JP5764148B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−1(dpp−1)の阻害剤として有用な4,4−二置換されたピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、−CH2−CN、−CH(OH)−CH3、−(C1〜2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−S−(C1〜2ルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−2−(C1〜2アルキル)、−CH2−フェニル、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)及び−CH(OH)−(5〜6員ヘテロアリール)からなる群から選択され、
5〜6員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
R2は、−O−Q1及び−NRA−Q1からなる群から選択され、
RAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Q1は、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、−CH2−(C3〜8シクロアルキル)、ヘテロシクリル及び−CH2−(ヘテロシクリル)からなる群から選択され、
C3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、水素、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、シアノ、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
(R2が−NRA−Q1の場合)RA及びQ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
R3は、
(a)フェニル;フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRBRC、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRDRE、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、並びに
RDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びREは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
(b)−(CH2)−R4;式中、R4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRFRG、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RF及びRGは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
RHは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びRJは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、RHとRJは、それらに結合した窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
(c)−CH2−フェニル−Q2;
式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Q2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−NRKRL、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びRK及びRLは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、からなる群から選択され、
(Q2の基は、2−、3−又は4−位でフェニルに結合している)、
但し、R1が−CH(OH)−CH3で、かつR3がフェニルである場合、R2は、エトキシ以外である、
並びにそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
(a)フェニル;フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRBRC、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−CO2H及び−C(O)−NRDREからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換される化合物であり、RBとRCは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;並びに、式中RDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びREは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
(b)−(CH2)−R4;式中、R4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRFRG、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基によって、任意に置換され、RF及びRGは、それぞれ独立して、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、RHは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びRJは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、RHとRJは、それらに窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
(c)−CH2−フェニル−Q2;Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、Q2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−NRKRL、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、及びRK及びRLは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、からなる群から選択される。
(a)フェニル;フェニルは、C1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
(b)−CH2−R4;式中、R4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜2アルキル)、−NH−SO2−(C1〜2アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、RHは、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、及びRJは、水素、C1〜2アルキル、C5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、RHとRJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
(c)−CH2−(フェニル)−Q2;式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、Q2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜2アルコキシ、−NH−C(O)−(C1〜2アルキル)及びCO2Hからなる群から選択される、からなる群から選択される。
(a)気道障害:気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含む)及びダスト誘発性の喘息を含む、断続性及び持続性の両方の、あらゆる重症度の喘息、並びに気道過敏反応の他の原因を含む、気流閉塞性障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性及び好酸性の気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺臓炎;特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法に併発する線維症、並びに結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性及び血栓性の障害;及び肺高血圧症;気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳;並びに医原性咳の治療を含む鎮咳剤活性;薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎、神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;感冒を含む急性ウイルス感染、及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)及びアデノウイルスによる感染、
(b)皮膚障害:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又は他の湿疹性皮膚病、及び遅延型過敏反応;植物性及び光線性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱瘡、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性及び非完成性両方の蜂巣炎、脂肪織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫性の皮膚がん及び他の異形性病変;固定薬疹を含む薬物誘発性障害、
(c)眼の障害:通年性及び春のアレルギー性結膜炎を含む、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎;前部及び後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜に作用する自己免疫性、変性又は炎症性の障害;交感性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む感染症、
(d)泌尿生殖器障害:間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む腎炎;腎炎症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎並びにハナー潰瘍;急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎並びに卵管炎;外陰膣炎;ペーロニー病;***不全、
(e)同種移植拒絶障害:急性及び慢性の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植に続くもの、又は輸血に続くもの;又は慢性移植片対宿主病、
(f)自己免疫及びアレルギー性疾患:関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群及びセザリー症候群、
(g)がん:前立腺、***、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃がんを含む一般的ながん、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄に作用する悪性腫瘍(白血病を含む)、並びにホジキン及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ球増殖系の治療を含むがん、転移性疾患及び腫瘍再発の予防及び治療、並びに腫瘍随伴症候群を含むがん、
(h)感染性疾患:生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ等のウイルス性疾患;結節空洞、ハンセン病等の細菌性疾患;真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスチスカリニ)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
[(Rモル−Sモル)/(Rモル+Sモル)]×100%
式中、Rモル及びSモルは、Rモル+Sモル=1となるような、混合物中のR及びSモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる:
ee=([α−obs]/[α−max])×100
(S)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−4−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−4−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−シクロヘキシルメチル1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−4−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩
(S)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−N−シクロヘキシル−4−((3’−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−N−シクロヘキシル−4−(4−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−4−(4−アセトアミドベンジル)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−N−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−N−シクロヘキシル−4−(4−(ピリジン−2−スルホンアミド)ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−4−(4−カルバモイルベンジル)−N−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−4−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル)−1−(2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル)−N−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
2−[1−(2−(S)−アミノ−3−チオフェン−2−イル−プロピオニル)−4−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−4−イルメチル]−安息香酸塩酸塩
4−{[1−(2−(S)−アミノ−3−チオフェン−2−イル−プロピオニル)−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボニル]−アミノ}−トランス−シクロヘキサンカルボン酸
1−(2−(S)−アミノ−3−チオフェン−2−イル−プロピオニル)−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩
試験化合物は、経口発生GR−AMC(グリシン−アルギニン−アミノ−4メチルクマリン、Bachem、I−1215)を使用してDPP−1(カテプシンC)阻害活性を評価した。放出されるアミノメチルクマリンの量は、DPP−1活性に比例し、この反応を黒色96−穴プレートを用いてMolecular Devicesプレートリーダーで経時的にモニターする。
経口組成物の特定の実施形態として、実施例1におけるとおりに調製した100mgの化合物#3を、十分な微粉乳糖とともに配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ジェルカプセルに充填した。
本発明は以下の態様を包含する。
[1] 式(I)の化合物であって、
R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、−CH2−CN、−CH(OH)−CH3、−(C1〜2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−S−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO2−(C1〜2アルキル)、−CH2−フェニル、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)及び−CH(OH)−(5〜6員ヘテロアリール)からなる群から選択され、
前記5〜6員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
R2は、−O−Q1及び−NRA−Q1からなる群から選択され、
RAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Q1は、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、−CH2−(C3〜8シクロアルキル)、ヘテロシクリル及び−CH2−(ヘテロシクリル)からなる群から選択され、
前記C3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、シアノ、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
RAとQ1は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
R3は、
(a)フェニル;前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRBRC、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRDRE、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及びーNH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、並びに、
RDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びREは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
(b)−(CH2)−R4;式中、R4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRFRG、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RF及びRGは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
RHは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びRJは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、RHとRJは、それらに結合している窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
(c)−CH2−フェニル−Q2;
式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Q2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−NRKRL、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びRK及びRLは、独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択され、
但し、R1が−CH(OH)−CH3で、かつR3がフェニルである場合、R2は、エトキシ以外である、
化合物又はその医薬的に許容される塩。
[2] R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、−CH2−CN、−CH(OH)−CH3、−(C1〜2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−S−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO2−(C1〜2アルキル)、−CH2−フェニル、−CH2−(5〜6員のヘテロアリール)及び−CH(OH)−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され、
前記5〜6員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
R2は、−O−Q1及び−NRA−Q1からなる群から選択され、
RAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Q1は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、−CH2−(C3〜6シクロアルキル)、5〜6員のヘテロシクリル及び−CH2−(5〜6員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、
前記C3〜6シクロアルキル又5〜6員のヘテロシクリルは、単独であっても又は置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−CO2H及び−C(O)−О−(C1〜4アルキル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、
RAとQ1は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
R3は、
(a)フェニル;前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRBRC、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−CO2H及び−C(O)−NRDREからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
RBとRCは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及び
RDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにREは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
(b)−CH2−R4;式中、R4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRFRG、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基によって、任意に置換され、
RF及びRGはそれぞれ独立して、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
RHは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにRJは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、RHとRJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに、
(c)−CH2−フェニル−Q2;式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Q2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−NRKRL、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、及び、RKとRLは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
からなる群から選択され、
但し、R1が−CH(OH)−CH3かつR3がフェニルの場合、R2は、エトキシ以外である、
上記[1]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[3] R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、−CH(OH)−CH3、−CH2−CN、−(C1〜2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−S−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO2−(C1〜2アルキル)、−CH2−フェニル、−CH2−(5員ヘテロアリール)及び−CH(OH)−(5員ヘテロアリール)からなる群から選択され、前記5員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換され、
R2は、−OH、−OCH3、−O−CH2−(C5〜6シクロアルキル)及び−NRA−Q1からなる群から選択され、
RAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Q1は、C5〜6シクロアルキル、−CH2−(C5〜6シクロアルキル)、5〜6員の飽和ヘテロシクリル及び−CH2−(5〜6員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記C5〜6シクロアルキル又は5〜6員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意に、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜2アルキル)からなる群から選択される置換基で置換され、あるいは、
RA及びQ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
R3は、
(a)フェニル;前記フェニルは、C1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換される、
(b)−CH2−R4;式中、R4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜2アルキル)、−NH−SO2−(C1〜2アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
RHは、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、並びにRJは、水素、C1〜2アルキル、C5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、RHとRJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
(c)−CH2−(フェニル)−Q2;式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Q2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜2アルコキシ、−NH−C(O)−(C1〜2アルキル)及びCO2Hからなる群から選択される置換基で任意に置換される、
からなる群から選択される、
上記[2]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[4] R1は、エチル、n−プロピル、n−プロピン−2−イル、1R−ヒドロキシ−エチル、−CH2−CN、−(メチル)−O−(メチル)、−(メチル)−S−(メチル)、−(エチル)−S−(メチル)、−(エチル)−S−(エチル)、−(エチル)−SO−(エチル)、−(エチル)−SO2−(エチル)、−CH2−フェニル、−CH2−(フル−2−イル)、−CH2−(チエン−2−イル)、−CH2−(4−ブロモ−チエン−2−イル)、−CH2−(5−クロロ−チエン−2−イル)、−CH2−(イミダゾリル−4−イル)、−CH2−(チアゾール−2−イル)、−CH2−(ピラゾール−1−イル)、−CH2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)及び−CH(OH)−(チエン−2−イル)からなる群から選択され、
R2は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、デカヒドロ−イソキノリン−2−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−(1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−、1−メチル−ピペリジン−4−イル−メチル−アミノ−及び4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(2−シアノフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−CH2−(2−カルボキシフェニル)、−CH2−(4−カルボキシフェニル)、−CH2−(3−メトキシフェニル)、−CH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(3−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択される、
上記[3]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[5] R1は、−CH2−CN、−(メチル)−S−(メチル)、−(エチル)−S−(メチル)、−CH2−(フル−2−イル)、−CH2−(チエン−2−イル)、−CH2−(イミダゾリル−4−イル)、−CH2−(チアゾール−2−イル)及び−CH(OH)−(チエン−2−イル)からなる群から選択され、
R2は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−1−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−(1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル−アミノ−及び4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(2−シアノフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−CH2−(2−カルボキシフェニル)、−CH2−(4−カルボキシフェニル)、−CH2−(3−メトキシフェニル)、−CH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(3−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、アミノ基が下方向配向にあるような立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記[4]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[6] R1は、−(エチル)−S−(メチル)−、CH2−(フル−2−イル)、−CH2−(チエン−2−イル)及び−CH2−(チアゾール−2−イル)からなる群から選択され、
R2は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−1−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−(1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−、及び4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(2−シアノフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−CH2−(2−カルボキシフェニル)、−CH2−(4−カルボキシフェニル)、−CH2−(3−メトキシフェニル)、−CH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド(pyrdi)−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記[4]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[7] R1が−CH2−(チエン−2−イル)であり、
R2は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(3メトキシフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記[4]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[8] R1が−CH2−(チエン−2−イル)であり、
R2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記[4]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[9] R1が、フル−2−イル−メチル及びチエン−2−イル−メチルからなる群から選択され、
R2が、シクロヘキシル−メチル−アミノ−及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択され、
R3が、−CH2−(ピリド−3−イル)及び−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記[4]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[10] R1が−CH2−(チエン−2−イル)であり、R2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−及びN−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−からなる群から選択され、R3は、フェニル、4−メチルフェニル、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル及び−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び、星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、上記[4]に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
[11] 星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、上記[1]に記載の化合物。
[12] 医薬的に許容される担体と上記[1]に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
[13] 上記[1]に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
[14] 上記[1]に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法。
[15] DPP−1によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の上記[1]に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[16] 前記DPP−1によって媒介される疾患が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、上記[15]に記載の方法。
[17] 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療の方法であって、当該対象に治療上有効量の上記[12]の組成物を投与することを含む、方法。
[18] 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療の方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の上記[1]の組成物を投与することを含む、方法。
[19] (a)関節リウマチ、(b)喘息、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸症候群、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療用薬剤の調製のための、上記[1]に記載の化合物の使用。
[20] 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象において前記疾患を治療する方法に使用するための、上記[1]に記載の化合物の使用。
Claims (16)
- 式(I)の化合物であって、
R1は、C 2〜4アルキニル、−CH2−CN、−CH(OH)−CH3、−(C1〜2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−S−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO2−(C1〜2アルキル)、−CH2−フェニル、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)及び−CH(OH)−(5〜6員ヘテロアリール)からなる群から選択され、
前記5〜6員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
R2は、−O−Q1及び−NRA−Q1からなる群から選択され、
RAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Q1は、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、−CH2−(C3〜8シクロアルキル)、ヘテロシクリル及び−CH2−(ヘテロシクリル)からなる群から選択され、
前記C3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、シアノ、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
RAとQ1は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
R3は、
(a)フェニル;前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRBRC、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRDRE、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及びーNH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、並びに、
RDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びREは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
(b)−(CH2)−R4;式中、R4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRFRG、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RF及びRGは、それぞれ独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
RHは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、及びRJは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、RHとRJは、それらに結合している窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
(c)−CH2−フェニル−Q2;
式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Q2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−NRKRL、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、及びRK及びRLは、独立して、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択され、
但し、R1が−CH(OH)−CH3で、かつR3がフェニルである場合、R2は、エトキシ以外である、
化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、C 2〜4アルキニル、−CH2−CN、−CH(OH)−CH3、−(C1〜2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−S−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO2−(C1〜2アルキル)、−CH2−フェニル、−CH2−(5〜6員のヘテロアリール)及び−CH(OH)−(5〜6員のヘテロアリール)からなる群から選択され、
前記5〜6員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
R2は、−O−Q1及び−NRA−Q1からなる群から選択され、
RAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Q1は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、−CH2−(C3〜6シクロアルキル)、5〜6員のヘテロシクリル及び−CH2−(5〜6員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、
前記C3〜6シクロアルキル又5〜6員のヘテロシクリルは、単独であっても又は置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−CO2H及び−C(O)−О−(C1〜4アルキル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、
RAとQ1は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
R3は、
(a)フェニル;前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRBRC、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−CO2H及び−C(O)−NRDREからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
RBとRCは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及び
RDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにREは、水素、C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
(b)−CH2−R4;式中、R4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NRFRG、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−(C1〜4アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基によって、任意に置換され、
RF及びRGはそれぞれ独立して、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
RHは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにRJは、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、RHとRJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに、
(c)−CH2−フェニル−Q2;式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Q2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、−NRKRL、−NH−C(O)−(C1〜4アルキル)、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、及び、RKとRLは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
からなる群から選択され、
但し、R1が−CH(OH)−CH3かつR3がフェニルの場合、R2は、エトキシ以外である、
請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、C 2〜4アルキニル、−CH(OH)−CH3、−CH2−CN、−(C1〜2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−S−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO−(C1〜2アルキル)、−(C1〜2アルキル)−SO2−(C1〜2アルキル)、−CH2−フェニル、−CH2−(5員ヘテロアリール)及び−CH(OH)−(5員ヘテロアリール)からなる群から選択され、前記5員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換され、
R2は、−OH、−OCH3、−O−CH2−(C5〜6シクロアルキル)及び−NRA−Q1からなる群から選択され、
RAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Q1は、C5〜6シクロアルキル、−CH2−(C5〜6シクロアルキル)、5〜6員の飽和ヘテロシクリル及び−CH2−(5〜6員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記C5〜6シクロアルキル又は5〜6員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意に、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、−CO2H及び−C(O)−O−(C1〜2アルキル)からなる群から選択される置換基で置換され、あるいは、
RA及びQ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
R3は、
(a)フェニル;前記フェニルは、C1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換される、
(b)−CH2−R4;式中、R4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−CO2H、−C(O)−NRHRJ、−NH−C(O)−(C1〜2アルキル)、−NH−SO2−(C1〜2アルキル)、−NH−SO2−CF3及び−NH−SO2−(ピリジル)からなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
RHは、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、並びにRJは、水素、C1〜2アルキル、C5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、RHとRJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
(c)−CH2−(フェニル)−Q2;式中、Q2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Q2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜2アルコキシ、−NH−C(O)−(C1〜2アルキル)及びCO2Hからなる群から選択される置換基で任意に置換される、
からなる群から選択される、
請求項2に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、n−プロピン−2−イル、1R−ヒドロキシ−エチル、−CH2−CN、−(メチル)−O−(メチル)、−(メチル)−S−(メチル)、−(エチル)−S−(メチル)、−(エチル)−S−(エチル)、−(エチル)−SO−(エチル)、−(エチル)−SO2−(エチル)、−CH2−フェニル、−CH2−(フル−2−イル)、−CH2−(チエン−2−イル)、−CH2−(4−ブロモ−チエン−2−イル)、−CH2−(5−クロロ−チエン−2−イル)、−CH2−(イミダゾリル−4−イル)、−CH2−(チアゾール−2−イル)、−CH2−(ピラゾール−1−イル)、−CH2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)及び−CH(OH)−(チエン−2−イル)からなる群から選択され、
R2は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、デカヒドロ−イソキノリン−2−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−(1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−、1−メチル−ピペリジン−4−イル−メチル−アミノ−及び4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(2−シアノフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−CH2−(2−カルボキシフェニル)、−CH2−(4−カルボキシフェニル)、−CH2−(3−メトキシフェニル)、−CH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(3−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、−CH2−CN、−(メチル)−S−(メチル)、−(エチル)−S−(メチル)、−CH2−(フル−2−イル)、−CH2−(チエン−2−イル)、−CH2−(イミダゾリル−4−イル)、−CH2−(チアゾール−2−イル)及び−CH(OH)−(チエン−2−イル)からなる群から選択され、
R2は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−1−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−(1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル−アミノ−及び4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(2−シアノフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−CH2−(2−カルボキシフェニル)、−CH2−(4−カルボキシフェニル)、−CH2−(3−メトキシフェニル)、−CH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(3−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、アミノ基が下方向配向にあるような立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、−(エチル)−S−(メチル)−、CH2−(フル−2−イル)、−CH2−(チエン−2−イル)及び−CH2−(チアゾール−2−イル)からなる群から選択され、
R2は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−1−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−(1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−、及び4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(2−シアノフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−CH2−(2−カルボキシフェニル)、−CH2−(4−カルボキシフェニル)、−CH2−(3−メトキシフェニル)、−CH2−(2,4−ジフルオロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−カルボキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド(pyrdi)−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1が−CH2−(チエン−2−イル)であり、
R2は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−アミノ)−、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−アミノフェニル)、−CH2−(3メトキシフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ジメチル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−3−イル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(テトラゾール−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1が−CH2−(チエン−2−イル)であり、
R2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−、N−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−4−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
R3は、フェニル、4−メチルフェニル、−CH2−フェニル、−CH2−(4−ヨードフェニル)、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−(アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(シクロヘキシル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(フェニル−アミノ−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(メチル−カルボニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(ピリド−4−イル)、−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(4−シアノフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メトキシフェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(3−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(2−クロロ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(3−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル、−CH2−(3−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)及び−CH2−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、フル−2−イル−メチル及びチエン−2−イル−メチルからなる群から選択され、
R2が、シクロヘキシル−メチル−アミノ−及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択され、
R3が、−CH2−(ピリド−3−イル)及び−CH2−(4−(フェニル)−フェニル)からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1が−CH2−(チエン−2−イル)であり、R2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−(1−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシル)−アミノ)−及びN−メチル−N−(シクロヘキシル−メチル)−アミノ−からなる群から選択され、R3は、フェニル、4−メチルフェニル、−CH2−(4−シアノフェニル)、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−(ピリド−2−イル−スルホニル−アミノ)−フェニル)、−CH2−(4−(ピリド−4−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)−フェニル)、−CH2−(4−(6−ヒドロキシ−ピリド−3−イル)−フェニル及び−CH2−(4−(ピリミジン−5−イル)−フェニル)からなる群から選択され、及び、星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項4に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法。
- 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤の治療のための、請求項12又は13に記載の組成物。
- 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項12又は13に記載の組成物。
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