102 5-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-3-吡啶甲酸

向5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(148mg，0.883mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et₃N(0.615mL，4.41mmol)、5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(300mg，0.883mmol)，随后加入HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(402mg，1.059mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将其用1N HCl至pH＜1终止，并然后将其用1∶3比例的IPA∶DCM萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物。然后将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到固体的5-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-3-吡啶甲酸(206，51.6％)。LC-MS m/z453(M+H)⁺，0.57min(保留时间)。

实施例103 6-[(甲氧基)羰基]-2-吡啶甲酸

将2，6-吡啶二甲酸二甲酯(11.7g，59.9mmol)溶于甲醇(300mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，同时在氩气下搅拌，一些起始物从溶液中出来。加入氢氧化钾(3.52g，62.7mmol)颗粒，并将混合物在冰浴中搅拌2小时。然后将混合物逐渐温热至室温，并搅拌20小时。减压除去溶剂，并将粉红色残余物悬浮于乙酸乙酯(250mL)中。将混合物搅拌15分钟，并然后通过过滤收集钾盐，并用2X 25mL的乙酸乙酯洗涤。将该固体溶于水(200mL)中。将该溶液用浓盐酸酸化至pH-3，并用氯仿(4X 80mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，并真空干燥，得到6-[(甲氧基)羰基]-2-吡啶甲酸(6.71g，36.2mmol，60.4％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 182(M+H)⁺，0.75min(保留时间)。

实施例104 6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸甲酯

将6-[(甲氧基)羰基]-2-吡啶甲酸(272mg，1.500mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，并在氩气下在室温下搅拌。然后加入HBTU(569mg，1.500mmol)，随后加入5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺盐酸盐(510mg，1.5mmol)，并然后加入TEA(0.418mL，3.00mmol)。将混合物在氩气下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在EtOAc(75mL)和水(25ml)之间分配。将有机相用水(3X 25mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗的残余物。将其在12g硅胶柱上通过CombiFlash纯化，用60-100％EtOAc的己烷溶液洗脱。将产物级分合并并浓缩，得到6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸甲酯(609mg，1.305mmol，87％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 467(M+H)⁺，0.74min(保留时间)。

实施例105 6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸

将6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸甲酯(580mg，1.243mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，并加入水(5.00ml)。加入氢氧化锂(78mg，1.865mmol)，并将混合物在氩气下在室温下搅拌过夜。蒸除THF，并将含水残余物用1N HCl调节至pH约为6。慢慢形成白色固体。过滤白色固体，并用水(5mL)洗涤2X。检测滤液的pH，并发现为8。使用1N HCl使pH逐渐降低至4。此时，没有形成另外的固体。将该固体过滤，并用水(5mL)洗涤2X。将合并的固体在真空干燥箱中于50℃干燥6小时，得到6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-41-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(533mg，1.178mmol，95％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 453(M+H)⁺，0.71min(保留时间)。

实施例106 N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(2g，4.42mmol)部分地溶于二氯甲烷(100mL)中，并加入HBTU(1.676g，4.42mmol)，随后依次加入[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]胺(0.884g，4.42mmol)和TEA(1.232mL，8.84mmol)。将混合物在氩气下在室温下搅拌过夜。该反应不完全，所以加入另外的HBTU(0.167g，0.44mmol)和[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]胺(0.088g，0.44mmol)，并将混合物再次搅拌过夜。该反应仍然不完全，所以再次加入另外的HBTU(0.167g，0.44mmol)和[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]胺(0.088g，0.44mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物溶于EtOAc(100mL)中，并用水(50mL)洗涤3X。回收固体，并用水和乙酸乙酯洗涤。真空干燥该固体，得到N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(1.97g，2.95mmol，66.7％产率)。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到另一批产物。将该批产物溶于二氯甲烷中，并吸附(absorbe)到Isolute

Sorbent(Biotage，Uppsala，Sweden；http://www.biotage.com/)上，并用Combiflash在80g硅胶柱上纯化，使用0-10％DCM/MeOH洗脱。将产物级分合并并蒸发，得到N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(704mg，0.987mmol，22.34％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 435(M+H)⁺，0.94min(保留时间)。

实施例107 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-6-甲基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(1.86g，2.93mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(0.439g，2.93mmol)、碳酸钾(1.215g，8.79mmol)和Pd(Ph₃P)₄(0.169g，0.147mmol)混合在三个10-20mL Biotage微波管形瓶中的1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)中。将管形瓶盖上盖子，并将混合物在常规功率下于100℃微波加热15分钟。将粗产物在EtOAc(200mL)和水(70mL)之间分配。分离各相，并将有机相用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗的残余物。将其溶于DCM中，并吸附到IsoluteSorbent上，并用Combiflash在120g硅胶柱上纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱。将产物级分合并，并真空浓缩，得到(N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-6-甲基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(1.85g，2.72mmol，93％产率))，为白色固体。LC-MS m/z 660(M+H)⁺，0.94min(保留时间)。

实施例108 4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-6-甲基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(1.85g，2.80mmol)和1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.055g，5.61mmol)溶于1，2-二氯乙烷(30mL)中，并加入乙酸(0.177ml，3.08mmol)。将混合物搅拌30分钟，并然后加入MP-三乙酰氧基硼氢化物(3.61g，8.41mmol)。将混合物搅拌过夜。然后将其通过玻璃纤维滤纸过滤，并用20mL的DCE洗涤2X。将溶剂蒸发，并将残余物溶于二氯甲烷中，并吸附到Isolute

Sorbent上，通过Combiflash在80g硅胶柱上纯化，用0-10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱。将产物级分合并并真空浓缩，得到4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.8g，2.140mmol，76％产率)，为白色固体。LC-MS m/z 830(M+H)⁺，0.86min(保留时间)。

实施例109 (2S)-4-{[3-(4-氰基-2-吡啶基)苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

向2-氯-4-吡啶甲腈(0.416g，3mmol)中加入(2S)-2-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.499g，3.60mmol)，随后加入K₂CO₃(1.244g，9.00mmol)和Pd(Ph₃P)₄(0.139g，0.120mmol)在1，4-二

烷(15.00mL)和水(5.00mL)中的溶液。将混合物在微波中于140℃加热30分钟。将有机层收集，并将水层用EtOAc(3mL)萃取一次。将有机层过滤，在Glas-Coll上蒸发，再溶于4mL己烷/DCM(3/1)中，装填到Redisep硅胶柱(12g)(Teledyne Isco Co.Lincoln，Nebraska，USA；http://www.isco.com/combiflash/)上，并使用CombiFlash色谱法纯化。收集级分，并减压除去溶剂，得到1.10g(94％)的标题化合物。LC-MS m/z 393(M+H)⁺。

实施例110(2S)-4-({3-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]苯基}甲基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

向(2S)-4-{[3-(4-氰基-2-吡啶基)苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.20g，3.06mmol)中加入甲醇(306mL)，得到0.01摩尔浓度(molar)的黄色溶液。然后将该溶液施加到H-Cube氢化装置上：第一次试验：10％Pd/C柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第二次试验：10％Pd/C柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第三次试验：10％Pd/C柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应完全)。将混合物浓缩，再溶于己烷/DCM(3∶1,5mL)中，装填到Redisep硅胶柱(40g)上，并使用CombiFlash色谱法纯化，得到937mg(77％)的标题化合物。LC-MS m/z 397(M+H)⁺。

实施例111 4-{[3-(4-氰基-2-吡啶基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

向2-氯-4-吡啶甲腈(416mg，3mmol)中加入{3-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]苯基}硼酸(958mg，3.00mmol)，随后加入K₂CO₃(1,244mg，9.00mmol)和Pd(Ph₃P)₄(139mg，0.120mmol)在1，4-二

烷(15mL)和水(5mL)中的溶液。将混合物在微波中于140℃加热30分钟。将有机层收集，并将水层用EtOAc(3mL)萃取。将合并的有机层过滤，在Glas-Col上蒸发，再溶于己烷/DCM 4mL(3/1)中，装填到Redisep硅胶柱(40g)上，并使用CombiFlash色谱法纯化，得到640mg(57％)的标题化合物。LC-MS m/z378(M+H)⁺。

实施例112 4-({3-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]苯基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

向4-{[3-(4-氰基-2-吡啶基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(640mg，1.695mmol)中加入甲醇(1,695μL)，得到0.01摩尔浓度的溶液。然后将该溶液施加到H-Cube氢化装置上：第一次试验：20％Pd(OH)柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第二次试验：20％Pd(OH)柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第三次试验，20％Pd(OH)柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第四次试验：20％Pd(OH)柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第五次试验：20％Pd(OH)柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第六次试验：20％Pd(OH)柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应不完全)；第七次试验：20％Pd(OH)柱，H₂(1atm)，1mL/min，20℃(反应完全)。将混合物浓缩，再溶于5mL己烷/DCM(3/1)中，装填到Redisep硅胶柱(40g)上，并使用CombiFlash色谱法纯化，得到413mg(64％)的标题化合物。LC-MS m/z 382(M+H)⁺。

实施例113 [(3-溴苯基)甲基]膦酸二乙酯

在氮气下，在500mL圆底烧瓶中向1-溴-3-(溴甲基)苯(100g，400mmol)中加入亚磷酸三乙酯(69.6mL，400mmol)，并将该溶液加热至130℃。安装设备准备蒸馏。随着加热器(heating block)达到130℃，混合物开始回流，大量无色液体蒸馏出来。40分钟后，反应的实验室HPLC显示存在一些起始物，所以加入另外0.5当量的亚磷酸酯，并继续加热蒸馏。然后将该反应在真空下加热，并真空蒸出过量的亚磷酸酯(加热器130℃，15mbar，逐渐降低为0.5mbar)。得到120.8g(98％)的无色油状物，实验室HPLC显示为97％纯度，保留时间为2.20min。LC-MS m/z 307，309(M+H)⁺，1.01min(保留时间)。

实施例114 4-[(3-溴苯基)亚甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

在带有机械搅拌器的2升3颈烧瓶中，分批向[(3-溴苯基)甲基]膦酸二乙基酯(100g，326mmol)中加入四氢呋喃(THF)(700mL)，而后加入4-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(71.4g，358mmol)和叔丁醇钾(38.4g，342mmol)，同时用冰浴冷却，保持温度在20℃和25℃之间。混合物变得更加橙黄，然后在室温下、在氮气氛围中搅拌。一些物质呈现悬浮液形式，并且稍微更加粘稠。再加入3.8g(0.1eq)叔丁醇钾。1.25小时之后，混合物实际上是凝胶状，加入另外的150mL THF。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯充分萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到120.73g浅黄色油状物。在750g Companion XL硅胶柱上纯化粗产物，用0-25％乙酸乙酯的环己烷溶液(用8个柱体积)洗脱。得到无色油，其变成白色固体，94.68g(83％)，实验室HPLC显示为99.5％纯度，保留时间为2.97min。LC-MS m/z 352，354(M+H)⁺，3.96min(保留时间)。

实施例115 4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]亚甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

在氮气吹扫下，向4-[(3-溴苯基)亚甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(94.68g，269mmol)的DMF(700mL)溶液中加入乙酸钾(52.8g，538mmol)和联硼酸频哪醇酯(82g，323mmol)。将得到的反应混合物用氮气吹扫，然后置于真空条件下五次。然后加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(10.97g，13.44mmol)，并将反应混合物加热到100℃，保持2小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过Celite硅藻土过滤，用DMF充分洗涤填料(pad)。然后真空浓缩滤液，并将得到的残余物溶于水和乙酸乙酯中。分离有机层，通过Celite硅藻土过滤，然后用盐水洗涤，再通过Celite硅藻土过滤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。将生成的残余物溶于100mL DCM中，装填到1500gISCO^TM硅胶柱上，纯化(用0-25％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)，但由于使用DCM，在操作开始时洗脱出化合物。将合适的级分合并，浓缩，得到粘性油，然后将其溶于环己烷(100mL)中，并装填到1500g ISCO^TM硅胶柱上，纯化(用0-25％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)。得到92.48g(86％)浅绿色固体。HPLC显示有14.74％的硼酸(在HPLC柱上硼酸酯部分地水解)，保留时间为2.33min以及82.71％的硼酸酯，保留时间为3.12min。LC-MS m/z 343.95(M+H)⁺，1.59min(保留时间)[上述产物减去^tBu基团]。

实施例116 4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

在5升氢化烧瓶中，将4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]亚甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(92.48g，232mmol)溶于乙醇(1500mL)中，并加入到N₂吹扫的10％钯/碳(9g，4.25mmol)中。然后，通过给容器交替地提供N₂和真空条件，将得到的混合物除氧。然后将烧瓶放置在氢气氛围中，同时搅拌。1小时之后，反应吸收了理论体积的氢，并且通过交替地提供真空和氮气，用氮气置换容器中的氢。然后通过Celite硅藻土过滤混合物，用乙醇充分洗涤填料。然后浓缩滤液，得到87.6g(94％)淡黄色胶质。HPLC显示有14.74％的硼酸(在HPLC柱上硼酸酯部分地水解)，保留时间为2.33min，以及82.71％的硼酸酯，保留时间为3.12min。HPLC显示有6.66％的硼酸(在HPLC条件下硼酸酯部分地水解)，保留时间为2.33min，以及87.76％的硼酸酯，保留时间为3.11min。LC-MS m/z 346(M+H)⁺，1.58分钟(保留时间)[上述产物减去^tBu基团]。

实施例117 6-[(甲氧基)羰基]-2-吡啶甲酸钾盐

在氮气下，在2L圆底烧瓶中向2，6-吡啶二甲酸二甲酯(95.22g，488mmol)在甲醇(1,200mL；～12.5体积)中的悬浮液中加入粉末状的氢氧化钾(27.4g，488mmol)。将混合物搅拌，并在3分钟后，几乎都溶在溶液中。20分钟后，实验室HPLC显示起始物和产物的比例为33∶62。将溶剂蒸发，并将生成的固体与1000mL乙酸乙酯充分搅拌，然后真空过滤，然后在高真空下于40℃干燥，得到84.5g(79％)的白色固体，实验室HPLC显示为98.2％纯度(保留时间为1.41min)。LC-MS m/z 182(M+H)⁺，0.57min(保留时间)。

实施例118 6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸甲酯

在500mL 3-颈烧瓶中，向6-[(甲氧基)羰基]-2-吡啶甲酸钾盐(39.5g，180mmol)的悬浮液中加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1,700mL)，随后加入TBTU(60.4g，188mmol)[仍然为悬浮液]。2分钟后，加入固体的5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(55.6g，164mmol)，15分钟后，几乎所有的物质变为溶液。2.5小时后，在高真空下，将稍微浑浊的混合物蒸发以尽可能地除去DMF，得到米色的油状固体，将其在饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。固体从溶液中与有机物分离出来，所以将其过滤出来并在高真空下干燥。得到29.56g(39％)的上述名称的化合物，为白色固体。该物质的实验室HPLC显示为95.8％的所需产物(保留时间为1.87min)，其中污染有3.4％的HOBt，(保留时间为1.16min)。LC-MSm/z 467(M+H)⁺，0.78分钟(保留时间)。

将上述的有机物滤液用水、氯化锂水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。得到48.3g(64％)的淡黄色固体，将其用***研磨，然后过滤，得到39.73g(52％)的淡黄色固体。实验室HPLC显示具有保留时间为1.87min(84％)和1.91min(15％)的两个峰。LCMS m/z 467(M+H)⁺，1.88分钟(保留时间)[90％上述的化合物]和m/z 467，738(M+H)⁺，2.06min(保留时间)[10％可能的二聚物酰胺]。

实施例119 6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸

在氮气下，在1L圆底烧瓶中，向6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸甲酯(32g，68.6mmol)的四氢呋喃(THF)(600mL)溶液中加入水(150mL)，然后加入氢氧化锂(2.464g，103mmol)。22分钟后，过滤稍微浑浊的混合物，并蒸除THF，得到轻微混浊的悬浮液。将含水混合物在冰浴中冷却，并使用2M盐酸调节至pH为6。将该混合物在冰浴中搅拌10分钟，再次检测pH，但似乎没有很多的物质从溶液中出来。所以将pH进一步降为pH 5，似乎有更多的物质从溶液中出来。真空过滤收集固体，用水洗涤，然后在高真空下于40℃干燥，得到19.2g(62％)的白色固体，实验室HPLC显示为98.7％纯度，保留时间为1.76min。LC-MS m/z 453(M+H)⁺，0.72min(保留时间)[***的峰]。

实施例120 N-{[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在1L圆底烧瓶中，向6-[({1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(30g，66.3mmol)在二氯甲烷(DCM)(300mL)中的悬浮液中加入三乙胺(46.2mL，331mmol)，得到溶液，向其中加入TBTU(31.9g，99mmol)。该混合物变成浑浊，然后在室温下在氮气下搅拌5分钟，同时加入1-[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(18.42g，72.9mmol)。1.5小时后，将该反应进行后处理。将混合物在二氯甲烷和水之间分配，并将水层用二氯甲烷充分萃取。将合并的有机物用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到52.41g(121％)的金色泡沫状物质。将粗产物用750g Companion XL硅胶柱纯化，用20-100％{1％MeOH的EtOAc溶液)的二氯甲烷溶液(12柱体积)洗脱。通过HPLC检测级分，并将产物级分合并，蒸发溶剂，得到30.15g(～65％)的淡黄色泡沫状物质，实验室HPLC显示为97.2％纯度(保留时间为2.11min)。LC-MS m/z 650，652(M+H)⁺，1.03min(保留时间)。

实施例121 4-{[5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯

在2L 3-颈烧瓶中，向N-{[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(40.46g，62.2mmol)中加入4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(24.96g，62.2mmol)和1，4-二

烷(700mL)。然后加入碳酸钾(25.8g，187mmol)和水(233mL)，随后加入四(三苯基膦)合钯(0)(3.59g，3.11mmol)，并然后在氮气下，在常规加热下，将混合物于100℃搅拌。2小时后，将该反应冷却，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用乙酸乙酯充分萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到59.49g(113％)的褐色泡沫状物质。将粗产物通过750g Companion XL硅胶柱纯化，用0-100％{1％MeOH的乙酸乙酯溶液}的二氯甲烷溶液(14柱体积)洗脱。得到25.38g(48％)的淡米色泡沫状物质，实验室HPLC显示为97.23％纯度，保留时间为2.60min。LC-MS m/z 845(M+H)⁺，3.02min(保留时间)。

实施例122 1-(3-溴-4-甲基苯基)甲胺盐酸盐

在氮气下，在-5℃下，在机械搅拌下，在2L 3-颈烧瓶中，向LiAlH₄(1M的***溶液)(400mL，400mmol)中滴加浓H₂SO₄(10.94mL，219mmol)。观察到放出气体，并且溶液变成浑浊，并且泡沫状的混合物不容易搅拌。将温度升至3℃。另外再进行28分钟。将该混合物搅拌60分钟，然后用18分钟的时间加入3-溴-4-甲基苄腈(37.3g，190mmol)的THF(850mL)溶液(最高温度＝10℃)。将微粉红色的混合物在冰浴中搅拌。30分钟后，小心地加入水(90mL)，得到白色混合物，随后加入2M氢氧化钠。加入100mL后，形成易于过滤的固体。将其搅拌30分钟。滤出轻度蜡状的固体，并将单相滤液用盐水洗涤，干燥并蒸发。得到轻微浑浊的淡黄色油状物，39.64g(＞100％)，将其再溶于***(350mL)中，过滤除去一些固体，在氮气下，在搅拌下向该油状物中缓慢地加入1M氯化氢的***溶液(基于起始的腈为1当量，190mmol，190mL)。得到固体，将其真空过滤收集，并吸干，然后在高真空下干燥，得到41.34g(92％)的白色固体，实验室HPLC显示为98.8％纯度，保留时间为1.56min。LC-MS m/z 200，202(M+H)⁺，1.05min(保留时间)。

实施例123 4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

在2000mL 3-颈烧瓶中，在氮气下，将苯甲醛-3-硼酸频哪醇酯(pinacolboronate)(Fluorochem)(32g，138mmol)在300mL无水DCM中搅拌。用6分钟的时间，滴加Boc-哌啶(38.5g，207mmol)在350mL无水DCM中的溶液(可忽略的放热)。然后用6分钟的时间滴加乙酸(8.82mL，154mmol)，并用另外的一些无水DCM洗涤。将混合物在环境温度下搅拌约2.5小时。然后用10分钟的时间分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(58.7g，277mmol)，同时在冰水浴中冷却以保持反应温度在10-15℃。加入所有物质后，将混合物在环境温度下在氮气下搅拌过夜。总共21小时后，在搅拌下，将反应混合物缓慢地倒入到800mL的水中。观察到气体放出。将混合物在室温下搅拌，直至气体放出停止下来。将混合物在二氯甲烷和水之间分配，并将水层用二氯甲烷充分萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，然后置于高真空下，得到57.8g(104％)粘的白色泡沫状物质。实验室HPLC显示两个主要的峰：保留时间为1.63min(55％)和保留时间为2.15min(39％)。LC-MS m/z 403(M+H)⁺，0.94-1.04min(保留时间-宽峰)[84％的上述名称的产物]和m/z 320(M+H)⁺，0.65min(保留时间)[12％硼酸产物]。

实施例124 N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在2L 3-颈烧瓶中，向6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(50.8g，112mmol)的悬浮液中加入二氯甲烷(DCM)(600mL)，随后加入DIPEA(98ml，561mmol)，得到溶液。向其中加入TBTU(39.7g，123mmol)，并然后将混合物在室温下搅拌2分钟，随后加入1-(3-溴-4-甲基苯基)甲胺盐酸盐(29.2g，123mmol)。将混合物在氮气下在室温下搅拌。2.5小时后，将混合物在二氯甲烷和水之间分配，并将水层用二氯甲烷充分萃取。将合并的有机物用水、饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到95.5g的淡金色的泡沫状物质，将其通过750g Companion XL硅胶柱纯化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(8柱体积)洗脱。然而，装填到中途的时候，物质在柱上开始结晶，停止装填，将已经在柱上的物质按照如上洗脱，得到30.01g(26％)的白色固体(两个制备产物的合并的理论产量为116.6g)。实验室HPLC显示为99.4％纯度(保留时间为2.22min)。LC-MS m/z 634，636(M+H)⁺，1.06min(保留时间)。

将还没有装填到柱上的物质回收，并加入到仍然在烧瓶中已经开始结晶的物质中。将该溶液再次蒸发至～150mL，冷却，并加入～50mL的***。该物质开始结晶出来。真空过滤收集固体，并用1∶1的***∶DCM洗涤，并吸干，得到35.65g(31％)的白色固体。实验室HPLC显示为98.9％纯度(保留时间为2.21min)。LC-MS m/z 634，636(M+H)⁺，1.07min(保留时间)。

蒸发与固体分离的滤液，得到～36g的金色油状物，将其在330gCompanion XL硅胶柱上再次进行色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(8柱体积)洗脱。得到13.34g(19％)的白色固体。实验室HPLC显示为98％纯度(保留时间为2.22min)。

实施例125 4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯

在2L 3-颈烧瓶中，向N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(48.03g，76mmol)中加入4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(30.5g，76mmol)和1，4-二

烷(900mL)。然后向该白色悬浮液中加入碳酸钾(31.4g，227mmol)和水(300mL)，随后加入四(三苯基膦)合钯(0)(4.37g，3.78mmol)，并然后在常规加热下，将混合物在氮气下于100℃搅拌。该混合物变成黄色溶液，2.5小时后，将该反应冷却，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用乙酸乙酯充分萃取。将合并的有机物用水洗涤，干燥(MgSO₄)，并将黄色溶液蒸发，得到80g(127％)的黄色泡沫状物质。将由类似反应中得到的一些粗物质与该黄色泡沫状物质合并，并得到一些固体：含有～5％EtOAc的DCM溶液，并将其温热，仍然还有一些固体，所以将其滤出并摒弃。将含产物的粗的滤液通过750mgCompanion XL硅胶柱纯化，用10-100％{3％MeOH的EtOAc溶液}的二氯甲烷溶液(10柱体积)洗脱。洗脱出两个主要的峰，得到35.91g(基于两个反应为35％)的淡米色泡沫状物质。实验室HPLC显示为99.77％纯度(保留时间为2.06min)。LC-MS m/z 830(M+H)⁺，2.09min(保留时间)92.6％；m/z 830(M+H)⁺，2.16min(保留时间)7.4％。

将较低纯度的级分在750g Companion XL硅胶柱上再次进行色谱法纯化，用0-100％{1％MeOH的EtOAc溶液}的二氯甲烷溶液(12柱体积)洗脱，得到42.34g(基于2个反应为41％)的淡米色泡沫状物质。实验室HPLC显示为99.18％纯度(保留时间为2.07min)。LC-MS m/z 830(M+H)⁺，2.25min(保留时间)。

实施例-式(I)化合物

实施例126 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

方法(A)将6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(80mg，0.18mmol)、(2S)-4-{[5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(76mg，0.18mmol)、HBTU(80mg，0.21mmol)和Et₃N(0.12mL，0.88mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。然后将合并的有机层用水、随后用盐水洗涤。然后将有机层真空浓缩，得到粗的残余物：LC-MS m/z 848(M+H)⁺。将粗的残余物溶于25％TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将其用Gilson HPLC(含有0.1％TFA条件)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液洗脱(流速为20mL/min)。合并该级分，并然后用饱和的NaHCO₃转化为游离碱。将有机层回收，并经硫酸钠干燥，过滤并然后浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(51mg，39％)。LC-MS m/z 748(M+H)⁺。

方法(B)在制备上述标题化合物的另一方法中，将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(50.0mg.0.075mmol)搀入DMSO(1.5mL)中，并分配到配备磁性搅拌棒的1英钱(dram)管形瓶中，管形瓶中含有(2S)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.226mmol)和乙酸(4.52mg，0.075mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌4小时。然后加入MP-B(OAc)₃H(0.753mmol，176mg)，并将溶液再搅拌12小时。滤出聚合物试剂，并将MeOH与1滴浓HCl一起加入到滤液中。将该溶液于60℃加热12小时。通过GilsonHPLC(碱性条件)进行纯化，得到12.1mg(27.1％)的标题化合物。LC-MS m/z749(M+H)⁺，1.309min(保留时间)。

实施例127 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

在制备上述标题化合物的可替换的第三种方法中，将5-(氨基甲基)-1，6-二乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.1mmol)和2，6-吡啶二甲酸(0.1mmol)溶于DCM(3mL)中，并将HOBt(1.0eq，14.0mg)与EDC(1.0eq，19.0mg)一起加入。将生成的溶液搅拌过夜。将该溶液通过制备性HPLC(Gilson)纯化，得到6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸。将该化合物以及(2S)-4-{[5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(41.3mg，0.1mmol)溶于3mL的DCM中，随后加入HOBt(1.0eq，14.0mg)和EDC(1.0eq，19.0mg)。将生成的溶液搅拌过夜，并将产物通过制备性HPLC(Gilson)纯化，得到(2S)-4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-氟-3-联苯基)甲基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。然后将该化合物溶于2mL的二

烷：MeOH(3∶1)中。将三滴HCl(浓)加入到生成的溶液中，并将其于60℃加热1小时。将该溶液施加到胺柱上，用10mL的二

烷：MeOH(3∶1)洗涤，得到2.2mg(2.9％)的上述名称的产物。LC-MSm/z 749(M+H)⁺，1.32min(保留时间)。

实施例128 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-3，4-双(甲氨基)-2，5-呋喃二甲酰胺

根据实施例127的一般方法，用3，4-双(甲氧基)-2，5-呋喃二甲酸(0.1mmol)代替2，6-吡啶二甲酸制备标题化合物，得到13.0mg的标题化合物(16.3％)。LC-MS m/z 798(M+H)⁺，1.4min(保留时间)。

实施例129 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，3-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咯-5，7-二甲酰胺

根据实施例127的一般方法，用2，3-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咯-5，7-二甲酸(0.1mmol)代替2，6-吡啶二甲酸制备标题化合物，得到23.2mg的标题化合物(29.2％)。LC-MS m/z 795(M+H)⁺，1.31min(保留时间)。

实施例130 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，5-噻吩二甲酰胺

根据实施例127的一般方法，用2，5-噻吩二甲酸(0.1mmol)代替2，6-吡啶二甲酸制备标题化合物，得到29.0mg的标题化合物(38.5％)。LC-MS m/z 754(M+H)⁺，1.33min(保留时间)。

实施例131 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-3，5-吡啶二甲酰胺

根据实施例127的一般方法，用3，5-吡啶二甲酸(0.1mmol)代替2，6-吡啶二甲酸制备标题化合物，得到24.2mg的标题化合物(32.4％)。LC-MS m/z 749(M+H)⁺，1.24min(保留时间)。

实施例132 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-3，5-吡啶二甲酰胺

作为制备实施例131化合物的另一方法，将5-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-3-吡啶甲酸(50mg，0.110mmol)、(2S)-4-{[5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(45.7mg，0.110mmol)、HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(50.3mg，0.133mmol)和Et₃N(0.046ml，0.331mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌过周末。将该反应用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗的残余物。然后将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分用GeneVac干燥，并然后合并，得到中间体(2S)-4-[(5′-{[({5-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-3-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-氟-3-联苯基)甲基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。然后将该中间体溶于2mL的25％TFA的DCM溶液中，并在室温下搅拌3小时。将该粗产物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。合并产物级分，并通过加入1N NaOH获得游离碱，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-3，5-吡啶二甲酰胺(10mg，12.1％)。LC-MS m/z 748(M+H)⁺，0.70min(保留时间)。

实施例133 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将6-[({[1，6-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(80mg，0.177mmol)、4-{[3′-(氨基甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(74mg，0.177mmol)、HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(80mg，0.212mmol)和Et₃N(0.12mL，0.884mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗残余物。将其再溶于25％TFA的DCM溶液(2ML)中，并搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分合并，将产物用饱和的NaHCO₃转化为游离碱，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(14mg，11.1％)。LC-MS m/z 716(M+H)⁺，1.58分钟(保留时间)。

实施例134 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-氟-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(370mg，0.579mmol)、4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(233mg，0.579mmol)、Na₂CO₃(184mg，1.738mmol)和PdCl₂(dppf)(42.4mg，0.058mmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用15-80％ CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2 GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到固体的4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-氟-3-联苯基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10-60％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH转化为游离碱，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-氟-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(92mg，21.7％)。LC-MS m/z 733(M+H)⁺，0.87min(保留时间)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.99-1.05(m，2H)1.20(t，J＝7.40Hz，3H)1.32(t，J＝7.15Hz，3H)1.42-1.61(m，5H)1.83-1.96(m，2H)2.32-2.36(m，2H)2.45-2.50(m，2H)2.82-2.89(m，2H)2.97(q，J＝7.28Hz，2H)3.50-3.58(m，2H)3.81-3.88(m，2H)4.06-4.17(m，1H)4.31(q，J＝7.19Hz，2H)4.59-4.65(m，4H)6.92(d，J＝7.53Hz，1H)7.17(d，J＝7.28Hz，1H)7.20-7.39(m，5H)7.42-7.46(m，1H)8.01(s，1H)8.15-8.33(m，3H)9.50(t，J＝6.27Hz，1H)9.74(t，J＝6.27Hz，1H)。

实施例135 N-{[6-氯-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.076mmol)、4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(24.07mg，0.076mmol)、Na₂CO₃(24.27mg，0.229mmol)和PdCl₂(dppf)(5.59mg，7.63μmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2 GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到4-[(2′-氯-5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-3-联苯基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10-60％ CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用饱和的1N NaOH转化为游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[6-氯-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(13mg，22.7％)。LC-MS m/z 749 M⁺，0.80min(保留时间)。

实施例136 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.079mmol)、4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(24.8mg，0.079mmol)、Na₂CO₃(25.05mg，0.236mmol)和PdCl₂(dppf)(5.77mg，7.88μmol)的混合物搀入1，4-二烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2 GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10-60％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH转化为游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(10mg，17.4％)。LC-MS m/z 729(M+H)⁺，0.79min(保留时间)。

实施例137 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

方法(A)在2-5mL biotage微波反应管中，将N-{[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.077mmol)、4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(24.23mg，0.077mmol)、Na₂CO₃(24.44mg，0.236mmol)和PdCl₂(dppf)(5.62mg，7.69μmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2 GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到4-{[5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10-60％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH转化为游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(13mg，22.7％)。LC-MS m/z 745(M+H)⁺，0.76min(保留时间)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.06-1.26(m，7H)1.32(t，J＝7.28Hz，3H)1.54-1.60(m，5H)1.87-1.94(m，2H)2.52-2.57(m，2H)2.94-3.02(m，4H)3.50-3.58(m，2H)3.72(s，3H)3.82-3.88(m，2H)4.07-4.15(m，1H)4.32(q，J＝7.28Hz，2H)4.55(d，J＝6.02Hz，2H)4.62(d，J＝6.27Hz，2H)6.91(d，J＝7.78Hz，1H)7.01-7.13(m，2H)7.17-7.34(m，5H)8.01(s，1H)8.15-8.31(m，3H)9.50(t，J＝6.27Hz，1H)9.68(t，J＝6.27Hz，1H)。

方法(B)在制备该标题化合物的另一方法中，在1L圆底烧瓶中，在氮气下，向4-{[5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(13.92g，16.47mmol)的二氯甲烷(DCM)(140mL)溶液中加入TFA(25.4mL，329mmol)，并将该溶液在室温下搅拌。90分钟后，将易挥发的溶剂蒸发，并将剩余的混合物在二氯甲烷和1M氢氧化钠之间分配。检测pH，随后分离各层(pH＝10)，并将水层用二氯甲烷充分萃取。将合并的有机物用1M氢氧化钠洗涤几次，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到米色泡沫状物12.67g(104％)。将粗产物在330g Companion XL硅胶柱上纯化，用0-100％{1％MeOH的EtOAc溶液}的二氯甲烷溶液(12柱体积)洗脱。需要除去含三乙胺的分离出来的产物。将产物溶于DCM中，并用0.5M氢氧化钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到7.64g(62％)的白色泡沫状物质。并不是试图除去所有的DCM，而是使泡沫破裂，并在***(50mL)中搅拌，并然后过滤，用另外的***洗涤，吸干然后在高真空下于40℃放置。得到6.91g(56％)的白色粉末状的固体，实验室HPLC显示为99.06％纯度(保留时间为1.94min)。LC-MS m/z 745(M+H)⁺，2.07min(保留时间)。

实施例138 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

方法(A)将4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.8g，2.169mmol)在二氯甲烷(27mL)中用三氟乙酸(3ml，38.9mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，得到为TFA盐的粗产物。将其再溶于DCM中，并然后用饱和的NaHCO₃洗涤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺，为白色固体(1.6g，66.1％)。LC-MS m/z 730(M+H)⁺，0.78分钟(保留时间)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.21(t，J＝7.15Hz，3H)1.32(t，J＝7.15Hz，3H)1.46-1.62(m，2H)1.83-1.94(m，2H)2.18(s，3H)2.21-2.33(m，4H)2.62(t，J＝4.64Hz，4H)2.97(q，J＝7.36Hz，2H)3.43(s，2H)3.53(td，J＝11.36，1.88Hz，2H)3.81-3.88(m，2H)4.06-4.17(m，1H)4.32(q，J＝7.11Hz，2H)4.60(dd，J＝17.57，6.27Hz，4H)6.91(d，J＝8.03Hz，1H)7.11-7.29(m，6H)7.35(t，J＝7.53Hz，1H)8.01(s，1H)8.14-8.33(m，3H)9.50(t，J＝6.27Hz，1H)9.70(t，J＝6.27Hz，1H)。

方法(B)在制备该标题化合物的另一方法中，在2L圆底烧瓶中，在氮气下，向4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(8.13g，9.79mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液中加入TFA(15.09mL，196mmol)，并将溶液在室温下搅拌。1.75小时后，将易挥发的溶剂蒸发，并将生成的混合物在二氯甲烷和2M氢氧化钠之间分配。检测pH，随后分离各层(pH＝10)，并将水层用二氯甲烷充分萃取。将合并的有机物用0.5M NaOH洗涤，然后用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。得到～9g的白色泡沫状物质。将该粗产物在330gCompanion XL硅胶柱上纯化，用0-50％(3％Et₃N的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液(8柱体积)洗脱。将各级分通过HPLC分析，蒸发合适的级分，得到10.85g的白色泡沫状物质。将该物质再溶于DCM中，并用0.5M氢氧化钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到10.35g的白色泡沫状物质。将该10.35g的产物溶于DCM(600mL)中，并用水(2x300mL)、盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发溶剂。得到白色泡沫状物质，将其置于高真空下。第二天早上，使泡沫破裂并粉碎，在42℃置于旋转蒸发器中，并在高真空下转动～8小时，然后在高真空下放置过夜。得到白色粉末状固体。进行NMR(DMSO-D6)测试来检测Et₃N和DCM的浓度：显示没有Et₃N，但仍然还有一些DCM(计算含量为1.51％w/w)。将该物质再次粉碎，并于42℃置于旋转蒸发器中，并在高真空下再次转动～5小时。再进行NMR(DMSO)测试看看是否有任何进展：显示没有实质的变化。将该物质在***(400mL)中搅拌3.5小时，然后过滤，用***洗涤，并吸干，在高真空下于40℃放置在蒸发器中3小时，然后在室温下在真空歧管中过夜。得到62.27g(82％)的白色粉末状固体。实验室HPLC显示为100％纯度，具有保留时间为1.82min。LC-MSm/z 730(M+H)⁺，1.91min(保留时间)。

实施例139 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺盐酸盐

向N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(565mg，0.774mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入1N HCl(0.735mL，0.735mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将其真空浓缩。将该残余物再溶于乙醇中，并汽提(stripped down)(将该步骤重复三次)。然后加入1∶1的DCM∶己烷混合物(5mL)，并浓缩(将其重复两次)。最后，将形成的白色固体在高真空下干燥两天，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺盐酸盐(530mg，89％)。LC-MS m/z 730(M+H)⁺，0.79min(保留时间)。

实施例140 N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-6-甲基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(610mg，0.925mmol)、(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙基酯(183mg，0.925mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(392mg，1.849mmol)和乙酸(0.064mL，1.109mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层真空浓缩，得到粗残余物。将其用Companion纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，以除去杂质，然后用10％甲醇的DCM溶液洗脱产物。合并产物级分，并真空浓缩，得到固体的(1S，4S)-5-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％TFA的DCM(2mL)溶液中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(431mg，62.8％)。LC-MSm/z 743(M+H)⁺，1.18分钟(保留时间)。

实施例141 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(100mg，0.158mmol)、(2S)-2-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(65.6mg，0.158mmol)、Na₂CO₃(50.1mg，0.473mmol)和PdCl₂(dppf)(11.53mg，0.016mmol)的混合物搀入1，4-二烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2 GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到(2S)-4-[(5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-甲基-3-联苯基)甲基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10-60％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(10mg，8.53％)。LC-MS m/z 744(M+H)⁺，1.33min(保留时间)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.91(d，J＝6.27Hz，3H)1.21(t，J＝7.53Hz，3H)1.33(t，J＝7.15Hz，3H)1.47-1.64(m，3H)1.87-1.94(m，2H)2.18(s，3H)2.64-2.68(m，6H)2.94-3.00(m，2H)3.46(s，2H)3.49-3.62(m，2H)3.82-3.87(m，2H)4.08-4.14(m，1H)4.29-4.35(m，2H)4.56-4.59(m，4H)6.90(d，J＝8.53Hz，1H)7.09-7.29(m，6H)7.35(t，J＝7.53Hz，1H)8.01(s，1H)8.13-8.33(m，3H)9.50(t，J＝6.27Hz，1H)9.70(t，J＝6.27Hz，1H)。

实施例142 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-{[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(260mg，0.400mmol)、(2S)-2-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(166mg，0.400mmol)、Na₂CO₃(127mg，1.199mmol)和PdCl₂(dppf)(29.2mg，0.040mmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2 GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到(2S)-4-{[5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10-60％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(48mg，15.8％)。LC-MS m/z 760(M+H)⁺，0.80min(保留时间)。

实施例143 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(40mg，0.062mmol)、1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(115.37mg，0.619mmol，10eq)和乙酸(3.55μL，0.062mmol，1eq)溶于DMSO(1.5mL)中。将混合物在VX-2500Multi-Tube Vortexer中在室温下搅拌过夜。然后加入MP-三乙酰氧基硼氢化物(Triacetoxyborohydride)(195mg，0.482mmol，7.78eq)，并将混合物在VX-2500 Multi-Tube Vortexer中在室温下再搅拌过夜。将反应混合物在Bohdan Miniblock(Artisian Scientific，Champaign，Illinois，USA，http://www.artisan-scientific.com/51413.htm)上，在反应管中通过聚丙烯柱(10mL管)过滤，并在Glas-Col蒸发器中浓缩。然后加入甲醇(2mL)和盐酸(5μL)，并将含反应混合物的管形瓶封闭，并在Glas-Col蒸发器中于60℃搅拌过周末。然后将反应混合物浓缩，并通过Gilson HPLC纯化，用含有0.1％TFA缓冲液的水-乙腈洗脱。将所需产物级分合并，在Bohdan Miniblock上通过胺柱(cartouche)(500mg)过滤，并在Glas-Col蒸发器中浓缩，得到16.4mg(41.1％)的标题化合物。LC-MS m/z 716(M+H)⁺，1.25min(保留时间)。

实施例144 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

使用实施例143中所述的方法，用(2R)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯代替1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到上述标题化合物。LC-MS m/z 730(M+H)⁺，1.29min(保留时间)。

实施例145N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

使用实施例143中所述的方法，但是用(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙基酯代替1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到上述标题化合物。LC-MS m/z 728(M+H)⁺，1.32min(保留时间)。

实施例146N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(40mg，0.062mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(70.73mg，0.619mmol，10eq)和乙酸(3.55μL，0.062mmol，1eq)溶于DMSO(1.5mL)中。将混合物在VX-2500 Multi-Tube Vortexer中在室温下搅拌过夜。然后加入MP-三乙酰氧基硼氢化物(195mg，0.482mmol，7.78eq)，并将混合物在VX-2500 Multi-Tube Vortexer中在室温下再搅拌过夜。将反应混合物在Bohdan Miniblock上，在反应管中通过聚丙烯柱(10mL管)过滤，并在Glas-Col蒸发器中浓缩。然后将反应混合物通过Gilson HPLC纯化，用含有0.1％ TFA缓冲液的水-乙腈洗脱。将所需产物级分合并，在Bohdan Miniblock上通过胺柱(cartouche)(500mg)过滤，并在Glas-Col蒸发器中浓缩，得到11.3mg(27.2％)的标题化合物。LC-MS m/z 744(M+H)⁺，1.41min(保留时间)。

实施例147 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

使用实施例143中所述的方法，但是用(2S)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯代替1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到上述标题化合物。LC-MSm/z 730(M+H)⁺，1.30min(保留时间)。

实施例148 N²-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N⁴-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，4-吡啶二甲酰胺

将4-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(50.0mg，0.110mmol)、(2S)-4-{[5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(45.7mg，0.110mmol)、HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(50.3mg，0.133mmol)和Et₃N(0.046ml，0.331mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗的残余物。然后将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分使用GeneVac干燥，得到(2S)-4-[(5′-{[({2-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-4-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-氟-3-联苯基)甲基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％ TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N²-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N⁴-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，4-吡啶二甲酰胺(30mg，36.3％)。LC-MS m/z 748(M+H)⁺，0.76min(保留时间)。

实施例149 N-({6-氯-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-[(6-氯-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.074mmol)、1-甲基哌嗪(7.36mg，0.074mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(31.2mg，0.147mmol)和乙酸(5.05μL，0.088mmol)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层真空浓缩，得到粗残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分合并，用饱和的NaHCO₃转化为游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-({6-氯-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(19mg，33.8％)。LC-MS m/z 765(M+H)⁺，1.44min(保留时间)。

实施例150 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺

使用实施例146中所述的方法，但是用1-甲基哌嗪代替(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪，得到上述标题化合物。LC-MS m/z 730(M+H)⁺，1.38分钟(保留时间)。

实施例151 N⁴-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N²-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，4-吡啶二甲酰胺

将2-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-4-吡啶甲酸(50mg，0.110mmol)、(2S)-4-{[5′-(氨基甲基)-2′-氟-3-联苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(45.7mg，0.110mmol)、HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(50.3mg，0.133mmol)和Et₃N(0.046ml，0.331mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗残余物。然后将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分用GeneVac干燥，得到(2S)-4-[(5′-{[({4-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-氟-3-联苯基)甲基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％ TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N⁴-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N²-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，4-吡啶二甲酰胺(17mg，20.1％)。LC-MS m/z 748(M+H)⁺，0.77min(保留时间)。

实施例152 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-氟-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.078mmol)、1-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}哌啶(31.4mg，0.078mmol)、Na₂CO₃(24.90mg，0.235mmol)和PdCl₂(dppf)(5.73mg，7.83μmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用饱和的1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-氟-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺(9mg，15.4％)。LC-MS m/z 747(M+H)⁺，0.79min(保留时间)。

实施例153 N-({6-氯-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.076mmol)、1-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}哌啶(30.6mg，0.076mmol)、Na₂CO₃(24.27mg，0.229mmol)和PdCl₂(dppf)(5.59mg，7.63μmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用饱和的1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-({6-氯-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(10mg，17.2％)。LC-MS m/z 763 M⁺，0.81min(保留时间)。

实施例154 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-甲基-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.079mmol)、1-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}哌啶(31.6mg，0.079mmol)、Na₂CO₃(25.05mg，0.236mmol)和PdCl₂(dppf)(5.77mg，7.88μmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-甲基-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺(5mg，8.54％)。LC-MS m/z 743(M+H)⁺，0.87min(保留时间)；¹H NMR (400MHz，CD₃OD)δ1.24-1.30(m，5H)1.37-1.43(m，3H)1.54-1.78(m，5H)1.86-1.93(m，2H)1.98-2.08(m，2H)2.15-2.24(m，6H)2.53(d，J＝7.03Hz，2H)2.76-2.82(m，2H)2.97-3.04(m，2H)3.58-3.65(m，2H)3.98(d，J＝11.54Hz，2H)4.09-4.14(m，1H)4.41(q，J＝7.03Hz，2H)4.60(s，2H)4.75(s，2H)6.96-7.34(m，7H)7.99(s，1H)8.15(t，J＝7.91Hz，1H)8.25-8.31(m，1H)8.36(dd，J＝7.78，1.00Hz，1H)。

实施例155 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-(甲氧基)-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-{[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(50mg，0.077mmol)、1-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}哌啶(30.8mg，0.077mmol)、Na₂CO₃(24.44mg，0.231mmol)和PdCl₂(dppf)(5.62mg，7.69μmol)的混合物搀入1，4-二

烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热10分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-(甲氧基)-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺(7.5mg，12.9％)。LC-MS m/z 759(M+H)⁺，0.77min(保留时间)；¹H MR(400MHz，CD₃OD)δ1.22-1.29(m，5H)1.39(t，J＝7.15Hz，3H)1.49-1.76(m，5H)1.90-1.97(m，2H)1.99-2.05(m，2H)2.23(s，3H)2.51(d，J＝7.03Hz，2H)2.78-2.84(m，2H)2.99(q，J＝7.53Hz，2H)3.61(td，J＝11.42，2.51Hz，2H)3.74(s，3H)3.90-4.02(m，2H)4.12-4.19(m，1H)4.40(q，J＝7.19Hz，2H)4.58(s，2H)4.74(s，2H)6.97(d，J＝8.53Hz，1H)7.01-7.08(m，1H)7.16-7.32(m，5H)7.98(s，1H)8.15(t，J＝7.78Hz，1H)8.28(dd，J＝7.91，1.13Hz，1H)8.36(dd，J＝7.78，1.25Hz，1H)。

实施例156 N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺盐酸盐

向N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(390mg，0.526mmol)的乙醇(95mL)溶液中加入1N HCl(0.526mL，0.526mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将其真空浓缩。将该残余物再溶于乙醇中，并将其蒸发(该步骤重复三次)。然后加入DCM∶己烷的1∶1混合物(5mL)，并浓缩(该步骤重复两次)。最后，将白色固体在高真空下干燥两天，得到固体的N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺盐酸盐(404mg，99％)。LC-MS m/z 742(M+H)⁺，0.79min(保留时间)。

实施例157 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

在2-5mL biotage微波反应管中，将N-{[3-溴-4-(甲氧基)苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(200mg，0.307mmol)、(2S)-2-甲基-4-{[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(128mg，0.307mmol)、Na₂CO₃(98mg，0.922mmol)和PdCl₂(dppf)(22.49mg，0.031mmol)的混合物搀入1，4-二烷(3mL)和水(1mL)的混合物中。通过鼓入氩气5分钟将混合物脱气，然后在Biotage微波中(在正常吸收条件下)、在100℃加热30分钟。通过PL-Thiol MP SPE+过滤粗的混合物，然后用乙酸乙酯和水洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗的残余物。将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。将产物级分使用EZ2 GeneVac蒸发器干燥，并然后合并，得到(2S)-4-{[5′-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-2′-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。将其再溶于25％ TFA的DCM溶液(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发，并然后将残余物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至60％CH₃CN的水溶液(流速为20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(75mg，32.1％)。LC-MS m/z 760(M+H)⁺，0.80min(保留时间)。

实施例158 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-3，5-吡啶二甲酰胺

将5-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-3-吡啶甲酸(50mg，0.110mmol)、4-{[3′-(氨基甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(42.0mg，0.110mmol)、HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(50.3mg，0.133mmol)和Et₃N(0.046ml，0.331mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌过周末。将该反应用饱和的NaHCO₃终止，，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗残余物。然后将其用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分使用GeneVac干燥，并然后合并，得到4-[(3′-{[({5-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-3-吡啶基}羰基)氨基]甲基}-3-联苯基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯。然后将其溶于2mL的25％ TFA的DCM溶液中，并在室温下搅拌3小时。将粗产物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。合并产物级分，并用1N NaOH将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体的N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-3，5-吡啶二甲酰胺(3.5mg，4.4％)。LC-MS m/z 715(M+H)⁺，0.77min(保留时间)。

实施例159 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺

方法(A)将6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(84mg，0.186mmol)、4-{[3′-(氨基甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(54.7mg，0.186mmol)、HBTU(o-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐)(84mg，0.223mmol)和Et₃N(0.129mL，0.928mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将粗的混合物用饱和的NaHCO₃终止，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并然后在真空下浓缩，得到粗的残余物。将粗产物用Gilson HPLC(在溶剂中含有0.1％ TFA)纯化，用10至70％ CH₃CN的水溶液(流速20mL/min)洗脱。将产物级分合并，用饱和的NaHCO₃将其转化成游离碱，并将碱化的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并然后真空浓缩，得到N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺，为白色固体(30mg，22.2％)。LC-MS m/z 729(M+H)⁺，0.80min(保留时间)。

方法(B)在制备标题化合物的另一方法中，向6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(45mg，0.1mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入1-{3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲胺(28mg，0.095mmol)、HBTU(42mg，0.11mmol)和Et₃N(0.021mL，0.15mmol)的DCM(3mL)溶液。将生成的混合物于室温下搅拌18小时。将该反应用H₂O(2滴)终止，使用Gilson HPLC(含有0.1％ TFA)纯化，浓缩，再溶于EtOAc中，用NaOH(1N)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并用高真空油泵干燥，得到白色固体的标题化合物38.5mg(53％)。LC-MS m/z 729(M+H)⁺。

实施例160 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[2-(3-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-4-吡啶基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

向6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(30mg，0.066mmol)中加入(2S)-4-({3-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]苯基}甲基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(26.3mg，0.066mmol)，随后加入HBTU(30.2mg，0.080mmol)和TEA(18.48μl，0.133mmol)的二氯甲烷(DCM)(663μL)溶液，得到反应混合物，将其在室温下搅拌过夜。然后将该反应用H₂O(1滴)终止，并使用Glas-Col除去溶剂。将粗产物再溶于MeOH/DMSO(1/1)中，并通过Gilson HPLC(酸性条件)纯化。将产物级分通过GeneVac EZ-2蒸发器蒸发。向该物质中加入TFA(0.102mL，1.33mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液，并将其在Glas-Col蒸发器中放置过夜。将其再溶于MeOH/DMSO中，并使用Gilson HPLC(酸性条件)纯化。将产物级分通过GeneVac EZ-2蒸发器蒸发，用胺柱碱化，得到19.1mg(37％)的标题化合物。LC-MS m/z 731(M+H)⁺。

实施例161 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺

使用实施例146中所述的方法，但是用1-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂

代替(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪，得到上述标题化合物。LC-MS m/z 744(M+H)⁺，1.28分钟(保留时间)。

实施例162 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({2-[3-(4-哌啶基甲基)苯基]-4-吡啶基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺

向6-[({[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)羰基]-2-吡啶甲酸(50mg，0.110mmol)中加入4-({3-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]苯基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(42.2mg，0.110mmol)，随后加入HBTU(50.3mg，0.133mmol)和TEA(30.8μl，0.221mmol)的二氯甲烷(DCM)(1105μL)溶液，得到反应混合物。将其在室温下搅拌过夜。然后将该反应用H₂O(1滴)终止，通过Glas-Col除去溶剂。将粗产物再溶于MeOH/DMSO(1/1)中，并使用Gilson HPLC(酸性条件)纯化。将含产物的级分合并，并通过GeneVac EZ-2蒸发器蒸发。向该残余物中加入TFA(0.170mL，2.21mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液，并将混合物在Glas-Col蒸发器中放置过夜。然后将其再溶于MeOH/DMSO中，并使用Gilson HPLC(酸性条件)纯化。将含产物的级分合并，并通过GeneVac EZ-2蒸发器蒸发，用胺柱碱化，得到25.4mg(31％)的标题化合物。LC-MS m/z 716(M+H)⁺。

实施例163 N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(50.0mg.0.075mmol)搀入DMSO(1.5mL)中，并分配到配备磁性搅拌棒的1英钱(dram)管形瓶中，管形瓶中含有(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.226mmol)和乙酸(4.52mg，0.075mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌4小时。然后加入MP-B(OAc)₃H(0.753mmol，176mg)，并将溶液再搅拌12小时。滤出聚合物试剂，并向滤液中加入MeOH(2.0mL)和1滴浓HCl。将该溶液于60℃加热12小时。通过Gilson HPLC(碱性条件)进行纯化，得到10.26mg(18.4％)的标题化合物。LC-MS m/z 746(M+H)⁺，0.69min(保留时间)。

实施例164-171

使用组合化学，按照上述制备N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(实施例163)的方法，使合适的醛与合适的胺反应，得到表1中所列的实施例164-171的化合物。

表1.实施例164-171

实施例172 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-甲酰基-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(40.0mg.0.059mmol)搀入DMSO(1.5mL)中，并分配到配备磁性搅拌棒的1英钱(dram)管形瓶中，管形瓶中含有哌嗪(0.178mmol)和乙酸(0.059mmol，3.55mg)。将生成的溶液在室温下搅拌4小时。加入MP-B(OAc)₃H(0.592mmol，138mg)，并将溶液再搅拌12小时。滤出聚合物试剂，并通过Gilson HPLC(碱性条件)进行纯化，得到8.32mg的标题化合物(18.9％)。LC-MS m/z746(M+H)⁺，1.27min(保留时间)。

实施例173-188

使用组合化学，按照上述制备N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺(实施例172)的方法，使合适的醛与合适的胺反应，得到表2中所列的实施例173-188的化合物。

表2.实施例173-188

实施例189 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-甲酰基-6-甲基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(39.0mg.0.059mmol)搀入DMSO(1.5mL)中，并分配到配备磁性搅拌棒的1英钱(dram)管形瓶中，管形瓶中含有(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.177mmol，3.0eq)和乙酸(3.55mg，0.059mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌4小时。加入MP-B(OAc)₃H(0.591mmol，138mg，10.0eq)，并将溶液再搅拌12小时。滤出聚合物试剂，并将MeOH(2.0mL)和1滴浓HCl加入到该溶液中。将该溶液于60℃加热12小时。通过Gilson HPLC(碱性条件)进行纯化。将产物溶于3mL的MeOH中，并通过0.5g胺柱(用8mL MeOH洗涤)，得到14.5mg(33.03％)的标题化合物。LC-MS m/z 744(M+H)⁺，1.43min(保留时间)。

实施例190-210

使用组合化学，按照上述制备N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(实施例189)的方法，使合适的醛与合适的胺反应，得到表3中所列的实施例190-210的化合物。

表3.实施例190-210.

实施例211 N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺

将N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-甲酰基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(0.059mmol)搀入DMSO(1.5mL)中，并分配到配备磁性搅拌棒的1英钱(dram)管形瓶中，管形瓶中含有(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(0.177mmol，3.0eq)和乙酸(3.55mg，0.059mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌4小时。加入MP-B(OAc)₃H(0.591mmol，138mg，10.0eq)，并将溶液再搅拌12小时。滤出聚合物试剂。通过Gilson HPLC(碱性条件)进行纯化。将产物溶于3mL的MeOH中，并通过0.5g胺柱(用8mL MeOH洗涤)，得到29.9mg的标题化合物(66.5％)。LC-MSm/z 763(M+H)⁺，1.31min(保留时间)。

实施例212-217

使用组合化学，按照上述制备N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺(实施例211)的方法，使合适的醛与合适的胺反应，得到表4中所列的实施例212-217的化合物。

表4.实施例212-217

在本说明书中引用的所有的出版物，包括但不局限于专利和专利申请，作为参考文献引入到本文中，就像每个单一的出版物被具体地和独立地指出作为参考文献引入到本文中，好象全部列出一样。

上述说明书充分公开了本发明，包括其优选实施方案。本文具体公开的实施方案的变化和改进均在下列权利要求书的范围之内。不用进一步详细描述，人们相信，本领域技术人员可以利用前述说明书，最充分程度地使用本发明。因此，应该将本文的实施例理解为只是说明性的，不是以任何方式来限制本发明的范围。要求保护的专有产权或特权的本发明的实施方案限定如下。

Claims (39)

1.下式的化合物或其可药用盐

其中

LINK是((CReRe)s3-(CRf＝CRf)v1-(CRgRg))s4-X₃-((CReRe)t2-(CRf＝CRf)v2-(CRgRg))t3；

X₁是氧，或N(R_4a)；

X₃是任选取代的杂芳环；

R_4a是氢、甲基或乙基；

R_5a是氢、甲基或乙基；

Z选自C(O)，S(O)_q，C(O)NH和C(O)O；

Z₁选自C(O)，S(O)_q，HNC(O)和OC(O)；

n是具有1、2或3的数值的整数；

m是0或者具有1或2的数值的整数；

q是0或者具有1或2的数值的整数；

v是具有1-5的数值的整数；

v1是0或者1-5的整数；

v2是0或者1-5的整数；

s3是0或者1-5的整数；

s4是0或者1-5的整数；

t2是0或者1-5的整数；

t3是0或者1-5的整数；

Re、Rf和Rg在各种情况下各自独立地选自氢或C_1-4烷基；

R¹选自C_1-3烷基，-CH₂-C_1-2氟代烷基和-CH₂CH₂OH；

R²选自氢原子，C_1-4烷基，C_1-2氟代烷基，环丙基，环丁基和(环丙基)甲基-；

R³选自任选取代的C_4-7环烷基，任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基，任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，和子式(dd)和(ee)的双环基；

n¹是具有1或2的数值的整数；

n²是具有1或2的数值的整数；

Y是O，S，SO₂或NR^10a；

R^10a是氢原子(H)，甲基，C(O)NH₂，C(O)-甲基，或C(O)-C₁氟代烷基；

Y¹、Y²和Y³独立地是CH₂或氧，条件是Y¹、Y²和Y³中的至多一个是氧；

并且其中当R³是C_4-7环烷基时，则该C_4-7环烷基在环碳上任选被一或两个独立地选自下列的取代基所取代：氧代(＝O)；OH；甲氧基；C₁氟代烷氧基；NH₂；C_1-2烷基；C₁氟代烷基；-CH₂OH；-CH(Me)OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-C(O)OH；-C(O)NHR²⁴，其中R²⁴是H或甲基；-C(O)甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C_1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR²⁶，其中R²⁶是C_1-2烷基)；

并且其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH₂取代基不与式(I)的-NH-基团所键合的R³环碳键合；并且C_4-7环烷基的环碳上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、-CH₂OH、-CH(Me)OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂或-C(O)OH取代基在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的3-、4-或5-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上；

并且如果C_4-7环烷基在环碳上被-C(O)NHR²⁴或-C(O)甲基取代基取代，那么它在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的4-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上(其中，在这方面，认为R³环烷基环的1-位是与式(I)中的-NH-的连接点，也就是连接式(I)中的-NH-的环原子)；

并且其中，当R³是任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则R³是子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，其在环碳上任选被一或两个氧代(＝O)取代基取代；

并且其中，当R³是任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基时，则该环烯基在环碳上任选被一个氟或甲基取代基取代，并且与式(I)的-NH-基团键合的R³环碳不参与该环烯基双键的构成；

Ar₁和Ar₂独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基；

R₆是NR₇R₈，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基：

R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环；或相应的含有一或两个氮的双环；

R₉选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；

R_9a选自氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；

R_d在各种情况下独立地选自：氢，羟基，任选取代的C_1-6烷基，氨基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-2烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-2烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C_1-2烷基，＝O，C(O)C_1-2烷基，OC(O)R₁₇和C(O)N(R₁₀)₂；

R₁₅和R₁₆在各种情况下各自独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₁₇在各种情况下独立地选自：任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，杂环基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_a在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基-C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_a1在各种情况下独立地选自：氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_b在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_b1在各种情况下独立地选自：氢，卤素，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C_3-7环烷基，任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，NR₁₅R₁₆，NR₁₅R₁₆C_1-4烷基，S(O)_qC_1-4烷基，羟基，＝O，-CH(O)，C(O)₂C_1-4烷基，OC(O)R₁₇，C(O)N(R₁₀)₂，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R_c在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₁₀在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；

R_13a选自氢或C_1-2烷基；

R₁₃独立地选自氢，C_1-2烷基，-CH₂OH，-CH(CH₃)OH，-CH₂CH₂OH，OH和＝O；

X是(C(R₁₃))_p或(CR_eR_e)_s1-X₂-(CR_fR_f)_s2，

X₂是NR_13a，O，S(O)_m或C(O)；

s是0，或者具有1或2的数值的整数；

s1是0，或者具有1至2的数值的整数；

s2是0，或者具有1至2的数值的整数，条件是当R₆是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的杂环基，和X₂是NR_13a、O或S(O)_m且m是0或1时，则s2是1或2，或X是(CH(R₁₃))_p；

p是具有1或2的数值的整数；

t是具有1至4的数值的整数；

t1是0或具有1至4的数值的整数；

R₁₁和R₁₂独立地选自氢或C_1-4烷基；

R₄和R₅各自独立地选自氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基，任选取代的C₃-C₇环烷基C_1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C_1-4烷基，任选取代的烯基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C_1-4烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；

R₇选自氢或任选取代的C_1-4烷基；

R₈是(CR_d1R_d1)_t-NR₁₁R₁₂或(CR_d1R_d1)_t1-R₁₄；

R_d1在各种情况下独立地选自：氢，任选取代的C_1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；和

R₁₄选自C_1-4烷基，C₃-C₆环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基部分。

2.根据权利要求1的化合物，其中R₆是NR₇R₈，且R₈是(CR_dR_d)_t-NR₁₁R₁₂或(CR_dR_d)_t1-R₁₄。

3.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R₁₄是乙基、环丙基、环戊基、环己基、任选取代的哌啶基、任选取代的氧代-六氢-1H-氮杂

任选取代的3′-[(1-氮杂双环-[2.2.2]辛-3-基、任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。

4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R₆是子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基。

5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环；或相应的含有一或两个氮的双环。

6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R₆是子式

的杂环基，且R_a是氢，s是1或2，R_b是氢或甲基，且R₉是氢或甲基。

7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R₆是子式

的杂环基；R_a1是氢，s是1，R_b是氢，且R_9a是氢或甲基。

8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R₆是子式

的杂环基；R_a是氢，s是1，R_b是氢，R_c是氢，且R₉是氢或甲基。

9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹是C_1-3烷基。

10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹是乙基。

11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R²是C_1-4烷基。

12.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R²是乙基。

13.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R³是任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，或子式(dd)或(ee)的双环基。

14.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R³是吗啉代。

15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar₁和Ar₂独立地是任选取代的苯基。

16.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar₂是苯基，且Ar₁是苯基或被卤素、烷基、烷氧基或氰基取代的苯基。

17.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Z和Z₁都是C(O)。

18.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X₃是选自下列的任选取代的杂芳基：吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩基、吡咯、1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咯和苯并咪唑。

19.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X₃是任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。

20.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X₃是任选取代的呋喃、噻吩基、嘧啶、吡咯环、1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咯或苯并咪唑。

21.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中s2、v1、s4、t2、v2和t3都是0。

22.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X₁是N(R_4a)。

23.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R_4a是氢或甲基。

24.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中v是1。

25.根据权利要求1的化合物，所述化合物为：

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-3，4-双(甲氧基)-2，5-呋喃二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，3-二氢-6H-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咯-5，7-二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，5-噻吩二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-3，5-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-3，5-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-氟-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[6-氯-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N²-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N⁴-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，4-吡啶二甲酰胺；

N-({6-氯-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N⁴-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N²-[(6-氟-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，4-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-氟-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({6-氯-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-甲基-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-(甲氧基)-3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺盐酸盐；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-3，5-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[2-(3-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-4-吡啶基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({2-[3-(4-哌啶基甲基)苯基]-4-吡啶基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[3′-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N’-[(6-(甲氧基)-3’-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-甲基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-氟-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-(甲氧基)-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-甲基-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6-氟-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-氟-3′-(1-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-[(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)甲基]-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[3′-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[3′-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6-(甲氧基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(1-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-甲基-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-氟-3′-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(6-(甲氧基)-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-[(6-氯-3′-{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({6-氯-3′-[(1R，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-[(6-氯-3′-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-[(6-氯-3′-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-[(3′-{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氟-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[6-氯-3′-(六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基甲基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-[(3′-{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氯-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-氟-3′-[(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({6-甲基-3′-[(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)甲基]-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-({3′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-联苯基}甲基)-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({6-氯-3′-[(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-6-氯-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({3′-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-6-氯-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({6-氯-3′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-[(6-氯-3′-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[6-氯-3′-(1-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-氟-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[6-氯-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-[(6-氯-3′-{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-联苯基)甲基]-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-({6-氯-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-联苯基}甲基)-N′-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-[(3′-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6-甲基-3-联苯基)甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；

N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；

或其可药用盐。

26.根据权利要求1的化合物，其为N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺或其盐。

27.根据权利要求26的化合物，其为N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺。

28.根据权利要求26的化合物，其为N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺或其可药用盐。

29.根据权利要求26的化合物，其为N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-甲基-3′-(1-哌嗪基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺盐酸盐。

30.根据权利要求1的化合物，其为N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺或其盐。

31.根据权利要求30的化合物，其为N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺。

32.根据权利要求30的化合物，其为N-{[1，6-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N′-{[6-(甲氧基)-3′-(4-哌啶基甲基)-3-联苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺或其可药用盐。

33.药物组合物，其包含根据权利要求1-32中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。

34.治疗有此需要的患者中的呼吸***疾病的方法，该方法包括给药所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-32中任一项的化合物。

35.根据权利要求34的方法，其中呼吸***疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎。

36.根据权利要求34的方法，其中给药于所述患者另一种治疗剂，其是皮质类甾醇或长效β激动剂。

37.权利要求1-32中任一项所要求保护的式(I)化合物，其用于治疗。

38.根据权利要求1-32中任一项的式(I)化合物，其用于治疗呼吸***疾病。

39.根据权利要求1-32中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗呼吸***疾病。