CN101945851B - 肽基腈和其作为二肽基肽酶i抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物、其制备方法、含有其的药物组合物和其作为二肽基肽酶I(DPPI)抑制剂的用途，其中n、y、X1、X2、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。

Description

肽基腈和其作为二肽基肽酶I抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及肽基腈、其制备方法、含有其的药物组合物及其在治疗中的用途。 
背景技术
二肽基肽酶I(Dipeptidyl peptidase I，DPPI；EC 3.4.14.1)，也称为组织蛋白酶C，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，其属于分子量为200kDa的木瓜蛋白酶家族。Gutman和Fruton在1948年第一次发现DPPI(J Biol Chem，174，851-858)；然而，在1995年才第一次描述这种人类酶的cDNA(Paris et al.1995，FEBS Lett，369，326-330)。DPPI是木瓜蛋白酶家族中唯一以四聚体形式发挥功能的成员，所述四聚体由四个相同的亚单元构成。每个亚单元均含有N-末端片段、重链和轻链(Dolenc et al.1995，J Biol Chem，270，21626-21631)。 
DPPI在许多组织中构成性地表达，其中肺、肾、肝和脾中的水平最高。DPPI广泛特异性地催化二肽由多肽底物的N-末端除去。最近的数据显示，除作为溶酶体蛋白降解的重要酶外，DPPI也在激活细胞毒性T淋巴细胞和天然杀伤细胞(粒酶A和B)、肥大细胞(糜蛋白酶和纤维蛋白溶酶)和中性粒细胞(组织蛋白酶G和弹性蛋白酶)中的颗粒丝氨酸蛋白酶(granule serine protease)中作为关键的酶而发挥作用。 
在许多组织中发现肥大细胞，但肥大细胞更多地沿着身体的上皮层存在，例如皮肤、呼吸道和胃肠道。已在人体内鉴定了两类肥大细胞即只表达纤维蛋白溶酶的T-型和既表达纤维蛋白溶酶又表达糜蛋白酶的TC-型。在人体内，T-型肥大细胞主要位于肺泡组织和肠粘膜中，而TC-型细胞在皮肤和结膜中占主导位置。纤维蛋白溶酶和糜蛋白酶似乎是变应性疾病的重要介质，其参与炎症过程、支气管收缩和粘液分泌。 
中性粒细胞在宿主防御病原体侵入中发挥关键作用。中性粒细胞在骨髓中产生且当释放到循环中时完全成熟以发挥其一线细胞防御作用。促炎 介质和趋化性引诱剂激活中性粒细胞并将其引导到感染部位，其中中性粒细胞通过吞噬作用实现对细菌的吞噬，用多种抗菌化合物攻击细菌，所述抗菌化合物使用氧化攻击方法和非氧化攻击方法。强效的丝氨酸蛋白酶即中性粒细胞弹性蛋白酶是上述抗菌化合物之一，其无疑地参与消灭细菌。中性粒细胞弹性蛋白酶被释放到包围微生物的吞噬溶酶体中并进行消灭。中性粒细胞弹性蛋白酶能够进攻革兰氏阴性菌中的外膜蛋白OmpA，这有助于通过降解病原体的膜来直接杀伤病原体及促进其它抗菌化合物进到病原体中。另外，中性粒细胞弹性蛋白酶可有助于加工其它抗菌化合物，将它们由无活性前肽转化到其活性状态，例如就cathelicidin而言。 
然而中性粒细胞弹性蛋白酶对于其宿主也可引起问题。其是体内最具破坏性的酶之一，能够降解细胞外基质蛋白(包括胶原、蛋白多糖、纤维蛋白、血小板受体、补体受体、血栓调节素、肺表面活性物质和钙粘素)和关键血浆蛋白(包括凝血因子和补体因子、免疫球蛋白、几种蛋白酶和蛋白酶抑制剂)。在生理条件下，内源性蛋白酶抑制剂，例如α1-抗胰蛋白酶，对中性粒细胞弹性蛋白酶的活性进行密切调节。然而，中性粒细胞弹性蛋白酶在炎症部位能够避免调节，且一旦不受调节，其就可引起致炎细胞因子例如白细胞介素-6和白细胞介素-8的释放，这导致急性肺损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶甚至可通过降解吞噬细胞表面受体和调理素来损害宿主对感染的防御。中性粒细胞弹性蛋白酶的负面作用通过其参与组织破坏和炎症来体现，而组织破坏和炎症是多种疾病的特征，这些疾病包括遗传性肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、缺血-再灌注损伤和类风湿性关节炎。 
存在有力的证据将纤维蛋白溶酶和糜蛋白酶与肥大细胞介导的多种变应性疾病、免疫性疾病和炎性疾病关联起来。中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3在这些类型的疾病中发挥重要作用，这一事实表明DPPI由于其在激活这些蛋白酶中的核心作用而是有效的治疗靶标(Adkison et al.2002，J Clin Invest，109，363-271和Pham et al.2004，J Immunol，173，7277-7281)。 
发明内容
本发明因此提供了式(I)的化合物或者其药用盐： 
Figure BPA00001197663900031
其中 
n独立代表0、1、2、3或者4； 
X1代表亚甲基； 
y代表0、1或者2； 
每个R1独立代表卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、NR6R7、C(O)NR6R7、NR6aC(O)R7a、SO2NR6R7、NR6aSO2R7a或者S(O)mR8且R1任选取代有羟基、卤素或者C1-C6烷氧基； 
R2代表氢原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、NR9R10、C(O)NR11R12、NR13C(O)R14、SO2NR15R16、NR17SO2R18和S(O)pR19； 
R3代表氢原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、NR20R21、C(O)NR22R23、NR24C(O)R25、SO2NR26R27、NR28SO2R29和S(O)qR30， 
R4代表氢原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、NR31R32、C(O)NR33R34、NR35C(O)R36、SO2NR37R38、NR39SO2R40和S(O)rR41， 
R5代表氢原子或者C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、NR42R43、C(O)NR44R45、NR46C(O)R47、SO2NR48R49、NR50SO2R51和S(O)tR52，或者 
R3和R4与它们所连接的碳原子一起代表环丙基环，或者 
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成饱和或者不饱和的3至6元碳环或者饱和或者不饱和的3至6元杂环，所述环任选取代有至少一个选自 卤素、羟基、羧基和C1-C6烷基的取代基； 
A和B各自独立代表5至10元芳族环系，所述芳族环系任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述环系任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、硫代、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、4至7元饱和杂环基氧基、苄基氧基、C1-C6烷基哌嗪基和C1-C6烷基(其自身任选被羟基、C1-C6烷氧基、NR64R65、苯基或者吗啉基取代)； 
m、p、q、r、t和v各自独立代表0、1或者2； 
X2代表化学键、氧或者硫原子、SO、SO2、NR66、C(O)NR66、NR66C(O)、SO2NR66、NR66SO2、C1-C3烷基、乙烯基或者乙炔基； 
R6和R7各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R9和R10各自独立代表氢，C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R11和R12各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R15和R16各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R20和R21各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R22和R23各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R22和R23与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R26和R27各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R31和R32各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R33和R34各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R37和R38各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R37和 R38与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R42和R43各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R42和R43与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R44和R45各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R44和R45与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R48和R49各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R48和R49与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R53和R54各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R55和R56各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R59和R60各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R64和R65各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R64和R65与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环； 
R6a、R7a、R8、R13、R14、R17、R18、R19、R24、R25、R28、R29、R30、R35、R36、R39、R40、R41、R46、R47、R50、R51、R52、R57、R58、R61、R62和R63各自独立代表氢原子或者C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；和 
R66代表氢原子或者C1-C6烷基。 
在本说明书的上下文中，除非另有说明，烷基或者烯基取代基基团或者取代基基团中的烷基或者烯基部分可为直链或者支链。C1-C6烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和1-己二烯基。 
类似地，亚烷基基团/部分可为直链或者支链。C1-C6亚烷基基团/部分的实例包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚 乙基、1-、2-或者3-甲基亚丙基和1-、2-或者3-乙基亚丙基。 
C3-C6环烷基为环丙基，环丁基，环戊基或者环己基。 
其中，例如R6和R7均代表C1-C6烷基或者均代表C3-C6环烷基，所述烷基可彼此相同或者不同或者所述环烷基可彼此相同或者不同。 
如例如R6和R7中或者R20和R21中定义的4至7元饱和杂环可含有不多于两个环杂原子：与R6和R7或者与R20和R21相连的氮环原子和任选的氮或者氧环原子。 
4至7元饱和杂环基氧基取代基(如A或者B中定义)可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且优选含有单一的氮环原子。 
当R4和R5一起形成3至6元饱和或者不饱和碳环或者3至6元饱和或者不饱和杂环时，应该理解的是，所述环可为部分不饱和而非完全不饱和。杂环可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子。 
为了避免疑问，应该理解的是，有关式(I)中杂环的定义并非意在包括不稳定的结构或者任意O-O、O-S或者S-S化学键，且如果存在取代基，则所述取代基可与任意适当的环原子相连，条件是所得化合物不是不稳定的。 
当式(I)中任意化学部分或者基团被描述成任选取代时，应该理解的是，所述化学部分或者基团可为未取代或者被一个或者多个指定的取代基取代。应该理解的是，应该对取代基的数目和性质进行选择以避免空间上不理想的组合。 
在本发明实施方案中，n为0、1或者2，具体为2。 
X1代表亚甲基(-CH2-)。 
在本发明实施方案中，y为0。 
在另一个实施方案中，y为1且R1代表卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)、C1-C6烷氧基或者C1-C4烷氧基或者C1-C2烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己氧基)、三氟甲基、NR6R7、C(O)NR6R7、NR6aC(O)R7a、SO2NR6R7、NR6aSO2R7a或者S(O)mR8。 
在一个实施方案中，y为1且R1代表羟基。 
R2代表氢原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基任选被至少一个取代基(例如独立为一个、两个、三个或者四个取代基)取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或者环己基)、NR9R10、C(O)NR11R12、NR13C(O)R14、SO2NR15R16、NR17SO2R18和S(O)pR19。 
在本发明实施方案中，R2代表氢原子。 
R3代表氢原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基任选被至少一个取代基(例如独立为一个、两个、三个或者四个取代基)取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或者环己基)、NR20R21、C(O)NR22R23、NR24C(O)R25、SO2NR26R27、NR28SO2R29和S(O)qR30。 
在本发明实施方案中，R3代表氢原子。 
R4代表氢原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基任选被至少一个取代基(例如独立为一个、两个、三个或者四个取代基)取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或者环己基)、NR31R32、C(O)NR33R34、NR35C(O)R36、SO2NR37R38、NR39SO2R40和S(O)rR41。 
在本发明实施方案中，R4代表氢原子。 
R5代表氢原子或者C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己 基)，所述C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基任选被至少一个取代基(例如独立为一个、两个、三个或者四个取代基)取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或者环己基)、NR42R43、C(O)NR44R45、NR46C(O)R47、SO2NR48R49、NR50SO2R51和S(O)tR52。 
在本发明实施方案中，R5代表氢原子。 
可选择地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起代表环丙基环，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或者6元饱和或者不饱和碳环或者3、4、5或者6元饱和或者不饱和杂环，所述环任选取代有至少一个取代基(例如独立为一个、两个或者三个取代基)，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或者碘)、羟基、羧基和C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)。 
A和B各自独立代表5或者6至7、8、9或者10元芳族环系，所述芳族环系任选含有至少一个环杂原子(例如独立选自氮、氧和硫的一个、两个、三个或者四个环杂原子)，所述环系任选被至少一个取代基(例如独立为一个、两个、三个或者四个取代基)取代，所述取代基选自： 
卤素(例如氟、氯、溴或者碘)， 
羧基， 
羟基， 
氧代(＝O)， 
硝基， 
氰基， 
硫代(mercapto)(＝S)， 
C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或者环己基)， 
C2-C6烯基或者C2-C4烯基(例如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、己-1-烯基或者2-甲基-戊-2-烯基)， 
三氟甲基， 
C1-C6烷氧基或者C1-C4烷氧基或者C1-C2烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己氧基)， 
C1-C6烷基羰基或者C1-C4烷基羰基或者C1-C2烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基或者正己基羰基)， 
C1-C6烷基羰基氧基或者C1-C4烷基羰基氧基或者C1-C2烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基或者正己基羰基氧基)， 
C1-C6烷氧基羰基或者C1-C4烷氧基羰基或者C1-C2烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基或者正己氧基羰基)， 
-NR53R54， 
-C(O)NR55R56， 
NR57C(O)R58， 
SO2NR59R60， 
NR61SO2R62， 
S(O)vR63， 
4至7元饱和杂环基氧基(例如含有氮的杂环基氧基例如吡咯烷基氧基)， 
苄基氧基， 
C1-C6烷基哌嗪基或者C1-C4烷基哌嗪基或者C1-C2烷基哌嗪基(例如甲基哌嗪基)，和 
C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)(其自身任选被羟基、NR64R65、苯基或者吗啉基取代)。 
A或者B中的5至10元芳族环系可为碳环或者杂环。适当的环系的实例，其可为单环或者多环(例如二环或者三环)，其中两个或者更多个环(所述两个或者更多个环中的至少一个是芳族的)稠合，包括以下基团中的一个或者多个：苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、异喹啉基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4- 四氢喹啉基、2，3-二氢苯并噁嗪基、3，4-二氢苯并噁嗪基、喹唑啉基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、吲唑基、二氮杂萘基(例如1，8-二氮杂萘基或者2，7-二氮杂萘基)、5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹喔啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢异吲哚基、咪唑基、嘧啶基、1，6-二氢嘧啶基、苯并咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、氮杂吲哚基(azaindolyl)、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、噻吩并[2，3-b]喹啉基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基和苯并噻唑啉基。 
优选的5至10元芳族环系包括苯基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、噁唑基、喹啉基、嘧啶基、噻吩基、2，3-二氢苯并噁嗪基、3，4-二氢苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁唑啉基和苯并噻唑啉基。 
在本发明实施方案中，A代表苯基环。 
在本发明实施方案中，B代表5至10元芳族环系，所述芳族环系任选含有独立选自氮、氧和硫的一个或者两个环杂原子，所述环系任选被至少一个取代基(例如独立为一个、两个、三个或者四个取代基)取代，所述取代基选自卤素、羧基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基或者C1-C4烷氧基或者C1-C2烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己氧基)、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、S(O)vR63、吡咯烷基氧基、苄基氧基、甲基哌嗪基和C1-C6烷基或者C1-C4烷基或者C1-C2烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或者正己基)(其自身任选被羟基、C1-C6烷氧基、NR64R65、苯基或者吗啉基取代)。 
在本发明另一个实施方案中，B代表5至10元芳族环系，所述芳族环系任选含有独立选自氮、氧和硫的一个或者两个环杂原子，所述环系任选被一个、两个或者三个取代基取代，所述取代基独立选自氟、氯、羧基、羟基、氰基、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或者正丙氧基)、-NR53R54(例如N(CH3)2)、-C(O)NR55R56(例如C(O)NH2或者C(O)N(CH3)2)、NR57C(O)R58(例如NHC(O)CH3)、SO2NR59R60(例如SO2N(CH3)2)、S(O)vR63(例如SCH3或者SO2C2H5)、吡咯烷基氧基、苄基氧基、甲基哌嗪基和C1-C3烷基(例如甲基、 乙基、或者正丙基)，所述烷基取代基自身任选被羟基、甲氧基、NR64R65(例如NH2或者哌啶)、苯基或者吗啉基取代。 
在另一个实施方案中，B代表苯基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、噁唑基、喹啉基、嘧啶基、噻吩基、2，3-二氢苯并噁嗪基、3，4-二氢苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基或者苯并噻唑啉基，所述基团各自任选被一个、两个或者三个取代基取代，所述取代基独立选自氟、氯、羧基、羟基、氰基、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或者正丙氧基)、-NR53R54(例如N(CH3)2)、-C(O)NR55R56(例如C(O)NH2或者C(O)N(CH3)2)、NR57C(O)R58(例如NHC(O)CH3)、SO2NR59R60(例如SO2N(CH3)2)、S(O)vR63(例如SCH3或者SO2C2H5)、吡咯烷基氧基、苄基氧基、甲基哌嗪基和C1-C3烷基(例如甲基或者正丙基)，所述烷基取代基自身任选被羟基、NR64R65(例如NH2或者哌啶)、苯基或者吗啉基取代。 
在本发明实施方案中，X2代表化学键。 
在本发明实施方案中， 
n代表0、1或者2； 
X1代表亚甲基； 
y代表0或者1； 
R1代表羟基； 
R2代表氢原子； 
R3代表氢原子； 
R4代表氢原子； 
R5代表氢原子； 
A代表苯基； 
B代表5至10元芳族环系，所述芳族环系任选含有独立选自氮、氧和硫的一个或者两个环杂原子，所述环系任选被一个、两个或者三个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、羧基、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、NHC(O)CH3、SO2N(CH3)2、SCH3、SO2C2H5、比咯烷基氧基、苄基氧基、甲基哌嗪基和C1-C3烷基(其自身任选被羟基、甲氧基、NH2、哌啶基、苯基或者吗啉基取代)；和 
X2代表化学键。 
本发明化合物的实施例包括以下化合物和任意一种所述化合物的药用 盐： 
(S)-N-((S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-2-(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-2-(4’-氨甲酰基联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-2-(3’-(氨基甲基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-2-(3’-乙酰氨基联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-羟基-2’-甲基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
4’-((S)-2-氰基-2-((S)-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)联苯-3-羧酸， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2’-((R)-吡咯烷-3-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-2-(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
哌啶-2-羧酸(2-(联苯-4-基)-1-氰基-乙基)酰胺， 
(2S，4R)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺， 
(R)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)噻唑烷-4-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-(1，2-噁唑-4-基)苯基)乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基硫基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-羟基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[4-(3-羟基丙基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰 胺， 
(2S)-N-[(1S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，4-二氟苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-氟-2-苯基甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-2-[4-(3-氨甲酰基苯基)苯基]-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-8-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-2-[4-[4-(氨基甲基)苯基]苯基]-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-氟-4-丙氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-乙基磺酰基-2-甲基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[3-(羟基甲基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-羟基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-(喹啉-8-基)苯基)乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-苯基甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-((1S)-2-(4’-氨甲酰基-3’-(甲基亚磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-乙基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(N-甲基氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-2-(4’-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(甲基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-2-(6-(3-氯-5-(二甲基氨甲酰基)苯基)吡啶-3-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(哌啶-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(噻唑-2-基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(2-氰基乙基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-2-(3’-(2-氨基-2-氧代乙基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(N，N-二甲基氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(甲基磺酰氨基甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-2-(3’-(乙酰氨基甲基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-氰基哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基) 乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(氰基甲基)-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(苯基磺酰基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((1R，2R)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((1R，2R)-2-(4’-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基环丙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(三氟甲氧基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺， 
(2S)-N-(1-氰基-2-(4’-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)， 
(2S)-N-(1-氰基-2-(4’-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)， 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，或者 
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)。 
应该注意的是，上述化合物各自代表本发明具体且独立的方面。 
本发明还提供了制备如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐的方法，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应， 
式(II)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900171
其中R3、R4、R5、A、X2和B如式(I)中定义， 
式(III)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900181
其中PG1代表保护基，且n、X1、y、R1和R2如式(I)中定义， 
且此后任选进行以下操作中的一个或者两个： 
●将式(I)的化合物转化为式(I)的另一种化合物， 
●除去任意保护基， 
●形成药用盐。 
本发明方法通常在碱和激活剂的存在下进行，所述碱为诸如二异丙基乙基胺或者三乙胺，所述激活剂为诸如“脲鎓”试剂(例如2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或者脱水剂(例如丙烷膦酸酸酐(propane phosphonic acid anhydride))。所述反应通常在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为诸如N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，且所述反应通常在例如范围为20℃至100℃的温度[具体为环境温度(25℃)]进行。 
式(II)的化合物可如下制备：使式(IV)的化合物与适当的试剂接触以除去保护基PG2， 
式(IV)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900182
其中PG2代表保护基(例如叔丁氧基羰基)且R3、R4、R5、A、X2和B如式(II)中定义。适当的试剂的实例为甲酸。 
式(IV)的化合物，其中A和B均代表苯基且X2代表化学键，可如下制备：使式(V)的化合物与式(VI)的化合物或者其酯在催化剂(诸如二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0))(bis[bis(1，2-diphenylphosphino)ethane]palladium(0))和碱(诸如碳酸钾)的存在下反应， 
式(V)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900191
其中PG2、R3、R4和R5如式(IV)中定义， 
式(VI)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900192
所述反应通常在溶剂(诸如二氧杂环己烷/水混合物)中在例如范围为20℃至100℃的温度(具体为75℃)进行。 
式(V)的化合物可由式(VII)的化合物使用用于对酰胺进行脱水的标准文献操作例如在溶剂(诸如DCM)中在范围为-20℃至25℃的温度(例如0℃)用(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵来制备，所述(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵可在原位用三乙胺和氯磺酰基氨基甲酸甲酯来制备， 
式(VII)的化合物如下所述： 
其中PG2、R3、R4和R5如式(V)中定义。 
式(VII)的化合物可如下制备：使用用于形成酰胺的标准文献操作来使式(VIII)的化合物与氨水溶液反应，所述反应例如在碱(诸如N-乙基-吗啉)和激活剂(诸如“脲鎓”试剂(例如2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐))的存在下进行， 
式(VIII)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900194
其中PG2、R3、R4和R5如式(VII)中定义。所述反应通常在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在范围为-20℃至100℃的温度(例如0℃)进行。 
式(VIII)的化合物可商购得到，是文献中已知的(例如参见Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，503)，或者可使用已知技术来制备。 
式(IV)的其它化合物，其中A和B中的一个或者两个代表杂芳基且X2代表化学键，可如下制备：使式(X)的化合物与式(VI)的化合物或者式(XI)的化合物即B’-B(OH)2(其中B’代表杂芳基)反应以形成式(XII)的化合物。然后式(XII)的化合物可通过本领域已知的方法来转化为式(IV)的化合物，所述方法例如参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3059或者公开的美国专利申请2007/0099835。 
式(X)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900201
其中PG2、R3、R4和R5如式(IV)中定义，A’代表芳基或者杂芳基，且L1代表离去基(例如卤素)， 
式(XII)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900202
其中PG2、R3、R4、R5、A’和B’如上定义。 
本发明还提供了制备如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐的方法，所述方法包括使用用于对酰胺进行脱水的标准文献操作在溶剂(诸如DCM)中在范围为-20℃至25℃的温度(例如0℃)使式(XIII)的化合物例如与(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵反应，所述(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵可在原位用三乙胺和氯磺酰基氨基甲酸甲酯来制备， 
式(XIII)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900203
其中A、B、X1、y、n、R1、R2、R3、R4和R5如上定义。 
式(XIII)的化合物，其中X2代表化学键，可如下制备：使式(XIV)的化合物与式(XV)的卤化物在催化剂(诸如二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0))和碱(诸如碳酸钾)的存在下反应。所述反应通常在溶剂(例如二氧杂环己烷/水混合物)中在例如范围为20℃至100℃的温度(具体为75℃)进行。 
式(XIV)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900211
其中B如式(I)中定义， 
式(XV)的化合物如下所述： 
B-Br/I (XV)。 
式(XIV)的化合物可如下制备：使式(XVI)的化合物与4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)在适当的催化剂及适当的碱的存在下在溶剂(诸如二甲基亚砜)中在范围为60℃至100℃的温度(例如80℃)反应，所述催化剂为诸如1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM复合物和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁，所述碱为诸如乙酸钾， 
式(XVI)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900212
式(XVI)的化合物可如下制备：使式(XVII)的化合物与式(III)的化合物在碱和脱水剂的存在下反应，所述碱为诸如二异丙基乙基胺或者三乙胺，所述脱水剂为例如丙烷膦酸酸酐。所述反应通常在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃)中在例如范围为20℃至100℃的温度(具体为环境温度(25℃))进行。 
式(XVII)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900221
式(III)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900222
式(XVII)的化合物可如下制备：使用用于形成酰胺的标准文献操作例如在碱(诸如N-乙基-吗啉)和激活剂(诸如“脲鎓”试剂(例如2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐))的存在下使式(XVIII)的化合物与氨水溶液反应。所述反应通常在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在范围为-20℃至100℃的温度(例如0℃)进行。 
式(XVIII)的化合物如下所述： 
Figure BPA00001197663900223
其中PG2、R3、R4和R5如式(VII)中定义。 
式(VIII)的化合物可商购得到，是文献中已知的(例如参见Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，503)，或者可使用已知技术来制备。 
式(IV)的化合物，其中X2代表氧、硫或者NR66，可如以下反应方案1中所述来制备，在反应方案1中PG2、R3、R4、R5、A和B如式(IV)中定义，X2’代表氧、硫或者NR66，Y代表烷基-O-(例如叔丁基-O-)、OH或者NH2，且L2代表离去基(例如卤素)。 
Figure BPA00001197663900231
反应方案1 
式(IV)的化合物可由式(XX)的化合物使用以上就形成式(V)的化合物而概述的方法来得到(步骤(ii)，反应方案1)。依次地，式(XX)的化合物可由式(XIX)的化合物如下得到：在加热及任选的催化剂(例如钯(0))条件下用适当的醇、胺或者硫醇进行置换(步骤(i)，反应方案1)。对于X2＝O、N或者S，上述转化的实例是文献中已知的且参见Org.Lett.2002，4，2885、J.Am.Chem.Soc 1999，121，4369、Curr.Org.Chem.2004，8，1235；J.Med.Chem.2005，48，4254及其参考文献。可选择地，式(XX)的化合物，其中X2代表O或者N，可由式(XIX)的化合物(其中L2代表OH或者NH2)与式(VI)或者(XI)的相应硼酸来制备。该转化的实例是文献中已知的(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，6316和J.Org.Chem.2007，72，666)。式(IV)的化合物，其中X2代表SO或者SO2，可由式(IV)的相应硫醚化合物(其中X2代表硫)通过用适当的氧化剂(诸如Oxone)进行氧化来制备。 
Figure BPA00001197663900241
反应方案2 
式(II)的化合物，其中X2为C(O)NR66、NR66C(O)、SO2NR66、NR66SO2、C1-C3烷基、乙烯基或者乙炔基，可通过反应方案2中所示的可选择方法学来制备。式(II)的化合物可由式(XXVI)的化合物使用以上就形成式(V)的化合物而概述的方法来制备(步骤(v))。式(XXVI)的化合物可如下得到：式(XXV)的化合物中的酯基用氢氧化锂的含水THF溶液进行脱保护(步骤(iv))。 
式(XXV)的化合物可由式(XXIV)的化合物如下得到：用枸橼酸水溶液对二苯基亚甲基亚胺基团进行脱保护，然后用基团(诸如叔丁氧基羰基)进行保护，如此实现保护基交换。式(XXIV)的化合物可用以下方法学得到，所述方法学用式(XXII)的亲电子试剂对式(XXIII)的甘氨酸亚胺进行不对称相转移催化的烷基化，例如参见Synlett 2004，326。式(XXII)的亲电子化合物，其中LG为例如对甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团或者卤化物基团(例如溴化物基团)，可如下得到：例如通过以下文献中的方法对式(XXI)的化合物中的醇部分进行激活，所述文献为Houben-Weyl，Methoder Organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations.A guide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1st Ed.，pp.353-363；和J.Org.Chem.1971，36，3044-45。 
式(XXI)的化合物，其中X2为CONR66(例如Tetrahedron Lett.2002，43，7221)、NR66CO(例如Tetrahedron Lett.2005，46，8401)、SO2NR66(例如 WO2006038594(A1))、NR66SO2(例如Bioorganic Med.Chem.2007，15，2156；和Bioorganic Med.Chem.1998，6，15)、C1-C3烷基(例如J.Org.Chem.2001，66，2874；Chem.Commun.2004，3，316；US 2007/0066820(A1)；WO2006/057870(A1)；和J.Org.Chem.1984，49，1607)、乙烯基(例如J.Org.Chem.2005，70，6066；和Chem.Commun.2004，3，316)或者乙炔基(例如WO2007/071766(A2或者A3))，是文献中已知的，其中描述了它们的制备。 
式(IV)的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起代表环丙基环，是已知的，例如参见WO2007/012180。 
式(VI)、(X)和(XI)的化合物可商购得到，是文献中已知的，或者可使用已知技术来制备。 
本领域技术人员应该理解的是，在本发明方法中，试剂中的某些官能团如羟基或者氨基可能需要用保护基保护。因此，式(I)的化合物的制备可在适当的阶段涉及除去一个或者多个保护基。 
官能团的保护和脱保护请参见“Protective Groups in Organic Chemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。 
可将上述式(I)的化合物转化成其药用盐，优选为酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。 
式(I)的化合物及其药用盐可按溶剂化形式例如水合形式及非溶剂化形式存在，且本发明涵盖所有这些溶剂化形式。 
式(I)的化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)的化合物的所有几何异构体和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也形成本发明一个方面。对映异构体纯的形式是特别优选的。 
式(I)的化合物及其药用盐具有作为药物特别是作为二肽基肽酶I活性抑制剂的活性，因此可用于治疗： 
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性哮喘又包括持续 性哮喘及各种严重度的哮喘及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染； 
2.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或者其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑(toxic erythemas)、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹； 
3.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性(perennial)过敏性结膜炎或者春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或者炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染； 
4.生殖泌尿***：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；******炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；***机能障碍(男性和女性)； 
5.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或者角膜移植后或者在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或者慢性移植物抗宿主病； 
6.其它自身免疫和***反应性疾病：包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征(Sazary syndrome)； 
7.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生***(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和 
8.感染性疾病：病毒病如生殖器疣、人***瘤病毒、足底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、***(molluscum contagiosum)、天花、人免疫缺陷症病毒(HIV)、人疣病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流行性感冒、副流行性感冒(para-influenza)；细菌病如结核病、鸟分枝杆菌病和麻风病；其它感染性疾病如真菌病、衣原体病、念珠菌属病、曲霉病、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。 
因此，本发明提供了用于治疗的上述式(I)的化合物或者其药用盐。 
在另一个方面，本发明提供了上述式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。 
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非有相反的具体说明。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。 
预期预防与对以下患者的治疗特别相关，所述患者患有所述疾病或者病症的先前发作，或者被视为面临所述疾病或者病症的增加危险。面临发展成具体疾病或者病症危险的患者通常包括具有所述疾病或者病症家族史的那些患者或者通过遗传试验或者筛选而被确定为特别易于发展成所述疾病或者病症的那些患者。 
具体地，本发明化合物(包括药用盐)可用于治疗哮喘{如支气管性哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或者粉尘性哮喘，特别是慢性或者顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或者气道高反应性)}、慢性阻塞性肺病(COPD)或者变应性鼻炎。 
本发明还提供了治疗阻塞性气道疾病或者病症(例如哮喘或者COPD) 或者降低其危险的方法，所述方法包括向有这种需要的患者给药治疗有效量的上述式(I)的化合物或者其药用盐。 
在上面提到的治疗用途中，给药剂量当然应该根据所使用的化合物、给药的方式、所期望的治疗和所适应的紊乱来改变。例如，本发明化合物的每日剂量，如果是吸入给药，可在每千克体重0.05微克(μg/kg)至每千克体重100微克(μg/kg)的范围内。可选择地，如果本发明化合物是口服给药，本发明化合物的每日剂量可在每千克体重0.01微克(μg/kg)至每千克体重100毫克(mg/kg)的范围内。 
式(I)的化合物及其药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给药，其中式(I)的化合物/盐(活性成分)与药用辅料、稀释剂或者载体混合。有关选择和制备适当的药物制剂的常规程序参见例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988。 
根据给药方式，所述药物组合物所含有的活性成分可优选为0.05至99％w(重量百分比)，更优选为0.05至80％w，更优选为0.10至70％w，且更优选为0.10至50％w，其中所有重量百分比都是基于总组合物。 
本发明还提供了药物组合物，其含有如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐及药用辅料、稀释剂或者载体。 
本发明还提供了用于制备本发明药物组合物的方法，其包括将如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐与药用辅料、稀释剂或者载体混合。 
所述药物组合物可通过以下形式来局部给药(例如给药至皮肤或者给药至肺和/或者气道)：例如乳膏剂、溶液剂、混悬液、七氟代烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂(例如在吸入器装置(已知为Turbuhaler
Figure BPA00001197663900281
)中的制剂)；或者通过以下形式来全身给药：例如口服给药的片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或者颗粒剂；或者通过以下形式来肠外给药：用于注射的无菌溶液剂、混悬剂或者乳剂(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射或者输注)；或者通过以下形式来直肠给药：栓剂。 
本发明化合物(即式(I)的化合物及其药用盐)的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口服吸入或者经鼻吸入来给药。对于吸入，期望所述化合物是精细分散的。所述精细分散的化合物优选具有小于10微米(μm)的质量中位直径，且可混悬在有分散剂辅助的推进剂混合物中，所述分散剂为例如C8-C20脂肪酸或者其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化的或者 聚乙氧基化的表面活性剂或者其它药用分散剂。 
本发明化合物也可通过干粉吸入器来给药。所述吸入器可为单剂量吸入器或者多剂量吸入器，及可以是由呼吸驱动的干粉吸入器。 
一种可能性是将精细分散的本发明化合物与载体物质混合，所述载体物质为例如单糖、二糖或者多糖、糖醇或者其它多元醇。适当的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，所述精细分散的化合物可被其它物质包衣。也可将所述粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，其中每个胶囊含有所需剂量的所述活性化合物。 
另一种可能性是将所述精细分散的粉末制成球状，其在吸入过程中破裂。可将该球状化的粉末装填到多剂量吸入器的药物贮库中，例如称为Turbuhaler
Figure BPA00001197663900291
的那种吸入器，其中给药单元对所需剂量进行计量，然后所述剂量被患者吸入。带有或者不带有载体物质的活性成分用该***递送至患者。 
对于口服给药，本发明化合物可与辅料或者载体混合，然后压制成片剂，所述辅料或者载体为例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如土豆淀粉、玉米淀粉或者支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或者聚乙烯基吡咯烷酮；和/或者润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果需要包衣片，如上所述制备的芯可用浓的糖溶液包衣，所述浓的糖溶液可含有例如***胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，所述片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的适当聚合物包衣。 
对于软明胶胶囊剂的制备，本发明化合物可与例如植物油或者聚乙二醇混合。硬明胶胶囊剂可使用上面提到的片剂赋形剂来包含所述化合物的颗粒。也可将本发明化合物的液体或者半固体配方填充到硬明胶胶囊中。 
口服应用的液体制剂可以是糖浆剂或者混悬剂，例如含有本发明化合物的溶液剂，其余物质为糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和/或者作为增稠剂的羧甲基纤维素或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。 
本发明化合物(即式(I)的化合物及其药用盐)也可与用于治疗上述病症的其它化合物联合给药。 
因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明化合物或者含有本发明化合物的药物组合物或者制剂与用于治疗所列一种或者多种病症的其它治疗 药物同时或者相继给药，或者与用于治疗所列一种或者多种病症的其它治疗药物一起呈组合制剂的形式。 
具体地，为了治疗炎性疾病如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，本发明化合物可与下列药物组合：非甾类抗炎药(以下称为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或者其它非经肠或者口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：细胞因子或者细胞因子功能激动剂或者拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS***调节剂)，包括α-干扰素、β-干扰素和γ-干扰素；I型***(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL-1至IL-17和白介素拮抗剂或者抑制剂(例如阿那白滞素)；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。 
另外，本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或者5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃化合物，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或者吲哚或者喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，其选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并 胺(benzoxalamine)化合物，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)化合物，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括荼碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂或者同工型PDE4D抑制剂或者PDE5抑制剂。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮 
Figure BPA00001197663900312
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或者咪唑斯汀；口服、局部或者非经肠给药。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或者胃保护性组胺2型受体拮抗剂。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激 动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、***马唑啉或者盐酸乙基去甲肾上腺素。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或者替仑西平(telenzepine)。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)或者吡布特罗(pirbuterol)或者它们的手性对映异构体。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或者奈多罗米钠。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布***、丙酸氟替卡松、环索奈德或者糠酸莫米松。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或者Ig制品；或者调节Ig功能的拮抗剂或者抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：另一种全身或者局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或者其衍生物、类维生素A(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或者卡泊三醇(calcipotriol)。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤(thiopurine)。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖 苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和奥塞米韦(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或者齐多夫定；或者非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或者依法韦仑(efavirenz)。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂药，例如他汀类或者贝特类；血细胞形态学调节剂，例如己酮可可碱；溶栓药或者抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。 
本发明还涉及本发明化合物与下列物质的组合：CNS药剂，如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森病药(如司来吉兰、左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索，MAOB抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂或者神经元一氧化氮合酶抑制剂)，或者抗阿尔茨海默病药，如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或者美曲磷酯。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：用于治疗急性或者慢性疼痛的药物，例如在中枢或者外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或者其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或者其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或者非甾类抗炎药。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：非经肠或者局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或者其衍生物。 
本发明化合物也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或者二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。 
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或者MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或者甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或者C，或者IKK)抑制剂)或者在细胞周期调节中涉及的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性 激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或者激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或者苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或者速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或者D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或者ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或者STATS；或者(xxviii)糖皮质激素受体激动剂。 
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐与一种或者多种独立选自下列的药物的组合(例如用于治疗COPD、哮喘或者变应性鼻炎)： 
●非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂； 
●选择性β2肾上腺素受体激动剂(如间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、柳丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或者茚达特罗)； 
●磷酸二酯酶抑制剂(如PDE4抑制剂)； 
●蛋白酶抑制剂(如中性白细胞弹性蛋白酶或者基质金属蛋白酶MMP-12抑制剂)； 
●糖皮质激素； 
●抗胆碱能药物； 
●趋化因子受体功能调节剂(如CCR1受体拮抗剂)；及 
●激酶(如激酶p38或者IKK)功能抑制剂。 
本发明还提供了药物产品，其以组合的形式含有第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂，用于在治疗中同时、相继或者分开使用，所述第一活性成分为如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐，所述第二活性成分为： 
●非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂； 
●选择性β2肾上腺素受体激动剂； 
●磷酸二酯酶抑制剂； 
●蛋白酶抑制剂； 
●糖皮质激素； 
●抗胆碱能药物； 
●趋化因子受体功能调节剂；或者 
●激酶功能抑制剂。 
在另一个方面，本发明提供了试剂盒，其含有第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及有关将所述制剂同时、相继或者分开给予需要其的患者的说明书，所述第一活性成分为如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐，所述第二活性成分为： 
●非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂； 
●选择性β2肾上腺素受体激动剂； 
●磷酸二酯酶抑制剂； 
●蛋白酶抑制剂； 
●糖皮质激素； 
●抗胆碱能药物； 
●趋化因子受体功能调节剂；或者 
●激酶功能抑制剂。 
本发明化合物还可与现有的用于治疗癌症的治疗剂组合使用，例如适当的药物包括： 
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或者其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或者亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或者替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或者紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或者光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或者长春瑞滨；或者紫杉烷，例如泰素(taxol)或者泰索帝(taxotere))；或者拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或者喜 树碱)； 
(ii)细胞生长抑制药，例如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或者iodoxyfene)；***受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或者乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或者布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或者依西美坦)；或者5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)； 
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或者尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)； 
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或者抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或者丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或者6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或者肝细胞生长因子家族抑制剂； 
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或者WO98/13354中披露的化合物)；或者通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或者血管生长抑素)； 
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或者在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或者WO02/08213中披露的化合物； 
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物； 
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或者异常的BRCA1或者BRCA2)的方法；GDEPT(基因靶向酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些GDEPT方法；和提高患者化疗或者放疗耐受性的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或者 
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低T细胞无反应性的方法；使用经转染的免疫细胞(例如经细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。 
本发明现通过下述非限制性实施例来说明，其中，除非另有说明： 
(i)除非另有说明，当给出时，引用1H NMR数据且其形式为主要特征质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分数(ppm)的形式给出，在300MHz或者400MHz使用全氘代d6-DMSO(CD3SOCD3)或者CDCl3作为溶剂来确定； 
(ii)质谱(MS)在电子能量为70电子伏特的情况下以化学电离(CI)模式使用直接暴露探针来进行。当指明时，电离通过电喷雾(ES)电离、大气压化学电离(APCI)或者多模式电离(ES电离和APCI的组合)来实现。当给出m/z值时，通常仅报告指示母体质量的离子，且所引用的质量离子为正电性或者负电性质量离子：[M]+、[M+H]+或者[M-H]-； 
(iii)实施例和制备中的标题化合物和小标题化合物使用IUPAC命名程序Struct＝Name 9.0.7(来自CambridgeSoft Corporation)来命名； 
(iv)除非另有说明，反相HPLC使用Symmetry、NovaPak
Figure BPA00001197663900372
或者Xterra
Figure BPA00001197663900373
反相硅胶柱(均得自Waters Corp.)来进行；和 
(vi)使用以下缩写： 
Figure BPA00001197663900374
  NMP   1-甲基吡咯烷-2-酮
  反相HPLC   反相高效液相色谱
  RT   室温
  SCX   强阳离子交换树脂
  TBAF   四丁基氟化铵
  TBTU   O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
  TEA   三乙胺
  TFA   三氟乙酸
  THF   四氢呋喃
中间体1：(2S)-2-({[(1S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基]氨基}-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900381
a)N-(叔丁氧基羰基)-4-碘-(L)-苯基丙氨酸酰胺 
Figure BPA00001197663900382
将N-(叔丁氧基羰基)-4-碘-(L)-苯基丙氨酸[Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，503](12.73g)溶于DMF(120mL)中，且向所得溶液中加入N-乙基-吗啉(6.2mL)和2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(10.45g)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，然后冷却至0℃。加入氨水(35％，3.6mL)并使混合物达到室温且过夜。将反应混合物倒入水(800mL)中且所形成的沉淀物通过过滤来除去且干燥，得到小标题化合物(10.3g)，其为白色固体。1H NMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，1.30(s，9H)。m/z 389[M-H]-。 
b)4-碘-(L)-苯基丙氨酸酰胺 
Figure BPA00001197663900391
将N-(叔丁氧基羰基)-4-碘-(L)-苯基丙氨酸酰胺(4.24g)溶于DCM(20mL)并向溶液中加入TFA(20mL)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，然后减压浓缩至干。将所得粗物质加载到SCX色谱柱上。非碱性杂质用DCM和甲醇的1∶1混合物洗掉，然后色谱柱用10％氨/甲醇洗脱。将后者洗脱剂浓缩至干，得到小标题化合物的游离碱(3g)，其为白色固体。1H NMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ7.63-7.59(m，2H)，7.29(s，1H)，7.04(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，6.94(s，1H)，3.32-3.28(m，1H)，2.84(dd，J＝13.4，5.1Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，1.68(s，2H)。m/z 291[M+H]+。 
c)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900392
将4-碘-(L)-苯基丙氨酸酰胺(2g)、(2S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(2.4g)和二异丙基乙基胺(3mL)溶于DMF(10mL)中并向溶液中加入2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(3.3g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用***(200mL)稀释，然后用水(250mL)和盐水(4×250mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(2.88g)，其为油状物。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝6.4，1.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，6.49(d，J＝7.9Hz，1H)，6.18-6.04(m，1H)，5.48(s，1H)，4.77-4.62(m，2H)，3.90-3.78(m，1H)，3.15-3.00(m，2H)，2.43-2.31(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，1.68-1.43(m，14H)。m/z 401[M-BOC+H]+。 
d)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900401
将(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.88g)溶于DCM(40mL)中并向溶液中加入(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(3.42g)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜，然后真空浓缩。粗物质通过快速硅胶色谱来纯化(用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到标题化合物(2.7g)，其为白色固体。1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.68(dt，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.02-6.99(m，2H)，6.54(s，1H)，5.20-5.08(m，1H)，4.68(s，1H)，3.94(s，1H)，3.15-2.96(m，2H)，2.49-2.32(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，1.67-1.32(m，14H)。m/z 482[M-H]-。 
中间体2：(S)-4’-(2-氨基-2-氰基乙基)联苯-3-甲腈 
Figure BPA00001197663900402
a)(S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900403
在氮气下将三乙胺(43.2mL)在DCM(150mL)中的溶液在冷水浴中搅拌，且逐滴加入氯磺酰基氨基甲酸甲酯(21.01g)在DCM(200mL)中的溶液。一旦加完，就移开冷水浴并将混合物在室温搅拌30min。加入(S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(18.9g)并将混合物在室温搅拌18h。混合物用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过 快速硅胶色谱来纯化(用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到(S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(16.46g)。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.70(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，4.89-4.67(m，2H)，3.02(m，2H)，1.44(s，9H)。 
b)(S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900411
在氮气下将3-氰基苯基硼酸(4.74g)、(S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(10g)和二[二(1，2-二苯基膦基)-乙烷]钯(0)(0.243g)在二氧杂环己烷(100mL)中的溶液搅拌10min。加入碳酸钾(7.43g)在水(30mL)中的溶液并将所得溶液在75℃搅拌3h。将冷却的混合物倒入含有盐水的水中并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机物用饱和盐水(3×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到(S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(8.42g)，其为淡黄色固体。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.80(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.65(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.59-7.53(m，3H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，4.94-4.74(m，2H)，3.17(dd，J＝13.7，5.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)，1.45(s，9H)。 
c)(S)-4’-(2-氨基-2-氰基乙基)联苯-3-甲腈 
Figure BPA00001197663900412
将(S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(8.4g)在甲酸 (100mL)中的混悬液搅拌并加热至50℃且保持10min。将混合物真空浓缩。将粗物质溶于甲醇(10mL)中并加载到50g SCX色谱柱上。杂质用甲醇(100mL)洗涤并弃去。产物用1N氨/甲醇(150mL)洗脱并真空蒸发。残留物进一步通过快速色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-4’-(2-氨基-2-氰基乙基)联苯-3-甲腈(3.32g)。1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.89-7.77(m，2H)，7.65(dt，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，4.05-3.94(m，1H)，3.18-3.03(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)。 
中间体3：(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙腈 
将(S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.4g)和甲酸(3mL)混合并在50℃加热10min。将溶剂真空除去并将粗物质加载到SCX色谱柱上。非碱性杂质用甲醇洗掉，然后产物用10％氨/甲醇洗脱。将溶剂真空除去，得到(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙腈(0.900g)。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，3.93(dd，J＝7.9，6.9Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)。 
中间体4：(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900422
a)(S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900431
在氮气下将4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.736g)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液加到搅拌的(S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.51g)和二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)(0.037g)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌10min。加入碳酸钾(1.121g)在水(5mL)中的溶液并将所得溶液在75℃搅拌3h。将冷却的混合物蒸干。将残留物吸收在乙酸乙酯(150mL)中并用饱和盐水(3×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到小标题化合物(0.568g)，其为无色固体。1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝8.0，6.6Hz，1H)，7.59(dt，J＝8.4，2.0Hz，2H)，7.49(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.2，1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，4.94-4.76(m，2H)，3.23-3.06(m，2H)，1.45(s，9H)。 
b)(S)-4’-(2-氨基-2-氰基乙基)-3-氟联苯-4-甲腈 
Figure BPA00001197663900432
将(S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.580g)在甲酸(8mL)中搅拌并在50℃加热10min。将冷却的混合物蒸发，溶解在甲醇中并加载到10g SCX色谱柱上。色谱柱用甲醇洗涤，然后用10％氨/甲醇洗脱。将洗脱剂蒸发，得到固体(0.335g)。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝8.2，6.7Hz，1H)，7.58(dt，J＝8.3，1.9Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(dd，J＝10.1，1.4Hz，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，1.66(s，2H)。 
c)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基氨甲酰基)-哌啶-1-羧 酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900441
在0℃将50％丙烷膦酸酸酐(0.964g)(T3P)在DMF中的溶液加到搅拌的(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.290g)、(S)-4’-(2-氨基-2-氰基乙基)-3-氟联苯-4-甲腈(0.335g)和三乙胺(0.880mL)在DMF(3mL)中的溶液中。将所得溶液温热至室温并搅拌18h。将混合物倒入水和盐水中且混合物用乙酸乙酯萃取。有机物用饱和盐水洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.443g)，其为无色固体。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.70(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43-7.38(m，3H)，5.26-5.15(m，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.04-3.88(m，1H)，3.22-3.11(m，2H)，2.58-2.40(m，1H)，2.25-2.15(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.45(s，9H)。 
中间体5：(S)-2-((S)-2-(6-溴吡啶-3-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900442
a)(S)-2-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)丙酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900451
根据专利WO2006/127948中详述的步骤来制备。 
向2-溴-5-甲基吡啶(10.29g)和N-溴琥珀酰亚胺(5.32g)在四氯化碳(150mL)中的浆液中加入AIBN(200mg)且反应容器用氮气清洁。将反应混合物加热回流1.5h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到2-溴-5-(溴甲基)吡啶(4g)。将其与2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸叔丁酯(4.71g)和(2S，4S，5R)-2-((R)-烯丙基氧基(喹啉-4-基)甲基)-1-(蒽-9-基甲基)-5-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(1.073g)一起溶于DCM(100mL)中并将溶液在氮气下冷却至-78℃。历时5min逐滴加入2-叔丁基亚胺基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(5mL)并将混合物在-78℃搅拌7h，然后使其达到室温且过夜。将反应混合物真空浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得物质即(S)-3-(6-溴吡啶-3-基)-2-(二苯基亚甲基氨基)丙酸叔丁酯(6g)溶于THF(75mL)中并向溶液中加入枸橼酸(22g)在水(75mL)中的溶液。将混合物剧烈搅拌6h，然后真空浓缩并加载到SCX色谱柱上。色谱柱先后用水和甲醇洗涤。产物用10％氨/甲醇洗脱。将溶剂真空除去，得到小标题化合物(4.0g)。m/z 301/303[M+H]+。 
b)(S)-2-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)丙酸 
Figure BPA00001197663900452
将(S)-2-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)丙酸叔丁酯(4g)溶于DCM(20mL)中且所得溶液用TFA(20mL)处理。将混合物搅拌0.5h，并真空浓缩，与甲苯共沸，并加载到NH2-硅胶色谱柱上。非酸性杂质用乙腈洗脱，然后所需产物用10％乙酸/乙腈洗脱。将溶剂真空除去，得到小标题化合物(2.5g)。m/z245/257[M+H]+。 
c)(S)-3-(6-溴吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸 
Figure BPA00001197663900461
将(S)-2-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)丙酸(2.4g)在二氧杂环己烷(20mL)中的浆液冷却至0℃并加入氢氧化钠(19.59mL，1M)，然后加入一缩二碳酸二叔丁酯(2.73mL)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌2h。检查反应混合物的pH并通过加入一滴氢氧化钠(1M)来使pH为9。将溶剂真空除去并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用2M盐酸使水层的pH为2-3且产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到小标题化合物(1.82g)。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，1.30(s，9H)[1个共振信号缺失(酸)]。 
d)(S)-1-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900462
将(S)-3-(6-溴吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.72g)、N-乙基吗啉(1.261mL)和TBTU(2.4g)在DMF(5mL)中混合并将溶液在室温搅拌0.5h，然后将其冷却至0℃。加入880氨水(0.827mL)并使混合物达到室温且过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到小标题化合物(1.5g)。 
e)(S)-2-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)丙酰胺 
Figure BPA00001197663900471
将(S)-1-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g)溶于DCM(20mL)中并向溶液中加入TFA(10mL)。将反应混合物搅拌0.5h，然后真空浓缩。将粗物质溶于甲醇中并加载到SCX色谱柱上。非碱性杂质用甲醇洗掉，然后产物用10％氨/甲醇洗脱，得到小标题化合物(1.0g)。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.98(s，1H)，3.37-3.27(m，1H)，2.86(dd，J＝13.6，5.1Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.6，8.2Hz，1H)，1.91(s，2H)。 
f)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900472
在0℃和氮气下对(S)-2-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)丙酰胺(1g)、(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.939g)和三乙胺(2.86mL)在DMF(3mL)中的溶液进行搅拌。加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(2，4，6-tripropyl-1，3，5，2，4，6-trioxatriphosorinan-2，4，6-trioxide)(3.13g)并在0℃继续搅拌1h。使反应混合物达到室温，然后其用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到小标题化合物(1.740g)。m/z 355/357[M+H]+。 
g)(S)-2-((S)-2-(6-溴吡啶-3-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
将三乙胺(3.46mL)在DCM(5mL)中的溶液在氮气下搅拌并向溶液中加入氯磺酰基氨基甲酸甲酯(1.658g)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌15min，然后加入(S)-2-((S)-1-氨基-3-(6-溴吡啶-3-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.74g)在DCM(5mL)中的溶液。继续搅拌过夜。反应混合物先后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到标题化合物(1.2g)，其为白色固体。1H NMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ8.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.31-8.27(m，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.58-4.33(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.23-3.11(m，2H)，2.88-2.77(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.58-1.20(m，13H)，1.06-0.90(m，1H)。 
中间体6：(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900481
a)5-(4-溴亚苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮 
Figure BPA00001197663900482
将N，N，N-三甲基十六烷-1-溴化铵(15.76g)、4-溴苯甲醛(80g)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(68.6g)的混合物加热并在60℃搅拌1h，在此期间固体从溶液中沉淀出来。将混合物冷却至室温。固体通过过滤来收集并用冷水(600mL)洗涤。在50℃真空干燥，得到5-(4-溴亚苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(108g)，其为无色固体。1H NMR(299.946MHz，CDCL3)δ8.35(s，1H)，7.94(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.63(d，J＝15.5Hz，2H)， 1.85(s，6H)。 
b)1-(4-溴苯基)-6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮 
Figure BPA00001197663900491
在0-5℃向冷却的5-(4-溴亚苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(1.48g)在DMF(20mL)中的溶液中逐滴加入二甲基氧化锍-甲基内鎓盐(dimethylsufoxonium-methylide)的溶液，所述二甲基氧化锍-甲基内鎓盐的溶液在室温由氢化钠(浓度为60％的油溶液)(0.209g)和碘化三甲基氧化锍(1.152g)在DMF(20mL)中来制备。加完后，将混合物在该温度再搅拌20min。然后将混合物小心倒入搅拌的冰/水和乙酸乙酯的混合物中。将粗产物萃取到乙酸乙酯中，用饱和盐水充分洗涤并经硫酸钠干燥。过滤且蒸发，得到粗产物。然后将该样品在乙酸乙酯∶异己烷(3∶1)的混合物中重结晶，得到小标题化合物(0.670g)，其为无色固体。1H NMR(299.946MHz，CDCL3)δ7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，3.39(t，J＝9.4Hz，1H)，2.63(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，2.55(ddd，J＝9.5，4.9，0.6Hz，1H)，1.73(d，J＝9.8Hz，6H)。 
c)(E)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)环丙烷羧酸 
Figure BPA00001197663900492
向1-(4-溴苯基)-6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.437g)在甲醇(5mL)中的混悬液中加入由氢氧化钾(0.75g)/甲醇(100mL)制备的储备液(10mL)。加完后，确保溶液澄清且将该混合物搅拌1h。将混合物蒸干并将残留物吸收在水中，过滤，然后滤液通过加入1N盐酸来酸化至pH 3。将油性沉淀物萃取到乙酸乙酯中并经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到小标题化合物(0.350g)，其为无色胶状物。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.42(dd，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.26(t，J＝9.1Hz， 1H)，2.43(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)，2.18(dd，J＝9.5，4.9Hz，1H)，酸共振信号缺失。 
d)(Z)-2-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸甲酯 
Figure BPA00001197663900501
将叠氮磷酸二苯酯(7.59g)、2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)环丙烷羧酸(7.5g)和三乙胺(3.84mL)在甲苯(300mL)和叔丁醇(300mL)的混合物中的混合物在85℃加热10h。混合物用水稀释并用***萃取混合物，先后用5％枸橼酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶1***/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到2-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸甲酯(4.60g)，其为无色固体。1HNMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.43(dt，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，4.58(s，1H)，3.78(s，3H)，2.92(t，J＝8.8Hz，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.35(s，9H)。 
e)(Z)-1-氨基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐 
Figure BPA00001197663900502
向(Z)-2-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸甲酯(0.23g)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入4.0M氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(10mL)并将混合物在室温静置1h。将混合物蒸干且残留物用***研磨，得到米色固体。对其进行收集和干燥，得到小标题化合物(0.161g)。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.72(s，3H)，7.47(dd，J＝63.6，8.2Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.02(t，J＝9.1Hz，1H)，1.97-1.89(m，2H)。 
f)(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)-环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900511
向(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.116g)在DMF(10mL)中的溶液中加入许尼希碱(Hunig’s Base)(0.240mL)，接着加入HATU(0.192g)。将混合物在室温搅拌10min。向该溶液中一次性加入(Z)-1-氨基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(0.140g)并将混合物搅拌过夜。将混合物蒸干，将残留物萃取到***中并用水和盐水充分洗涤，然后经硫酸钠干燥。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用50％***/异己烷洗脱)，得到两种非对映异构体。将纯的馏分蒸干，得到标题化合物(0.052g)。1H NMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.26(dd，J＝79.7，8.2Hz，4H)，4.32(s，1H)，3.72-3.52(m，4H)，3.10-2.94(m，1H)，2.78(t，J＝28.6Hz，1H)，1.80-1.53(m，3H)，1.44-1.03(m，14H)。 
有关立体化学指定的说明 
中间体6的立体化学通过衍生为已知化合物来指定[Mapelli，C.；Kimura，H.；Stammer，Charles H.Synthesis of four diastereomeric enkephalins incorporating cyclopropyl phenylalanine.International Journal of Peptide & Protein Research 1986，28(4)，347-59]。 
(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)-环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900512
a)(1R，2R)-1-氨基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐 
b)(1S，2S)-1-氨基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐 
Figure BPA00001197663900521
(Z)-1-氨基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐外消旋体(1.3g)使用CHIRALPAK AD-H色谱柱(用纯净的甲醇洗脱)来分离，得到两种单独的对映异构体(具有未指定的立体化学)。 
样品(b)的手性纯度为97.96％，且样品(a)的手性纯度为86.21％(其它对映异构体为13.79％)。 
a)(1R，2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸甲酯 
将(1R，2R)-1-氨基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(120mg)和钯/碳(10％)(47.3mg)在甲醇(20mL)中的混合物在5巴的氢气下搅拌48h。催化剂通过过滤来除去并将滤液蒸干。残留物通过制备性HPLC(Phenomenex Gemini色谱柱)来纯化(使用0.1％氨水/乙腈的95-5％梯度作为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到(1R，2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(18mg)，其为无色油状物。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，5H)，3.77(s，3H)，2.83(dd，J＝9.4，7.8Hz，1H)，1.84(dd，J＝9.7，4.9Hz，1H)，1.57(s，2H)，1.44(dd，J＝7.6，5.0Hz，1H)。 
b)(1R，2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸盐酸盐 
Figure BPA00001197663900523
将(1R，2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(14mg)、水(4mL)和盐酸(37％w/v，6mL)的混合物加热回流6h。将混合物蒸干，用***研磨并对固体进行收集和干燥，得到小标题化合物(14mg)，其为无色固体。 
旋光度：[α]D＝+82.23，在589nm，溶剂为水，c＝1.362g/mL。 
手性纯度：86.21％(含有13.79％的(1S，2S)对映异构体)。 
1H NMR(399.825MHz，D2O)δ7.50-7.40(m，5H)，3.27(t，J＝9.1Hz，1H)，2.05(dd，J＝9.9，6.8Hz，1H)，1.90(t，J＝7.6Hz，1H)。 
文献值：[α]D＝+100(c＝0.7，水)。 
Mapelli，C.；Kimura，H.；Stammer，Charles H.Synthesis of four diastereomeric enkephalins incorporating cyclopropyl phenylalanine.International Journal of Peptide & Protein Research 1986，28(4)，347-59。 
对所得旋光值和文献值进行比较，由此将该样品和在先前体指定为(1R，2R)立体化学。 
(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)环丙基-氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900531
向(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(9.05mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.019mL)，接着加入HATU(15mg)。将混合物在室温搅拌10min。向该溶液中一次性加入(1R，2R)-1-氨基-2-(4-溴苯基)环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(11mg)并将混合物搅拌过夜。将混合物蒸干，将残留物萃取到***中并用水和盐水充分洗涤，然后经硫酸钠干燥。使样品通过小的硅胶塞/用***洗脱，得到(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6mg)，其为无色油状物。 
NMR和TLC符合中间体6，因此可将中间体6指定为(1R，2R)立体化学。 
中间体7：(S)-2-((1S，2S)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900541
由中间体6步骤(f)得到。1H NMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ7.77(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，4.40(s，1H)，3.70(s，1H)，3.63(s，3H)，2.98(t，J＝8.7Hz，1H)，2.67(t，J＝12.1Hz，1H)，1.87(d，J＝13.1Hz，1H)，1.82-1.67(m，2H)，1.46-0.99(m，14H)。 
中间体8：(1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙烷羧酸 
Figure BPA00001197663900542
向搅拌的(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-(甲氧基羰基)-环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g)在THF(45mL)和水(30mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(0.298g)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物在0.1N HCl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配，且水相再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.90g)，其为白色固体。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ12.46(s，1H)，7.99(s，0.5H)，7.95(s，0.5H)，7.43-7.35(m，2H)，7.13(d，J＝6.4Hz，2H)，4.46(s，0.5H)，4.34(s，0.5H)，3.74-3.66(m，0.5H)，3.63-3.53(m，0.5H)，3.32(s，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.74-2.63(m，0.5H)，2.58-2.49(m，0.5H)，1.89-1.82(m，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.37(s，4.5H)，1.27(s，4.5H)，1.21-0.82(m，4H)；旋转异构体的1∶1混合物。m/z[M-BOC+H]+＝367，369；[M-H]-＝465，467。 
中间体9：(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-氨甲酰基-环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900551
将(1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙烷羧酸(3g)溶于DMF(17mL)中并向溶液中加入N-乙基吗啉(1.219mL)，接着加入TBTU(3.09g)。将反应混合物在室温搅拌20min，然后冷却至0℃。加入氨水(1.461mL)并历时1h使混合物达到室温。反应似乎已进行～70％，因此将其再搅拌2h。LCMS显示几乎没有变化，因此再加入TBTU(400mg)和氨水(0.3mL)，并将混合物再搅拌的2h。将反应混合物在乙酸乙酯和稀盐水之间分配，并再两次重新萃取到乙酸乙酯中。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.75g)，其为浅色胶状物。m/z[M-BOC+H]+＝366，368。 
中间体10：(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-氰基环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
在氮气下将三乙胺(5.26mL)在DCM(50mL)中的溶液在冷水浴中搅拌，并分批加入氯磺酰基氨基甲酸甲酯(2.56g)。加完后，移开冷水浴并将混合物在室温搅拌30min。逐滴加入(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-氨甲酰基环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.75g)在DCM(60mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌18h。混合物用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓 缩。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶2至1∶1 乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将适当的馏分真空浓缩，得到标题化合物(2.2g)，其为无色胶状物。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.44(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，4.46-4.30(m，1H)，3.71-3.53(m，1H)，3.05(t，J＝9.1Hz，2H)，2.44-2.29(m，1H)，1.97(d，J＝9.4Hz，2H)，1.77(d，J＝13.8Hz，1H)，1.40-1.26(m，10H)，1.17(t，J＝7.7Hz，2H)，0.79-0.66(m，1H)。m/z[M-BOC+H]+＝348，350；[M-H]-＝446，448。 
中间体12：(2S)-2-({[(1S)-1-氰基-2-(3-碘苯基)乙基]氨基}-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900561
与用于中间体1的方法相似，由N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-(L)-苯基丙氨酸来制备，其合成请参见专利WO2005058943。 
实施例
方法1 
实施例1：(S)-N-((S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900562
将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g)和二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)(2.80mg)溶解在THF(2.5mL)中并在氮气下搅拌。加入3-氯苯基硼酸(0.063g)在甲醇(0.5mL)中的溶液并将混合 物在室温搅拌10min。加入碳酸钾(2M，0.310mL)并将反应混合物在75℃加热过夜。将粗反应混合物倒在Isolute HM-N色谱柱上且产物用DCM洗脱。通过减压蒸发来除去DCM并将残留物溶于甲酸(5mL)中。将酸性溶液在50℃加热0.5h，然后真空浓缩。将粗物质溶于甲醇(5mL)中并加载到10g SCX色谱柱上。杂质用甲醇(200mL)洗涤并弃去。产物用1N氨/甲醇(200mL)洗脱并真空蒸发，得到白色固体。其通过制备性HPLC(Waters X-Bridge色谱柱)来纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈的95-5％梯度作为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到标题化合物的TFA盐(0.07g)，其为白色固体。 1H NMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ9.30(d，J＝6.9Hz，1H)，9.03-8.93(m，1H)，8.83-8.67(m，1H)，7.75-7.62(m，4H)，7.53-7.39(m，4H)，5.06(q，J＝7.5Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.00-2.86(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.81-1.41(m，6H)。m/z 368[M+H]+。 
方法2 
实施例2：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐) 
Figure BPA00001197663900572
将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g)和二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)(2.80mg)溶解在二氧杂环己烷(5.0mL)中并在氮气下搅拌。加入1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌啶盐酸盐(0.157g)并将混合物在室温搅拌10min。加入碳酸钾(2M，0.466mL)并将反应混合物在75℃加热过夜。将粗反应混合物倒在Isolute HM-N色谱柱上且产物用DCM洗脱。通过减压蒸发来除去DCM并将粗残留物溶于甲酸(5mL)中。将该酸性溶液在50℃加热0.5h，然后真空浓 缩。粗产物通过反相HPLC(Sunfire色谱柱)来纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈的95-5％梯度作为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到标题化合物的TFA盐(0.06g)，其为白色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.73(s，1H)，9.38(d，J＝6.9Hz，1H)，9.09-9.02(m，1H)，8.82-8.73(m，1H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.43(m，3H)，5.05(q，J＝7.4Hz，1H)，4.35(d，J＝4.9Hz，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.36(d，J＝11.8Hz，2H)，3.27-3.18(m，3H)，2.96-2.86(m，3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.73-1.31(m，8H)。m/z 431[M+H]+。 
方法3 
实施例3：(S)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900581
a)(S)-2-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900582
在20℃将丙烷膦酸酸酐的溶液(T3P，浓度为50％的DMF溶液，344mg)加到搅拌的(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙腈(100mg)、N-叔丁氧基羰基-(L)-脯氨酸(107mg)和三乙胺(0.314mL)在DMF(3mL)中的溶液中。将所得溶液在20℃搅拌1h。加入水(15mL)且混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。有机物用饱和盐水(5×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到小标题化合物(178mg)。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.60-7.54(m，4H)，7.48-7.41(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，5.27-5.04(m，1H)，4.33-4.18(m，1H)，3.56-3.23(m，2H)，3.22-3.04(m，2H)，2.52-2.06(m，1H)，1.92-1.68(m，3H)，1.45(s，9H)。 
b)(S)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900591
将(S)-2-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(178mg)在甲酸(5mL)中的溶液搅拌并在50℃加热10min。将溶剂蒸发。将粗物质溶于甲醇(2mL)中并加载到10g SCX色谱柱上。杂质用甲醇(20mL)洗涤并弃去。产物用0.7N氨/甲醇(15mL)洗脱并真空蒸发。残留物用乙酸乙酯(3mL)研磨并收集固体，用少量乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(92mg)。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66-7.58(m，4H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38-7.33(m，3H)，5.05-4.97(m，1H)，3.53(m，1H)，3.20(d，J＝7.8Hz，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.81(m，1H)，2.67(m，1H)，1.82(m，1H)，1.53-1.31(m，3H)。 
实施例4：(S)-N-((S)-2-(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900592
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.26(d，J＝7.4Hz，1H)，9.00-8.83(m，1H)，8.80-8.65(m，1H)，8.27(d，J＝3.8Hz，1H)，7.91(d，J＝4.6Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.37-7.24(m，7H)，5.34(s，2H)，5.04-4.97(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.24-3.00(m，3H)，2.97-2.86(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.80-1.40(m，5H)。m/z 414[M+H]+。 
实施例5：(S)-N-((S)-2-(4’-氨甲酰基联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900601
通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.31(d，J＝7.2Hz，1H)，9.01-8.95(m，1H)，8.80-8.69(m，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77-7.70(m，4H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(s，1H)，5.06(q，J＝7.5Hz，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.26-3.17(m，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.06(d，J＝12.8Hz，1H)，1.81-1.44(m，5H)。m/z 377[M+H]+。 
实施例6：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900602
通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ9.31(d，J＝7.3Hz，1H)，9.02-8.90(m，1H)，8.83-8.71(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78-7.64(m，3H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，5.07(q，J＝7.4Hz，1H)，3.83-3.71(m，1H)，3.21(d，J＝7.1Hz，3H)，2.98-2.86(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.81-1.42(m，5H)。m/z 359[M+H]+。 
实施例7：(S)-N-((S)-2-(3’-(氨基甲基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐) 
Figure BPA00001197663900611
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.37(d，J＝7.2Hz，1H)，9.09-8.92(m，1H)，8.84-8.67(m，1H)，8.34-8.22(m，3H)，7.80(s，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，5.16-5.01(m，1H)，4.12(d，J＝5.4Hz，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.26-3.18(m，3H)，2.98-2.87(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.81-1.41(m，5H)。m/z 362[M+H]+。 
实施例8：(S)-N-((S)-2-(3’-乙酰氨基联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900612
通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ10.04(s，1H)，9.29(d，J＝7.2Hz，1H)，9.00-8.94(m，1H)，8.80-8.70(m，1H)，7.96(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，5.06(q，J＝7.4Hz，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.25-3.16(m，3H)，2.98-2.87(m，1H)， 2.08-2.02(m，4H)，1.80-1.43(m，5H)。m/z 391[M+H]+。 
实施例9：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900621
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.36(d，J＝7.2Hz，1H)，9.10-9.00(m，1H)，8.84-8.70(m，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，5.08-5.02(m，1H)，4.39(s，2H)，4.02-3.59(m，5H)，3.33-3.10(m，7H)，2.98-2.87(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.81-1.44(m，5H)。m/z 433[M+H]+。 
实施例10：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900622
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.40-9.29(m，1H)，9.01-8.87(m，2H)，8.80-8.66(m，1H)，8.61(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.17(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.73(t，J＝7.9Hz，2H)，7.56(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，5.19-5.04(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.28-3.09(m，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.94-1.22(m，6H)。m/z 335[M+H]+。 
实施例11：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-羟基-2’-甲基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900631
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.40-9.34(m，1H)，9.30(d，J＝7.2Hz，1H)，9.02-8.93(m，1H)，8.81-8.70(m，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.21(m，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70-6.63(m，2H)，5.06-4.98(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.26-3.16(m，3H)，2.99-2.88(m，1H)，2.15(s，3H)，2.05-1.99(m，1H)，1.79-1.43(m，5H)。m/z 364[M+H]+。 
实施例12：4’-((S)-2-氰基-2-((S)-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)联苯-3-羧酸三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900632
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.24(1H，d)，8.18(1H，s)，7.97-7.89(2H，m)，7.72-7.66(2H，m)，7.60(1H，t)，7.44(2H，d)，5.07(1H，q)，3.76-3.69(1H，m)，3.37-3.14(5H，m)，2.95-2.83(1H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.79-1.41(5H，m)。m/z 378[M+H]+
实施例13：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2’-((R)-吡咯烷-3-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐) 
通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.40(d，J＝7.2Hz，1H)，9.21-9.01(m，3H)，8.86-8.70(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.39-7.32(m，4H)，7.15-7.08(m，2H)，5.08-4.98(m，2H)，3.84-3.76(m，1H)，3.56-3.08(m，6H)，2.98-2.87(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.80-1.45(m，6H)。m/z 417[M-H]-。 
实施例14：(S)-N-((S)-2-(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ11.51(s，1H)，9.37-9.26(m，1H)，8.94-8.68(m，2H)，7.82(t，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.37(m，3H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)，6.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.18-5.03(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.25-3.16(m，3H)，2.96-2.88(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.80-1.23(m，5H)。m/z 373[M+H]+。 
实施例15：(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙基]哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900651
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，CD4OD)δ7.53(2H，d)，7.33-7.29(4H，m)，7.14-7.08(2H，m)，6.88(1H，d)，4.89(1H，宽单峰)，4.05(1H，宽单峰)，3.85(3H，s)，3.45(1H，宽单峰)，3.19-3.00(3H，m)，2.11-1.50(6H，m)。m/z 364[M+H]+。 
实施例16：哌啶-2-羧酸(2-(联苯-4-基)-1-氰基-乙基)酰胺 
Figure BPA00001197663900652
通过与方法1即实施例1中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，J＝10.3Hz，1H)，7.65-7.61(m，4H)，7.46-7.40(m，4H)，7.39-7.33(m，1H)，5.01(q，J＝7.5Hz，1H)，4.29(s，1H)，3.80(d，J＝13.6Hz，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.96-2.89(m，1H)，2.49(t，J＝2.6Hz，2H)，2.11-2.07(m，1H)，1.80-1.45(m，3H)。m/z[M+H]+＝334。 
实施例17：(2S，4R)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900653
通过与方法3即实施例3中所述相似的方法来制备。 
a)(2S，4R)-2-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.59-7.54(m，4H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，5.21-5.07(m，1H)，4.40(t，J＝6.7Hz，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.63-2.51(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.59(d，J＝3.8Hz，1H)，1.46(s，9H)。 
b)(2S，4R)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺 
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(m，4H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(m，3H)，5.01(m，1H)，4.59(d，J＝3.3Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.69(t，J＝8.2Hz，1H)，3.19(d，J＝7.7Hz，2H)，3.16-2.98(m，1H)，2.69(m，2H)，1.81(m，1H)，1.31(m，1H)。 
实施例19：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900661
通过与方法3即实施例3中所述相似的方法使用中间体2来制备。 
a)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.84(td，J＝1.5，-0.1Hz，1H)，7.80(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.64(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，5.18-5.07(m，1H)，4.67(t，J＝7.9Hz，1H)，3.91(q，J＝8.2Hz，1H)，3.72(dd，J＝13.8，8.5Hz，1H)，3.24-3.12(m，2H)，2.54-2.30(m，2H)，1.44(s，9H)。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺 
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.74(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，2H)，7.66(t， J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，5.06(q，J＝7.9Hz，1H)，4.12(t，J＝8.2Hz，1H)，3.53(q，J＝7.9Hz，1H)，3.26(d，J＝7.7Hz，2H)，3.19-3.11(m，1H)，2.43-2.31(m，2H)，1.92-1.81(m，1H)。 
用于并行合成(parallel synthesis)的方法4 
向每种硼酸或者硼酸酯(0.4mmol)中加入(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在二氧杂环己烷(3mL)中的溶液(0.31mmol)。加入二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)(2mg)并将所得混合物搅拌10min。加入碳酸钾水溶液(2M，0.3mL)并将反应混合物在75℃加热过夜。冷却至室温后，将每种反应混合物倒在Isolute HM-N色谱柱上且粗产物用DCM洗脱。将DCM减压蒸发并向每种残留物中加入甲酸(2mL)。将所形成的溶液在50℃加热1h。然后将甲酸真空除去。将二甲基亚砜(0.5mL)加到每种残留物中且所形成的粗溶液直接通过在Atlantis C18 MS 30mm色谱柱上进行的反相HPLC来纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈的95-05％梯度作为洗脱剂洗脱)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到下表1中的化合物。 
表1：并行合成的化合物 
Figure BPA00001197663900671
Figure BPA00001197663900681
Figure BPA00001197663900691
Figure DEST_PATH_GSB00000788745500011
Figure BPA00001197663900711
Figure BPA00001197663900721
Figure BPA00001197663900731
Figure BPA00001197663900741
实施例53：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900742
a)(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900743
在氮气下将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.097g)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM复合物(0.141g)在无水二甲基亚砜(5mL)中搅拌10min。加入乙酸钾(1.016g)、(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.73g)/无水DMSO(5mL)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.165g)且将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，然后干燥并蒸发。粗物质通过快速硅胶色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)， 得到小标题化合物(1.28g)，其为无色泡沫状物。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝7.9Hz，2H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，6.48-6.39(m，1H)，5.30-5.23(m，1H)，4.72(q，J＝7.6Hz，1H)，4.67-4.62(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.53-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)，1.33(s，12H)。m/z[M-BOC+H]+＝402。 
b)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900751
在氮气下将(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g)在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液加到搅拌的5-溴吡啶-2-甲腈(5-bromopicolinonitrile)(0.055g)和二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)(0.003g)在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌10min。加入碳酸钾(0.124g)在水(0.75mL)中的溶液并将所得溶液在75℃搅拌16h。将冷却的混合物蒸干。将残留物吸收在乙酸乙酯中并用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并吸附在硅胶上。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(用3∶1乙酸乙酯/异己烷洗脱)。将纯的馏分蒸干，得到小标题化合物(0.113g)。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.56-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.70-4.63(m，1H)，3.51(s，3H)，3.26-3.11(m，2H)，2.51-2.30(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.56-1.46(m，2H)，1.43(s，9H)，1.41-1.28(m，4H)。m/z[M-BOC+H]+＝378。 
c)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900761
在氮气和冷水浴中将三乙胺(0.209mL)在DCM(5mL)中搅拌，并加入氯磺酰基氨基甲酸甲酯(0.102g)。移开冷水浴并将混合物在室温搅拌30min。将(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.112g)在DCM(5mL)中的溶液加到上述混合物中，并将所得混悬液在室温搅拌18h。混合物用水和盐水洗涤，然后干燥并真空浓缩。残留物通过快速硅胶色谱来纯化(用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.074g)，其为泡沫状物。m/z[M-H]-＝458。 
d)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900762
将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.074g)在甲酸(3mL)中的溶液在50℃加热10min。将混合物蒸发，溶解在甲醇中并加载到10g SCX色谱柱上。色谱柱用甲醇洗涤，然后用10％氨/甲醇洗脱。将洗脱液蒸发。残留物用异丙醇研磨并收集固体，用少量异丙醇和***洗涤，然后干燥，得到标题化合物(0.048g)，其为固体。 1H NMR(499.914MHz，d6-DMSO)δ9.10(d，J＝1.3Hz，1H)，8.52(d，J＝7.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，5.08-5.00(m，1H)，3.26-3.15(m，3H)，3.06(d，J＝8.4Hz，1H)，2.78(d，J＝12.4Hz，1H)，2.47-2.43(m，2H)，2.30-2.14(m， 1H)，1.58(d，J＝9.0Hz，2H)，1.41(d，J＝14.4Hz，1H)，1.35-1.18(m，1H)。m/z[M+H]+＝378。 
实施例54：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
a)5-溴-3-(2-羟基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮 
将5-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1g)和碳酸钾(1.5g)在DMF(7mL)中的溶液在室温搅拌并加入2-溴乙醇(0.4mL)。将混合物搅拌48h。将混合物倒入水中并用稀盐酸酸化且用乙酸乙酯萃取。萃取物用稀盐酸水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速硅胶色谱来纯化(用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.540g)，其为无色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.91(t，J＝5.8Hz，1H)，4.01(t，J＝5.5Hz，2H)，3.64(q，J＝5.6Hz，2H)。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
通过实施例53的方法使用5-溴-3-(2-羟基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮来制备，得到标题化合物，其为无色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ10.65(s，1H)，9.30(d，J＝7.2Hz，1H)，9.03-8.67(m，1H)，7.64-7.60(m，3H)，7.49(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，5.03(q，J＝7.4Hz，1H)，3.81-3.72(m，1H)，3.50(s，2H)，3.25-3.13(m，4H)，2.98-2.86(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.73-1.65(m，1H)， 1.64-1.53(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)。m/z[M+H]+＝421。 
实施例55：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900781
a)5-溴-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮 
Figure BPA00001197663900782
将5-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1g)和碳酸钾(1.502g)在DMF(7mL)中的溶液在室温搅拌并加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.408mL)。将混合物搅拌24h。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用稀盐酸水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速硅胶色谱来纯化(用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.73g)，其为无色固体。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.36(t，J＝1.0Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，3.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.34(s，3H)。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
通过实施例53的方法使用5-溴-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮来制备，得到标题化合物，其为无色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.29(d，J＝7.4Hz，1H)，8.96-8.88(m，1H)，8.81-8.70(m，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.63(s，1H)，7.50(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，5.06(q，J＝7.5Hz，1H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，3.81-3.73(m，1H)，3.65(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.22-3.17(m，3H)，2.99-2.87(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，1.65-1.44(m，3H)。m/z[M+H]+＝465。 
实施例56：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900791
由中间体4通过与实施例53(d)相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.51(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝11.1，1.4Hz，1H)，7.81-7.73(m，3H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，5.07-4.99(m，1H)，3.26-3.14(m，2H)，3.09-3.03(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，1.63-1.54(m，2H)，1.46-1.36(m，1H)，1.36-1.18(m，3H)。m/z[M+H]+＝377。 
实施例57：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900792
a)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900801
将中间体4(0.250g)和甲硫醇钠(0.0368g)在DMSO(1mL)中的溶液在微波中以100℃加热1min。混合物用水和盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发，得到泡沫状物。通过快速硅胶色谱来纯化(用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.215g)，其为固体。m/z[M-H]-＝503。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
使用与实施例53(d)相似的方法将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯转化为标题化合物，其为无色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.29(d，J＝7.2Hz，1H)，9.01-8.69(m，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.8Hz，2H)，7.64-7.56(m，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，5.07(q，J＝7.4Hz，1H)，3.82-3.71(m，2H)，3.28-3.17(m，3H)，2.98-2.86(m，1H)，2.70(s，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.73-1.65(m，1H)，1.64-1.42(m，2H)。m/z[M+H]+＝405。 
实施例58：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900802
a)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900811
在0℃将3-氯过氧苯甲酸(0.151g)加到(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.103g)在DCM(20mL)中的溶液中并将混合物搅拌且温热至室温并过夜。混合物用饱和碳酸氢钠溶液、焦亚硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱来纯化(用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(58mg)，其为无色固体。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.02-7.92(m，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，5.25-5.14(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.06-3.90(m，1H)，3.33(s，3H)，3.18(d，J＝7.2Hz，2H)，2.61-2.42(m，1H)，2.27-2.15(m，1H)，1.68-1.49(m，4H)，1.45(s，9H)，1.42-1.30(m，2H)。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯通过与实施例53(d)相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.52(d，J＝6.9Hz，1H)，8.30(d，J＝1.3Hz，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09-5.01(m，1H)，3.46(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，3.10-3.03(m，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，1.61-1.54(m，2H)，1.45-1.37(m，1H)，1.37-1.17(m，3H)。m/z[M+H]+＝437。 
实施例59：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
通过与实施例58相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.56-8.47(m，1H)，8.29-8.22(m，3H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09-5.01(m，1H)，3.55(q，J＝7.3Hz，2H)，3.28-3.16(m，3H)，3.09-3.04(m，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.31-2.18(m，1H)，1.57(d，J＝10.3Hz，2H)，1.44-1.37(m，1H)，1.37-1.23(m，2H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H)。m/z[M+H]+＝451。 
实施例60：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900822
通过与实施例58相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.63(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28-8.20(m，4H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09-5.02(m，1H)，3.55-3.50(m，2H)，3.28-3.19(m，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，1.72-1.56(m，4H)，1.48-1.40(m，1H)，1.38-1.21(m，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。m/z[M+H]+＝465。 
实施例61：(2S)-N-((1S)-2-(4’-氨甲酰基-3’-(甲基亚磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900831
a)(2S)-2-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基亚磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900832
在0℃将3-氯过氧苯甲酸(0.137g)加到(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.140g)在DCM(20mL)中的溶液中并将混合物搅拌2h，然后温热至室温。混合物用饱和碳酸氢钠溶液、焦亚硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速硅胶色谱来纯化(用30-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到(0.08g)，其为无色固体。m/z[M-H]-＝519。 
b)(2S)-N-((1S)-2-(4’-氨甲酰基-3’-(甲基亚磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺 
将(2S)-2-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基亚磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.08g)在甲酸(2mL)中的溶液搅拌并在50℃加热10min。将混合物蒸发并加载到10g SCX色谱柱上。色谱柱用甲醇洗涤，然后用10％氨/甲醇洗脱。将洗脱液蒸发并将残留物溶解在异丙醇中，并用***沉淀。收集固体，用***洗涤且经硫酸镁干燥。通过反相HPLC来纯化(使用0.1％TFA水溶液)，得到主要产物(0.027g)，其为无色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.28(d，J＝7.2Hz，1H)，9.01-8.67(m，1H)，8.35(t，J＝1.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，5.13-5.05(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.29-3.16(m，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.82(s，3H)，2.06(d，J＝11.5Hz，1H)，1.78(d，J＝11.8Hz，1H)，1.69(d，J＝12.6Hz，1H)，1.65-1.42(m，3H)。m/z[M+H]+＝439。 
实施例62：(2S)-N-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900841
a)(2S)-2-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663900842
将中间体4(0.1g)和2-甲基-1H-咪唑(0.086g)在NMP(200μL)中的溶液在微波中以150℃加热5min。在150℃继续加热35min。再加入2-甲基-1H-咪唑(0.02g)并在150℃继续加热40min。将混合物真空浓缩。通过快速硅胶色谱来纯化(用80％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.116g)，其为固体。m/z[M+H]+＝539。 
b)(2S)-N-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
使用(2S)-2-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯通过与实施例53(d)相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.47-9.32(m，1H)，9.07-8.64(m，1H)，8.31-8.24(m，2H)，8.22-8.16(m，1H)，8.01(s，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.78(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，5.18-5.03(m，1H)，3.86-3.73(m，1H)，3.31-3.10(m，3H)，2.98-2.84(m，1H)，2.54(s，3H)，2.09-1.89(m，1H)，1.81-1.37(m，5H)。m/z[M+H]+＝439。 
实施例63：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900851
a)5-碘-2-(甲基硫基)苯甲腈 
Figure BPA00001197663900852
将甲硫醇钠(0.142g)加到2-氟-5-碘苯甲腈(0.5g)在DMSO(1mL)中的溶液中并将混合物搅拌。观察到放热。搅拌90min后，加入水并收集所沉淀的固体，用水洗涤并在50℃真空干燥，得到小标题化合物(0.52g)，其为灰白色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，2.57(s，3H)。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
使用5-碘-2-(甲基硫基)苯甲腈通过与实施例53相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.51(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，5.06-4.97(m，1H)，3.24-3.12(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.79(d，J＝12.6Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.47-2.42(m，1H)，1.59(d，J＝10.3Hz，2H)，1.42(d，J＝10.8Hz，1H)，1.36-1.17(m，3H)。m/z[M+H]+＝405。 
实施例64：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900861
a)5-碘-2-(甲基磺酰基)苯甲腈 
5-碘-2-(甲基硫基)苯甲腈(0.3g)在DCM(10mL)中的溶液在0℃用3-氯过氧苯甲酸(0.733g)处理并将混合物在室温搅拌过夜。混合物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、焦亚硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发，得到小标题化合物(0.27g)，其为无色固体。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.27(s，3H)。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
使用5-碘-2-(甲基磺酰基)苯甲腈通过与实施例53相似的方法来制备。 1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.57-8.52(m，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09-5.01(m，1H)，3.42(s，3H)，3.25-3.18(m，2H)，3.11-3.05(m，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.63-1.55(m，2H)， 1.46-1.37(m，1H)，1.37-1.18(m，3H)。m/z[M+H]+＝437。 
实施例65：(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶 
Figure DEST_PATH_GSB00000533698800041
a)5-碘-2-(丙基硫基)苯甲腈 
Figure DEST_PATH_GSB00000533698800042
通过实施例63(a)的方法来制备。1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，3.00-2.95(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)。 
b)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(3’-氰基-4’-(丙基硫基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
通过实施例53(b)的方法来制备。m/z[M-H]-＝549。 
c)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(丙基硫基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
通过实施例53(c)的方法来制备。m/z[M-H]-＝531。 
d)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
将3-氯过氧苯甲酸(0.171g)加到在冰浴中搅拌的(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(丙基硫基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.123g)在DCM(5mL)中的溶液中。1h后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。溶液用饱和碳酸氢钠溶液、焦亚硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速硅胶色谱来纯化(用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(101mg)，其为无色膜状物。m/z[M-H]-＝563。 
e)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶 
通过实施例53(d)的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.60(s，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，5.09-5.00(m，1H)，3.48(t，J＝7.7Hz，2H)，3.25-3.18(m，3H)，3.13(d，J＝8.7Hz，1H)，2.83(d，J＝12.6Hz，1H)，1.72-1.56(m，4H)，1.49-1.39(m，1H)，1.36-1.21(m，3H)， 0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。m/z[M+H]+＝465。 
表2：根据实施例53的方法制备的其它实施例 
实施例70：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-乙基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-乙基苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.58-8.48(m，2H)，7.61-7.55(m，4H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，5.04-4.94(m，1H)，3.21-3.12(m，2H)，3.08(dd，J＝9.2，2.6Hz，2H)，2.82-2.76(m，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.53-2.44(m，1H)，1.66-1.55(m，2H)，1.45-1.38(m，1H)，1.34-1.18(m，6H)。m/z 362[M+H]+。 
实施例71：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(N-甲基氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900911
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.32(d，J＝7.2Hz，1H)，9.02-8.94(m，1H)，8.80-8.71(m，1H)，7.90(dd，J＝6.7，2.1Hz，2H)，7.85(dd，J＝6.7，2.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53-7.45(m，3H)，5.10-5.04(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.25-3.19(m，3H)，2.97-2.87(m，1H)，2.45(d，J＝4.9Hz，3H)，2.08-2.02(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.72-1.66(m，1H)，1.62-1.44(m，3H)。m/z 427[M+H]+。 
实施例72：(S)-N-((S)-2-(4’-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900912
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.31(d，J＝7.2Hz，1H)，9.01-8.92(m，1H)，8.81-8.70(m，1H)，7.99(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，5.11-5.04(m，1H)，3.82-3.67(m，5H)，3.25-3.19(m，3H)，2.97-2.86(m，1H)，2.08-1.97(m，3H)，1.80-1.43(m，5H)。m/z 453[M+H]+。 
实施例73：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900921
将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g)和二[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]钯(0)(2.80mg，3.10μmol)加到二氧杂环己烷(3mL)中并将4-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)氨磺酰基)-苯基硼酸(0.167g)加到混合物中，然后在氮气下搅拌10min。加入碳酸钾(浓度为2M的溶液)(0.310mL)并将反应混合物在75℃加热3h。将反应混合物倒在Isolute HM-N色谱柱上且产物用DCM洗脱。将溶剂真空除去并将残留物溶于THF(5mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却并加入TBAF(浓度为1M的THF溶液，0.626mL)并继续搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并溶解在甲酸(5mL)中。将所得溶液在50℃加热10min。将反应混合物真空浓缩，溶解在甲醇中并加载到SCX色谱柱上。非碱性杂质用甲醇洗掉，然后所需化合物用10％氨/甲醇洗脱。将溶剂真空除去，得到标题化合物(0.025g)。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.81-8.73(m，1H)，7.90-7.84(m，4H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(t，J＝5.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，5.08-5.01(m，1H)，4.72-4.67(m，1H)，3.41-3.15(m，6H)，2.92(d，J＝11.8Hz，1H)，2.82(q，J＝6.2Hz，2H)，2.68-2.58(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)，1.53-1.48(m，1H)，1.40-1.30(m，3H)。m/z 457[M+H]+。 
实施例74：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(甲基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900931
将4’-((S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-羧酸(0.08g)、甲胺盐酸盐(0.011g)和三乙胺(0.140mL)在DMF(3mL)中的溶液在0℃和氮气下搅拌。加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(0.128g)并在室温继续搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物溶于甲酸(3mL)中并将溶液在50℃加热0.5h。将反应混合物真空浓缩且粗产物通过在Sunfire色谱柱上进行的制备性HPLC来纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈的95-5％梯度作为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到标题化合物(0.012g)，其为白色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.28(d，J＝7.2Hz，1H)，9.00-8.90(m，1H)，8.81-8.69(m，1H)，8.50-8.45(m，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79-7.69(m，4H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，5.10-5.03(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.25-3.17(m，3H)，2.98-2.87(m，1H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.72-1.66(m，1H)，1.64-1.42(m，3H)。m/z 391[M+H]+。 
实施例75：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900932
使用4’-((S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联 苯-4-羧酸、2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物、三乙胺和吡咯烷通过与实施例74中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.27(d，J＝7.2Hz，1H)，9.00-8.87(m，1H)，8.80-8.69(m，1H)，7.74-7.68(m，4H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09-5.03(m，1H)，3.80-3.41(m，5H)，3.25-3.18(m，3H)，2.98-2.86(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.91-1.46(m，9H)。m/z 431[M+H]+。 
实施例76：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900941
使用4’-((S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-羧酸、2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物、三乙胺和1-甲基哌嗪通过与实施例74中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.32(d，J＝7.2Hz，1H)，9.04-8.95(m，1H)，8.83-8.70(m，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09-5.02(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.26-3.06(m，8H)，2.99-2.87(m，1H)，2.83(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.81-1.43(m，8H)。m/z 460[M+H]+。 
实施例77：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900951
使用(S)-2-((S)-2-(6-溴吡啶-3-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体5)和4-氰基苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.31(d，J＝7.4Hz，1H)，8.98-8.84(m，1H)，8.80-8.64(m，2H)，8.32-8.26(m，2H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，5.20-5.14(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.29-3.16(m，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.80-1.39(m，5H)。m/z 360[M+H]+。 
实施例78：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900952
使用(S)-2-((S)-2-(6-溴吡啶-3-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-氰基苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。 1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.32(d，J＝7.2Hz，1H)，8.99-8.84(m，1H)，8.81-8.67(m，1H)，8.63(s，1H)，8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，8.45(dt，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.3，1.9Hz，2H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，5.20-5.13(m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.28-3.16(m，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.80-1.40(m，5H)。m/z 360[M+H]+。 
实施例79：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900961
使用(S)-2-((S)-2-(6-溴吡啶-3-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-羟基苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。 1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.62-8.54(m，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02-7.93(m，2H)，7.30(dd，J＝15.4，1.5Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，5.17-5.09(m，1H)，3.25(d，J＝7.9Hz，1H)，3.05(dd，J＝9.5，2.8Hz，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.54-2.43(m，5H)，1.57-1.49(m，1H)，1.43-1.37(m，1H)，1.32-1.14(m，3H)。m/z 351[M+H]+。 
实施例80：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900962
使用(S)-2-((S)-2-(6-溴吡啶-3-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.31(d，J＝7.4Hz，1H)，8.95-8.82(m，1H)，8.78-8.62(m，2H)，8.37-8.30(m，2H)，8.12-8.06(m，1H)，7.92(dd，J＝14.9，2.3Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，5.26-5.14(m，1H)，3.33-3.15(m，3H)， 2.97-2.84(m，1H)，2.68-2.63(m，6H)，2.07-2.01(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.73-1.40(m，5H)。m/z 442[M+H]+。 
实施例81：(S)-N-((S)-2-(6-(3-氯-5-(二甲基氨甲酰基)苯基)吡啶-3-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900971
使用(S)-2-((S)-2-(6-溴吡啶-3-基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-氯-5-(二甲基氨甲酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。就氨基腈次甲基(aminonitrile methine)而言将产物分离为非对映异构体的7∶3混合物。1H NMR(299.947MHz，d6-DMSO)δ9.37(d，J＝8.1Hz，0.3H)，9.28(d，J＝7.3Hz，0.7H)，8.95-8.66(m，2H)，8.62(s，1H)，8.23-8.18(m，1H)，8.15-8.04(m，2H)，7.93-7.85(m，1H)，7.54(s，1H)，5.27-5.11(m，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.31-3.12(m，3H)，3.02(s，3H)，2.93(s，3H)，2.09-1.86(m，1H)，1.82-1.38(m，4H)，1.31-1.20(m，1H)。m/z[M+H]+＝440，442；[M-H]-＝438，440。 
实施例82：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900972
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和 4-(三氟甲基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。 1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.98-8.89(m，1H)，8.80-8.70(m，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，5.07(q，J＝7.5Hz，1H)，3.82-3.72(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.99-2.86(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.81-1.38(m，5H)。m/z[M+H]+＝402；[M-H]-＝400。 
实施例83：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(哌啶-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900981
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(哌啶-1-羰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.29(d，J＝7.2Hz，1H)，9.00-8.91(m，1H)，8.81-8.69(m，1H)，7.74(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06(q，J＝7.5Hz，1H)，3.77(t，J＝10.5Hz，1H)，3.64-3.55(m，2H)，3.34-3.17(m，5H)，2.97-2.87(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.81-1.40(m，11H)。m/z[M+H]+＝445；[M-H]-＝443。 
实施例84：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(噻唑-2-基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663900991
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(噻唑-2-基氨甲酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.31(d，J＝7.4Hz，1H)，9.01-8.91(m，1H)，8.82-8.69(m，1H)，8.46-8.41(m，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，5.08(q，J＝7.4Hz，1H)，3.83-3.71(m，2H)，3.27-3.18(m，3H)，2.99-2.86(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.82-1.42(m，5H)。m/z[M+H]+＝460；[M-H]-＝458。 
实施例85：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(2-氰基乙基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663900992
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(2-氰基乙基氨甲酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。NMR似乎显示产物为游离碱。1H NMR(500.303MHz，d6-DMSO)δ9.00-8.94(m，1H)，8.56-8.48(m，1H)，8.12(s，1H)，7.84(dd，J＝8.0，2.1Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，5.06-4.98(m，1H)，3.53(q，J＝6.4Hz，2H)，3.21-3.16(m，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.80-2.77(m，1H)，2.80(t，J＝6.7Hz，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.44-1.20(m， 6H)。m/z[M+H]+＝430；[M-H]-＝428。 
实施例86：(S)-N-((S)-2-(3’-(2-氨基-2-氧代乙基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901001
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.32(d，J＝7.4Hz，1H)，9.05-8.98(m，1H)，8.82-8.70(m，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.05(q，J＝7.5Hz，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.45(s，2H)，3.25-3.16(m，3H)，2.98-2.86(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.81-1.40(m，5H)。m/z[M+H]+＝391；[M-H]-＝389。 
实施例87：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(N，N-二甲基氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901002
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.33(d，J＝7.2Hz，1H)，9.05-8.97(m，1H)，8.81-8.71(m，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.69(m，4H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，5.07(q，J＝7.4Hz，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.26-3.15(m，3H)，2.99-2.87(m，1H)，2.66(s，6H)，2.09-2.02(m，1H)， 1.81-1.42(m，5H)。m/z[M+H]+＝441；[M-H]-＝439。 
实施例88：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901011
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.31(d，J＝7.2Hz，1H)，9.00-8.93(m，1H)，8.79-8.71(m，1H)，8.01(dm，J＝7.7Hz，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.81(dm，J＝8.1Hz，1H)，7.76-7.71(m，3H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，5.07(q，J＝7.4Hz，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.27-3.14(m，7H)，2.97-2.87(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.80-1.44(m，9H)。m/z[M+H]+＝467；[M-H]-＝465。 
实施例89：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(甲基磺酰氨基甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901012
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.29(d，J＝7.4Hz，1H)，9.00-8.91(m，1H)，8.81-8.68(m，1H)，7.67-7.54(m，5H)，7.47-7.39(m，3H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，5.06(q，J＝7.4Hz，1H)，4.23(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82-3.73(m，1H)，3.26-3.17(m，3H)，2.98-2.89(m，1H)，2.89(s，3H)，2.08-2.02(m，1H)，1.80-1.43(m，5H)。m/z[M+H]+＝441；[M-H]-＝439。 
实施例90：(S)-N-((S)-2-(3’-(乙酰氨基甲基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901021
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和3-(乙酰氨基甲基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO) 9.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.99-8.91(m，1H)，8.80-8.69(m，1H)，8.38(t，J＝5.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，5.05(q，J＝7.5Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.81-3.72(m，1H)，3.25-3.16(m，3H)，2.98-2.87(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.88(s，3H)，1.80-1.43(m，5H)。m/z[M+H]+＝405；[M-H]-＝403。 
实施例91：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-氰基哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901023
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-氰基哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸(根据专利WO2004/041833中的方法由2-(4-溴苯基)-6-甲基-1，3，6，2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷(2-(4-bromophenyl)-6-methyl-1，3，6，2-dioxazaborocane)来依次制备)通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.27(d，J＝7.2Hz，1H)，8.97-8.87(m，1H)，8.80-8.68(m，1H)， 7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，5.07(q，J＝7.8Hz，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.26-3.12(m，5H)，3.00-2.89(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.09-1.39(m，10H)。m/z[M+H]+＝506；[M-H]-＝504。 
实施例94：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901031
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(吗啉代磺酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备，其就氨基腈次甲基而言为非对映异构体的7∶3(S)/(R)混合物。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.29(d，J＝7.4Hz，1H)，8.97-8.84(m，1H)，8.79-8.64(m，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.83-7.73(m，4H)，7.49-7.45(m，2H)，5.08(q，J＝7.5Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.67-3.62(m，4H)，3.26-3.16(m，4H)，2.94-2.88(m，4H)，2.08-2.02(m，1H)，1.81-1.41(m，5H)。m/z[M+H]+＝483。 
实施例95：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901032
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌嗪 通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.37(d，J＝7.2Hz，1H)，9.04(d，J＝9.7Hz，1H)，8.77(d，J＝10.3Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，5.07(q，J＝7.4Hz，1H)，3.93-3.54(m，8H)，3.23(t，J＝7.2Hz，4H)，2.93(d，J＝10.8Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.06(d，J＝11.3Hz，1H)，1.81-1.40(m，5H)。m/z[M+H]+＝496。 
实施例96：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901041
a)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
将(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(113mg)、5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(51.4mg)、[1，1’-二[二(1，1-二甲基乙基)膦基-κP]二茂铁]二氯化钯(7.34mg)和碳酸钾(93mg)在乙腈(0.7mL)和水(0.35mL)中的混合物在75℃搅拌2h。将溶剂真空除去且残留物通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶1异己烷/丙酮洗脱)，得到小标题化合物(112mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.11(s，1H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，6.16-6.04(m，1H)，5.45(s，1H)，4.78(t，J＝7.3Hz，1H)，4.70-4.63(m，1H)，3.91-3.75(m，1H)，3.45(s，3H)，3.28-3.08(m，2H)， 2.48-2.30(m，1H)，2.17(s，6H)，1.61-1.20(m，9H)。 
b)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901051
将(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(137mg)加到(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg)和三乙胺(0.128ml)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中并搅拌3h。加入水且混合物用DCM萃取(3次)。有机层经硫酸镁干燥，蒸发并通过快速硅胶色谱来纯化(用丙酮1∶2异己烷/丙酮洗脱)，得到小标题化合物(87mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.20(m，4H)，7.12(s，1H)，5.26-5.13(m，1H)，4.70(s，1H)，4.07-3.85(m，1H)，3.47(s，3H)，3.20-3.13(m，2H)，2.58-2.38(m，1H)，2.28-2.14(m，2H)，1.70-1.15(m，14H)。 
c)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901052
将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(87mg)在甲酸(1mL)中的溶液在50℃搅拌15min。将溶剂真空除去且残留物通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶29[氨/甲醇]/DCM洗脱)，得到白色固体，其用***研磨，得到标题化合物(46mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d， J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝1.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，5H)，5.05-4.97(m，1H)，3.40(s，3H)，3.20-3.14(m，3H)，3.10-3.05(m，1H)，2.83-2.76(m，1H)，1.64-1.56(m，2H)，1.45-1.19(m，4H)。m/z[M+H]+＝405。 
实施例97：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901061
a)5-溴-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮 
Figure BPA00001197663901062
将5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2.06g)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.085mL)和碳酸钾(3.99g)在乙腈(15mL)中的混合物在60℃加热16h。加入水且混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。有机层经硫酸镁干燥，蒸发并通过快速硅胶色谱来纯化(用5∶1异己烷/丙酮洗脱)，得到小标题化合物(1.359g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.18(m，2H)，7.06(d，J＝16.1Hz，1H)，3.97(t，J＝5.1Hz，2H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，3.36(s，3H)。 
b)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901063
小标题化合物通过实施例96步骤(a)的方法使用5-溴-3-(2-甲氧基乙基) 苯并[d]噁唑-2(3H)-酮和(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(m，2H)，7.35-7.21(m，5H)，6.52(d，J＝18.0Hz，1H)，5.42-5.33(m，2H)，4.82-4.62(m，4H)，4.04(t，J＝5.3Hz，2H)，3.91-3.77(m，3H)，3.75-3.62(m，3H)，3.35(s，3H)，3.27-3.02(m，4H)，1.63-1.39(m，9H)。 
c)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
小标题化合物通过实施例96步骤(b)的方法使用(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。m/z[M-H]-＝547。 
d)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901072
将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38mg)在甲酸(1mL)中的溶液在50℃搅拌10min。将溶剂真空除去，用***研磨后，残留物通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶24[2M氨/甲醇]/DCM洗脱)，得到标题化合物(27mg)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.57-8.45(m，1H)，7.64(t，J＝8.2Hz，3H)，7.39(d，J＝4.6Hz，4H)，5.06-4.97(m，1H)，4.07(t，J＝5.0Hz， 2H)，3.67(t，J＝5.3Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.20-3.15(m，3H)，3.11-3.05(m，2H)，2.79(d，J＝12.3Hz，1H)，1.63-1.54(m，2H)，1.46-1.19(m，4H)。m/z[M+H]+＝449。 
实施例98：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901081
a)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901082
小标题化合物通过实施例96步骤(a)的方法使用(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-溴-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮来制备。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.35-7.25(m，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.50(s，1H)，4.80(q，J＝6.9Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，3.91-3.75(m，1H)，3.51-3.46(m，3H)，3.28-3.08(m，2H)，2.48-2.30(m，1H)，2.01(t，J＝1.4Hz，1H)，1.60-1.46(m，3H)，1.43(s，9H)，1.34-1.18(m，1H)。 
b)(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901091
小标题化合物通过实施例96步骤(b)的方法使用(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.46(m，4H)，7.39-7.22(m，2H)，7.11(d，J＝20.5Hz，1H)，5.25-5.13(m，1H)，4.73-4.65(m，1H)，4.02-3.82(m，1H)，3.52-3.41(m，3H)，3.23-3.08(m，2H)，2.54-2.37(m，1H)，2.27-2.12(m，1H)，1.79-1.16(m，15H)。 
c)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
标题化合物通过实施例96步骤(c)的方法使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝32.5Hz，3H)，5.00(q，J＝12.3Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.21-3.07(m，5H)，2.85-2.77(m，1H)，1.65-1.56(m，2H)，1.46-1.39(m，1H)，1.36-1.20(m，3H)。m/z[M+H]+＝421。 
实施例99：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901101
a)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901102
小标题化合物通过实施例96步骤(a)的方法使用(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-溴-3-(2-羟基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮来制备。m/z[M-BOC+H]+＝469。 
b)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901111
将(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(138mg)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40.2mg)和咪唑(41.3mg)在DMF(1mL)中的溶液搅拌16h。再加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40.2mg)和咪唑(41.3mg)并搅拌4h。加入水且混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水洗涤两次，合并，经硫酸镁干燥，蒸发并通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶2丙酮/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(130mg)，其为无色胶状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.52(m，5H)，7.41-7.20(m，6H)，6.58(d，J＝18.6Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.86(q，J＝7.3Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，4.02(t，J＝5.4Hz，2H)，3.34-3.16(m，2H)，3.04(s，1H)，2.96(s，1H)，1.74-1.58(m，12H)，0.86(s，9H)，0.02(s，6H)。 
c)(S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901121
小标题化合物通过实施例96步骤(c)的方法使用(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4-(3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.52(m，3H)，7.43-7.34(m，4H)，5.33-5.23(m，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.19(t，J＝5.4Hz，2H)，4.02(t，J＝5.3Hz，3H)，3.31-3.15(m，2H)，2.60-2.41(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，1.74-1.37(m，15H)，0.89(s，9H)，0.02(s，6H)。 
d)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901122
将(S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-1-氰基乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(103mg)在甲酸(1ml)中的溶液在50℃搅拌10min。将溶剂真空除去，用***研磨后，残留物通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶14[2M氨/甲醇]/DCM洗脱)，得到标题化合物(60mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 8.51(d，J＝33.1Hz，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.44(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，5.04-4.97(m，1H)，4.94(t，J＝5.6Hz，1H)，4.03(t，J＝5.5Hz，2H)，3.68(q，J＝5.7Hz，2H)，3.17(q，J＝3.9Hz，2H)，3.08(d，J＝8.5Hz，1H)，2.79(d，J＝13.1Hz，1H)，1.63-1.55(m，2H)，1.45-1.19(m，5H)。m/z[M+H]+＝451。 
实施例100：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-氰基苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1HNMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.30(d，J＝7.2Hz，1H)，9.01-8.93(m，1H)，8.79-8.70(m，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，5.13(q，J＝7.5Hz，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.27-3.18(m，3H)，2.97-2.85(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.77-1.41(m，5H)。m/z[M+H]+＝359。 
实施例101：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(氰基甲基)-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901132
a)(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4’-(氰基甲基)-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901141
将(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(92mg)、2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)乙腈(75mg)、二(1，2-二(二苯基膦基)乙烷)-二钯(0)(8.29mg，9.17μmol)和2N碳酸钾水溶液(0.229mL)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物在75℃加热14h。将混合物倒在Isolute HM-N色谱柱上，用DCM洗脱，收集约100mL洗脱剂。将洗脱剂真空浓缩，得到棕色油状物。残留物通过快速硅胶色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(80mg)，其为白色固体。m/z[M-BOC+H]+＝469；[M-H]-＝567。 
b)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(氰基甲基)-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901142
在氮气下将三乙胺(0.125mL)在DCM(2mL)中的溶液在冷水浴中搅拌，并分批加入氯磺酰基氨基甲酸甲酯(61mg)。加完后，移开冷水浴并将混合物在室温搅拌30min。逐滴加入(S)-2-((S)-1-氨基-3-(4’-(氰基甲基)-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg)在DCM(3mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌18h。混合物用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将棕色油状物溶于甲酸(5mL)中并在50℃加热15min，然后真空浓缩。残留物通过在SunFire 
Figure BPA00001197663901143
30×100mm色谱柱上进行的反相HPLC来纯化(95至50％[0.1％TFA(水溶液)]/MeCN)，得到半透明胶状物，其用***研磨，得到标题化合物(27mg)，其为白色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.27(d，J＝7.4Hz，1H)，8.98-8.88(m，1H)，8.80-8.69(m，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，5.08(q，J＝7.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.80-3.72(m，1H)，3.38(s，3H)，3.25-3.18(m，3H)，2.99-2.88(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.81-1.42(m，5H)。m/z[M+H]+＝451；[M-H]-＝449。 
实施例102：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(苯基磺酰基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901151
a)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙酸甲酯 
在带有磁力搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中称量锌粉(粒度＜10微米)(0.271g)和碘(0.016g)。用加热枪将烧瓶加热10min，然后抽空且用氮气吹洗，如此进行三次，并冷却至室温。通过注射器向充分搅拌的锌粉的混悬液中先后加入无水DMF(0.5mL)和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯(1.05g)在DMF(7mL)中的溶液，并将混合物冷却至0℃且搅拌30min。移开冰浴，然后加入1-溴-4-(苯基磺酰基)苯(0.948g)和二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(0.090g)，然后将混合物在65℃加热15h。将冷却的混合物倒入2％w/v枸橼酸溶液中且其用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到橘色油状物。其通过快速硅胶色谱来纯化(用1∶4至1∶3乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.72g)，其为淡棕色胶状物。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.60-7.47(m，4H)，7.31-7.25(m，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.69(s，3H)，3.19(dd，J＝13.6，5.7Hz，1H)，3.10-2.98(m，1H)，1.36(s，9H)。 
b)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙酸 
Figure BPA00001197663901161
向搅拌的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(700mg)在THF(15mL)和水(10mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(140mg)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物在0.1N HCl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配，且水相用乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到小标题化合物(675mg)，其为白色固体。m/z[M-tBu+H]+＝349；[M-BOC+H]+＝306；[M-H]-＝404。 
c)(S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901162
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙酸(675mg)溶于DMF(8mL)中并向溶液中加入N-乙基吗啉(0.316mL)，接看加入TBTU(802mg)。将反应混合物在室温搅拌20min，然后将其冷却至0℃。加入氨水(0.379mL)并历时1h使混合物达到室温。将反应混合物再搅拌2h。LCMS显示几乎没有变化，因此再加入TBTU(400mg)和氨(0.3mL)，并将混合物再搅拌2h。将反应混合物在乙酸乙酯和稀盐水之间分配，且再两次将水相萃取到乙酸乙酯中。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到浅色胶状物。其通过快速硅胶色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(450mg)，其为无色胶状物。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.93(d，J＝7.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(tm，J＝7.2Hz，1H)，7.60(t， J＝7.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.04(s，1H)，6.84(d，J＝9.3Hz，1H)，4.15-4.06(m，1H)，3.04(dd，J＝13.7，4.2Hz，1H)，2.80-2.71(m，1H)，1.19(s，9H)。m/z[M-BOC+H]+＝305。 
d)(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙酰胺 
在0℃向搅拌的(S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(440mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2.51mL)。将混合物温热至室温并搅拌1h。将混合物真空浓缩并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到小标题化合物(175mg)，其为白色固体。m/z[M+H]+＝305；[M-H]-＝303。 
e)(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 
Figure BPA00001197663901172
在0℃将浓度为50％的1-丙基膦酸环状酸酐在DMF(226mg)中的溶液加到搅拌的(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(81mg)、(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙酰胺(90mg)和三乙胺(0.206mL)在DMF(2mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌30min，然后温热至室温并再搅拌30min。加入水(50mL)和饱和盐水(30mL)且混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用1∶1水/饱和盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥并将滤液真空浓缩，得到污染有DMF的深色油状物。其通过快速硅胶色谱来纯化(先后用1∶2乙酸乙酯/异己烷、2∶1乙酸乙酯/异己烷和乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(125mg)，其为棕色油状物。m/z[M-BOC+H]+＝416；[M-H]-＝514。 
f)(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(苯基磺酰基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901181
向(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(苯基磺酰基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg)和三乙胺(0.130mL)在DCM(4mL)中的溶液中分小份加入伯吉斯(Burgess)试剂(139mg)，并将混合物在室温搅拌18h。混合物用***稀释，用1∶1水/盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将其溶于甲酸(5mL)中并在50℃加热15min，然后真空浓缩。残留物通过反相HPLC(使用SunFire 
Figure BPA00001197663901182
30×100mm色谱柱)来纯化(95至50％[0.1％TFA(水溶液)]/MeCN)，得到半透明胶状物，其用***研磨，得到标题化合物(72mg)，其为白色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.96-8.84(m，1H)，8.78-8.65(m，1H)，7.99-7.91(m，4H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，5.08(q，J＝8.0Hz，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.28-3.16(m，3H)，2.94-2.84(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.74-1.39(m，5H)。m/z[M+H]+＝398；[M-H]-＝396。 
实施例103：(S)-N-((1R，2R)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901183
使用(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-氰基环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔 丁酯(中间体10)和4-氰基苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.02(s，1H)，8.92-8.83(m，1H)，8.74-8.65(m，1H)，7.95-7.89(m，4H)，7.74(dm，J＝8.3Hz，2H)，7.37(dm，J＝8.7Hz，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.23-3.11(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.19(dd，J＝10.0，6.9Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.76-1.34(m，5H)。m/z[M+H]+＝371；[M-H]-＝369。 
实施例104：(S)-N-((1R，2R)-2-(4’-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基环丙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 
Figure BPA00001197663901191
使用(S)-2-((1R，2R)-2-(4-溴苯基)-1-氰基环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体10)和4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基硼酸通过与方法2即实施例2中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.02(s，1H)，8.90-8.82(m，1H)，8.74-8.63(m，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝9.4Hz，2H)，3.74-3.66(m，4H)，3.65-3.56(m，1H)，3.24-3.12(m，2H)，2.91-2.80(m，1H)，2.19(dd，J＝10.0，6.9Hz，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.76-1.33(m，5H)。m/z[M+H]+＝465；[M-H]-＝463。 
实施例105：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(三氟甲氧基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
Figure BPA00001197663901201
在氮气气氛下将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g)、[1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.09mg)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.128g)和碳酸钾(0.114g)在二氧杂环己烷(15mL)中的溶液搅拌并在75℃加热20h。将反应混合物冷却至室温且混合物通过快速硅胶色谱来纯化(用30％***/异己烷洗脱)，得到油状物(200mg)。将油状物溶于甲酸(1mL)中并将溶液加热至60℃且搅拌约10min。冷却的溶液用水(20mL)稀释并用0.880氨水碱化。混合物用***(2×50mL)萃取并将合并的萃取物浓缩，得到固体。粗物质通过快速硅胶色谱来纯化(用丙酮洗脱)，得到标题化合物(88mg)，其为霜状有色固体。1H NMR(399.825MHz，CDCl3+D2O)δ7.61-7.53(m，4H)，7.37(d，2H)，7.29(d，2H)，5.19(t，1H)，3.26(dd，1H)，3.15(d，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.57-1.51(m，1H)，1.47-1.29(m，3H)。m/z＝418[M+H]+。 
实施例106：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 
在氮气气氛下将(S)-2-((S)-1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg)、碳酸钾(207mg)、[1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6.50mg)和1-溴 -4-(甲基磺酰基)苯(117mg)在二氧杂环己烷(10mL)和水(0.75mL)中的溶液在75℃加热20h。冷却的反应混合物通过快速硅胶色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到泡沫状物(100mg)。将泡沫状物在二氯甲烷(10mL)和伯吉斯试剂(135mg)的混合物中搅拌20h。然后反应混合物通过快速硅胶色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到产物(100mg)，其为无色胶状物。将胶状物溶于甲酸(0.5mL)中，搅拌并在50℃加热10min。冷却的反应混合物用水(20mL)稀释且溶液用0.880氨水碱化。将游离碱萃取到乙酸乙酯(2×25mL)中，萃取物经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物在乙酸乙酯(1mL)中重结晶，得到标题化合物(26mg)，其为无色固体。1H NMR(399.825MHz，CDCl3+D2O)δ8.02(d，2H)，7.76(d，2H)，7.62(d，2H)，7.41(d，2H)，5.20(t，1H)，3.26(dd，1H)，3.17(d，2H)，3.10(s，3H)，2.94-2.87(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.46-1.29(m，3H)。m/z＝412[M+H]+。 
实施例107：(2S)-N-(1-氰基-2-(4’-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐) 
Figure BPA00001197663901211
在氮气气氛下将(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g)、[1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.45mg)、4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基硼酸(0.190g)和碳酸钾(0.114g)在二氧杂环己烷(15mL)和水(0.2mL)中的溶液搅拌并在80℃加热20h。将反应混合物冷却至室温并通过快速硅胶色谱来纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到油状物(100mg)。将油状物溶于甲酸(1mL)中并将溶液加热至50℃且保持～5min。冷却的溶液用水(15mL)稀释并用’880’氨水小心碱化。将产物萃取到乙酸乙酯(30mL)中且合并的萃取物经硫酸镁干燥，并浓缩至干。粗产物通过快速硅胶色谱来 纯化(用丙酮洗脱)，得到胶状物(40mg)。粗产物通过在Sunfire色谱柱上进行的制备性HPLC来纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到标题化合物(30mg)，其为固体。1HNMR(399.825MHz，D2O)δ7.88(s，4H)，7.72-7.65(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，5.23-5.16(m，0.5H)，5.08-5.01(m，0.5H)，4.01-3.90(m，2H)，3.87-3.77(m，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.46-3.11(m，8H)，3.05-2.91(m，1H)，2.86-2.75(m，2H)，2.10-2.00(m，0.5H)，1.93-1.33(m，6.5H)，1.24(t，3H)。m/z＝510[M+H]+。 
实施例108：(2S)-N-(1-氰基-2-(4’-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐) 
Figure BPA00001197663901221
使用(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)苯基硼酸通过与实施例107中所述相似的方法来制备。1H NMR(399.825MHz，D2O)δ7.97-7.84(m，4H)，7.77-7.69(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，5.28-5.05(m，1H)，3.91-3.74(m，2H)，3.74-3.16(m，10H)，3.08-2.96(m，1H)，2.95(s，3H)，2.32-2.19(m，1H)，2.17-2.01(m，2H)，1.98-1.37(m，5H)。m/z＝510[M+H]+。 
实施例109：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐) 
(S)-2-((S)-1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)和1，1-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.70mg)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液用4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉(188mg)处理并将混合物在室温和氮气下搅拌15min。加入碳酸钾的水溶液(2M，0.414mL)并将混合物在75℃搅拌18h。再加入四批1，1-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯后，将混合物加热总计48h。将混合物蒸发并加入乙酸乙酯。所得深棕色混合物通过快速硅胶色谱来纯化(先后用20％乙酸乙酯/异己烷和含有0.5％三乙胺的40％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到无色油状物。加入甲酸(2mL)并将混合物在50℃加热12min。冷却的混合物用0.880氨水碱化并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发。所得油状物通过在Waters X-Bridge色谱柱上进行的制备性HPLC来纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈的95-5％梯度作为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分蒸干，得到标题化合物(0.054g)，其为黄色油状物。1HNMR(399.825MHz，D2O)δ7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，5.08(t，J＝7.8Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.11(d，J＝12.3Hz，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.79(t，J＝12.3Hz，2H)，3.48(d，J＝12.3Hz，3H)，3.43-3.18(m，4H)，3.02(t，J＝21.7Hz，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.99-1.82(m，2H)，1.80-1.44(m，3H)。m/z 433[M+H]+。 
实施例110：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐) 
使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯通过与实施例109中所述相似的方法来制备，得到标题化合物(0.01g)，其为无色固体。1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.30(d，J＝7.2Hz，1H)，9.06(s，1H)，9.00-8.66(m，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，5.04(q，J＝7.5Hz，1H)，4.34-4.29(m，2H)，3.83-3.72(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，3.27-3.14(m，3H)，3.06(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99-2.86(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.81-1.22(m，4H)。m/z 389[M+H]+。 
生物学测定
对重组人(rh)DPP1进行荧光测定
DPP1的活性如下确定：对氨基甲基香豆素(AMC)从肽底物(H-Gly-Arg-AMC)中的酶释放进行测量，所述释放导致荧光强度(λ激发＝350nm且λ发射＝450nm)的增加。所述测定在22℃和黑色384孔板中以50μl的最终体积进行。测定条件如下：25mM哌嗪缓冲液pH5.0；50mM NaCl；5mM DTT；0.01％(v/v)Triton X-100；100μM H-Gly-Arg-AMC；和RhDPP1(～50pM)。在DMSO中配制潜在抑制剂，然后在所述测定中稀释以使最终浓度为1％(v/v)DMSO。对抑制剂的12点半对数稀释液(12-point half-log dilution)(最高浓度为10μM)进行测试，且pIC50使用非线性曲线拟合常规方法中的4参数逻辑方程(4-paramater logistic equation)来确定。标准DPP1抑制剂(如下所示的乙烯基砜)在所述测定中用作阳性对照。常规地，将抑制剂与rhDPP1一起预培养30min，然后加入肽底物以开始反应且在22℃保持60min。此后立即在使用上述发射波长和激发波长的荧光板读取器中对板进行读取[修改自Kam，CM，Gotz，MG，Koot，G，McGuire，MJ，Thiele，DL，Hudig，D & Powers，JC(2004).Arch Biochem Biophys，427，123-134和McGuire，MJ，Lipsky，PE & Thiele，DL(1992).Arch Biochem Biophys，295，280-288]。 所得结果示于下表1中。 
Figure BPA00001197663901251
表1 
  实施例化合物  对DPP1的活性即pIC50
  1   7.2
  2   7.1
  3   6.5
  4   7.5
  5   7.2
  6   7.2
  7   7.0
  8   6.9
  9   6.8
  10   6.6
  11   6.5
  12   6.4
  13   6.1
  14   8.1
  15   7.0
  16   6.9
  17   6.7
  19   6.7
  20   7.6
  21   7.3
  22   7.2
  23   7.2
  24   7.8
  25   7.2
  26   7.2
  27   7.2
  28   7.0
  29   7.0
  30   7.0
  31   6.8
  32   6.8
  33   6.7
  34   6.7
  35   6.6
  36   6.6
  37   6.5
  38   6.5
  39   6.5
  40   6.5
  41   6.4
  42   6.3
  43   6.2
[0885] 
  实施例化合物  对DPP1的活性即pIC50
  44   6.2
  45   6.1
  46   5.9
  47   5.9
  48   5.8
  49   5.7
  50   5.7
  51   5.7
  52   5.5
  53   7.5
  54   8.3
  55   8.3
  56   8.0
  57   8.5
  58   7.8
  59   7.8
  60   7.7
  61   7.4
  62   7.8
  63   8.1
  64   8.0
  65   8.0
  66   8.7
  67   8.0
  68   7.8
  69   7.9
  70   7.7
  71   8.2
  72   8.4
  73   8.0
  74   7.0
  75   6.7
  76   6.8
  77   7.5
  78   7.0
  79   6.5
  80   7.5
  81   6.1
  82   8.3
  83   6.7
  84   7.6
  85   6.9
  86   7.1
  87   7.3
  88   7.2
  89   7.2
  90   6.9
  91   7.9
  94   7.8
  95   8.5
  96   8.1
  97   7.8
  98   7.3
  99   7.2
[0886] 
  实施例化合物  对DPP1的活性即pIC50
  100   6.0
  101   7.4
  102   5.5
  103   6.8
  104   7.1
  105   7.7
  106   7.9
  107   8.3
  108   7.5
  109   6.8
  110   6.8

Claims (10)

1.式(I)的化合物或者其药用盐：
Figure FSB00000846596900011
其中
n为2；
X1代表亚甲基；
y代表0或者1；
每个R1独立代表羟基；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子，
R4代表氢原子，
R5代表氢原子，
A选自苯基和吡啶基；
B代表5至10元芳族环系，所述芳族环系任选含有独立选自氮、氧和硫的一个或者两个环杂原子，所述环系任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、羧基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、S(O)vR63、吡咯烷基氧基、苄基氧基、甲基哌嗪基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基自身任选被羟基、C1-C6烷氧基、NR64R65、苯基或者吗啉基取代；
v代表0、1或者2；
X2代表化学键、或者SO2；
R53和R54各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R55和R56各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R59和R60各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R64和R65各自独立代表氢、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，或者R64和R65与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；
R57、R58和R63各自独立代表氢原子或者C1-C6烷基或者C3-C6环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A代表苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中B中的芳族环系选自苯基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、噁唑基、喹啉基、嘧啶基和噻吩基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中X2代表化学键。
5.以下化合物或者其药用盐：
(S)-N-((S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2-(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2-(4’-氨甲酰基联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2-(3’-(氨基甲基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2-(3’-乙酰氨基联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-羟基-2’-甲基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
4’-((S)-2-氰基-2-((S)-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)联苯-3-羧酸，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2’-((R)-吡咯烷-3-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2-(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(3’-甲氧基联苯-4-基)乙基]哌啶-2-甲酰胺，
哌啶-2-羧酸(2-(联苯-4-基)-1-氰基-乙基)酰胺，
(2S，4R)-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-(1，2-噁唑-4-基)苯基)乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基硫基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-羟基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-氰基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[4-(3-羟基丙基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-2-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，4-二氟苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-氟-2-苯基甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2，4-二甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-2-[4-(3-氨甲酰基苯基)苯基]-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-2-[4-[4-(氨基甲基)苯基]苯基]-1-氰基-乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3-氟-4-丙氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(4-乙基磺酰基-2-甲基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[3-(羟基甲基)苯基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-羟基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-(喹啉-8-基)苯基)乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-苯基甲氧基苯基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-氟联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-((1S)-2-(4’-氨甲酰基-3’-(甲基亚磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-((1S)-1-氰基-2-(4’-氰基-3’-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基硫基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-2-((S)-1-氰基-2-(3’-氰基-4’-(丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨甲酰基)哌啶，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-乙基联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(N-甲基氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-2-(4’-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(甲基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吡咯烷-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-甲基哌嗪-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(6-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-2-(6-(3-氯-5-(二甲基氨甲酰基)苯基)吡啶-3-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(哌啶-1-羰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(噻唑-2-基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(2-氰基乙基氨甲酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2-(3’-(2-氨基-2-氧代乙基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(N，N-二甲基氨磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(甲基磺酰氨基甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-2-(3’-(乙酰氨基甲基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-氰基哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-3-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(氰基甲基)-3’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(苯基磺酰基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((1R，2R)-1-氰基-2-(4’-氰基联苯-4-基)环丙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((1R，2R)-2-(4’-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基环丙基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(三氟甲氧基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺，
(2S)-N-(1-氰基-2-(4’-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，
(2S)-N-(1-氰基-2-(4’-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)，或者
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙基)哌啶-2-甲酰胺二(三氟乙酸盐)。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐及药用辅料。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述药用辅料选自稀释剂和载体。
8.权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐在制备作为二肽基肽酶I活性抑制剂用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或者变应性鼻炎的药物中的用途。
9.权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐在制备作为二肽基肽酶I活性抑制剂用于在患有阻塞性气道疾病或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的药物中的用途。
10.权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐和一种或者多种药物的组合，所述药物独立选自：
●非甾类糖皮质激素受体激动剂；
●选择性β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药；
●趋化因子受体功能调节剂；和
●激酶功能抑制剂。
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