CN111484481A - 哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是甲状腺激素受体激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
技术领域
发明涉及一种哒嗪酮类衍生物的制备方法、含有该系列化合物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是用于治疗代谢性疾病如肥胖症、非酒精性脂肪肝、高胆固醇血症、高脂血症、糖尿病、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病的用途。
背景技术
甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是应答于垂体分泌的甲状腺刺激激素，在生长、发育、代谢和体内平衡中起着关键作用。它们由甲状腺产生为甲状腺素(T4)和3,5,3'-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。甲状腺激素是碘化的酪氨酸类似物，其主要以T4的形式分泌进循环中。T4是人体中的主要分泌形式，并且在外周组织中通过脱碘酶被酶促地脱碘成更活跃的形式T3，T3为最强的甲状腺激素。T3通过与甲状腺激素受体(thyroid hormonereceptor，THR)相互作用而在正常发育、分化和保持代谢平衡、控制胆固醇水平方面起重要作用。
THR在大多数组织中表达，有两个不同的同工型THRα和THRβ存在。组织分布研究、小鼠敲除研究和患有甲状腺激素抵抗(RTH)综合征的患者的评估已经确定THRα在心脏中是占优势的同种型并调节大多数心脏功能，而THRβ同种型在肝脏和垂体中占优势，并分别调节胆固醇代谢和促甲状腺激素的产生。在正常水平时，T3维持体重、代谢率、体温、情绪并调节血清胆固醇。甲状腺功能减退与体重增加、高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和抑郁相关。甲状腺功能亢进导致体重减轻、高代谢、血清LDL水平降低、心律失常、心力衰竭、肌无力、骨质流失和焦虑。天然甲状腺激素T3在结合两个THR同工型(THRα和THRβ)方面未显示出任何选择性。因此，施用T3在动物模型和人中降低血浆胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平。然而，由于T3对心脏的副作用(如心动过速和心律不齐)，其不能用于治疗性地治疗高胆固醇血症和肥胖。然而，对敲除动物进行的研究以及一些选择性配体的结果表明这些心脏副作用可归因于THRα1同工型。因此，如果可以使其不利作用最小化或将其消除，则T3的一些作用可治疗性地用于非甲状腺疾病中。这些潜在的有效作用包括减轻体重、降低血清LDL水平、改善抑郁和刺激骨形成。综上，THRβ激动剂对于治疗代谢类疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病或非酒精性脂肪肝(NASH)等；以及动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌等甲状腺疾病具有潜在的治疗效果。
目前，已经公开了多种化合物作为THRβ的可能激动剂，其中包括WO0039077、WO2004067482、US6344481、US6787652、US20070173548、WO2006128058、WO2007009913、WO20080221210、WO2009089093、WO2009037172等，但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，仍有必要研究和开发新的小分子选择性THRβ激动剂。
发明内容
本发明人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可作为有效的THRβ激动剂。
Figure BDA0001958585130000021
其中：
L选自-CH2-、-O-、-CF2；优选为-O-；
R1选自3～4元环烷基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或＝O的取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；R2优选为氢原子；
R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；R3优选为氢原子；
或者，R1与R2与其相连接的碳原子一起形成4～10元环烷基或4～10元杂环基，其中所述的4～10元杂环基内含有一个或多个N、O、S或S(O)m，并且环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个Rc所取代；
Rc选自烷基、羟基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8或-S(O)mNR7R8，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；R4和R5优选选自F、Cl、Br或甲基；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11或-S(O)mNR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S或S(O)m，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11或-S(O)mNR10R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自1或2。
优选地，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0001958585130000031
其中：
Ra选自氢原子或烷基，优选为氢原子或甲基；
Rb选自羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基或＝O，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
n选自0或1；
p选自0、1、2、3或4；
L，R2～R5的定义如通式(I)中所述。
优选地，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0001958585130000032
其中：
环A选自4～10元环烷基或4～10杂环基；优选为5～6元单环环烷基、5～6元单环杂环基、7～10元螺环烷基或7～10元螺杂环基；
Rc选自烷基、羟基、卤素、氰基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
q选自0、1、2、3或4；
L，R3～R5的定义如通式(I)中所述。
优选地，一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0001958585130000041
其中：
Rc选自烷基、羟基、卤素、氰基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
s选自0、1或2；
r和s不同时为0,；
q选自0、1、2、3或4；
L，R3～R8的定义如通式(I)中所述。
本发明的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000042
Figure BDA0001958585130000051
上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure BDA0001958585130000052
通式(IA)化合物在浓盐酸和亚硝酸盐存在下，与通式(IB)化合物在碱性条件下反应，得到通式(IC)化合物；
Figure BDA0001958585130000053
通式(IC)化合物进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Rd选自烷基；
L，R1～R5的定义如通式(I)中所述。
一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0001958585130000054
其中：L，R1～R5的定义如通式(I)所述。
通式(IA)的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000061
上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备甲状腺激素受体激动剂的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗与甲状腺激素紊乱相关的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为代谢类疾病、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌，其中所述的代谢类疾病优选为肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病或非酒精性脂肪肝。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗代谢类疾病、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌的药物中的用途，其中所述的代谢类疾病优选为肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病或非酒精性脂肪肝。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实例包括，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基和烯丁基等等。烯基可以是任选取代或未取代的。
“炔基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000071
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000081
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000082
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，本申请中可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000083
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000091
“桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000092
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000093
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0001958585130000101
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“乙酰基”指-C(O)CH3或Ac。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8或-S(O)mNR7R8，其中，m、R6、R7和R8的定义如通式(I)中所述。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001958585130000111
冰浴条件下，通式(IA)化合物在浓盐酸和亚硝酸盐存在下，与通式(IB)化合物在碱性条件下反应，得到通式(IC)化合物；通式(IC)化合物在乙酸盐和乙酸存在的条件下，进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Rd选自烷基；
L，R1～R5的定义如通式(I)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪和4-二甲氨吡啶，优选为吡啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠和氢化钾。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析和薄层色谱法，其中洗脱剂或展开剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈1
Figure BDA0001958585130000131
第一步
3,5-dichloro-4-((6-chloro-5-cyclopropylpyridazin-3-yl)oxy)aniline
3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺1b
将3,6-二氯-4-环丙基哒嗪1a(6.44g,34mmol，采用专利申请“WO2013045519”公开的方法制备而得)，2,5-二氯-4氨基苯酚(6.13g,34mmol)和碳酸铯(11.22g,34mmol)加入130mL N,N-二乙基乙酰胺中，反应液升温至90℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入400mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，用饱和氯化钠溶液(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到标题产物3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺1b(4.39g，灰色固体)，产率38.6％。
MS m/z(ESI):331.9[M+1]
第二步
6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-cyclopropylpyridazin-3-yl acetate
6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-环丙基哒嗪-3-基乙酸酯1c
将3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺1b(4.39g,14mmol)、醋酸钠(3.84g,28mmol)加入45mL乙酸中，反应液升温至90℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入2N的氢氧化钠溶液调节PH＝8，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到标题产物6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-环丙基哒嗪-3-基乙酸酯1c(3g，黄色固体)，产率63％。MS m/z(ESI)：355.1[M+1]
第三步
6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-cyclopropylpyridazin-3(2H)-one
6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-环丙基哒嗪-3(2H)-酮1d
将6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-环丙基哒嗪-3-基乙酸酯1c(1g,2.8mmol)加入10mL的甲醇中，加入5mL 10％的氢氧化钠溶液，室温反应16小时，旋干甲醇，加入30mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到标题产物6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-环丙基哒嗪-3(2H)-酮1d(469mg，浅黄色固体)，产率53％。
MS m/z(ESI)：313[M+1]
第四步
ethyl(E)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazineylidene)acetyl)carbamate
(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼亚基)乙酰基)氨基甲酸乙酯1e
将6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-环丙基哒嗪-3(2H)-酮1d(500mg,1.6mmol)加入10mL的浓盐酸中，降温至-5℃，加入亚硝酸钠(144mg,2.1mmol)，低温搅拌30分钟，制得溶液A，将(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(263mg,1.6mmol)加入10mL吡啶中，降温至-5℃，缓慢滴入溶液A，控制温度不超过0℃，滴毕，-5℃下反应30分钟。反应液过滤，收集固体，用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到标题产物(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼亚基)乙酰基)氨基甲酸乙酯1e(236mg，浅黄色固体)，产率30.7％。
MS m/z(ESI)：480.1[M+1]
第五步
2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈1
将(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼亚基)乙酰基)氨基甲酸乙酯1e(236mg,0.48mmol)，乙酸钠(338mg,2.4mmol)加入15mL乙酸中，反应液升温至120℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈1(230mg，浅黄色固体)，产率63％。
MS m/z(ESI):434.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),7.68(s,2H),7.50(s,1H),3.70-3.46(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.06-1.94(m,2H)
实施例2
2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile 2
2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈2
Figure BDA0001958585130000151
采用实施例1的合成路线，将原料1a替换为原料2a，制得标题产物2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈2(20mg，橙色固体)。
MS(m/z):447(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),7.78(s,2H),7.50(s,1H),3.70-3.46(m,1H),2.27(ddd,J＝16.7,11.3,5.6Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.82(dd,J＝18.3,9.0Hz,1H)
实施例3
2-(3,5-dichloro-4-((1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile 3
2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈3
Figure BDA0001958585130000161
采用实施例1的合成路线，将原料1a替换为原料3a，制得标题产物2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈3(8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):435[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.19(br,1H),12.05(s,1H),7.68(s,2H),3.08-2.79(m,2H),2.41-2.39(m,2H),1.76-1.37(m,2H)
实施例4
2-(3,5-dichloro-4-((7-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈4
Figure BDA0001958585130000162
第一步
1,4-dichloro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine
1,4-二氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]哒嗪4b
将三甲基((5-甲基环戊-1-烯-1-基)氧基)硅烷4a(10g,58.8mmol)，3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(10.5g，70.5mmol)溶于100mL甲苯中，加热至120℃，反应2小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A)纯化，得到标题产物1,4-二氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]哒嗪4b(4.6g,红色固体)，产率：54.3％。
MS m/z(ESI):203.0[M+1]
第二-六步
2-(3,5-dichloro-4-((7-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈4
采用实施例1的合成路线，将原料1a替换为原料4b，制得标题产物2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈4(78mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):447.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29(br,1H),12.11(s,1H),7.78(s,2H),3.07-2.89(m,2H),2.41-2.36(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.37(d,J＝7.2Hz,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例5
(R)-2-(3,5-dichloro-4-((7-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile 5
(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈5
(S)-2-(3,5-dichloro-4-((7-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile 6
(S)-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈6
Figure BDA0001958585130000171
将2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈4(78mg,0.17mmol)进一步采用超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱Chiralpak AD-H,0.46cm I.D.×30cm L,10μm；60mL/min；流动相A for CO2 and B forETOH(0.1％DEA))进行拆分，得到(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈5和(S)-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊并[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈6。
5MS m/z(ESI):447.0[M+1]
6MS m/z(ESI):447.0[M+1]
生物学评价
测试例1THRβ体外酶活性测试
1、实验材料
试剂名称 浓度 供货商 货号
H6-THR-β 6.3mg/ml(221μM) viva
RXRa 3mg/ml(115μM) viva
Bio-GRIP1 0.2mM GL Biochem 673025
EU-anti-6his AB 500μg/ml(3.125μM) PerkinElmer AD0110
APC-streptavidin 1mg/ml PerkinElmer AD0201
T3 5mM Sigma T2877
2实验缓冲液
2.1蛋白结合缓冲液
50mM Hepes PH7.0
1mM DTT
0.05％NP-40
0.2mg/mL BSA
2.2检测缓冲液
50mM Tris PH7.4
100mM Nacl
0.2mg/mL BSA
3实验过程
(1)3X梯度稀释化合物于DMSO，最高浓度10mM，10个稀释度，设定DMSO组作为阴性对照；
(2)1：100稀释DMSO中配好的化合物梯度于蛋白结合缓冲液中；
(3)稀释20nM(4X终浓度)的THRβ蛋白于蛋白结合缓冲液；
(4)稀释20nM(4X终浓度)的RARa蛋白于蛋白结合缓冲液；
(5)在384孔板中加入5微升化合物，5微升THRβ，5微升RARa，37度孵育30分钟；
(6)稀释40nM(4X终浓度)Biotin-GRIP1于蛋白结合缓冲液；
(7)在反应板中加入5微升Biotin-GRIP1，37度孵育30分钟；
(8)稀释12nM(6X)EU-anti-6his AB于检测缓冲液中；
(9)稀释30nM(6X)APC-streptavidin于检测缓冲液中；
(10)在反应板中加入5微升EU-anti-6his AB和5微升APC-streptavidin，4度，孵育过夜；
(11)用Envision读取反应信号。
4、数据分析
用prism软件对化合物的剂量效果(EC50)进行分析
表1本发明中化合物对THRβ酶活性抑制EC50
化合物编号 Maximal signal THRβEC<sub>50</sub>(nM)
1 2.76 308.8
2 2.65 240.7
4 2.57 415.3
结论：本发明化合物对THRβ具有明显的激动作用。

Claims (12)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0001958585120000011
其中：
L选自-CH2-、-O-、-CF2；优选为-O-；
R1选自3～4元环烷基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或＝O的取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；R2优选为氢原子；
R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；R3优选为氢原子；
或者，R1与R2与其相连接的碳原子一起形成4～10元环烷基或4～10元杂环基，其中所述的4～10元杂环基内含有一个或多个N、O、S或S(O)m，并且环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个Rc所取代；
Rc选自烷基、羟基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8或-S(O)mNR7R8，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素或烷氧基的取代基所取代；R4和R5优选选自F、Cl、Br或甲基；
R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11或-S(O)mNR10R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S或S(O)m原子，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11或-S(O)mNR10R11的取代基所取代；
R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0001958585120000021
其中：
Ra选自氢原子或烷基，优选为氢原子或甲基；
Rb选自羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基或＝O，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
n选自0或1；
p选自0、1、2、3或4；
L，R2～R5的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0001958585120000022
其中：
环A选自4～10元环烷基或4～10杂环基；优选为5～6元单环环烷基、5～6元单环杂环基、7～10元螺环烷基或7～10元螺杂环基；
Rc选自烷基、羟基、卤素、氰基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
q选自0、1、2、3或4；
L，R3～R5的定义如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0001958585120000031
其中：
Rc选自烷基、羟基、卤素、氰基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
s选自0、1或2；
r和s不同时为0；
q选自0、1、2、3或4；
L，R3～R8的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求1～4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
Figure FDA0001958585120000032
6.一种根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure FDA0001958585120000033
通式(IA)化合物在盐酸和亚硝酸盐存在下，与通式(IB)化合物在碱性条件下反应，得到通式(IC)化合物；
Figure FDA0001958585120000034
通式(IC)化合物进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Rd选自烷基；
L，R1～R5的定义如权利要求1所述。
7.一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0001958585120000041
其中：L，R1～R5的定义如权利要求1所述。
8.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
Figure FDA0001958585120000042
9.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
10.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求9所述的药物组合物在制备甲状腺激素受体激动剂的药物中的用途。
11.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗与甲状腺激素紊乱相关的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为代谢类疾病、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌，其中所述的代谢类疾病优选为肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病或非酒精性脂肪肝。
12.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗代谢类疾病、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌的药物中的用途，其中所述的代谢类疾病优选为肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病或非酒精性脂肪肝。
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