MX2010009228A - Compuestos biciclicos que contienen nitrogeno que actuan en estados de dolor cronico. - Google Patents

Abstract

El invento se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en donde los grupos R son, independientemente, H, C1-6alquilo, arilo, CF3; Y es CH2'C=O; X es un enlace, C=O, SO2' o C=N-CN; m es 0,1; n es 0,1; A es un heterociclo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido como se define en la especificación. Los compuestos actúan en condiciones de dolor crónico de diversos orígenes; se pueden administrar solos o con otras drogas. La mayoría de los compuestos son nuevos. El invento incluye un proceso para preparar dichos compuestos, y composiciones farmacéuticas adecuadas para ser administradas a un paciente.

Description

COMPUESTOS BICÍCLICOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO QUE ACTÚAN EN ESTADOS DE DOLOR CRÓNICO CAMPO DE LA INVENCIÓN El invento actual está relacionado a compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A diferencia del dolor aguda que ejerce una acción fisiológica importante que alerta al organismo del peligro o daño inminente, no está involucrado el dolor crónico en ninguna acción protectora. Se puede dividir el dolor crónico en dos categorías principales: dolor infamatorio y dolor neuropático crónico. Se debe el último a una lesión directa por noxa en las vías nerviosas, lo que puede ser infecciosa, metabólica, vascular u otra. En el dolor inflamatorio crónico los tejidos lesionados liberan factores alogénicos que a la vez dañan los terminales nerviosos y crean un mecanismo vicioso que mantiene y potencia la percepción de dolor. El dolor crónico, tanto de origen neuropático como inflamatorio, es un aspecto epidemiológico de una condición de necesidad médico insatisfecho: de hecho hoy en día es un área que necesita mejorías asombrosas debido a que los tratamientos son poco efectivos y que están presentes una plétora de efectos secundarios nocivos.

Cada vez más pacientes sufren de dolor neuropático iatrogénico, inducido por terapias anti-tumorales usadas en la oncología moderna. Específicamente las medicinas derivadas de taxol, cisplatina y vincristina, están entre las medicinas que más a menudo inducen la insurgencia de neuropatías de dolor. Actualmente no existen tratamientos efectivos y/o bien tolerados para dicho tipo de dolor. De hecho, potentes agentes analgésicos clásicos, por ejemplo lamotrigina (Renno S.l. 2006, J. Clin. Oncol. Procedimientos de la reunión anual ASCO Parte 1, vol. 23, No 16S:8001 ) o nortriptilina (Hammack J.E. 2002, Pain 98:195-203) son absolutamente insatisfactorios basado en su índice terapéutico. Comúnmente se usan inhibidores análogos de los nucleósidos de la transcriptasa reversa (ddC, d4T, AZT) como medicinas antivirales usados en el tratamiento del SIDA. A menudo dichas medicinas causan una insurgencia de neuropatías periféricas con varios grados de severidad después de tratamiento prolongado. Como es el caso de los agentes quimioterapéuticos, pueden ser incentivos fuertes dichas síntomas para acortar o suspender dichas terapias que salvan vidas. Son claramente distintos los patrones de dichas neuropatías a aquellas inducidas por el progreso del SIDA; de hecho se caracterizan por un inicio abrupto de molestias de ardor intenso en ambas manos y pies en alrededor de la décima semana del tratamiento. Por lo contrario, neuropatías inducidas por HIV tienen una evolución muy lenta (Dubinsky R.M. 1989, Muscle Nerve 12:856-860). En cuanto a neuropatías inducidas por quimioterapia, es difícil tratar dicho tipo de dolor. El antidepresivo tricílico amitriptilina y el bloqueador del canal de sodio mexiletina, efectivo en varias formas de neuropatías periféricas dolorosas, no mostró un efecto significativo en dicho tipo de dolor neuropático (Kieburtz K. 1998 Neurology 51 :1682-1688). La Gabapentina mostró alguna eficacia, aunque los pacientes con síndromes severos rara vez alcanzan resultados satisfactorios y se requiere de la administración adicional de narcóticos (McArthur J.C. 2001 , The Hopkins HIV report. http://www.hopkins-aids.edu/publications/report/may01 _2.html). Pueden ser causadas otras formas de dolor neuropático por infecciones virales. Por ejemplo, está causada la neuralgia posherpética por la reactivación, mucho tiempo después de la infección, del virus varicela-zoster. Se caracteriza dicho tipo de neuropatía por el desarrollo de fuerte alodinia mecánica, pérdida frecuente de sensibilidad hacia estímulos termales y dolor intermitente espontáneo. La intensidad del dolor compromete la calidad de vida de pacientes que sufren de dicha condición. El dolor llamado cefalalgia es de alta relevancia epidemiológica. Cuando ocurre la cefalea de manera paroxística, con episodios recurrentes que duran horas y hasta días, y se asocia con una enfermedad general, se llama hemicrania. El tratamiento actual para la hemicrania involucra el uso de distintos tipos de agentes analgésicos, desde medicinas anti-inflamatorias no-esteroides (AINEs) hasta opiodes, medicinas antihistamínicas y derivados ergotaminas. En la última década se ha usado antagonistas 5HT2 triptano; muchas veces pueden bloquear un ataque al principio, si se administra de manera oportuna. Todos los tratamientos anteriores muestran limitantes serios en cuanto a eficacia y toxicidad. En los casos más severos, en donde recurren ataques dolorosos varias veces por semana se lleva a cabo una terapia preventiva con medicinas antiepilépticas, bloqueadores beta y antidepresivas. El resultado máximo que se puede lograr con dichas terapias preventivas es una reducción de 50% en la frecuencia e intensidad de los ataques dolorosos, más no su remisión definitiva. El dolor infamatorio es otro tipo de dolor crónico. Está causado por la liberación de mediadores que o activan directamente los nocioceptores localizados en las aferentes primarias, o bajan el umbral de activación, así incrementado la sensibilidad a estímulos dolorosos o no-dolorosos de distinta naturaleza. Las aferentes primarias excitadas pueden a la vez liberar neurotransmisores que pueden estimular las células inmunes reclutadas por el proceso inflamatorio que causa la liberación de mediadores inflamatorios adicionales. Dicho fenómeno, llamado 'inflamación neurogénica', lleva a una autoamplificación de la sintomatología del paciente. Una forma especialmente grave y dolorosa de dicha patología es la osteoartritis. La osteoartritis es una forma de artritis degenerativa que causa la descomposición y eventual desaparición del cartílago en una o más articulaciones. El síntoma más común relacionado a dicha patología es el dolor en la articulación afectada que incrementa en proporción a la cantidad de uso de la articulación. Conforme progresa la enfermedad hay dolor en descanso y después nocturno. Aunque ya este demostrada cierta correlación entre el dolor y la extensión del daño en la articulación, es obscura la etiología precisa de dicho tipo de dolor; de hecho, los pacientes con daños relativamente pequeños en las articulaciones sufren de dolor muy intenso y viceversa: dicho hecho sugiere que no es dolor meramente inflamatorio, sino que está presente un componente neuropático también. Tratamientos recomendados incluyen AINEs, esteroides y opiodes; pero está asociado el uso de dichas medicinas con la ¡nsurgencia de efectos secundarios severos; además, en muchas instancias muestran eficacia plena ( 2000 Arthritis Rheum. 43:1905-1915).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento actual refiere a compuestos de la formula general (I) (I) en donde: los grupos R son, independientemente, H, C^ alquilo, arilo, o CF3; Y es CH2 o C=0 X es un enlace, C=0, S02, o C=N-CN m es 0 o 1 n es 0 o 1 A es un heterociclo, o un grupo de la fórmula: en donde: R1, R2, R4 y R5 son, independientemente, H, halógeno, C1-6 alquilo, C,. 6alcoxi, ciano, arilo, hidroxi, amino, C 6 alquilamino, dKC^alquiloíamino, aminoC,. 6alquilo, (C^alquiloJaminoC^alquilo, dKC^alquiloJaminoC^alquilo, carboxi o perhaloC^alquilo; R3 es H, perhaloC^alquilo, halógeno, C^alquilo, C,.6alcox¡, ciano, carboxi, hidroxi, C,.6alquilamino, d C^alquiloJamino, amino C^alquilo, (C^alquilo) aminoC,.6alquilo, o dKC^alquilojaminoC^alquilo; o dos grupos adyacentes escogidos entre R1 , R2, R3, R4, R5 pueden formar un grupo metilenodioxi o etilenodioxi. Son útiles dichos compuestos en el tratamiento de cualquier condición de dolor crónico; particularmente dolor crónico de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo migraña y dolor de cabeza, epilepsia y disquinesias asociado con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA. Más adelante se enlistan ejemplos de enfermedades específicas tratadas o prevenidas por los compuestos del invento. Muchos de los compuestos de la formula (I) son compuestos nuevos: representan en si un objeto más del invento. Además el invento incluye un proceso para sintetizar dichos compuestos y composición farmacéutica para su administración a un paciente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la formula (I) anterior, todos los grupos "alquilo" pueden ser indistintamente lineales o ramificados; de preferencia dichos grupos alquilos son grupos CMalquilo, de mas preferencia metilos o etilos. De preferencia todos los grupos "arilos" son grupos C5.,0arilos, específicamente fenilo y naftilo. El término "heterociclo" significa anillos sencillos o fusionados, saturados o no-saturados, y consisten en hasta cuatro heteroátomos, escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Todos los grupos alquilos, arilos o heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente una o más veces con, por ejemplo, halógeno, C,.6alquilo, C,.6alcoxi, hidroxi, amino, C^alquiloamino, dKC^alqui amino, amino C,.6alquilo, (C,. galquiloJaminoC^alquilo, dKC^alquiloJaminoC^alqilo, carboxi, ciano o perhalo C,. 6alquilo. Pueden estar conectados en cualquier posición de los anillos en donde están dibujados los grupos R mostrados en la formula (I): así el anillo del dibujo superior contiene un grupo R, y el anillo del dibujo inferior contiene dos grupos R, con todos los R escogidos independientemente entre los significados arriba definidos. En especial en el anillo pirazina, se pueden conectar los dos grupos R a distintos miembros del anillo, así como al mismo miembro del anillo: en el último caso, en donde ambos R representan un C).6alquilo idéntico, forman un geminal, por ejemplo gem-dimetilo. De preferencia, R es H o CMalquilo; más preferentemente, R es H, metilo o etilo; y de todavía más preferencia, R es H. De preferencia, X es una unión, C=0, S02; mas preferentemente, X es una unión o S02. De preferencia, A es arilo, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil; mas preferentemente, A es arilo sustituido por halógeno, ciano, trifluorometil, metilo; todavía más preferente, A es 2-fluorofenil y 3-fluorofenil.

Los siguientes son compuestos específicos de la formula (I) del invento actual: (S)-(-)2-(2-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]piraz¡n-6(7H)-ona; (S)-(-)2-(3-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)2-(2-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)2-(3-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(3,4-d¡fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(o-tolilsulfonil)hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(m-tolilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]piraz¡n-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(2-(trifluorometil)fenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(6-oxohexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-2(l H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R)-3-(6-oxohexahidropirrolo[l ,2-a]pírazin-2(l H)-¡lsulfonil)benzonitrilo; (R)-(+)-4-(6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(l H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R)-2-(2-metoxifenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(3-metoxifenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(piridin-3-ilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(piridin-2-¡lsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S)-2-(2-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S)-2-(3-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(2-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazín-6(7H)-ona; (R)-2-(3-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S)-(-)-2-(3-metilisoxazole-5-carbonil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona; 2-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 2-p-Tolil-tetrahidro-pirrolo[l ,2-a]p¡raz¡ne-1 ,6-diona; 2-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-octahidro-p¡r¡do[1 ,2-a]piraz¡n-6-ona; 2-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-3 -dimetil-hexahidro-pirrolo[l ,2-c]imidazol-5-ona; 3,3-D¡met¡l-2-p-tol¡l-tetrahidro-p¡rrolo[1 ,2-c]¡m¡dazol-1 ,5-diona Los compuestos de la formula (I) pueden exhibir estereoisomerismo debido a la presencia de átomos quiriles y/o enlaces múltiples. Por lo tanto, el invento actual extiende a estereoisómeros de los compuestos de la formula (I), incluyendo racémicos y mezclas en donde están presentes los enantiómeros en cualquier proporción, enantiómeros, diastereoisómeros y isómeros geométricos. El invento actual también incluye compuestos etiquetados isotópicamente, que son idénticos a aquellos enlistados en la formula (I) y siguientes, salvo por el hecho de que uno o mas átomos se reemplazan con un átomo con una masa atómica o número atómico diferente a las masas atómicas y números atómicos que se encuentran normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos del invento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbón, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor, iodo y cloro, por ejemplo 2H, 3H, UC, 13C, ,4C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, l8F, 35S, 18F, 36CI, l23l y ,25l. Están dentro del alcance del invento actual los compuestos del invento actual y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los antemencionados isótopos y/o otros isótopos de otros átomos. Los compuestos etiquetados isotópicamente del invento actual, por ejemplo aquellos en donde se incorporan isótopos radioactivos como 3H, 14C, son útiles en pruebas de distribución de drogas y/o tejido de sustrato. Se prefieren de manera especial isótopos tritiados, por ejemplo, 3H, y Carbón-14, por ejemplo, 14C, por la facilidad de preparación y detectibilidad. Son especialmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones) los isótopos nC y ,8F, los isótopos 125l son especialmente útiles para SPECT (tomografía por computerizado por emisión de un solo fotón), todos ellos útiles en IRM cerebral. Además, la sustitución de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio, por ejemplo 2H, puede rendir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media ¡n vivo aumentado o requerimientos de dosis disminuida, y así se les pueden preferir bajo ciertas circunstancias. Generalmente se pueden prepara los compuestos de la formula (I) etiquetados isotópicamente y los que siguen del invento actual a través de los procedimientos revelados en los siguientes Esquemas y/o Ejemplos, a través de sustituir un reactivo no-etiquetado isotópicamente con un reactivo etiquetado isotópicamente fácilmente accesible. Los compuestos de la formula (I) son compuestos nuevos, con excepción de los que se especifiquen en seguida. Los nuevos compuestos en si representan otra incorporación del invento actual y se incluyen así dentro del alcance actual. Los nuevos compuestos son descritos por la formula (I) como se definió con anterioridad, con los siguientes condicionantes: (i) Cuando simultáneamente Y es CH2, X es C=0 o S02, m es 1 , n es 0 y R1 , R2, R4 y R5 todos son hidrógeno, entonces R3 no es H, F, Cl, OCH3. CH3; (ii) Cuando simultáneamente Y es CH2, X es C=0, m es 1 , n es 0 o 1 , y Rl , R4 y R5 (o Rl , R2 y R5) todos son hidrogeno, entonces R2 con R3 (o R3 con R4) no forma un grupo metilenodioxi o etilenodioxi. (¡ü) Cuando simultáneamente Y es CH2 y ambos m y n son 1 , entonces el grupo A-X tomado en su conjunto no es 4-fluorobencenosulfonil o benzoilo no-sustituido. Se sabe que los compuestos negados por (i) son conocidos de EP-A- 1 1 18612; los negados por (i¡) y (ni) se conocen a través de Bioorg. Med. Chem, 12(2004), 71 -85. El invento actual también proporciona los procesos para preparar los compuestos de la formula (I). Se pueden prepara los compuestos de la formula (I) en donde X es C=0 o S02, de aquí en adelante llamado la formula (la), como se describe en la Esquema 1 , haciendo reaccionar un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III), en donde R, Y, n, m y A son como se definió para la fórmula (I) y W es halógeno.

En un procedimiento típico, se disuelve un compuesto de la formula (II) en un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano, acentonitrilo, dimetilformamida o mezclas de los mismos, en la presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada, por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio, y enseguida se agrega un compuesto de la formula (III) en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, acentonitrilo, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a la anterior mezcla de reacción a una temperatura adecuada, típicamente entre 0°C y temperatura ambiente. Después de mezclar durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 24 horas a una temperatura adecuada, típicamente entre 0°C y temperatura ambiente, se evapora el solvente, se recolecta el residuo con agua y un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano. Después de la extracción, se recolecta la fase orgánica, y se seca con, por ejemplo, sulfato de sodio y se remueve el solvente a través de evaporación. Se puede purificar el producto crudo, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR. Se puede prepara los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un enlace, de aquí en adelante llamado fórmula (Ib), según la Esquema 2, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (IV), en donde R, Y, m, n y A se definen como fórmula (I) y W es como se definió con anterioridad.

Esquema 2 En un procedimiento típico, se disuelve un compuesto de la fórmula (II) en un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, en seguida se agrega el compuesto de la fórmula (IV), junto con Cul y una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio y se mezcla la mezcla resultante a una temperatura adecuada, típicamente entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 16 horas. Se evapora el solvente y se tritura el residuo resultante con un solvente adecuado, por ejemplo acetato etílico, en seguida se remuevan los sólidos residuales a través de filtración, se lava la solución orgánica con agua o una solución acuosa saturada de cloruro de socio, en seguida se seca con, por ejemplo, sulfato de sodio y se evapora el solvente. Se puede purificar el producto crudo, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR. Se puede prepara los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un grupo C=N-CN, de aquí en adelante llamado fórmula (le), como se describe en la Esquema 3, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (V), en donde R, Y, m, n y A tienen los significados definidos para la fórmula (I) y Q es un C,.4alquilo lineal o ramificado, bajo las condiciones descritas en la Patente de los Estados Unidos de Norte América 5925648.

Esquema 3 Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (II) en donde n es 0, Y es CH2 y R y m son como se define para la fórmula (I), de aquí en adelante llamado fórmula (lia) según la secuencia de reacción ilustrada en la Esquema 4, en donde se convierte un compuesto de la fórmula (VI) en el metanosulfonato correspondiente (VII) (paso A), que en seguida en el paso B se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VIII) para dar como resultado un compuesto de la fórmula (IX), que a la vez se convierte en un metanosulfonato correspondiente (X) en el paso C y se cicliza al compuesto (XI) en el paso D. Finalmente, el paso E de desbencilación rinde los compuestos de la fórmula (Na).

Esquema 4 Típicamente se lleva a cabo el Paso A a través de disolver un compuesto de la fórmula (VI) en un solvente adecuado, por ejemplo cloroformo libre de etanol, y en seguida a una temperatura adecuada, típicamente de entre 0°C y temperatura ambiente, se le agrega una base adecuada, por ejemplo trietilamina, seguido por cloruro de metanosulfonil, mezclando la mezcla durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 1 2 horas, a una temperatura adecuada, típicamente entre 0°C y temperatura ambiente. En seguida se diluye la mezcla de reacción con un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, y se lava con una solución acuosa en una base adecuada, por ejemplo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. En seguida se seca la solución orgánica con, por ejemplo, sulfato de sodio y se evapora. Se puede purificar el producto crudo, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (VII) que se va a procesar en el Paso B. Típicamente se lleva a cabo el Paso B a través de calentar un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) en un horno de microondas a una temperatura adecuada, típicamente entre 50°C y 1 50°C, de preferencia a 130°C, durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 10 y 60 minutos, de preferencia 40-45 minutos, en seguida se divide el residuo entre agua y un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre, por ejemplo sulfato de sodio, y se evapora el solvente. Se puede purificar el producto crudo, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (IX) que se va a procesar en el Paso C. Se puede llevar a cabo el Paso C siguiendo las condiciones reportadas en el anterior Paso A, rindiendo un compuesto de la fórmula (X) que se va a procesar en el Paso D. Típicamente se lleva a cabo el Paso D a través de disolver un compuesto de la fórmula (X) en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo o tetra hidrofurano o mezclas de ellos, en seguida se agrega una base adecuada, por ejemplo hidruro sódico, a una temperatura adecuada, típicamente entre 0°C y temperatura ambiente. Después de mezclarlo a una temperatura adecuada, típicamente entre 0°C y temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 24 horas, de preferencia entre 4 y 16 horas, se remueve el solvente y se recoge el residuo con agua y se extrae con un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano o acetato de etilo. Se puede lavar la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, en seguida se seca con, por ejemplo, sulfato de sodio y en seguida se evapora. Se puede purificar el producto crudo, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (XI) que se va a procesar en el Paso E. Típicamente el Paso E es una reacción de debencilación, que se puede llevar a cabo, por ejemplo en condiciones de transferencia de fase, a través de disolver un compuesto de la fórmula (XI) en un solvente adecuado, como un alcohol, por ejemplo metanol, se agrega una fuente adecuada de hidrógeno, por ejemplo formiato de amonio seguida por un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón, en seguida se caliente la mezcla de reacción a una temperatura adecuada, típicamente una temperatura de reflujo, durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 8 horas, de preferencia entre 2 y 3 horas. Se remueve el catalizador a través de filtración y se evapora el solvente. Se puede purificar el producto crudo, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (lia). Se puede preparar los compuestos de la fórmula (II) en donde n es 1 , Y es CH2 y R y m son como se define par la fórmula (I), de aquí en adelante llamado la fórmula (llb) como se describe en la Esquema 5, en donde hace reacción un compuesto de la fórmula (XII) en el Paso F con un compuesto de la fórmula (Xíll), en donde R, W y Q son como se definió con anterioridad, para rendir un compuesto de la fórmula (XIV) que en el Paso G se convierte en la formula (llb).

Esquema 5 (Xii) (xiii) (Xiv) (Hb) Típicamente se lleva a cabo el Paso F a través de disolver un compuesto de la fórmula (XII) en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y en seguida se le agrega dicha solución a una solución de una base adecuada en un solvente adecuado, por ejemplo una solución de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte, por ejemplo atmósfera de nitrógeno o argón, a una temperatura adecuada, típicamente entre -78°C y -20°C. Después de mezclarlo durante un período adecuado, típicamente entre 5 y 60 minutos, se agrega una solución de un compuesto de la fórmula (XIII) en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, a la solución anterior y se sigue mezclando durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 2 y 20 horas, a una temperatura adecuada, típicamente entre -78°C y temperatura ambiente; en seguida se tiempla la solución con, por ejemplo una solución saturada de cloruro de amonio, en seguida se le extrae con un solvente adecuado, por ejemplo acetato etílico. Se seca la fase orgánica con, por ejemplo sulfato de sodio y en seguida se evapora el solvente. Se puede purificar el producto crudo, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (XIV) que se va a procesar en el Paso G. Típicamente el paso G es una reacción de hidrogenación que se puede llevar a cabo a través de disolver un compuesto de la fórmula (XIV) en un solvente adecuado, por ejemplo etanol, y en seguida se le agrega un catalizador, por ejemplo paladio en carbón, y en seguida se hidrogena la mezcla de reacción a un presión de hidrogeno adecuado, típicamente entre 20 y 50 psi, durante un período de tiempo, típicamente entre 1 y 24 horas. Se remueve el catalizador con filtración, se evapora el solvente y se puede purificar el producto en bruto, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (llb). Se puede preparar los compuesto de la fórmula (II) en donde n es 0, Y es C=0 y R y m son como se define para la fórmula (I), de aquí en adelante llamado la fórmula (lie), como se describe en la esquema 6, convirtiendo un compuesto de la fórmula (XV) en un compuesto de la fórmula (XVI) (paso H), en donde Q es como se definió con anterioridad, en seguida se hace reaccionar dicho compuesto de la fórmula (XVI) con un compuesto de la fórmula (XVII) en el paso I para rendir un compuesto de la fórmula (XVIII) que en el paso J se convierte en un compuesto de la fórmula (lie).

Esquema 6 El paso H es una reacción de esterificación típica, que se puede llevar a cabo, por ejemplo a través de disolver el compuesto de la fórmula (XV) en un solvente alcohólico adecuado de la fórmula Q-OH, es decir metano o etano, y en seguida agregar una resina ácida del intercambio de cationes (por ejemplo, Amberlyst® 15) y se mezcla la mezcla resultante durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 24 horas, a una temperatura adecuada, típicamente entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo; después de remover los materiales insolubles a través de filtración y evaporar el solvente, se obtiene un compuesto de la fórmula (XVI), que se puede purificar, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, antes de procesarlo en el paso I. Típicamente se lleva a cabo el paso I a través de disolver un compuesto de la fórmula (XVI) en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, y en seguida agregar una base adecuada, por ejemplo hidruro sódico, a una temperatura adecuada, típicamente entre -10°C y temperatura ambiente, en seguida después de mezclar durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 15 min y 2 horas, se agrega a la mezcla de reacción anterior una solución de un compuesto de la fórmula (XVII) en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo y se sigue mezclando durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 24 horas, a una temperatura adecuada, típicamente entre -10°C y temperatura ambiente. Se evapora el solvente, se divide el residuo entre agua y un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, se seca la fase orgánica con, por ejemplo, sulfato sódico y se evapora. Se puede purificar el producto en bruto, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (XVIII) que se procesará en el paso J. El paso J es una reacción de hidrogenación típica, que se puede llevar a cabo a través de disolver el compuesto de la fórmula (XVIII) en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, en seguida agregar un catalizador adecuado, por ejemplo oxido de platino, y hidrogenar la mezcla de reacción resultante a una presión de hidrógeno adecuado, típicamente entre 20 y 50 ps¡, durante un período de tiempo adecuado, típicamente entre 1 y 24 horas. Después de remover el catalizador a través de evaporación y evaporar el solvente, se puede purificar el producto en bruto, de ser necesario, a través de métodos de purificación convencionales, por ejemplo cromatografía de columna, trituración, cristalización o preparativo CLAR, rindiendo un compuesto de la fórmula (lie). Son compuestos conocidos o disponibles comercialmente los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (VII), (VIII), (XII), (XIII), (XV) y (XVII) o se puede preparar como se describe en los textos de referencia sobre metodología sintética, por ejemplo March's Advanced Organic Chemistry (La química orgánica avanzada de March), Sexta Edición (2007), Wiley Interscience. Se puede preparar los compuestos de la fórmula (V) como se describe por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 3225077. Según el invento actual, se puede usar los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de cualquier condición de dolor crónico, particularmente aquellos de origen neuropático o inflamatorio; el dolor crónico puede originarse, por ejemplo, por neuropatías de daño o compresión de nervios, polineuropatías diabéticas, neuralgia postherpética o puede ser el efecto secundario de tratamientos con otras drogas. Ejemplos de tratamientos que causan dolor crónico son aquellos con agentes quimioterapéuticos (en donde el agente quimioterapéutico es, por ejemplo taxol y derivados del mismo, cisplatino, oxaliplatino o alcaloides vinca en pacientes oncológicos), agentes antibacterianos (por ejemplo metronidazol o isoniazid), agentes antivirales (especialmente inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa reversa (ddC, d4T, AZT en pacientes VIH). Otros ejemplos de condiciones de dolor crónico que se puede tratar con el invento son aquellos asociados con osteoartritis, miembro fantasma, esclerosis múltiple u otras enfermedades autoinmunes inflamatorias, neuropatías, fibromialgia, síndrome del túnel carpió o tarsiano, cephalea, migraña y síndrome complejo de dolor regional (CRPS). También son útiles los compuestos del invento en el tratamiento de epilepsia y disquínesia asociada con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA. Según el invento actual, se pueden administrar los compuestos de la fórmula (I) tal como o en asociación con cualquier otro principio activo útil en el tratamiento o prevención de las arriba mencionadas enfermedades. Ejemplos no-limitantes de otros principios activos que se pueden usar en asociación con los compuestos del invento son, por ejemplo gabapentina o pregabalina para el tratamiento del dolor crónico. También es parte del invento la administración de compuestos de la fórmula (I) en asociación con principios activos que presentan como efecto secundario la insurgencia de dolor crónico, en particular drogas antitumorales y antivirales; ejemplos no-limitantes de dichas drogas son taxol, vincristina, cisplatino, oxaliplatino entre los agentes antitumorales, inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa reversa (ddC, d4T, AZT) entre las drogas antivirales.

También se puede usar el compuesto de la fórmula (I) antes del tratamiento quimioterapéutico para prevenir el desarrollo de dolor crónico. En dicho caso se inicia el tratamiento con el compuesto del invento antes del tratamiento quimioterapéutico y posiblemente continuo conjuntamente en adelante. Son útiles los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de posibles síntomas de neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia (CIPN) que se desarrollan después de la conclusión del tratamiento con drogas quimioterapéuticas; en dicho caso se inicia (o se continua) el tratamiento con compuestos de la fórmula (I) después de concluido el tratamiento quimioterapéutico. Se puede preparar los compuestos de la fórmula (I) en la forma de sales e hidratos. Sales adecuadas son sales farmacéuticamente aceptables. Hidratos adecuados son hidratos farmacéuticamente aceptables. Se tiene que adaptar el régimen terapéutico para los distintos síndromes clínicos para el tipo y gravedad de la patología o las patologías que se van a tratar, tomando en cuenta también la ruta de administración, la forma en la cual se administra el compuesto y la edad, peso y condiciones del sujeto involucrado. Se puede administrar los compuestos del invento a dosis que varían, por ejemplo, entre 10 hasta alrededor de 1500 mg/día. El invento abarca composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula (I) útiles en los arriba mencionados tratamientos. Las cantidades del principio activo son las citadas con anterioridad, expresadas en mg/día. Se puede formular farmacéuticamente los compuestos del invento según las metodologías conocidas. Se pueden escoger las varias composiciones farmacéuticas según las necesidades de tratamiento.

Se pueden prepara dichas composiciones a través de mezclarlas y se puede adaptar de manera adecuada para la administración oral o parenteral, y como tal, se puede administrar en la forma de tabletas, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, pildoras, soluciones líquidas para inyecciones o infusiones, suspensiones o supositorios. Usualmente se surten las tabletas y capsulas para la administración oral en unidades de dosis y pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo aglutinantes, relleno, diluyentes, agentes de tableteado, lubricantes, detergentes, desintegrantes, colorantes, agentes saborizantes y humectantes. Se pueden cubrir las tabletas conforme los métodos conocidos en el arte. Rellenos adecuados incluyen por ejemplo celulosa, manitol, lactosa y agentes similares. Desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona, y derivados de almidón, por ejemplo glicolato de almidón sódico. Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Agentes humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, lauril sulfato de sodio. Se pueden preparar dichas composiciones orales sólidas con métodos convencionales de mezclar, llenar y tabletear. Se pueden repetir las operaciones de mezclar para dispersar el agente activo en las composiciones que contienen grandes cantidades de rellenos. Son convencionales dichas operaciones. Se puede proporcionar las composiciones líquidas orales en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o grasas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires en la forma de un producto seco que se reconstituya con agua u otro líquido adecuado al momento de usarlo. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, por ejemplo agentes de suspensión, como sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, como lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; portadores no acuosas (que pueden incluir grasas comestibles) por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres grasos, como esteres de glicerina, propilenglicol o etilalcohol; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato metil o propil o ácido ascórbico y si así lo desea, saborizantes y colorantes convencionales. Formulaciones orales pueden incluir formulaciones de liberación sostenida convencionales, por ejemplo tabletas o gránulos con recubierto entérico. Para la administración parenteral, se puede preparar unidades de dosis fluidas que contienen los compuestos activos y un vehículo estéril. Se puede suspender o disolver los compuestos activos, dependiendo del vehículo y la concentración. Normalmente se preparan las soluciones parenterales a través de disolver el compuesto en un vehículo y esterilizarlo a través de filtración, antes de llenar ampollas o ampolletas adecuadas y sellarlas. Se puede disolver de manera ventajosa adyuvantes, por ejemplo anestesias locales, conservantes y agentes tampones, en el vehículo. Con el fin de incrementar la estabilidad, se puede congelar la composición después de llenar las ampollas y se puede remover el agua al vacío. Se preparan las suspensiones parenterales esencialmente de la misma manera, con la diferencia de que se pueden suspender los compuestos activos en lugar de disolverlos en el vehículo, y se pueden esterilizarlos a través de exposición a óxido de etileno antes de suspenderlos en el vehículo estéril. Se puede incluir de manera ventajosa un agente tensoactivo o humectante con el fin de facilitar la distribución uniforme del compuesto del invento actual.

Otro método para la administración del compuesto del invento actual refiere a un tratamiento tópico. Las formulaciones tópicas pueden contener por ejemplo ungüentos, cremas, lociones, geles, soluciones, pastas y/o pueden contener liposomas, micelas y/o microesferas. Otro método para la administración de los compuestos del invento actual es la entrega transdermal. Típicamente las formulaciones transdermales incluyen vectores acuosos y no-acuosos convencionales, por ejemplo cremas, aceites, lociones o pastas o pueden ser en la forma de membranas o parches medicados. Como es práctica común, normalmente las composiciones estáin acompañadas de instrucciones escritas o impresas, para el uso del tratamiento involucrado. En seguida se proporcionan ejemplos del invento actual para propósitos meramente ilustrativos y no-limitantes.

PARTE EXPERIMENTAL Química Descripción 1 (+)-Ácido metanosulfónico (S)-5-oxo-pirrolidina-2-ilmetil ester Se agregó a través de goteo a 0°C trietilamina (TEA) (2.63 g, 26.04 mmol) y cloruro de metanosulfonil (2.38 g, 20.84 mmol) a una solución, disponible comercialmente (S)-(+)-5-hidroximetil)pirrolidina-2-ona (2 g, 17.36 mmol) en CHCI3 (60 mi) libre de etanol. Se dejó la mezcla agitando a temperatura ambiente durante 3 horas, en seguida se diluyó con diclorometano (DCM) (60 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 x 30 mi). Después de secar (Na2S04) se removió el solvente en presión reducida y se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCM/MeOH 9/1 respectivamente) para rendir el compuesto titular como un sólido amarillo claro (2.2 g, rendimiento 65%). m.p. 72-74°C. [Q]d25 = +18.54 (c = 1 , 96% EtOH) ?-NMR (300 MHz, CDCI3, d ppm): 6.21 (br. s., 1 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.24 - 2.47 (m, 3 H), 1.80 - 1 .94 (m, 1 H). UPLC/MS: 194 (MH+).

Descripción 2 (S)-(+)-5-((Bencil(2-hidroxiethilo)amino)metilo)pirrolidino-2-ona Se calentó una mezcla de (+)-ácido metanosulfónico (S)-5-oxo-pirrolidino-2-ilmetilo ester (500 mg, 2.59 mmol) y 2-(bencilamino)etanol (1 .56 g, 10.36 mmol) a 130°C en un horno de microondas (Personal Chemistry Emrys™ Optimizer) durante 40 minutos. Se dividió el residuo entre agua y DCM, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó en vacio. Se purificó el producto bruto a través de cromatografía de columna (DCM/MeOH) desde 95/5 hasta 90/10 respectivamente) para rendir el compuesto titular como un aceite amarillo (620 mg, rendimiento 96%). [a]D25 = +38.54 (c = 1 , 96% EtOH). 'H-NMR (300 MHz, CDCI3, d ppm): 7.76 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.43 (m, 5 H), 3.62 -3.88 (m, 3 H), 3.37 - 3.62 (m, 3 H), 2.73 - 2.85 (m, 1 H), 2.47 - 2.63 (m, 3 H), 2.21 - 2.42 (m, 2 H), 2.02 - 2.21 (m, 1 H), 1.48 - 1.66 (m, 1 H). UPLC/MS: 249.1 (MH+).

Descripción 3 Ester etílico del ácido metanosulfónico 2-[bencil-((S)-5-oxo-pirrolidino-2-ilmetil)-amino] Se agregó TEA (2.85 g, 28.22 mmol) y cloruro de metanosulfonil (3.23 g, 28.22 mmol, en 10 mi de CHCI3) a 0°C a una solución de (S)-(+)-5-((bencil(2-hidroxietil)amino)metil)pirrol¡d¡n-2-ona (3.5 g, 14.1 mmol) en CHCI3 (55 mi) libre de etanol. Se permitió que la mezcla llegara a temperatura ambiente y se dejó revolviéndose durante 20 horas, en seguida se diluyó con DCM (60 mi) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (3x50 mi). Después del secado (Na2S04) se removió el solvente, se purificó el producto bruto a través de cromatografía de columna (DCM/ abs EtOH/ Eter de petróleo/ 33% NH4OH/ Et20 300/ 180/ 900/ 9.9/ 360 respectivamente) para rendir el compuesto del invento (rendimiento 2.9 g, 63%). UPLC/MS: 327.1 (MH+).

Descripción 4 (S)-(-)-2-Bencilhexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona Se disolvió ester etílico de ácido metanosulfónico 2-[bencil-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil) (2.9 g, 8.89 mmol) en un mezcla de CH3CN/THF (1 /1 , 40 mi) y en seguida se agregó 60% NaH (462 mg, 1 1 .56 mmol) como porción a temperatura ambiente a atmósfera de nitrógeno. Después de mezclar durante 16 horas, se removió el solvente al vacio y se removió el residuo con agua y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2SOJ y se evaporó al vacío. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCM/ abs EtOH/ Eter de petróleo/ 33% NH4OH/ Et20 300/ 180/ 900/ 9.9/ 360 respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un aceite amarillo (rendimiento 2 g, 97%). [a]D25 = -55.54 (c = 1 , 96% EtOH) ?-N R (300 MHz, CDCI3, d ppm): 7.26 - 7.40 (m, 5 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 3.60 - 3.73 (m, 1 H), 3.61 (d, 1 H), 3.52 (d, 1 H), 2.80 - 3.02 (m, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 1.94 - 2.22 (m, 2 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.50 - 1.66 (m, 1 H). UPLC/MS: 231 .1 (MH+).

Descripción 5 (S)-(-)-Hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona Se reflujo durante 2 horas una mezcla de (S)-(-)-2-bencilhexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona (2 g, 8.69 mmol), formiato de amonio (3.83 g, 60.8 mmol) y 10% Pd/C (500 mg) en MeOH (90 mi). Después de enfriar a temperatura ambiente, se removió el catalizador a través de filtración y se evaporó el solvente en vacio. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCM/ MeOH/ 32 % NH4OH, 70/ 30/ 3, respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un aceite incoloro (rendimiento 1 g, 82%). [a]D25 = -31 .46 (c = 1 , 96% EtOH). 'H-NMR (300 MHz, CDCI3, d ppm): 4.02 (ddd, 1 H), 3.45 - 3.63 (m, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 2.74 - 2.89 (m, 1 H), 2.61 (td, 1 H), 2.28 - 2.47 (m, 3 H), 2.08 - 2.25 (m, 1 H), 1.48 - 1.68 (m, 1 H).

Descripción 6 Ester de (-)-Ácido Metanosulfónico (R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmethil Se agregó por goteo a 0°C Et3N (6.9 g, 68.3 mmol) y cloruro de metanosulfonil (5.96 g, 52.0 mmol) a una solución comercialmente disponible de (R)-(-)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (5 g, 43.4 mmol) en CHCI3 (150 mi) libre de etanol. Se mantuvo mezclándose a temperatura ambiente durante 3 horas, y en seguida se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. Después de secado (Na2S04) se removió el solvente a presión reducida y se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCM/ MeOH/ 95/5 respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un sólido amarillo claro (rendimiento 5.9 g, 70%). [a]D25 = -19.16 (c = 1 , 96% EtOH). El espectro ?-NMR es idéntico al del análogo (S)-(+).

Descripción 7 (R)-(-)-5-((Bencil(2-hidroxiethil)amino)metil)pirrolidin-2-ona Se calentó en un horno de microondas (Personal Chemistry Emrys™ Optimizer) durante 45 minutos una mezcla de ester de (-)-ácido metanosulfónico (R)-5-oxo-pirrolidín-2-ilmethil (10.53 g, 54.5 mmol) y 2-(bencilamino)etanol (32.58 g, 215.5 mmol). Se separó el residuo entre agua y DCM, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. Se purificó el producto bruto a través de cromatografía de columna (DCM/ MeOH/ 95/5 respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un aceite amarillo (rendimiento 13.3 g, 98%). [a]D25 = -40 (c = 1 , 96% EtOH). El espectro 'H-NMR es idéntico al del análogo (S)-(+).

Descripción 8 Ester etílico del ácido metanosulfónico 2-[bencil-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmethil)-amino]. Se agregó a 0°C TEA (1.95 g, 19.34 mmol) y cloruro metanosulfonil (2.21 g, 19.34 mmol) a una solución de (R)-(-)-5-((bencil(2-hidroxletil)amino)met¡l)plrrolidin-2-ona (2.4 g, 9.67 mmol) en CHCI3 (80 mi) libre de etanol. Se permitió que se calentara la mezcla a temperatura ambiente y se mantuvo mezclándose durante 6 horas, y enseguida se diluyó con DCM (80 mi) y se lavó con una solución saturada de NaHC03. Después del secado (Na2S04) y de remover el solvente, se purificó el producto bruto a través de cromatografía de columna (DCM/ abs EtOH/ éter de petróleo/ 33% NH4OH/Et20 300/ 180/ 900/ 9.9/ 360 respectivamente) para rendir el compuesto del invento (rendimiento 2.3 g, 73%).

Descripción 9 R)-(+)-2-Bencilhexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona Se disolvió ester etílico de ácido metanosulfónico 2-[bencil-((R)-5-oxo-pirrol¡din-2-ilmethil)-amino] (3.5 g, 10.74 mmol) en CH3CN (20 mi) y en seguida se agregó 60% NaH (558 mg, 13.96 mmol) por porción a temperatura ambiente. Después de mezclar durante 4 horas, se removió el solvente en vacío y se trató el residuo con agua y se extrajo con acetato etílico. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCM/ abs EtOH/ éter de petróleo/ 33% NH4OH/Et20 300/ 180/ 900/ 9.9/ 360 respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un aceite amarillo (rendimiento 2.1 g, 85%). [a]D25 = +55.5 (c = 1 , 96% EtOH). El espectro ?-NMR es idéntico al del análogo (S)-(-).

Descripción 10 (R)-(+)-Hexah¡dropirrolo[1 ,2-a]piraz¡n-6(7H)-ona Se dejó a relujo durante 3 horas una mezcla de (R)-(+)-2-bencilhexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona (2 g, 8.69 mmol), formiato de amonio (3.83 g, 60.8 mmol) y 1 0% Pd/C (550 mg) en MeOH (90 mi). Después de enfriar a temperatura ambiente, se removió el catalizador a través de filtración y se evaporó el solvente al vacío. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCIW MeOH/ 32% NH„OH, 70/ 30/ 3 respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un aceite incoloro (rendimiento 1 .1 g, 90%). [a]D25 = +28.04 (c = 1 , 96% EtOH). El espectro ?-NMR es idéntico al del análogo (S)-(-).

Descripción 1 1 Ester etílico de ácido 4-Pirazin-2-¡l-butirico Se agregó a través de goteo Butillitio (1 .6 en solución hexano, 10 mi, 16 mmol) a una solución de diisopropilamina (2.25 mi, 16 mmol) en THF anhidro (50 mi) a 20°C a atmosfera de nitrógeno. Se mezcló la mezcla a -20°C durante 30 minutos y después de enfriar a -70°C se agregó a través de goteo una solución de 2-metil-pirazino (1 .47 mi, 1 6 mmol) en THF (1 0 mi). Después de 1 5 minutos, se agregó una solución de estér etílico de ácido 3-bromo-propiónico (2.54 mi, 19.2 mmol) en THF (10 mi) y se mantuvo la mezcla a -70°C durante 2 horas y luego se mezcló a temperatura ambiente toda la noche. En seguida se templó la reacción con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con acetato etílico, se secó la fase orgánica (NH2S04) y se evaporó. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (hexano/acetato etílico desde 9/1 hasta 1 /1 , respectivamente para rendir el compuesto del invento (rendimiento 1 g, 33%). UPLC/ S: 195.1 (MH+).

Descripción 12 Octahidro-pirido [1 ,2-a]pirazin-6-ona Se disolvió ester etílico de ácido 4-Pirazina-2-il-butirico (1 g, 4.14 mmol) en abs EtOH (50 ml) y se hidrogenó sobre 10% Pd/C (200 mg) a 50 psi durante 20 horas. Después de filtración, se removió el solvente al vacío y se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DOW eOH/ 32%, NH4OH desde 95/ 5/ 0.5 hasta 90/ 10/1 , respectivamente) para rendir el compuesto del invento (rendimiento 454 mg, 57%). UPLC/MS: 155.1 (MH+).

Descripción 13 Ester metílico de ácido 5-Oxo-pirrolidino-2-carboxílico Se mantuvo a reflujo durante 20 horas una mezcla de ácido 5-oxo-irrolidino-2-carboxílico (5 g, 38.7 mmol) y Amberlyst® 1 5 f(5 g) en MeOH (50 ml). Después de enfriar, se filtró la solución y se removió el solvente en vacío para rendir el compuesto del invento (rendimiento 4.9 g, 90%) que se usó sin más purificación para el siguiente paso.

Descripción 14 Ester metílico de ácido 1 -cianometil-5-oxo-pirrolidino-2-carboxílico Se agregó 60% NaH (863 mg, 22 mmol) a 0°C a una solución de ester metílico de ácido l -cianometil-5-oxo-pirrolidino-2-carboxílico (3 g, 21 mmol) en CH3CN (60 mi). Después de mezclar durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de 2-bromoacetonitilo (2.59 g, 21 mmol) en CH3CN (10 mi). Después de calentar a temperatura ambiente, y mezclar durante 20 horas, se evaporó el solvente a presión reducida. Se dividió el residuo entre agua en acetato etílico, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (desde DCM a DC /MeOH 95/5, respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un aceite amarillo pálido (rendimiento 1.1 g, 29%). 'H-NMR (300 MHz, CDCI3, d ppm): 4.76 (d, 1 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.01 (d, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.38 - 2.60 (m, 3 H), 2.1 1 - 2.32 (m, 1 H).

Descripción 15 Tetrahidro-pirrolo [1 ,2-a]pirazino-1 ,6-diono Se disolvió ester metílico de ácido 1 -cianometil-5-oxo-pirrolidino-2 (1.1 g, 6.04 mmol) en MeOH (30 mi) y se hidrogenó sobre Pt02 (200 mg) a 20 psi durante 24 horas. Después de filtrar el catalizador, se removió el solvente al vació y se trituró el residuo con /PrOH para rendir el compuesto del invento como un polvo blanco (rendimiento 580 mg, 62%). m.p.:197°C-199°C.

?-N R (300 MHz, CDCI3, d ppm): 6.26 (br. s., 1 H), 4.06 - 4.33 (m, 2 H), 3.43 -3.58 (m, 1 H), 3.32 - 3.43 (m, 1 H), 3.08 - 3.27 (m, 1 H), 2.36 - 2.62 (m, 3 H), 2.00 - 2.26 (m, 1 H). MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 1 55.06 (MH+).

Ejemplos 1 -2. Procedimiento general para la preparación de (S)-2-(arilsulfonil) hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-6(7H)-ona Se agregó por goteo a 0°C una solución de cloruro sulfonil aril (0.36 mmol, en 1 mi CH3CN) a una solución de (S)-(-)-hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona (compuesto de la Descripción 5, 50 mg, 0.36 mmol) y TEA (43 mg, 0.43 mmol) en DC (1 .5 mi). Después de mezclar la solución a temperatura ambiente durante 20 horas, se removió el solvente y se trató el residuo con agua y se extrajo con acetato etílico. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. Se trituró el producto bruto con /PrOH y se filtró para rendir el compuesto deseado como sólido. Se reportan los datos analíticos y rendimientos para los ejemplos 1 -2 en la tabla 1 .

Tabla 1 . Datos Analíticos y rendimientos para los ejemplos 1 -2 'H-NMR (300 MHz, CDCI3, · ppm): 7.51 - 7.63 (m, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 4.1 1 (ddd, 1 H), 3.94 (ddd, 1 H), 3.81 (dddd, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), (S)-(-)2-(3-fluorofenil o i o y * 2.89 - 3.06 (m, 1 H), 2.1 7 - 2.50 (m, 4 H), sulfon¡l)hexah¡dro 2 2.04 (dd, 1 H), 1 .50 - 1 .68 (m, 1 H). ? 0 pirrolo[1 ,2-a]p¡raz¡n- MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 299.1 1 6(7H)-ona (MH+). [a]D25 = -45.10 (c = 1 , DCM). m.p.: 1 77°C-1 79°C. Rendimiento: 71 % (polvo blanco).

Ejemplos 3-17. Procedimiento general para la preparación de (R)-2-(aril o heteroarílsulfonil) hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-6(7 )-ona Se agregó por goteo a 0°C una solución de cloruro de aril o heteroaril sulfonil (0.36 mmol, en 1 mi CH3CN) a una solución de (R)-(+)-hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona (compuesto de la Descripción 10, 50 mg, 0.36 mmol) y TEA (43 mg, 0.43 mmol) en DC (1 .5 mi). Después de mezclar la solución a temperatura ambiente durante 20 horas, se removió el solvente y se trató el residuo con agua y se extrajo con acetato etílico. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. Se trituró el producto bruto con /PrOH y se filtró para rendir el compuesto deseado como sólido. Se reporta los datos analíticos y rendimientos para los ejemplos 3-1 7 en la Tabla 2.

Tabla 2. Datos analíticos y rendimientos para los ejemplos 3-1 7 [a]025 = +41.70 (c = 1 , DCM). m.p.: 133°C-134°C. Rendimiento: 71 % (polvo blanco). ?-N R (300 MHz, CDCI3, · ppm): 8.08 - 8.25 (m, 1 H), 7.85 - 8.00 (m, 1 H), 7.66 - 7.81 (m, 2 H), 4.09 (ddd, 1 H), 4.00 (ddd, 1 H), 3.78 (R)-(+)-2-(2-(trifluoro (dddd, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 2.88 - 3.05 metil)fenilsulfonil) (m, 1 H), 2.71 (ddd, 1 H), 2.48 (dd, 1 H), 2.38 - 8 hexahidropirrolo 2.46 (m, 2 H), 2.1 5 - 2.32 (m, 1 H), 1.52 - 1.69 [1 ,2-a]pirazin-6(7H)- (m, 1 H). ona MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 349.21 (MH+). [a]D25 = +29.76 (c = 1 , DCM). m.p.: 157°C-158°C. Rendimiento: 69% (polvo blanco). ?-NMR (300 MHz, CDCI3, · ppm): 8.00 - 8.05 (m, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 4.12 (ddd, 1 H), 3.97 (ddd, 1 (R)-(+)-2-(3-(trifluoro H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), metil)fenilsulfonil) 2.90 - 3.06 (m, 1 H), 2.18 - 2.51 (m, 4 H), 2.05 9 hexahidropirrolo (dd, 1 H), 1.49 - 1 .66 (m, 1 H). [1 ,2-a]pirazin-6(7H)- MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 349.21 (MH+). ona [d]D25 = +40.08 (c = 1 , DCM). m.p.: 172°C-174°C. Rendimiento: 72% (polvo blanco). ' H-NMR (300 MHz, CDCI3, · ppm): 7.90 (m, 2 H), 7.84 (m, 2 H), 4.12 (ddd, 1 H), 3.97 (ddd, 1 (R)-(+)-2-(4-(trifluoro H), 3.84 (dddd, 1 H), 3.66 - 3.80 (m, 1 H), 2.86 - metil)fenilsulfonil) 3.1 1 (m, 1 H), 2.19 - 2.50 (m, 4 H), 2.05 (dd, 1 10 hexahidropirrolo H), 1.47 - 1 .68 (m, 1 H). [l ,2-a]p¡razin-6(7H)- MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 349.07 (MH*). ona [a]D25 = +35.46 (c = 1 , DCM). m.p.: 226°C-227°C. Rendimiento: 72% (polvo blanco). ' H-NMR (300 MHz, CDCI3, · ppm): 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 1 H), 7.68 - 7.84 (m, 2 (R)-2-(6- H), 4.05 - 4.21 (m, 2 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), oxohexahidro 3.74 - 3.80 (m, 1 H), 2.97 (td, 1 H), 2.66 (td, 1 1 1 pirrolo[1 ,2-a]pirazin- H), 2.35 - 2.53 (m, 3 H), 2.1 7 - 2.35 (m, 1 H), 2(1 H)-ilsulfonil) 1.57 - 1.70 (m, 1 H). benzonitrilo MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 306 (MH+). m.p.: 198°C-199°C Rendimiento: 30% (polvo blanco). 'H-NMR (300 MHz, CDCI3, · ppm): 8.06 (t, 1 H), 7.99 (ddd, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 1 H), 7.65 - (R)-3-(6- 7.77 (m, 1 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 3.97 (ddd, 1 0 1 i oxohexahidro H), 3.83 (dddd, 1 H), 3.67 - 3.80 (m, 1 H), 2.91 - 12 pirrolo[1 ,2-a]pirazin- 3.07 (m, 1 H), 2.19 - 2.51 (m, 4 H), 2.07 (dd, 1 2(1 H)-ilsulfonil) H), 1.51 - 1.67 (m, 1 H). benzonitrilo MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 306.2 (MH+). m.p.: 180°C-181 °C. Rendimiento: 46% (polvo blanco).

Ejemplos 18-21. Procedimiento general para la preparación de (5) y (R) 2- (arilcarbonil)hexahidropirrolo[ 1,2-a ]pirazin-6(7H)-ona Se agregó por goteo a 0°C una solución de cloruro de benzoilo (0.21 mmol) en DCM (0.5 mi) a una solución de (S)-(-) o (R)-(+)-hexahidropirrolo [1 ,2-a]pirazin- 6(7H)-ona (compuestos de las Descripciones 5 a la 10, respectivamente, 30 mg, 0.21 mmol) y TEA (25 mg, 0.25 mmol) en DC (1 mi). Después de mezclar la solución a temperatura ambiente durante 4 horas, se removió el solvento al vacío y se trató el residuo con agua y se extrajo el producto con acetato etílico. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2SOJ y se evaporó. Se trituró el producto bruto con /'PrOH y se filtró para rendir el compuesto del invento como sólido. Se reportan los datos analíticos y rendimientos para los ejemplos 18-21 en la Tabla 3.

Tabla 3. Datos analíticos y rendimientos para los ejemplos 18-21 Ejemplo 22 (S)-(-)-2-(3-Met¡lisoxazole-5-carbonil)hexahidropirrolo[1 /2-a]p¡razin-6(7H)-ona A una solución de ácido 3-metil-isoxazole-5-carox¡lico (100 mg, 0.79 mmol) en CH3CN (10 mi), se agregó carbonildiimidazol (140 mg, 0.87 mmol) a temperatura ambiente. Después de mezclarla durante 1 hora, se agregó por goteo a temperatura ambiente una solución de (S)-(-)-hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin- 6(7H)-ona (el compuesto de la Descripción 5, 1 21 mg, 0.86 mmol) en CH3CN (2 mi). Después de mezclar la solución durante 20 horas, se removió el solvente en vacío y se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCM /MeOH 95/5, respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un aceite (rendimiento 160 mg, 82%). [ct]D25 = -26.70 (c = 1 , DC ). ' H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, d ppm): 6.75 (s, 1 H), 4.24 (br. s., 2 H), 3.85 - 3.99 (m, 1 H), 3.46 - 3.73 (m, 1 H), 2.71 - 3.03 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.24 - 2.30 (m, 2 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 1 .47 - 1 .76 (m, 1 H). MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 250.10 (MH+).

Ejemplo 23 2-(2-Fluoro-bencenosulfon¡l)-octahidro-pir¡do[1 ,2-a]pirazin-6-ona A una solución de octahidro-pirido[l ,2-a]pirazin-6-ona (el compuesto de la Descripción 1 2, 20 mg, 0.13 mmol) en DCM (1 mi), se agregó a 0°C TEA (16 mg, 0.16 mmol) y una solución de cloruro de 2-fluoro-bencenosulfonil (25 mg, 0.13 mmol) en CH3CN (1 mi). Después de mezclarla durante 3 horas a temperatura ambiente, se evaporó el solvente. Se dividió el residuo entre agua y acetato etílico. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (desde DCM a DCM/MeOH 32% NH4OH 95/ 5/ 0.5, respectivamente) para rendir el compuesto del invento (rendimiento 18 mg, 44%). ?-NMR (300 MHz, CDCI3, d ppm): 7.87 (ddd, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 1 H), 7.32 (td, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 4.77 (ddd, 1 H), 3.76 - 3.97 (m, 2 H), 3.42 - 3.61 (m, 1 H), 2.76 (td, 1 H), 2.57 (dddd, 1 H), 2.21 - 2.52 (m, 3 H), 1.96 - 2.13 (m, 1 H), 1.63 - 1.95 (m, 2 H), 1.37 - 1.53 (m, 1 H). MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 313.05 (MH+).

Ejemplo 24 2-p-Tol¡l-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazine-1 ,6-diona Se dejó a reflujo durante 2 horas una mezcla de tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazine-1 ,6-diona (el compuesto de la Descripción 15, 150 mg, 0.97 mmol), p-toliliodide (424 mg, 1.94 mmol), Cul (62 mg, 0.32 mmol) y K2C03 (134 mg, 0.98 mmol) en dimetilfromamida (6 mi). Se removió el solvente en vacío, se trituró el residuo con acetato etílico y después de remover el material insoluble con filtración, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó en vacío. Se purificó el residuo a través de cromatografía de columna (DCM/MeOH 95/ 5 respectivamente) para rendir el compuesto del invento como un polvo café claro (rendimiento 70 mg, 30%). m.p.: 1 15°C-1 17°C. ?-NMR (300 MHz, CDCI3, d ppm): 7.22 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.17 (dt, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 3.71 (dt, 1 H), 3.42 (ddd, 1 H), 2.45 - 2.61 (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19 - 2.36 (m, 1 H). MS (ESI Pos, 3.2KV, 25V, 350°C): 245.19 (MH+).

Métodos famacolóqicos Medidas de pruebas de umbral de dolor En todos los métodos, se determinó la sensiblidad mecánica de pata usando ya sea el ensayo de presión de pata o la prueba de analgesia por incapacitación. El ensayo de presión de pata utiliza un aparato Randall & Selitto, que ejerce uan fuerza que incrementa a un ritmo constante (32 g/s). Se evaluó el estimulo que causó el retiro de la pata antes de y a diferentes tiempos después del tratamiento. Los resultados representan el medio de umbrales mecánicos expresado en gramos. Con el fin de prevenir posible daño a la pata del animal, se fijó la fuerza máxima aplicada a 240 g. El ensayo de analgesia por incapacitación utiliza un probador de incapacitación que proporciona una evaluación automática de la anti-hiperalgesía mecánica a través de medir la distribución de peso en las dos patas traseras de los animales de prueba. Se promedia la fuerza ejercitada por cada miembro (medida en gramos) a lo largo de un período seleccionado por el usuario, así indicando cualquier tendencia del animal de cambiar el peso de un lado al otro, así proporcionando medidas cuantitativas de incapacitación. 1 . Neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) Es inducida la neuropatía periférica por la administración repetida de vincristina, paclitaxel o oxaliplatino a ratas Sprague-Dawley machos adultos (1 50-200 g, proveedor Harían). Se usaron los siguientes protocolos respectivamente: • Vincristina: Se inyectó la medicina a través de la ruta intravenosa a una dosis de 1 50 µg/kg. Se llevó a cabo el tratamiento cada 2 días, 5 veces, hasta lograr una dosis cumulativa de 750 g/kg. Se llevó a cabo el ensayo de presión de pata 4 días después de la última inyección (Marchand F. et al. 2003, Brain Res. 980:1 1 7-1 20). • Paclitaxel: Se indujo la neuropatía paclitaxol (PCT) a través de administrar intraperitonalmente 0.5 mg/kg una vez al día, en los días 1 , 3, 5 y 8. La dosis cumulativa de paclitaxel fue de 2 mg/kg. Se llevó a cabo la prueba farmacológica 14-1 8 días después de la última inyección de paclitaxel (Polomano R.C. et al. 2001 , Pain 94:293-304). • Oxaliplatino: Se inyectó 2.4 mg/kg a través de la ruta intraperitonaal durante 5 días consecutivas y en seguida 2 días de suspensión (un ciclo). Se llevaron a cabo un total de 3 ciclos, alcanzando una dosis acumulativo de 36 mg/kg (Cavaletti G. 2001 , Eur. J. Cáncer 37:2457- 2463). Se llevó a cabo la prueba 48 h después de la última inyección de oxaliplatino. 2. Dolor relacionado con osteoartritis en ratas Se indujo osteoartritis a través de una sola administración de 2 mg (en un volumen de 25 µ?) de iodoacetato de monosodio (MIA) en la articulación de la rodilla izquierda en ratas anestesiadas (ratas Sprague Dawley machos adultos, 1 50-200 g. proveedor Harían) (Fernihough J. 2004, Pain 1 12:83-93). Dicho tratamiento induce la degeneración progresiva de la articulación y el desarrollo de hiperalgesia, imitando el nivel histológico y de conducta observado en humanos. Se llevó a cabo una prueba farmacológica 7 días después del tratamiento. 3. Neuropatía inducida por antíviral Se trataron ratas Sprague Dawley machos adultos (1 50-200 g, proveedor Harían) a través de la ruta intravenosa con una sola administración de 25 mg/kg de inhibidores análogos de los nucleósidos de la transcriptasa reversa ddC, (2',3'-dideoxicitidina) o d4T (2',3'-di-dehidro-3'-deoxitimidina). La administración de dichas medicinas anti-VIH indujo una respuesta alodínica marcada al estimulo mecánico. Se logra la reducción máxima del umbral de presión de pata entre el día 5 y el día 10 después de la inyección. Se llevó a cabo el ensayo en el día 10. 4. Hiperalgesia inducida por estreptozotocina La administración a roedores de la toxina pancreática estreptozotocina (STZ) induce hiperalgesia mecánica y térmica, posiblemente a través de imitar neuropatía diabética. Se inyectaron ratas (Sprague Dawley machos adultos, 150-200 g, proveedor Harían) intraperiotonalmente con 50 mg/kg de STZ y 21 días después del tratamiento con la toxina, se llevaron a cabo los ensayos de presión de pata para determinar la hiperalgesia mecánica. 5. Hiperalgesia inducida por resiniferatoxina La administración intraperitonaal en la rata de resiniferatoxina (RTX), una super-agonista del receptor vanilloid tipo 1 , rápidamente drena la neurotransmisor capsiacina de los terminales primarios aferentes. Dicho evento lleva a daño neuronal que resulta en sensibilidad térmica disminuida e hiperalgesia mecánica, imitando la neuralgia posherpética humana. Se inyectaron ratas (Sprague Dawley machos adultos, 1 50-200 g, proveedor Harían) intraperitonalmente con 200 ug/kg de RTX y 3 semanas después se llevaron a cabo los ensayos de presión de pata para determinar la hiperalgesia mecánica.

Resultados 1. Neruopatía inducida por quimioterapia En la Tabla 4 se reportan los efectos de compuestos representativos del invento en hiperalgesia inducida por paclitaxel. Los compuestos del invento redujeron de manera significativa la hiperalgesia mecánica medida con el ensayo de presión de pata. Tabla 4 En los modelos de hiperalgesia inducida por vincristina y oxaliplatini compuestos del invento muestran actividad en el rango de 0.3-10 mg/kg p.o. 2. Dolor de osteoartritis En las Tablas 5 y 6 se reporta los efectos de compuestos representativos del invento en hiperalgesia inducida por MIA. Los compuestos del invento redujeron de manera significativa la hiperalgesia mecánica medida por el ensayo de presión de pata (Tabla 5) o el ensayo de analgesia por incapacitación (Tabla 6).

Tabla 5 Tabla 6 3. Otros modelos de dolor crónico En otros modelos de dolor crónico, los compuestos del invento mostraron actividad dentro del rango de 0.3-10 mg/kg p.o.

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos para uso en el tratamiento del dolor crónico, de formula general (I) (I) en donde: los grupos R son, independientemente, H, C,.6alquilo, arilo, CF3; Y es CH2 C=0 X es un enlace, C=0, S02, C=N-CN m es 0, 1 n es 0, 1 A es un heterociclo, o un grupo de la formula: en donde: Rl , R2, R4 y R5 son, independientemente, H, halógeno, C,.6alquilo, C,.6alcoxi, ciano, arilo, hidroxi, amino, C,.6 alquilamino, di(C 6alquilo)amino, aminoC,.6alquilo, (C,.6alquilo)amino C^alquilo, d C^alquiloJaminoC^alquilo, carboxi o perhaloC,. 6alquilo; R3 es H, perhaloC,.6alquilo, halógeno, C,.6alquilo, C,.6alcoxi, ciano, carboxi, hidroxi, C,.6alquilamino, di(C,.6alquil)amino, aminoC,.6alquilo, (C^alqui aminoC,. 6alqu¡lo, d C^alquiOaminoC^alquilo; o dos grupos adyacentes escogidos entre R1 , R2, R3, R4, R5 pueden formar un grupo metilenodioxi o etilenodioxi.

2. Compuestos conforme a la reivindicación 1 , en que los grupos alquilo son grupos CMalquilo.

3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 , en que los grupos arilo son grupos C5.10arilo.

4. Compuestos conforme a la reivindicación 1 , en que el heterociclo es un anillo heterocíclico sencillo o fusionado, saturado o no-saturado, que consiste en hasta cuatro heteroátomos, escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno.

5. Compuestos conforme a la reivindicación 1 , en que el heterociclo es 2-piridil, 3-piridil o 4-piridil.

6. Compuestos conforme a la reivindicación 1 , en que en el grupo A, uno o dos grupos entre R1 , R2, R3, R4 R5 se escogen de entre hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometil, o metil, metoxi, mientras que los sustituyentes restantes de A representan hidrógeno.

7. Compuestos conforme a la reivindicación 1 , en que m es 1 , n es 0 , los grupos R son H, Y es CH2, y X es C=0, o S02.

8. Compuestos conforme a la reivindicación 1 , seleccionados entre: (S) -(-)2-(2-fluorofenilsulfonil)hexahidrop¡rrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S) -(-)2-(3-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -(+ )2-(2-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -(+ 2-(3-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -(+ -2-(3,4-difluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -(+ )-2-(o-tolilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; R)- (+) -2-(m-tolilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -(+ -2-(2-(tr¡fluorometil)fenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -(+ )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -(+ )-2-(4-(tr¡fluorometil)fenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -2- 6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R) -3- 6-oxohexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-2(l H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R) -(+ -4-(6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]p¡razin-2(1 H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R) -2- 2-metoxifenilsulfonil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -2- 3-metoxifenilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -2- [piridin-3-ilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -2- [piridin-2-ilsulfonil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S) -2- 2-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S) -2-( 3-fluorobenzo¡l)hexahidropirrolo[l ,2-a]p¡razin-6(7H)-ona; (R) -2- ¡2-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R) -2- [3-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S)-(-)-2-(3-met¡l¡soxazole-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[l ,2-a]p¡raz¡n-6(7H)-ona; 2-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-octah¡dro-pir¡do[1 ,2-a]p¡raz¡n-6-ona; 2-p-Tolil-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazine-1,6-diona; 2-(3-Fluoro-bencenosulfon¡l)-octahidro-p¡rido[l,2-a]p¡raz¡n-6-ona; 2-(2-Fluoro-bencenosulfon¡l)-3,3-d¡rnet¡l-hexah¡dro-p¡rrolo[l ,2-c]¡m¡dazol-5-ona; 3,3-D¡met¡l-2-p-tolil-tetrahidro-p¡rrolo[l ,2-c]¡midazol-1 ,5-diona

9. Compuestos conforme a las reivindicaciones 1 -8, para uso en el tratamiento de dolor crónico, resultado de inflamación o neuropatía.

10. Compuestos conforme a las reivindicaciones 1-9, en que dicho dolor crónico ocurre en un paciente que sufre de migraña, cefalea, daño o compresión de un nervio, diabetis, herpes, dolor causado por agentes quimioterapéuticos, antibacterianos o antivirales, osteoartritis, miembro fantasma, esclerosis múltiple u otras enfermedades autoinmunes inflamatorias, fibromialgia, síndrome del túnel carpió o tarsiano, síndrome complejo de dolor regional (CRPS).

1 1. La utilización de un compuesto conforme a la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico.

12. Compuestos de la fórmula (I) (I) en que: los grupos R son, independientemente, H, C,.5alquilo, arilo, CF3; Y es CH2 C=0 X es un enlace, C=0, S02, C=N-CN m es 0, 1 n es 0, 1 A es un heterocíclo, o un grupo de la fórmula: en que: R1 , R2, R4 y R5 son, independientemente, H, halógeno, C,.6alquilo, C^alcoxi, ciano, arilo, hidroxi, amino, C^ alquilamino, d C^alquiloJamino, aminoC,.6alquilo, (C,.5alquilo)amino carboxi o perhaloC,. 6alquilo; R3 es H, perhaloC^alquilo, halógeno, C,.6alquilo, C,.6acoxi, ciano, carboxi, hidroxi, C,.6alquilamino, di(C,.6alqu¡l)am¡no, amino C 6alquilo, (C,. 6alquilo)aminoC,.6alquilo, o dKC^alqui aminoC^alquilo; o dos grupos adyacentes escogidos entre Rl , R2, R3, R4, R5 pueden formar un grupo metilenodioxi o etilenodioxi con las condiciones que: (i) Cuando simultáneamente Y es CH2, X es C=0 o S02, m es 1 , n es 0 y Rl , R2, R4 y R5 todos son hidrógeno, entonces R3 no es H, F, Cl, OCH3. CH3; (ii) Cuando simultáneamente Y es CH2, X es C=0, m es 1 , n es 0 o 1 , y R1 , R4 y R5 (o R1 , R2 y R5) todos son hidrogeno, entonces R2 con R3 (o R3 con R4) no forma un grupo metilenodioxi o etilenodioxi. (iii) Cuando simultáneamente Y es CH2 y ambos m y n son 1 , entonces el grupo A-X tomado en su conjunto no es 4-fluorobencenosulfonil o benzoilo no-sustituido.

13. Los compuestos de la reivindicación 12, en donde los grupos alquilo son grupos C,.4alquilo.

14. Los compuestos de la reivindicación 12, en donde los grupos arilo son grupos C5.10arilo.

15. Compuestos de la reivindicación 12, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico sencillo o fusionado, saturado o no-saturado, que consiste en hasta cuatro heteroátomos, escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno.

16. Compuestos de la reivindicación 1 2, en donde el heterociclo es 2-piridil, 3-piridil o 4-piridil.

17. Compuestos de la reivindicación 12, en donde dentro del grupo A, se escoge un o dos grupos R1 , R2, R3, R4 R5 de entre hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometil, o metil, metoxi, mientras que los sustituyentes restantes de A representan hidrógeno.

18. Compuestos de la reivindicación 1 2, en donde m es 1 , n es 0, los grupos R son H, Y es CH2 y X es C=0, o S02.

19. Compuestos de la reivindicación 12, seleccionados entre: (S)-(-)2-(2-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S)-(-)2-(3-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]p¡razin-6(7H)-ona; (R)-(+)2-(2-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)2-(3-fluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(3,4-difluorofenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(o-tolilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; R)-(+)-2-(m-tol¡lsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(2-(trifluoromet¡l)fenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(3-(trifluorometil)fen¡lsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-(+)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(6-oxohexah¡dropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R)-3-(6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R)-(+)-4-(6-oxohexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-ilsulfonil)benzonitrilo; (R)-2-(2-metoxifenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(3-metoxifenilsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(piridin-3-¡lsulfonil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(pir¡din-2-¡lsulfon¡l)hexah¡drop¡rrolo[l ,2-a]p¡raz¡n-6(7H)-ona; (S)-2-(2-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S)-2-(3-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (R)-2-(2-fluorobenzo¡l)hexahidrop¡rrolo[1 ,2-a]p¡raz¡n-6(7H)-ona; (R)-2-(3-fluorobenzoil)hexahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-6(7H)-ona; (S)-(-)-2-(3-metilisoxazole-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[1 ,2-a]p¡razin-6(7H)-ona; 2-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-octah¡dro-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-6-ona; 2-p-Tol¡l-tetrahidro-p¡rrolo[l ,2-a]p¡razine-l ,6-d¡ona; 2-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-octahidro-p¡r¡do[l,2-a]p¡razin-6-ona; 2-(2-Fluoro-bencenosulfon¡l)-3,3-d¡metil-hexahidro-pirrolo[l ,2-c]¡m¡dazol-5-ona; 3(3-D¡met¡l-2-p-tol¡l-tetrah¡dro-p¡rrolo[l ,2-c]¡midazol-l <5-diona

20. Compuestos de las reivindicaciones 12-19, para uso en terapia.

21. Composición farmacéutica que consiste en un compuesto de las reivindicaciones 12-19, en la presencia de aditivos farmacéuticamente aceptables.

22. Composición farmacéutica de la reivindicación 13, que también consiste en una droga seleccionada de entre agentes quimioterapéuticos, antibacterianos, antivirales, analgésicos.

23. El proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 2, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), (ll) en que R, Y, m, n son como se define en la reivindicación 1 2, con un compuesto que lleva la fracción A-X, en donde A y X son como se define en la reivindicación 12.

24. El proceso de la reivindicación 23, para preparar un compuesto de la fórmula (I) en donde X es C=0 o S02, en donde el compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar, respectivamente, con un compuesto de la fórmula O O A— C— W or A— S — W O en que A se define como en la reivindicación 12, y W es halógeno.

25. El proceso de la reivindicación 23, para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde X es C=N-CN, en donde el compuesto de la fórmula (II) hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V \ en que A se define como en la reivindicación 23, y Q es un C,.„alqu¡lo lineal o ramificado. 5

26. El proceso de la reivindicación 23, para preparar un compuesto de la fórmula (I) en que X es un enlace, en donde el compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula A-W, en donde A se define como en la reivindicación 12, y W es halógeno. 10

27. El proceso de las reivindicaciones 23-26, para preparar dicho compuesto de la fórmula (I) desde dicho compuesto de la fórmula (II), en donde en ambas fórmulas (I) y (II): n es 0, Y es CH2 y R y m son como se define en la reivindicación 12, en donde dicho compuesto de la fórmula (II) ha sido preparado según el siguiente esquema de reacción: 20