CN101987860A - 一种熊去氧胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种熊去氧胆酸的制备方法，其包括以下步骤：a、鹅去氧胆酸的3-位酯化，得3-酯化保护的鹅去氧胆酸；b、将上述3-位酯化物进行7-位氧化反应，得3-酯基-7-氧代化合物；c、将上述3-酯化-7-氧代化物进行水解反应或还原反应；d、上述3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸进行7-位还原反应或3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸进行水解反应，得熊去氧胆酸粗品；e、熊去氧胆酸粗品与有机碱成盐；f、熊去氧胆酸盐经加水溶解、加酸结晶等步骤，可得到纯度99.0％以上的熊去氧胆酸纯品。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种新的制备熊去氧胆酸的方法，该方法制备熊去氧胆酸收率高、熊去氧胆酸的纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。
背景技术
熊胆是一味传统的名贵药材，熊去氧胆酸作为熊胆所含的主要有效成分，具有极强的促进脂肪和脂肪酸水解等作用，在临床上主要用于治疗各种肝胆疾病和消化道疾病；熊去氧胆酸的化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆酸，其英文名称为Ursodeoxycholic acid，其结构式为：
目前各类专利和文献中有关熊去氧胆酸的合成路线、制备方法较多，熊去氧胆酸的制备方法一般有以下几种：
1、从熊身上活取熊胆后提取分离得到；
2、以动物胆酸类(包括：胆酸、鹅去氧胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸等)为原料的合成方法；
3、以雄甾烯二酮为原料的合成方法；
4、全合成的方法。
在以上几种方法中，由于保护野生动物的要求，第1种方法已基本不可能，第3、4种方法的成本很高，至今没有工业生产价值，因而以第2种方法应用最为普遍。
目前文献已报导的第2种合成方法均存在一个缺点，即：没有对7-位以外的其他羟基没有进行保护即进行氧化反应，因而即使在比较温和的氧化剂作用下，仍然会产生一定量的副产物，尽管经精制后可以将这些副产物除去，但最终产品收率仍然较低。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种新的制备熊去氧胆酸的方法，能够实现高收率、高纯度熊去氧胆酸的制备。
为了达到上述目的，本发明采用的熊去氧胆酸制备方法，其包括以下步骤：
a、鹅去氧胆酸的3-位酯化
鹅去氧胆酸放在有机溶剂中与酸酐、有机碱在20-80度反应1-24小时；其中最佳反应温度为20-50度，最佳反应时间4-12小时，其3位羟基将完全被酯化；反应完毕后，将有机溶剂蒸馏除去，通过加入醇类溶剂并控制水和醇类化合物比例、溶液温度、溶液PH等，可将鹅去氧胆酸的3-位酯化物结晶析出。
b、将上述3-位酯化物进行7-位氧化反应
将上述3-位酯化物用有机溶剂溶解后，加入氧化剂进行氧化反应，得到3-酯化-7-氧代化物；
c、将上述3-酯化-7-氧代化物进行水解反应或还原反应
3-酯化-7-氧代化物在有机溶剂或碱性水溶液中完全溶解后，加入强碱溶液，使3-位保护基团水解，经真空蒸馏除去有机溶剂，可结晶析出3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸；或者，3-酯化-7-氧代化物在有机溶剂的存在下与还原剂反应，得到3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸；
d、上述3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸7-位还原反应或3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸进行水解反应
3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸在有机溶剂的存在下，与还原剂反应，并真空蒸馏除去有机溶剂后，可得到熊去氧胆酸粗品；或者3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸在有机溶剂或碱性水溶液中完全溶解后，加入强碱溶液，使3-位保护基团水解，经真空蒸馏除去有机溶剂，可结晶析出熊去氧胆酸粗品。二种顺序制备的熊去氧胆酸粗品中，均含有一定比例的鹅去氧胆酸，最佳的合成条件下，熊去氧胆酸的比例可达90％以上；
e、熊去氧胆酸粗品与有机碱成盐
熊去氧胆酸粗品用有机溶剂溶解，与有机碱结合，形成熊去氧胆酸的有机碱盐。
f、熊去氧胆酸纯品制备
将上述熊去氧胆酸有机碱盐用水或水与有机溶剂的混合物溶解，通过加入无机酸或有机酸调节PH1-3，其中优选PH2，可得到熊去氧胆酸纯品结晶(含量99.0％以上，HPLC法)。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤a中所述有机溶剂包括呋喃类溶剂、酮类溶剂；所述的酸酐包括二分子一元酸脱水所形成的酸酐和一分子二元酸脱水形成的酸酐；所述的有机碱包括胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、***啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物。所述的结晶用醇类溶剂包括1-3碳的低级醇。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的呋喃类有机溶剂为呋喃、四氢呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种以上混合物；所述的酮类有机溶剂为丙酮、丁酮中的一种或两种；所述的二分子一元酸脱水所形成的酸酐为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯酐中的一种或两种以上的混合物；所述的一分子二元酸脱水所形成的酸酐为顺丁烯二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、苯二酸酐中的一种或两种以上的混合物；所述的胺类化合物为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺中的一种或两种以上混合物；所述的吡啶及其衍生物为吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上的混合物；所述的苯胺及其衍生物为苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中的一种或两种以上的混合物；所述的***啉及其衍生物为***啉、N-甲基***啉、N-乙基***啉中的一种或两种以上的混合物；所述的胍类化合物为四甲基胍；所述的双环脒类化合物为二氮杂二环；所述的结晶用醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤b中所述的有机溶剂为呋喃类有机溶剂、烃类有机溶剂、酮类有机溶剂中的一种；所述的氧化剂为含溴化合物、含氯酸类化合物、含铬酸类化合物、含氧化合物中的一种。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的呋喃类有机溶剂为呋喃、四氢呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种；所述的烃类为二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或两种以上的混合物；所述的酮类为丙酮；所述的含溴化合物为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因、溴氯海因中的一种或两种以上的混合物；所述的含氯酸类化合物为次氯酸；所述的含铬酸类化合物为铬酸、铬酸钾、铬酸钠中的一种或两种以上的混合物；所述的含氧化合物为双氧水、过氧乙酸中的一种或两种。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤c和步骤d中所述的有机溶剂包括一碳至五碳的醇类化合物；所述的还原剂包括活泼金属或含活泼金属的混合物、硼氢化物等。所述的强碱包括无机强碱和有机强碱，其中有机强碱可进一步细分为胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、***啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物等。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的一碳至五碳醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、3-戊醇、叔戊醇等。所述的活泼金属或含活泼金属的混合物包括金属钠、金属钾、钠汞齐、钾汞齐等；所述的硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或三乙基硼氢化锂等。所述的无机强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁和浓氨水等中的一种或两种以上的混合物；所述的有机强碱包括胺类化合物如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺；吡啶及其衍生物如吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶；苯胺及其衍生物如苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺；***啉及其衍生物如***啉、N-甲基***啉、N-乙基***啉；胍类化合物如四甲基胍；双环脒类化合物二氮杂二环(DBU、DBN)等。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤e所述的有机溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂中的一种；所述的有机碱为胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、***啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的胺类化合物为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺中的一种或两种；所述的吡啶及其衍生物为吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或两种以上的混合物；所述的苯胺及其衍生物为苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中的一种或两种以上的混合物；所述的***啉及其衍生物为***啉、N-甲基***啉、N-乙基***啉中的一种或两种以上的混合物；所述的胍类化合物为四甲基胍；所述的双环脒类化合物为二氮杂二环。
如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤f所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙等醇类溶剂，丙酮等酮类溶剂；所述的无机酸和有机酸包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等。
本发明中一些有机化合物的结构式：
式I，熊去氧胆酸，UDCA
式II，鹅去氧胆酸，CDCA
式III，3a-酯基-7a-羟基-5β-胆酸，R-CDCA
式IV，3a-酯基-7-氧代-5β-胆酸，R-KDCA
式V，3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸，KDCA
式VI，3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸，R-UDCA
综上所述，本发明的有益效果：
1、本发明制备方法中将鹅去氧胆酸的3-OH保护起来再进行氧化反应，避免了氧化过程出现较多副产物的缺点；
2、本发明制备方法中，3-位酯化物经氧化反应制得3-酯基7-氧代化物，此化合物既可通过先水解后还原，也可通过先还原后水解的方法得到含5-10％鹅去氧胆酸及其他杂质的熊去氧胆酸粗品；
3、利用熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸与有机碱成盐后在一定溶剂中溶解度不同的特征，达到分离熊去氧胆酸的目的，且熊去氧胆酸纯度很高，可以作为药用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
在一个2000毫升反应瓶中，加入鹅去氧胆酸100克，顺丁烯二酸酐61克，丙酮400毫升，二乙胺43.6克，2，6-二甲基吡啶2克。升温至38-40℃，并于此温度下维持搅拌4-5小时。TLC法检测反应完全程度后，加水300毫升，真空蒸馏除去丙酮，得到一澄清的棕黄色溶液，降温至20-25℃。滴加10％盐酸，调节PH至3.5-4.0，出现混浊。20分钟左右流加甲醇300毫升，出现结晶。加水300毫升，并于20-25℃搅拌2-3小时，过滤，200毫升水洗涤，干燥得到白色至类白色固体粉末123.6克(式III，3a-酯基-7a-羟基-5β-胆酸，R-CDCA)。
在一个2000毫升反应瓶中，加入上步的产品123.6克，四氢呋喃700毫升，25-30℃搅拌20-30分钟，至3-酯化物完全溶解，得到一黄色溶液。加入溴氯海因69.2克，20-35℃继续搅拌2-3小时，得类白色混悬物。如TLC法检测反应完全，加入水400毫升，40℃下真空蒸馏除去四氢呋喃。加入甲醇566毫升，搅拌下冷却至10-15℃。流加20％氢氧化钠212克，升温至40-50℃，并于此温度下反应4-5小时。如TLC法检测反应完全程度，25-30分钟滴加10％盐酸，将PH由原来的12-13调节至3.5-4.0。将反应液冷却至20-25℃，并维持此温度搅拌2-3小时。过滤，甲醇水混合物(甲醇∶水＝1∶1)400毫升洗涤二次，每次200毫升，得到类白色固体，55-65℃下真空干燥至水份小于0.5％，得产品96.1克(式V，3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸，KDCA，HPLC法检测含量为96.9％)。
取上步产品96.1克，加入正戊醇1000毫升，金属钾65克，于回流状态下反应4-8小时，加水100毫升，搅拌均匀后，静置分层，取叔戊醇相，蒸馏至小体积后，再加水800毫升，继续蒸馏至无正戊醇流出为止。加入10％盐酸调节PH2-3，过滤，纯水300毫升洗涤，干燥，得熊去氧胆酸粗品94.7克(熊去氧胆酸92.8％，鹅去氧胆酸5.5％，HPLC法)。
上步的熊去氧胆酸粗品94.7克，加入无水乙醇200毫升溶解后，加入N-甲基***啉25克、回流反应1小时以上，过滤，得熊去氧胆酸有机碱盐湿品。在此湿品中，加入纯化水1500毫升，搅拌溶解后，加入10％盐酸调节PH2，并降温至5℃并维持1小时，过滤、真空干燥，得熊去氧胆酸86.6克(纯度99.3％，HPLC法)。
实施例2
在一个2000毫升反应瓶中，加入鹅去氧胆酸100克，戊二酸酐59克，3-甲基呋喃400毫升，四甲基胍58.6克，升温至25-30℃，并于此温度下维持搅拌7-9小时。TLC法检测反应完全程度后，加水300毫升，反应物真空蒸馏除去有机溶剂，得到棕黄色溶液，降温至20-25℃。滴加10％盐酸，调节PH至3.5-4.0。整个过程温度必须维持在30℃以下，出现混浊。20分钟左右滴加乙醇220毫升，出现结晶。继续在5-10分钟滴加水300毫升，并于20-25℃搅拌2-3小时，过滤，200毫升水洗涤，干燥得到白色至类白色固体粉末127.4克(式III，3a-酯基-7a-羟基-5β-胆酸，R-CDCA)。
在一个2000毫升反应瓶中，加入上步的产品127.4克，二氯甲烷600毫升，25-30℃搅拌20-30分钟，至衍生物完全溶解，得到一黄色溶液。加入N-溴代琥珀酰亚胺46.5克，20-35℃继续搅拌反应10-13小时。如TLC法检测反应完全，加入甲醇200毫升，并降温至-10℃后，2-3小时内流加5-10℃的硼氢化钠溶液(硼氢化钠12克加水80毫升溶解即得)，维持0至-10℃反应6-8小时，直到HPLC法检验反应完全。冷却至10-15℃。5-10分钟内流加20％氢氧化钠212克，流加过程温度应小于50℃。再加水300毫升，搅拌15分钟，静置分层，取水相，升温至50-60℃，并于此温度下反应3-5小时。如TLC法检测反应完全程度，真空蒸馏除去甲醇，降温至20-25℃，25-30分钟滴加10％盐酸调节PH至3.5-4.0，维持此温度搅拌2-3小时。过滤，纯水400毫升洗涤二次，每次使用纯水200毫升，得到类白色固体，55-65℃下真空干燥至水份小于0.5％，得熊去氧胆酸粗品95.2克(熊去氧胆酸93.1％，鹅去氧胆酸5.3％，HPLC法)。
上步的熊去氧胆酸粗品95.2克，加入丙酮200毫升，然后加入4-甲基吡啶25克、回流反应1小时以上，过滤，得熊去氧胆酸有机碱盐湿品。在此湿品中，加入纯化水1500毫升，搅拌溶解后，过滤，滤液中加入10％盐酸调节PH2，降温至5℃并维持1小时，过滤、真空干燥，得熊去氧胆酸85.3克(纯度99.7％，HPLC法)。
Claims (10)
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其包括以下步骤：
a、鹅去氧胆酸的3-位酯化
鹅去氧胆酸在有机溶剂中与酸酐、有机碱在20-80度反应1-24小时；反应完毕后，将有机溶剂蒸馏除去，通过加入醇类溶剂并控制溶液PH的方法，可将鹅去氧胆酸的3-位酯化物结晶析出；
b、将上述3-位酯化物进行7-位氧化反应
将上述3-位酯化物用有机溶剂溶解后，加入氧化剂进行氧化反应，得到3-酯化-7-氧代化物；
c、将上述3-酯化-7-氧代化物进行水解反应或还原反应
3-酯化-7-氧代化物在有机溶剂或碱性水溶液中完全溶解后，加入强碱溶液，使3-位保护基团水解，经真空蒸馏除去有机溶剂，可结晶析出3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸；或者，3-酯化-7-氧代化物在有机溶剂的存在下与还原剂反应，得到3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸；
d、上述3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸7-位进行还原反应或3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸进行水解反应
3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸在有机溶剂的存在下，与还原剂反应，真空蒸馏除去有机溶剂后，可得到熊去氧胆酸粗品；或者3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸在有机溶剂或碱性水溶液中完全溶解后，加入强碱溶液，使3-位保护基团水解，经真空蒸馏除去有机溶剂，可结晶析出熊去氧胆酸粗品；
e、熊去氧胆酸粗品与有机碱成盐
熊去氧胆酸粗品用有机溶剂溶解，与有机碱结合，形成熊去氧胆酸的有机碱盐；
f、熊去氧胆酸纯品制备
将上述熊去氧胆酸有机碱盐用水或水与有机溶剂的混合物溶解，通过加入无机酸或有机酸调节PH1-3，可得到熊去氧胆酸纯品结晶。
2.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤a中所述有机溶剂包括呋喃类溶剂、酮类溶剂；所述的酸酐包括二分子一元酸脱水所形成的酸酐和一分子二元酸脱水形成的酸酐；所述的有机碱包括胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、***啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物。所述的结晶用醇类溶剂包括1-3碳的低级醇。
3.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的呋喃类有机溶剂为呋喃、四氢呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种以上混合物；所述的酮类有机溶剂为丙酮、丁酮中的一种或者两种；所述的二分子一元酸脱水所形成的酸酐为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯酐中的一种或两种以上的混合物；所述的一分子二元酸脱水所形成的酸酐为顺丁烯二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐中的一种或两种以上的混合物；所述的胺类化合物为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺中的一种或两种以上混合物；所述的吡啶及其衍生物为吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上的混合物；所述的苯胺及其衍生物为苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中的一种或两种以上的混合物；所述的***啉及其衍生物为***啉、N-甲基***啉、N-乙基***啉中的一种或两种以上的混合物；所述的胍类化合物为四甲基胍；所述的双环脒类化合物为二氮杂二环；所述的结晶用醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于步骤b中所述的有机溶剂为呋喃类有机溶剂、烃类有机溶剂、酮类有机溶剂中的一种；所述的氧化剂为含溴化合物、含氯酸类化合物、含铬酸类化合物、含氧化合物中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于步骤b中所述的呋喃类有机溶剂为呋喃、四氢呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种；所述的烃类为二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或两种以上的混合物；所述的酮类为丙酮；所述的含溴化合物为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因、溴氯海因中的一种或两种以上的混合物；所述的含氯酸类化合物为次氯酸；所述的含铬酸类化合物为铬酸、铬酸钾、铬酸钠中的一种或两种以上的混合物；所述的含氧化合物为双氧水、过氧乙酸中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤c和步骤d中所述的有机溶剂包括一碳至五碳的醇类化合物；所述的还原剂包括活泼金属或含活泼金属的混合物、硼氢化物等。所述的强碱包括无机强碱和有机强碱，其中有机强碱可进一步细分为胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、***啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物等。
7.根据权利要求6所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的一碳至五碳醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、3-戊醇、叔戊醇等。所述的活泼金属或含活泼金属的混合物包括金属钠、金属钾、钠汞齐、钾汞齐等；所述的硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或三乙基硼氢化锂等。所述的无机强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁和浓氨水等中的一种或两种以上的混合物；所述的有机强碱包括胺类化合物如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺；吡啶及其衍生物如吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶；苯胺及其衍生物如苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺；***啉及其衍生物如***啉、N-甲基***啉、N-乙基***啉；胍类化合物如四甲基胍、双环脒类化合物二氮杂二环(DBU、DBN)等。
8.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤e所述的有机溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂中的一种；所述的有机碱为胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、***啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物中的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的胺类化合物为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺中的一种或两种；所述的吡啶及其衍生物为吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或两种以上的混合物；所述的苯胺及其衍生物为苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中的一种或两种以上的混合物；所述的***啉及其衍生物为***啉、N-甲基***啉、N-乙基***啉中的一种或两种以上的混合物；所述的胍类化合物为四甲基胍；所述的双环脒类化合物为二氮杂二环。
10.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤f所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙等醇类溶剂，丙酮等酮类溶剂；所述的无机酸和有机酸包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸。
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