CN104334553A - 氨基-吲哚基-取代的咪唑基-嘧啶及其用作药物的用途 - Google Patents

氨基-吲哚基-取代的咪唑基-嘧啶及其用作药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式1的新的氨基-吲哚-取代的咪唑基-嘧啶，其中R1，R2，R3，R4和R5如权利要求1所定义，及其药学上可接受的盐，以及这些化合物在制备用于治疗选自哮喘，COPD，类风湿性关节炎，特定淋巴瘤和特定神经***疾病的药物中的用途。

Description

氨基-吲哚基-取代的咪唑基-嘧啶及其用作药物的用途
本发明涉及新的式1的氨基-吲哚基-取代的咪唑基-嘧啶及其药学上可接受的盐，以及这些化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、类风湿性关节炎、特定淋巴瘤和神经***特定疾病的药物中的用途，
其中
R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
1.发明背景
1.1Syk抑制剂
本发明公开了新的取代的喹啉，其抑制蛋白激酶Syk(脾脏酪氨酸激酶)，及其制备、制剂以及用于制备药物的用途。
Syk为一种细胞内酪氨酸激酶，其在B细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性白血球、T细胞、树突状细胞及上皮细胞中不同受体的信号传导中具有重要的介体功能。其中Syk在信号传导中执行重要功能的受体包括如肥大细胞及B细胞上的IgE(FcεRI)及IgG(FcγR1)的受体；B细胞及T细胞上的B细胞受体(BCR)及T细胞受体(TCR)；呼吸道的上皮细胞上的ICAM1受体(ICAM1R)；自然杀伤细胞、树突状细胞及蚀骨细胞上的DAP12受体；T辅助细胞(Th-17细胞)亚群上的dectin 1受体；以及嗜中性白血球、单核细胞及巨噬细胞上的β1-、β2-及β3-整合素的整合素受体(Wong等；Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7)，743-762；Ulanova等；Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5)；901-921；Wang等；J.Immunol.(2006)177，6859-6870；Leib undGut-Landmann等；Nature Immunology(2007)8，630-638；Slack等；EuropeanJ.Immunol.(2007)37，1600-1612)。对于FcεRI信号传导，分子处理得到最好的描述。在肥大细胞中，IgE与FcεRI的结合引起IgE受体的交联以及Lyn(来自Src家族的酪氨酸激酶)的募集及活化。活化的Lyn磷酸化物(所谓的ITAM主结构)，其存在于众多上述受体中且由此产生用于Syk的SH2域的结合位点。由于结合于ITAM主结构，Syk被活化，然后释放过敏性及炎性介体(如组胺及β-己糖酰胺酶(βHA))以及合成脂质介体(如***素及白三烯)所需的各种底物磷酸化。
鉴于其在不同信号传导路径中的重要功能，Syk被视为不同疾病的治疗靶点，如过敏性鼻炎、哮喘、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、骨质减少、骨质疏松症、COPD及各种白血病及淋巴瘤(Wong等；ExpertOpin.Investig.Drugs(2004)13(7)，743-762；Ulanova等；Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5)；901-921；Sigh和Masuda.Annual Reports in MedicinalChemistry(2007)Vol 42；379-391；Bajpai等；Expert Opin.Investig.Drugs(2008)Vol 15(5)；641-659；Masuda和Schmitz；PPT(2008)Vol 21；461-467；Riccaboni等人.，Drug Discovery Today(2010)Vol 15(13-14)；517-530；Efremov和Luarenti，Expert Opin Investig Drugs.(2011)20(5):623-36)；Hilgendorf等人，Arterioscler，Thromb，Vasc Res(2011)31:1991-1999)。
过敏性鼻炎及哮喘与过敏反应及炎性过程相关，并涉及不同细胞类型(如肥大细胞、嗜伊红血球、T细胞及树突状细胞)的疾病。曝露至过敏原后，IgE(FcεRI)及IgG(FcγR1)的高亲和力免疫球蛋白受体被活化且诱导促炎性介体及支气管收缩剂的释放。因此Syk激酶活性抑制剂应能够抑制这些步骤。
类风湿性关节炎(RA)是对关节周围的骨骼及韧带结构进行性破坏的自身免疫疾病。在RA的病理生理学中，B细胞起重要作用，如已由利妥昔单抗(一种B细胞消耗抗体)的治疗性用途证明。除了Syk在BCR(其在受刺激后还诱导促炎性介体的释放)信号传导中的功能以外，Syk还在B细胞的成熟及增殖中起重要作用(Cheng等Nature(1995)378，303-306；Cornall等PNAS(2000)97(4)，1713-1718)。因此，Syk激酶活性抑制剂可提供用于治疗自身免疫疾病(如RA)及具有B细胞增殖增加的疾病(如B细胞淋巴瘤)的治疗选择。
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于肺功能持续退化及气管慢性炎症，其由所有种类的有毒物质引起及产生并促进保持疾病过程。在细胞层面上，COPD中尤其存在T淋巴球、嗜中性白血球、粒细胞及巨噬细胞的倍增。尤其地，CD8阳性淋巴细胞的数目增加，这与肺功能损伤直接相关。COPD的另一特征为肺功能急性退化(恶化)，特征为病毒性(如鼻病毒)或细菌性(如肺炎链球菌、流感嗜血菌及粘膜炎莫拉菌)感染。
鉴于Syk在如上所述的巨噬细胞、T细胞及嗜中性白血球中的促炎性功能(参见Wong等；Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7)，743-762；及其中引用的参考文献)，Syk激酶活性抑制剂可为治疗引起COPD的炎性过程的新治疗方法。还已显示呼吸道的上皮细胞中的Syk涉及鼻病毒的ICAM1R介导的吸收及后续复制，而且抗Syk的si-RNA阻断这些步骤(Wang等；J.Immunol.(2006)177，6859-6870；Lau等；J.Immunol.(2008)180，870-880)。因此，Syk激酶活性抑制剂还可治疗性用于由鼻病毒引起的恶化。
多种研究表明Syk涉及淋巴细胞的恶性转型(概述于Sigh和Masuda.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007)Vol42；379-391中)。具有组成性Syk活性的TEL-Syk融合蛋白转型骨髓发育不良综合征患者的B细胞，自外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者中分离出组成性活性ITK-Syk融合蛋白。此外，在患者的B细胞淋巴瘤(特别是B-系急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，套细胞淋巴瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及急性髓性白血病(AML))细胞中发现组成性活性Syk。基于这些数据，似乎Syk是造血细胞中的原癌基因且代表治疗某些白血病及淋巴瘤的潜在靶点。
特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种自身免疫疾病，其中IgG对抗抗原的自身抗体存在于血小板上，结合并破坏血小板。ITP患者通过脾脏和肝脏中的巨噬细胞加速清除循环的表面有IgG的血小板。鉴于Syk在巨噬细胞中具有由促炎性FcγR介导的功能，认为Syk的抑制剂在FcγR介导的血细胞减少症(例如ITP)中具有治疗益处。实际上，在ITP患者的单中心开放标签研究中，Syk抑制剂R788(R406)增加了血小板计数(Podolanczuk等人；Blood(2009)113，3154-3169)。
动脉粥样硬化是一种慢性炎性症状，其中由于炎性细胞(主要是巨噬细胞)、平滑肌细胞、细胞外基质和由修饰的低密度脂蛋白贮存的胆固醇的聚积，造成中等动脉和大动脉的壁增厚。斑块经过数十年的生长，直到管腔出现狭窄导致缺血，或斑块破裂使得形成血栓的物质暴露而导致血栓形成以及潜在的血栓栓塞。Syk抑制剂R788(R406)在鼠动脉粥样硬化模型中降低动脉粥样硬化斑块的大小(Hilgendorf等人，Arterioscler，Thromb，Vasc Res(2011)31:1991-1999)。
大疱性类天疱疮(Ujiie等人，Journal of Dermatology 2010；37：194-204)是一种慢性、自身免疫性的皮下的发泡性皮肤疾病，其很少涉及粘膜。大疱性类天疱疮的特征在于存在半桥粒大疱性类天疱疮抗原BP230(BPAg1)和BP180(BPAg2)具有特异性的免疫球蛋白G(IgG)自身抗体。寻常性天疱疮(Venugopal等人，Dermatol.Clin.2011；29:373-80)是一种慢性发泡性皮肤疾病，伴有几乎无瘙痒但通常疼痛的皮肤损伤。寻常性天疱疮是一种由IgG自身抗体引起的自身免疫疾病，导致表皮角质化细胞之间失去内聚力，所述自身抗体针对桥粒核心糖蛋白1和桥粒核心糖蛋白3两者。其特征在于广泛的松弛型发泡和粘膜皮肤溃烂。在这两种疾病中，IgG自身抗体结合至Fc受体γ(FcRg)，并通过Syk激酶激活FcRg和下游信号传导。因此，阻断FcRg下游信号的Syk激酶活性抑制剂可在治疗上用于治疗大疱性类天疱疮和寻常性天疱疮的患者。
***性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫疾病，其可影响机体基本上所有的器官。其特征在于多***微血管炎症及自身抗体的存在。在疾病相关的临床前模型中，FcγR-缺失小鼠免受SLE若干方面，表明由于Syk在多种细胞中的促炎性FcγR-介导的功能，Syk抑制剂可对SLE具有治疗性益处。
1.2现有技术
WO 98/18782公开了2-吡啶基-嘧啶用作Syk抑制剂，其在4-位不被氨基-吲哚基取代，且其在2-位不携带咪唑基残基，这与本发明化合物相反。
WO 2004/058749公开了2,4-二取代的嘧啶用作Syk抑制剂，其在4-位经含至少一个氮原子和一个氧原子的双环杂芳基取代，用于治疗例如哮喘。与之相反，本发明化合物在4-位含有咪唑基残基。
WO 02/096905、WO 2004/087698和WO 2004/087699公开了嘧啶用作某些蛋白激酶例如Syk的抑制剂，其在4-位经噻唑残基取代，且其可用于治疗哮喘。
WO 2011/075515、WO 2011/075560和WO 2011/075517公开了在2-位被氨基-苯基取代的嘧啶，其可用作Syk抑制剂以治疗COPD和哮喘，而本发明的嘧啶在2-位被氨基吲哚基取代。
未公开的申请PCT/EP2012050672记载了取代的2-吡啶基-嘧啶用作Syk抑制剂，及其作为用于治疗例如哮喘的药物的用途。
然而，现已令人惊讶地发现，式1的(2-咪唑基)-(4-氨基-吲哚基)-嘧啶尤其适于治疗呼吸疾病、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠疾病、自身免疫疾病、炎性疾病以及外周或中枢神经***疾病，尤其用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、过敏性皮炎及COPD。
2.发明内容
本发明涉及式1化合物
R1选自氢，C1-6-烷基，C1-6-卤代烷基，
R2选自氢，C1-6-烷基，C1-6-卤代烷基，
-(C1-5-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，三-、四-、五-或六-元环烷基，其中该环烷基可任选被卤素取代
R3为氢，C1-6-烷基，卤素，-O-C1-6-烷基，三-、四-、五-或六-元环烷基，-S-(C1-3-亚烷基)-A，-S-A；-A，
其中A为选自以下的基团：-CO-N(C1-3-烷基)2，-CO-NH(C1-3-烷基)，-CO-NH2；五-或六-元杂芳基，其包含1、2或3个各自独立选自S、O和N的杂原子；五-，六-或七-元杂环，其包含1、2或3个各自独立选自S、O和N的杂原子，
其中A可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：-C1-3-烷基，卤素，-氧代，-OH和C1-3-卤代烷基，
R4选自
氢，-卤素，SH，-OH，-NH2，-CO-Y，-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)-Y，-CS-Y，-CS-N(CH3)-Y，-CS-N(CH3)-(C1-3-亚烷基)-Y，-C1-6-烷基，-C1-3-卤代烷基，-CO-NH-Y，-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，
-CO-N(CH3)-(C2-3-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，-NH2，-C1-6-亚烷基-L，-SO2-苯基，-SO2-(C1-3-烷基)，-CO-N(C1-4-烷基)2和-CO-N(C2-4-亚烷基-O-C1-3-烷基)2，
或其中R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：-C1-3-烷基，卤素，和C1-3-卤代烷基，
其中Y为选自以下的基团：-NH2，-NH(CH3)，
-N(CH3)2，-C1-6-亚烷基-N(CH3)2，-O-C1-3-烷基，-C1-3-卤代烷基，-OH，-N(乙基)2和-C1-5-炔烃基(alkinyl)，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基和C3-6-环烷基，
或其中Y为8-至11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-至11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的C1-3-亚烷基-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自卤素，-氧代，OH，-CN，-C1-5-烷基，-C1-5-烷醇，-O-C1-3-烷基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-(C1-3-烷基)，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，-C1-3-烷基，-O-C1-3-烷基，-N(甲基)2，-N(乙基)2；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子；C3-6-环烷基和-CN，
其中各基团T也可任选被选自以下的基团取代：C1-3-烷基，卤素，OH，氧代和-O-C1-3-烷基，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，卤素，OH和-氧代，
R5选自氢，C1-6-烷基，C1-3-卤代烷基和-(C1-4-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R4选自
-CO-Y，-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-NH-Y和-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，
R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：-C1-3-烷基，卤素，和C1-3-卤代烷基，
其中Y为选自以下的基团：-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，
-C1-6-亚烷基-N(CH3)2，-O-C1-3-烷基，-C1-3-卤代烷基，-OH和-C1-5-炔烃基，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基和C3-6-环烷基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的C1-3-亚烷基-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子；C3-6-环烷基和-CN，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，卤素，OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在其他优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R1选自氢或甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方式涉及上述式1化合物，其中
R2选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，-亚甲基-O-甲基，-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R2选自甲基，异丙基，异丁基，环丙基，-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R1为氢，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R2为甲基，异丙基或环丙基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R2为甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
另外本发明优选涉及上述式1化合物，其中
R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-F，-Cl，-Br，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，环丙基，-S-亚甲基-A，-A，
其中A为选自以下的基团：-CO-N(CH3)2，-CO-NH(CH3)；五-或六-元杂芳基，其包含1、2或3个各自独立选自S、O和N的杂原子；
其中A可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，丙基或异丙基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明还优选涉及上述式1化合物，其中
R3选自-Cl或甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R5选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，-亚甲基-O-甲基和-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一更优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R5选自氢，甲基，异丁基和-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R5为氢，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在其他优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R4选自
-CO-Y，-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-NH-Y和-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，
R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，F，Cl，Br，和-CF3，
其中Y为选自以下的基团：-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-C1-6-亚烷基-N(CH3)2，-O-甲基，-O-乙基，-O-正丙基，-O-异丙基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，-C1-3-卤代烷基，-OH和
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基和C3-6-环烷基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的C1-3-亚烷基-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R4选自
-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，
其中Y为选自以下的基团：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-O-甲基，-CF3，甲基，乙基，OH，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的-CH2-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R4选自
-CO-NH-Y或-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，
其中Y为选自以下的基团：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-O-甲基，-CF3，甲基，乙基，-OH，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的-CH2-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其中
R4选自
-CO-Y，
其中Y为选自以下的基团：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-O-甲基，-CF3，甲基，乙基，-OH，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的-CH2-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，
其中
R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，F，Cl，Br，和-CF3，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，
其中R4为二唑基团，该基团可任选被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，F，Cl，和-CF3
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一特别优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物，其选自
及上述化合物的药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中本发明涉及上述式1化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病可通过抑制Syk酶来治疗。
在另一优选实施方式中，本发明涉及上式1化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、B细胞淋巴瘤、皮炎及接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻炎结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、伯格氏病(Berger's disease)、埃文斯综合征(Evans's syndrome)、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症(granulocytopenia)、古德帕斯丘综合征(Goodpasture'ssyndrome)、肝炎、亨-舍紫癜(Henoch-purpura)、超敏性血管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性球减少症、动脉粥样硬化、非家族性侧索硬化、节段性回肠炎(Crohn'sdisease)、多发性硬化、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨疾病、骨质减少、牛皮癣、舍格伦综合征(syndrome)、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹/血管性水肿、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)及腹腔疾病。
在另一优选的实施方式中，本发明涉及上式1化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎及过敏性鼻炎结膜炎的疾病的药物中的用途。
在另一优选的实施方式中，本发明涉及上式1化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎及类风湿性关节炎的疾病的药物中的用途。
本发明的另一优选实施方式涉及药物制剂，其含有一种或多种上述式1化合物。
本发明的另一优选实施方式涉及药物制剂，其含有一种或多种式1化合物，以及选自抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂、LTD4拮抗剂、CCR3抑制剂、iNOS抑制剂、CRTH2拮抗剂及HMG-CoA还原酶抑制剂的活性物质。
本发明的另一优选实施方式涉及式7的中间体化合物
其中R3，R4和R5如上文所定义，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方式涉及式8的中间体化合物
其中R1，R2，R3和R5如上文所定义，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一优选实施方式涉及式10的中间体化合物
其中R1，R2，R4和R5如上文所定义，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
3.所用术语及定义
除非另外说明，否则所有取代基彼此独立。如多个C1-6-烷基可能为一个基团处的取代基，则在三个取代基的情况下，C1-6-烷基可彼此独立地表示甲基、正丙基及叔丁基。
在本申请范围内，在可能取代基的定义中，这些取代基还可以结构式形式呈现。取代基的结构式中的星号(*)应理解为与分子其余部分的连接点。此外，连接点后取代基的原子应理解为1号位置中的原子。因此如，基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)表示如下：
若取代基的结构式中不存在星号(*)，则可除去取代基处的各氢原子且因此释放的化合价可充当与分子其余部分的结合位点。因此如，VI
可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。
替代*，在本申请范围内，X1还应理解为基团R1与式1结构的连接点且X2为基团R2与式1结构的连接点。
术语“C1-6-烷基”(包括作为其它基团一部分的C1-6-烷基)是指具有1至6个碳原子的支链及非支链烷基，且术语“C1-3-烷基”是指具有1至3个碳原子的支链及非支链烷基。因此“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链及非支链烷基。优选为具有1至4个碳原子的烷基。这些烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等还可任选用于上述基团。除非另外说明，否则定义丙基、丁基、戊基及己基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此，如丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语“C1-6-亚烷基”(包括作为其它基团一部分的C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链及非支链亚烷基，且术语“C1-4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链及非支链亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。这些亚烷基的实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另外说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基包括所述基团的具有相同数目碳的所有可能异构形式。因此，如丙基还包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基。
若碳链被与亚烷基链的一个或两个碳原子共同形成具有3、5或6个碳原子的碳环的基团取代，则此环尤其包括以下环的实例：
术语“C2-6-烯基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-烯基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链烯基且术语“C2-4-烯基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链烯基，条件为其具有至少一个双键。优选为具有2至4个碳原子的烯基。实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，如丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-烯基、2-丁烯基及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-6-亚烯基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链亚烯基，且术语“C2-4-亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。这些亚烯基的实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另外说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括所述基团的具有相同数目碳的所有可能异构形式。因此，如亚丙烯基还包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。
术语“C2-6-炔基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-炔基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链炔基，且术语“C2-4-炔基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链炔基，条件为其具有至少一个叁键。优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，如丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语“C2-6-亚炔基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链亚炔基，且术语“C2-4-亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链亚炔基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙块基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另外说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括所述基团的具有相同数目碳的所有可能异构形式。因此，如亚丙炔基还包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。
术语“芳基”(包括作为其它基团一部分的芳基)是指具有6个或10个碳原子的芳环***。实例包括：苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非另外说明，否则芳族基团可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“芳基-C1-6-亚烷基”(包括作为其它基团一部分的芳基-C1-6-亚烷基)是指由具有6个或10个碳原子的芳环***取代的具有1至6个碳原子的支链及非支链亚烷基。实例包括：苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基或1-萘基乙基或2-萘基乙基。除非另外说明，否则芳族基团可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“杂芳基-C1-6-亚烷基”(包括作为其它基团一部分的杂芳基-C1-6-亚烷基)是指(尽管其已包括于“芳基-C1-6-亚烷基”内)由杂芳基取代的具有1至6个碳原子的支链及非支链亚烷基。
此类杂芳基包括5或6元杂环芳族基团或5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有足以形成芳族***的数目的多个共轭双键。以下为5或6元杂环芳族基团或双环杂芳基环的实例：
除非另外说明，否则这些杂芳基可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
以下为杂芳基-C1-6-亚烷基的实例：
术语“C1-6-卤代烷基”(包括作为其它基团一部分的C1-6-卤代烷基)是指由一个或多个卤素原子取代的具有1至6个碳原子的支链及非支链烷基。术语“C1-4卤代烷基”是指由一个或多个卤素原子取代的具有1至4个碳原子的支链及非支链烷基。优选为具有1至4个碳原子的卤代烷基。实例包括：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
术语“C3-7-环烷基”(包括作为其它基团一部分的C3-7-环烷基)是指具有3至7个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另外说明，否则环状烷基可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“C3-10-环烷基”还是指具有3至7个碳原子的单环烷基以及具有7至10个碳原子的双环烷基，或由至少一个C1-3-碳桥而桥连的单环烷基。
除非另外说明，否则术语“杂环”是指可含有1、2或3个选自氧、硫及氮杂原子的5、6或7元饱和、部分饱和或不饱和杂环，而该环可通过碳原子或氮原子(若存在氮原子)连接至分子。尽管属于术语“杂环”范围内，但术语“饱和杂环”是指5、6或7元饱和环。实例包括：
尽管属于术语“杂环”或“杂环基团”范围内，但术语“部分饱和杂环基团”是指含有一个或两个双键且不具有足以形成芳族***数目双键的5、6或7员部分饱和环。实例包括：
尽管属于术语“杂环”范围内，但术语“杂环芳环”、“不饱和杂环基团”或“杂芳基”是指5或6元杂环芳族基团或5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有足以形成芳族***的数目的多个共轭双键。5或6元杂环芳族基团的实例包括：
除非另外说明，否则杂环可具有酮基。实例包括：
尽管由术语“环烷基”涵盖，但术语“双环环烷基”一般表示8、9或10元双环碳环。实例包括：
尽管属于术语“杂环”范围内，但术语“双环杂环”一般表示8、9或10元双环，其可含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、甚至再优选1-2个、尤其1个选自氧、硫及氮的杂原子。环可通过环的碳原子或环的氮原子(若存在氮原子)连接至分子。实例包括：
尽管属于术语“芳基”范围内，但术语“双环芳基”表示含有足以形成芳族***的共轭双键的5-10元双环芳基环。双环芳基的一实例为萘基。
尽管属于“杂芳基”范围内，但术语“双环杂芳基”表示5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子且含有足以形成芳族***的共轭双键。
尽管属于术语“双环环烷基”或“双环芳基”范围内，但术语“稠合环烷基”或“稠合芳基”表示其中隔离环的桥表示直接单键的双环。以下为稠合双环环烷基的实例：
尽管属于术语“双环杂环”或“双环杂芳基”范围内，但术语“稠合双环杂环”或“稠合双环杂芳基”表示含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子且隔离环的桥表示直接单键的双环5-10元杂环。此外，“稠合双环杂芳基”含有足以形成芳族***的共轭双键。实例包括吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶、
术语“螺基”(螺)是指可任选含有1、2或3个选自氧、硫及氮杂原子的5-10元螺环，而该环可通过碳原子或在可能情况下通过氮原子连接至分子。除非另外说明，否则螺环可具有氧代、甲基或乙基。此实例包括：
本发明范围内的“卤素”表示氟、氯、溴或碘。除非相反地说明，否则氟、氯及溴视为优选卤素。
通式1化合物可具有酸性基团(主要为羧基)和/或碱性基团(如氨基官能团)。因此通式1化合物可呈内盐形式存在，如与药学上可用的无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐，或与药学上可用的碱(如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺(尤其如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺))形成的盐。
如前所述，式1化合物可转化为其盐，尤其转化为其生理学及药理学上可接受的盐以用于医药用途。一方面，这些盐可呈式1化合物与无机酸或有机酸形成的生理学及药理学上可接受的酸加成盐形式存在。另一方面，式1化合物可通过与无机碱反应，转化为生理学及药理学上可接受的盐，其中以碱金属或碱土金属阳离子作为反离子。如可使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸来制备酸加成盐。还可能使用上述酸的混合物。为了制备式1化合物的碱金属及碱土金属盐，优选使用碱金属及碱土金属的氢氧化物及氢化物，其中优选碱金属(尤其钠及钾)的氢氧化物及氢化物，尤其优选氢氧化钠及氢氧化钾。
通式1化合物可任选转化为其盐，尤其转化为与无机酸或有机酸形成的药理学上可接受的酸加成盐，以用于医药用途。适于此目的酸的实施例包括琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。还可能使用上述酸的混合物。
本发明涉及任选呈以下形式的所述化合物：个别光学异构体；个别对映异构体的混合物或外消旋体；互变异构体；以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐，如与氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)或有机酸(如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐。
本发明化合物可任选呈外消旋体形式，但还可呈纯对映异构体形式获得，即(R)或(S)形式。
本发明涉及任选呈以下形式的所述化合物：个别光学异构体；非对映异构体；非对映异构体的混合物；个别对映异构体的混合物；或外消旋体；互变异构体；以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐，如与氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)或有机酸(如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐。
本发明涉及呈药理学上可接受的盐形式的各自式1化合物。这些式1化合物的药理学上可接受的盐还可以其各自水合物形式(如单水合物、二水合物等)以及其各自溶剂合物形式存在。
就本发明而言，式1化合物的水合物是指含有结晶水的式1化合物的结晶盐。
就本发明而言，式1化合物的溶剂合物是指于晶格中含有溶剂分子(如乙醇、甲醇等)的式1化合物的结晶盐。
本领域技术人员知悉获得水合物及溶剂合物的标准方法(如由相应溶剂或水重结晶)。
4.制备方法
本发明的实施例1根据反应式1a-1g制备。
反应式1a
其中R1，R2，R3，R4和R5在此如上文所定义。
反应式1b
其中R1，R2，R3，R4和R5在此如上文所定义。
反应式1c
其中R1，R2，R3，R4和R5在此如上文所定义。
反应式1d
其中R1，R2，R3，R4和R5在此如上文所定义且其中R8选自-(C1-3-亚烷基)-A和-A且其中A在此如上文所定义。
反应式1e
其中R1，R2，R3和R5在此如上文所定义且其中R4为五-或六-元杂环，该杂环可任选被R9取代，且其中R9选自-C1-6-烷基和H，优选选自甲基和H。
反应式1f
其中R1，R2，R3，R4和R5在此如上文所定义且其中R9选自-C1-6-烷基和H。
反应式1g(实施例4)
其中R1，R2，R3，R4和R5在此如上文所定义。
4.1中间体产物
4.1.1根据反应式1a的具有式3的化合物：合成1-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙酮(3.1)，用于实施例17，23，29
步骤1
将5.0ml异氰基乙酸乙酯和12.5ml叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将所述混合物减压蒸发并将所得残余物经柱色谱纯化，所述色谱采用环己烷/乙酸乙酯(80:20->65:35)，得到该中间体I.1。
产量：7.1g的I.1(理论值的92％)，分析[M+H]+＝169
步骤2
将7.0g I.1和11.0ml异丙胺的混合物在70℃搅拌3h和在环境温度过夜。通过加入水将所述混合物进行后处理，然后用***和四氢呋喃萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗品物质经快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/0→95/5)，得到该中间体I.2。
产量：6.4g I.2(理论值的84％)，分析[M+H]+＝183
步骤3
在50℃向6.4g I.2在100ml甲苯中的混合物中加入存于矿物油中的3.0g氢化钠(60％)，然后加入30ml乙酸乙酯。将该反应混合物在70℃搅拌4h并蒸发，得到化合物I.3，其不需要进一步纯化而用于下一步骤中。
产量：7.9g I.3(粗产物，理论值的99％)，分析HPLC-MS(方法B)：Rt＝0.92min。
步骤4
将7.6g I.3和4.5g氢氧化钾在10ml水和80ml乙醇的混合物回流搅拌3.5h。蒸发溶剂。将残余物用二氯甲烷和水萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。
产量：3.6g 3.1(理论值的70％)，分析[M+H]+＝153；HPLC-MS(方法A)：Rt＝0.28min。
4.1.2根据反应式1a合成具有式3的化合物：合成1-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮(3.2)，用于实施例1
步骤1
在环境温度在氩气氛下向5.4g 4-甲基-5-咪唑甲酸乙基酯在30ml四氢呋喃中的经搅拌的混悬液中分批加入存于矿物油中的1.4g氢化钠(60％)。停止产生气体后，在0℃滴加2.24ml碘甲烷，然后将该混合物在环境温度搅拌过夜。将沉淀滤出和浓缩滤液。将所得残余物经柱色谱纯化，采用二氯甲烷:甲醇(100:0->87:13)洗脱，得到纯的中间体I.4。
产量：1.0g的I.4(理论值的17％)，分析[M+H]+＝169；HPLC-MS(方法G)：Rt＝0.76min。
步骤2
将1.0g I.4和15ml甲苯加热至50℃。分批加入存于矿物油中的0.72g氢化钠(60％)，然后加入8ml乙酸乙酯，然后将所述混合物在80℃搅拌2h。通过蒸馏除去溶剂，得到化合物I.5，其不需要进一步纯化而用于下一步骤中。
分析：[M+H]+＝211；HPLC-MS(方法D)：Rt＝0.66min。
步骤3
将粗品I.5溶于50ml甲醇和5ml水中并用0.79g氢氧化钾回流下处理2h。蒸发溶剂并将该残余物用二氯甲烷和水萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到该中间体3.2。
产量：0.8g 3.2(理论值的97％，经2步)，分析[M+H]+＝139；HPLC-MS(方法G)：Rt＝0.54min。
4.1.3根据反应式1a的具有式3的化合物：合成1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮(3.3)，用于实施例2-16，18，19，22，26-28，32-101，103-175
在0℃将存于甲苯中的43.4ml 1.4M甲基溴化镁滴加至5.0g 1-甲基-1H-咪唑-甲腈于70ml***中的混合物中。30min后，将所述混合物温热至环境温度。1h后将该反应用1M HCl水溶液淬灭并用饱和碳酸氢钠溶液中和。将该反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗品物质经快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到该中间体3.3。
产量：4.8g的3.3(含量为75％；理论值的62％)；分析：[M+H]+＝125。
4.1.4合成具有式4的化合物：反应式1a的反应2
合成3-二甲基氨基-1-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酮(4.1)，用于实施例17，23，29
将3.6g 3.1和40ml二甲氧基甲基-二甲基-胺回流2天。通过蒸馏除去溶剂并将残余物用***研磨。将沉淀滤出，得到2.8g的中间体4.1。浓缩滤液并经快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝95/5)，得到0.1g的中间体4.1。
产量：2.9g的4.1(理论值的59％)；分析：[M+H]+＝208。
下列烯胺酮使用类似3.1和4.1的操作，并使用相应胺制备：
3-二甲基氨基-1-(1-异丁基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酮(4.2)，用于实施例21，25，31
产量：1.14g的4.2(理论值的86％)，分析：[M+H]+＝222；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.03min。
1-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(4.3)，用于实施例20，24，30
产量：3.47g的4.3(理论值的81％)，分析[M+H]+＝206；HPLC-MS(方法B)：Rt＝0.87min。
3-二甲基氨基-1-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-4-基)-丙烯酮(4.4)，用于实施例102
产量：1.59g的4.4(理论值的79％)，分析[M+H]+＝224；HPLC-Ms(方法B)：Rt＝0.78min。
下列烯胺酮使用类似4.1的操作，并使用酮3.2制备：
3-二甲基氨基-1-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酮(4.5)，用于实施例1
产量：0.23g的4.5(理论值的53％)，分析[M+H]+＝194；HPLC-MS(方法G)：Rt＝0.70min。
下列烯胺酮使用类似4.1的操作制备，并使用酮3.3：
3-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酮(4.6)，用于实施例2-16，18，19，22，26-28，32-101，103-175
产量：4.08g的4.6(理论值的49％)，分析[M+H]+＝180；HPLC-MS(方法J)：Rt＝1.50min。
4.1.5合成具有式5的化合物：
合成7-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.1)，用于实施例1，4，5，8，13，23-25，32-40，97，100，103-145，154-175
步骤1
向7.6g(2-甲基-4-硝基-苯基)-肼在7ml二烷中的经搅拌的混悬液中加入5.1ml 2-氧代-丙酸乙基酯在7ml二烷中的溶液。将所述混合物在环境温度搅拌1h。通过蒸馏除去有机溶剂，得到化合物I.6，其不需要进一步纯化而用于下一步骤中。
产量：12.1g的I.6(理论值的99％)，分析[M+H]+＝266；HPLC-MS(方法G)：Rt＝1.18min。
步骤2
将1.0g I.6在8.0g聚磷酸中的混合物在95℃搅拌20min。将所述混合物用冰水淬灭。将沉淀滤出，用水和乙醇洗涤并干燥，得到中间体5.1。
产量：340mg的5.1(理论值的36％)，分析[M+H]+＝249；HPLC-MS(方法H)：Rt＝1.95min。
下列中间体根据类似5.1的操作，并使用相应肼制备:
7-氯-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.2)，用于实施例3，6，7，11，12，14，17，20，21，26-31，41-94，99，102，146-148，151-153
产量：36.0g的5.2(理论值的16％)
1H NMR：DMSO 400MHzδ＝12.900(s，1H)，8.664-8.659(d，J＝2Hz，1H)，8.119-8.113(d，J＝2.4Hz，1H)，7.488-7.483(d，J＝2.0Hz，1H)，4.370-4.310(m，2H)，1.345-1.309(t，J＝7.2Hz，3H)。
下列化合物是市售可得的：
5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.3)，用于实施例96，149，150
7-甲氧基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.4)，用于实施例9，101。
4.1.6合成具有式5的化合物：
合成7-氯-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(5.5)，用于实施例6，17，20，21，26-28，102
步骤1
将18.0g中间体5.2，45ml 1M NaOH水溶液和22ml 4M NaOH水溶液在280ml乙醇中的混合物在65℃搅拌3h并在环境温度过夜。通过蒸馏除去乙醇。将残余物用1M HCl水溶液酸化，将沉淀滤出并干燥。
产量：15.5g的I.7(含量为85％；理论值的96％)，分析[M+H]-＝239；HPLC-MS(方法A)：Rt＝0.75min。
步骤2
将15.5g(含量为85％)I.7与24.0g[(苯并***-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)和17ml N,N-二异丙基乙胺在150ml N,N-二甲基甲酰胺中在环境温度搅拌。5min后，加入50ml 2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液，将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。加入1M NaOH水溶液和水和用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且真空浓缩。将所得残余物经氧化铝(Alox)过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩。将残余物用水研磨，滤出和干燥。
产量：14.0g的5.5(含量为90％；理论值的85％)，分析[M+H]+＝268；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.27min。
下列中间体根据类似5.5的操作，并使用相应酯制备：
7-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(5.6)，用于实施例1，5，23-25
产量：3.80g的5.6(理论值的81％)，分析[M+H]+＝248；[M-H]-＝246。
下列中间体根据类似5.5的操作，并使用相应酸(市售可得)制备：
5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(5.7)，用于实施例2
产量：13.73g的5.7(理论值的81％)，分析[M+H]+＝234；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.15min。
下列中间体根据类似5.5的操作，并使用相应胺制备:
(7-氯-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(5.8)，用于实施例29-31
产量：0.67g的5.8(理论值的31％)，分析[M+H]+＝323；HPLC-MS(方法C)：Rt＝0.93min。
4.1.7合成具有式5的化合物：
合成7-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(5.9)，用于实施例27
将503mg叔丁醇钾加入至1.0g中间体5.5在14.5ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中。25min后，加入325μl碘甲烷，然后将该混合物在环境温度搅拌2.5h并在70℃搅拌2h。将该反应混合物用水稀释。将沉淀滤出，用水洗涤和干燥。
产量：845mg的5.9(理论值的80％)，分析[M+H]+＝282；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.29min。
下列中间体使用类似5.9的操作，并使用相应烷基卤化物制备：
7-氯-1-异丁基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(5.10)，用于实施例26
产量：0.57g的5.10(理论值的47％)，分析[M+H]+＝324；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.50min。
7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(5.11)，用于实施例28
产量：0.17g的5.11(理论值的14％)，分析[M+H]+＝326；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.36min
4.1.8合成具有式6的化合物：反应式1a的反应3
合成5-氨基-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(6.1)，用于实施例6，17，20，21，102
将4.96g 5.5和1.0g铂/碳在10ml甲醇和90ml四氢呋喃中的混合物在环境温度氢化3h。过滤除去催化剂并真空中蒸发溶剂。
产量：4.0g的6.1(理论值的91％)，分析[M+H]+＝238；HPLC-MS(方法L)：Rt＝1.87min。
下列中间体使用类似6.1的操作，并使用相应中间体5制备：
(5-氨基-7-氯-1H-吲哚-2-基)-4(-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(6.2)，用于实施例29-31
产量：0.65g的6.2，分析：[M+H]+＝293；HPLC-MS(方法B)：Rt＝0.98min。
5-氨基-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(6.3)，用于实施例3，7，11，12，14，41-94，99，146-148，151-153
产量：1.50g的6.3(理论值的84％)。
5-氨基-7-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(6.4)，用于实施例27
产量：0.76g的6.4(理论值的100％)，分析[M+H]+＝252；HPLC-MS(方法C)：Rt＝0.68。
5-氨基-7-氯-1-异丁基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(6.5)，用于实施例26
产量：0.52g的6.5(理论值的100％)，分析[M+H]+＝294；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.28min。
5-氨基-7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(6.6)，用于实施例28
产量：0.16g的6.6(理论值的99％)，分析[M+H]+＝296；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.36min。
下列中间体使用类似6.1的操作，并使用相应中间体5制备(使用Pd/C代 替Pt/C)：
5-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(6.7)，用于实施例1，5，23-25
产量：3.20g的6.7(理论值的96％)，分析[M+H]+＝218。
5-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(6.8)，用于实施例4，8，13，32-40，97，100，103-145，154-175
产量：3.94g的6.8(理论值的90％)，分析[M+H]+＝219；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.10min。
5-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(6.9)，用于实施例96，149，150
产量：8.46g的6.9(理论值的97％)，分析[M+H]+＝205。
5-氨基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(6.10)，用于实施例2
产量：3.70g的6.10(理论值的90％)，分析[M+H]+＝204。
5-氨基-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(6.11)，用于实施例9，101
产量：1.8g的6.11，分析[M+H]+＝235。
4.1.9合成具有式6的化合物
合成5-氨基-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(6.12)，用于实施例10，15，16，18，19，22
步骤1
将45.0g(2-溴-4-硝基-苯基)-肼和22.0ml 2-氧代-丙酸乙基酯在220ml二烷中的混合物在环境温度搅拌2h。通过蒸馏除去有机溶剂。将所得残余物用***研磨。将沉淀滤出并干燥，得到54.0g的化合物I.8。将滤液真空浓缩，得到10.0g的化合物I.8。
产量：64.0g的I.8(理论值的99％)，分析[M+H]+＝330；HPLC-MS(方法A)：Rt＝0.97min。
步骤2
将3.0g I.8和0.3g阮尼镍在90ml乙酸乙酯中的混合物在60℃氢化7h。过滤除去催化剂并真空中蒸发溶剂，得到化合物I.9。
产量：3.0g的I.9(含量为87％；理论值的97％)，分析[M+H]+＝300；HPLC-MS(方法S)：Rt＝0.60min。
步骤3
将6.7g I.9和2.2ml乙酸酐在100ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水洗涤。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。
产量：6.65g的I.10(理论值的87％)，分析[M+H]+＝342；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.32min。
步骤4
将11.3g化合物I.10在110g聚磷酸中的混合物在90℃搅拌6h。将所述混合物用水淬灭。将沉淀滤出并干燥。
产量：7.44g的I.11(理论值的69％)，分析[M+H]+＝325；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.24min。
步骤5
将4.0g化合物I.11和15.4ml 4M NaOH水溶液在50ml乙醇中的混合物在环境温度搅拌1h。通过蒸馏除去乙醇。将残余物用1M HCl水溶液酸化，将沉淀滤出并干燥。
产量：3.1g的I.12(理论值的85％)，分析[M+H]+＝297；HPLC-MS(方法C)：Rt＝0.91min。
步骤6
将1.95g I.12与2.11g[(苯并***-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)和1.12ml N,N-二异丙基乙胺在75ml N,N-二甲基甲酰胺中在环境温度搅拌。5min后，加入50ml 2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液，并将该反应混合物在环境温度搅拌1h。通过蒸馏除去溶剂并将残余物经快速色谱纯化(环己烷:乙酸乙酯＝50:50→0:100→乙酸乙酯:甲醇100:0→95:5)。
产量：1.3g的I.13(理论值的61％)，分析[M+H]+＝324；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.03min。
步骤7
将3.34g I.13和6ml盐酸(32％)在32ml乙醇中的混合物回流5h。通过蒸馏除去溶剂。将残余物溶于水，用饱和NaHCO3溶液中和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并真空浓缩。
产量：1.65g的6.12(理论值的57％)，分析[M+H]+＝282；HPLC-MS(方法B)：Rt＝0.96min。
4.1.10合成具有式7的化合物：反应式1a的反应4
合成7-氯-5-胍基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺甲苯磺酸盐(7.1)，用于实施例6，17，20，21，102
向1.9g 6.1在50ml二烷中的经搅拌的混合物中加入1.5g对甲苯磺酸和0.5g氰胺(cyanamide)。该反应混合物在110℃搅拌2h，然后在环境温度搅拌3天。将沉淀过滤，用二烷洗涤并干燥，得到该中间体7.1。
产量：3.2g 7.1(理论值的89％)，分析[M+H]+＝280；HPLC-MS(方法E)：Rt＝1.11min。
下列中间体使用类似7.1的操作，并使用相应苯胺6制备:
N-[7-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-基]-胍甲苯磺酸盐(7.2)，用于实施例29-31
产量：0.73g的7.2(理论值的65％)，分析[M+H]+＝335；HPLC-MS(方法B)：Rt＝1.10min，
7-氯-5-胍基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯甲苯磺酸盐(7.3)，用于实施例3，7，11，12，14，41-94，99，146-148，151-153
产量：3.0g的7.3(理论值的82％)，分析[M+H]+＝281/283(Cl)；HPLC-MS(方法D)：Rt＝0.92min，
7-氯-5-胍基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺甲苯磺酸盐(7.4)，用于实施例27
产量：0.72g的7.4(理论值的52％)，分析[M+H]+＝294；HPLC-MS(方法B)Rt＝1.22min，
7-氯-5-胍基-1-异丁基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺甲苯磺酸盐(7.5)，用于实施例26
产量：0.62g的7.5(理论值的68％)，分析[M+H]+＝336；HPLC-MS(方法B)Rt＝1.28min，
7-氯-5-胍基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺甲苯磺酸盐(7.6)，用于实施例28
产量：0.39g的7.6，分析[M+H]+＝338；HPLC-MS(方法B)Rt＝1.29min，
5-胍基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺甲苯磺酸盐(7.7)，用于实施例1，5，23-25
产量：0.56g的7.7(理论值的95％)，分析[M+H]+＝26，
5-胍基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯甲苯磺酸盐(7.8)，用于实施例4，8，13，32-40，97，100，103-145，154-175
产量：7.70g的7.8(理论值的95％)，
5-胍基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯甲苯磺酸盐(7.9)，用于实施例96，149，150
产量：7.10g的7.9(理论值的99％)，分析[M+
5-胍基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺甲苯磺酸盐(7.10)，用于实施例2
产量：3.80g的7.10(理论值的71％)，
5-胍基-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯甲苯磺酸盐(7.11)，用于实施例9，101
产量：3.42g的7.11(含量为85％，理论值的109％)，分析[M+H]+＝277，
7-溴-5-胍基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺甲苯磺酸盐(7.12)，用于实施例10，15，16，18，19，22
产量：2.22g的7.12(理论值的76％)，分析[M+H]+＝324；HPLC-MS(方法B)Rt＝1.04min。
4.1.11根据反应式1b合成具有式8的化合物(或根据反应式1a合成具有式1的化合物)：反应式1a的反应5
合成7-氯-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(实施例99)和7-氯-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(8.1/实施例98)，用于实施例3，7，11，12，14，41-94，146-148，151-153
步骤1
将0.48g 4.6，1.20g 7.3和5.0ml 0.5M甲醇钠在甲醇中的混合物在140℃微波辐射下搅拌30min。将该反应混合物用二氯甲烷和甲醇稀释，经Alox过滤。将滤液真空浓缩并经快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇100:0->90:10)。取一小部分用***研磨。将沉淀滤出，用***洗涤并干燥，得到实施例99。
产量：20mg的实施例99(理论值的2％)，分析[M+H]+＝383；HPLC-MS(方法D)：Rt＝1.05min。
步骤2
将剩余的残余物溶于20ml甲醇和20ml四氢呋喃中并用5mL 1M NaOH水溶液在60℃处理2小时。通过蒸馏除去有机溶剂并将残余物用1M HCl水溶液酸化。将沉淀滤出，用水洗涤和干燥，得到中间体8.1/实施例98。
产量：180mg的8.1/实施例98(理论值的18％)，分析[M+H]+＝369；HPLC-MS(方法D)：Rt＝0.95min。
下列酸使用类似8.1的操作，并使用相应胍7制备：
7-甲氧基-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(8.2)，用于实施例9，101
7-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(8.3/实施例97)，用于实施例4，8，13，32-40，100，103-145，154-175
5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(8.4/实施例96)，用于实施例149，150。
4.1.12根据反应式1c合成具有式10的化合物(或根据反应式1a合成具有式1的化合物)：反应式1a的反应5
合成7-溴-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺(10.1/实施例15)，用于实施例10，16，18，19，22
将1.6g 4.6，2.2g 7.12和2.5g叔丁醇钾在30ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在150℃微波辐射下搅拌1.5h。将该反应混合物真空浓缩并将所得残余物经快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇100:0->90:10)，得到中间体10.1/实施例15。
产量：670mg的10.1/实施例15(理论值的34％)，分析[M+H]+＝440；HPLC-MS(方法C)：Rt＝0.97min。
4.1.13根据反应式1b合成具有式9的胺：
合成顺式-4-(2-二甲基氨基-乙基)-环己基胺(9.1)，用于实施例87
步骤1
将3.0g顺式-(4-苄基氧基羰基氨基-环己基)-乙酸与4.0g[(苯并***-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)和1.45ml三乙胺在40ml四氢呋喃中在环境温度搅拌。1h后，加入15.5ml 2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液，并将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钾水溶液，1M HCl水溶液和盐水洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。
产量：3.2g的I.14(理论值的98％)，分析[M+H]+＝318
步骤2
将3.2g I.14和0.4g钯/碳在70ml甲醇中的混合物在环境温度氢化。过滤除去催化剂并真空中蒸发溶剂。
产量：2.0g的I.15(粗产物，理论值的99％)，分析[M+H]+＝185。
步骤3
将15ml四氢呋喃加热至60℃。加入1.24g氢化铝锂并在60℃搅拌10min，然后滴加存于15ml四氢呋喃中的2.0g I.15(粗品)，且将该反应混合物在60℃搅拌4h并在环境温度过夜。将所述混合物用水和1M NaOH水溶液淬灭，经硅藻土过滤并用四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩。
产量：1.6g的9.1(理论值的87％)，分析[M+H]+＝171
4.1.14根据反应式1b合成具有式9的胺：
合成1-甲基-4-氧杂-1,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐(9.2)，用于实施例34，49，150
步骤1
向6.7g 2-氧代-4-氧杂-1,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁基酯在70ml叔戊醇中的溶液中加入4.17g叔丁醇钾，然后加入2.3ml碘甲烷。将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。向所述混合物中加入1.5ml碘甲烷并将其在环境温度搅拌1.5h。蒸发溶剂。将残余物用热乙酸乙酯研磨，将沉淀滤出，用二氯甲烷研磨并滤出。蒸发合并的滤液。将残余物用乙酸乙酯重结晶。将沉淀滤出并经快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:0→96:4)，得到纯的化合物I.16。
产量：5.7g的I.16(理论值的81％)，分析[M+H]+＝285。
步骤2
向5.7g I.16在15ml二烷中的溶液中加入22.5ml 4M盐酸的二烷溶液。将该反应混合物在环境温度搅拌2天，然后用二异丙醚稀释。将沉淀滤出，用二异丙醚洗涤并干燥。
产量：4.4g的9.2(理论值的99％)，分析[M+H]+＝185。
4.1.15根据反应式1b合成具有式9的胺：
合成4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶(9.3)，用于实施例70
步骤1
将5.0g 1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶酮和2.9g 3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐在20ml四氢呋喃中的混合物用冰乙酸酸化(pH 5-6)并在环境温度搅拌40min。将所述混合物用冰冷却，加入7.8g三乙酰氧基硼氢化钠并将所述混合物在环境温度搅拌过夜。将所述混合物用碳酸钾水溶液淬灭和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
产量：6.5g的I.17(理论值的99％)，分析[M+H]+＝305；HPLC-MS(方法P)Rt＝0.90min。
步骤2
将6.5g I.17和0.8g钯/碳在20ml甲醇中的混合物在环境温度氢化15h。过滤除去催化剂并真空中蒸发溶剂。
产量：3.55g的9.3(理论值的98％)，分析[M+H]+＝171；HPLC-MS(方法Q)Rt＝0.90min。
4.1.16根据反应式1b合成具有式9的胺：
合成1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐(9.4)，用于实施例113
步骤1
将1.0g 3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和0.8g异丙基肼草酸盐在10ml乙醇中的混合物在140℃微波辐射下搅拌5min。通过蒸馏除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用水萃取。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
产量：940mg的I.18(理论值的90％)，分析[M+H]+＝266；HPLC-MS(方法R)Rt＝1.29min。
步骤2
在0℃向2.2g I.18在100ml二氯甲烷中的溶液中加入16ml 2M HCl的***溶液。将所得混合物在环境温度搅拌4天。通过蒸馏除去溶剂，得到粗品中间体9.4。
产量：2.1g的9.4(粗产物，理论值的100％)，分析[M+H]+＝166。
下列化合物的合成描述于文献中：
3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7-基胺(9.5)，用于实施例58：Journal of heterocyclic Chemistry，1971，vol.8，第779页和WO2008/80891，
(R)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-胺(9.6)，用于实施例89：WO 2009053737 A2，
所有所用的其他胺(9)均是市售可得的。
4.2合成式1的实施例
4.2.1反应式1a的反应5
实施例1：5-[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺
将42.5mg 4.5，80.0mg 7.7和10.8mg甲醇钠在2ml甲醇中的混合物在140℃微波辐射下搅拌60min。所得混合物经制备型HPLC纯化。将合并的产物级分蒸发。将残余物溶解于乙腈/水(1/1)并冻干，得到该实施例1。
产量：12mg实施例1(理论值的14％)；分析[M+H]+＝390；HPLC-MS(方法D)Rt＝0.96min。
4.2.2反应式1b的反应6
实施例7：7-氯-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸甲基酰胺
将74mg 8.1与64mg[(苯并***-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)和69μl N,N-二异丙基乙胺在2ml N,N-二甲基甲酰胺中在环境温度搅拌。10min后，加入0.5ml 2M甲胺在四氢呋喃中的溶液并将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。所得混合物经制备型HPLC纯化。将合并的产物级分蒸发。将残余物溶解于乙腈/水(1/1)并冻干，得到该实施例7。
产量：30mg实施例7(理论值的39％)，分析[M+H]+＝382；HPLC-MS(方法E)：Rt＝1.43min。
4.2.3反应式1c的反应7
实施例19：5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺
将50.0mg 10.1，23.6mg 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，8.3mg 1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和23.5mg碳酸钾在400μl二烷和200μl水中的混合物在100℃微波辐射下在氩气氛下搅拌15min。通过蒸馏除去溶剂并将残余物经制备型HPLC纯化。浓缩合并的产物级分并冻干，得到该实施例19。
产量：43mg实施例19(理论值的86％)；分析[M+H]+＝442；HPLC-MS(方法F)Rt＝0.52min。
4.2.4反应式1d的反应8
实施例22：7-(呋喃-2-基甲基硫基)-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺
在氩气氛下将50.0mg 10.1，12.7μl呋喃-2-基-甲硫醇，10.4mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，6.6mg Xantphos和40μl N,N-二异丙基乙胺在0.5ml二烷中的混合物在110℃搅拌1.5h。通过蒸馏除去溶剂并将残余物经制备型HPLC纯化。浓缩合并的产物级分并冻干，得到该实施例22。
产量：38mg实施例22(理论值的71％)；分析[M+H]+＝474；HPLC-MS(方法F)Rt＝0.60min。
4.2.5反应式1e的反应9
实施例171：[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[7-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-1H-吲哚-5-基]-胺
步骤1
在环境温度将70mg 8.3与64mg[(苯并***-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)和69μl N,N-二异丙基乙胺在1ml N,N-二甲基甲酰胺中一起搅拌。10min后，加入15mg N-羟基乙脒并将该反应混合物在环境温度搅拌2h，得到化合物I.18，其不需要进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2
该反应混合物(含有I.18)在115℃搅拌2h。所得混合物经制备型HPLC纯化。将合并的产物级分蒸发。将残余物溶解于乙腈/水(1/1)并冻干，得到该实施例171。
产量：25mg实施例171(理论值的32％)，分析[M+H]+＝387；HPLC-MS(方法D)：Rt＝1.07min。
4.2.6反应式1f的反应10
实施例174和175：7-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸N′-羟基甲基-酰肼和[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[7-甲基-2-[1,3,4]二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]-胺
步骤1
将279mg 8.3与257mg[(苯并***-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)和275μl N,N-二异丙基乙胺在4ml N,N-二甲基甲酰胺中在环境温度搅拌。10min后，加入48mg甲酰肼并将该反应混合物在环境温度搅拌1h。所得混合物经制备型HPLC纯化。将合并的产物级分蒸发并通过过滤收集沉淀的产物，用水洗涤和干燥，得到实施例174。
产量：150mg实施例174(理论值的48％)，分析[M+H]+＝391；HPLC-MS(方法G)：Rt＝0.72min。
步骤2
将40mg实施例174和500μl磷酰氯的混合物在80℃搅拌2h。将所得混合物真空浓缩并将所得残余物经制备型HPLC纯化。将合并的产物级分蒸发。将残余物溶解于乙腈/水(1/1)并冻干，得到该实施例175。
产量：15mg实施例175(理论值的39％)，分析[M+H]+＝373；HPLC-MS(方法D)：Rt＝0.94min。
4.2.7反应式1g的反应11
实施例4：7-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-1H-吲哚-2-甲酸酰胺
步骤1
将261mg 8.3与241mg[(苯并***-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)和258μl N,N-二异丙基乙胺在20ml N,N-二甲基甲酰胺中在环境温度搅拌。10min后，加入125mg 2,4-二甲氧基-苄基胺并将该反应混合物在环境温度搅拌1h。将该反应混合物用水稀释并将沉淀滤出，得到化合物I.19，其不需要进一步纯化而用于下一步骤中。
分析：[M+H]+＝498；HPLC-MS(方法D)：Rt＝1.16min。
步骤2
将粗品化合物I.19溶于10mL二氯甲烷并用10mL三氟乙酸在环境温度处理2h。通过蒸馏除去溶剂且将残余物用水研磨。将沉淀滤出并将滤液经制备型HPLC纯化。将合并的产物级分蒸发，得到该实施例4。
产量：160mg实施例4(理论值的61％)，分析[M+H]+＝348；HPLC-MS(方法D)：Rt＝0.82min。
4.3色谱方法(HPLC-MS方法)
通过以下色谱方法表征根据前述合成方案制备的实施例化合物，这些方法(若进行)个别地详述于表1中。
方法A:
Waters Acquity，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.13％TFA)
洗脱液B：甲醇(+0.05％TFA)
所用固定相为Waters XBridge BEH C18，2.1x 30mm，1.7μm，柱温度：60℃。
方法B:
Waters Alliance，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.1％NH4OH)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge C18，4.6x 30mm，3.5μm，柱温度：60℃。
方法C:
Waters Alliance，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge C18，4.6x 30mm，3.5μm，柱温度：60℃。
方法D:
Agilent 1200，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters Sunfire C18，3x 30mm，2.5μm，柱温度：60℃。
方法E:
Waters ZQ2000 MS；Alliance 2695 HPLC泵，PDA2996 210-500nm检测器，Waters 2700AS
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters Sunfire C18，4.6x 50mm，3.5μm，柱温度：60℃。
方法F:
Waters Acquity，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge C18，2.1x 20mm，2.5μm，柱温度：60℃。
方法G:
Agilent 1200，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.1％NH4OH)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge C18，3x 30mm，2.5μm，柱温度：60℃。
方法H:
Waters 1525，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters Sunfire C18，4.6x 30mm，2.5μm，柱温度：60℃。
方法I:
Waters ZQ2000 MS；Alliance 2790 HPLC泵，PDA2996 210-500nm检测器，Waters 2700AS
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters Sunfire C18，4.6x 50mm，3.5μm，柱温度：60℃。
方法J:
Waters ZQ2000 MS；Agilent HP100，二元泵，DAD 210-500nm检测器，Waters 2700AS
洗脱液A：水(+0.1％NH4OH)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge C18，4.6x 50mm，3.5μm，柱温度：40℃。
方法K:
Waters ZQ2000MS；Agilent HP100，二元泵，DAD 210-500nm检测器，Gilson 215AS
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：乙腈(+0.08％TFA)
所用固定相为Waters Sunfire C18，4.6x 50mm，3.5μm，柱温度：60℃。
方法L:
Waters ZQ2000 MS；Agilent HP100，二元泵，DAD 210-500nm检测器，Waters 2700AS
洗脱液A：水(+0.032％NH4OH)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge C18，4.6x 50mm，3.5μm，柱温度：40℃。
方法M:
Waters ZQ2000 MS；Agilent HP100，二元泵，DAD 210-500nm检测器，Gilson 215AS
洗脱液A：水(+0.1％NH4OH)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge C18，4.6x 50mm，3.5μm，柱温度：60℃。
方法N:
Waters SQD MS；Acquity UPLC泵，DAD 210-500nm检测器
洗脱液A：水(+0.1％NH4OH)
洗脱液B：乙腈
所用固定相为Waters XBridge C18，2.1x 50mm，1.7μm，柱温度：60℃。
方法O:
Waters ZQ2000 MS；Agilent HP100，二元泵，DAD 210-500nm检测器，Gilson 215AS
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters Sunfire C18，4.6x 50mm，3.5μm，柱温度：60℃。
方法P:
Agilent 1100MS；Agilent HP1100，二元泵，254nm+230nm
洗脱液A：水(+0.1％甲酸)
洗脱液B：乙腈(+0.1％甲酸)
所用固定相为Agilent Stable Bond C18，3.0x 30mm，1.8μm，柱温度：25℃。
方法Q:
Agilent 1200MS；Agilent HP1200，二元泵，254nm+230nm
洗脱液A：水(+0.1％NH4OH)
洗脱液B：乙腈(+0.1％NH4OH)
所用固定相为Waters XBridge C18，3.0x 30mm，2.5μm，柱温度：25℃。
方法R:
Waters ZQ MS；Waters 2690/2695，DAD 210-500nm检测器，Waters2700AS
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：乙腈(+0.1％TFA)
所用固定相为Merck Chromolith TM Flash RP-18e，4.6x 25mm，柱温度：25℃。
方法S:
Waters Acquity，配有DA-和MS-检测器
洗脱液A：水(+0.1％TFA)
洗脱液B：甲醇
所用固定相为Waters XBridge BEH C18，2.1x 30mm，1.7μm，柱温度：60℃。
5.实施例
类似于上述合成方法制备以下实施例。这些化合物适用作Syk抑制剂并具有在体外分析中测量的小于或等于1μM的IC50值。IC50值显示于以下表1中且实验测定如下：
体外Syk激酶测试
重组人类Syk(氨基酸342-635)表达为具有N端GST标签的融合蛋白，经亲和力纯化并在-80℃在测试缓冲液(25mM HEPES pH 7.5；25mM MgCl2；5mM MnCl2；50mM KCl；0.2％BSA或0.2％HSA或1％HSA(根据所用分析，在各实施例之间有所不同，细节参见表1)；0.01％CHAPS；100μm Na3VO4；0.5mM DTT)及10％甘油中以约50-100μM的浓度深度冷冻直至使用。
使用激酶荧光激酶测试(Promega；V6712)测定GST-Syk激酶融合蛋白的催化活性。在此同构型测试中，使用荧光通过荧光素-荧光素酶反应对激酶反应后剩余ATP的量进行定量。所得荧光信号与仍然存在的ATP量相关，因此与蛋白激酶的活性反相关。
方法
以10mM的浓度使测试化合物溶解于100％DMSO中，并在DMSO中稀释至1mM的浓度。在测试缓冲液中用7.5％DMSO进行物质的所有进一步稀释，直至达到比最终测试浓度(化合物的最终浓度：30μm至1nM)高7.5倍的浓度。将这些稀释物的2μL等分样品转移入384孔Optiplate(PerkinElmer，#6007290)中。在测试缓冲液中使GST-Syk稀释至6.0nM，10μL此稀释物用于激酶测试(Syk最终浓度＝4nM，总体积15μL)。室温下培育15分钟后，向各孔中添加750nM ATP及100μg/ml聚(L-谷氨酸L-酪氨酸4:1)(Fluka#81357)于测试缓冲液中的3μL混合物，并在室温再继续培育60分钟。
阳性对照为不含测试物质的反应混合物；阴性对照(空白)为不含激酶的反应混合物。
60分钟后，向各孔中添加10μL激酶-溶液(Promega，目录号V6712)(加热至室温)且再继续培育15分钟。使用微板闪烁及荧光计数器(CanberraPackard GmbH)对板进行读取。
数据评估及计算：
“计数器”的输出文件为于两栏中含有孔编号及测量的计数的文本文件。对于数据评估及计算，阴性对照的测量结果设定为100％抑制，阳性对照的测量结果设定为0％抑制。基于这些值，使用“MS-Excel-VB macro”计算各物质浓度的测量结果的固有值百分比。通常，所计算的抑制值百分比介于100％与0％抑制值之间，但在个别情况下还可能在这些限度外。使用“GraphPadPrism”软件(版本5)(GraphPad Software Inc.)由抑制值百分比计算IC50值。
具有下列性质的以下式1实施例根据上述合成方法制备，
表1：实施例化合物，其经实验确定的IC50-值及其制备方法的细节
6.适应症
如所发现，式1化合物的特征在于其在治疗领域中的应用范围。应特定提及基于本发明式1化合物作为SYK抑制剂的医药活性，而优选使用本发明式1化合物的应用。实例包括呼吸疾病、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠疾病或疾患、免疫或自身免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病(如关节、皮肤及眼睛的炎性疾病)及外周或中枢神经***疾病。
应尤其提及伴随有气管的粘液产生增加、炎症和/或阻塞性疾病的呼吸道及肺部疾病的预防及治疗。这些疾病的实例包括哮喘；儿童哮喘；ARDS(成人呼吸窘迫综合征)；急性、过敏性或慢性支气管炎；自身免疫溶血性贫血；慢性阻塞性支气管炎(COPD)(包括治疗鼻病毒诱发的恶化)；咳嗽；过敏性鼻炎或窦炎；过敏性鼻炎结膜炎；慢性鼻炎或窦炎；肺泡炎；农民肺(farmers'lung)；气管敏感；传染性支气管炎或肺炎；支气管扩张；肺纤维化；支气管水肿；肺水肿；由各种原因(如吸气、吸入毒性气体或支气管炎)引起的肺炎或间质性肺炎；由心功能不全、辐射、化学疗法、囊性纤维化或粘液粘稠病、1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺炎或间质性肺炎。
本发明化合物优选还适用于治疗过敏性疾病，如过敏性鼻炎、过敏性鼻炎结膜炎、过敏性结膜炎，及接触性皮炎、荨麻疹/血管性水肿及过敏性皮炎。
还应优选提及治疗胃肠道炎性疾病。这些疾病的实例为节段性回肠炎及溃疡性结肠炎。
本发明化合物优选还适用于治疗关节、血管、肾脏的炎性疾病或皮肤及眼睛的炎性疾病。这些疾病的实例为类风湿性关节炎、基于抗体的肾小球肾炎、牛皮癣、川崎综合征、腹腔疾病(口炎性腹泻)、动脉粥样硬化及韦格纳肉芽肿病。
本发明化合物优选还适用于治疗自身免疫疾病。这些疾病的实例为肝炎(基于自身免疫)、红斑狼疮、抗磷脂综合征、伯格氏病、埃文斯综合征、免疫溶血性贫血症、ITP(特发性血小板减少性紫癜；成人、新生儿及儿童)、重症肌无力、舍格伦综合征、硬皮病、大疱性类天疱疮和寻常性天疱疮。
本发明化合物优选还适用于治疗B细胞淋巴瘤，如慢性淋巴细胞性白血病及非霍奇金氏淋巴瘤(non Hodgkin's lymphomas)或T细胞淋巴瘤。
还可优选提及预防及治疗外周或中枢神经***疾病。这些疾病的实例为急性及慢性多发性硬化或非家族性侧索硬化。
还可优选提及预防及治疗骨质疏松疾病，如疾病相关性骨质减少、骨质疏松症及溶骨疾病。
本发明尤其优选涉及式1化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、ITP、类风湿性关节炎及过敏性鼻炎结膜炎的疾病的药物组合物中的用途。
式1化合物优选可用于治疗选自哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、过敏性皮炎及COPD的疾病。
7.组合
式1化合物可单独使用或与本发明的其它式1活性物质一起使用。式1化合物还可任选与其它药理学活性物质一起使用。此处所用活性物质优选可选自如β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、MRP4抑制剂、多巴胺激动剂、H1抗组胺药、PAF拮抗剂、iNos抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)、PI3激酶抑制剂、CCR3拮抗剂、CCR2拮抗剂、CCR1拮抗剂、IKK2抑制剂、A2a激动剂、α-4-整合素抑制剂、CRTH2拮抗剂、组胺1、组合H1/H3拮抗剂、p38激酶抑制剂、甲基黄嘌呤、ENaC抑制剂、CXCR1拮抗剂、CXCR2拮抗剂、ICE抑制剂、LTB4拮抗剂、5-LO拮抗剂、FLAP拮抗剂、LTB4拮抗剂；色甘酸盐(cromoglycine)、解离型糖皮质激素模拟剂、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-18抗体、抗CD30L抗体、抗Ox40L抗体、抗IL-4/IL-13抗体，或其双重或三重组合，如选自以下的1、2或3种化合物的组合：
·式1的SYK抑制剂、β模拟剂、皮质类固醇、EGFR抑制剂及PDE4拮抗剂，
·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、EGFR抑制剂及PDE4拮抗剂，
·式1的SYK抑制剂、PDE4抑制剂、皮质类固醇及EGFR抑制剂，
·式1的SYK抑制剂、EGFR抑制剂及PDE4抑制剂，
·式1的SYK抑制剂及EGFR抑制剂，
·式1的SYK抑制剂、β模拟剂及抗胆碱能药，
·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇及PDE4抑制剂，
·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、iNOS抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂。
各选自上述类别化合物中的三种活性物质的组合还为本发明的目的。
所用适当β模拟剂优选为选自以下的化合物：阿莫特罗(arformoterol)；卡莫特罗(carmoterol)；福莫特罗；茚达特罗(indacaterol)；沙美特罗；阿布特罗(albuterole)；班布特罗；比托特罗；溴沙特罗；卡布特罗；克仑特罗；非诺特罗；海索那林；异丁特罗；异他林(isoetharin)；异丙基肾上腺素；左沙丁胺醇；马布特罗；美卢君(meluadrin)；奥西那林；米维特罗(milveterol)；奥希奈林(orciprenalin)；吡布特罗；丙卡特罗；瑞普特罗；利米特罗；利托君(ritodrin)；沙甲胺醇；索特瑞醇；沙芬特罗；特布他林(terbutalin)；噻拉米特；妥洛特罗(tolubuterol)；净特罗；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；N-[2-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺；8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮；8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮；5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；[3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲；4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚；3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺；3-(3-{7-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-庚氧基}-丙基)-苯磺酰胺；4-((1R)-2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚；4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚；维兰特罗(Vilanterol)；N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；2-(3-{2-[2-羟基-3-甲磺酰基氨基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-N-[4-(4-羟基-苯基)-2-乙烯基-戊-2,4-二烯基]-乙酰胺；(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基氨基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮；(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚；4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5I5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)酚；(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲；3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮；(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚；5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮；4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚；3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-丙酰胺；N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺；7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-丙基硫基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。上述酸加成盐中，根据本发明，尤其优选盐酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的盐。
所用抗胆碱能药优选为选自以下的化合物：噻托铵盐(tiotropium salt)，尤其溴化物盐；氧托铵盐(oxitropium salt)，尤其溴化物盐；氟托铵盐(flutropiumsalt)，尤其溴化物盐；异丙托铵盐(ipratropium salt)，尤其溴化物盐；阿地铵盐(Aclidinium salt)，尤其溴化物盐；格隆铵盐(glycopyrronium salt)，尤其溴化物盐；曲司铵盐(trospium salt)，尤其氯化物盐；托特罗定(tolterodin)；(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰氧基)-1-氮双环[2.2.2]辛-盐；2,2-二苯基丙酸托品醇(tropenole)酯-甲溴化物；2,2-二苯基丙酸莨菪品酯-甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸莨菪品酯-甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯-甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸托品醇-甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸莨菪品酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯-甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯-甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-氟-芴-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-氟-芴-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；二苯基乙醇酸环丙基托品酯-甲溴化物；2,2-二苯基丙酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-羟基-呫吨-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-甲基-呫吨-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸甲酯环丙基托品酯-甲溴化物；9-羟基-呫吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羟基-呫吨-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-甲基-呫吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-甲基-呫吨-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-乙基-呫吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；
3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-丙酰胺；
N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺；
7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-丙基硫基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮及达罗铵盐(Darotropium)；
任选呈其溶剂合物或水合物形式。
在上述盐中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵、阿地铵及曲司铵为药理学活性成分。作为阴离子，上述盐可优选含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根优选作为反离子。所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐尤其优选。
噻托溴铵尤其重要。在噻托溴铵情况下，本发明的药物组合优选含有其结晶噻托溴铵单水合物形式(已知于WO 02/30928)。若噻托溴铵以无水形式用于本发明的药物组合，则优选使用无水结晶噻托溴铵，其已知于WO03/000265。
此处所用皮质类固醇优选为选自以下的化合物：倍氯米松；倍他米松；布***；布替可特；环索奈德；地夫可特；***；艾泼诺(etiprednole)；氟尼缩松；氟替卡松；氯替泼诺(loteprednole)；莫米松；***龙；***；罗氟奈德；曲安西龙；替泼尼旦；孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；6-氟-11-羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酰基]氧基]-,(6-α,11-β,16-α)-(9CI)；16,17-亚丁基二氧基-6,9-二氟-11-羟基-17-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮；6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-甲硫酮酸(S)-氟甲酯；6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯；6-α,9-α-二氟-11-β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，各任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
类固醇尤其优选选自布***、氟替卡松、莫米松、环索奈德及6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
对类固醇的任何提及包括对可能存在的其任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐及衍生物的实例可为：碱金属盐，如其钠盐或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或呋喃甲酸盐。
可使用的PDE4抑制剂优选为选自以下的化合物：恩丙茶碱；茶碱；罗氟司特；艾利福(ariflo；西洛司特)；妥非司特；普马芬群；利米司特；阿普司特(apremilast)；阿罗茶碱；依替***；奥利司特(oglemilast)；替托司特(tetomilast)；5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)；5-[N-(3,5-二氯-1-氧-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺(AWD-12-281(GW-842470))；9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)；4-[(2R)-2-3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)；N-[(3R)-3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡啶并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮-3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)；4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2-(1H)-吡啶酮(T-440)；2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1-(2H)-酞嗪酮(T-2585)；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)；β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)；咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮；9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基(D-22888)；5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-,(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)；4-[1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧-4-吡啶基)乙基]-α,α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)；N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺；(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二乙丙基苯甲酰胺；(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮；顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]；2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮；顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；乙酸(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]；乙酸(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]；9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4,3-a]吡啶；9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4,3-a]吡啶，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
上述PDE4抑制剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自下列盐中的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的LTD4拮抗剂优选为选自以下的化合物：孟鲁司特；普仑司特；扎鲁司特；(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(MEN-91507)；4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)；1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸；1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸；[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，
任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4拮抗剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自下列盐中的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。LTD4拮抗剂可能够形成的盐或衍生物是指(如)：碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或呋喃甲酸盐。
所用EGFR抑制剂优选为选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6.7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5.5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-乙基}-6-甲基-吗啉-2-酮；4-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己基}-1-甲基-哌嗪-2-酮；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；西妥昔单抗；曲妥珠单抗；帕尼单抗(panitumumab；＝ABX-EGF)；Mab ICR-62；吉非替尼；培利替尼(pelitinib)；卡纽替尼(canertinib)及埃罗替尼，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
EGFR抑制剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自下列盐中的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的多巴胺激动剂的实例优选包括选自以下的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-双氢麦角隐亭、利舒脲、培高利特、普拉克索(pramipexol)、洛克星多(rox吲哚)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲及维尔松(viozan)。本发明范围内对上述多巴胺激动剂的任何提及均包括对可能存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐及任选水合物。可由上述多巴胺激动剂形成的生理学上可接受的酸加成盐是指如选自以下的药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸的盐。
H1-抗组胺药的实例优选包括选自以下的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品(bamipin)、右氯苯那敏、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、奥洛他定、地氯雷他定及美克洛嗪。本发明范围内对上述H1-抗组胺药的任何提及均包括对可能存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐。
PAF拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物：来昔帕泛、4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并[3,2-f]-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮、6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮。本发明范围内对上述PAF拮抗剂的任何提及均包括对可能存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐。
所用MRP4抑制剂优选为选自以下的化合物：N-乙酰基-二硝苯基-半胱氨酸；cGMP；胆酸盐；双氯芬酸；3-葡糖苷酸；3-硫酸脱氢表雄固酮；地拉卓；二硝苯基-s-谷胱甘肽；17-β-葡糖苷酸***；3,17-硫酸氢***；3-葡糖苷酸***；3-硫酸***；3-硫酸雌酮；氟比洛芬；叶酸酯；四氢叶酸N5-甲酰酯；甘胆酸酯；葡糖石胆酸硫酸酯；布洛芬；吲哚美辛；吲哚洛芬；酮洛芬；石胆酸硫酸酯；甲氨蝶呤；((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)；α-萘基-β-D-葡糖苷酸；硝基苄基巯基嘌呤核糖苷；丙磺舒；西地那非；磺吡酮；牛磺鹅脱氧胆酸酯；牛胆酸酯；牛磺去氧胆酸酯；牛磺石胆酸酯；牛磺石胆酸硫酸酯；拓扑替康；曲喹辛及扎普司特；双嘧达莫，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐及水合物形式。
本发明优选涉及MRP4抑制剂的用途，其为用于制备供治疗呼吸疾病的含有本发明的式1的SYK抑制剂及MRP4抑制剂的药物组合物，MRP4抑制剂优选选自3-硫酸脱氢表雄固酮、3,17-硫酸氢***、氟吡洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、牛胆酸酯，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐及水合物形式。可使用本领域中已知的方法(如用手性相进行色谱等)自外消旋体分离对映异构体。
与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
此外本发明涉及药物制品，其含有本发明的式1的SYK抑制剂、MRP4抑制剂及另一活性物质(如抗胆碱能药、PDE4抑制剂、类固醇、LTD4拮抗剂或β模拟剂)的三重组合，及其制备方法和其用于治疗呼吸疾病的用途。
可用作iNOS抑制剂的化合物为选自以下的化合物：S-(2-氨基乙基)异硫脲；氨基胍；2-氨基甲基吡啶；5,6-二氢-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(＝AMT)；L-刀豆氨酸；2-亚氨基哌啶；S-异丙基异硫脲；S-甲基异硫脲；S-乙基异硫脲；S-甲基硫瓜氨酸；S-乙基硫瓜氨酸；L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)；L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)；LNMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)；L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)；L-NIL(Nω-亚氨基乙基-离氨酸)；(S)-6-乙酰亚胺酰基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002，45，1686-1689)；N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙脒(＝1400W)；(S)-4-(2-乙酰亚胺酰基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，597-600)；2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006，69，328-337)；2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO 01/62704)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-烟碱腈(WO2004/041794)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈(WO2004/041794)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈(WO2004/041794)；(2S,4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO2004/041794)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟碱腈(WO2004/041794)；4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟碱腈(WO 02/090332)；取代的3-苯基-3,4-二氢-1-异喹啉胺，如(1S,5S,6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，270，663-667)；(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-亚噻唑啶-2-基胺(Bioorg.Med.Chem.2004，12，4101)；(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-亚硒唑啶-2-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1361)；4-氨基四氢胡椒素(Curr.Drug Metabol.2002，3，119-121)；(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005，509，71-76)；3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303，52-57)；3-{[(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸盐(BBS-1)(Drugs Future 2004，29，45-52)；(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(DrugsFuture 2004，29，45-52)及其药学上的盐、前药或溶剂合物。
本发明范围内iNOS抑制剂的实例还可包括反义寡核苷酸，尤其结合编码iNOS的核酸的反义寡核苷酸。如WO 01/52902公开的反义寡核苷酸，尤其用于调节iNOS的表现的反义寡核苷酸，其结合编码iNOS的核酸。因此如尤其WO 01/52902中公开的iNOS反义寡核苷酸，由于其与iNOS抑制剂类似的效应，还可与本发明的PDE4抑制剂组合。
可与式1化合物一起优选用于双重或三重组合的适合HMG-CoA还原酶抑制剂(还称为他汀)选自阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Flurvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)，任选呈其药学上可用酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物形式。
8.制剂
合适的给药形式如为片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉末或气雾剂。医药有效化合物的含量在各种情况下应在总组合物的0.1重量％至90重量％、优选0.5重量％至50重量％范围内，即足以达成下文所指定的剂量范围的量。
制剂可以片剂、粉末剂、于胶囊(如硬明胶胶囊)中的粉末、溶液或悬浮液形式口服给予。当通过吸入给予时，活性物质组合可以粉末、水性或水性-乙醇溶液形式或使用推进剂气体制剂来给予。
因此，优选地，药物制剂特征在于上文优选实施例的一种或多种式1化合物的含量。
尤其优选为口服给予式1化合物，且还尤其优选为一天给予一或两次。合适片剂如可通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得，这些已知赋形剂如为惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石；和/或延迟释放剂，如羧甲基纤维素、酞酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。
因此包衣片剂制法为采用通常用于片剂包衣的物质包覆类似片剂制法所制得的核心，这些通常用于片剂包衣的物质如为可力酮(collidone)或虫胶、***胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容，核心还可由多层组成。类似地，片剂包衣可由多层组成，以达成延迟释放，可能使用上文关于片剂所提及的赋形剂。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆可另外含有甜味剂，如糖精、环氨酸盐(cyclamate)、甘油或糖；及香味增强剂，如香料，如香草醛或橙提取物。其还可含有悬浮佐剂或增稠剂(如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊如可通过使活性物质与如乳糖或山梨糖醇与惰性载体混合，并将其封装于明胶胶囊中来制备。合适栓剂如可通过与出于此目的所提供的载体(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制得。
可使用的赋形剂如包括：水；药学上可接受的有机溶剂，如石蜡(如石油馏分)、植物油(如花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(如乙醇或甘油)；载体，如天然矿物粉末(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(如高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
为了口服给予，除上文所提及的载体外，片剂当然可含有如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙的添加剂以及如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶及其类似物的各种添加剂。此外，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂可同时用于压片工艺。在水性悬浮液的情况下，活性物质可与除上文所提及的赋形剂以外的各种香味增强剂或着色剂组合。
还优选通过吸入给予式1化合物，尤其优选一天给予一或两次。出于此目的，式1化合物必须制成适于吸入的可用形式。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的定剂量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液，其任选以与常规生理学上可接受的赋形剂的混合物形式存在。
在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液还包括浓缩物或无菌即用型可吸入溶液。在本说明书的下一部分中更详细描述可根据本发明使用的制剂。
可吸入粉末
若式1活性物质与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则可使用以下生理学上可接受的赋形剂制备本发明的可吸入粉末：单糖(如葡萄糖或***糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(如聚葡萄糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖，而使用乳糖或葡萄糖优选，尤其(但非仅为)其水合物形式。就本发明而言，乳糖为尤其优选的赋形剂，而最优选乳糖单水合物。自现有技术已知通过研磨及微粉化且通过最终将组分混合在一起来制备本发明的可吸入粉末的方法。
含有推进剂的可吸入气雾剂
可根据本发明使用的含有推进剂的可吸入气雾剂可含有溶解于推进剂气体中或为分散形式的式1化合物。自现有技术已知可用于制备本发明的吸入气雾剂的推进剂气体。合适的推进剂气体选自：烃，如正丙烷、正丁烷或异丁烷；及卤代烃，例如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。以上提及的推进剂气体可单独或以其混合物使用。尤其优选推进剂气体为选自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷烃衍生物。在根据本发明的用途范围内所使用的推进剂驱动吸入气雾剂还可含有其它成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成分在本领域中为已知的。
不含推进剂的可吸入溶液
本发明的式1化合物优选用于制备不含推进剂的可吸入溶液及可吸入悬浮液。用于此目的溶剂包括水溶液或醇溶液，优选为乙醇溶液。溶剂可仅为水或水与乙醇的混合物。可使用适当酸将溶液或悬浮液调节至pH值为2至7，优选为2至5。pH值可使用选自无机酸或有机酸的酸来调节。尤其合适的无机酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其合适的有机酸的实施例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸及硫酸。还可能使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选。必要时，还可使用上述酸的混合物，如尤其在酸除了具有其酸化性质之外还具有其它性质(例如作为香料、抗氧化剂或络合剂)的情况下，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤其优选使用盐酸来调节pH值。
可向用于本发明目的不含推进剂的可吸入溶液中添加共溶剂和/或其它赋形剂。优选共溶剂为含有羟基或其它极性基团的共溶剂，如醇(尤其异丙醇)、二醇(尤其丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧亚乙基醇及聚氧亚乙基脂肪酸酯。在此上下文中，术语赋形剂及添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质但其可与一种或多种活性物质一起配方于药理学上合适的溶剂中以改良活性物质制剂的定性性质。优选地，这些物质不具有药理学效应，或者，在所需疗法方面，无显著药理学效应或至少无不需要的药理学效应。赋形剂及添加剂包括如表面活性剂(如大豆磷脂)、油酸、脱水山梨糖醇酯(如聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂(其确保或延长成品药物制剂的存放期)、调味剂、维生素和/或本领域中已知的其它添加剂。添加剂还包括药理学上可接受的盐，如作为等渗剂的氯化钠。优选赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸(条件为未将其用于调节pH值)、维生素A、维生素E、生育酚及类似维生素或人体内存在的原维生素。防腐剂可用于保护制剂免受病原体污染。合适的防腐剂为本领域中已知的防腐剂，尤其氯化十六烷基吡啶(cetyl pyridinium chloride)、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸酯，如自现有技术已知的浓度的苯甲酸钠。
对于上述治疗形式，提供用于治疗呼吸疾病的药物的即用型包装，其含有包括如术语呼吸道疾病、COPD或哮喘的描述，以及式1的咪唑基-嘧啶及一种或多种选自上述物质的组合药物(combination partner)。

Claims (29)

1.式1化合物
其中
R1选自氢，C1-6-烷基，C1-6-卤代烷基，
R2选自氢，C1-6-烷基，C1-6-卤代烷基，-(C1-5-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，三-、四-、五-或六-元环烷基，其中该环烷基可任选被卤素取代，
R3选自氢，C1-6-烷基，卤素，-O-C1-6-烷基，三-、四-、五-或六-元环烷基，-S-(C1-3-亚烷基)-A，-S-A；-A，
其中A为选自以下的基团：-CO-N(C1-3-烷基)2，-CO-NH(C1-3-烷基)，-CO-NH2；五-或六-元杂芳基，其包含1、2或3个各自独立选自S、O和N的杂原子；五-，六-或七-元杂环，其包含1、2或3个各自独立选自S、O和N的杂原子，
其中A可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：-C1-3-烷基，卤素，-氧代，-OH和C1-3-卤代烷基，
R4选自氢，-卤素，SH，-OH，-NH2，-CO-Y，-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)-Y，-CS-Y，-CS-N(CH3)-Y，-CS-N(CH3)-(C1-3-亚烷基)-Y，-C1-6-烷基，-C1-3-卤代烷基，-CO-NH-Y，-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，-CO-N(CH3)-(C2-3-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，-NH2，-C1-6-亚烷基-L，-SO2-苯基，-SO2-(C1-3-烷基)，-CO-N(C1-4-烷基)2和-CO-N(C2-4-亚烷基-O-C1-3-烷基)2，
或其中R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：-C1-3-烷基，卤素，和C1-3-卤代烷基，
其中Y为选自以下的基团：-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-C1-6-亚烷基-N(CH3)2，-O-C1-3-烷基，-C1-3-卤代烷基，-OH，-N(乙基)2和-C1-5-炔烃基(alkinyl)，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基和C3-6-环烷基，
或其中Y为8-至11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-至11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的C1-3-亚烷基-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自卤素，-氧代，OH，-CN，-C1-5-烷基，-C1-5-烷醇，-O-C1-3-烷基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-(C1-3-烷基)，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，-C1-3-烷基，-O-C1-3-烷基，-N(甲基)2，-N(乙基)2；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子；C3-6-环烷基和-CN，
其中各基团T也可任选被选自以下的基团取代：C1-3-烷基，卤素，OH，氧代和-O-C1-3-烷基，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，卤素，OH和-氧代，
R5选自氢，C1-6-烷基，C1-3-卤代烷基和-(C1-4-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的式1化合物，其中
R4选自-CO-Y，-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-NH-Y和-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，
R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：-C1-3-烷基，卤素，和C1-3-卤代烷基，
其中Y为选自以下的基团：-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-C1-6-亚烷基-N(CH3)2，-O-C1-3-烷基，-C1-3-卤代烷基，-OH和-C1-5-炔烃基，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基和C3-6-环烷基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的C1-3-亚烷基-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子；C3-6-环烷基和-CN，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，卤素，OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2中任一项的式1化合物，其中
R1选自氢或甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
4.权利要求1至3中任一项的式1化合物，其中
R2选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，-亚甲基-O-甲基，-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
5.权利要求1至4中任一项的式1化合物，其中
R2选自甲基，异丙基，异丁基，环丙基，-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
6.权利要求1至5中任一项的式1化合物，其中
R1为氢，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
7.权利要求1至6中任一项的式1化合物，其中
R2为甲基，异丙基或环丙基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
8.权利要求1至7中任一项的式1化合物，其中
R2为甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
9.权利要求1至8中任一项的式1化合物，其中
R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-F，-Cl，-Br，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，环丙基，-S-亚甲基-A，-A，
其中A为选自以下的基团：-CO-N(CH3)2，-CO-NH(CH3)；五-或六-元杂芳基，其包含1、2或3个各自独立选自S、O和N的杂原子；
其中A可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，丙基或异丙基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
10.权利要求1至9中任一项的式1化合物，其中
R3选自-Cl或甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
11.权利要求1至10中任一项的式1化合物，其中
R5选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，-亚甲基-O-甲基和-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
12.权利要求1至11中任一项的式1化合物，其中
R5选自氢，甲基，异丁基和-亚乙基-O-甲基，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
13.权利要求1至12中任一项的式1化合物，其中
R5为氢，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
14.权利要求1至13中任一项的式1化合物，其中
R4选自-CO-Y，-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-N(乙基)(C1-5-亚烷基)-Y，-CO-NH-Y和-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，
R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，F，Cl，Br，和-CF3，
其中Y为选自以下的基团：-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-C1-6-亚烷基-N(CH3)2，-O-甲基，-O-乙基，-O-正丙基，-O-异丙基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，-C1-3-卤代烷基，-OH和
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基和C3-6-环烷基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的C1-3-亚烷基-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
15.权利要求1至14中任一项的式1化合物，其中
R4选自-CO-N(CH3)-Y，-CO-N(CH3)(C1-5-亚烷基)-Y，
其中Y为选自以下的基团：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-O-甲基，-CF3，甲基，乙基，OH，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的-CH2-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
16.权利要求1至14中任一项的式1化合物，其中
R4选自-CO-NH-Y或-CO-NH-C1-6-亚烷基-Y，
其中Y为选自以下的基团：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-O-甲基，-CF3，甲基，乙基，-OH，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的-CH2-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
17.权利要求1至14中任一项的式1化合物，其中
R4选自-CO-Y，
其中Y为选自以下的基团：-NH(CH3)，-N(CH3)2，-O-甲基，-CF3，甲基，乙基，-OH，
或其中Y为选自以下的基团：四-、五-，六-或七-元单环完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；五-或六-元单环杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-C6-10-芳基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环稠合的完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1、2、3或4个各自彼此独立选自N、S和O的杂原子，
或其中Y为8-、9-、10-或11-元双环完全饱和螺-杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，条件是该螺-杂环包含至少一个N-原子且该杂环通过该N-原子直接连接至所述分子，
或其中Y为六-或七-元完全饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其通过另外的-CH2-单元桥接，
其中各Y可任选被一个、两个或三个基团Z取代，所述基团Z各自彼此独立选自-F，-Cl，-Br，-I，-氧代，OH，-CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，-C1-5-烷醇，-O-CH3，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-异丙基；四-、五-，六-或七-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；完全饱和或部分不饱和C3-6-环烷基；五-至六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子；-CO-甲基，-CO-乙基，-CO-丙基，-CHO，-CO-L，-C1-3-亚烷基-CO-L，-C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基，-N(CH3)2和-N(乙基)2，
其中各基团Z可任选另外被一个、两个或三个基团T取代，所述基团T各自独立选自-氧代，OH，卤素，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-O-甲基，-O-乙基，-O-(正丙基)，-O-(异丙基)，-N(甲基)2，-N(乙基)2，C3-6-环烷基，-CN；5-至6-元完全饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，
其中L表示5-或6-元完全饱和或部分不饱和杂环，其包含1或2个各自独立选自N、O和S的杂原子，所述杂环可任选被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：甲基，-Cl，-Br，-F，-OH和-氧代，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
18.权利要求1至14中任一项的式1化合物，
其中
R4为五-或六-元杂芳族基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、S和O的杂原子，其中所述杂芳族基团在任一可取代的原子上可任选另外被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，F，Cl，Br，和-CF3，及上述化合物的药学上可接受的盐。
19.权利要求1至14中任一项的式1化合物,
其中R4为二唑基团，该基团可任选被一个、两个或三个各自独立选自以下的基团取代：甲基，乙基，F，Cl，和-CF3
及上述化合物的药学上可接受的盐。
20.权利要求1至5中任一项的式1化合物，其选自
及上述化合物的药学上可接受的盐。
21.权利要求1至20中任一项的式1化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病可通过抑制Syk酶来治疗。
22.权利要求1至20中任一项的式1化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、B细胞淋巴瘤、皮炎及接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻炎结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、伯格氏病、埃文斯综合征、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症、古德帕斯丘综合征、肝炎、亨-舍紫癜、超敏性血管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性球减少症、非家族性侧索硬化、动脉粥样硬化、节段性回肠炎、多发性硬化、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨疾病、骨质减少、牛皮癣、舍格伦综合征、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹/血管性水肿、韦格纳肉芽肿病及腹腔疾病。
23.权利要求1至20中任一项的式1化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎及过敏性鼻炎结膜炎。
24.权利要求1至20中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎及类风湿性关节炎。
25.药物制剂，其特征在于其含有一或多种权利要求1至20中任一项的式1化合物。
26.药物制剂，其特征在于其含有一或多种权利要求1至20中任一项的式1化合物以及选自以下的活性物质：抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂、LTD4拮抗剂、CCR3抑制剂、iNOS抑制剂、CRTH2拮抗剂及HMG-CoA还原酶抑制剂。
27.式7的中间体化合物
其中R3，R4和R5如权利要求1至5中任一项所定义，
及上述化合物的药学上可接受的盐。
28.式8的中间体化合物
其中R1，R2，R3和R5如权利要求1至5中任一项所定义，及上述化合物的药学上可接受的盐。
29.式10的中间体化合物
其中R1，R2，R4和R5如权利要求1至5中任一项所定义，及上述化合物的药学上可接受的盐。
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