CN102911235A

CN102911235A - 以鹅去氧胆酸为原料生产高纯度熊去氧胆酸

Info

Publication number: CN102911235A
Application number: CN 201110217907
Authority: CN
Inventors: 胡祥正; 刘安军
Original assignee: Tianjin University of Science and Technology
Current assignee: Tianjin University of Science and Technology
Priority date: 2011-08-01
Filing date: 2011-08-01
Publication date: 2013-02-06

Abstract

本发明涉及以鹅去氧胆酸为原料生产高纯度熊去氧胆酸的方法。将鹅去氧胆酸经过选择氧化得到7-O-石胆酸，7-O-石胆酸选择还原得到含有一定量鹅去氧胆酸的熊去氧胆酸产品，此熊去氧胆酸产品与硅化剂反应，生成熊去氧胆酸硅化物不溶于有机溶剂，而其中的鹅去氧胆酸与硅化剂反应，生成鹅去氧胆酸硅化物溶于有机溶剂，将得到的熊去氧胆酸硅化物酸化水解，得到高纯度熊去氧胆酸产品。

Description

以鹅去氧胆酸为原料生产高纯度熊去氧胆酸

技术领域

熊去氧胆酸是重要的医药原料，也是临床上治疗胆固醇型胆结石疾病应用最广泛的药物。本发明涉及以鹅去氧胆酸为原料生产高纯度熊去氧胆酸方法。

背景技术

鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid，简称CDCA)化学名为3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸，分子式C₂₄H₄₀O₄，分子量392.58。是1848年首次从鹅胆汁中提取得到的。鹅去氧胆酸具有溶解胆结石的能力和其它药学功能，自上世纪七十年代以来，在临床上被用作治疗胆结石的药物，但其副作用较强。后来的研究发现，在溶解胆结石方面，鹅去氧胆酸的同分异构体熊去氧胆酸的临床应用效果更好，且没有副作用。目前，在胆固醇型胆结石疾病的治疗方面，熊去氧胆酸是临床应用最广泛的一种药物。

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，简称UDCA)化学名为3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，分子式C₂₄H₄₉O₄，分子量为392.58，为白色或微黄色粉末，易溶于乙醇，冰乙酸，稍溶于氯仿，几乎不溶于***和水。熊去氧胆酸是1920年首先从熊胆汁中发现，1927年Shoda从熊胆汁中分离得到晶体，1937年确定其化学结构。

天然熊去氧胆酸来源于熊胆汁，随着临床应用的需求量不断增加，天然熊去氧胆酸远远不能满足市场需求。杀熊取胆被国家明令禁止，因此，通过化学合成方法获得熊去氧胆酸变得越来越重要。最初，人们成功以胆酸、去氧胆酸等为原料，合成了熊去氧胆酸，但此种方法反应步骤多，工艺复杂，产率低，很难进行产业化大规模生产。近年，研究者们发现，以鹅去氧胆酸为原料，进行化学合成熊去氧胆酸工艺过程大大简化。

鹅去氧胆酸是鸡、鸭与鹅等家禽胆汁的主要成份，可以直接从鸭、鹅与鸡的胆汁中提取得到，生产工艺成熟，价格低廉。以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸，可以创造明显的经济效益和社会价值。本专利报道以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸的方法。本发明方法所制得的熊去氧胆酸产品能够用于制备溶解胆结石药物或其它药物中间体。

发明内容

本发明涉及以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸的方法。鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸是同分异构体，应用通常的重结晶、色谱分离等方法是无法将它们分离开的。将鹅去氧胆酸转化为熊去氧胆酸的方法包括A.鹅去氧胆酸选择氧化为7-O-石胆酸；B.7-O-石胆酸还原为熊去氧胆酸；C.熊去氧胆酸精制三个步骤。鹅去氧胆酸选择氧化步骤中，应用NBS等弱氧化剂可以将鹅去氧胆酸完全转化为为7-O-石胆酸；7-O-石胆酸还原步骤中，没有还原剂能够将7-O-石胆酸完全转化为熊去氧胆酸，还原得到的熊去氧胆酸产物中总含有10％～40％的鹅去氧胆酸。为了除去熊去氧胆酸中的鹅去氧胆酸，通常应用的纯化方法难以实现。我们发现一些熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含硅衍生物能够在相同的条件下生成，也容易在酸性或碱性条件下水解脱去，且它们在许多有机溶剂中的溶解度有较大差别。因此，应用此性质可以除去熊去氧胆酸中的鹅去氧胆酸。

本发明涉及的熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含硅衍生物如式(1)所示(式中的X可以是含有1～6个碳原子的烷基，芳香烷基等，R可以是含有1～5个碳原子的烷基等)，可以通过熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在有机溶剂中与合适的硅化剂反应得到。这里应用的硅化剂可以是二取代或三取代的烷基硅卤化物、二取代或三取代的硅脲或二烷基硅酰胺等。

反应过程中应用的有机溶剂可以是苯、甲苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃等。

式(1)

式(1)所示的熊去氧胆酸含硅衍生物在有机溶剂中能够以沉淀形式析出，通过过滤得到。而式(1)所示的鹅去氧胆酸含硅衍生物在有机溶剂中溶解度较大，不能从溶液中析出，从而与熊去氧胆酸分离开来。

将式(1)所示的熊去氧胆酸含硅衍生物在水溶液中与酸反应，可以脱去硅，生成熊去氧胆酸。鹅去氧胆酸含硅衍生物与酸反应后释放出鹅去氧胆酸，可以回收再应用。

具体实施步骤：

将含有15％～25％鹅去氧胆酸的熊去氧胆酸50g放入400mL干燥的乙酸乙酯中，搅拌均匀后，向其中加入50mL三甲基氯硅烷，将混合物慢慢加热到沸腾，并保持微沸1h，这时冷却到0℃，待沉淀不增加，过滤收集沉淀。得熊去氧胆酸三甲基氯硅烷衍生物，m.p.：126℃，[α]_D＝49.3°(1％二氧六环)。

将得到的熊去氧胆酸三甲基氯硅烷衍生物加到150mL 5％的盐酸溶液中，搅拌得悬浊液；将此悬浊液加热到45～50℃，并保持这个温度10min.，冷却到0℃；过滤，收集沉淀，用水洗到中性，干燥，用乙酸乙酯重结晶。m.p.：204～205℃，[α]_D＝59.8～60.2°(1％，乙醇)。

Claims

1.一种以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸的方法。熊去氧胆酸是临床上用于治疗胆结石的药物，也是重要的医药原料，在医药领域有广泛应用。

2.权利要求1所述的以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸的方法，其特征在于它包括下述步骤：氧化，还原，纯化。

3.权利要求2所述的以鹅去氧胆酸为原料生产熊去氧胆酸方法中的氧化步骤特征在于，向鹅去氧胆酸溶液中加入弱氧化剂，使鹅去氧胆酸转化为7-O-石胆酸。

4.权利要求3所述的溶解鹅去氧胆酸的溶剂是一定比例的丙酮/水混合物，弱氧化剂是N-溴代丁二酰亚胺。

5.权利要求2所述的以鹅去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸方法中的还原步骤特征在于，以仲丁醇为溶剂，金属钠为还原剂，在回流状态下，将7-O-石胆酸还原为熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸混合物。

6.权利要求2所述的以鹅去氧胆酸为原料合成熊去氧胆酸方法中的纯化步骤特征在于，将5所得的熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸混合物在有机溶剂中，一定温度下与硅化剂反应，生成熊去氧胆酸硅醚固体沉淀，将此固体在一定温度下与酸反应，得到熊去氧胆酸纯品。此处应用的有机溶剂可以是苯、甲苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃等。

7.权利要求6所述的熊去氧胆酸纯化步骤中所述的硅化剂为二取代或三取代的烷基硅卤化物、二取代或三取代的硅脲或二烷基硅酰胺等，硅醚化反应的温度为酸为75～85℃；酸化步骤中使用的酸为5％硫酸或5％盐酸，酸化反应的温度为40～50℃。