CN101945876B - 对慢性疼痛疾病有活性的含氮双环化合物 - Google Patents

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Abstract

发明涉及通式(I)化合物其中所述R基团独立地是H、C1-6烷基、芳基、CF3；Y是CH2、C＝O；X是键、C＝O、SO2或C＝N-CN；m是0、1；n是0、1；A是如在申请文件中所定义的任选取代的杂环或苯基。化合物对不同起源的慢性疼痛病况具有活性；它们可以单独给予或与其他药物一同给予。大部分这些化合物是新的。本发明包括制备适于给药至患者的所述化合物和药物组合物的方法。

Description

对慢性疼痛疾病有活性的含氮双环化合物
技术领域
本发明涉及含氮双环化合物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物，和它们的药物用途。
背景技术
急性疼痛在警示生物面临的危险或损伤方面发挥重要生理学作用，慢性疼痛与急性疼痛不同，它不起任何保护作用。
慢性疼痛可以分为两种主要类型：慢性炎症性疼痛和神经病性疼痛。后者由可以是感染性、代谢性、血管或其他的病因引起的神经通路直接损伤所导致。在慢性炎症性疼痛中，损伤的组织释放产生疼痛因子，该因子反过来损伤神经末端，产生有害机理，该机理保持感受疼痛和使其可以感受疼痛。
神经病性和炎症性起源的慢性疼痛都是极度未满足的需求医药状况的重要流行病学方面，即目前需要显著改善的治疗领域，因为存在不良有效治疗和过多重要有害的副作用。
患有由现代肿瘤学使用的抗肿瘤治疗导致的医源性神经病疼痛的患者数量增加。具体地说，更经常导致疼痛性神经病产生的药物包括紫杉醇衍生药物、顺铂和长春新碱。目前不存在针对这类疼痛的有效和/或良好耐受的治疗。实际上，以药物治疗指数为基础，经典的有效的镇痛药物，例如拉莫三嗪(Renno S.I.2006J.Clin.Onco l.ASCOAnnual Meeting Proceeding Part I vol.24，No 18S：8530)、加巴喷丁(Wong G.Y.2005J.Clin.Oncol.ASCO Annual MeetingProceeding Part I vol.23，No 16S：8001)或去甲替林(Hammack J.E.2002，Pain 98：195-203)是绝对不令人满意的。
核苷类似物逆转录酶抑制剂(ddC、d4T、AZT)是在治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中通常使用的抗病毒药。这些药物在延长治疗之后经常导致不同程度严重性的多神经病产生。对于化学治疗剂来说，这些症状可以是如此强烈以至于导致缩短或暂停这些挽救生命的治疗。这些神经病模式明显不同于那些由AIDS的发展导致的模式；实际上它们的特征是，在大约治疗的第10周时突然发作的非常严重的手足灼烧不适。相反的是，人免疫缺陷病毒(HIV)导致的神经病具有非常缓慢的发展(Dubinsky R.M.1989，Muscle Nerve 12：856-860)。对化学治疗导致的神经病来说，难以治疗这类疼痛。
对多种形式的疼痛性多神经病有效的三环抗抑郁药阿米替林和钠通道阻断剂美西律对这类神经病性疼痛不显示任何显著效果(Kieburtz K.1998 Neurology 51：1682-1688)。即使具有严重综合征的患者几乎无法获得令人满意的结果并且需要附加给药麻醉品，加巴喷丁也显示出某些功效(McArthur J.C.2001，The Hopkins HIV report.http://www.hopkins-aids.edu/publications/report/may01_2.html)。
其他形式的神经病性疼痛可以由病毒感染导致。例如，在感染之后很久，疱疹后的神经痛由水痘带状疱疹病毒的再激活导致。这类神经病的特征是发展强烈机械异常性疼痛、频繁丧失对热刺激的敏感性和自发间歇性疼痛。疼痛的严重性可以降低患有所述病况的患者的生活质量。
头痛是一种具有高流行病学相关性的慢性疼痛。当头痛以阵发(paroxystic)方式存在，伴随持续数小时至数天的复发周期，并且与一般疾病相关时，将其称为偏头痛。
目前偏头痛治疗需要使用不同类别的镇痛药，包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片类化合物、抗组胺药物和麦角胺衍生物。在最近十年中，已经使用了triptan 5HT2拮抗剂；如果迅速给予，它们通常可以阻断其产生时的发作。所有这些方法在功效和毒性方面显示出严重的限制性。在最严重的情况中，其中疼痛性发作一周复发很多次，实施了采用抗癫痫、β阻断剂和抗抑郁药的先发制人的(pre-emptive)治疗。采用这些先发制人的治疗可以实现的最大限度结果是疼痛性发作的频率和强度减少50％，但是不是最终缓解。
炎性疼痛是另一种形式的慢性疼痛。它由递质的释放导致，所述递质直接激活位于初级传入的伤害性感受器或降低它们的激活阈值，因此增加它们对不同性质疼痛性或非疼痛性刺激的敏感性。兴奋的初级传入可以反过来释放神经递质，所述递质可以刺激炎症性过程募集的免疫细胞，该过程导致释放附加的炎症介质。
定义为“神经源性炎症”的这种现象导致患者症状自发增强。骨关节炎是这类疾病的特别严重的疼痛性形式。骨关节炎是变性性关节炎的一种形式，所述变性性关节炎导致一个或多个关节软骨的衰竭(breakdown)和最终丧失。涉及这种疾病的最常见症状是受影响的关节中的疼痛，其与关节使用量成比率地增加。当疾病进展时，存在休息时痛和随后的夜间疼痛。即使已经显示关节处损伤扩展和疼痛之间存在某些相关性，这类疼痛的精确病因依然不明；实际上，关节处具有相对小损伤的患者经历非常严重疼痛，反之亦然；这个发现暗示它不仅仅是炎症性疼痛，还存在神经性成分。推荐的治疗包括NSAID、甾类和阿片类化合物，但是这些药物的使用与严重副作用的产生相关；此外，它们的功效在很多情况下不完全(2000 Arthritis Rheum.43：1905-1915)。
发明内容
本发明涉及通式(I)化合物
其中：
R基团独立地是H、C1-6烷基、芳基或CF3；
Y是CH2或C＝O；
X是键、C＝O、SO2或C＝N-CN；
m是0或1；
n是0或1；
A是杂环或下式的基团：
Figure BPA00001206209900041
其中：
R1、R2、R4和R5独立地是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、芳基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基或全卤代C1-6烷基；
R3是H、全卤代C1-6烷基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或选自R1、R2、R 3、R4、R5的两个邻近的基团可以形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。这些化合物适用于治疗任何慢性疼痛病况；特别是神经病性或炎症性起源的慢性疼痛，包括偏头痛和头痛、与采用L-DOPA治疗帕金森病相关的癫痫和运动障碍。本发明化合物治疗或预防的特定疾病的实例进一步列举在本申请文件中。
大部分的式(I)化合物是新的化合物：它们本身表示本发明的进一步目的。本发明还包括合成这些化合物的方法和用于给药至患者的药物组合物。
发明详述
在上述式(I)中，所有“烷基”基团可以独立地是直链或支链；所述烷基优选是C1-4烷基，更优选甲基或乙基。
所有“芳基”基团优选是C5-10芳基，特别是苯基和萘基。
术语“杂环”意指饱和的和不饱和的、单杂环或稠合杂环的环，并且包括至多4个选自氧、硫和氮的杂原子。
所有烷基、芳基或杂环基团可以被下列基团任选取代一次或多次，所述基团例如卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基、氰基或全卤代C1-6烷基。
式(I)中显示的R基团可以连接在描绘有它们的环的任何位置：因此描绘在上部的环包含一个R基团，描绘在下部的环包含两个R基团，所有R独立选自上文定义的含义。具体地说在吡嗪环上，两个R基团可以连接至不同的环成员，也可以连接至相同的环成员：当两个R基团连接至相同的环成员，并且两个R都表示相同的C1-6烷基时，它们形成偕取代基，例如偕二甲基。
优选地，R是H或C1-4烷基；更优选地，R是H、甲基或乙基；甚至更优选地，R是H。
优选地，X是键、C＝O、SO2；更优选地，X是键或SO2。
优选地，A是芳基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；更优选地，A是被卤素、氰基、三氟甲基、甲基取代的芳基；甚至更优选地，A是2-氟苯基和3-氟苯基。
根据本发明的具体式(I)化合物如下：
(S)-(-)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(S)-(-)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(3，4-二氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(邻甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(间甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(R)-3-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(R)-(+)-4-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(R)-2-(2-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(3-甲氧基苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(吡啶-2-基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(S)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(S)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(S)-(-)-2-(3-甲基异
Figure BPA00001206209900061
唑-5-羰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
2-(2-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮；
2-对甲苯基-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮；
2-(3-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮；
2-(2-氟苯磺酰基)-3，3-二甲基-六氢吡咯并[1，2-c]咪唑-5-酮；
3，3-二甲基-2-对甲苯基-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-1，5-二酮。
因为存在手性原子和/或多个键，式(I)化合物可以显示立体异构。本发明因此涵盖式(I)化合物的立体异构体，包括外消旋体和其中对映异构体以任何比率存在的混合物，对映异构体，非对映异构体和几何异构体。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与那些描述于式(I)和下文的化合物相同，除了一个或多个原子由具有不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子代替。可以并入本发明化合物和其药用可接受盐的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上文所述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药用可接受盐在本发明的范围之内。同位素标记的本发明化合物，例如那些并入放射性同位素(例如3H、14C)的化合物，适用于药物和/或底物组织分布测试。钏化的，即3H，和碳-14，即14C同位素是特别优选的，因为它们易于制备和测定。11C和18F同位素特别适用于PET(正电子发射断层摄影术)，125I同位素特别适用于SPECT(单光子发射计算机断层摄影术)，所有适用于脑成像。此外，采用较重同位素(例如氘，即2H)的取代可以提供某些治疗优势，所述优势源于更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的需要剂量，并且，因此可以在某些情况下是优选的。通常可以通过实施在方案中和/或在下文实施例中公开的方法，采用容易可获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂，制备本发明同位素标记的式(I)化合物和下文所述。
式(I)化合物是新的化合物，除非下文另有说明。所述新的化合物本身表示本发明的另一个实施方案，并且包括在本发明范围之内。由如上文所定义的式(I)描述所述新的化合物，条件是：
(i)如果同时地，Y是CH2，X是C＝O或SO2，m是1，n是0，并且R1、R2、R4和R5全部是氢，那么R3不是H、F、Cl、OCH3、CH3；
(ii)如果同时地，Y是CH2，X是C＝O，m是1，n是0或1，并且R1、R4和R5(或R1、R2和R5)全部是氢，那么R2和R3(或R3和R4)不形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
(iii)如果同时地，Y是CH2，并且m和n都是1，那么基团A-X整体不是4-氟苯磺酰基或未取代的苯甲酰基。
根据EP-A-1118612可知(i)未要求保护的化合物是已知的；根据Bioorg.Med.Chem.，12(2004)，71-85可知那些(ii)和(iii)未要求保护的化合物是已知的。
本发明也提供用于制备式(I)化合物的方法。
其中X是C＝O或SO2的式(I)(在下文称为式(Ia))化合物，可以如方案1中所述制备，其中将式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中R、Y、n、m和A如对式(I)所定义，并且W是卤素。
方案1
Figure BPA00001206209900081
在典型方法中，在适合的有机或无机碱(例如三乙胺或碳酸钾)存在的情况下，将式(II)化合物溶解于适合的溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或其混合物)中，然后在适合温度(通常为0℃至室温)下，将式(III)化合物在适合的溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或其混合物)中的溶液加入前述反应混合物中。在搅拌适合时间(通常1至24小时)之后，在适合温度(通常0℃至室温)蒸发溶剂，用水和适合的溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)处理残余物。在提取之后，收集有机相，用例如硫酸钠干燥，并且通过蒸发移除溶剂。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物。
可以根据方案2制备其中X是键的式(I)(下文称为式(Ib))的化合物，其中将式(II)化合物与式(IV)化合物反应，其中R、Y、m、n和A如对式(I)所定义，并且W如上文所定义。
方案2
Figure BPA00001206209900091
在典型方法中，将式(II)化合物溶解于适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)之中，然后加入式(IV)化合物、CuI和适合的碱(例如碳酸钾)，在适合温度(通常为室温至回流温度)下搅拌产生的混合物，持续适合的时间(通常为1至16小时)。蒸发溶剂，将产生的残余物与适合的溶剂(例如，乙酸乙酯)研磨，然后滤除残留固体，将有机溶液用水或饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用例如硫酸钠干燥和蒸发溶剂。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物。
可以如方案3中所述制备其中X是基团C＝N-CN的式(I)(下文称为式(Ic))的化合物，其中将式(II)化合物与式(V)化合物反应，其中R、Y、m、n和A具有对式(I)所定义的含义，并且Q是直链或支链C1-4烷基，采用的条件描述于美国专利5925648中。
方案3
Figure BPA00001206209900092
可以根据方案4中显示的反应顺序，制备其中n是0，Y是CH2，并且R和m如对式(I)所定义的式(II)(下文称为式(IIa))化合物，其中式(VI)化合物转化为相应的甲烷磺酸酯(VII)(步骤A)，然后将该甲烷磺酸酯在步骤B中与式(VIII)化合物反应，得到式(IX)化合物，其反过来在步骤C中转化为相应的甲烷磺酸酯(X)，并在步骤D中环化为化合物(XI)。最终，在步骤E中脱苄基，得到式(IIa)化合物。
方案4
Figure BPA00001206209900101
通常如下实施步骤A：将式(VI)化合物溶解在适合的溶剂(例如不含乙醇的氯仿)中，然后在适合温度(通常为0℃至室温)下，加入适合的碱(例如三乙胺)，接着加入甲烷磺酰氯，在适合温度(通常为0℃至室温)下，搅拌反应混合物，持续适合的时间(通常为1至12小时)。然后用适合的溶剂(例如二氯甲烷)稀释反应混合物，用适合碱的水溶液(例如碳酸氢钠饱和水溶液)洗涤。然后用例如硫酸钠干燥有机溶液，并蒸发。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到将在步骤B中处理的式(VII)化合物。
通常如下实施步骤B：在适合温度(通常为50℃至150℃，优选130℃)下，在微波炉中，加热式(VII)化合物与式(VIII)化合物，持续适合的时间(通常为10至60分钟，优选40-45分钟)，然后在水和适合的溶剂(例如二氯甲烷)之间分配残余物，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用例如硫酸钠干燥，蒸发溶剂。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到将在步骤C中处理的式(IX)化合物。
可以按照上文对步骤A所报道的条件实施步骤C，得到将在步骤D中处理的式(X)化合物。
通常如下实施步骤D：在适合温度(通常为0℃至室温)下，将式(X)化合物溶解在适合的溶剂(例如乙腈或四氢呋喃或其混合物)中，然后加入适合的碱(例如，氢化钠)。在适合温度(通常为0℃至室温)下，搅拌适合的时间(通常为1至24小时，优选4至16小时)之后，移除溶剂，用水处理残余物，并用适合的溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取。可以用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后用例如硫酸钠干燥，然后蒸发。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到将在步骤E中处理的式(XI)化合物。
步骤E是典型脱苄基反应，其可以如下实施：例如在相-转移条件下，将式(XI)化合物溶解在适合的溶剂(例如醇，例如甲醇)中，加入适合的氢来源(例如甲酸铵)，接着加入适合的催化剂(例如钯碳)，然后在适合温度(通常为回流温度)下，加热反应混合物适合的时间(通常为1至8小时，优选2至3小时)。滤除催化剂，并蒸发溶剂。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到式(IIa)化合物。
可以如方案5中所述，制备其中n是1，Y是CH2，并且R和m如对式(I)所定义的式(II)(下文称为式(IIb))化合物，其中在步骤F中，将式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应，其中R、W和Q如上文所定义，得到式(XIV)化合物，所述式(XIV)化合物在步骤G中转化为式(IIb)化合物。
方案5
Figure BPA00001206209900111
可以通常如下实施步骤F：在惰性气氛(例如氮或氩气氛)下，在适合温度(通常为-78℃至-20℃)下，将式(XII)化合物溶解在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，然后将所得溶液加入适合的碱在适合的溶剂中的溶液(例如二异丙基酰胺锂在四氢呋喃中的溶液)中。在适合温度(通常为-78℃至室温)下，在搅拌适合的时间(通常为5至60分钟)之后，将式(XIII)化合物在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中的溶液加入前述溶液中，持续搅拌适合的时间(通常为2至20小时)；然后用例如饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用适合的溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。用例如硫酸钠干燥有机相，并蒸发溶剂。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到将在步骤G中处理的式(XIV)化合物。
步骤G是典型氢化反应，其可以如下实施：将式(XIV)化合物溶解在适合的溶剂(例如乙醇)中，然后加入适合的催化剂(例如钯碳)，然后在适合的氢压强(通常为20至50psi)下，氢化反应混合物适合的时间(通常为1至24小时)。滤除催化剂，蒸发溶剂，并且如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到式(IIb)化合物。
可以如方案6中所述制备其中n是0，Y是C＝O，并且R和m如对式(I)所定义的式(II)(下文称为式(IIc))化合物，其中将式(XV)化合物转化为式(XVI)化合物(步骤H)，其中Q如上文所定义，然后在步骤I中将所述式(XVI)化合物与式(XVII)化合物反应，得到式(XVIII)化合物，所述式(XVIII)化合物在步骤J中转化为式(IIc)化合物。
方案6
步骤H是典型酯化反应，其可以如下实施：例如将式(XV)化合物溶解在适合的式Q-OH醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中，然后加入酸性阳离子交换树脂(例如Amberlyst15)，在适合温度(通常为室温至回流温度)下，搅拌产生的混合物适合的时间(通常为1至24小时)；在滤除不溶解的物质和蒸发溶剂之后，得到了式(XVI)化合物。在采用步骤I处理式(XVI)化合物之前，如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化式(XVI)化合物。
通常如下实施步骤I：在适合温度(通常为-10℃至室温)下，将式(XVI)化合物溶解在适合的溶剂(例如乙腈)中，然后加入适合的碱(例如，氢化钠)；然后在适合温度(通常为-10℃至室温)下，在搅拌适合的时间(通常为15分钟至2小时)之后，将式(XVII)化合物在适合的溶剂(例如乙腈)中的溶液加入前述反应混合物中，持续搅拌适合的时间(通常为1至24小时)。蒸发溶剂，在水和适合的溶剂(例如，乙酸乙酯)之间分配残余物，用例如硫酸钠干燥有机相，并蒸发。如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到将在步骤J中处理的式(XVIII)化合物。
步骤J是典型氢化反应，其可以如下实施：将式(XVIII)化合物溶解在适合的溶剂(例如甲醇)中，然后加入适合的催化剂(例如氧化铂)，在适合的氢压强(通常为20至50psi)下，氢化产生的反应混合物适合的时间(通常为1至24小时)。在滤除催化剂和蒸发溶剂之后，如果需要，可以通过常规纯化方法(例如急骤色谱法、研磨、结晶或制备HPLC)纯化粗制产物，得到式(IIc)化合物。
式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(XII)、(XIII)、(XV)和(XVII)的化合物是已知的或商业上可获得的化合物，或可以按照描述于参考文献文本(例如March’s Advanced Organic Chemistry，Sixth Edition(2007)，Wiley Interscience)的合成方法制备。
可以按照例如美国专利3225077中所述制备式(V)化合物。
根据本发明，式(I)化合物可以用于治疗任何慢性疼痛病况，特别是那些神经病性或炎症性起源的疼痛；慢性疼痛可以由例如源于神经损伤或压迫的神经病、糖尿病性多神经病、疱疹后神经痛引起，或者可以是采用其他药物治疗的副作用。引起慢性疼痛的治疗的实例是那些采用化疗药物(其中化疗药物是，例如在肿瘤患者中的紫杉醇和其衍生物、顺铂、奥沙利铂或长春花生物碱)，抗菌药(例如甲硝唑或异烟肼)，抗病毒药(特别是在HIV-患者中的核苷逆转录酶抑制剂，例如ddC、d4T或AZT)的治疗。可用本发明治疗的慢性疼痛病况的其他实例是那些与骨关节炎、幻肢、多发性硬化或其他炎症性自身免疫疾病、神经病、纤维肌痛、腕管和跗管综合征、头痛、偏头痛和复合性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)(CRPS)相关的疼痛。
本发明化合物也适用于治疗癫痫和运动障碍，其与采用L-DOPA治疗帕金森病相关。
根据本发明，式(I)化合物可以原样给予或与任何其他适用于治疗或预防上述疾病的活性成分组合给予。用于与本发明化合物组合的其他活性成分的非限制实例是，例如用于治疗慢性疼痛的加巴喷丁或普瑞巴林。
式(I)化合物与引起作为副作用的慢性疼痛产生的活性成分组合给药也是本发明的一部分，所述活性成分特别是抗肿瘤药和抗病毒药；这类药物的非限制实例是抗肿瘤药中的紫杉醇、长春新碱、顺铂、奥沙利铂，抗病毒药中的核苷逆转录酶抑制剂，例如ddC、d4T、AZT。
也可以在化疗治疗之前使用式(I)化合物，以预防慢性疼痛的发展。在这种情况下，在化疗治疗之前开始采用本发明化合物的治疗，并且可以继续共同给予本发明化合物和化疗治疗。
式(I)化合物也适用于治疗在结束采用化疗药物的治疗后可能的化学治疗导致的外周神经毒性(CIPN)症状发展；在这种情况下，在结束化疗治疗后开始(或继续)采用式(I)化合物的治疗。
式(I)化合物可以制成盐或水合物的形式。适合的盐是药用可接受盐。适合的水合物是药用可接受的水合物。
用于不同临床综合征的治疗方案必须适于被治疗的疾病的类型和严重性，也考虑给药途径，给予化合物采用的形式和涉及的受试者的年龄、重量和状况。本发明化合物可以以例如约10至约1500mg/天的剂量给予。
发明包括适用于上述治疗的式(I)化合物的药物组合物。以mg/天表示的活性成分的量是那些上文所述的量。
根据已知方法，可以在药学上配制本发明化合物。可以根据治疗需求选择多种药物组合物。
可以通过混合制备这类组合物，并且可以针对口服或肠胃外给药进行适当调整，并且因此可以以片剂、胶囊、口服制剂、散剂、颗粒剂、小丸、用于注射或灌注的液体溶液、混悬剂或栓剂的形式给予。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以剂量单位提供，并且可以含有常规赋形剂，例如黏合剂、填充剂、稀释剂、压片试剂、润滑剂、去污剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。可以根据本领域众所周知的方法包衣片剂。
适合的填充剂包括例如纤维素、甘露醇、乳糖和类似试剂。适合的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如淀粉乙醇酸钠。适合的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁。适合的湿润剂包括，例如十二烷基硫酸钠。
可以采用常规混合、填充或压片方法制备这些固体口服组合物。可以重复混合操作以在含有大量填充剂的组合物中分散活性试剂。这些操作是常规的。
口服液体组合物可以以如下形式提供：例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂或在使用时用水或用适合的液体载体重构的干燥产物的形式。液体组合物可以含有常规添加剂，例如悬浮剂、例如山梨糖醇、糖浆剂、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪、乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或***树胶；非水性载体(其可以包括食用油)例如扁桃油、分馏椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规矫味剂或着色剂。
口服的制剂也包括常规持续释放制剂，例如具有肠溶衣的片剂或颗粒。
对于肠胃外给药，可以制备液体剂量单位使其含有活性化合物和无菌载体。取决于载体和浓度，可以悬浮或溶解活性化合物。通常通过在填充适合的小瓶或安瓿和密封之前，将化合物溶解在载体中并过滤灭菌，制备肠胃外溶液。助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以有优势地溶解于所述载体之中。为了增加稳定性，组合物可以在填充小瓶之后冷冻并在真空下移除水。肠胃外悬浮液基本上以相同方法制备，不同之处是，活性化合物可以悬浮而不是溶解于所述载体之中，并且可以通过在悬浮在无菌载体中之前暴露于环氧乙烷进行灭菌。可以有优势地掺入表面活性剂或湿润剂以方便本发明化合物均匀分布。
本发明化合物给药的另一个方法涉及局部治疗。局部制剂可以包括例如软膏、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、糊剂和/或可以包括脂质体、胶束和/或微球。
本发明化合物给药的另一个方法是透皮递送。典型透皮制剂包括常规水性和非水性载体，例如乳膏、油、洗剂或糊剂，或者可以是膜或药用贴剂的形式。
由于是公知常识，组合物通常配有手写或打印的涉及治疗使用的说明书。
下文提供的本发明的实施例，纯粹为了说明和非限制目的。
具体实施方式
化学
描述1
(+)-甲烷磺酸(S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基酯
在0℃，将三乙胺(TEA)(2.63g，26.04mmol)和甲烷磺酰氯(2.38g，20.84mmol)逐滴加入商业上可获得的(S)-(+)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2g，17.36mmol)在不含乙醇的CHCl3(60ml)中的溶液中。在室温，将所得混合物搅拌3小时，然后将它用二氯甲烷(DCM)(60ml)稀释并用NaHCO3饱和水溶液(3×30ml)洗涤。在干燥(Na2SO4)之后，在下减压移除溶剂，通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH 9/1)纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.2g，65％的收率)。
m.p.72-74℃。
[α]D 25＝+18.54(c＝1，96％EtOH)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.21(br.s.，1H)，4.27(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.95-4.05(m，1H)，3.07(s，3H)，2.24-2.47(m，3H)，1.80-1.94(m，1H)。
UPLC/MS：194(MH+)。
描述2
(S)-(+)-5-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
在130℃，在微波炉(Personal Chemistry EmrysTM Optimizer)中，将(+)-甲烷磺酸(S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基酯(500mg，2.59mmol)和2-(苄基氨基)乙醇(1.56g，10.36mmol)的混合物加热40分钟。在水和DCM之间分配残余物，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH从95/5至90/10)纯化粗制物，以提供标题化合物，为黄色油(620mg，96％的收率)。
[α]D 25＝+38.54(c＝1，96％EtOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.76(br.s.，1H)，7.19-7.43(m，5H)，3.62-3.88(m，3H)，3.37-3.62(m，3H)，2.73-2.85(m，1H)，2.47-2.63(m，3H)，2.21-2.42(m，2H)，2.02-2.21(m，1H)，1.48-1.66(m，1H)。
UPLC/MS：249.1(MH+)。
描述3
甲烷磺酸2-[苄基-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-乙基酯
在0℃，将TEA(2.85g，28.22mmol)和甲烷磺酰氯(3.23g，28.22mmol，在10ml的CHCl3中)加入(S)-(+)-5-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(3.5g，14.1mmol)在不含乙醇的CHCl3(55ml)中的溶液中。使混合物温至室温并搅拌20小时，然后将它用DCM(60ml)稀释并用NaHCO3饱和溶液(3×50ml)洗涤。在干燥(Na2SO4)和移除溶剂之后，通过急骤色谱(相应地，DCM/abs EtOH/石油醚/33％NH4OH/Et2O 300/180/900/9.9/360)纯化粗制物，以提供标题化合物(2.9g，63％的收率)。
UPLC/MS：327.1(MH+)。
描述4
(S)-(-)-2-苄基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮
在室温，在氮气气氛下，将甲烷磺酸2-[苄基-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-乙基酯(2.9g，8.89mmol)溶解于CH3CN/THF(1/1，40ml)的混合物之中，然后分批加入60％NaH(462mg，11.56mmol)。在搅拌16小时之后，在真空下移除溶剂，用水处理残余物，用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。通过急骤色谱(相应地，DCM/abs EtOH/石油醚/33％NH4OH/Et2O 300/180/900/9.9/360)纯化残余物，以提供标题化合物，为黄色油(2g，97％的收率)。
[α]D 25＝-55.54(c＝1，96％E t OH)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.26-7.40(m，5H)，3.98-4.07(m，1H)，3.60-3.73(m，1H)，3.61(d，1H)，3.52(d，1H)，2.80-3.02(m，3H)，2.34-2.45(m，2H)，1.94-2.22(m，2H)，1.75(dd，1H)，1.50-1.66(m，1H)。
UPLC/MS：231.1(MH+)。
描述5
(S)-(-)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮
将(S)-(-)-2-苄基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮(2g，8.69mmol)，甲酸铵(3.83g，60.8mmol)和10％Pd/C(500mg)在MeOH(90ml)中的混合物回流2小时。在冷却至室温之后，滤除催化剂，在真空下蒸发溶剂。通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH/32％NH4OH，70/30/3)纯化残余物，以提供标题化合物，为无色油(1g，82％的收率)。
[α]D 25＝-31.46(c＝1，96％EtOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：4.02(ddd，1H)，3.45-3.63(m，1H)，3.17(dd，1H)，2.98-3.07(m，1H)，2.74-2.89(m，1H)，2.61(td，1H)，2.28-2.47(m，3H)，2.08-2.25(m，1H)，1.48-1.68(m，1H)。
描述6
(-)-甲烷磺酸(R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基酯
在0℃，将Et3N(6.9g，68.3mmol)和甲烷磺酰氯(5.96g，52.0mmol)逐滴加入商业上可获得的(R)-(-)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(5g，43.4mmol)在不含乙醇的CHCl3(150ml)中的溶液中。在室温，将所得混合物搅拌3小时，然后将它用DCM稀释并用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。在干燥(Na2SO4)之后，在下减压移除溶剂，通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH 95/5)纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色固体(5.9g，70％的收率)。
[α]D 25＝-19.16(c＝1，96％EtOH)。1H-NMR谱与(S)-(+)-类似物的谱相同。
描述7
(R)-(-)-5-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
在130℃，在微波炉(Personal Chemistry EmrysTM Optimizer)中，将(-)-甲烷磺酸(R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基酯(10.53g，54.5mmol)和2-(苄基氨基)乙醇(32.58g，215.5mmol)的混合物加热45分钟。在水和DCM之间分配残余物，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH 95/5)纯化粗制物，以提供标题化合物，为黄色油(13.3g，98％的收率)。
[α]D 25＝-40(c＝1，96％EtOH)。1H-NMR谱与(S)-(+)-类似物的谱相同。
描述8
甲烷磺酸2-[苄基-((R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-乙基酯
在0℃，将TEA(1.95g，19.34mmol)和甲烷磺酰氯(2.21g，19.34mmol)加入(R)-(-)-5-((苄基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(2.4g，9.67mmol)在不含乙醇的CHCl3(80ml)中的溶液中。使混合物温至室温并搅拌6小时，然后将它用DCM(80ml)稀释并用NaHCO3饱和溶液洗涤。在干燥(Na2SO4)和移除溶剂之后，通过急骤色谱(相应地，DCM/abs EtOH/石油醚/33％NH4OH/Et2O 300/180/900/9.9/360)纯化粗制物，以提供标题化合物(2.3g，73％的收率)。
描述9
(R)-(+)-2-苄基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮
将甲烷磺酸2-[苄基-((R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-乙基酯(3.5g，10.74mmol)溶解于CH3CN(20ml)之中，然后在室温，分批加入60％NaH(558mg，13.96mmol)。在搅拌4小时之后，在真空下移除溶剂，用水处理残余物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。通过急骤色谱(相应地，DCM/absEtOH/石油醚/33％NH4OH/Et2O 300/180/900/9.9/360)纯化残余物，以提供标题化合物，为黄色油(2.1g，85％的收率)。
[α]D 25＝+55.5(c＝1，96％EtOH)。1H-NMR谱与(S)-(-)-类似物的谱相同。
描述10
(R)-(+)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮
将(R)-(+)-2-苄基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮(2g，8.69mmol)，甲酸铵(3.83g，60.8mmol)和10％Pd/C(550mg)在MeOH(90ml)中的混合物回流3小时。在冷却至室温之后，滤除催化剂，在真空下蒸发溶剂。通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH/32％NH4OH、70/30/3)纯化残余物，以提供标题化合物，为无色油(1.1g，90％的收率)。
[α]D 25＝+28.04(c＝1，96％EtOH)。1H-NMR谱与(S)-(-)-类似物的谱相同。
描述11
4-吡嗪-2-基-丁酸乙基酯
在-20℃，在氮气气氛下，将丁基锂(1.6M，在己烷溶液中，10ml，16mmol)逐滴加入二异丙胺(2.25ml，16mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中。将混合物在-20℃搅拌30分钟。在-70℃冷却之后，逐滴加入2-甲基-吡嗪(1.47ml，16mmol)在THF(10ml)中的溶液。在15分钟之后，加入3-溴-丙酸乙基酯(2.54ml，19.2mmol)在THF(10ml)中的溶液，并将所得混合物保持在-70℃2小时，然后在室温搅拌过夜。然后用NH4Cl饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)有机相，并蒸发。通过急骤色谱(相应地，己烷/乙酸乙酯从9/1至1/1)纯化残余物，得到标题化合物(1g，33％的收率)。
UPLC/MS：195.1(MH+)。
描述12
八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮
将4-吡嗪-2-基-丁酸乙基酯(1g，5.14mmol)溶解于abs.EtOH(50ml)之中，在50psi下，采用10％Pd/C(200mg)氢化20小时。在过滤之后，在真空下移除溶剂，通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH/32％NH4OH从95/5/0.5至90/10/1)纯化残余物，以提供标题化合物(454mg，57％的收率)。
UPLC/MS：155.1(MH+)。
描述13
5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲基酯
将5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(5g，38.7mmol)和Amberlyst
Figure BPA00001206209900211
15(5g)在MeOH(50ml)中的混合物回流20小时。在冷却之后，过滤反应，在真空下移除溶剂，以提供标题化合物(4.9g，90％的收率)，该化合物在没有经过进一步纯化的情况下用于接下来的步骤中。
描述14
1-氰基甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲基酯
在0℃，将60％NaH(863mg，22mmol)加入5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(3g，21mmol)在CH3CN(60ml)中的溶液中。在搅拌30分钟之后，逐滴加入2-溴乙腈(2.59g，21mmol)在CH3CN(10ml)中的溶液。在室温温热，并搅拌20小时之后，在减压下蒸发溶剂。在水和乙酸乙酯之间分配残余物，用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过急骤色谱(相应地，从DCM到DCM/MeOH 95/5)纯化残余物，以提供标题化合物，为浅黄色油(1.1g，29％的收率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：4.76(d，1H)，4.31-4.43(m，1H)，4.01(d，1H)，3.83(s，3H)，2.38-2.60(m，3H)，2.11-2.32(m，1H)。
描述15
四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮
将1-氰基甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.1g，6.04mmol)溶解于MeOH(30ml)之中，在20psi，采用PtO2(200mg)氢化24小时。在过滤催化剂之后，在真空下移除溶剂。将残余物与iPrOH研磨，以提供标题化合物，为白色粉末(580mg，62％的收率)。
m.p.：197℃-199℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.26(br.s.，1H)，4.06-4.33(m，2H)，3.43-3.58(m，1H)，3.32-3.43(m，1H)，3.08-3.27(m，1H)，2.36-2.62(m，3H)，2.00-2.26(m，1H)。
MS(ESI Pos，3.2KV，25V，350℃)：155.06(MH+)。
实施例1-2.用于制备(S)-2-(芳基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮的一般方法
在0℃，将芳基磺酰氯(0.36mmol，在1ml的CH3CN中)的溶液逐滴加入(S)-(-)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮(描述5的化合物，50mg，0.36mmol)和TEA(43mg，0.43mmo l)在DCM(1.5ml)中的溶液中。在室温搅拌溶液20小时之后，移除溶剂，用水处理残余物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。将粗制物与iPr2O研磨，过滤得到期望的化合物，为固体。实施例1-2的分析数据和收率报道在表1中。
表1.实施例1-2的分析数据和收率
Figure BPA00001206209900231
实施例3-17.用于制备(R)-2-(芳基或杂芳基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮的一般方法
在0℃，将芳基磺酰氯或杂芳基磺酰氯(0.36mmol，在1ml的CH3CN中)的溶液逐滴加入(R)-(+)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮(描述10的化合物，50mg，0.36mmol)和TEA(43mg，0.43mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中。在室温搅拌溶液20小时之后，移除溶剂，用水处理残余物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并蒸发。将粗制物与iPr2O研磨，过滤得到期望的化合物，为固体。实施例3-17的分析数据和收率报道在表2中。
表2.实施例3-17的分析数据和收率
Figure BPA00001206209900241
Figure BPA00001206209900251
Figure BPA00001206209900261
Figure BPA00001206209900281
实施例18-21.用于制备(S)和(R)2-(芳基羰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮的一般方法
在0℃，将苯甲酰氯(0.21mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液逐滴加入(S)-(-)或(R)-(+)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮(分别为描述5或10的化合物，30mg，0.21mmol)和TEA(25mg，0.25mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。在室温搅拌溶液4小时之后，在真空下移除溶剂，用水处理残余物，并用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并蒸发。将粗制物与iPr2O研磨，过滤得到期望的化合物，为固体。实施例18-21的分析数据和收率报道在表3中。
表3.实施例18-21的分析数据和收率
Figure BPA00001206209900282
Figure BPA00001206209900291
实施例22
(S)-(-)-2-(3-甲基异
Figure BPA00001206209900292
唑-5-羰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮
在室温，将羰基二咪唑(140mg，0.87mmol)加入3-甲基-异
Figure BPA00001206209900293
唑-5-羧酸(100mg，0.79mmo l)在CH3CN(10ml)中的溶液中。在室温搅拌1小时之后，逐滴加入(S)-(-)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮(描述5的化合物，121mg，0.86mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液。在搅拌溶液20小时之后，在真空下移除溶剂，通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH 95/5)纯化残余物，以提供标题化合物，为油(160mg，82％的收率)。
[α]D 25＝-26.70(c＝1，DCM)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：6.75(s，1H)，4.24(br.s.，2H)，3.85-3.99(m，1H)，3.46-3.73(m，1H)，2.71-3.03(m，3H)，2.31(s，3H)，2.24-2.30(m，2H)，2.07-2.24(m，1H)，1.47-1.76(m，1H)。
MS(ESI Pos，3.2KV，25V，350℃)：250.10(MH+)。
实施例23
2-(2-氟苯磺酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮
在0℃，将TEA(16mg，0.16mmol)和2-氟苯酰基氯(25mg，0.13mmol)在CH3CN(1ml)中的溶液加入八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-酮(描述12的化合物，20mg，0.13mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。在室温搅拌3小时之后，蒸发溶剂。在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在下减压蒸发。通过急骤色谱(相应地，从DCM到DCM/MeOH/32％NH4OH 95/5/0.5)纯化残余物，以提供标题化合物(18mg，44％的收率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.87(ddd，1H)，7.54-7.69(m，1H)，7.32(td，1H)，7.25(ddd，1H)，4.77(ddd，1H)，3.76-3.97(m，2H)，3.42-3.61(m，1H)，2.76(td，1H)，2.57(dddd，1H)，2.21-2.52(m，3H)，1.96-2.13(m，1H)，1.63-1.95(m，2H)，1.37-1.53(m，1H)。
MS(ESI Pos，3.2KV，25V，350℃)：313.05(MH+)。
实施例24
2-对甲苯基-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮
将四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(描述15的化合物，150mg，0.97mmol)，对甲苯基碘(424mg，1.94mmol)，CuI(62mg，0.32mmol)和K2CO3(134mg，0.98mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物回流2小时。在真空下移除溶剂；将残余物与乙酸乙酯研磨，在滤除不溶解的物质之后，用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。通过急骤色谱(相应地，DCM/MeOH 95/5)纯化残余物，得到标题化合物，为浅棕色粉末(70mg，30％的收率)。
m.p.：115℃-117℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(m，2H)，7.14(m，2H)，4.31-4.41(m，1H)，4.17(dt，1H)，3.82-3.93(m，1H)，3.71(dt，1H)，3.42(ddd，1H)，2.45-2.61(m，3H)，2.36(s，3H)，2.19-2.36(m，1H)。
MS(ESI Pos，3.2KV，25V，350℃)：245.19(MH+)。
药理学方法
疼痛阈值测量
在所有方法中，使用爪压力测试或失能测试测定爪机械敏感性。
爪压力测试采用Randall&Selitto仪器，施加以恒定速率(32g/s)增加的力。在治疗之前和在治疗之后不同时间评价使大鼠收回爪的刺激。结果表示表达为克的平均机械阈值的平均值。为了避免对动物爪的任何可能损伤，最大应用的力固定为240g。
失能测试使用失能测试仪，该失能测试仪通过测量受试动物两个后爪重量分布，提供抗痛觉过敏能力的自动评价。在仪器可选期内取由各肢施加的力(以克计量)的平均值，因此表明动物将其重量从一边转移至另一边的任何趋势，因此提供失能的定量测量。
1.化学治疗导致的神经病
将长春新碱、紫杉醇或奥沙利铂反复给予成年雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g，供应商Harlan)，导致多神经病。
分别使用下列方案：
●长春新碱：药物以150μg/kg的剂量通过静脉内途径注射。每2天，5次实施治疗，直到达到750μg/kg的累计剂量。在最后一次注射之后4天实施爪压力测试(Marchand F.等人，2003，Brain Res.980：117-120)。
●紫杉醇：1天1次，在1、3、5和8天，腹膜内给药0.5mg/kg紫杉醇(PCT)，导致神经病。累计紫杉醇剂量是2mg/kg。在最后一次紫杉醇注射之后14-18天，实施药理学测试(Polomano R.C.等人，2001，Pain  94：293-304)。
●奥沙利铂：通过腹膜内途径连续5天，接着进行2天悬浮液(1个周期)注射2.4mg/kg。共实施3个周期，达到36mg/kg的累计剂量(Cavaletti G.2001，Eur.J.Cancer 37：2457-2463)。在最后一次奥沙利铂注射之后48小时实施测试。
2.骨关节炎疼痛
将2mg(以25μl的体积)的碘醋酸一钠(MI A)单次给药入经麻醉的大鼠(雄性成年Sprague Dawley大鼠，150-200g，供应商Harlan)的左膝关节(Fernihough J.2004，Pain 112：83-93)，导致骨关节炎。该处理导致关节的进行性变性和痛觉过敏的发展，在组织学和行为水平模拟在人中所观察到的。在治疗之后7天，实施药理学测试。
3.抗病毒药导致的神经病
通过静脉内途径单次给予25mg/kg的核苷逆转录酶抑制剂ddC(2′，3′-二脱氧胞苷)或d4T(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷)，处理成年雄性Sprague Dawley大鼠(150-200g，供应商Harlan)。给予这些抗HIV药物导致对机械刺激的显著异常性疼痛反应。在注射之后5天至10天发展爪压力阈值的最大减少。在10天实施测试。
4.链脲霉素导致的痛觉过敏
将胰腺毒素链脲霉素(STZ)给予啮齿类，可能通过模拟糖尿病性神经病，导致机械和热痛觉过敏。将50mg/kg的STZ腹膜内注射给大鼠(雄性成年Sprague Dawley大鼠，150-200g，供应商Harlan)，在毒素处理之后21天，在爪压力测试中测试机械痛觉过敏。
5.仙人掌毒素导致的痛觉过敏
将仙人掌毒素(RTX)，1型香草素受体的超***腹膜内给予大鼠，快速地减少来自原发性传入末端的神经递质辣椒素。这事件导致神经元损伤，其产生减少的热灵敏度和机械痛觉过敏，模拟人疱疹后的神经痛。
将200ug/kg的RTX i.p.注射给大鼠(雄性成年Sprague Dawley大鼠，150-200g，供应商Harlan)，在3周之后，在爪压力测试中测试机械痛觉过敏。
结果
1.化学治疗导致的神经病
本发明代表性化合物对紫杉醇导致的痛觉过敏的效果报道在表4中。本发明化合物显著减少采用爪压力测试测量的机械痛觉过敏。
表4
Figure BPA00001206209900331
在长春新碱和奥沙利铂导致的痛觉过敏模型中，0.3-10mg/kg p.o.的本发明化合物显示活性。
2.骨关节炎疼痛
本发明代表性化合物对MI A-导致的痛觉过敏的效果报道在表5和6中。本发明化合物显著减少采用爪压力测试(表5)或失能测试(表6)测量的机械痛觉过敏。
表5
表6
Figure BPA00001206209900351
3.其他慢性疼痛模型
在其他慢性疼痛模型中，0.3-10mg/kg p.o.的本发明化合物显示活性。

Claims (30)

1.通式(I)化合物
Figure FSB0000121554490000011
其中：
R基团是H；
Y是CH2、C＝O；
X是键、C＝O、SO2；
m是1，n是0；
A是下式的基团：
Figure FSB0000121554490000012
其中：
R1、R2、R4和R5独立地是H、卤素、C1-6烷基、氰基、或全卤代C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基或氰基；
条件是：
(i)如果同时地，Y是CH2，X是C＝O或SO2，并且R1、R2、R4和R5全部是氢，那么R3不是H、CH3；
(ii)如果Y是CH2，X是C＝O或SO2，那么A不是下式的基团：
Figure FSB0000121554490000021
其中：
R1、R2、R4和R5独立地是H、C1-6烷基、氰基、或全卤代C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基或氰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述烷基是C1-4烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中在基团A中，R1、R2、R4、R5中的一个或两个基团选自氢、卤素、氰基、三氟甲基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中在基团A中，R3选自氢、氰基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
5.根据权利要求1的化合物，其中R基团是H，Y是CH2，并且X是C＝O或SO2。
6.化合物，其选自：
(S)-(-)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(S)-(-)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(3，4-二氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(邻甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(间甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(R)-3-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(R)-(+)-4-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(S)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(S)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(2-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(3-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；和
2-对甲苯基-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗源于神经病或炎症的慢性疼痛。
8.根据权利要求7的应用，其中所述慢性疼痛存在于患有如下疾病的患者中，所述疾病是头痛、神经损伤或压迫、糖尿病、疱疹、由化疗药物、抗菌药或抗病毒药导致的疼痛、骨关节炎、幻肢、多发性硬化、纤维肌痛、腕和跗管综合征，复合性局部疼痛综合征。
9.如权利要求1-6任一项中所定义的化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的应用。
10.通式(I)化合物
其中：
R基团是H；
Y是CH2、C＝O；
X是SO2；
m是1，n是0；
A是下式的基团：
Figure FSB0000121554490000042
其中：
R1、R2、R4和R5独立地是H、卤素、C1-6烷基、氰基、或全卤代C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基或氰基；
条件是：
(i)如果同时地，Y是CH2，X是SO2，并且R1、R2、R4和R5全部是氢，那么R3不是H、CH3；
(ii)如果Y是CH2，X是SO2，那么A不是下式的基团：
Figure FSB0000121554490000051
其中：
R1、R2、R4和R5独立地是H、C1-6烷基、氰基、或全卤代C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、或氰基。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述烷基是C1-4烷基。
12.根据权利要求10的化合物，其中在基团A中，R1、R2、R4、R5中的一个或两个基团选自氢、卤素、氰基、三氟甲基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
13.根据权利要求10的化合物，其中在基团A中，R3选自氢、氰基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
14.根据权利要求10的化合物，其中R基团是H，Y是CH2，并且X是SO2。
15.化合物，其选自：
(S)-(-)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(S)-(-)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)2-(2-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)2-(3-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(3，4-二氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(邻甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(间甲苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-(+)-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(R)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(R)-3-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；
(R)-(+)-4-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈。
16.根据权利要求10-15任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗源于神经病或炎症的慢性疼痛。
17.通式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗源于神经病或炎症的慢性疼痛，
Figure FSB0000121554490000061
其中：
R基团是H；
Y是CH2、C＝O；
X是键、C＝O、SO2；
m是1，n是0；
A是下式的基团：
Figure FSB0000121554490000071
其中：
R1、R2、R4和R5独立地是H、卤素、C1-6烷基、氰基或全卤代C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基或氰基。
18.根据权利要求17的应用，其中所述烷基是C1-4烷基。
19.根据权利要求17的应用，其中在基团A中，R1、R2、R4、R5中的一个或两个基团选自氢、卤素、氰基、三氟甲基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
20.根据权利要求17的应用，其中在基团A中，R3选自氢、氰基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
21.根据权利要求17的应用，其中R基团是H，Y是CH2，并且X是C＝O或SO2。
22.通式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗源于神经病或炎症的慢性疼痛
Figure FSB0000121554490000081
其中：
R基团是H；
Y是CH2、C＝O；
X是SO2；
m是1，n是0；
A是下式的基团：
Figure FSB0000121554490000082
其中：
R1、R2、R4和R5独立地是H、卤素、C1-6烷基、氰基或全卤代C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基或氰基。
23.根据权利要求22的应用，其中所述烷基是C1-4烷基。
24.根据权利要求22的应用，其中在基团A中，R1、R2、R4、R5中的一个或两个基团选自氢、卤素、氰基、三氟甲基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
25.根据权利要求22的应用，其中在基团A中，R3选自氢、氰基或甲基，而A的其他取代基表示氢。
26.根据权利要求22的应用，其中R基团是H，Y是CH2，并且X是SO2。
27.包含根据权利要求1-6或10-15任一项的化合物的药物组合物，其含有药用可接受的添加剂。
28.根据权利要求27的药物组合物，其还包含选自化疗药物、抗菌药、抗病毒药和镇痛药的药物。
29.制备如权利要求10所述的式(I)化合物的方法，其包括将式(II)化合物，
Figure FSB0000121554490000091
与具有A-X结构部分的化合物反应，其中，在式(II)中，R、Y、m、n如权利要求10中所定义；在A-X结构部分中，A和X如权利要求10中所定义。
30.根据权利要求29的方法，该方法用于制备式(I)化合物，其中X是SO2，其中所述式(II)化合物与下式化合物反应，
Figure FSB0000121554490000092
其中A如权利要求10中所定义，并且W是卤素。
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