CN103012395B - 一种杂环嘧啶苯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种杂环嘧啶苯类化合物的制备方法,该方法为：式I所示的化合物与式II所示的化合物在催化剂A的作用下发生偶联反应，生成式III所示的化合物，反应过程如下所示，其中Ar、R1、R2、X、A的定义见说明书。本技术方案中合成杂环嘧啶苯类化合物的方法，大幅提高了反应收率，并且采用“一锅煮”的方式，反应过程安全、简单，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体设计一种杂环嘧啶苯类化合物的制备方法。
背景技术
申请人在专利申请201110440651.9中披露了一类酪氨酸激酶小分子抑制剂—杂环嘧啶苯类化合物，该类化合物可以预防和/或治疗淋巴瘤、肺癌、胃肠间质癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、白血病，肺癌，肝癌，***等疾病，并且可以有效克服现有的药物格列卫（Gleevec）诱发的耐药性。申请人还在该专利文献中披露了的这类化合物合成方法，其中缩合反应的催化剂用的是醋酸钯和1,10-邻菲罗啉，但是该步合成缩合反应步骤收率很低，而且后处理较为麻烦，不适合工业化生产，因此申请人后续又对该类化合物的制备方法进行了大量的研究。
发明内容
通过研究，申请人开发出一种新的合成方法，本发明即由此而来。
本发明提供一种杂环嘧啶苯类化合物的制备方法，该方法为：式I所示的化合物与式II所示的化合物在催化剂A的作用下发生偶联反应，生成式III所示的化合物，
其中，
Ar为苯基或取代苯基，R1为硫、氧或氨基，R2为氢基、烷基或取代烷基，X为卤素；A为钯配合物及膦配体催化剂。其中卤素可以为氟、氯、溴、碘等。
优选地，上述方法中，所述的Ar为苯基、烷基和/或卤素取代的苯基。其中Ar为取代苯基时，可以为单取代，也可以为多取代，并且取代基可以为烷基或卤素，例如甲基、氯甲基、氯、氟等。
优选地，上述方法中，所述的R2为氢基、甲基或氟代烷基。
优选地，上述方法中，所述的X为氯或溴。
进一步地，上述杂环嘧啶苯类化合物的制备方法中，钯配体为零价钯配体、二价钯配体或二者的混合物。
优选地，所述的钯配体为双(二亚芐基丙酮)钯[Pd(dba)2]、三(二亚苄基丙酮)合钯（0）[Pd2(dba)3）]、四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[PdCl2(dppf)]中的一种或几种。
优选地，所述的膦配体为三叔丁基膦、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘（BINAP）、1,1-双(二苯基膦)甲烷（dppm）、1,2-双(二苯基膦)乙烷（dppe）、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯基膦)丁烷（dppb）、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁（dppf）、8,8'-双(二苯基膦基)-4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺双苯并二氢吡喃（SPANphos）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯（Xphos）或2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯（Tert-Butyl Xphos）中的一种或几种。
更进一步地所述的杂环嘧啶苯类化合物的制备方法为：式Ia所示的化合物与式IIa所示的化合物在催化剂A的作用下发生偶联反应，生成式IIIa所示的化合物，
其中，A为钯配合物及膦配体催化剂。
本发明主要选用了Buchwald–Hartwig偶联反应来合成这个杂环嘧啶苯类化合物，反应机理如下所示，具体可参见Chinese Journal of Synthetic Chemisrty Voll5.2007.No89。
本技术方案中合成杂环嘧啶苯类化合物的方法，大幅提高了反应收率，并且采用“一锅煮”的方式，反应过程安全、简单，非常适合工业化生产。
附图说明
图1实施例1制得的产物的晶体衍射图
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的阐述。
实施例1
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.4g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（WO2005/77945），与27.9g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺（EP1840122），4.13g（4.5mmol）的三(二亚苄基丙酮)合钯（0）[Pd2(dba)3）]，4.2g(4.95mmol)的2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘（BINAP），15.2g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，38g，收率63%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例2
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.5g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.7g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，5.1g（4.4mmol）的四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]，5ml(5mmol)三叔丁基膦(TTBP)的甲苯溶液，15.0g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，35g，收率58%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例3
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.2g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与28.0g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，4.20g（4.6mmol）的三(二亚苄基丙酮)合钯（0）(Pd2(dba)3)，5ml(5mmol)三叔丁基膦(TTBP)的甲苯溶液，15.2g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，41g，收率68%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例4
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.0g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.8g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，5.2g（4.6mmol）的四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPH3)4]，4.4g(5mmol)的2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘（BINAP），15.3g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，32g，收率53%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例5
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.0g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.8g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，2.6g（4.6mmol）的双(二亚芐基丙酮)钯[Pd(dba)2]，4.4g(5mmol)的2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘（BINAP），15.3g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，35g，收率58%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例6
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.0g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.8g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，2.6g（4.6mmol）的双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)，5ml(5mmol)三叔丁基膦(TTBP)的甲苯溶液，15.3g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，33g，收率54%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例7
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.0g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.8g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，2.6g（4.6mmol）的双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)，2.4g(5mmol)的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯（Xphos），15.3g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，36g，收率60%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例8
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.0g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.8g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，5.2g（4.6mmol）的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)，2.4g(5mmol)的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯（Xphos），15.3g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，32g，收率53%，纯度99%，熔点216℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例9
在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.0g（90mmol）的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.8g（99mmol）的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，4.13g（4.5mmol）的三(二亚苄基丙酮)合钯（0）（Pd2(dba)3），2.4g(5mmol)的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯（Xphos），15.3g（135mmol）叔丁醇钾,和1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC检控当确认原料剩余小于2%，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，后用200g，100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，AE:PE1:15的洗脱液洗脱，得白色固体，32g，收率53%，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H).
实施例10
在氮气保护下，加入的1N，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与的1.1N，3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，5%mol的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[PdCl2(dppf)]，5.5%mol的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos），1.5Nmol叔丁醇钾,1,4-二氧六环做溶剂，加热至120℃回流6h后，后停止加热，热过滤，滤液静置到室温再次过滤后滴加3ml冰乙酸，制沙，过硅胶柱，得白色固体，纯度99%，熔点215℃，1HNMR:(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.32(s,1H),7.40(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),6.94(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,1H,J=2.0,8.4Hz,1H),3.38(s,2H),2.58(S,3H),2.47(m,8H),2.14(s,3H)。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种制备如式IIIa所示的杂环嘧啶苯类化合物的制备方法，其特征在于，该方法是将式Ia化合物与式IIa化合物在催化剂A的作用下发生偶联反应，生成式IIIa化合物，其中催化剂A由钯配体和膦配体组成，并且，钯配体选自三(二亚苄基丙酮)合钯(0)或者四(三苯基膦)钯(0)中的一种，膦配体选自2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘或者2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的一种，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法具体包含如下步骤：在2L的烧瓶中，氮气保护下，加入35.0g的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，与27.8g的3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺，5.2g的四(三苯基膦)钯(0)，4.4g的2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘，15.3g的叔丁醇钾，以及1.5L的1,4-二氧六环，加热至120℃回流6h后HPLC监控，当确认原料剩余小于2％后，停止加热，热过滤，滤液静置到室温，再次过滤，滴加3ml冰乙酸，后用200g的100-200目硅胶制沙，过硅胶柱，采用EA：PE＝1：15的洗脱液洗脱，得白色固体。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006099474A1 (en) * | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | 'n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamides metabolites |
| WO2008150446A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Congxin Liang | Inhibitors of protein kinases |
| CN101973989A (zh) * | 2010-05-17 | 2011-02-16 | 苏州波锐生物医药科技有限公司 | 一种噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006099474A1 (en) * | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | 'n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamides metabolites |
| WO2008150446A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Congxin Liang | Inhibitors of protein kinases |
| CN101973989A (zh) * | 2010-05-17 | 2011-02-16 | 苏州波锐生物医药科技有限公司 | 一种噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hartwig JF,等.Room-Temperature Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Bromides and Chlorides and Extended Scope of Aromatic C-N Bond Formation with a Commercial Ligand.《J. Org. Chem.》.1999,第64卷(第15期),第5575-5580页. * |
| 胡跃飞,等.Buchwald-Hartwig偶联反应.《现代有机反应 金属催化反应》.化学工业出版社,2008,第21-23页. * |
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