CN101973989B - 一种噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种噻唑酰胺类化合物以及它们在治疗恶性肿瘤中的药物用途。本发明的噻唑酰胺类化合物是理想的Bcr-Abl及Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在用于慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、骨髓增生异常综合症、肺癌、卵巢癌、***癌、软组织肉瘤以及恶性神经胶质瘤等恶性肿瘤时表现出良好的效果，同时，其还具有使用剂量少、副作用少的优点。

Description

一种噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途
技术领域
本发明涉及噻唑酰胺类化合物以及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)通过磷酸化以激活下游信号蛋白，进而调控细胞反应。当信号蛋白活性过高时，会引起异常的细胞生长和分化。因此，酪氨酸激酶的异常调控与许多肿瘤的侵袭和不良预后有着密切关系，是恶性肿瘤的重要特征。
已知，式(I)表示的化合物，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(又称达沙替尼或BMS-354825)是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如Src激酶抑制剂，并且可以用于治疗免疫和肿瘤疾病。式(I)表示的化合物还是BCR/ABL抑制剂和/或ABL抑制剂。抑制Scr和/或BCR/ABL的化合物可以用于治疗癌症，例如CML和ALL。
Figure BSA00000297976500011
美国专利号6,596,746对上述式(I)表示的化合物及其制备进行了描述。美国专利申请系列号11/051,028也对该化合物进行了描述，其中认为该化合物是一种理想的一水合结晶形式。
目前，式(I)表示的化合物被用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者，在临床研究中其被报告有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白)用于粒细胞白血病(CML)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的噻唑酰胺类化合物，其是一种副作用较小的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其具有式(I)所示的结构，
Figure BSA00000297976500021
其中，
R1为氢或氘；
R2为氢，C1-C6烷基；
R3为氢，直链或支链的C1-C6烷基，或者R3代表-COO R4，其中，R4为直链或支链的C1-C6烷基。
根据本发明的一个方面，R2为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2CH2C(CH3)3中的一种。
根据本发明又一方面，R3代表-COOR4，其中R4为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2CH2C(CH3)3中的一种。
根据本发明的一个方面，其提供式(Ia)或式(Ib)所表示的化合物。
Figure BSA00000297976500022
Figure BSA00000297976500031
本发明采取的又一技术方案是：一种式(II)所示的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，
Figure BSA00000297976500032
其中，
R1为氢或氘；
R2为氢，C1-C6烷基；
R3为氢，直链或支链的C1-C6烷基，或者R3代表-COO R4，其中，R4为直链或支链的C1-C6烷基。
根据本发明一个方面，R2为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2CH2C(CH3)3中的一种。
根据本发明又一方面，R3代表-COOR4，其中R4为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2CH2C(CH3)3中的一种。
根据本发明的一个方面，其提供如式(IIa)或(IIb)所表示的化合物。
Figure BSA00000297976500041
应理解，本发明“化合物”包括这类形式中的任意种或全部。
根据本发明，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。
本发明的化合物可用于制备抗恶性肿瘤药物，这里所述的恶性肿瘤包括但不限于慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、骨髓增生异常综合症、肺癌、卵巢癌、***癌、软组织肉瘤以及恶性神经胶质瘤等。
本发明化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。美国专利号6,596,746对达沙替尼的制备的描述将结合入本文作为参考。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明化合物的首过效应非常小，生物利用度非常高；
2、本发明化合物具有非常高的水溶解度，可达到15-20mg/mL，从而便于制备其制剂并提高其有效生物利用度。
附图说明
图1为式(Ib)化合物组的肿瘤平均体积随肿瘤移植后的天数变化的关系图；
图2为式(Ib)化合物组裸鼠平均体重随肿瘤移植后的天数变化的关系图。
具体实施方式
下文中，提供的化合物同时给出了名称和结构式，其中化合物以结构式为准，名称为参考。
下文中使用的反应物质，如果没有特别给出制备方法，即表明可以直接通过商购获得。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
式(Ia)化合物，其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-氨基-3-甲基-丁基羰基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297976500051
实施例2
式(Ib)化合物，其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-(N-叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基-丁基羰基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297976500052
实施例3
式(IIa)化合物，其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-氨基-3-甲基-丁基羰基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297976500061
实施例4
式(IIb)化合物，其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-(N-叔丁氧羰基-氨基)-3-甲基-丁基羰基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
Figure BSA00000297976500062
实施例5
本实施例提供一种下式表示的化合物的制备方法，
Figure BSA00000297976500063
其中，R2，R4定义同发明内容部分。
该化合物可通过下列方程式表示的合成路线制备：
Figure BSA00000297976500071
下面以式中R2为异丙基，R4为叔丁基所代表的化合物也即式(Ib)化合物为例，详细说明其制备过程。
式(Ib)化合物的制备过程包括如下步骤：
(1)、制备1-叔丁氧羰基-氘代哌嗪：在室温下，边搅拌边将氢氧化钠(0.78g，19.5mmol)1mL的水溶液慢慢滴加到氘代哌嗪盐酸盐(3.25g，19.4mmol)中，反应大约5分钟，然后再滴加250mL甲醇，搅拌30分钟后，反应在冰盐浴下-20℃搅拌30分钟，同时慢慢滴加二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液(4.25g，19.5mmol)约50mL，后置于室温反应1小时，浓缩，加水搅拌15分钟后过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥得到无色晶体即为1-叔丁氧羰基-氘代哌嗪。
(2)、制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-叔丁氧羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺：边搅拌边将1-叔丁氧羰基-氘代哌嗪(2.1g，10.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.8g，21.7mmol)慢慢滴加到N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺(3.6g，9.1mmol)二甲基亚砜100mL溶液里，加热到115℃，在搅拌下反应18小时，冷却到室温加水有沉淀析出，在室温下搅拌15分钟过滤，用乙酸乙酯冲洗得到浅褐色粉末，后再用乙酸乙酯重结晶得到纯的浅褐色产品即为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-叔丁氧羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
对制备的化合物进行了氢核磁共振1H NMR(400MHz，d6-DMSO)和质谱测试，结果如下：
1H NMR谱图中吸收峰：11.50(s，1H)，9.87(s，1H)，8.22(s，1H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，6.01(s，1H)，2.40(s，3H)，2.44(s，3H).1.42(s，9H)；m/s：[MH]+：552。
(3)、制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺：在室温下，边搅拌边将5mL三氟乙酸慢慢滴加到步骤(2)所得化合物(2.4g，4.4mmol)的100mL二氯甲烷溶液中，反应2小时，把溶剂旋掉得到浅褐色粉末，再用饱和的碳酸氢钠溶液清洗搅拌15分钟，过滤即得N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(1.95g，99.2％)。
对制备的化合物进行了氢核磁共振1H NMR(400MHz，d6-DMSO)和质谱测试，结果如下：
1H NMR谱图中吸收峰：9.88(s，1H)，8.22(s，1H)，7.41(d，1H)，7.27(m，2H)，6.01(s，1H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)。
m/z：[MH]+＝452。
(4)、制备式(Ib)化合物：在室温下，边搅拌边将2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(0.8g，2.5mmol)滴加到2-叔丁氧酰胺基-3-甲基丁酸(0.43g，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺10mL中，在同样的条件下搅拌30分钟，后在氮气保护下慢慢加入N，N-二异丙基乙胺(0.64g，5.0mmol)，同样的条件下搅拌30分钟，后冷却到0℃，向该反应体系慢慢滴加步骤(3)所得化合物(0.75g，1.66mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液5mL，滴加完毕后，恢复到室温搅拌反应约18小时，反应结束后，向其中加水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和的氯化钠溶液洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩真空干燥得粗产品，后经甲醇与二氯甲烷1∶19过柱纯化得到白色粉末(0.54g，50.0％)即为式(Ib)化合物。
对制备的化合物进行了氢核磁共振1H NMR(400MHz，d6-DMSO)和质谱测试，结果如下：
1H NMR谱图中吸收峰：11.64(s，1H)，9.89(s，1H)，8.22(s，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.27(m，1H)，2.43(s，3H)，2.24(s，3H)，1.99(m，1H)，1.38(s，9H)，6.86(d，J＝6.4Hz，6H).
m/z：[MH]+＝651。
实施例6
本实施例提供一种下式表示的化合物的制备方法，
Figure BSA00000297976500091
式中，R2定义同实施例5，该式表示的化合物可以实施例5制备的化合物为原料，在三氟乙酸作用下反应得到。以式中R2为异丙基表示的化合物为例，其具体制备过程如下：
在室温下，边搅拌边将0.1mL三氟乙酸慢慢滴加到式(Ib)化合物(35mg，0.054mmol)的1mL二氯甲烷溶液中，反应1小时，把溶剂旋掉得到浅褐色粉末，再用饱和的碳酸氢钠溶液清洗搅拌15分钟，过滤即得到目标产品(21mg，70.9％)。
对制备的化合物进行了氢核磁共振1H NMR(400MHz，d6-DMSO)和质谱测试，结果如下：
1H NMR谱图中吸收峰：9.88(s，1H)，8.22(s，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，6.07(s，1H)，2.43(s，3H)，2.24(s，3H)，1.75(m，1H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)。
m/z：[MH]+＝551。
实施例7
本实施例提供一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-(N-丁酯基-氨基)-3-甲基-丁基羰基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺甲磺酸盐(即式(Ib)化合物的甲磺酸盐)的制备方法，具体如下：
在室温下，边搅拌边将甲磺酸(18mg，0.187mmol)慢慢滴加到式(Ib)化合物(100mg，0.184mmol)的5mL甲醇溶液中，反应1小时，除去溶剂得到白色粉末105mg即为式(Ib)化合物的甲磺酸盐(收率89％)。
实施例8
本实施例提供一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-(N-丁酯基-氨基)-3-甲基-丁基羰基)-2，2，3，3，5，5，6，6-八氘-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺甲磺酸盐(即式(Ib)化合物的柠檬酸盐)的制备方法，具体如下：
在室温下，边搅拌边将1ml的柠檬酸(单水合物)(39mg，0.185mmol)甲醇溶液慢慢滴加到(100mg，0.184mmol)的5mL甲醇溶液中，然后加热到80C，反应1小时，温度降到室温，除去溶剂得到白色粉末，再用无水***洗涤，118mg即为柠檬酸盐(收率88.7％)。
实施例9
本实施例提供一种下式表示的化合物的制备方法，
Figure BSA00000297976500101
其中，R2，R4定义同发明内容部分。
该制备方法包括如下步骤：
(1)、通过下列合成路线合成N-(2-氯-6-氘代甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺
Figure BSA00000297976500111
(2)、以步骤(1)所得N-(2-氯-6-氘代甲基-苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5噻唑甲酰胺为原料，通过与实施例5步骤(2)至步骤(4)相同的方法得到目标产物。
药效试验
一、肿瘤细胞抑制试验：
1、试验方法
(1)、化合物：体外研究中先将测试化合物溶于100％DMSO中，再稀释至所需浓度，DMSO的终浓度为0.1％。将0.1％(v/v)的DMSO加入培养基作为溶剂对照，共9个浓度梯度，重复测试二次。
(2)、肿瘤细胞系：所测肿瘤细胞系在含10％胎牛血清的RPMI1 0培养基中，于5％CO2，37℃孵箱中培养。所测肿瘤细胞系为：1)A375，黑素瘤(Melanoma)肿瘤细胞；2)A673，头颈瘤肿瘤细胞；3)HepG2，肝肿瘤细胞；4)U87，神经胶质瘤(Glioma)肿瘤细胞；5)K562，白血病(Leukemia)肿瘤细胞；6)MDA-MB-231，乳腺癌肿瘤细胞；7)A549和H460，非小细胞肺癌肿瘤细胞；8)HT29，结直肠肿瘤细胞；9)PC-3，***癌肿瘤细胞；10)Mia-PaCa-2，胰腺癌肿瘤细胞。
(3)、CellTiter-Glo细胞活性荧光检测试验：细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，并在5％CO2，37℃增湿培养箱中孵育过夜。第二天将测试化合物加入孔内后，再孵育72小时。使用Promega公司的CellTiter-Glo细胞活性荧光检测试剂盒检测细胞的活性。计算IC50(与DMSO对照组相比使细胞生长受到50％抑制所需的药物浓度，使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析进行计算)。
(4)、样品分析：
1)含有100μL细胞培养基的96孔板中加入配好的检测试剂进行活细胞检测，板孔中没有细胞(仅含有培养基)作为背景对照，只有培养基没有检测试剂作为实验对照。根据培养方案孵育。
2)室温下平衡板子和检测样品大约30min。
3)加入等体积(100μL)CellTiter-GloTM试剂，涡旋器上轻轻混合2min，室温孵育10min使发光信号稳定。CellTiter-GloTM萤光素酶试剂盒联合使用为活细胞数定量提供了一种方便、快速且灵敏的方法，通过定量ATP来实现，它是活细胞代谢中的信号物质。CellTiter-GloTM活细胞检测试剂盒采用萤光素酶作检测物，因为哺乳动物细胞中没有内源萤光素酶的干扰，试剂盒中使用UltraGlow萤光素酶生成的稳定辉光型信号，半衰期超过4h。超长的发光信号为多板同批检测提供了基础。发光过程中萤光素酶需要ATP的参与，有代谢活性细胞的呼吸作用和其他生命活动过程可以产生ATP。向细胞培养基中加入等体积CellTiter-GloTM试剂，测量发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关。
4)将板放入Modulus微孔板多功能光度计中，点击“Start”开始检测，检测结束后，测量数据会以Excel表格形式显示，如检测中遇到其他问题，请参考问题导读获取更多信息。
5)检测结束就可以通过Excel进行数据分析计算50％抑制浓度IC50。
2、试验结果
请参见表1。
表1
Figure BSA00000297976500121
从表1中可见，测试的各化合物对各种肿瘤细胞均表现了不同程度的抑制活性，特别是对于野生型BCR-ABL(K562)细胞株生长显示了显著的抑制活性。
二、人白血病肿瘤细胞裸鼠移植瘤的抑制作用试验
1、试验方法：裸鼠(雄性，6周龄)20只，接种K562人白血病肿瘤细胞，待瘤平均体积达300mm3时，随机分为2组，分别为对照组和10mg/kg/天式(Ib)化合物剂量组，连续给药10天，静脉或皮下注射。从用药治疗第一天开始每周记录两次肿瘤大小和体重。如果用药导致＞20％的死亡和/或20％的净体重减轻则认为‘有毒性’。用公式(l×w2)计算肿瘤的重量，其中l和w代表每次测量的最大和最小的尺寸(mm)。根据计算的结果分别绘制肿瘤平均体积随肿瘤移植后的天数变化的关系图以及裸鼠平均体重变化随肿瘤移植后的天数变化的关系图。
2、结果：参见图1和图2，人白血病肿瘤细胞裸鼠移植瘤的试验表明本发明化合物对白血病肿瘤具有极强的抑制作用，裸鼠肿瘤在用本发明化合物治疗的一个疗程后即基本消失或完全消失。同时，裸鼠平均体重变化结果表明本发明化合物的一般毒性非常小，其耐药性很高。
与达沙替尼类似，本发明的化合物可用于但不限于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，其可以和不同类型的药用盐相结合制成口服制剂(片剂或胶囊等)。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述噻唑酰胺类化合物具有式(I)所示的结构，
Figure FSB00000739914200011
其中，
R1为氢或氘；
R2为氢，C1-C6烷基；
R3为氢，直链或支链的C1-C6烷基，或者R3代表-COOR4，其中，R4为直链或支链的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述R2为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2CH2C(CH3)3中的一种。
3.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述R3代表-COOR4，其中R4为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2 CH2C(CH3)3中的一种。
4.根据权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：其结构式如式(Ia)或(Ib)所示：
Figure FSB00000739914200012
Figure FSB00000739914200021
5.一种噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述噻唑酰胺类化合物具有式(II)所示的结构，
其中，
R1为氢或氘；
R2为氢，C1-C6烷基；
R3为氢，直链或支链的C1-C6烷基，或者R3代表-COOR4，其中，R4为直链或支链的C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述R2为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2CH2C(CH3)3中的一种。
7.根据权利要求5所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述R3代表-COOR4，其中R4为选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH3、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3以及-CH2CH2C(CH3)3中的一种。
8.权利要求1至7中任一项权利要求所述的噻唑酰胺类化合物及其可药用盐在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
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