CN101910154A - 5-脂肪氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂 - Google Patents

5-脂肪氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101910154A
CN101910154A CN2008801235755A CN200880123575A CN101910154A CN 101910154 A CN101910154 A CN 101910154A CN 2008801235755 A CN2008801235755 A CN 2008801235755A CN 200880123575 A CN200880123575 A CN 200880123575A CN 101910154 A CN101910154 A CN 101910154A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
indoles
benzyl
pyridine
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801235755A
Other languages
English (en)
Inventor
M·V·列沃林斯基
K·M·沙布
C·D·金
J·F·埃文斯
P·P·普拉西特
J·H·哈钦森
N·S·斯托克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amira Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amira Pharmaceuticals Inc filed Critical Amira Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101910154A publication Critical patent/CN101910154A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文描述了3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物的合成方法。还描述了适合经口给予哺乳动物的药用组合物和使用此类口服药用组合物的方法，该方法用于治疗呼吸病症或疾病，和其它依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病。

Description

5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂
相关申请
本申请要求2007年10月26日提交的标题为″ORALFORMULATIONS FOR RESPIRATORY DISEASE(用于呼吸***疾病的口服制剂)″的美国临时专利申请号60/983，119的权益；和2007年10月26日提交的标题为″MANUFACTURING PROCESS ANDPOLYMORPHS OF 5-LIPOXYGENASE ACTIVATING PROTEININHIBITORS(5-脂肪氧合酶激活蛋白抑制剂的制备方法和多晶型物)″的美国临时专利申请号60/983,124的权益；各自通过引用全文结合到本文中。
发明领域
本文所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸及其药学上可接受的盐包括其药学上可接受的溶剂合物、药用组合物及其在治疗或预防与5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)活性有关的疾病或病症中的用途。
发明背景
白三烯是由白三烯合成途径中花生四烯酸形成的生物化合物。白三烯主要由嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞、巨嗜细胞和单核细胞合成。白三烯涉及生物作用，此类作用包括例如平滑肌收缩、白细胞激活、细胞因子分泌、粘液分泌和血管功能。
FLAP为MAPEG蛋白(与涉及类花生酸和谷胱甘肽机理的蛋白有关的膜)家族的成员。FLAP负责结合花生四烯酸和将其转移至5-脂肪氧合酶。然后5-脂肪氧合酶可催化花生四烯酸的两步氧合和脱水，将其转化为中间体化合物5-HPETE(5-氢过氧化二十四酸)，并在FLAP的存在下，将5-HPETE转化为白三烯A4(LTA4)。
LTC4合成酶作用于LTA4，该合成酶使LTA4与减少的谷胱甘肽(GSH)缀合，形成细胞内产物白三烯C4(LTC4)。通过γ-谷氨酰-转肽基酶和二肽酶的作用，LTC4转化为白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)。在半胱氨酰白三烯形成中，LTC4合成酶作为唯一的组成型酶起关键作用。
发明概述
本文中所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，及其在治疗白三烯介导的疾病、障碍或病症中的用法。还描述了此类制剂在包括人的哺乳动物中的的药代动力学和药效学性质。
本文中所述为药用组合物，该组合物含：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为药用组合物中的活性成分；和至少一种药学上可接受的惰性成分。
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相、部分晶型或晶型。
在某些实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
在其它实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-{2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐含脱质子形式的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子，阳离子为金属阳离子或铵阳离子。在一个方面，阳离子选自Li+、Na+、K+和NH4 +。在一个方面，阳离子为Na+。
含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物的本文中所述药用组合物适合经口给予哺乳动物。在一个方面，药用组合物为丸剂、胶囊剂、片剂、水溶液或水混悬液形式。
在一个方面，药用组合物为丸剂、胶囊剂或片剂形式。在一个方面，药用组合物为水溶液或水混悬液形式。
在一个方面，药用组合物含小于约20ppm的可检测量的钯。在一个方面，药用组合物含小于约10ppm的可检测量的钯。
在一个方面，本文中所述药用组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相、部分晶型或晶型。
本文中所述为药用组合物，该组合物含：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物作为药用组合物中的活性成分；和至少一种药学上可接受的惰性成分。
在一个方面，本文中所述药用组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相、部分晶型或晶型。在特定实施方案中，本文中所述药用组合物配制为片剂，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。在特定实施方案中，本文中所述药用组合物配制为片剂，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
在一个方面，药用组合物为片剂形式；且3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型。在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，该晶型具有特征在于度(deg)2-θ值为3.84，12.02，16.72，17.44，18.26，19.04，19.84，20.54和23.22的X射线衍射图谱。在另一方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，该晶型具有基本上与图1相同的X射线衍射图谱。
在另一方面，药用组合物为片剂形式；且3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2--二甲基-丙酸钠为非晶相。
在另一方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，该晶型具有特征在于度2-θ值为7.26，9.12，18.24，18.98，20.9和22.3的X射线衍射图谱。在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，该晶型具有基本上与图2相同的X射线衍射图谱。
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠在约25℃的pH约9.8水中具有大于约50mg/mL的溶解度。
在某些实施方案中，所述药用组合物含可检测量的化合物，所述化合物选自：
在一个方面，本文中所述为口服药用组合物，该组合物含：(a)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的碱金属盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物的活性成分；(b)乙醇；和(c)缓冲水溶液。在一个方面，碱金属为钠。在一个方面，缓冲水溶液为碳酸钠缓冲水溶液。在另一方面，口服药用组合物还含药学上可接受的甜味剂。在一个方面，药学上可接受的甜味剂选自阿司帕坦、蔗糖、三氯蔗糖、单糖浆和果味糖浆。在另一方面，药学上可接受的甜味剂为阿司帕坦。
在一个方面，口服药用组合物含小于约10ppm可检测量的钯。
在一个方面，口服药用组合物具有浓度最高达约10mg/mL 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，口服药用组合物含：(a)约1克3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物；和(b)pH约9-10的约100mL约10mM碳酸钠缓冲水溶液，该缓冲水溶液含约10％w/w无水乙醇和约0.003％w/w阿司帕坦。
在一个方面，将单次剂量的口服药用组合物给予禁食状态的健康成年人受试者。在一个方面，将多次剂量的口服药用组合物给予禁食状态的健康成年人受试者。
在一个方面，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，含约50mg-约1000mg活性成分的单次剂量药用组合物提供Cmax约0.65μM-约13μM、tmax约1小时-约3.5小时，和AUC0→24约5.4hr*μM-约85hr*μM。
在一个方面，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，单次剂量药用组合物提供小于约9μM的Cmax。
在另一方面，当给予禁食状态的健康成年人受试者约8小时后，单次剂量口服药用组合物提供血液LTB4水平下降至少80％，约24小时后提供血液LTB4水平下降至少25％。
在另一方面，当给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后，单次剂量口服药用组合物提供尿液LTE4水平下降至少70％。
在一个方面，单次剂量口服药用组合物含约50mg-约1000mg活性成分。在一个方面，单次剂量口服药用组合物含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg活性成分。
在另一方面，本文中所述为口服固体剂型药用组合物，该组合物含：(a)约25mg-约800mg 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物作为组合物中的活性成分；和(b)至少一种惰性药用成分。
在一个方面，口服固体剂型药用组合物含约25mg-约1000mg 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，口服固体剂型药用组合物含约50mg-约600mg 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在又另一方面，口服固体剂型药用组合物含约100mg-约400mg 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，口服固体剂型药用组合物含约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、400mg、450mg或约500mg 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，口服固体剂型药用组合物含小于约10ppm可检测量的钯。
在一个方面，口服固体剂型药物含小于约5000ppm可检测量的乙酸乙酯。
在一个方面，口服固体剂型药用组合物含小于约5000ppm可检测量的乙醇。
在某些实施方案中，口服固体剂型药用组合物含可检测量的化合物，所述化合物选自：
在本文中所述任何口服固体剂型药用组合物中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型、部分晶型或非晶相。
在本文中所述口服固体剂型药用组合物的一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，该晶型具有特征在于度2-θ值为3.84，12.02，16.72，17.44，18.26，19.04，19.84，20.54和23.22的X射线衍射图谱。在另一方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，该晶型具有基本上与图1相同的X射线衍射图谱。
在本文中所述口服固体剂型药用组合物的另一方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，该晶型具有特征在于度2-θ值为7.26，9.12，18.24，18.98，20.9和22.3的X射线衍射图谱。在另一方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，该晶型具有基本上与图2相同的X射线衍射图谱。
在本文中所述口服固体剂型药用组合物的另一方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
在一个方面，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物的本文中所述口服固体剂型药用组合物允许活性成分在上肠胃道迅速吸收。
在一个方面，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物的口服固体剂型药用组合物允许活性成分在上肠胃道迅速吸收。在一个方面，所述上肠胃道包括胃。在另一方面，所述上肠胃道包括胃和十二指肠。在另一方面，所述上肠胃道包括胃和小肠。
在一个方面，口服固体剂型药用组合物为片剂形式。在一个方面，口服固体剂型药用组合物为即释片剂形式。
在另一方面，口服固体剂型药用组合物显示，在约37℃下，在pH约7.0，在约1％十二烷基硫酸钠溶液中，约10分钟后，体外释放活性成分约100％。在一个方面，在约100rpm转速下，用美国药典(USP)装置1(转篮)方法，在约37℃下，在pH约7.0，在约500mL约1％十二烷基硫酸钠溶液中，通过药物释放试验测量体外释放。
在一个方面，当按单次剂量给予禁食状态的健康成年人受试者时，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物的本文中所述口服固体剂型药用组合物提供Cmax小于约5μM，在约8小时后，提供血液LTB4水平下降至少80％。
在一个方面，当按单次剂量给予禁食状态的健康成年人约24小时后，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物的本文中所述口服固体剂型药用组合物提供血液LTB4水平下降至少30％。
在一个方面，当按单次剂量给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物的本文中所述口服固体剂型药用组合物提供尿液LTE4水平下降至少80％。
在一个方面，本文中所述口服固体剂型药用组合物含惰性药用成分，所述成分选自粘合剂、崩解剂和助流剂。在一个方面，惰性药用成分含硅化微晶纤维素(SMCC)、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁。
在一个方面，本文中所述口服固体剂型药用组合物含约10％(重量)-约20％(重量)的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。在另一方面，本文中所述口服固体剂型药用组合物含大于约20％(重量)的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，给予哺乳动物后，本文中所述药用组合物提供3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的至少一种代谢物。在一个方面，至少一种代谢物选自：1)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；2)3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；3)3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；4)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(1-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；和5)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸化物(acyl gluconuride)。
在另一方面，至少一种代谢物是3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸化物。
在一个方面，本文中所述为用于经口给予哺乳动物的含活性成分的药用组合物，该活性成分在最高达50μM剂量下抑制5-脂肪氧合酶-激活蛋白(FLAP)但不抑制至少一种细胞色素P450酶，所述细胞色素P450酶选自CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6和CYP 2E1。在一个方面，本文中所述为用于经口给予哺乳动物的含活性成分的药用组合物，该活性成分在最高达50μM剂量下抑制5-脂肪氧合酶-激活蛋白(FLAP)但不抑制细胞色素P450酶中的至少一种，所述细胞色素P450酶选自CYP 3A4、CYP 1A2和CYP 2D6。在一个方面，在最高达50μM剂量下，所述药用组合物不诱导细胞色素P450CYP 3A4或CYP 2C9。在另一方面，在最高达10μM剂量下，药用组合物不诱导细胞色素P450CYP 3A4或CYP 2C9。在一个方面，活性成分是3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。在另一方面，活性成分是3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，本文中所述为用于经口给予哺乳动物的含活性成分的药用组合物，该活性成分抑制5-脂肪氧合酶-激活蛋白(FLAP)但基本上不造成哺乳动物的肝脏重量增加。在一个方面，活性成分是3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。在另一方面，活性成分是3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，本文中所述为口服固体剂型药用组合物，所述组合物含：a)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上的可接受的溶剂合物；和b)任选至少一种惰性药用成分。
在一个方面，口服固体剂型药用组合物含：a)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物作为组合物中的活性成分；和b)任选至少一种惰性药用成分。
在某些实施方案中，口服固体剂型药用组合物为胶囊剂形式。
在某些实施方案中，胶囊剂为硬明胶胶囊剂。
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为无定形、部分结晶或结晶。
在一个方面，
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为结晶。
在某些实施方案，所述胶囊剂含至少一种赋形剂。
在其它实施方案，胶囊剂不含赋形剂。
在本文中还描述了制备物品，所述制备物品在配备高密度聚乙烯(HDPE)盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中含多个单位剂量的本文中所述口服固体剂型药用组合物。在一个方面，制备物品还含铝箔感应密封和硅胶干燥剂。
在一个方面，本文中所述为在人中治疗哮喘的方法，该方法包括给予人本文中所述口服药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物的活性成分。在另一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，本文中所述为口服药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为在人中治疗哮喘的活性成分。在另一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，本文中所述为在人中预防锻炼引起的支气管收缩的方法，当锻炼时，这种人对支气管收缩敏感，该方法包括给予人口服药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物的活性成分。在另一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，本文中所述为口服药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为在人中预防锻炼引起的支气管收缩的活性成分。在再一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，本文中所述为在人中治疗过敏性鼻炎的方法，该方法包括给予人口服药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物中的活性成分。在另一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，本文中所述为口服药用组合物，所述组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为在人中治疗过敏性鼻炎的活性成分。在再一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在本文中所述任何治疗方法中，方法还可包括给予至少一种其它药物，其它药物选自吸入用皮质类固醇、短效β-激动剂、长效β-激动剂、抗阻胺药物、非甾体糖皮质激素受体(GR)激动剂、抗胆碱能药、抗感染药和抗病毒药。
在一个方面，本文中所述为在人中治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，该方法包括给予人药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物中的活性成分。在另一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，本文中所述为口服药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为在人中治疗慢性阻塞性肺部疾病的活性成分。在再一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，本文中所述为在人中治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予人药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物中的活性成分。在另一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，本文中所述为口服药用组合物，所述组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为在人中治疗心血管疾病的活性成分。在再一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，本文中所述为在人中治疗疼痛的方法，该方法包括给予人药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物中的活性成分。在另一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，本文中所述为口服药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为在人中治疗疼痛的活性成分。在再一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。在一个方面，疼痛为锐痛或慢性疼痛。在一个方面，疼痛为感受器伤害性疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛或非炎性疼痛。在一个方面，疼痛为中枢性疼痛或外周性疼痛。在一个方面，疼痛为外周神经病性疼痛。
在一个实施方案中，用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，治疗患依赖白三烯的病症或疾病的患者，包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征和炎性病症。
在另一方面，为调节方法，所述调节包括在哺乳动物中直接或间接减少和/或抑制5-脂肪氧合酶激活蛋白的活性，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为调节方法，该调节包括在哺乳动物中直接或间接减少和/或抑制白三烯的活性，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗炎症的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗疼痛的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，本文中所述为口服制剂，所述制剂含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为在人中治疗炎症的活性成分。在再一方面，活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗呼吸疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。在该方面的再一个实施方案中，呼吸疾病为哮喘。在该方面的再一个实施方案中，呼吸疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林过敏性哮喘、锻炼引起的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童型哮喘、成人型哮喘、咳嗽型变异型哮喘、职业性哮喘、激素耐药型哮喘、季节性哮喘、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、血管反应、内毒素性休克、纤维发生、肺纤维化、过敏性疾病、慢性炎症和成人呼吸窘迫综合征。10090]在另一方面，为治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。在该方面的再一个实施方案中，慢性阻塞性肺部疾病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
在另一方面，为预防疾病或病症中增加的粘膜分泌和/或水肿的方法，否则该疾病或病症将导致增加的粘膜分泌和/或水肿，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞募集的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。在另一方面，为在患者中预防嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞募集的方法，此类患者否则对嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞募集敏感，该方法包括给予患者至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗眼睛发炎和过敏性结膜炎、春季角结膜炎和***状结膜炎的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。在另一方面，为在患者中预防眼睛发炎、过敏性结膜炎、春季角结膜炎和***状结膜炎的方法，此类患者否则易感眼睛发炎、过敏性结膜炎、春季角结膜炎和***状结膜炎，该方法包括给予患者至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗涉及募集或激活嗜酸性粒细胞的急性或慢性病症的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在另一方面，为治疗NSAID-引起的胃损害的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。在另一方面，为在患者中预防NSAID-引起的胃损害的方法，当给予NSAIDS时，此类患者胃易损害，该方法包括给予患者至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
在任一前述方面中，为其中哺乳动物为人的其它实施方案，包括以下实施方案：其中(a)患有哮喘性病症或一种或多种其它病症的人，所述病症选自过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林过敏性哮喘、锻炼引起的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童型哮喘、成人型哮喘、咳嗽型变异型哮喘、职业性哮喘、激素耐药型哮喘或季节性哮喘，或慢性阻塞性肺部疾病，或肺动脉高血压或间质性肺纤维化。在任一前述方面中，为其它实施方案，其中哺乳动物为肺部炎症的动物模型，本文中提供它们的实例。
在任一前述方面中，为其它实施方案，它们包括单次给予有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，包括其它实施方案，其中3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物为(i)每日一次给予；(ii)每日两次给予；或(iii)在一日期间多次给予。
在任一前述方面中，为包括多次给予有效量的化合物的其它实施方案，包括以下的其它实施方案：其中(i)按单次剂量给予化合物；(ii)多次给予的时间间隔为每6小时；(iii)每8小时给予哺乳动物化合物。
在再一些或备选实施方案中，所述方法包括药物假期，其中暂时中断给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或暂时减少给予的剂量；在药物假期结束时，恢复给药。在一个实施方案中，药物假期的长度为2日至1年。
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物在制备在人中治疗依赖白三烯的病症、障碍或疾病的药物的用途，此类人是盂鲁司特的非应答者。在一个方面，依赖白三烯的病症、障碍或疾病为呼吸疾病或病症。在一个方面，呼吸疾病或病症为哮喘。
在一个方面，本文中所述为在人中治疗对孟鲁司特不应答的依赖白三烯的病症、疾病或障碍。在一个方面，依赖白三烯的病症、障碍或疾病为呼吸疾病或病症。在一个方面，呼吸疾病或病症为哮喘。
在一个方面，给予健康人患者的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物的剂量，在正常存在于人中的UDP-葡糖醛酸基转移酶缺乏或具有缺陷的人患者中要减少。
在一个方面，本文中所述为方法，该方法在健康人患者中增加口服给药剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物的生物利用度，该方法包括经口给予哺乳动物：(1)一定剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物；和(2)正常存在于哺乳动物中的UDP-葡糖醛酸基转移酶的抑制剂。在一个方面，UDP-葡糖醛酸基转移酶选自UGTIA1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7。
在涉及预防或治疗炎症的任一前述方面，为其它实施方案，包括：(a)监测哺乳动物中的炎症；(b)在哺乳动物中测量支气管收缩；(c)在哺乳动物中测量嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或淋巴细胞募集；(d)监测哺乳动物中粘膜分泌；(e)测量哺乳动物中的粘膜水肿；(e)测量哺乳动物的钙实电解质激发的血液中LTB4水平；(f)测量哺乳动物中尿液***中LTE4水平；或(g)通过测量白三烯-驱动的炎性生物标记例如LTB4、LTC4、I1-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、M1P-α、sICAMs、I1-4、I1-13鉴定患者。
在涉及预防或治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症的任一前述方面，为包括通过筛选白三烯基因单元型鉴定患者的其它实施方案。在再一些或备选实施方案中，白三烯基因单元型为白三烯途径基因，而在又再一些或备选实施方案中，白三烯基因单元型为5-脂肪氧合酶-激活蛋白(FLAP)单元型。
在涉及预防或治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症的任一前述方面，为包括通过监测患者的以下标记来鉴定患者的其它实施方案：i)至少一种白三烯相关炎性生物标记；或ii)至少一种响应白三烯调节剂的功能标记；或iii)至少一种白三烯相关炎性生物标记和至少一种响应白三烯调节剂的功能标记。
在再一些或备选实施方案中，白三烯相关炎性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13，而在又再一些或备选实施方案中，功能标记反应为显著肺容量(FEV1)。
在涉及预防或治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症的任一前述方面，为包括鉴定患者的其它实施方案，通过：i)筛选具有至少一种白三烯基因SNP和/或包括在内显子或外显子位置中SNP在内的单元型的患者；或ii)监测患者中至少一种白三烯相关炎性生物标记；或iii)监测患者中至少一种响应白三烯调节剂的功能标记。
在再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为白三烯途径基因。在又再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为5-脂肪氧合酶-激活蛋白(FLAP)SNP或单元型。在再一些或备选实施方案中，白三烯相关炎性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13，而在又再一些或备选实施方案中，功能标记反应为显著肺容量(FEV1)。
在涉及预防或治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症的任一前述方面，为包括鉴定患者的其它实施方案，通过以下至少两项鉴定：i)筛选患者的至少一种白三烯基因SNP或单元型；ii)监测患者中的至少一种白三烯相关炎性生物标记；iii)监测患者中至少一种响应白三烯调节剂的功能标记。
在再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为白三烯途径基因。在又再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为5-脂肪氧合酶-激活蛋白(FLAP)SNP或单元型。在再一些或备选实施方案中，白三烯相关炎性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13，而在又再一些或备选实施方案中，功能标记反应为显著肺容量(FEV1)。
在涉及预防或治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症的任一前述方面，为包括鉴定患者的其它实施方案，通过：i)筛选患者的至少一种白三烯基因SNP或单元型；和ii)监测患者中至少一种白三烯相关炎性生物标记；和iii)监测患者中至少一种响应白三烯调节剂的功能标记。
在再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为白三烯途径基因。在又再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为5-脂肪氧合酶-激活蛋白(FLAP)SNP或单元型。在再一些或备选实施方案中，白三烯相关炎性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13，而在又再一些或备选实施方案中，功能标记反应为显著肺容量(FEV1)。
在另一方面，为预防或治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症，包括给予患者有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，其中用通过以下方法得到的信息鉴定患者：i)筛选患者的至少一种白三烯基因SNP或单元型；和ii)监测患者中至少一种白三烯相关炎性生物标记；和iii)监测患者中至少一种应答白三烯调节剂的的功能标记。
在再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为白三烯途径基因。在再一些或备选实施方案中，白三烯基因SNP或单元型为5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)SNP或单元型。在再一些或备选实施方案中，白三烯相关炎性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13，而在又再一些或备选实施方案中，功能标记反应为显著肺容量(FEV1)。在再一些或备选实施方案中，由3种诊断方法得到的信息用于推导，其中分析信息以鉴定需要用FLAP调节剂治疗的患者、治疗方案和所使用的FLAP调节剂类型。
在任一前述方面，依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、鼻炎、过敏、成人呼吸窘迫综合征。
在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人哮喘。
在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于在人中预防或限制锻炼引起的支气管收缩发作，这种人易感锻炼引起的支气管收缩。
在一个方面，所述为药用组合物，所述组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人过敏性鼻炎。
在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人慢性阻塞性肺部疾病。
在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人心血管病。
在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人NSAID诱发的胃损害。
在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人疼痛。
在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗本文中列举的任何疾病、障碍或病症。在一个方面，所述为药用组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于预防(或使其发作减至最低)本文中提出的任何疾病、障碍或病症，其中所述人易感这种疾病、障碍或病症。
在一个方面，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐为3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠。[001261在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人哮喘。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于预防人锻炼引起的支气管收缩。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人过敏性鼻炎。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人慢性阻塞性肺部疾病。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人心血管病。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于在人中治疗NSAID诱发的胃损害。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于在人中治疗疼痛。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，用于在人中治疗哮喘、预防锻炼引起的支气管收缩、治疗过敏性鼻炎、治疗慢性阻塞性肺部疾病、治疗心血管病、治疗NSAID诱发的胃损害，或用于治疗疼痛。在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
在一个方面，所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗或预防本文中提出的任何疾病、障碍或病症。
在一个方面，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐为3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠。
在一个方面，所述为3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，药学上可接受的盐含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子，和阳离子，所述阳离子选自Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4 +、质子化形式的二环己胺、质子化形式的N-甲基-D-葡糖胺、质子化形式的三(羟甲基)甲胺、质子化形式的精氨酸和质子化形式的赖氨酸。在一个方面、药学上可接受的盐含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子，和Na+作为阳离子。
在一个方面，为具有以下结构的药学上可接受的盐：
Figure BPA00001174769500301
在一个方面，药学上可接受的盐为非晶相。
在另一方面，药学上可接受的盐为晶型。
在一个方面，药学上可接受的盐为晶型，且具有基本上类似于图1中所示X射线粉末衍射图谱(XRPD)。
在一个方面，药学上可接受的盐含可检测量的水。
在一个方面，药学上可接受的盐含可检测量的有机溶剂。在一个情况中，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
在某些实施方案中，药学上可接受的盐含可检测量的钯。
在一个方面，药学上可接受的盐含小于20ppm可检测量的钯。
在某些实施方案，药学上可接受的盐含可检测量的化合物，所述化合物选自：
Figure BPA00001174769500311
在一个方面，药学上可接受的盐在晶格中含有机溶剂。在某些实施方案，有机溶剂为3类溶剂。在一个方面，3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇或乙醇。在一个方面，药学上可接受的盐在晶格中含乙醇。
在一个方面，药学上可接受的盐为去溶剂化形式。
在一个实例中，提供药学上可接受的盐，该盐含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子，和阳离子，所述阳离子选自Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4 +、质子化形式的二环己胺、质子化形式的N-甲基-D-葡糖胺、质子化形式的三(羟甲基)甲胺、质子化形式的精氨酸和质子化形式的赖氨酸，或其药学上可接受的溶剂合物，其中药学上可接受的盐为非晶相。
在另一个实例中，提供3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物的晶型。
在一个方面，将晶型用3类溶剂溶剂化，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在一个方面，将晶型用乙醇溶剂化。
在一个方面，晶型具有特征为度2θ值为7.2，9.1，18.2，18.9，20.9和22.3的X射线衍射图谱。
在另一方面，晶型具有基本上与图2中所示相同的X射线衍射图谱。
在一个方面，晶型为去溶剂化形式。
在一个方面，晶型具有特征为度2θ值为12.0，17.4，18.2，19.0，20.5和23.2的X射线衍射图谱。
在一个方面，晶型具有基本上与图1中所示相同的X射线衍射图谱。
也描述了组合物，该组合物含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物固体，其中该组合物含小于约20ppm可检测量的钯。在一个方面，该组合物含小于约10ppm可检测量的钯。在某些实施方案中，该组合物含小于约5ppm可检测量的钯。在其它实施方案中，该组合物含可检测量的化合物，所述化合物选自：
Figure BPA00001174769500331
在某些实施方案，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。
在某些实施方案中，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，且被3类溶剂溶剂化，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
在某些实施方案，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，且被乙醇溶剂化。
在某些实施方案，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，为去溶剂化。
在一个方面，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
在一个方面，所述为组合物，该组合物含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠固体，其中该组合物含可检测量的溶剂，其中所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-丙醇、庚烷、叔丁基甲基醚和水。
在一个方面，所述为组合物，该组合物含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠，其中在约25℃下，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠在pH约9水中的溶解度大于约9mg/mL。
还提供3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型的制备方法，该方法包括使3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠从乙酸乙酯中重结晶的步骤。
在一个实施方案中，所述为3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型，通过使3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠从乙酸乙酯重结晶制备该晶型。
在一个方面，通过使3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠从乙醇重结晶制备3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型。
在一个方面，所述为3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的制备方法，该方法包括以下步骤：(i)在碱的存在下，在合适的溶剂中，使式(I)化合物：式(I)其中R为C1-C6烷基；与式(II)化合物反应：
Figure BPA00001174769500351
式(II)其中X′为离去基团；形成式(III)化合物：
Figure BPA00001174769500352
式(III)；和(ii)形成步骤(i)产物的钠盐。
在一个方面，R为-CH3或-CH2CH3。在另一方面，R为-CH2CH3。
在一个方面，碱为铯碱、钾碱或钠碱。在另一方面，碱为铯碱。
在某些实施方案中，X′选自-C1、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)、-OSO2(苯基)和-OSO2CH3。在某些实施方案中，X′为-Cl。100172]在一个方面，步骤(i)还包括加热至约50℃-约90℃。
在其它实施方案中，步骤(i)还包括将步骤(i)中的式(III)化合物分离。
在一个方面，式(I)化合物含可检测量的钯，使步骤(i)产物分离还包括减少钯的量的方法。
在某些实施方案中，步骤(ii)包括使来自步骤(i)的式(III)化合物的酯部分水解。
在一个方面，步骤(ii)包括：a)将步骤(i)中的式(III)化合物用LiOH、KOH或Ca(OH)2处理，然后调节pH，再用NaOH处理；或b)将步骤(i)中的式(III)化合物用NaOH处理。
在某些实施方案中，步骤(ii)包括将步骤(i)的式(III)化合物用LiOH处理，然后调节pH，再用NaOH处理。
在某些实施方案中，步骤(ii)包括将步骤(i)中式(III)化合物用NaOH处理。
在一个方面，步骤(ii)在溶液中进行，该溶液含四氢呋喃、水和醇，所述醇选自甲醇和乙醇。在另一方面，步骤(ii)在含乙醇和水的溶液中进行。
在一个方面，通过以下方法准备式(I)化合物：在第一偶合催化剂的存在下，在合适的溶剂中，使式(IV)化合物：
Figure BPA00001174769500361
式(IV)其中R为C1-C6烷基；B为硼酸或硼酸酯；与式(V)化合物反应：
Figure BPA00001174769500362
式(V)其中X为离去基团，形成式(I)化合物：
Figure BPA00001174769500363
式(I)。
在另一个实施方案中，为式(I)化合物的制备方法，该方法包括在第一偶合催化剂和碱的存在下，在合适的溶剂中，使式(X)化合物：式(X)其中R为C1-C6烷基；X为离去基团；与式(XI)化合物反应：
Figure BPA00001174769500372
式(XI)其中B为硼酸或硼酸酯，形成式(I)化合物。
在某些实施方案中，X选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)和-OSO2CH3。
在一个方面，X为-Br。
在某些实施方案中，B选自
Figure BPA00001174769500373
在一个方面，B为
Figure BPA00001174769500374
在某些实施方案中，第一偶合催化剂为钯催化剂。在某些实施方案中，钯催化剂为Pd(PPh3)4。
在一个方面，反应还包括加热至约60℃-约95℃。
在某些实施方案中，通过以下方法准备式(IV)化合物：在第二偶合催化剂存在下，在合适的溶剂中，使式(VI)化合物：
Figure BPA00001174769500381
式(VI)其中X″为离去基团；R为-C1-C6烷基；与硼化试剂反应，得到式(IV)化合物：
Figure BPA00001174769500382
式(IV)其中R为-C1-C6烷基；B为硼酸或硼酸酯。
在某些实施方案中，X″选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)和-OSO2CH3。在一个实施方案中，X″为-Br。
在一个方面，硼化试剂选自频哪醇硼烷、儿荼酚硼烷、二硼酸二(新戊二醇酯)、二硼酸二(频哪醇酯)、二硼酸二(己二醇酯)和二硼酸二(儿茶酚酯)。在一个实施方案中，硼化试剂为二硼酸二(频哪醇酯)。
在一个方面，第二偶合催化剂为钯催化剂。在一个实施方案中，钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。
在一个方面，第一偶合催化剂与第二偶合催化剂相同。
在一个方面，第一偶合催化剂不同于第二偶合催化剂。
在一个方面，反应还包括加热至约60℃-约95℃。
在一个实施方案中，通过以下方法准备式(VI)化合物：(a)在合适的溶剂中，使式(VII)化合物：
Figure BPA00001174769500391
式(VII)其中X″为离去基团；与式(VIII)化合物反应；式(VIII)其中R为C1-C6烷基；形成式(IX)化合物：
Figure BPA00001174769500393
式(IX)；和(b)使步骤(i)的式(IX)化合物脱甲基化，形成式(VI)化合物：
Figure BPA00001174769500394
式(VI)。
在一个方面，在约10℃-约35℃下，在合适的溶剂中进行步骤(a)。
在某些实施方案中，X″选自-Br、-Cl和-I。在一个实施方案中，X″为-Br。
在某些实施方案中，R为-CH3或-CH2CH3。在一个实施方案中，R为-CH2CH3。
在某些实施方案中，步骤(b)包括在合适的溶剂中，使步骤(a)的式(IX)化合物与2-甲基-2-丙硫醇和AlCl3反应。
在一个方面，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠含可检测量的钯。
在一个方面，3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠含可检测量的化合物，所述化合物选自：
Figure BPA00001174769500401
在一个方面，所述为结晶3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个方面，所述为结晶3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物。
通过以下详述，本文中所述方法和组合物的其它目的、特征和优点将会变得显而易见。但应理解，在说明特定实施方案的同时，给出的详述和特定实施例仅用于举例说明，因为通过该详述，在本发明精神和范围内的各种改变和改进对本领域技术人员而言是显而易见的。
附图简述
图1给出C型3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的XRPD。
图2给出B型3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的XRPD。
图3给出给予禁食状态的健康成人受试者单次剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠水溶液的药代动力学性质。
图4给出给予禁食状态的健康成人受试者单次剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠水溶液的药效学性质(血液LTB4水平)。
图5给出给予禁食状态的健康成人受试者单次剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠水溶液的药效学性质(尿液LTE4水平)。
图6给出给予禁食状态的健康成人受试者多次剂量的包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的水溶液的药效学性质。
图7给出给予禁食状态的健康成人受试者多次剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠水溶液的药效学性质(尿液LTE4水平)。
图8给出用于评价3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸诱导CYP的实验结果。3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸不是CYP3A4和CYP 2C9的诱导剂。
发明详述
白三烯(LTs)是由花生四烯酸衍生的一类促炎脂质递质，花生四烯酸在多种生物过程中显示重要作用。花生四烯酸在由酶5-脂肪氧合酶(5-LO)介导的两步过程中转化为白三烯A4(LTA4)。初始步骤为花生四烯酸氧合，形成5(S)-过氧羟基-6，8，11，14(E，Z，Z，Z)-二十四烯酸(5-HPETE)，然后脱水，得到不稳定的环氧化物LTA4。通过LTA4水解酶，LTA4转化为LTB4，或通过由LTC4合成酶介导的与谷胱甘肽轭合转化为LTC4。酰胺键断裂致使LTC4转化为LTD4，然后转化为LTE4。初始氧化步骤是需要5-LO和膜结合5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)高度参与的过程。FLAP或5-LO的抑制导致对所有白三烯生成的抑制。LTB4是G蛋白偶联受体(GPCRs)BLT1和BLT2的配体；两种受体涉及炎性反应中趋化性和细胞刺激。支气管收缩、气道水肿和粘液分泌过多是半胱氨酰白三烯(cysLTs)LTC4、LTD4和LTE4作用的结果。LTD4和LTE4是cysLT1受体的配体。cysLT1受体的拮抗或5-脂肪氧合酶的抑制显示为治疗哮喘的有效方法(Drazen，J.(1998)Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors.Am.J. Respire.Crit.Care Med.，157，S233-S237)。
白三烯是炎症的脂质递质，此类递质涉及呼吸和心血管疾病的发病机理。通过免疫复合体和其它炎性刺激引起的细胞激活导致细胞内钙增加，和胞质磷酸酯酶A2(cPLA2)和5-脂肪氧合酶(5-LO)从细胞溶胶易位至核膜。在5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)的存在下，通过cPLA2从核膜释放的花生四烯酸(AA)递送至5-LO，以转化为5-(S)-过氧羟基-6，8，11，14-二十四烯酸(5-HpETE)。然后转化为白三烯A4(LTA4)。5-LO与FLAP的膜相互作用对于白三烯生物合成至关重要。FLAP为整合膜蛋白，该蛋白属于MAPEG(类花生酸和谷胱甘肽机理中的膜相关蛋白)总科。与其它MAPEG相反，FLAP未显示酶活性或受谷胱甘肽功能性调节。
白三烯是炎症和支气管痉挛的强递质。白三烯主要通过产生肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨嗜细胞和嗜中性粒细胞，响应过敏性或炎性刺激。为使细胞合成白三烯，5-脂肪氧合酶从非膜室(细胞溶胶或nucleosol)易位至膜(核或内质网)，并与5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)相互作用。FLAP使通过磷脂酶作用从膜磷脂释放的花生四烯酸转移至5-脂肪氧合酶。然后，发生两步反应，将花生四烯酸转化为LTA4。可使LTA4从细胞输出，进行跨细胞代谢或转化为LTB4或LTC4。LTC4从细胞输出，在血液中转化为LTD4，再转化为LTE4。LTB4激活BLT1和BLT2受体，而半胱氨酰白三烯激活cysLT1和cysLT2受体(也可能cysLT3受体)。
虽然半胱氨酰白三烯介导的人支气管收缩依靠cysLT1受体激活发生，cysLT1和cysLT2受体存在于涉及过敏性炎症的细胞上，这些细胞包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞。
已开发出多种影响白三烯途径的口服活性药物。孟鲁司特为已上市的白三烯受体拮抗剂，尽管也已批准其它药物(普仑司特、扎鲁司特)治疗哮喘和过敏性鼻炎。这些药物拮抗cysLT1受体而非cysLT2或LTB4受体。这些cysLT1受体拮抗剂的临床研究证明半胱氨酰白三烯是过敏原诱发的肺容量下降(早期和晚期)和慢性哮喘的重要递质。齐留通为一种5-脂肪氧合酶抑制剂，它显示出对慢性哮喘的临床功效，尽管它在过敏原激发研究中无效。
正在进行临床试验的3种FLAP抑制剂(MK-0591、MK-866和BAYX-1005)显示出抗过敏原诱发的早期和晚期肺容量下降的功效。尽管这些FLAP抑制剂无一上市，但MK-0591在慢性哮喘研究中也显示出功效。
MK-0591称为3-[1-(4-氯苄基)-3-(叔丁硫基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸。MK-866称为3-[1-(4-氯苄基)-3-(叔丁硫基)-5-(异丙基)-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸。BAYX-1005称为(R)-2-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸。
吸入药物例如β-激动剂和皮质类固醇可有效并使全身暴露减至最小，患者对此类递药装置的依从性较最佳的差(Cochrane MG等，Inhaled corticosteroids for asthma therapy：Patient compliance，devices，and inhalation technique.Chest.2000；117：542-550)。例如，在使用吸入甾体的患者中，儿童的生长可被延迟，或在成年人中诱发白内障。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸是活性FLAP抑制剂，该抑制剂阻断白三烯途径中的初期步骤即5-脂肪氧合酶激活。3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸在体外和经口给药后具有药理活性，且在非临床研究中耐受性良好。另外，因为抑制LTB4和半胱氨酰白三烯的形成，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸与白三烯受体拮抗剂例如孟鲁司特相比提供其它的临床益处。
FLAP在白三烯合成途径中的作用很重要，因为与5-脂肪氧合酶相呼应的FLAP在合成白三烯的途径中完成第一步。因此，白三烯合成途径提供可用于治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症的化合物的多个靶标，这些疾病或病症包括例如血管和炎性病症、增生性疾病、呼吸和非癌性病症。为涉及白三烯合成的蛋白例如FLAP的抑制剂的化合物可用于治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症。
本文中所述为使用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药用盐包括其药学上可接受的溶剂合物的组合物、药用组合物、治疗方法、配制方法、生成(producing)方法、制备方法、治疗策略、药代动力学策略。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸具有以下结构：
Figure BPA00001174769500451
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸也称为3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸，这两个名称可混用。可能已知其它名称。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐又称为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠和3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠，具有以下结构：
Figure BPA00001174769500452
可能已知3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐的其它名称。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸含两个碱性位点(吡啶基)和一个酸性位点(羧酸)。形成多种盐。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸盐包括：
A)当3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸羧酸的酸性质子被金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁或钙)，或铝离子置换，或被铵阳离子(NH4 +)置换时形成的盐；
B)通过使3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸与药学上可接受的有机碱反应形成的盐，有机械包括烷基胺例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
C)通过使3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸与药学上可接受的酸反应形成的盐，得到酸加成盐。药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
本文中使用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指不丧失需要的化合物的生物活性或需要的性质且相对无毒的物质，即该物质给予个体后不造成有害生物作用或不按有害方式与组合物中任何成分相互作用，其中组合物含该物质。药学上可接受的赋形剂用于药用组合物、制剂和药物的制备。
“3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物”包括3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的水合物。该术语包括不同形式，例如非晶相、部分结晶和晶型。在一个方面，“3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物”是指3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药用溶剂合物的晶型。在一个方面，“3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物”是指3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药用溶剂合物的晶型。
“3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠药物”包括3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠及其药学上可接受的溶剂合物。该术语包括不同形式和相，例如非晶相和部分结晶，和晶型。
术语“药学上可接受的盐”是指不对所给予的生物体造成显著刺激且不丧失化合物的生物活性和性质的盐。在一个方面，术语“药学上可接受的盐”是指3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的盐，该盐不对所给予的生物体造成显著刺激且不丧失化合物的生物活性和性质。
本文中使用的术语“联合药物”表示由大于一种活性成分的混合或组合得到的产物，包括固定和非固定的活性成分组合。术语“固定组合”表示按单个实体或剂量形式同时给予患者的活性成分例如3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和共-药物(co-agent)。术语“非固定组合”表示作为分离的实体同时、一起和无特定干预时间限制的序贯给予患者的活性成分例如3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和共-药物，其中这种给药在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或更多种活性成分。
术语“药用组合物”是指活性药物(或成分)和其它惰性化学成分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药用组合物帮助给予生物体化合物。在一个方面，活性药物为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。
应理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂合物)。溶剂合物含化学计量或非化学计量量的溶剂，并在用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶处理期间形成。在一个方面，用但不限于第3类溶剂形成溶剂合物。溶剂的分类按例如Internationa1 Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH)，″Impurities：Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3)，(November 2005)定义。在一个方面，溶剂合物为水合物。当溶剂为水时，形成水合物；或当溶剂为醇时，形成醇化物。在一个实施方案中，在本文中所述处理期间，可便利地制备或形成3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐的溶剂合物。在一个方面，通过吸收大气中的水形成溶剂合物。溶剂合物包括溶剂分子为晶格的一部分或被吸附的情况。另外，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐存在未溶剂化的形式。其它形式和相
包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物在内的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸具有各种形式，包括但不限于非晶相、部分晶型、晶型、粉碎形式(milled forms)和纳米粒形式。晶型称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。该排列可显著影响物质和赋形剂的物理化学、制剂和处理参数和有效期或稳定性。多晶型物通常具有不同X射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、旋光和电性质、稳定性和溶解度。各种因素例如重结晶溶剂、结晶速度和贮存温度造成占优势的单晶型。在一个方面，通过从乙酸乙酯中结晶形成3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的晶型。在一个方面，通过从乙醇和乙酸乙酯的混合物中结晶形成3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的晶型。在另一方面，通过从乙醇中结晶形成3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的晶型。合适的溶剂
在药品生产质量管理规范(GMP)指导原则中概括了可接受的活性治疗药物的污染水平，例如成品中残留溶剂量。优选的溶剂是适用于GMP设备并符合工业安全标准的那些溶剂。溶剂类别按例如International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH)，″Impurities：Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3)，(November 2005)定义。
溶剂分为3类。I类溶剂有毒，避免使用。2类溶剂为在制备治疗药物期间限制使用的溶剂。3类溶剂为具有低的毒性潜力并对人健康具有较低风险的溶剂。3类溶剂的数据表明，它们在急毒或短期研究中毒性较小且在基因毒性研究中为阴性。
1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1，2-二氯乙烷；1，1-二氯乙烷；和1，1，1-三氯乙烷。
2类溶剂的实例为：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、2-己酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、1，2，3，4-四氢化萘、甲苯、1，1，2-三氯乙烯和二甲苯。
具有低毒性的3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、***、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基·异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
在某些实施方案中，为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐的组合物，其含有机溶剂。在某些实施方案中，为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐的组合物，其含残余量有机溶剂。在某些实施方案中，为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐的组合物，其含可检测量的有机溶剂。
在一个方面，有机溶剂选自3类溶剂。在一个方面，3类溶剂定义同本文。在又再一个实施方案中，3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在其它实施方案中，有机溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇、丙二醇和在水中的甲基纤维素。
在某些实施方案中，为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐的晶型的组合物，其含有机溶剂。在一个方面，组合物中的有机溶剂为残留量。在另一方面，有机溶剂为可检测量。在一个方面，晶型包括结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸。在另一方面，晶型包括结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠。
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、铵盐、质子化的二环己胺盐、质子化的N-甲基-D-葡糖胺盐、质子化的三(羟甲基)甲胺盐、质子化的精氨酸盐和质子化的赖氨酸盐。
在一个方面，为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠和有机溶剂的组合物。在另一个实施方案中为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠和3类溶剂的组合物。在一个实施方案中，所述为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠和3类溶剂的组合物，所述3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
在又再一个实施方案中，3类溶剂为乙醇。在另一个实施方案中，3类溶剂为乙酸乙酯。
在一个方面，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐的组合物含可检测量的水。在另一方面，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐的组合物不含可检测量的水。
适当选择用于药物合成的溶剂可增加收率，或决定特性例如晶型、纯度和溶解度。在一个方面，溶剂为合成方法中的关键参数。
在一个方面，所述为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物含可检测量的一种或多种溶剂。在一个方面，用配备火焰离子化检测器(FID)的气相色谱，通过顶空或直接进样进行残留溶剂试验。在一个方面，按气相色谱峰面积计，组合物中可检测量的一种或多种溶剂小于约1％。在一个方面，溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、庚烷和2-丙醇。在再一个实施方案中，组合物含可检测量的一种或多种溶剂，其量小于约5000ppm。在又再一个实施方案中，为含可检测量的一种或多种溶剂的组合物，其量小于约3000ppm、小于约1000ppm、小于约500ppm或小于约100ppm。FLAP抑制剂的制备方法
流程1概述了3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸及其钠盐的制备方法，该方法收率好，纯度高。流程1：FLAP抑制剂的合成：
在碱的存在下，在合适的溶剂中，使化合物19与2-氯甲基吡啶盐酸盐反应，得到酯20。在一个方面，碱为碳酸铯。在另一方面，碱为碳酸钾。在另一方面，碱为碳酸钠。已知其它碱。在一个方面，溶剂为乙腈。在一个方面，在约70℃-约75℃升高的温度下进行反应。将酯20用碱例如LiOH水解，调节pH后，得到化合物21。通过除去溶剂将化合物21分离，真空干燥，无需柱层析。将化合物21用氢氧化钠处理，得到3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠(化合物22)，收率良好。在另一方面，将化合物20用NaOH皂化，得到3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠(化合物22)，收率良好。在一个方面，通过将化合物20溶于合适的溶剂并用活性碳粉末处理，将重金属例如钯的量减少或除去。在一个方面，活性碳粉末为Darco KB-G。在一个方面，合适的溶剂为乙醇。在一个实例中，将化合物20在合适的溶剂中用活性碳粉末处理至少12小时。
在一个方面，分离流程1得到的反应物中的化合物不需要柱层析。
在一个方面，通过标准反应操作后，得到无定形21。在一个实例中，通过将化合物21溶于合适的溶剂并让化合物21结晶，得到结晶21。在一个方面，合适的溶剂为乙醇。
在一个方面，通过标准反应操作后，得到无定形22。在一个实例中，通过将化合物22溶于合适的溶剂并让化合物22结晶，得到结晶22。在一个方面，合适的溶剂为乙酸乙酯。
在一个方面，为组合物，该组合物含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐包括其药学上可接受的溶剂合物，和符合药品生产管理规范的可检测量的重金属。在一个方面，重金属为钯。在再一个方面，可检测量的钯小于约20ppm。在又再一个实施方案中，可检测量的钯小于约10ppm。在又再一个实施方案中，可检测量的钯小于约5ppm。
通过用过渡金属交叉偶联反应制备化合物19。流程2：甲氧基吡啶衍生物的合成
Figure BPA00001174769500541
在均相过渡金属催化剂的存在下，使硼酸苯酯18或18的硼酸类似物与5-卤-2-甲氧基-吡啶化合物偶联，得到化合物19。在一个实例中，均相过渡金属催化剂为均相钯催化剂。通常，用均相钯催化剂的偶联反应得到含各种量的重金属的化合物。在一个方面，通过将化合物19溶于合适的溶剂，加入活性碳，然后通过硅藻土将得到的混合物过滤，减少或除去钯杂质。在另一方面，在流程1中所述反应中，使用化合物19并将上述化合物20纯化后，使化合物19样品中的任何残留钯进一步减少。
在另一方面，通过流程3中概述的反应流程制备化合物19。流程3：甲氧基吡啶衍生物的备选合成
Figure BPA00001174769500551
按流程2概述，在均相过渡金属催化剂的存在下，使苄基卤23与硼酸吡啶酯(或其硼酸类似物)偶联，得到化合物19。
在一个方面，按流程4中所述制备化合物18。流程4：硼酸酯的合成：
Figure BPA00001174769500552
通过在重金属催化剂的存在下，在合适的溶剂中，用硼化试剂处理苄基卤17，制备硼酸苯酯18。在一个实施方案中，重金属催化剂为过渡金属催化剂。在又再一个实施方案中，过渡金属催化剂为钯金属催化剂。在另一个实施方案中，钯催化剂为二氯化二(二苯基膦基二茂铁)合钯。在一个方面，硼化试剂选自频那醇硼烷、儿茶酚硼烷、二硼酸二(新戊二醇酯)、二硼酸二(频哪醇酯)、二硼酸二(己二醇酯)和二硼酸二(儿茶酚酯)。在再一个实施方案中，硼化试剂为二硼酸二(频哪醇酯)。在一个方面，流程4中所示反应在约70℃-约85℃下进行。在其它实施方案中，流程4中所示反应在氮气下，在约75-约85℃下进行。在再一个实施方案中，在约80-约85℃升高的温度下，将流程4中所示反应物搅拌约1-3小时。
在一个实例中，按流程5概述制备苄基卤17。流程5：苄基卤17的合成
Figure BPA00001174769500561
在一个方面，在碱和合适的溶剂存在下，通过使4-甲氧基苯肼盐酸盐与4-溴-苄基溴反应，制备肼11。在一个方面，合适的溶剂为Et3N。考虑适合该烷基化反应的其它碱。在一个方面，将化合物11的溴原子用其它合适的原子或基团置换，包括但不限于-Cl、-I、-OSO2CF3、-OSO2CH3和-OSO2(4-甲基苯基)。
酮15通过一系列反应形成，该系列反应的起点为将异丁酸乙酯用2，3-二氯丙烯烷基化，得到4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸乙酯。在一个方面，用强非亲核性碱使异丁酸乙酯脱质子，然后使其与2，3-二氯丙烯反应。在一个方面，强非亲核性碱选自二异丙基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、叔丁醇钠和四甲基哌啶锂。使4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸乙酯与溴反应，得到溴代酮，然后在碱的存在下使其与2-甲基-2-丙硫醇反应，得到酮15。
用Fischer-Indole反应条件，在合适的溶剂中，使肼11与酮15反应，形成吲哚衍生物16。在一个方面，合适的溶剂为甲苯。用硅藻土过滤洗涤后，将吲哚衍生物16进行后续反应。通过在合适的溶剂中使用路易斯酸，使吲哚衍生物16脱甲基，得到羟基化合物17。在一个方面，路易斯酸为AlCl3。在一个实施方案中，使吲哚衍生物16脱甲基包括在叔丁基硫醇的存在下使吲哚衍生物16与AlCl3反应。在其它实施方案，路易斯酸选自氯化Fe(III)、三氟化硼、五氯化铌和镧系元素三氟甲磺酸盐，例如三氟甲磺酸镱(III)。在一个方面，合适的溶剂为CH2Cl2。在某些实施方案中，在约-5℃-约0℃温度下，进行上述路易斯酸催化的脱甲基化。在一个方面，酸化和萃取技术后，得到化合物17，无需用柱层析纯化。
在一个实施方案中，为式(I)化合物的制备方法：
Figure BPA00001174769500571
式(I)其中R为C1-C6烷基；该方法包括在第一偶合催化剂和碱的存在下，在合适的溶剂中，使式(IV)化合物：
Figure BPA00001174769500572
式(IV)其中R为C1-C6烷基；B为硼酸或硼酸酯；与式(V)化合物反应：
Figure BPA00001174769500573
式(V)其中X为离去基团。
在另一个实施方案中，为式(I)化合物的制备方法：
Figure BPA00001174769500581
式(I)其中R为C1-C6烷基；该方法包括在第一偶合催化剂和碱的存在下，在合适的溶剂中，使式(X)化合物：
Figure BPA00001174769500582
式(X)其中R为C1-C6烷基；X为离去基团；与式(XI)化合物反应：
Figure BPA00001174769500583
式(XI)其中B为硼酸或硼酸酯。
在一个方面，式(I)化合物合成过程中的副产物为氧化三苯基膦。在一个方面，第一偶合催化剂为含三苯基膦的催化剂。在一个实例中，第一偶合催化剂为过渡金属催化剂。在一个方面，第一偶合催化剂为含三苯基膦的钯金属催化剂。
通常用于钯催化反应的碱包括但不限于Cs2CO3、三乙胺、二异丙基乙胺、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、三丁胺、Na2CO3、K2CO3、NaOAc和K3PO4。
在一个方面，本文中提供的是3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、晶型、非晶相、部分晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：(i)在合适的溶剂中，在碱的存在下，使式(I)化合物：
Figure BPA00001174769500591
式(I)其中R为C1-C6烷基；与式(II)化合物反应：
Figure BPA00001174769500592
式(II)；其中X′为离去基团；形成式(III)化合物
Figure BPA00001174769500593
式(III)；(ii)形成步骤(i)产物的盐。
在一个方面，步骤(ii)包括形成步骤(i)产物的钠盐。在一个方面，步骤(ii)包括：a)将步骤(i)产物用LiOH、KOH或Ca(OH)2处理，然后调节pH，形成羧酸，然后用NaOH处理；或b)将步骤(i)产物用NaOH处理。
在一个方面，步骤(ii)包括将步骤(i)产物用LiOH处理，然后调节pH，形成羧酸，然后用NaOH处理。在一个方面，步骤(ii)包括将步骤(i)产物用NaOH处理。
在一个方面，步骤(ii)包括：将式(III)化合物的酯水解，形成
Figure BPA00001174769500601
然后形成
Figure BPA00001174769500602
的盐。
在一个方面，步骤(ii)包括：将步骤(i)产物用LiOH、KOH或Ca(OH)2处理，然后调节pH，形成
Figure BPA00001174769500603
然后形成
Figure BPA00001174769500604
的盐。
在某些实施方案中，R为甲基或乙基。在其它实施方案中，R为甲基。在又其它实施方案，R为乙基。
在一个方面，通过用钠碱、钾碱、锂碱、钙碱、氨水、二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、精氨酸或赖氨酸处理，形成的盐。在一个方面，使用钠碱。
在一个方面，制备3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的方法包括溶剂。在一个方面，制备3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的方法包括溶剂。在某些实施方案中，溶剂为有机溶剂。在其它实施方案中，有机溶剂为3类溶剂。在其它实施方案中，溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、乙腈和四氢呋喃。在一些其它实施方案中，溶剂为乙酸乙酯。在其它实施方案中，溶剂为乙腈。
制备3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的方法包括在碱的存在下使式(I)化合物与式(II)化合物反应。在某些实施方案中，碱为铯碱。在一个方面，铯碱为Cs2CO3。
在一个方面，X′选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)和-OSO2CH3。在另一方面，X′为卤化物。在又再一方面，X′为-Cl。
在一个实施方案中，步骤(i)的反应还包括加热至约50-约90℃温度。在其它实施方案中，将步骤(i)的反应物加热至约60-约80℃温度。在再一个实施方案中，将步骤(i)的反应物加热至约70-约75℃温度。加热方法包括使用加热设备，例如加热板、加热罩、油浴或水浴。
在一个方面，将步骤(i)产物分离。在另一方面，不分离步骤(i)产物。在一个方面，用钯偶联反应制备式(I)化合物，产物含残余钯。在一个方面，分离步骤(i)产物包括减少残余钯的方法。在一个方面，用活性碳减少残余钯。活性碳为通常由木炭衍生的碳材料，该材料具有异常高的表面积和良好吸收容量。活性碳粉末通常由平均粒度为约5-约500微米的粉碎碳粒子组成。在再一个实施方案中，活性碳为活性碳粉末。在又再一个实施方案中，活性碳粉末的平均粒度为约5-约100微米。在另一个实施方案中，活性碳粉末的粒度为约5-约50微米。在又再一个实施方案中，活性碳粉末为KB-G、KB-WJ。
“减少残余钯的方法”(或类似措辞)是指用于减少含活性药用成分的样品中钯的量以符合钯规范指导原则(″Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts″European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use，London，January 2007，Doc.Ref.CPMP/SWP/QWP/4446/00corr.)的方法。在一个方面，减少钯量的纯化方法包括但不限于固体三巯基三嗪(trimercaptotriazine)(TMT)、聚苯乙烯结合的TMT、巯基-多孔性聚苯乙烯结合的TMT、聚苯乙烯结合的乙二胺、活性碳、玻璃珠海绵、SmopexTM、二氧化硅结合的净化剂、硫醇衍生的硅胶、N-乙酰基半胱氨酸、n-Bu3P、结晶、萃取、1-半胱氨酸、n-Bu3P/乳酸.Garrett et al，Adv.Svnth.Catal.2004，346，889-900。在一个方面，活性碳包括但不限于
Figure BPA00001174769500623
KB-G、
Figure BPA00001174769500624
KB-WJ。在一个方面，二氧化硅结合的净化剂包括但不限于
Figure BPA00001174769500625
其中
Figure BPA00001174769500626
表示硅胶。
在一个方面，含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的组合物含可检测量的一种或多种化合物，所述化合物选自：
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的纯度大于约96％、约97％、约98％或99％。在一个方面，通过高效液相色谱测量纯度。在另一方面，通过其它分析方法测量纯度。
本文中所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、晶型、非晶相的制备方法，此类方法避免使用毒性溶剂并使终产物被毒性溶剂、副产物和/或试剂污染的程度减为最小。在一个方面，本文中所述为避开费时和昂贵纯化方法例如柱层析的方法。
本文中所述方法提供3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型，该晶型具有良好溶解度和良好口服生物利用度。
本文中所述方法提供3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸晶型。
本文中所述为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的工业规模(例如若干千克规模)的制备方法，该酸包括但不限于其药学上可接受的溶剂合物、药学上可接受的盐、晶型、非晶相。
还提供具有良好溶解度和口服生物利用度的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型。
本文中公开的方法尤其适用于3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的大规模化学生产，该酸包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、晶型、非晶相。
本文中提供组合物，该组合物含包括其药学上可接受的溶剂合物在内的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型。
在另一个实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型与3类溶剂形成溶剂化形式，所述3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
在一个实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型与乙醇形成溶剂化形式。
在再一个实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型为去溶剂化形式。
在又再一个实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型具有特征为度2θ值为12.0，17.4，18.2，19.0，20.5和23.2的X射线衍射图谱。
在其它实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型具有特征为度2θ值为7.2，9.1，18.2，20.9和22.3的X射线衍射图谱。
在又另一个实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型具有基本上与图1中所示相同的X射线衍射图谱。
在再一个实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型具有基本上与图2中所示相同的X射线衍射图谱。
在一个方面，本文中提供3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸晶型。
在另一方面，本文中提供非晶相3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸。
在再一个实施方案中，为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸晶型，其中该晶型为去溶剂化。在又再一个实施方案中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸晶型为溶剂化。
在一个方面，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠可溶于有机溶剂，所述溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇、丙二醇、甲醇和甲基纤维素。
在另一个实施方案中，在约25℃下，在pH约6-约10水中，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的溶解度大于约50μg/mL。
在另一个实施方案中，在约25℃下，在pH约9下，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的溶解度大于约9mg/mL。
在再一个实施方案中，为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的组合物，其中在约25℃下，该钠盐在pH约0.5水中溶解度大于约10mg/mL。
在再一个实施方案中，为含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的组合物，其中在约25℃下，该钠盐在pH约8水中溶解度为约6μg/mL。某些术语
除另有说明外，用于包括说明书和权利要求在内的本申请使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意，除文中另有明确说明外，用于说明书和权利要求的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。除另有说明外，使用本领域技术人员已知的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、有机合成、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。在本申请中，除另有说明外，用“或”表示“和/或”。另外，术语“包括”及其它形式例如“包含”、“含”和“包括的”的用法无限制。
“烷基”是指脂族烃基。无论饱和或不饱和，烷基为支链、直链或环。在一个方面、“烷基”为“C1-C6烷基”(每当其在本文中出现时，数值范围例如“1-6”是指给出范围中的各整数；例如“1-6个碳原子”表示包括具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最高达并包括6个碳原子的烷基，尽管该定义也包括出现的其中未指定数值范围的术语“烷基”)。仅作为实例，“C1-C6烷基”表示烷基链中存在1-6个碳原子，即烷基选自但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基和己基。在另一方面，烷基选自甲基和乙基。
“可检测量”是指用标准分析方法(例如离子色谱、质谱、NMR、HPLC、气相色谱、元素分析、IR光谱、感应偶合等离子体原子发射光谱，USP<231>方法II等)可测量的量。
与本文中使用的制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”表示对所治疗的患者的一般健康无持续不良作用。
本文中使用的术语“呼吸疾病”是指影响涉及呼吸的器官的疾病，这些器官例如为鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林过敏性哮喘、锻炼引起的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童型哮喘、成人型哮喘、咳嗽型变异型哮喘、职业性哮喘、激素耐药型哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、包括慢性支气管炎或肺气肿在内的慢性阻塞性肺部疾病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化，和缺氧。
本文中使用的术语“哮喘”是指特征在于各种原因(内因性、外源性或二者；过敏性或非过敏性)的与气道收缩有关的肺部气流改变的任何肺部病症。可使用具有一个或多个形容词的术语哮喘，来说明原因。
本文中使用的术语“心血管病”是指影响心脏或血管或二者的疾病，包括但不限于：心律失常；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心肌缺血；心肌梗塞；心或血管动脉瘤；脉管炎、中风；肢体、器官或组织的周围阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒性、外科手术或创伤性休克；高血压；心脏瓣膜病；心力衰竭；异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛有关的类型)；限于单一器官或组织的血管异常、炎症、闭锁不全。
本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指给予的足量的使所治疗的疾病或病症的一种或多种症状缓解至某种程度的药物。结果可以是疾病的征兆、症状或病因的减少和/或缓解，或生物***的任何其它期望的改变。例如，治疗使用的“有效量”为组合物的量，该组合物含需要的提供疾病症状临床上显著减少的本文中公开的化合物。在一个实施方案中，在任何个体实例中，用技术例如剂量逐步增加研究测定合适的“有效”量。
本文中使用的术语“共同给予”等表示包括给予单个患者选择的治疗药物，和包括治疗方案，其中通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间给予这些药物。
本文中使用的术语“增强”或“促进”表示增加或延长效力或需要的作用的持续时间。因此，对于增强治疗药物的作用，术语“增强”是指增加或延长其它药物对***的效力或持续时间和作用的能力。本文中使用的“增强有效量”是指在需要的***中足以增强另一种治疗药物作用的量。
本文中使用的术语“纤维变性”或“纤维化病症”是指急性或慢性炎症后并与细胞和/或胶原的异常蓄积有关的病症，包括但不限于各种器官或组织例如心脏、肾脏、关节、肺或皮肤的纤维变性，并包括此类病症例如特发性肺纤维变性和隐原性纤维化肺泡炎。
本文中使用的术语“白三烯驱动的递质”是指可在患者中产生的分子，该分子由细胞的白三烯刺激过量生成产生，例如仅作为实例有LTB4、LTC4、LTE4、半胱氨酰白三烯、单核细胞炎性蛋白(MIP-1α)、白介素-8(IL-8)、白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、单核细胞化学吸引剂蛋白(MCP-1)、可溶性细胞内粘着分子(sICAM；可溶性ICAM)、髓过氧化物酶(MPO)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、普通炎症分子例如白介素-6(I1-6)、C-活性蛋白(CRP)和血清淀粉样A蛋白(SAA)。
本文中使用的术语“白三烯相关递质”是指可在患者中产生的分子，该分子由细胞的白三烯刺激过量生成产生，例如仅作为实例有LTB4、LTC4、LTE4、半胱氨酰白三烯、单核细胞炎性蛋白(MIP-1α)、白介素-8(IL-8)、白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、单核细胞化学吸引剂蛋白(MCP-1)、可溶性细胞内粘着分子(sICAM；可溶性ICAM)、髓过氧化物酶(MPO)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)和普通炎症分子例如白介素-6(II-6)、C-活性蛋白(CRP)和血清淀粉样A蛋白(SAA)。
本文中使用的术语“依赖白三烯的”是指无一种或多种白三烯存在下不发生或不发生至相同程度的病症或疾病。
本文中使用的术语“白三烯介导的”是指无白三烯存在下发生但在一种或多种白三烯存在下也发生的病症或疾病。
本文中使用的术语“白三烯响应患者”是指通过以下方法鉴定的可能对白三烯调节剂疗法产生良性反应的患者：FLAP单元型的基因分型，或白三烯途径中一种或多种其它基因的基因分型和/或曾经阳性临床应答另一种白三烯调节剂的患者的基因分型和/或显示白三烯过度刺激炎性细胞特性的白三烯驱动的递质，另一种白三烯调节剂仅作为实例包括齐留通(ZyfloTM)、盂鲁司特(SingulairTM)、普仑司特(OnonTM)、扎鲁司特(AccolateTM)。在一个方面，白三烯反应患者对3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物显示阳性临床反应。
″MAPEG″是指“涉及类二十烷酸和谷胱甘肽代谢的膜相关蛋白”，包括以下人蛋白：5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)、白三烯C4合成酶(LTC4合成酶)，它们参于白三烯生物合成；微粒体谷胱甘肽S-转移酶1(MGST1)、MGST2和MGST3，它们均为谷胱甘肽转移酶和依赖谷胱甘肽的过氧化物酶；和又称为MGST1-样1(MGST1-L1)的***素E合成酶(PGES)。在PGES催化下，PGH2形成PGE2，通过***素内过氧化物合成酶***，PGE2又由花生四烯酸生成。已鉴定出PGES同工酶：胞质PGES(cPGES)、微粒体PGES-1(mPGES-1)和微粒体PGES-2(mPGES-2)。cPGES被组成型和遍在表达，但被COX-1选择性表达。mPGES-1通过促炎性刺激诱导，被抗炎糖皮质激素下调，且在COX-1的存在下，与COX-2功能性偶合。
术语“药剂盒”和“制备物品”作为同义语使用。
本文中公开的化合物的“代谢物”是当化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物代谢(生物转化)时形成的化合物的生物活性衍生物。本文中使用的术语“代谢”是指过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)的总和，生物体通过这些反应使特定物质转变。因此，酶可对化合物进行特定结构改造。例如细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而二磷酸尿苷葡糖醛酸基转移酶(UGT)催化活化葡糖醛酸分子转移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基(例如共轭反应)。有关代谢的进一步信息可在The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)得到。在一个实施方案中，通过给予宿主化合物，分析宿主的组织样品或血样或尿样或将化合物与肝细胞在体外一起温育，分析得到的化合物，鉴定本文中公开的化合物的代谢物。
本文中使用的术语“调节”表示直接或间接与靶标相互作用以改变靶标的活性，包括例如增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性，或延长靶标的活性。
本文中使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文中使用的术语“激动剂”是指增强另一种分子的活性或受体部位活性的分子例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。
本文中使用的术语“拮抗剂”指减少或阻止另一种分子的作用或受体部位活性的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲中的任何成员：人、非人灵长类的动物例如黑猩猩，和其它猿和猴物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜例如兔、狗和猫；包括啮齿动物在内的实验动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在本文中提供的方法和组合物的一个实施方案，哺乳动物为人。
“生物利用度”是指递送到所研究的动物或人的体循环中的给予的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的重量百分比。静脉内给药时药物的总暴露(AUC(0-∞))通常定义为100％生物利用(F％)。“口服生物利用度”是指相对于静脉内注射经口给予药用组合物时吸收到体循环中的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的程度。
“血浆浓度”是指在受试者血液的血浆成分中3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的浓度。可以理解，由于与代谢和/或与其它治疗药物之间的相互作用有关的变异性，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的血浆浓度在受试者之间可显著变化。在一个方面，不同的受试者具有不同的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的血浆浓度。同样，数值例如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，或不同的受试者具有不同的血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))。由于该变异，在一个实施方案中，必需的组成3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的“治疗有效量”的量因患者不同而异。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从给予药物的部位跨越屏障进入血管或作用部位的移动过程，例如药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴***。
“可测血清浓度”或“可测血浆浓度”描述给药后吸收到血流中的血清或血浆浓度，通常按每ml、dl或l血清含mg、μg或ng的治疗药物测量。本文中使用的可测血浆浓度通常按ng/ml或μg/ml测量。
“药效学”是指在决定在相对于作用部位的药物浓度下观察到的生物反应的因素。
“药代动力学”是指决定在作用部位得到和维持药物的适当浓度的因素。
本文中使用的“稳态”是在一个给药间隔内当给予的药物量等于消除的药物量，导致平稳或恒定血浆药物暴露。
本文中使用的“治疗”或“治疗”是指任何病症或疾病的治疗，例如预防易感病症或疾病但尚未诊断为患有病症或疾病的患者中发生病症或疾病，抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病发展、缓解疾病或病症、引起疾病或病症消退，缓解由疾病或病症引起的症状或预防性和/或治疗性终止疾病或病症的症状。因此，本文中使用的术语“治疗”包括术语“预防”。口服药用组合物/制剂
在一个实施方案中，按常规方法，用一种或多种生理上可接受的载体(即惰性成分)配制含赋形剂和助剂的口服药用组合物，所述赋形剂和助剂有助于活性化合物加工成为药用制剂。合适的技术、载体和赋形剂包括在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中找到的那些，这些文献通过引用全文结合到本文中。
为口服给药，通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合，配制3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物例如但不限于钠盐。此类载体可使3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物配制为片剂、散剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆、酏剂、结晶浆液、混悬液等，用于待治疗患者口服摄取。
药用组合物含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸作为活性成分。
本文中所述口服固体剂量制剂含包括其溶剂合物在内的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其钠盐粒子，其按晶型、非晶相、半晶型、半非晶相或其混合物存在。在一个方面，本文中所述口服固体剂量制剂含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物的结晶粒子。
本文中所述药用组合物含：(a)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物；和以下物质的一种或多种：(b)粘合剂；(c)崩解剂；(d)填充剂(稀释剂)；(e)润滑剂；(f)助流剂(流动促进剂)；(g)压缩助剂；(h)色素；(i)甜味剂；(j)防腐剂；(k)悬浮剂/分散剂；(1)成膜剂/包衣剂；(m)矫味剂；(o)印刷油墨。
在一个方面，本文中所述药用组合物除3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物以外，还含以下物质中的一种或多种：(a)硬脂酸镁；(b)乳糖；(c)微晶纤维素；(d)硅化微晶纤维素；(e)甘露醇；(f)淀粉(玉米)；(g)二氧化硅；(h)二氧化钛；(i)硬脂酸；(j)淀粉羟乙酸钠；(k)明胶；(1)滑石粉；(m)蔗糖；(n)阿司帕坦；(o)硬脂酸钙；(p)聚维酮；(q)预胶化淀粉；(r)羟丙基甲基纤维素；(s)OPA产品(包衣剂和油墨)；(t)交联羧甲基纤维素；(u)羟丙基纤维素；(v)乙基纤维素；(w)磷酸钙(二价)；(x)交联聚维酮；(y)虫胶(和珐琅)；(z)碳酸钠。
在一个实施方案中，通过将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文中所述化合物混合，任选将得到的混合物粉碎，如果需要加入合适的助剂后处理颗粒混合物，得到口服用药用制剂，得到片剂。合适的赋形剂尤其为填充剂例如包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇在内的糖；纤维素制剂例如：例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或藻酸或其盐例如藻酸钠。
在一个实施方案中，将本文中所述药用组合物配制为任何合适的剂型，这些剂型包括但不限于口服水分散体、固体口服剂型、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂、延长释放制剂、吸入粉末、吸入分散体、IV制剂。
在某些实施方案中，制剂提供治疗有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，如果需要，例如可每日一次、每日两次(b.i.d.)或每日三次(t.i.d.)给药。在一个实施方案，所述制剂提供治疗有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，可每日一次给药。
在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物配制为即释形式，该形式提供每日一次给药。一般而言，患者需要给予一定量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，该量可有效达到与在体内发现有效的浓度相称的血浆水平，持续有效的发挥疗效的一段时间。
“粘合剂”赋予粘性性质，它包括例如藻酸及其盐；纤维素衍生物例如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如
Figure BPA00001174769500751
)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如
Figure BPA00001174769500752
)、乙基纤维素(例如
Figure BPA00001174769500753
)和微晶纤维素(例如)；微晶葡萄糖；直链淀粉；硅酸铝镁；多糖酸；皂土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄芪胶；糊精；糖例如蔗糖(例如
Figure BPA00001174769500755
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如
Figure BPA00001174769500756
)和乳糖；天然或合成胶例如***胶、黄芪胶、茄替胶、isapol husks的黏液、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维
Figure BPA00001174769500757
CL、CL、
Figure BPA00001174769500759
XL-10)、落叶松半乳聚糖、
Figure BPA000011747695007510
聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
“载体材料”包括药剂学中的任何赋形剂，应根据与活性药物的配伍性和需要的剂型的释放特性选择。示例性载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“药学上可配伍载体材料”包括但不限于***胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精合剂、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、卵磷脂、氯化钠、磷酸钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。
“分散剂”和/或“粘性调节剂”包括控制药物通过液体介质或制粒方法或惨混方法的扩散和均匀性的材料。在某些实施方案中，这些试剂还促进包衣或浸蚀基质的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如亲水性聚合物、电解质、吐
Figure BPA00001174769500761
60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名
Figure BPA00001174769500762
)，和碳水化合物基分散剂例如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics
Figure BPA00001174769500763
Figure BPA00001174769500764
和
Figure BPA00001174769500765
为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和帕洛沙胺(例如Tetronic
Figure BPA00001174769500766
又称为Poloxamine
Figure BPA00001174769500767
为由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇例如具有约300-约6000，或约3350-约4000，或约7000-约5400分子量的聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、吐温-80、藻酸钠、胶例如黄芪胶和***胶、瓜尔胶、包括黄原胶在内的黄原胶类、糖；纤维素制品例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、吐温-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖及其组合。在一个实施方案中，增塑剂例如纤维素或三乙基纤维素也可用作分散剂。尤其可用于脂质体分散体和自乳化分散的分散剂为二肉豆寇酰卵磷脂、源自蛋的天然卵磷脂、源自蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
在一个实施方案中，还使用一种或多种浸蚀促进剂和一种或多种扩散促进剂的组合。
“稀释剂”增加组合物的体积，以帮助压缩或形成用于胶囊剂填充的均相掺混物的充足体积。此类化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖；微晶纤维素例如
Figure BPA00001174769500771
磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥乳糖；预胶化淀粉；可压糖例如Di-
Figure BPA00001174769500772
(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖基稀释剂；精制细砂糖；一价硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；水解谷类固体、直链淀粉；纤维素粉末；碳酸钙；甘油；高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、皂土等。
术语“崩解”包括当与胃肠道流体接触时剂型的溶解和分散。“崩解剂”促使物质***或分解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉例如National 1551或
Figure BPA00001174769500773
或淀粉羟乙酸钠例如
Figure BPA00001174769500774
或
Figure BPA00001174769500775
纤维素例如木制品；微晶纤维素例如 PH101、
Figure BPA00001174769500778
PH102、
Figure BPA00001174769500779
PH105、
Figure BPA000011747695007710
P100、
Figure BPA000011747695007711
Figure BPA000011747695007712
Ming
Figure BPA000011747695007713
和Solka-
Figure BPA000011747695007714
甲基纤维素、交联羧甲基纤维素，或交联纤维素例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-)、交联羧甲基纤维素，或交联羧甲基纤维素、交联淀粉例如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物例如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐例如藻酸或藻酸盐例如藻酸钠；粘土例如
Figure BPA000011747695007716
HV(硅酸铝镁)；胶例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐树胶、果胶或黄芪胶；淀粉羟乙酸钠、皂土、天然海绵等。
“填充剂”包括化合物例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、葡萄糖结合剂、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
可用于本文中所述制剂的“矫味剂”和/或“甜味剂”包括例如***胶糖浆、乙酰舒泛钾、阿利坦、茴香、苹果、阿司帕坦、香蕉、巴伐利亚布丁、浆果、红醋粟、黄油硬糖、柠檬酸钙、樟脑、饴糖、樱桃、樱桃酱、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘五味酒、柑橘酱、棉花糖、可可、可乐类饮料、冷樱桃、冷柑橘、环拉酸盐、甜蜜素、葡萄糖、桉树油、丁子香酚、果糖、果汁喷趣酒、生姜、甘草亭酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、柚子、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬酱、甘草亭酸单铵(glyrrhizinate)
Figure BPA00001174769500781
麦芽酚、甘露醇、槭糖浆、药属葵蜜饯、薄荷醇、薄荷酱、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨子、桃子、薄荷油、薄荷油膏、
Figure BPA00001174769500782
散剂、悬钩子；以黄樟油、冬青油为香料的无醇饮料；浪姆酒、糖精、黄樟油精、山梨醇、荷兰薄荷、荷兰薄荷酱、草莓、草莓酱、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、甘露醇、talin、sylitol、三氯蔗糖、山梨醇、Swiss软膏、塔格糖、橘子、竹芋蛋白、蜜饯百果、香草、胡桃、西瓜、野草莓、冬青、木糖醇或这些矫味成分的任何组合，例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树油、橙-乳酪、香草-薄荷及其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”是阻止、减少或抑制材料之间粘连或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、硬脂酰基富马酸钠；烃例如矿物油，或氢化植物油例如氢化大豆油
Figure BPA00001174769500783
高级脂肪酸和它们的碱金属和碱土金属盐例如铝、钙、镁、锌盐；硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石粉、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇例如CarbowaxTM、油酸钠、苯甲酸钠、甘油二十二烷酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁或钠、胶体二氧化硅例如SyloidTM、Cab-O-
Figure BPA00001174769500791
淀粉例如玉米淀粉、硅油；表面活性剂等。
“增溶剂”包括化合物例如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠(doccusate)、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁酸盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和异山梨醇二甲酯等。
“稳定剂”包括化合物例如任何抗氧剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。
“悬浮剂”包括化合物例如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇例如具有约300-约6000，或约3350-约4000，或约7000-约5400的分子量的聚乙二醇；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、吐温-80、羟乙基纤维素、藻酸钠；胶例如黄芪胶和***胶、瓜尔胶，包括黄原胶在内的黄原胶类；糖、纤维素制品例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、吐温-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物例如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素E TPGS、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆(polaxomers)、胆汁酸盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如
Figure BPA00001174769500792
(BASF)等。
“增粘剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、***胶、壳聚糖及其组合。
“润湿剂”包括化合物例如油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
在某些实施方案中，本文中所述固体剂型为片剂形式(包括即释片、缓释片、悬浮片、速融片、咀嚼崩解(bite-disintegration)片、快速崩解片、泡腾片或胶囊形片剂)、丸剂、散剂(包括无菌包装散剂、可分散散剂或泡腾散剂)、胶囊剂(包括软或硬胶囊剂，例如由源自动物的明胶或源自植物的HPMC制备的胶囊剂，或″滴(sprinkle)胶囊剂″)、固态分散体、多粒子剂型、小丸或颗粒。
在其它实施方案中，药用制剂为粉末形式。在再其它实施方案中，药用制剂为片剂形式，包括但不限于即释片剂。另外，给予单剂量或多剂量的本文中所述药用制剂。在某些实施方案中，给予2，或3或4个片剂的药用制剂。
在某些实施方案中，通过使3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物与一种或多种药物赋形剂混合形成体积掺混组合物，制备固体剂型例如片剂、泡腾片剂和胶囊剂。当称这些体积掺混组合物均匀时，表示3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物粒子在组合物中均匀分散，致使组合物可容易地细分为相等有效单位剂型例如片剂、丸剂或胶囊剂。在一个实施方案中，单个单位剂量还包含薄膜包衣剂，口服摄取或与稀释剂接触时，该包衣剂崩解。在一个实施方案中，通过常规技术制备这些制剂。
常规技术包括例如一种或多种以下方法的组合：(1)干混，(2)直接压片，(3)粉碎，(4)干法或非水制粒，(5)湿法制粒，或(6)熔融。参见例如Lachman et aL，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣)、切向包衣(tangential coating)、顶部喷雾、压片、挤出等。
本文中所述药物固体剂型含本文中所述的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和一种或多种药学上可接受的添加剂例如可配伍载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧剂、防腐剂，或其一种或多种组合。
用于本文中所述固体剂型的合适载体包括但不限于***胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文中所述固体剂型的合适填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、葡萄糖结合剂、糊精、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物在上胃肠道中快速吸收，因此溶出速度和生物利用度之间存在强的相关性。因此，在生物基质中优化溶出速度以增强体内吸收很重要。为使3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物从固体剂型基质中尽可能有效释放，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压缩剂型时。当水分吸收到剂型时，崩解剂通过膨胀或毛细作用帮助剂型基质***。用于本文中所述固体剂型的合适崩解剂包括但不限于天然淀粉例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉例如National 1551或或淀粉羟乙酸钠例如
Figure BPA00001174769500822
或
Figure BPA00001174769500823
纤维素例如木制品；微晶纤维素例如
Figure BPA00001174769500824
Figure BPA00001174769500825
PH101、
Figure BPA00001174769500826
PH102、
Figure BPA00001174769500827
PH105、
Figure BPA00001174769500828
P100、
Figure BPA000011747695008210
Ming
Figure BPA000011747695008211
和Solka-甲基纤维素、交联羧甲基纤维素，或交联纤维素例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-
Figure BPA000011747695008213
)、交联羧甲基纤维素，或交联的交联羧甲基纤维素；交联淀粉例如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物例如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠；粘土例如
Figure BPA000011747695008214
HV(硅酸铝镁)；胶例如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、卡拉雅胶、果胶或黄芪胶、淀粉羟乙酸钠、皂土、天然海绵、表面活性剂；树脂例如阳离子交换树脂；柑桔浆、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。
粘合剂赋予固体口服剂量形式制剂粘结性：对于填充胶囊制剂的粉末，它们帮助填充软或硬壳胶囊的活塞形成；对于片剂制剂，压缩后，它们确保片剂保持完整并在压片或填充步骤前帮助确保掺混物均匀。适用于本文中所述固体剂型中粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如
Figure BPA000011747695008215
)、羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如
Figure BPA000011747695008218
)、微晶葡萄糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、皂土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄芪胶、糊精；糖例如蔗糖(例如
Figure BPA00001174769500831
)、葡萄糖、葡萄糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如)、乳糖；天然或合成胶例如***胶、黄芪胶、茄替胶、isapol husks的粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维
Figure BPA00001174769500833
CL、
Figure BPA00001174769500834
CL、XL-10和聚维
Figure BPA00001174769500836
K-12)、落叶松阿半乳聚糖、
Figure BPA00001174769500837
聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
一般而言，20-70％水平的粘合剂用于粉末填充的明胶胶囊制剂。无论直接压片、湿法制粒、滚动压片(roller compaction)，还是使用其它赋形剂例如本身作为中等粘合剂的填充剂，用于片剂制剂的粘合剂水平均不同。
用于本文中所述固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠；碱金属和碱土金属盐例如铝、钙、镁、锌盐、硬脂酸；硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡；
Figure BPA00001174769500838
硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸；聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇例如CarbowaxTM、PEG4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、二十二烷酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸镁或钠等。
用于本文中所述固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精合剂)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。
非水溶性稀释剂为通常用于药物制剂的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素；微纤维素(例如具有约0.45g/cm3密度，例如Avicel纤维素粉末)和滑石粉。
用于本文中所述固体剂型的合适的润湿剂包括例如油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat
Figure BPA00001174769500839
)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素ETPGS等。
用于本文中所述固体剂型的合适的表面活性剂包括例如十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、胆汁酸盐、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如
Figure BPA00001174769500841
(BASF)等。
用于本文中所述固体剂型的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇例如分子量约300-约6000或约3350-约4000，或约7000-约5400的聚乙二醇；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、吐温-80、羟乙基纤维素、藻酸钠；胶例如黄芪胶和***胶、瓜尔胶，包括黄原胶在内的黄原胶类、糖、纤维素制品例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、吐温-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文中所述固体剂型的合适的抗氧剂包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和维生素E。
应意识到，用于本文中所述固体剂型的添加剂之间存在相当大重叠。因此，上列添加剂应仅视为例示性，而非限制加入本文中所述固体剂型的添加剂种类。
压制片剂为通过压紧上述体积掺混制剂制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计在口腔中溶解的压制片剂含一种或多种矫味剂。在其它实施方案中，压制片剂含围绕最终压制片剂的薄膜。在某些实施方案中，薄膜包衣帮助增加患者依从性(例如欧巴
Figure BPA00001174769500842
包衣或糖衣)。含欧巴的薄膜包衣剂通常占片剂重量的约1％-约3％。在其它实施方案中，压制片剂含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，通过例如将上述体积掺混制剂置于胶囊中制备胶囊剂。在某些实施方案中，将制剂(非水混悬液和溶液)置于软明胶胶囊。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于滴(sprinkle)胶囊中，其中将胶囊整体吞咽，或在进餐前将胶囊打开并将内容物撒在食物上。在某些实施方案中，将治疗剂量分为多个(例如2、3或4)胶囊。在某些实施方案中，按胶囊剂形式递送制剂的全部剂量。
在一个方面，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和一种或多种赋形剂干燥掺混，压缩为块状物例如具有足够提供药用组合物的硬度的片剂，经口给予后，该片剂在小于约10分钟、小于约15分钟、小于约20分钟、小于约25分钟、小于约30分钟、小于约35分钟或小于约40分钟内基本上崩解，从而将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物释放到胃肠道流体中。
在其它实施方案中，配制含本文中所述3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物制剂的粉末，使其含一种或多种药用赋形剂和矫味剂。例如通过使3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物制剂和任选的药用赋形剂混合，形成体积掺混组合物制备这种粉末。其它实施方案还含悬浮剂和/或润湿剂。将该体积掺混物均匀分成单位剂量包装或多剂量包装单位。术语“均匀”表示在包装处理期间基本上保持体积掺混物的均匀性。
在又其它实施方案中，制备泡腾粉末。用泡腾盐将药物分散在水中，用于口服给药。泡腾盐为颗粒或粗粉末，它们以通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成的干燥混合物含药物。当将要求保护的化合物的此类盐加入水时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，从而造成“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。在一个实施方案中，只要成分适合药用并导致pH约6.0或更高，用导致二氧化碳释放的任何酸-碱组合代替碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合。
本文中所述泡腾颗粒的制备方法使用3种基本方法：湿法制粒、干法制粒和溶融。熔融法用于多数市售泡腾粉末的制备。应注意，尽管这些方法用于颗粒的制备，但在一个实施方案中，也可按片剂制备技术将本文中所述泡腾盐制剂制备成片剂。
湿法制粒是最古老的颗粒制备方法中的一种。用于片剂制备的湿法制粒方法中的各步骤包括成分的粉碎和筛分、干燥粉末混合、制软材(wet massing)、制粒、干燥和最后粉碎。在各种实施方案中，湿法颗粒结束后，将组合物加入药物制剂的其它赋形剂中。
干法制粒涉及在重型旋转压片机上将粉末混合物压缩为粗片剂或“压缩块”。然后通过粉碎操作，通常通过振动制粒机将压缩块粉碎成粒状粒子。各步骤包括将粉末混合、压缩(猛击)和粉碎(压缩块缩小或制粒)。无湿粘合剂或水分涉及任何步骤。在某些实施方案中，将制剂和药物制剂中的其它赋形剂干法制粒。在其它实施方案中，干法制粒结束后，将制剂加入药物制剂中的其它赋形剂中。
在某些实施方案中，提供经口给予患者的药物制剂，该制剂含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和至少一种分散剂或悬浮剂。在一个实施方案，制剂为用于混悬液的粉末和/或颗粒，当与水混合时，得到基本上均匀的混悬液。
当其大部分均匀时，混悬液为“基本上均匀”，即当通过该混悬液的任何点时，混悬液由大致相同浓度的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物组成(USP第905章)。
在一个实施方案中，用于口服给药的液体制剂剂型为水混悬液，所述混悬液选自但不限于药学上可接受的口服水分散体、乳液、溶液和糖浆。参见例如Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757页(2002)。除含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物外，液体剂型包括添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)增粘剂，(f)至少一种甜味剂，和/或(g)至少一种矫味剂。
在一个实施方案中，按以上USP第905章定义，本文中所述水混悬液和分散散体保持均相状态至少4小时。应通过与测定整个组合物的均匀性相一致的取样方法测定均匀性。在一个实施方案中，通过不超过1分钟的物理搅拌，将水混悬液再悬浮于均相混悬液。在另一个实施方案中，通过不超过45秒的物理搅拌，将水混悬液再悬浮于均相混悬液。在又另一个实施方案中，通过不超过30秒的物理搅拌，将水混悬液再悬浮于均相混悬液。在再另一个实施方案中，无须搅拌即可维持均相水分散体。
用于水混悬液和分散体的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉例如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉例如National 1551或
Figure BPA00001174769500871
或淀粉羟乙酸钠例如
Figure BPA00001174769500872
或
Figure BPA00001174769500873
纤维素例如木材制品、甲基结晶纤维素例如
Figure BPA00001174769500874
Figure BPA00001174769500875
PH101、
Figure BPA00001174769500876
PH102、
Figure BPA00001174769500877
PH105、P100、
Figure BPA00001174769500879
Figure BPA000011747695008710
Ming
Figure BPA000011747695008711
和Solka-
Figure BPA000011747695008712
甲基纤维素、交联羧甲基纤维素，或交联纤维素例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-
Figure BPA000011747695008713
)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素；交联淀粉例如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物例如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐例如藻酸或藻酸盐例如藻酸钠；粘土例如
Figure BPA000011747695008714
HV(硅酸铝镁)；胶例如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、卡拉雅胶、果胶或黄芪胶；淀粉羟乙酸钠；皂土；天然海绵；表面活性剂；树脂例如阳离子交换树脂；柑桔浆；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠和淀粉的组合等。
在某些实施方案中，适用于本文中所述水混悬液和分散体的分散剂包括例如亲水性聚合物、电解质、吐
Figure BPA000011747695008715
60或80；PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名
Figure BPA00001174769500881
)，和碳水化合物基分散剂例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMCK4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(
Figure BPA00001174769500882
例如S-630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics
Figure BPA00001174769500883
和
Figure BPA00001174769500885
它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和帕洛沙胺(poloxamins)(例如Tetronic
Figure BPA00001174769500886
又称为Poloxamine
Figure BPA00001174769500887
为由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，NJ.))。在其它实施方案中，分散剂选自不含以下试剂中的一种的组：亲水性聚合物；电解质；
Figure BPA00001174769500888
60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M和
Figure BPA00001174769500889
USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基-纤维素酞酸酯；乙酸硬脂酸羟丙基甲基-纤维素；非结晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(例如Pluronics
Figure BPA000011747695008810
Figure BPA000011747695008811
和F
Figure BPA000011747695008812
它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；或帕洛沙胺(例如Tetronic
Figure BPA000011747695008813
又称为Poloxamine)。
适合本文中所述水混悬液和分散体的润湿剂包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如市售吐
Figure BPA000011747695008815
例如吐温
Figure BPA000011747695008816
和吐温
Figure BPA000011747695008817
(ICI Specialty Chemicals))；和聚乙二醇(例如Carbowaxs
Figure BPA000011747695008818
和Carbopol
Figure BPA000011747695008820
(Union Carbide))、油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素ETPGS、牛磺胆酸钠、西甲硅油、卵磷脂等。
用于本文中所述水混悬液和分散体的合适的防腐剂包括例如山梨酸钾、尼泊金酯类(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯例如尼泊金丁酯；醇例如乙醇或苯甲醇；酚类化合物例如苯酚，或季化合物例如苯扎氯铵。将本文中使用的防腐剂按足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型。在一个实施方案中，水液体分散体含占水分散体体积约0.0001％-约0.5％浓度的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。在另一个实施方案中，水液体分散体含占水分散体体积约0.0002％-约0.2％浓度的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。在又另一个实施方案中，水液体分散体含占水分散体体积约0.0003％-约0.1％浓度的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
用于本文中所述水混悬液或分散体的合适的增粘剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
Figure BPA00001174769500891
S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、***胶、壳聚糖及其组合。增粘剂的浓度取决于选择的药物和需要的粘度。
适合本文中所述水混悬液或分散体的甜味剂的实例包括例如***胶糖浆、丁磺氨钾、阿利坦、茴香、苹果、阿司帕坦、香蕉、巴伐利亚布丁、浆果、红醋粟、黄油硬糖、柠檬酸钙、樟脑、饴糖、樱桃、樱桃酱、巧克力、桂皮、泡泡糖、柑橘、柑橘五味酒、柑橘酱、棉花糖、可可、可乐饮料、冷樱桃、冷柑橘、环拉酸盐、甜蜜素、葡萄糖、桉油、丁香酚、果糖、水果五味酒、生姜、甘草亭酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、柚子、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬酱、甘草亭酸单铵(glyrrhizinate)
Figure BPA00001174769500892
麦芽酚、甘露醇、槭糖浆、药属葵蜜饯、薄荷醇、薄荷酱、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨子、桃子、薄荷油、薄荷油膏、
Figure BPA00001174769500893
散剂、复盆子；以黄樟油、冬青油为香料的无醇饮料；浪姆酒、糖精、黄樟油精、山梨醇、荷兰薄荷、荷兰薄荷酱、草莓、草莓酱、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、甘露醇、talin、三氯蔗糖、山梨醇、Swiss软膏、塔格糖、橘子、竹芋蛋白、蜜饯百果、香草、胡桃、西瓜、野草莓、冬青、木糖醇，或这些矫味成分的任一组合例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树油、橙-乳酪、香草-薄荷及其混合物。在一个实施方案中，水液体分散体含占水分散体体积约0.001％-约1.0％浓度的甜味剂或矫味剂。在另一个实施方案中，水液体分散体含占水分散体体积约0.005％-约0.5％浓度的甜味剂或矫味剂。在又另一个实施方案中，水液体分散体含占水分散体体积约0.01％-约1.0％浓度的甜味剂或矫味剂。
在一个实施方案中，液体制剂还含惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、卵磷脂；油例如棉籽油、落花生油、玉米芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些材料的混合物等。
可以意识到，用于本文中所述水分散体或混悬液的上列添加剂之间存在重复，因为给出的添加剂通常被本领域中不同从业者按不同标准分类。因此，上列添加剂应仅视为举例说明，而非对包含在本文中所述制剂的添加剂种类的限制。
在一个实施方案中，本文中所述水混悬液、溶液或分散体含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，浓度为溶液的约5mg/ml-约50mg/ml。
在另一个实施方案中，本文中所述水混悬液、溶液或分散体含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，浓度为溶液的约5mg/ml-约30mg/ml。
在另一个实施方案中，本文中所述水混悬液、溶液或分散体含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，浓度为溶液的约10mg/ml。
本文中所述水分散体有利于给予婴儿(小于2岁)、10岁以下的儿童和不能吞咽或摄取固体口服剂型的任何患者群体。
为含服或舌下给药，在一个实施方案中，组合物采用按常规方法配制的片剂、锭剂或凝胶形式(参见例如美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136)。
在一个实施方案中，用合适的包衣剂制备糖锭芯。为达到该目的，使用浓糖溶液，该糖溶液任选含***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、硝基纤维素溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在一个实施方案中，将染料或色素加入片剂或糖锭包衣剂，用于鉴别或表征不同活性化合物剂量的组合。
在一个实施方案中，口服用药物制剂包括由明胶制备的推入配合胶囊剂；和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的软封闭胶囊剂。在一个实施方案中，推入配合胶囊剂含活性成分和填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁和任选稳定剂的混合物。在一个实施方案中，在软胶囊中，将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，在一个实施方案中，加入稳定剂。用于经口给药的所有制剂应为适合这种给药的剂量形式。
例如，液体组合物采取液体形式，其中药物存在于溶液、混悬液或二者中。在一个实施方案中，液体组合物为水液体形式。
在一个实施方案中，水混悬液还含一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用聚合物包括水溶性聚合物例如纤维素类聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和不溶于水的聚合物例如含交联羧基的聚合物。在一个实施方案中，有用的组合物还含粘膜粘着剂聚合物，所述聚合物选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(异丁烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和糊精。
在一个实施方案中，药用组合物还含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，它们包括酸例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。在可接受的范围内，按维持组合物的pH需要的量加入此类酸、碱和缓冲剂。
在一个实施方案中，液体药用组合物还含将组合物的重量可分子渗透浓度调至可接受范围需要的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一个实施方案中，药用组合物还含抑制微生物活性的一种或多种防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质例如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物例如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和氯化十六烷基吡啶鎓。
再其它组合物含一种或多种表面活性剂，以提高物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。
再其它组合物含一种或多种抗氧剂，以提高其中需要的化学稳定性。合适的抗氧剂仅作为实例包括抗坏血酸、维生素E和偏亚硫酸氢钠。
在一个实施方案中，将水混悬液组合物置于单剂量一次性容器。或者，使用多剂量可多次使用的容器，在该情况下，通常将防腐剂加入组合物。药代动力学分析
在一个实施方案中，给予本文中所述制剂(含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物)后，用任何标准药代动力学方案测定人血浆浓度曲线，从而确定该制剂是否符合本文中设立的药代动力学标准。例如在一个方面，用健康成人受试者组进行随机单剂量交叉研究。受试者的数目应足以提供统计学分析中变异的适当控制，数目通常为约10或更多，尽管为达到一定目的，较小人数组也可以。过夜禁食后，通常在早晨约8时，在0时间起点，给予每个受试者单次剂量(例如含约50mg、约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约1000mg 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的剂量)的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物试验制剂。给予制剂后，让受试者继续禁食并保持站立姿态约4小时。在给药前(例如15分钟)和给药后的几个时间间隔，采集每个受试者的血样。为达到本发明目的，优选在第一个小时中采集几次样品，随后减少采血频率。例如，在0(给药前)，给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时和给药后24、36、48、60和72小时时采集血样。如果相同受试者用于第二种试验制剂的研究，在给予第二种制剂前，应间隔至少10天。通过离心将血样中的血浆分离，通过经验证的高效液相色谱/串联质谱(LC/APCI-MS/MS)方法例如Ramu et al.，Journal of Chromatography B，751(2001)49-59)，分析分离的血浆中的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸。
给出可接受的药代动力学曲线的任何制剂均适合按本发明方法给药。给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，给予本文中所述含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的组合物，用于预防和/或治疗性治疗。在治疗应用中，给予已患疾病或病症的患者足以至少部分抑制该疾病或病症的至少一种症状的量的组合物。有效用于该用途的量取决于疾病或病症的严重性和病程、过往疗法、患者的健康状态、体重、对药物的反应和主治医师的判断。
在预防性应用中，给予易感或具有特定疾病、病症或障碍风险的患者本文中所述含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的组合物。这种量定义为预防有效量或剂量。在该用途中，准确量也取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量取决于疾病、障碍或病症的严重性和病程、过往疗法、患者的健康状态、对药物的反应和主治医师的判断。在一个方面，当给予未出现症状但曾经出现过特定疾病、障碍或病症的症状的患者药物时，发生预防性治疗。在一个方面，当给予未出现症状但已被诊断(包括通过使用遗传试验)患特定疾病、障碍或病症的患者药物时，发生预防性治疗。在另一方面，当患者持续缓解时，发生预防性治疗。
在一个实施方案中，在其中患者的病症未改善的情况下，按照医师的判断应长期即延长的疗程包括患者的整个生命期给予化合物，以缓解或控制或限制患者的疾病或病症的症状。
在其中患者的状态改善的情况下，按照医师的判断继续给予化合物；或者，暂时减少或暂时中断给予的药物的剂量一定时间长度(即“药物假期”)。药物假期长度从2天至1年，仅作为实例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。在药物假期期间，剂量减少为约10％-约100％，仅作为实例包括约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或约100％。
一旦患者的病症发生改善，如果需要，给予维持剂量。在一个实施方案中，然后，减少作为症状的函数的给药剂量或频次至改善的疾病、障碍或病症不变的水平。在一个实施方案中，但当任何症状复发时，患者需要长期性间歇治疗。
对该量应出现反应的给予的药物量各不相同，取决于因素例如特定化合物、疾病状态及其严重性、需要治疗的患者或宿主的特性(例如重量)，但由病情周围的特定环境包括例如给予的特定药物、给药途径、所治疗的病症和所治疗的患者或宿主决定。但一般而言，用于成人治疗的剂量范围通常为约10mg/天-约1000mg/天。在一个方面，剂量范围为约50mg/天-约600mg/天。在一个方面。剂量为约50mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约500m/天或约600mg/天。在一个实施方案中，按单次剂量便利的给予需要的剂量，或按分剂量同时(或在短时间期内)，或在适当间隔例如按2、3、4或更多个分剂量/天给予。
在一个实施方案，本文中所述药用组合物为适合单次给予准确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分割为合适当量的活性药物的单位剂量。在一个实施方案中，单位剂量为含离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为包装的片剂或胶囊剂，和瓶或安瓿包装的粉末。在一个实施方案中，将水混悬液组合物包装在单剂量一次性容器中。或者，使用多剂量可重复使用容器，在该情况下，组合物通常含防腐剂。依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症
按照一个方面，一旦依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症在临床上确证后，本文中所述组合物和方法包括用于治疗、预防、反转、终止或延缓其发展的组合物和方法，或治疗与依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症有关的症状的组合物和方法，该组合物和方法包括给予患者3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，或其药用组合物或药物。在一个实施方案中，在给药时，患者已患有依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症或具有发生依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症(例如在医学文献中所述此类疾病的那些症状)的风险。
在一个实施方案中，通过给予哺乳动物(至少一次)有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，直接或间接调节哺乳动物中5-脂肪氧合酶激活蛋白的活性。这种调节包括但不限于减少和/或抑制5-脂肪氧合酶激活蛋白的活性。另外，在一个实施方案中，通过给予哺乳动物(至少一次)有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，直接或间接调节包括减少和/或抑制哺乳动物中白三烯的活性。这种调节包括但不限于减少和/或抑制5-脂肪氧合酶激活蛋白的活性。
在一个实施方案中，预防和/或治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。例如，炎性疾病或病症的预防和/或治疗包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。通过包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的方法治疗的依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症包括但不限于炎性疾病和病症、呼吸疾病和病症。
仅作为实例，本文中所述预防/治疗方法包括治疗呼吸疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。例如，呼吸疾病为哮喘。另外，呼吸疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林过敏性哮喘、锻炼引起的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童型哮喘、成人型哮喘、咳嗽型变异型哮喘、职业性哮喘、激素耐药型哮喘、季节性哮喘、过敏性鼻炎、血管反应、内毒素休克、纤维发生、肺部纤维变性、过敏性疾病、慢性炎症和成人呼吸窘迫综合征。
仅作为实例，预防慢性阻塞性肺部疾病的方法包括在此类治疗方法中，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。另外，慢性阻塞性肺部疾病包括但不限于慢性支气官炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
仅作为实例，此类治疗方法包括预防疾病或病症中增加的粘液分泌和/或水肿的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。
仅作为实例，本文中所述预防/治疗方法包括预防嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞募集的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。
仅作为实例，本文中所述预防/治疗方法包括预防眼睛发炎和过敏性结膜炎、春季角结膜炎和***状结膜炎的方法，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物。联合疗法
在一个实施方案中，本文中所述组合物和方法还与选择的其它治疗药物联用，基于它们对所治疗的病症的特定用途选择所述其它药物。一般而言，本文中所述组合物和在其中使用联合疗法的实施方案中，无须通过同一药用组合物给予其它药物，因为物理和化学特性不同，故通过不同途径给予。在一个实施方案中，按照规定的方案完成首次给药，然后根据观察的效果，进一步调节给药剂量、给药模式和给药次数。
对使用的化合物的具体选择取决于主治医师的诊断、他们对患者的病症的判断和适当的治疗方案。根据增殖性疾病的性质、患者的状态和实际选择使用的化合物，同时(例如同时、基本上同时或在相同治疗方案内)或序贯给予化合物。根据对所治疗的疾病和患者的状态的评价，决定在治疗方案期间的给药次序和重复给予各治疗药物的次数。
在一个实施方案中，可以理解，根据多种因素修改治疗、预防或寻求减轻目的的缓解病症的给药方案。这些因素包括患者的病症及年龄、体重、性别、饮食和医学状态。因此，在一个实施方案中，实际使用的给药方案很不相同，因此偏离本文中列出的给药方案。
根据个体患者的临床状态、给药方法、给药进度计划和医学从业者已知的其它因素给予本文中所述制剂，并按医疗操作管理规范给药。
考虑的药用组合物提供治疗有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，可按需要，实现例如每天一次、每天两次、每天三次等给药。在一个方面，药用组合物提供治疗有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，实现每天一次给药。
在某些情况下，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和另一种治疗药物联合给予是合适的。
仅作为实例，通过给予辅药增强本文中所述化合物中的一种的治疗有效性(即辅药本身具有极小治疗益处，但与另一种治疗药物联用时，对患者的整体治疗益处增强)。或仅作为实例，通过给予本文中所述化合物中的一种和也具有治疗益处的另一种治疗药物(它也包括治疗方案)，增加患者得到的益处。仅作为实例，在涉及给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的哮喘治疗中，增加的治疗益处来自也为患者提供治疗哮喘的其它治疗药物或疗法。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者得到的整体益处为两种治疗药物的简单加性，或患者得到协同益处。
当药物用于治疗组合时，治疗有效剂量各不相同。有关通过实验测定药物和用于联合治疗方案的其它药物的治疗有效剂量的方法的描述可在文献中查到。例如，使用节拍型给药，即提供更频繁的较小剂量以使毒副作用减至最小，已在文献中广泛描述。
联合治疗方案包括其中在用第二种药物治疗前、期间或之后开始给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物，并在第二种药物治疗期间或第二种药物治疗终止后持续至任何时间的治疗方案。它还包括其中同时或在不同时间和/或在疗程期间在缩短或延长的时间间隔给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和用于联合的第二种药物的治疗。联合治疗还包括在各种时间开始和终止以协助患者的临床治疗的间歇治疗。
按照另一方面，用本文中公开的药用组合物治疗呼吸疾病例如哮喘，和在患者中诱发支气管扩张。在一个实施方案中，用本文中公开的药用组合物治疗患血管炎症驱动的病症的患者。
在一个实施方案中，本文中所述联合疗法作为特定治疗方案的一部分使用，该治疗方案将通过FLAP抑制剂例如3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和同时(concurrent)治疗的共同作用提供有益作用。可以理解，在一个实施方案中，根据多种因素修改治疗、预防或寻求减轻目的的缓解病症的给药方案。这些因素包括患者所患的呼吸疾病的类型和支气管扩张的类型，和患者的年龄、体重、性别、饮食和医学状态。因此，在一个实施方案中，实际使用的给药方案很不相同，因此偏离本文中列出的给药方案。
对于本文中所述联合疗法，共给予的化合物的剂量自然各不相同，它们取决于使用的共-药物的类型、使用的特定药物、所治疗的疾病或病症等。
在任何情况下，按任何次序或甚至同时给予多种治疗药物(其中的一个为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物)。在一个实施方案中，如果同时给药，按一个统一形式或多种形式(仅作为实例，作为单个丸剂或作为两个分离的丸剂)提供多种治疗药物。在一个实施方案中，按多次剂量给予治疗药物中的一种，或按多次剂量给予两种。如果不同时给药，多次剂量之间的时间点不同，为大于0周至小于4周。另外，联合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药物；还设想使用多种治疗组合。
在一个实施方案中，在疾病或病症发生前、期间或之后给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物及其联合疗法，且给予含化合物的组合物的时间点不同。因此，例如化合物用作预防药物，可持续给予有发生病症或疾病倾向的患者，以防止疾病或病症发生。在一个实施方案中，在症状发作期间或在发生后，尽可能早的给予患者化合物和组合物。在一个实施方案中，在症状发作的第一个48小时内，优选在症状发作的第一个48小时内，更优选在症状发作的第一个6小时内，最优选在症状发作的3小时内开始给予化合物。在一个实施方案中，首次给药为给予口服药物例如丸剂、胶囊剂、片剂、溶液、混悬液等或其组合。当检测到或怀疑疾病或病症发作后，优选在条件许可下尽快给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，并持续给药至治疗疾病必须的时间长度，例如从约1月-约3月。在一个实施方案中，治疗长度因每个患者而异，用已知标准测定该长度。例如，给予化合物或含化合物的制剂至少2周、优选约1月-约5年，更优选约1月-约3年。
作为实例，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和在白三烯合成途径中的相同点或其它点起作用的白三烯合成抑制剂或白三烯受体拮抗剂联合在一起的疗法尤其可用于治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症。另外，作为实例，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和炎症抑制剂联合在一起的疗法尤其可用于治疗依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症。治疗呼吸疾病或病症的药物。
在另一个本文中所述实施方案中，治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法包括给予患者3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和联合在一起的用于治疗呼吸病症或疾病例如但不限于哮喘的其它治疗药物。用于治疗呼吸病症和疾病例如但不限于哮喘的治疗药物包括：糖皮质激素例如环索奈德、丙酸倍氯米松、布***、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和曲安昔龙；白三烯调节剂例如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通；肥大细胞稳定剂例如色甘酸盐(色甘酸钠)和奈多罗米；抗毒蝇碱药物/抗胆碱能药物例如异丙托铵、氧托铵和噻托铵；甲基黄嘌呤例如茶碱和氨茶碱；抗组胺药例如美吡拉敏(美吡拉敏)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马司汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯那敏(氯苯那敏)、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶、赛克力嗪、氯环力嗪、羟嗪、甲氯环素、异丙嗪、阿利马嗪(阿利马嗪)、赛庚啶、阿扎他啶、酮替芬、阿伐司汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑司汀、特非那定、非索非那定、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定；奥马珠单抗、奥洛他定和氮卓司汀；IgE阻滞剂；β2-肾上腺素能受体激动剂例如：短效β2-肾上腺素能受体激动剂例如沙丁胺醇(沙丁胺醇)、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、甲磺酸比托特罗；和长效β2-肾上腺素能受体激动剂例如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗和班布特罗。
在一个方面，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物与一种或多种用于治疗哮喘的药物联合给予，所述治疗哮喘的药物包括但不限于：吸入剂组合(丙酸氟替卡松和沙美特罗昔萘酸酯(例如Advair)；布***和富马酸福莫特罗(例如Symbicort)；和茚达特罗和糠酸莫米松)；β-2激动剂吸入剂(沙丁氨醇吸入剂；沙丁氨醇喷雾器溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；左沙丁氨醇；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗吸入气雾剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；皮质类固醇吸入剂(倍氯米松口腔吸入剂；布***吸入溶液；布***吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入气雾剂；口腔吸入用氟替卡松粉末；莫米松吸入粉末；曲安昔龙口腔吸入剂)；白三烯调节剂(孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠吸入剂；奈多罗米口腔吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β-2激动剂(沙丁氨醇口服糖浆；沙丁氨醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆碱荼碱；茶碱)。
在一个方面，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和一种或多种治疗过敏的药物联合给予，所述治疗过敏的药物包括但不限于：抗组胺药和减充血剂组合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定和伪麻黄碱ER；非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺药(氮斯汀鼻喷雾剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服混悬液；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏ER；右氯苯那敏口服糖浆；苯海拉明口服剂型；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；减充血剂(伪麻黄碱)；白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒剂)；鼻用抗胆碱能药物(异丙托铵)；鼻用皮质类固醇(倍氯米松鼻吸入剂；布***鼻吸入剂；氟尼缩松鼻吸入剂；氟替卡松鼻吸入剂；莫米松鼻喷雾剂；曲安昔龙鼻吸入剂；曲安昔龙鼻喷雾剂)；鼻用减充血剂(去氧肾上腺素)；鼻用肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻喷雾剂)。
在一个方面，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和一种或多种治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的药物联合给予，所述治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的药物包括但不限于：抗胆碱能药物-异丙托溴铵口腔吸入剂)；联合吸入剂(沙丁氨醇和异丙托铵(例如可必特、DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口腔吸入剂(例如Advair))；皮质类固醇(***片；醋酸氟氢可的松；氢可的松片；甲***；***龙液体；***口服制剂；曲安昔龙口服制剂)；β-2激动剂吸入剂(沙丁氨醇吸入剂；沙丁氨醇喷雾器溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；左沙丁氨醇；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗喷雾吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；皮质类固醇吸入剂(倍氯米松口腔吸入剂；布***吸入溶液；布***吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入气雾剂；用于口腔吸入的氟替卡松粉末；曲安昔龙口腔吸入剂)；mukolytics(愈创甘油醚)；口服β-2激动剂(沙丁氨醇口服糖浆；沙丁氨醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆碱荼碱；茶碱)。
在一个实施方案，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和去甲阿司咪唑联合给予患者。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和地氯雷他定联合给予患者。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和氯雷他定联合给予患者。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和特非那定联合给予患者。
在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和西替利嗪联合给予患者。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和(-)西替利嗪联合给予患者。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和(+)西替利嗪联合给予患者。
在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和皮质类固醇类吸入剂联合给予患者。
在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和β2-肾上腺素能受体激动剂联合给予患者。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和短效β2-肾上腺素能受体激动剂联合给予患者。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和长效β2-肾上腺素能受体激动剂联合给予患者。白三烯受体拮抗剂
在本文中所述另一个实施方案中，治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法包括将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和白三烯受体拮抗剂联合给予患者，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂和CySLT1受体拮抗剂。在另一个本文中所述实施方案中，治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法包括将本文中所述化合物、药用组合物或药物和CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂联合给予患者。CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂包括但不限于Cuthbert等EP 00791576(1997年8月27日公布)中的BAY u9773、DUO-LT(Galczenski等，D38，Poster F4presented at American Thoracic Society，May 2002)和Tsuji等，Org.Biomol.Chem.，1，3139-3141，2003。在一个实施方案中，对于具体患者，此类联合治疗的最合适制剂或使用方法取决于依赖白三烯或白三烯介导的病症类型、3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物治疗病症的时间，和CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂抑制CysLT受体活性的时间。仅作为实例，此类联合治疗用于治疗患呼吸疾病的患者。
在另一个本文中所述实施方案中，治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法包括将本文中所述化合物、药用组合物或药物和CysLT1受体拮抗剂联合给予患者。CysLT1受体拮抗剂包括但不限于扎鲁司特(″AccolateTM″)、孟鲁司特(″SingulairTM″)、prankulast(″OnonTM″)及其衍生物或类似物。在一个实施方案中，此类联合药物用于治疗包括呼吸疾病在内的依赖白三烯或白三烯介导的疾病。
在一个实施方案中，联合给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2--二甲基-丙酸药物和CysLT1受体拮抗剂或双重CysLT1/CysLT2受体拮抗剂的治疗益处超过并大于由单独给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物或CysLT1R拮抗剂得到的益处。在基本上抑制具有有害作用的白三烯产生情况下，通过部分抑制该途径，减轻促炎性LTB4和半胱氨酰白三烯作用并结合CysLT1受体阻断和/或双重CysLT1/CysLT2受体阻断，提供实质性治疗益处，尤其对呼吸疾病有益。抗炎药
在另一个本文中所述实施方案中，治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法包括将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和抗炎药联合给予患者，所述抗炎药包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素)。
NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、噁丙嗪、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美罗昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、罗美昔布、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
皮质类固醇包括但不限于：倍他米松(Celestone)、***(Deltasone)、阿氯米松、酮固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布***、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、***、去羟米松、去氧皮质酮、***、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、fluclorolone、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢可的松/皮质醇、醋丙氢可的松、氢可的松丁丙酸酯、氢可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲羟松、甲***、甲***、醋丙甲***、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、***/***龙、利美索龙、替可的松、曲安昔龙和乌倍他索。
皮质类固醇不直接抑制白三烯生产，因此，在一个实施方案中，与类固醇共给药得到额外的抗炎益处。
一些市售抗炎药包括但不限于：
Figure BPA00001174769501071
(双氯芬酸和米索前列醇)、
Figure BPA00001174769501072
Figure BPA00001174769501073
(5-氨基水杨酸)、
Figure BPA00001174769501074
(安替吡林和苯坐卡因)、
Figure BPA00001174769501075
(sulfasalazine)、
Figure BPA00001174769501076
(噁丙嗪)、
Figure BPA00001174769501077
(依托度酸)、
Figure BPA00001174769501078
(甲芬那酸)、
Figure BPA00001174769501079
(甲***)、
Figure BPA000011747695010710
Figure BPA000011747695010711
(阿司匹林)、
Figure BPA000011747695010712
(吲哚美辛)、
Figure BPA000011747695010713
(罗非考昔)、
Figure BPA000011747695010714
(塞来考昔)、(伐地考昔)、
Figure BPA000011747695010716
(艾托考昔)、
Figure BPA000011747695010717
(lumiracoxib)、
Figure BPA000011747695010718
(布洛芬)、
Figure BPA000011747695010720
(双氯芬酸)、
Figure BPA000011747695010721
(酮洛芬)、
Figure BPA000011747695010722
(美罗昔康)、
Figure BPA000011747695010723
(萘丁美酮)、
Figure BPA000011747695010724
(萘普生)、
Figure BPA000011747695010726
(吡罗昔康)。
在另一个本文中所述实施方案中，治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法包括将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和抗炎药联合给予患者，所述抗炎药包括但不限于多不饱和脂肪酸(PUFA)例如二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA)。
作为实例，哮喘为特征在于肺嗜酸性粒细胞增多和气道高反应的慢性炎性疾病，Zhao et al.，Proteomics，July 4，2005。在哮喘患者中，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞可释放白三烯。白三烯涉及气道平滑肌收缩、血管通透性和粘液分泌增加，据报道，它在哮喘患者的气道中吸引和激活炎性细胞(Siegei et al.，ed.，Basic Neurochemistry，Molecular，Cellular and Medical Aspects，第6版，Lippincott Williams&Wilkins，1999)。因此，在另一个本文中所述实施方案中，治疗呼吸疾病的方法包括将本文中所述化合物、药用组合物或药物和抗炎药联合给予患者。
在另一个本文中所述实施方案中，治疗依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的方法包括将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和NSAID和NO供体或NSAID和质子泵抑制剂联合给予患者。UGT抑制剂
在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物和一种或多种为UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)抑制剂的药物一起给予(参见例如美国专利2003/0215462；美国专利2004/0014648)。在该情况下，联合给予UGT抑制剂可减少给予的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物的剂量。鉴定患者的诊断方法
用本文中所述技术和方法完成“白三烯-应答患者”的筛选，该筛选为选择用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸药物或本文中所述药用组合物或药物治疗的患者。此类技术和方法包括例如评价基因单元型(基因型分析)、监测/测量生物标记(表型分析)、监测/测量功能标记(表型分析)，这些表明患者对白三烯途径的调节剂或其任何组合产生应答。基因型分析：FLAP多态
已纯化和克隆出人FLAP，其为18千道尔顿膜结合蛋白，它在人嗜中性粒细胞中表达程度最高。FLAP基因位于13q 12，在若干群体中，该基因与增加的心肌梗塞和中风风险相关。已在多个个体中鉴定出多种编码FLAP的基因的多态和单元型(美国专利申请2005113408；Sayers，Clin.Exp.Allergy，33(8)：1103-10，2003；Kedda，et al.，Clin.Exp.Allergy，35(3)：332-8，2005)。以前，某些基因中的多态证明与对给出疗法产生应答，例如癌症对特定化疗药物产生应答有关(Erichsen，et al.，Br.J Cancer，90(4)：747-51，2004；Sullivan，et al.，Oncogene，23(19)：3328-37，2004)。因此，在一个实施方案中，当考虑用本文中所述新的FLAP抑制剂或含此类新的FLAP抑制剂的联合药物治疗时，基于他们的FLAP多态或单元型，筛选对治疗具有潜在反应的患者(也参见WO 99/052942，其通过引用结合到本文中)。
另外，在涉及白三烯途径的任何合成或信号基因中的多态还可导致患者对白三烯调节剂疗法(FLAP或5-LO抑制剂或白三烯受体拮抗剂)反应较强或较弱。涉及白三烯途径的基因为5-脂肪氧合酶、5-脂肪氧合酶激活蛋白、LTA4水解酶、LTC4合成酶、LTB4受体1(BLT1)、LTB4受体2(BLT2)、半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)、半胱氨酰白三烯受体2(CysLT2R)。例如，5-LO基因与阿司匹林不耐性哮喘和气道高反应有关(Choi JH et al Hum Genet 114：337-344(2004)；Kim，SH et al.Allergy 60：760-765(2005)。显示，5-LO的启动子区中的遗传性变型可预测哮喘患者对5-LO抑制剂的临床反应(Drazen et al，Nature genetics，22，第168-170页，(1999)。LTC4合成酶基因与特异性***反应和哮喘有关(Moissidis I et al.Genet Med 7：406-410(2005)。CysLT2受体与哮喘和特异性***反应有关(Thompson MD等.Pharmacogenetics 13：641-649(2003)；Pillai SG等.Pharmacogenetics14：627-633(2004)；Park JS等Pharmacogenet Genomics 15：483-492(2005)；Fukai H等.Pharmacogenentics 14：683-690(2004)。在任何白三烯途径基因中的任何多态或多态组合或单元型可导致患者对针对减轻白三烯的病理作用的疗法的敏感性改变。在一个实施方案中，对本文中所述白三烯调节剂疗法反应最佳的患者的选择部分根据白三烯途径基因中多态的知识和白三烯驱动的递质表达的知识。在一个实施方案中，根据单独白三烯途径基因型、单独表型(生物标记或功能标记)或基因型和表型的任何组合选择患者。
本文中所述“单元型”是指基因标记组合(“等位基因”)。单元型可包含一个或多个等位基因(例如含单个SNP的单元型)、两个或多个等位基因、三个或多个等位基因、四个或多个等位基因，或五个或多个等位基因。基因标记是位于与FLAP有关的“多态位点”的特定“等位基因”。在群体中，在其上可能存在大于一个序列的核苷酸位置在本文中称为“多态位点”。当多态位点的长度为单个核苷酸时，该位点称为单核苷酸多态(″SNP″)。例如，如果在特定染色体区域中，在同一位置上，群体中的一个成员具有腺嘌呤，群体中的另一个成员具有胸腺嘧啶，则该位置为多态位点，更具体地说，多态位点为SNP。多态位点可允许基于取代基、***或缺失的序列差异。与多态位点相关的各种形式的序列在本文中称为多态位点的“等位基因”。因此，在前一个实例中，SNP允许腺嘌呤等位基因和胸腺嘧啶等位基因。
通常，对于特定序列，须使用参照序列。不同于该参照的等位基因称为“变异”等位基因。本文中使用的术语“变异FLAP”是指不同于参照FLAP序列但基本上相似的序列。组成本文中所述单元型的基因标记为FLAP变异。在某些实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约90％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约91％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约92％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约93％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约94％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约95％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约96％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约97％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约98％相似。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列之间至少约99％相似。
另外，在某些实施方案中，FLAP变异与参照序列至少相差一个碱基，而在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列至少相差两个碱基。在其它实施方案中，FLAP变异与参照序列至少相差三个碱基，在再其它实施方案中，FLAP变异与参照序列至少相差四个碱基。
在一个实施方案中，其它变异包括影响多肽例如FLAP多肽的变化。由参照核苷酸序列编码的多肽为具有特定参照氨基酸序列的“参照”多肽，由变异等位基因编码的多肽是指具有变异氨基酸序列的“变异”多肽。在一个实施方案中，当与参照核苷酸序列相比时，FLAP核酸序列差异包括单个或多个核苷酸的***或缺失，导致移码；至少一个核苷酸改变，导致编码的氨基酸改变；至少一个核苷酸改变，导致早熟终止密码子产生；几个核苷酸的缺失，导致由核苷酸编码的一个或多个氨基酸缺失；例如通过不等重组或基因转变***一个或几个核苷酸，导致编码序列中断；所有或部分序列重复；转座；或如以上详述的核苷酸序列重排。此类序列变化改变由FLAP核酸编码的多肽。例如，如果核酸序列改变造成移码，该移码可导致编码的氨基酸改变，和/或可导致早熟终止密码子产生，造成截短多肽。
作为实例，与易感心肌梗塞(MI)、急性冠状动脉综合征(ACS)、中风或周围动脉闭塞疾病(PAOD)的多态为一个或多个核苷酸中同义改变(即不导致氨基酸序列改变的改变)。这种多态例如改变剪接位点、降低或提高表达水平，影响mRNA的稳定性或转运，或影响多肽转录或翻译。在患MI、ACS、中风或PAOD的个体中发现下述单元型的频率比无MI、ACS、中风或PAOD的个体更高。因此，这些单元型具有检测个体易感MI、ACS、中风或PAOD的预测价值。
据报道，几种变异FLAP基因与患者的心肌梗塞发病率有关(Hakonarson，JAMA，293(18)：2245-56，2005)，有关报道的与发生哮喘风险有关的递增FLAP基因标记的描述参见美国专利号6,531,279。有关鉴定FLAP序列变异的方法的描述见例如美国专利公布号2005/0113408和美国专利号6,531，279，它们通过引用全文结合到本文中。
在一个实施方案中，通过检测多态位点上的序列的方法完成检测单元型，因此用FLAP、5-LO或其它白三烯途径基因多态的基因型的选择选择患者。在一个实施方案中，通过各种方法测定白三烯途径基因多态或单元型的存在或不存在，这些方法包括例如用对个体中的酶扩增、限制片段长度多态分析、核酸测序、电泳分析核酸或其任何组合。在某些实施方案中，用SNP或单元型的测定鉴别对3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠产生反应、从其得到益处、用其治疗的患者。作为实例，诊断易感心肌梗塞或中风的个体的方法包括测定有无某种单个核苷酸多态(SNPs)或某种单元型的存在或不存在，其中SNP或单元型的存在是易感心肌梗塞或中风的症候。表型分析：生物标记
在一个实施方案中，对考虑用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物的本文中所述药物组合治疗的患者进行筛选，筛选的指标为患者对基于白三烯驱动的炎性生物标记表型的治疗的潜在反应。
在一个实施方案中，基于白三烯驱动炎性生物标记表型的患者筛选方法用作通过白三烯途径基因单元型检测的患者筛选方法的替代或补充。本文中使用的术语“生物标记”是指测量和评价的特征，该特征作为正常生物过程、病理过程或对治疗干预的药理反应的指标。因此，生物标记是在身体或其产物内测量的任何物质、结构或方法，它影响或预测结果或疾病的发生率。生物标记划分为暴露、作用和易感性的标记。作为实例，生物标记为生理终点，或它们为分析终点，例如血葡萄糖，或胆固醇浓度。用于监测和/或测量生物标记的技术包括但不限于NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、肽/蛋白测序、核酸测序、电泳技术、免疫测定、免疫印迹、原位杂交、荧光原位杂交、PCR、放射性免疫测定和酶免疫测定。单核苷酸多态(SNPs)还已用于预示某些疾病倾向和对药物例如化疗药物和抗病毒药物的敏感性或反应性的生物标记的鉴定。在一个实施方案中，用这些技术或其任何组合筛选依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症患者，其中用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物的本文中所述药物组合治疗有利于此类患者。
仅作为实例，通过筛选增强的炎性血液生物标记例如但不限于受激LTB4、LTC4、LTE4、髓过氧化物酶(MPO)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、C-活性蛋白(CRP)、可溶细胞内粘着分子(sICAM)、单核细胞趋化(chemoattractant)蛋白(MCP-1)、单核细胞炎性蛋白(MIP-1α)、白介素-6(IL-6)、TH2T细胞激活剂白介素4(IL-4)、13(IL-13)和其它炎性因子，筛选适用于3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物的本文中所述药物组合治疗的患者。在某些实施方案，通过使用一系列白三烯驱动的炎性生物标记，选择炎性呼吸疾病包括但不限于哮喘和COPD患者作为对用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物抑制白三烯合成最可能产生反应的那些患者。表型分析：功能标记
在一个实施方案中，对考虑用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物的本文中所述药物组合治疗的患者进行筛选，筛选对白三烯途径的已知调节剂产生反应的患者。在一个实施方案中，通过评价作为患者对已知白三烯途径的调节剂产生反应的指标的功能标记筛选患者的方法用作通过白三烯途径基因单元型检测(基因型分析)和/或监测/测量白三烯驱动的炎性生物标记表型筛选患者方法的替代或补充。功能标记包括但不限于与依赖白三烯的病症或疾病，或当前或过去药物治疗方案的知识有关的任何身体特性。
仅作为实例，肺容积和/或功能的评价用作依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症例如呼吸疾病的功能标记。在一个实施方案中，为使用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或药用组合物或其药物治疗，用肺功能试验筛选患此类依赖白三烯或白三烯介导的疾病或病症的患者。此类试验包括但不限于评价肺容积和容量，例如潮气量、吸气储备量、呼气储备量、余气量、吸气量、功能残气量、肺活量、肺总容量、呼气分钟通气量、肺泡通气量、时间肺活量和通气量。肺容积和容量的测量方法包括但不限于最大呼气流容积曲线、每1秒强迫呼气容积(FEV1)、峰呼气流速。另外，用作本文中所述患者评价的功能标记的其它肺功能试验包括但不限于呼吸肌力量、最大吸气压、最大呼气压、跨膈压、换气分布、单呼吸氮气试验、肺氮气洗出法(pulmonary nitrogen washout)和气体传递。
另外，患者的既往或当前治疗方案的知识用作功能标记，以帮助筛选用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或药用组合物或其药物治疗的依赖白三烯的病症或疾病的患者。仅作为实例，此类治疗方案包括使用齐留通(ZyfioTM)、盂鲁司特(SingulairTM)、普仑司特(OnonTM)、扎鲁司特(AccolateTM)的既往或当前治疗。
在一个实施方案中，还对考虑用3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物的本文中所述药物组合治疗的患者进行筛选，通过功能标记筛选患者，所述功能标记包括但不限于减少的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞，和/或嗜中性粒细胞，和/或单核细胞和/或树突细胞和/或淋巴细胞募集、减少的粘液分泌、减少的粘液性水肿，和/或增加的支气管扩张。
在某些实施方案中，分析患者样品的白三烯基因单元型，仅作为实例，用FLAP单元型和得到的信息鉴定需要用各种治疗方法治疗的患者。此类治疗方法包括但不限于单独给予治疗有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或药用组合物或其药物，或将治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(作为实例，CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂)与其联合给予。在其它实施方案中，分析患者样品的白三烯基因单元型，仅作为实例，FLAP单元型和/或表型生物标记，和/或表型功能标记对白三烯调节剂产生反应。在一个实施方案中，然后用各种治疗方法治疗患者。此类治疗方法包括但不限于单独给予治疗有效量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，或药用组合物或其药物，或将治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(作为实例，CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂)或另一种抗炎药物与其联合给予。在再其它实施方案中，分析患者样品的白三烯基因单元型，仅作为实例，FLAP单元型和表型生物标记和表型功能标记对白三烯调节剂产生反应。在一个实施方案中，然后用各种治疗方法治疗患者。此类治疗方法包括但不限于给予治疗有效量的FLAP抑制剂，或包含FLAP抑制剂的药用组合物或药物；将治疗有效量的FLAP抑制剂，或含FLAP抑制剂的药用组合物或药物和治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(作为实例，CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂)联合给予，或将治疗有效量的FLAP抑制剂，或含FLAP抑制剂的药用组合物或药物和治疗有效量的另一种抗炎药物联合给予。药剂盒/制备物品
为用于本文中所述使用的治疗方法，在本文中还描述了药剂盒和制备物品。此类药剂盒包含载体、包装或被分隔为容纳一个或多个容器例如小瓶、管等的容器，各容器含用于本文中所述方法的各单独要素中的一种。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料例如玻璃或塑料形成。
本文中提供的制备物品含包装材料。用于包装药品的包装材料包括例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药用包装材料的实例包括但不限于水泡眼包装、瓶、管、吸入器、泵、包、小瓶、容器、注射器、瓶，和适合选择的制剂和预定给药模式和治疗的任何包装材料。考虑大量的本文中提供的化合物和组合物的制剂作为对通过抑制FLAP受益的或其中FLAP为症状或病因的递质或来源的任何疾病、病症或障碍的治疗剂。
例如，容器包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，任选为组合物形式，或与本文中公开的另一种药物组合。容器任选具有无菌输液港(例如容器为静脉内注射液包或具有通过皮下注射针头可刺穿瓶塞的小瓶)。此类药剂盒任选含化合物和与其有关的本文中所述使用方法的识别说明或标签或说明书。
药剂盒通常包含一个或多个另外的容器，各容器含预计销售商和使用本文中所述化合物的使用者需要的一种或多种各种材料(例如试剂，任选为浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、列出内容物和/或使用说明书的小瓶和/或试管；和具有使用说明的包装***物。通常还包含一组说明书。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器连接。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其它字符与容器附接、模塑或蚀刻在容器自身时，标签在容器上；当其例如作为包装***物存在于也容纳容器或载体的容器时，标签与容器连接。在一个实施方案中，用标签说明用于特定治疗应用的内容物。标签还列出使用内容物的方法，例如按本文中所述方法使用。
在某些实施方案中，通过包装或分配装置提供药用组合物，该包装或分配装置含一个或多个单位剂量形式，所述单位剂量形式含本文中提供的化合物。包装例如含金属或塑料箔例如泡眼包装。在一个实施方案中，包装或分配装置附带给药说明书。在一个实施方案中，包装或分配装置还附带与容器有关的由管理药品生产、使用或销售的政府机关颁布的告示，该告示为管理给予人或动物的药物形式的机关批准的批文的表述。这种告示例如为U.S.Food and Drug Administration批准的处方药类的标签，或批准的产品***件。在一个实施方案中，还制备含本文中提供的化合物的组合物，该组合物用配伍的药用载体配制，置于适当的容器中，贴上关于治疗适应症的标签。
实施例缩写
  AUC   曲线下面积
  CO2   二氧化碳
  Cs2CO3   碳酸铯
  DME   二甲氧基乙烷
  DMF   二甲基甲酰胺
  DMSO   二甲亚砜
  DTT   二硫苏糖醇
  Et3N   三乙胺
  EDTA   乙二胺四乙酸
  eq   当量
  EtOAc   乙酸乙酯
  EtOH   乙醇
  HCl   盐酸
  H2O   水
  HPLC   高效液相色谱
  KOH   氢氧化钾
  LCMS   液质联仪
  MeOH   甲醇
  MTBE   甲基叔丁基醚
  MgSO4   硫酸镁
  NaOH   氢氧化钠
  NaNO2   亚硝酸钠
  Na2S2O4   亚硫酸氢钠
  Na2SO4   硫酸钠
  Na2CO3   碳酸钠
  NMR   核磁共振
  ppm   百万分数
  PD   药效学
  PK   药代动力学
  RH   相对湿度
  RRT   相对保留时间
  SD   标准差
  THF   四氢呋喃
  TLC   薄层层析
  V/W   体积/重量
以下实施例为示例性的，本文中所述化合物、组合物、制剂和方法的范围不受其限制。
在一个方面，按美国专利2007/0105866(参见实施例1，化合物2-19)提供的方法制备3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸。在另一方面，按本文中所述制备3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸。实施例1：3-[5-(吡啶-2基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4[(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基-2，2-二甲基-丙酸及其钠盐的合成
Figure BPA00001174769501201
步骤1：N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺
将4-乙酰氨基苯酚(Sigma-Aldrich；73.6g)、2-氯甲基吡啶盐酸盐(80g)和碳酸铯(320g)在DMF(1L)中的混合物在70℃下搅拌2天。将混合物冷却，倾入水(2L)，用EtOAC萃取(x6)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，得到棕褐色固体(114g)，其在下一步中原样使用。
Figure BPA00001174769501202
步骤2：4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺盐酸盐
将N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺(114g)溶于EtOH(1L)，向该溶液中加入KOH(50g)的水(200mL)溶液。将溶液加热至110℃保持2天，加入KOH(20g，100mL水溶液)，再继续加热2天。将溶液冷却，将EtOH真空除去，使残渣在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取(3x)后，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。向该溶液加入饱和HCl的EtOA溶液，沉淀立即形成。通过过滤将固体收集，然后真空干燥，提供标题化合物(95g)，为粉红色固体。
Figure BPA00001174769501203
步骤3：[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-肼二盐酸盐
在0℃下，将4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺盐酸盐(95g)溶于水(1L)，向该溶液中加入NaNO2(26g)的水(100mL)溶液。重氮盐在45分钟内形成，然后在0℃下，将所述盐在15分钟内缓慢倾入快速搅拌下的Na2S2O4(350g)在水(1L)和***(1L)中的混合物中。继续搅拌40分钟，然后用浓KOH将混合物调为碱性。用EtOAc萃取(x2)后，将有机层依次用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。向该溶液加入饱和HCl的EtOA溶液，沉淀立即形成。通过过滤将固体收集，然后真空干燥，提供标题化合物(75g)，为棕褐色固体。
Figure BPA00001174769501211
步骤4：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯
将[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-肼二盐酸盐(75g)、5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(64g)、NaOAc(40g)的甲苯(800mL)和HOAc(400mL)溶液在室温下搅拌3天。在一个方面，按1994年2月22日颁布的美国专利5,288,743中所述方法制备5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯。在另一个方面，按本文中概述的方法制备5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯。将混合物倾入水中，用固体Na2CO3制成碱性。将混合物用EtOAc萃取(x3)，然后用水(x2)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到深红-黑色油状物。母液经柱层析(用己烷填充硅胶；依次用己烷、己烷-EtOAc 9∶1升至4∶1洗脱)纯化，得到68g标题化合物，为黄色固体。
Figure BPA00001174769501212
步骤5：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(20.0g，45.4mmol)溶于DMF(150mL)，在N2下冷却至-10℃。分批加入氢化钠(60％的矿物油分散体；2.0g，50.0mmol)，将反应物在-10℃下搅拌45分钟至泡沫消失。向该深棕-微红色溶液滴加甲磺酸4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)苄酯(Int-72；16.0g，54.5mmol)的DMF溶液。然后将反应物在约-10℃下搅拌约1小时，让其缓慢升温至室温。16小时后，LCMS确认产物形成。将反应物用饱和NH4Cl淬灭，用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。将水相用MTBE萃取两次，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗产物经柱层析纯化，得到标题化合物。
Figure BPA00001174769501221
步骤6：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(21.5g，33.7mmol)溶于THF(100mL)和MeOH(100mL)，搅拌至变为透明溶液。加入3N LiOH水溶液(56ml，168.5mmol)，将反应物在80℃下回流2小时。LCMS确认产物形成，所以将反应物冷却至室温，使其在EtOAc和水之间分配。用10％HCl将水溶液的pH调至pH 1，将水相用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸。
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(14.2g)溶于乙醇(233mL)，加入1N NaOH的水溶液(23.75ml)。将溶剂除去后，得到15.7g 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠。
在一个方面，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠结晶如下：将乙醇(32ml)加入15.7g 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸，使其在约36℃下溶解。在约36℃下，缓慢加入甲基叔丁基醚(76ml)。将溶液在36℃下搅拌约15分钟至形成固体物。向该固体加入甲基叔丁基醚(100ml)，20分钟后，将溶液冷却至0℃。在0℃下保持约1小时后，将固体物过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，真空下干燥约15小时，得到13.4g 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠结晶。实施例2：5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯的合成步骤1：4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸乙酯的合成
在N2下，将二异丙胺(1.25当量)加入含THF(四氢呋喃；10.0倍，V/W的异丁酸乙酯)的反应烧瓶中。将混合物冷却至-70℃以下，将正丁基锂(2.7M，1.14当量)加入反应混合物，同时将温度保持在-65℃以下。使反应混合物缓慢升温至室温，然后在N2下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至-70℃以下，依次加入异丁酸乙酯(1.0当量)、2，3-二氯-1-丙烯(1.09当量)，同时将温度保持在-70℃以下。让反应物升温至室温，在N2下搅拌过夜。然后将反应物用冰水(10.0倍，V/W原料)淬灭，用6M HCl水溶液将pH调至pH 7。将有机层分离，用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中除去，将产物加入下一步，无需进一步纯化。步骤2：5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯的合成
在N2下，将4-氯-2，2-二甲基-戊-4-烯酸乙酯(1.0当量)加入含EtOH(乙醇；4.4倍，V/W原料)和水(3.2倍，V/W原料)的反应烧瓶中。将反应混合物冷却至小于0℃，将溴(1.02当量)加入反应混合物，同时将温度保持在0℃以下。搅拌2小时后，通过NMR检查证明反应完成。因为通过NMR分析未发现原料，所以将反应物用冷水(10.0倍，V/W原料)稀释，搅拌5-10分钟。将有机层(位于底层)分离，将水层用CH2Cl2萃取至水层中看不到产物。然后将合并的有机层用5％Na2CO3水溶液(6倍，V/W原料)和盐水(3.0倍，V/W原料)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到需要的产物。步骤3：5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯的合成
在N2下，向含THF(5.0倍，V/W原料)的反应烧瓶中加入5-溴-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(1.0当量)。将混合物的温度冷却至-5-0℃，加入2-甲基-2-丙硫醇(1.2当量)和三乙胺(1.25当量)，同时保持温度低于0℃。将反应物在室温下搅拌25小时，然后缓慢加入己烷(3.0倍，V/W原料)。搅拌30分钟后，通过过滤将固体物除去，用50％EtOAc/己烷溶液洗涤。将滤液减压浓缩，得到需要的产物，将该产物加入下一步，无需进一步纯化。实施例3：3-(3-(叔丁硫基)-5-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙酸乙酯的合成
Figure BPA00001174769501241
步骤1：N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐的合成
在N2下，向含甲苯(16当量，V/W原料)的反应烧瓶中加入4-甲氧基苯基肼盐酸盐(1.0当量)。向该反应烧瓶中加入4-溴-苄基溴(1.05当量)和Et3N(2.1当量)。将反应混合物加热至约100-105℃，搅拌约3小时，然后将反应烧瓶冷却至室温。将乙酸乙酯(10.0倍，V/W原料)加入反应烧瓶，搅拌约1.5小时。将反应混合物过滤，将固体收集，然后将该固体用甲苯洗涤，真空干燥。然后加入乙酸乙酯，搅拌溶液。用饱和HCl/乙酸乙酯溶液将混合物的pH调至pH 2，再搅拌1小时。然后将固体收集，用乙酸乙酯洗涤，然后凉干。将产物加入下一步，无需进一步纯化。
Figure BPA00001174769501251
步骤2：3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯的合成
将N-(4-溴-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐(1.0当量)加入含甲苯(10.0倍，V/W原料)的反应烧瓶中。向该反应混合物中依次加入乙酸(5.0倍，V/W原料)、5-叔丁基硫烷基-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(1.05当量)和NaOAc(2.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌约4天，然后将冷水(15.0倍，V/W原料)加入反应物，搅拌约30分钟。将有机层收集，水层用甲苯洗涤，以回收另外的产物。将有机部分收集，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机层然后经Na2SO4干燥，减压浓缩。在0-5℃下，用甲醇(5.0倍，V/W原料)将收集的化合物制备浆状物，保持约4小时。将固体收集，用冷甲醇洗涤。通过减压干燥将任何残留溶剂除去。
Figure BPA00001174769501261
步骤3：3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯的合成
向含CH2Cl2(3.3倍，V/W原料)的反应容器中加入3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(1.0当量)。然后将2-甲基-2-丙硫醇(7.80当量)加入反应混合物，将反应物温度冷却至-5至0℃。同时将反应混合物保持在该温度下，将AlCl3(3.30当量)分次加入反应物。将反应物在0-5℃下搅拌约2小时，然后升温至在20-25℃。然后将反应物用水(6.5倍，V/W原料)淬灭，用2.0M HCl将混合物酸化至pH 2。然后将有机层收集，将水层用CH2Cl2洗涤，将其余产物回收。将有机层合并，依次用1.0MHCl、水、盐水洗涤，真空浓缩。将乙酸乙酯(1.0倍，V/W原料)加入固体，加热，使产物溶解。将烧瓶逐步冷却至0-2℃，然后缓慢加入己烷。将混合物搅拌约2小时，然后过滤，将固体收集。然后将固体真空干燥。
Figure BPA00001174769501262
步骤4：3-(3-(叔丁硫基)-5-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙酸乙酯的合成
向反应容器中加入DMF(相对于原料9.0倍V/W)。向溶剂中鼓泡通入氮气，同时搅拌60分钟。然后依次加入3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(1500g，1当量)、二硼酸二(频哪醇酯)(810g，1.1当量)、乙酸钾(836g，2.94当量)。在反应混合物中鼓泡通入氮气，同时搅拌20分钟。在氮气下，加入Pd(dppf)Cl2(88g，0.0372当量)。再在反应混合物中鼓泡通入氮气，同时搅拌15分钟，在氮气下，将反应混合物加热至约75-85℃。在氮气下，将反应物在约80-85℃下搅拌约2小时，然后通过TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应进行程度。将反应物冷却至室温(约20-25℃)。向反应容器中加入水(12.0倍V/W原料)。将反应混合物用MTBE萃取3次(约50L)。使合并的有机层通过硅藻土短柱过滤，将任何固体除去。将合并的有机层用10.0倍水洗涤两次，然后用6.0倍盐水洗涤。滤液经Na2SO4干燥，浓缩，得到黑色油状物。实施例4：3-[5-羟基-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4[(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基-2，2-二甲基-丙酸乙酯(R＝-CH2CH3；X＝Br)的合成
Figure BPA00001174769501271
将3-(3-(叔丁硫基)-5-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙酸乙酯(675g，1.2mol)、5-溴-2-甲氧基吡啶(280.5g，1.5mol)、Pd(PPh3)4(23.63g，0.02mol)和K2CO3(412g)加入含6.75L DME和3.38L水的反应器，搅拌。使氮气在混合物中鼓泡约20分钟。然后将混合物加热至80-85℃，搅拌过夜。TLC分析(EtOAc/石油醚＝1/5)显示反应完成。然后将混合物冷却至环境温度。冷却后，将化合物用EtOAc萃取三次。然后将有机层依次用水、盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，通过过滤将固体除去，然后将有机层真空浓缩，得到653g产物，接近定量收率。实施例5：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(R＝-CH2CH3；X′＝CD的合成：
Figure BPA00001174769501281
将3-[5-羟基-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4[(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基-2，2-二甲基-丙酸乙酯(525g，0.96mol)加入含10.5LCH3CN的反应器，搅拌。2-氯甲基吡啶HCl盐(204g，1.25mol)和Cs2CO3(840g，2.55mol)加入，将混合物加热至70-75℃，搅拌过夜。TLC分析(EtOAc/石油醚，1∶5)显示反应完成。冷却至环境温度后，将固体滤除。将滤液浓缩，用水洗涤。将化合物用EtOAc萃取两次。然后将有机层依次用水、盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，通过过滤将固体除去，然后将有机层真空浓缩。将化合物加载在硅胶柱(5kg)上，用EtOAc/石油醚(1/5)洗脱，得到540g需要的产物，收率88％。实施例6：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的合成
Figure BPA00001174769501282
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(693g，1.086mo1)加入含6.91L THF/MeOH/水(比例为2∶1∶1)的反应器，搅拌。将LiOH·H2O(54.75g，1.3mol)加入反应器，将混合物加热至50-60℃，搅拌过夜(约12小时)。TLC分析(EtOAc/石油醚，1/5)显示反应完成。将THF/MeOH/水溶剂混合物真空除去，加入约6升水。用1.5升批次EtOAc萃取，将有机杂质除去。用3N HCl将水层的pH调至pH 2-3。将化合物用6升批次二氯甲烷萃取两次。用水和盐水洗涤后，有机层经Na2SO4干燥。将固体过滤，将有机层真空浓缩，得到623g需要的产物，收率94％。实施例7：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(propanate)钠的合成
Figure BPA00001174769501291
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(444g，0.498mol)加入含2.1L EtOH的反应器，搅拌。将NaOH溶液(29g，218mL水)加入反应器，在环境温度下搅拌约30分钟。在40-50℃下，在10-30mmHg低压下，将反应物真空浓缩。然后在40-45℃下，在5-10mm Hg低压下，将化合物真空干燥，得到460g需要的产物，接近定量收率。实施例8：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的Kilo-Lab合成：
用于该方法的cGMP原料为实施例3的3-(3-(叔丁硫基)-5-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙酸乙酯。将实施例3的3-(3-(叔丁硫基)-5-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙酸乙酯扩大至2.0kg。为确保最佳Suzuki偶联反应条件，将混合物脱氧所需要的时间量从约5-10分钟增加至约30-45分钟。按上述进行产物后处理和分离，得到1.49kg 3-[5-羟基-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯，收率约86％。
为消除可能的残余钯的隐患，用两份20g平行运行样品(批号A和批号B)控制存在于合成中的钯量，以符合ICH＜20ppm钯的指导原则。按实施例4中所述对反应物进行后处理后，将批号A的乙酸乙酯溶液用Darco KB处理，而批号B则不处理，批号A中的钯量较小级别，而批号B大于600ppm。在一个实例中，用Darco KB处理后，批号A中的钯为40ppm级。
按实施例5中举例说明，使3-[5-羟基-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯与氯甲基吡啶偶合，得到941g 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯，收率约54％。将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯在MeOH/庚烷混合物中研磨，将通过肉眼和薄层层析看到的一些黑色杂质除去。
按实施例6中所述，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯用LiOH皂化(在约53℃下皂化约18小时)，反应不完全。用另一份5mol％LiOH一水合物促使反应完成。将有机溶剂除去后，将pH从约pH 2调至约pH 3，产物在水环境中沉淀，通过过滤分离。按实施例7中所述处理，用NaOH形成钠盐，得到1.05kg棕褐色油状物，含约10％残留乙醇。在该样品中的钯水平大于20ppm。在乙酸乙酯中简单重结晶不减少样品中的钯量。
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(1.05kg)溶于约10.4L乙醇，用1.0kg Darco KB-G处理至少12小时。将混合物过滤，用5升乙醇冲洗。浓缩后，样品中的钯量小于20ppm。在一个实例中，样品中的钯量小于10ppm。在一个实例中，样品中的钯量为约7.5ppm。
通过在热乙酸乙酯中研磨处理，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠纯化。乙醇残留量在物质从乙酸乙酯中结晶好坏中起关键作用，较少残留乙醇有助于该处理。冷却、过滤和干燥后，得到3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠。实施例9：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸锂
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(1当量)加入含乙醇的反应器中，搅拌。将LiOH水溶液(1.05当量)加入反应器，在环境温度下搅拌。将溶剂除去后，得到3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸锂。实施例10：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钾
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(1当量)加入含乙醇的反应器中，搅拌。将KOH水溶液(1.05当量)加入反应器，在环境温度下搅拌。将溶剂除去后，得到3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钾。实施例11：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸结晶
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(610mg)溶于3mL乙醇，然后让缓慢结晶。将溶剂除去，得到白色结晶粉末。实施例12：无定形3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸
在一个方面，通过将游离酸悬浮于或溶于水和(如果需要)少量合适的有机溶剂或助-溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等的混合物，准备无定形化合物。通过冻干(冷冻干燥)将含水溶剂除去，得到化合物，为无定形粉末。实施例13：无定形3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(444g，0.729mol)加入含2.1L EtOH的反应器中，搅拌。将NaOH溶液(29g，218mL水；1.00当量)加入反应器，在环境温度下搅拌约30分钟。在约40-约50℃下，在约10mm Hg-约30mm Hg低压下，将反应物在真空中浓缩。然后在40-45℃下，在5-10mm Hg低压下，将化合物在真空下干燥，得到460g需要的产物，接近定量收率。该钠盐中的可检测到的钯量小于约10ppm。实施例14：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠结晶
将实施例3的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠在EtOAc中加热，溶解，冷却后，白色沉淀形成。残留乙醇量在物质从EtOAc中结晶好坏中起关键作用，较少残留乙醇有助于处理。残留乙醇量在得到化合物的某种多晶型中起作用。如果在重结晶中存在太多乙醇，则得到形式B。如果在重结晶期间无或极少乙醇存在，则得到形式C。3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的多晶型
已鉴定出3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的两种多晶型(形式B和形式C)和非晶相(相A)。通过从乙酸乙酯中结晶得到形式B和形式C。
相A为无定形
形式B为结晶(不规则片状)并被溶剂化。在一个实施方案中，形式B被乙醇和水溶剂化。形式B的物理和化学性质稳定。多种有机溶剂导致“溶剂化”多晶型(形式B)。溶剂成为晶格的组成部分，而水被吸附在表面上。在一个方面，形式B被乙醇溶剂化。在40℃和75％RH下储存1周后，形式B失去其结晶性，颜色变为黄色。
形式C为结晶(不规则片状)并去溶剂化。在5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下，形式C的物理和化学性质至少稳定2个月。在40℃和75％相对湿度下，未看到一周前和一周后的形式C的x射线粉末衍射图谱发生改变。
在该晶型中的任何水为表面水，不是任一多晶型的组成部分，尽管少量水可能存在于晶格内。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠结晶的熔融范围为286℃-290℃(分别为形式B和形式C)。实施例15：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的X射线粉末衍射XRPD图谱测定：
在使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)，自动XYZ分级，用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar 2维区域检测器的BrukerAXS C2 GADDS衍射计上采集X射线粉末衍射图谱。X射线光学装置由连结0.3mm的针孔准直管的单Góbel多层镜组成。射束发散性即X射线束在3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠样品上的有效大小为约4mm。使用θ-θ连续扫描模式，样品-检测器距离20cm，该距离给出有效2θ范围为3.2°-29.7°。通常，样品应暴露于X射线束120秒。
在环境条件下，用未经研磨的原样粉末，将试验样品制备为平板样品。将约1-2mg 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠轻微压在载玻片上，得到水平表面。
在非环境条件下，将试验样品安装在含导热化合物的硅片上。然后按约20℃.min-1速度，将样品加热至适当温度，然后保持等温约1分钟，再启动数据采集。
图2中所示为形式B的X射线粉末衍射图谱，其特征峰列于表1。表1.形式B的XRPD图谱峰数据：
  峰位置(2θ度)   相对强度
  7.2   61
  9.1   100
  13.8   17
  14.6   14
  15.2   27
  16.5   17
  17.1   18
  18.2   52
  18.9   42
  20.9   57
  22.3   55
  25.4   21
  26.9   25
  27.9   31
  28.6   20
  29.4   15
  31.8   19
图1中所示为形式C的X射线粉末衍射图谱，其特征峰列于表2。表2.形式C的XRPD图谱峰数据：
  峰位置(2θ度)   相对强度
  3.8   40
  7.6   21
  8.4   14
  10.6   12
  11.4   17
  12.0   39
  13.7   9
  14.7   10
  15.7   26
  16.7   35
  17.4   58
  18.2   40
  19.0   39
  19.8   34
  20.5   100
  23.2   50
  24.2   24
  25.6   29
  27.0   17
  29.0   20
  30.8   20
  31.6   13
  32.8   19
  34.4   20
  36.4   17
表1和表2中所示数值可因样品制备和使用的仪器而略微不同。实施例16：水溶解度
如下测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的形式B、形式C和结晶样品的水溶解度：
通过将足量化合物悬浮于0.25mL水，得到最大最终浓度≥10mg.mL-1的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸，测定水溶解度。将混悬液在25℃下平衡24小时，然后测量pH。然后通过玻璃纤维C滤器使混悬液过滤到96孔板。然后按101倍数稀释滤液。通过HPLC定量，对照液为在DMSO中配制的约0.1mg.mL-1标准液。注射不同体积的标准液、稀释和未稀释的样品液。用通过发现的与注射的标准品主峰保留时间相同峰积分测定的峰面积，计算溶解度。表3.用于测定水溶解度的HPLC方案：
Figure BPA00001174769501361
3个样品的热动力学稳定性的测定结果见表4。表4.水溶解度的测定结果
 样品   游离酸结晶   钠盐形式B   钠盐形式C
 平衡24小时后混合物的外观   混悬液   澄清混悬液   澄清混悬液
 饱和溶液的pH   7.88   9.95   10.05
 滤液浓度(按游离碱的mg/ml计)   0.0019   5.4   ＞10
形式C 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠比形式B和游离酸结晶更易溶。
在约25℃下，在各种pH水平上，测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的溶解度。形式B的溶解度特性见表5。表5.在室温中，pH溶解度特性
  pH   浓度(mg/ml)
  约1.1   约0.690
  约4.9   约0.0594
  约8.8   约0.00573
  约9.2   约9.80
  约9.8   约53.1
  约10.4   ＞70
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的溶解度取决于pH。在约pH 7下，水溶解度＜5μg/mL。在碱性介质中，溶解度增加(在pH10下，＞70mg/mL)。实施例17：在有机溶剂中的溶解度
还在多种普通有机溶剂中，测定形式C 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的溶解度。在多种有机溶剂中的溶解度数据见表6。表6.3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠在普通有机溶剂中的溶解度特性
  溶剂   在25℃下的溶解度，mg/ml
  异丙醇   1.1
  乙腈   0.2
  乙醇   17.1
  丙二醇   13.43
  0.5％甲基纤维素/水   9.3
  甲醇   ＞50
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠极易溶于甲醇，难溶于乙腈和异丙醇。实施例18：对3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的批量分析
形式B、形式C和相A的批量分析数据列于表X。表7：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的分析数据总汇：
Figure BPA00001174769501381
a通过HPLC-面积归一化法测得的纯度。b通过HPLC定量，％(重量)“为毛重”(未对存在的水或溶剂校正)NA＝未分析实施例19和20：差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)
在配备具有50孔的自动进样器的TA仪Q1000上采集DSC数据。用鉴定的铟对仪器的能量和温度进行校正。通常，将1mg样品的样品放入销孔式铝盘，按10℃.min-1速度，从25℃加热至320℃。按30ml.min-1速度，持续向样品吹扫氮气。
在配备16孔自动进样器的TA仪Q500TGA上采集TGA数据。用鉴定的阿留麦尔镍合金(Alumel)校正仪器的温度。通常，将5mg样品加载在预除皮重的铂坩锅和铝DSC盘中，按10℃.min-1速度，从环境温度加热至350℃。按60ml.min-1速度，持续向样品吹扫氮气。
在表8中给出数据汇总表
对于结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸，在低温下，在TGA中看到少量失重，该失重可能为残余水(与Karl Fischer结果中看到相同)。在206℃下看到大的吸热熔融体，同时发生2.2％失重。由TGA中的热事件和DSC基线阶段和大量失重的开端所示，样品在268℃开始分解，
通过显示多事件的TGA和DSC描记线，可以看到形式B的热行为复杂的多。在DSC中看到的第一个吸热峰相对应TGA中的6％失重，可能是因为无定形样品表面上的吸附水失去所致。吸热始于193℃，之后样品重结晶为固体，该固体在283℃下熔化，然后完全分解。
形式C显示初始失重2.5％，发生该失重的温度与DSC中的第一个吸热峰的温度相同。该失重可能是失去样品中的残余水所致。在115℃下看到与0.7％失重相关的第二个吸热峰。在285℃下看到宽吸热峰，与失重1.6％的温度相同。吸热峰的宽度、失重和DSC描记线的基线变化显示该事件是样品的熔化和分解。如TGA图所示大量失重，总分解发生在300℃以后。表8：热实验的数据汇总：
Figure BPA00001174769501391
实施例21：对3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠进行的偏振光显微术(PLM)研究：
在Leica LM/DM偏振光显微镜上研究结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸样品、部分结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠和结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠，用数字摄影机捕获影像。将少量的各样品置于载玻片上，用油浸没，用盖玻片覆盖，仅可能使粒子分散。通过适当放大倍数和连接λ伪色图(false-color)过滤器的部分偏光镜观察样品。游离酸由由板条(laths)和不规则粒子的混合物组成。
钠盐(形式B和形式C)的粒度分布相似，它们的范围为约＜5μm-约220μm。结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸具有宽得多的粒度分布，其范围为约＜5μm-约500μm。实施例22：热台偏光显微(HSM)研究
用连接Mettler-Toledo MTFP82HT热台和捕获影像的数字摄像机的Leica LM/DM偏振光显微镜进行热台偏光显微。将少量样品物置于载玻片，仅可能使粒子分散。通过适当放大倍数和连接λ伪色过滤器的部分偏光镜观察样品，同时，按10-20℃.min-1典型速度加热，使环境温度升温。
在按10℃.min-1速度将环境温度加热至310℃的同时，将显微镜检验样品结果录像。在这些实验中，不将样品分散在油中。
结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸样品在室温与198℃之间显示无变化，当温度升至198℃时粒子开始***。在208℃下，多数粒子开始熔化，到210℃时样品完全熔融。未看到进一步变化直至小滴在280℃开始变暗，表明发生总分解。冷却至室温后，样品由黑色油滴组成。
结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠样品显示在室温至292℃之间无变化。一般而言，由此证明前两个吸热峰不是因为结合溶剂失去或可视的相变。因此，第一吸热峰可能失去残余水所致，该失水符合在TGA中看到的2.2％失重。在292℃下，样品开始熔化，到297℃时，所有样品熔融。但是，样品已变暗，表明已发生一些分解。由此证明样品熔融，并立即开始分解，该结果与DSC数据一致。在302℃下看到一些重结晶，到309℃时发生总分解，样品变黑。冷却至室温后，样品由黑色油滴组成。实施例23：重量蒸气吸着(Gravimetric Vapor Sorption)(GVS)
用由CFRSorp软件控制的Hiden IGASorp吸湿分析器得到吸附等温线。通过Huber循环水浴，将样品温度保持在25℃。通过将干燥和潮湿氮气流混合，使总流速调至250ml.min-1，控制湿度。通过将校正的Vaisala RH探头(动态范围为0-95％RH)置于样品附近，测量相对湿度。通过微量天平(精度±0.001mg)持续监测重量变化，重量变化为样品的(质量驰豫)，其为％RH的函数。
通常，在环境条件下，将10-20mg样品置于除去皮重的不锈钢网篮。在40％RH和25℃(通常为室内条件)下，加载和卸载样品。
按以下概述进行吸湿等温测定(1个完整周期扫描2次)。在25℃下，在0-90％RH范围中的10％RH范围内进行标准等温测定。
  参数   数值
  吸附-扫描1   40-90
  解吸附/吸附-扫描2   85-干燥，干燥-40
  间隔(％RH)   10
  扫描次数   2
  流速(m[.min-1)   250
  温度(℃)   25
  稳定性(℃.min-1)   0.05
  最小吸附时间(小时)   1
  最大吸附时间(小时)   4
  模式   AF2
  准确度(％)   98
软件使用最小二乘方最小法和质量驰豫模型，预测渐近值。测量的质量驰豫值必须在软件预测的数值的5％之内，然后选择下一个％RH值。最小平衡时间设为1小时，最大平衡设为4小时。
完成等温测定结束和通过XRPD再分析后，将样品回收。
结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸不吸湿，但它可吸附和解吸附少量水，该过程可逆。GVS实验后，样品经XRPD检验显示，在GVS实验期间，形式未发生全部改变，该游离酸在不同湿度下稳定。表9a：在GVS实验期间，结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的重量变化概括表：
Figure BPA00001174769501431
形式B非常吸湿，在0％RH-90％RH内，总重量变化为26％。该重量改变的大部分发生在65％RH-90％RH。在较低湿度下，看到6％重量改变，该改变对应于在TGA描记线中看到的失重。动力学曲线显示样品在多数数据点未达到平衡，所以可能仍存在一些吸附或解吸附的水。当从GVS实验中取出样品时，它由纯白色粉末变为黄色固体。通过XRPD检验该固体。未观察到形式发生重大改变，说明样品在各种湿度下均稳定。但是，变色显示样品中已有一些变化，所以通过HPLC分析其纯度。纯度结果显示，样品在GVS实验或稳定性试验期间未发生化学变化。因此，在25℃下，在GVS实验期间，样品在各种湿度下稳定。表9b：在GVS实验期间，形式B的重量变化概括表：
Figure BPA00001174769501432
Figure BPA00001174769501441
形式C也吸湿，尽管总重量变化16％不如形式B大。该样品的吸附和解吸附水行为可逆，几乎无滞后现象，且大部分重量变化发生75％RH-90％RH之间。实验后，XRPD分析显示该样品的形式未发生重大改变。另外，在GVS实验期间，样品未显示颜色改变。因此，该样品吸湿但在各种湿度下稳定表9c：在GVS实验期间，形式C的重量变化概括表：
Figure BPA00001174769501442
实施例24：通过卡尔·费歇尔法测定水含量：
在Mettler Toledo DL39库仑计上，用Hydranal Coulomat AG试剂和氩气吹扫测量各样品的水含量。将称定重量的固体样品引入位于铂TGA盘上的容器中，该盘与subaseal连接，避免引入水。每次滴定使用约10mg样品，进行一式两份测定。
卡尔·费歇尔测定结果汇集在表10中，显示两种钠盐具有与它们有关的大量水。表10：卡尔·费歇尔测定结果概括表：
  样品   KF结果   平均KF结果
  结晶游离酸   0.07％，0.13％   0.1％水
  形式B   7.09％，7.42％   7.3％水
  形式C   3.75％，3.65％   3.7％水
实施例25：纯度分析
在配备二极管阵列检测器的Agilent HP 1100系列***上，用ChemStation软件v9进行纯度分析。
Figure BPA00001174769501451
通过HPLC得到的3种样品纯度的测定结果如下表11中所示。表11：3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的HPLC纯度测定结果：
  式B   式C   结晶游离酸
  Na盐   Na盐   游离酸
  母体化合物纯度％   89.4   96.4   97.2
  总杂质≥0.1％   9.81   3.12   2.41
  总杂质＜0.1％   0.78   0.48   0.35
  RRT   面积％   面积％   面积％
  0.81   0.59   0.43   0.13
  0.84   7.43   1.97   1.27
  0.86   0.22   0.10   0.13
  0.99   0.62   0.14   0.11
  1.00   89.41   96.39   97.24
  1.02   0.10   0.06   0.09
  1.03   0.11   0.10   0.11
  1.04   0.26   0.15   0.29
  1.05   0.19   0.11   0.06
  1.13   0.04   0.04   0.26
  1.17   0.28   0.12   0.10
实施例26：FLAP结合测定
FLAP结合测定的非限制性实例如下：将填充人多晶核粒细胞的珠(1.8×109细胞)(Biological Speciality Corporation)再悬浮、溶胞，按(Charleson et al.Mol.Pharmacol，41，873-879，1992)中所述制备100,000g膜。将100,000xg膜沉淀再悬浮于三羟甲基氨基甲烷测定缓冲剂(50mM三羟甲基氨基甲烷·HCl pH 7.4，1mM EDTA，1mM DTT，30％甘油)，得到1-5mg/mL蛋白浓度。将10μL(2.5μg)膜悬浮液加入96孔深孔板、78μL三羟甲基氨基甲烷-吐温缓冲夜、10μL3H 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸至～30,000cpm，2.5μL抑制剂，在室温下温育60分钟。将100μL冰冷漂洗缓冲液加入温育混合物。然后将板过滤，用200μL冰冷三羟甲基氨基甲烷-吐温缓冲夜漂洗3x，将闪烁底封闭，加入50μL闪烁液，振摇30分钟，然后在TopCount中计数。按在10μM MK886的存在下总放射性结合减去非特异性结合定义确定特异性结合。用Graphpad prism药物滴定曲线分析确定IC50值。实施例27：人血LTB4抑制测定
人血LTB4抑制测定的非限制性实例如下：将从知情同意的人志愿者中抽取的血液放入肝素化试管，将150μL等份试样分别加入含1.5μL100％DMSO(溶媒)或含1.5μL药物和100％DMSO的各孔。将样品在37℃下温育15分钟。加入2μL钙实电解质A23817(在临测定前将50mM DMSO储备液在Hanks平衡盐溶液(Invitrogen))稀释至1.5mM)，将溶液混合，在37℃下温育30分钟。在4℃下，将样品在1,500rpm(～200x g)下离心10分钟，将血浆除去，按1∶100稀释倍数，用ELISA(Assay Designs)测定LTB4浓度。通过抑制％对log药物浓度的非线性回归(Graphpad Prism)确定达到溶媒LTB4半数抑制(IC50)的药物浓度。实施例28：大鼠腹膜炎症和水肿测定
大鼠腹膜炎症和水肿测定的非限制性实例如下：用大鼠腹膜炎症模型评价白三烯生物合成抑制剂的体内效力。向雄性Sprague-Dawley大鼠(重200-300克)单次腹膜内注射(i.p.)3mL含酵母多糖的盐水(5mg/mL)、然后立即静脉内注射(i.V.)伊文思蓝染料(2mL 1.5％溶液)。在注射酵母多糖前2-4小时，经口给予化合物(3mL/kg，0.5％甲基纤维素溶媒)。注射酵母多糖1或2小时后，将大鼠无痛处死，将腹腔用10mL磷酸盐缓冲夜(PBS)冲洗。将得到的流体在1,200rpm下离心10分钟。通过用分光光度计(吸收波长610am)测定上清液中的伊文思蓝染料的量，评价血管水肿。通过ELISA测定在上清液中的LTB4和半胱氨酰白三烯的浓度。在一个实施方案中，通过抑制％对log药物浓度的非线性回归(Graphpad Prism)计算达到抑制50％血浆渗漏(伊文思蓝染料)和抑制腹膜LTB4和半胱氨酰白三烯的药物浓度。实施例29：人白细胞抑制测定
人白细胞抑制测定的非限制性实例如下：
将从知情同意的人志愿者中抽取的血液放入肝素化试管，加入1/3体积的用0.9％盐水配制的3％右旋糖苷溶液。红血球沉降后，将剩余的红血球低渗溶胞，使白细胞在1200rpm下沉降。在1.25×105细胞/mL，将沉淀再悬浮，将250μL等份试样分别加入含1μL100％DMSO(溶媒)或含1μL药物和100％DMSO溶液的各孔中。将样品在37℃下温育5分钟。加入5μL钙实电解质A23817(在临测定前将50mM DMSO储备液在Hanks平衡盐溶液(Invitrogen))稀释至0.5mM)，将溶液混合，在37℃下温育5分钟。在4℃，将样品在1,200rpm(～200x g)下离心10分钟，将上清液(supernatent)除去，按1∶4稀释倍数，用ELISA(Assay Designs)测定LTB4浓度。通过抑制％对log药物浓度的非线性回归(Graphpad Prism)确定达到溶媒LTB4半数抑制(IC50)的药物浓度。实施例30.代谢途径的鉴定
用以下材料研究3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的代谢特性：(1)大鼠、狗、猴和人肝脏微粒体；(2)大鼠和人肝细胞；和(3)经口给药后从Sprague-Dawley大鼠中采集的胆汁。
体外微粒体温育产生的羟基化代谢物包括：a)羟基化3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；b)3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M2)；和c)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(1-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M3)。
体外肝细胞温育形成的代谢物包括：a)3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M2)；b)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(1-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M3)；和c)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸化物(M4)。
在从经口给药的Sprague-Dawley大鼠中采集的胆汁中鉴定的次要代谢物包括：a)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M5)；b)羟基化代谢物，其中羟基化反应发生在苯基-吡啶部分；和c)也被羟基化的葡萄糖醛酸化(glucuronidation)代谢物。
大鼠、狗、猴和人微粒体或大鼠和人肝细胞显示相似特性。
通过化学和/或酶合成和核磁共振波谱和质谱分析，清晰鉴定以下代谢物：3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M2)；3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(1-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M3)；3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸化物(M4)；和3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(M5；该代谢物还存在其吡啶酮-5基互变异构体)。实施例31.细胞外细胞色素P450抑制
为研究3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠是否造成任何药物-药物相互作用，在3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的存在或不存在下，将微粒体和已知通过CYP酶代谢的试验底物一起温育。
用于各测定的温育条件的特定方面(例如蛋白浓度、温育时间等)与Walsky和Obach(Validated assays for human CytochromeP450actiVities.Drug Met.Disp.32：647-660，2004)发表的文章相似。一般而言，将微粒体与缓冲夜(100mM KH2PO4，pH 7.4)、MgCl2(3.3mM)和底物*混合，在冰上保存。将该混合物的等份试样(89μL)分别加入到96孔聚丙烯板的各孔中，各孔含抑制剂的等份试样(1μL)。终溶剂浓度为1％(v/v)或更低。加入10μL β-NADPH(10mM储备液)至终体积100μL后，开始温育。通过加入含内标(丁螺环酮)的1.5-2X乙腈终止温育。将样品离心，将上清液转移，用于LC-MS分析。
结果列于表12。表12：缺乏细胞外细胞色素P450抑制
  细胞色素P450酶   CYP反应   IC50(μM)*   抑制剂对照IC50(μM)
  3A4   睾酮6β-羟基化   ＞50   酮康唑(0.06)
  3A4   咪达***1-羟基化   ＞50   酮康唑(0.01)
  2C9   双氯芬酸4’-羟基化   50   磺胺苯吡唑(0.13)
  2C19   美芬妥英4’-羟基化   22   噻氯匹丁(0.8)
  2D6   右美沙芬O-脱甲基化   ＞50   奎尼丁(0.01)
  1A2   非那西丁O-脱乙基化   ＞50   呋拉茶碱(0.9)
*3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的IC50
根据在3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的存在或不存在下温育后底物转化为已知代谢物，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠不是P450(CYP)酶的抑制剂。为观察到CYP3A4、1A2、2C9和2D6酶受到明显抑制剂。3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠微弱抑制CYP2C19，但IC50(22μM)大于任何可能的人血浆浓度，因此应不造成药物-药物相互作用。实施例32.缺乏细胞的细胞色素P450诱导
根据在3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的存在或不存在下温育后底物转化为已知代谢物，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠不是低温保存的人肝细胞中P450CYP3A4或CYP2C9的诱导剂。按厂商说明，将低温保存的人肝细胞解冻，平板培养。将细胞加热，然后倾入预热InVitroGRO CP培养基，轻轻再悬浮，然后用锥虫蓝排除(Trypan Blue exclusion)点计细胞。然后用CP培养基将细胞稀释至0.7×10-6活细胞/ml。向各孔中加入0.2ml活细胞混合物。将板轻轻振动，使细胞均匀分散在孔中，将板在37℃、5％CO2下温育。在24小时时间点，用新CP培养基替换培养基。48小时后，用含目的化合物的和阳性对照的HI培养基替换CP培养基。目的化合物3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的试验浓度为10μM，作为阳性对照的利福霉素的试验浓度为25μM。24小时后，用新培养基加试验物替换培养基。在48小时时间点，将咪达***和双氯芬酸(各50μM)在0.15mL K-H缓冲夜中温育4小时。通过加入含内标(丁螺环酮)的0.15mL乙腈使反应终止，将材料离心，将上清液转移，用于LC-MS分析。当按10μM浓度进行试验(U.S.FDA Guidance for Industry，″Drug Interaction Studies-Study Design，Data Analysis，and Implications for Dosing and Labeling″，2006年9月)时，未观察到对CYP3A4和CYP2C9的明显诱导。与之相比，利福霉素为已知诱导CYP3A4和CYP2C9的治疗药物，该药物诱导CYP3A411倍，诱导2C92.5倍(图8)。实施例33.小鼠肝脏重量改变的检查
与溶媒对照(n＝7/组，表13)相比，按250mg/kg/天，经口给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠4天后，雌性CD-1小鼠肝脏重量增加不明显。表13：重复给药后的肝脏重量
  物质   肝脏重量％体重(SD)
  溶媒   4.595(0.3297)
  3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠   5.015(0.9394)
  齐留通   6.248(0.6612)*
数据为平均(SD)肝脏重量和占总体重的百分比相对于溶媒*P＜0.05
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠在0.5％甲基纤维素溶媒中制备为均匀悬浮液，按10mL体积/kg体重给药。每日给予小鼠(7/组)溶媒、3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(250mg/kg)或齐留通(250mg/kg)，连续给予4天。最后给药24小时后，将小鼠放入封闭Plexiglas笼，暴露于CO2保持1-2分钟或直至呼吸停止。然后将它们取出，通过心脏穿刺采血，实施颈脱臼。然后将试验动物置于仰卧位置，制备中线切口。检查所有器官，通过小心解剖摘除肝脏。记录肝重量和任何显著异常。
肝重量未显著改变(9.1％±7.7％)，尸检显示无显著异常。相反，齐留通显著增加肝重量(36.0％±5.4％；P＜0.05)。药用组合物
包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸包括其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物的药用组合物包括各种形式。在一个方面，药用组合物为口服剂量形式。在一个方面，将口服剂量形式配制为：口服溶液、口服混悬液、片剂、丸剂或胶囊剂。实施例34：口服溶液/混悬液
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基．2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐配制成适合经口给予哺乳动物的溶液。在雄性Spargue-DaWley大鼠中，研究各种口服溶液的药代动力学特性，表14给出结果汇总。表14.在雄性Spargue-Dawley大鼠中口服药用溶液的吸收
Figure BPA00001174769501531
通过Tmax≥2小时所示，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐在胃和上肠胃道中迅速吸收。不同制剂似乎给出AUC(6-13hr*μg/mL)和Cmax值(2.5-5.0μg/mL)的2X范围(数值为调整到5mg/kg的剂量)。实施例35：适合人用的口服水溶液
在一个实施方案中，制备适合人用的口服水溶液，用于口服给药。在一个实施方案中，在给药前，制备口服水溶液。
将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐储存/包装在不影响盐的化学稳定性的任何容器中。在一个实施方案中，将3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐包装在具有HDPE气和带不透水盖的高密度聚乙烯(HDPE)桶中。
适合经口给予人的水溶液制备如下：将用阿司帕坦(0.003％w/w；NF)加甜的10％(w/w)乙醇溶液(美国药典，USP)，和90％(w/w)碳酸钠缓冲水溶液(USP，NF-National Formulary)(0.010M，pH 9-10)加入3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐。配制时，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠盐口服溶液的终浓度为10mg/mL。
口服水溶液制剂的制备方法涉及称量单一(1)克3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠样品，放入琥珀玻璃广口瓶或其它合适的容器。在一个实施方案中，在琥珀玻璃广口瓶上安装有对儿童安全的聚丙烯衬里的聚丙烯盖。然后通过加入用阿司帕坦(0.003％w/w)加甜的含10％w/w无水乙醇的100mL 10mM碳酸钠缓冲水溶液，制备浓度10mg/mL的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠药物口服液。与加甜缓冲液混合后，通过目视检查溶液，以确认药物完全溶解。以下为药物制备方法的描述：1.在制备容器中，将碳酸钠、乙醇、阿司帕坦和纯化水混合。2.向含1g 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的各瓶中加入100mL在步骤1中制备的溶液。3.将混合物搅拌至得到透明溶液(～0.25-0.5小时)。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠药物水溶液的终浓度为10mg/mL。固体口服剂型
将结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(形式C)配制成含即释基质的片剂。结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(形式C)也配制成含缓释基质的片剂。结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(形式C)也配制成明胶填充的胶囊剂，该胶囊剂不含赋形剂或含有赋形剂微晶纤维素。实施例36：即释(IR)片剂
制备显示FDA指导原则(″Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms″，1997年8月颁布，部分IV-A)中所述即释特性的片剂。在一个方面，用表15中所示成分制备即释片剂。将即释制剂中的药物负荷保持小于20％w/w％。表15.制剂组合物50mg IR片剂
  成分(销售商，批号或分类号)   ％w/w   mg/片   g/200g
  结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基   15.00   50.00   30.00
  -2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(形式C)
  硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC 90HD)(JRS PharmaP9B3C21X)   45.00   150.0   90.00
  甘露醇(Mannogem EZ喷雾干燥)(API Pharma，Inc，2003A3)   34.00   113.3   64.00
  交联聚维酮(Polyplasdone XL)(ISP，03300098228)   5.0   16.7   10.00
  硬脂酸镁(Hvual Veaetable Souce)CK WITCO，377073   1.00   3.3   2.00
  合计   100.00   333.3   200
IR片剂的制备方法如下：称量合适量的各成分。使各成分通过70#筛(用无静电的包)初筛。除硬脂酸镁外，将所有成分加入1-品脱V形混合机，干混30分钟。将初过筛的硬脂酸镁加入混合机中，干混1分钟。将粉末掺混物放出，加入旋转压片机中。通过在配备10mm圆形冲头(IR)的单站Colton压片机上压缩，将粉末掺混物压成片剂。IR片剂的化学和物理性质的综述见表16。表16.50mg即释片剂的化学和物理结果(T＝0)总结
  硬度(n＝3，kP)  脆碎度(n＝20，损失％)   平均重量(mg，n＝10)   崩解度(n＝6)   含量(n＝3，mg/片)   纯度％(AUC)
  9.6±1.5  0.23   333.3±5.6   82±20sec   60.8±1.5   98.1
实施例37：即释片的溶出度研究
用USP仪器1(篮)分析即释片的溶出性质。有关使用USP仪器进行溶出度分析的细节和使用方法的描述见USP通则第711章，和USP第1092章″The Dissolution Procedure：Development and Validation，Pharmacopeial Forum″，31(5)，2005，第1463页。溶出度试验条件：
介质(1％十二烷基硫酸钠，pH 7.0)；体积(500mL)；温度(37℃)；USP方法(篮)；速度(100rpm)；测定方法(HPLC，UV检测)。使用USP篮法，按100rpm旋转，在由1％SLS组成的介质中，pH＝7和在37℃下，测量体外溶出特性(3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的浸没条件)。通过直接取样，测量3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠在溶出浴的水平，且在以下条件下通过HPLC分析：
  柱：   Waters，SymmetryShield RP8，4.6×75mm，3.5μm
  流动相A：   0.1％TFA/去离子水
  流动相B：   0.1％TFA/乙腈
  柱温：   25℃
  进样体积：   10μL
  自动进样器温度：   25℃
  UV检测：   260nm
  流速：   1mL/min
  运行时间：   10min
HPLC运行的梯度条件为：
  时间(分钟)   ％B
  0   45
  10   45
即释片剂的溶出度研究结果如表17中所示表17.IR片剂的溶出特性(n＝6)
  时间(分钟)   释放％   标准差
  0   0   0
  10   107.4   2.1
  20   108.8   1.8
  30   109.3   2.2
  45   105.3   1.9
  60   105.7   1.7
  120   107.0   1.9
溶出度研究结果显示，在测量的最早时间点(10分钟)，活性成分完全释放。结果与严格按规范(FDA指导原则，″Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms″，1997年8月颁布，部分IV-A)制备的即释制剂一致。实施例38.缓释(ER)片剂
制备显示FDA指导原则(″Extended Release Oral Dosage Forms：Development，Evaluation，and Application of In Vitro/In Vivo Correlations″，Food and Drug Administration，CDER，1997年9月，第17页)中所述缓释特性的片剂。在一个方面，用表18中列出的成分制备缓释片剂。将ER制剂中的药物负荷保持小于20％w/w％。表18.制剂组合物，100mg ER片剂
  销售商，批号和等级   ％w/w   mg/片   g/400g
  结晶3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(形式C)   15.0   100.00   60.00
  硅化微晶纤维素(Proso1v SMCC 90HD)JRS P9B3C21X   20.0   133.3   80.00
  甘露醇(Mannogem EZ喷雾干燥)API Pharma，Inc，2003A3   24.0   160.0   96.00
  碳酸钠一水合物，NFISP，03300098228   20.0   133.3   80.00
  羟丙基甲基纤维素K4M，NFDOW，SI01012N12   20.0   133.3   80.00
  硬脂酸镁(Hyual Vegetable Souce)CKWITCO，377073   1.00   6.7   4.00
  合计   100.00   666.6   400
ER片剂的制备方法如下：称量合适量的各成分。使各成分通过70#筛(用无静电的包)初筛。除硬脂酸镁外，将所有成分加入1-品脱V形混合机，干混30分钟。将初过筛的硬脂酸镁加入混合机中，干混1分钟。放出粉末掺混物，加入旋转压片机中。通过在配备15mm等分椭圆形冲头的单站Colton压片机上压缩，将粉末掺混物压成片剂。ER片剂的化学和物理性质的综述见表19。表19.100mg缓释片剂的化学和物理结果汇总(T＝0)
  硬度(n＝3，kP)  脆碎度(n＝20，损失％)   平均重量(mg，n＝10)  崩解度(n＝6)  含量(n＝3，mg/片)   纯度％(AUC)
  15.7±0.8  0.31   664.6±8.3  ＞9分钟  101.0±8.2   98.2
用于评价缓释片剂的溶出度的条件：
介质(1％十二烷基硫酸钠，pH 7.0)；体积(1000mL)；温度(37℃)；USP方法(篮)；速度(100rpm)；测定方法(HPLC，UV检测)。使用USP篮法，按100rpm旋转，在由1％SLS组成的介质中，pH＝7和在37℃下，测量体外溶出特性(3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的浸没条件)。通过直接取样测量3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠在溶出浴的水平，并在以下条件下通过HPLC分析：
  柱：   Waters，SymmetryShield RP8，4.6×75mm，3.5μm
  流动相A：   0.1％TFA/去离子水
  流动相B：   0.1％TFA/乙腈
  柱温：   25℃
  进样体积：   10μL
  自动进样器温度：   25℃
  UV检测：   260nm
  流速：   1mL/min
  运行时间：   10min
HPLC运行的梯度条件为：
  时间(分钟)   ％B
  0   45
  10   45
即释片剂的溶出度研究结果如表20中所示。表20.ER片剂的溶出特性(n＝6)
  时间(分钟)   释放％   标准差
  0   0   0
  0.25   2.0   0.7
  0.5   3.8   1.3
  0.75   6.0   2.0
  1   8.1   2.6
  2   19.5   5.3
  3   32.7   7.9
  6   78.8   14.4
  12   93.8   5.2
  18   98.8   3.6
  24   101.4   3.4
100mg ER片剂的溶出特性显示活性成分在约6小时内具有表观一级缓释特性，在2小时时间点释放的剂量小于20％，到24小时时完全释放。这些结果与严格按规范(″FDA Guidance for Industry，Extended Release Oral Dosage Forms：Development，Evaluation，and Application of In Vitro/In Vivo Correlations″，Food  and Drug Administration，CDER，1997年9月)制备的缓释制剂一致。实施例39：用于Sprague-Dawley大鼠的胶囊制剂
用9号硬明胶胶囊制备两种3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(形式C)制剂，通过管饲给予大鼠。制剂1含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠和组合在一起的赋形剂微晶纤维素；制剂2含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠，不加任何赋形剂。一般而言，当与给予0.5％甲基纤维素口服液的大鼠得到的数值(表14)相比，胶囊剂的Tmax值被延迟(2.7和3.3小、时对口服液的2小时；分别参见表21和14)，胶囊剂的AUC和Cmax值小于口服液(分别参见表21和14)。表21
  制剂1   制剂2
  剂量(mg/kg)   11   11
  AUC(hr*μg/mL)   4.85   13.20
  Cmax(μg/mL)   1.47   3.70
  Tmax(hr)   2.67   3.33
实施例40：局部给药研究
向雄性Sprague-Dawley大鼠(重约200-约300克)的十二指肠或回肠单次注射3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的钠盐溶液(5％羧甲基纤维素)。局部给药研究结果在表22列出。表22.大鼠中局部给药研究
  制剂  剂量(mg/kg) AUC(hr＊μg/mL)   Cmax(μg/mL)   Tmax(hr)
  在十二指肠中，0.5％羧甲基纤维素  10 55.32   17   1.33
  在回肠中，0.5％羧甲基纤维素  5 1.84   0.67   0.50
表22中所示结果证明，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠主要在上胃肠道吸收。实施例41：口服剂型的药代动力学对比
在禁食状态的雌性Beagle狗中，用口服液和两种不同固体口服剂量制剂(50mg即释(IR)片剂和100mg缓释(ER)片剂)研究3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠的口服吸收特性。为了比较，还测试了IV制剂。表18为给予雌性beagle狗各种口服制剂的实验结果的总结。
在LAB Pre-Clinical Reasearch International，Inc中，向雌性Beagle狗(重6.7-12.8kg)给药。按2mg/kg(PEG400∶水3∶1)，静脉内给予3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠，按5mg/kg(0.5％甲基纤维素)经口给予。表23：Beagle狗中的单次剂量药代动力学
途径 Ⅳ   口服混悬液(0.5％甲基纤维素混悬液)   口服100mgIR   口服100mgER
  剂量   2mg/kg   5mg/kg   10mg/kg   10mg/kg
  性别   f   f   f   f
  Tmax(hr)   0.017   1.7   1.3   2
  Cmax(μg/mL)   3.2   6   11.2   5.2
  t1/2   7.7   NC   NC   NC
  AUC0-∞(μg′h/mL)   11.9   18.9   47.5   20
  AUC剂量-调整   6.0   3.8   4.8   2
  CLp(mL/min/kg)   2.9   NA   NA   NA
  Vdss(L/kg)   0.4   NA   NA   NA
  F％   100   63   80   33
数据为组平均值。计算的半衰期为6-24小时。AUC＝血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax＝峰血浆浓度；Clp＝全身血浆清除；F％＝由AUC0-∞计算的生物利用度；iv＝静脉内；NA＝不适用；NC＝未计算；tκ＝最终半衰期；T-J3x＝到达峰血浆浓度的时间；Vd38＝稳态分布容积。
即释片剂显示与口服液相似的药代动力学参数，口服生物利用度为63对80％(混悬液对即释片剂)。按比例给药后，得到口服AUC值，分别为3.8和4.8μg*小时/mL。缓释片剂显示减少的口服生物利用度(33％)和AUC值(2μg*小时/mL)。
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠似乎迅速吸收到胃和上肠胃道(Tmax＝1.7小时)。在一个实施方案中，由于AUC和Cmax值可与溶液相比，用即释(IR)片剂配制3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠。缓释(ER)片剂显示其AUC和Cmax比溶液小2倍。实施例42；健康人志愿者的1期、单中心、双盲研究研究目的
经口给予健康男性或女性(仅男性加入多剂量期)志愿者单次或多次剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠药物，随后评价：i)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠药物的安全性；ii)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠药物的耐受性；iii)在药效学(PD)标记上的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠药物的药代动力学(PK)；全血实电解质刺激的白三烯LTB4和尿液LTE4生成。
在一个实施方案中，治疗目标为在给药间隔的终端完全抑制LTE4但仅部分抑制LTB4生成的最小剂量-提供对哮喘中关键半胱氨酰白三烯的抑制，部分抑制与心血管病有关的LTB4的特性。研究设计
以下概括了用于确定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸药物的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的单中心、单和多剂量、随机、双盲、空白对照研究。研究分为两期(单和多剂量期)。
在单次剂量期，给予男性或女性受试者50mg初始剂量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸药物，给药剂量逐步增至1000mg。
在多次剂量期，每日给予男性患者3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸药物，持续给药11天。在多次剂量期，一个分组每天两次接受给药。各剂量组包含接受3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸药物的六(6)名受试者和接受安慰剂的两(2)名受试者。
当每个之前剂量显示耐受性良好时，在各分组之间逐步增加剂量。适应给药进程为宜，在后期评价较低剂量应是合理的。剂量进程和给药间隔
在研究中评价以下给药组：
Figure BPA00001174769501641
研究设计：单中心、双盲、随机、空白对照、单次剂量然后对此剂量研究
样品大小：单次剂量期：每剂量水平八(8)名受试者(6个活性成分，2个安慰剂)；计划建立5个剂量水平(如果所有5个剂量水平完成，受试者总计40名)。
多次剂量期：每剂量水平八(8)名受试者(6个活性成分，2个安慰剂)；计划建立4个剂量水平(如果所有5个剂量水平完成，受试者人数总计约32名)。
受试者类型：年龄18-65岁的健康、走动、不吸烟、男性或女性(多次剂量期仅限于男性)志愿者。优选，至少三(3)名各性别受试者/组参见单次剂量期(多次剂量期仅限于男性)。
制剂：按用于再溶解的口服粉末形式提供3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸药物(参见实施例17)。制备相匹配的安慰剂溶液。在给药前24小时内，在临床研究地点的制剂室制备最终水溶液。将研究药物在15-30℃(59-860F)室温下避光储存。
给药途径：经口给予所有剂量，用约100mL水冲洗。在给药前后2小时，受试者至少保持禁食8小时。
研究参数：评价的项目：
药代动力学：通过经验证的LCMS方法测定血浆样品中3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸浓度。
药效学学：分别通过ELISA和质谱测定全血实电解质刺激的白三烯LTB4和尿液LTE4生成。各受试者参加试验的持续时间
单剂量期：4天(不包括筛选时间)
多剂量期：14天(不包括筛选时间)
研究的总持续时间：约3.5-5周筛选随访方法
在给药研究前21天(3周)内，进行以下检查和评价，确定受试者是否符合纳入和排除标准。不符合所有纳入和排除标准的受试者不能加入研究。筛选随访方法如下：
至少8小时过夜禁食受试者在早晨早餐前到研究地点报到。在实施包括筛选方法在内的任何研究相关方法前，取得知情同意书。收集医学史。测量身高和体重。进行体检(包括血压、心律(脉搏)、呼吸率和体温)。记录同时使用的药物。得到禁食血液样品，进行血液血检查。得到血液样品，用于血清化学检验。得到禁食尿样品，用于尿液分析和尿液药检查。在第1天前一晚的操作方法
受试者在第1天给药研究前下午约3:00PM到研究地点报到。不允许在10:00PM后进食(在10:00PM前可食用标准化快餐)。随访方法如下：
得到最新医学史。如果筛选体检≥2周，进行针对性体检(包括血压、心律(脉搏)、呼吸率和体温)。收集尿样，用于基线(给药前)LTE4。第1天操作方法
得到给药前禁食血样，用于血液学检验。得到给药前禁食血样，用于血清化学检验。得到给药前血样(5mL EDTA和4mL肝素化)，用于基线PK和LTB4。在给药研究前，收集′spot′尿液，用于基线(给药前)LTE4。给予药物，开始研究。在0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时时间点采集血样(5mL EDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。在0.5、1、2、3、4、6、8和12小时时间点采集血样(2mL肝素化)，用于测定LTB4。在以下各时间间隔收集尿液，用于测定LTE4：0-3、3-6、6-9和9-12小时。对于每天两次给药组(如果实施)：在前次给药12小时±30分钟后，再禁食≥2小时后给予研究药物。第2天操作方法(给药后24→最高达48小时)
对于所有受试者(注意：不给予单次剂量期受试者研究药物)：
得到给药前禁食血样，用于血液学检验。得到给药前禁食血样，用于血清化学检验。在首次给予研究药物24和36小时后采集血样(5mL EDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。在首次给予研究药物24小时后采集血样(2mL肝素化)，用于测定LTB4；在单次剂量期的该时间点采集4mL血液。在首次给予研究药物24和36小时后收集′spot′尿样，用于测定LTE4。
对于多次剂量期受试者：
给予研究药物。给予研究药物2和12小时后记录重要体征。
对于每天两次给药组(如果实施)：在前次给药12小时±30分钟后，再禁食≥2小时后给予研究药物。第3天操作方法(给药后≥48小时)
对于所有受试者(注意：不给予单次剂量期受试者研究药物)：
在首次给予研究药物24和36小时后采集血样(5mLEDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。在首次给予研究药物48小时后收集′spot′尿样，用于测定LTE4。
对于多次剂量期受试者：
在首次给予研究药物1、2、3、4和6小时后采集血样(5mL EDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。给予研究药物。对于每天两次给药组(如果实施)：在前次给药12小时±30分钟后，再禁食≥2小时后给予研究药物。第4-10天操作方法
对于多次剂量期受试者：在首次给予研究药物72小时后采集′spot′尿样，用于测定LTE4。每日采集给药前禁食血样(5mLEDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。每日给予研究药物。对于每日两次给药组：在前次给药12小时±30分钟后，再禁食≥2小时后给予研究药物。第11天操作方法
得到给药前血样(5mL EDTA和2mL肝素化)，用于测定PK和LTB4。收集给药前的尿液，用于测定LTE4。给予研究药物(最后的药物剂量)。在0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时采集血样(5mL EDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。在0.5、1、2、3、4、6、8和12小时采集血样(2mL肝素化)，用于测定LTB4。在以下各时间间隔收集尿液用于测定LTE4：给予研究药物后0-3、3-6、6-9和9-12小时。第12天操作方法(24→最高达最后给药后48小时)
第11天给予研究药物24小时后，记录重要体征。在第11天给予研究药物后24和36小时采集血样(5mL EDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。在第11天给予研究药物24小时后，采集血样(4mL肝素化)，用于测定LTB4。在第11天给予研究药物给24小时后收集′spot′尿样，用于测定LTE4。第13天操作方法
在第11天给予研究药物后48和60小时采集血样(5mLEDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。在第11天给予研究药物36和48小时后收集′spot′尿样，用于测定LTE4。研究终点操作方法(给予研究药物后≥72小时)
进行体检(包括血压、心律(脉搏)、呼吸率和体温)。得到禁食血样，用于血液学检验。得到禁食血样，用于血清化学检验。得到′spot′禁食尿样，用于尿液分析和尿药检查。在给予研究药物后72小时采集血样(5mL EDTA)，用于测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的PK。在给予研究药物后72小时收集′spot′尿样，用于测定LTE4。记录同时使用的药物。程序时间窗
以下时间窗用于该研究。除另有说明外，在窗口±15分钟，进行研究结果的特定评价。对于安全性实验室评价(禁食血液学和血清化学)，窗口为具体时间点±4小时。对于尿样抽查，窗口为具体时间点±30分钟。采集的血液体积
以下为在单和多次剂量期研究期间应采集的血液的粗略体积。在多次剂量期的BID给药中，采集的用于PK和PD评价的血液体积小于下表中所示量。表24-采集的血液体积分析方法
用经验证的LC/MS方法测定3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的血浆浓度。分别通过ELISA和质谱测定全血实电解质刺激的白三烯LTB4和尿液LTE4生成。样品分析
测定在受试者中采集的血浆样品中3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸的浓度。同样，在采集的血液和尿样中测定在血浆LTB4的浓度和尿液LTE4。
通过单剂量研究得到的pK结果列于表25和图3。表25.使用口服液的单剂量药代动力学数据
  活性成分的剂量   Tmax(hr)AVE±SD   Cmax(mM)AVE±SD   t1/2(hr)AVE±SD AUC0-24(hr＊mM)AVE±SD
  50mg   3±0.8   0.65±0.32   7.7±0.3 5.4±2.5
  150mg   2.5±0.5   1.8±1.1   10±2 15.9±8.7
  300mg   3.2±1   3.1±1.4   12.3±3.1 25.8±7.4
  600mg   2±0.6   8.1±5.3   8.8±1.3 54±35.3
  1000mg   3±0.8   13±5   7.6±4.6 85±44
给予单次剂量后的药效学性质(血液LTB4水平；尿液LTE4水平)列于图4和5和表26。表26.使用口服液的单次剂量LTB4数据
  活性成分的剂量   在t＝24小时的LTB4水平(基线％)   在t＝24小时的LTB4水平(基线％)
  安慰剂   113±16   72±26
  50mg   75±15   77±26
  150mg   58±18   23±10
  300mg   36±6.5   10±5
  600mg   25±8.7   8±3
  1000mg   23±12   3±0
在单次剂量研究中，从给予人单次剂量得到以下pK和药效学性质：
在24小时时，Cmax≤5μMol；尿液LTE4水平抑制≥80％；在8小、时时，血液LTB4水平抑制(实电解质激发)≥80％；在24小时时，血液LTB4水平抑制(实电解质激发)≥30％。
从多次剂量给药得到的pK结果列于表27。表27.使用口服液的多次剂量药代动力学数据(第1天)。
  活性成分的剂量   Tmax(br)AVE±SD   Cmax(mM)AVE±SD   t1/2(hr)AVE±SD   AUC8-24(hr＊mM)AVE±SD
  150mg   2.5±0.5   1.9±1.1   9.2±2   11.3±5
  450mg   2.7±0.5   4.7±2.2   13.2±3.9   34.2±7.9
  1000mg   2.3±0.5   14.4±5.1   11.2±5.1   127±50
给予多次剂量后的药效学数据(血液LTB4水平和尿液LTE4水平)列于表28和图6及图7。表28.使用口服液的多次剂量LTB4水平和LTE4水平
Figure BPA00001174769501701
前述临床试验显示，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸药物在人中降低LTB4和LTE4水平；降低在患依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的人中升高的两种白三烯。在患依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病的人中降低白三烯水平提供治疗病症或疾病的益处。前述临床试验显示，3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸可用于治疗或预防依赖白三烯或白三烯介导的病症或疾病。
本文中所述实施例和实施方案仅用于举例说明目的，向本领域技术人员建议的各种修改或改变包括在本申请的精神和范围内以及权利要求的范围内。

Claims (176)

1.一种药用组合物，所述组合物包含：
a.3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，作为药用组合物中的活性成分；和
b.至少一种药学上可接受的惰性成分。
2.权利要求1的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相、部分晶型或晶型。
3.权利要求2的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
4.权利要求2的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。
5.权利要求2的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物包含脱质子形式的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸作为阴离子，和选自金属阳离子和铵阳离子的阳离子。
6.权利要求5的药用组合物，其中：
所述阳离子选自Li+、Na+、K+和NH4 +。
7.权利要求6的药用组合物，其中：
所述阳离子为Na+。
8.权利要求1-7中任一项的药用组合物，其中：
所述药用组合物为适合口服给予哺乳动物的形式。
9.权利要求8的药用组合物，其中：
所述药用组合物为丸剂、胶囊剂、片剂、水溶液或水混悬液形式。
10.权利要求9的药用组合物，其中：
所述药用组合物为水溶液或水混悬液形式。
11.权利要求9的药用组合物，其中：
所述药用组合物为丸剂、胶囊剂或片剂形式。
12.权利要求9的药用组合物，其中：
所述药用组合物包含小于约20ppm的可检测量的钯。
13.权利要求12的药用组合物，其中：
所述药用组合物包含小于约10ppm的可检测量的钯。
14.一种药用组合物，所述组合物包含：
a.3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物，作为药用组合物中的活性成分；和
b.至少一种药学上可接受的惰性成分。
15.权利要求14的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相、部分晶型或晶型。
16.权利要求15的药用组合物，其中：
所述药用组合物为丸剂、胶囊剂、片剂、水溶液或水混悬液形式。
17.权利要求16的药用组合物，其中：
所述药用组合物为片剂形式；且
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。
18.权利要求17的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，所述晶型具有特征在于度2θ值为3.8，12.0，16.7，17.4，18.2，19.0，19.8，20.5和23.2的X射线衍射图谱。
19.权利要求17的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，所述晶型具有基本上与图1相同的X射线衍射图谱。
20.权利要求16的药用组合物，其中：
所述药用组合物为片剂形式；且
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
21.权利要求17的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，所述晶型具有特征在于度2θ值为7.2，9.1，18.2，18.9，20.9和22.3的X射线衍射图谱。
22.权利要求17的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，所述晶型具有基本上与图2相同的X射线衍射图谱。
23.权利要求14的药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物在约25℃下和pH约9.8水中溶解度大于约50mg/mL。
24.权利要求14的药用组合物，其中：
所述药用组合物包含小于约20ppm的可检测量的钯。
25.权利要求24的药用组合物，其中：
所述药用组合物包含小于约10ppm的可检测量的钯。
26.权利要求14的药用组合物，其中：
所述药用组合物包含可检测量的化合物，所述化合物选自：
Figure FPA00001174769400041
27.一种口服药用组合物，所述组合物包含：
a.3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的碱金属盐或其药学上可接受的溶剂合物作为口服药用组合物的活性成分；
b.乙醇；和
c.缓冲水溶液。
28.权利要求27的口服药用组合物，其中：
所述碱金属为钠。
29.权利要求27的口服药用组合物，其中：
所述缓冲水溶液为碳酸钠缓冲水溶液。
30.权利要求27的口服药用组合物，所述组合物还包含：
药学上可接受的甜味剂。
31.权利要求30的口服药用组合物，其中：
所述药学上可接受的甜味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、单糖浆和果味糖浆。
32.权利要求30的口服药用组合物，其中：
所述药学上可接受的甜味剂为阿司帕坦。
33.权利要求27的口服药用组合物，其中：
所述口服药用组合物包含小于约20ppm的可检测量的钯。
34.权利要求33的口服药用组合物，其中：
所述口服药用组合物包含小于约10ppm的可检测量的钯。
35.权利要求27-34中任一项的口服药用组合物，其中：
所述口服药用组合物具有浓度最高达约10mg/mL的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
36.权利要求35的口服药用组合物，所述组合物包含：
a.约1克3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物作为活性成分；和
b.pH约9-10的约100mL约10mM碳酸钠缓冲水溶液，所述缓冲水溶液包含约10％w/w无水乙醇和约0.003％w/w阿司帕坦。
37.权利要求36的口服药用组合物，其中：
单次剂量的药用组合物，所述组合物包含约50mg-约1000mg活性成分，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，提供Cmax约0.65μM-约13μM、tmax约1小时-约3.5小时，和AUC0-24约5.4hr*mM-约85hr*mM。
38.权利要求36的口服药用组合物，其中：
当给予禁食状态的健康成年人受试者时，单次剂量的药用组合物提供小于约9μM的Cmax。
39.权利要求38的口服药用组合物，其中：
给予禁食状态的健康成年人受试者约8小时后，单次剂量的口服药用组合物提供血液LTB4水平下降至少80％，约24小时后，提供血液LTB4水平下降至少25％。
40.权利要求39的口服药用组合物，其中：
给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后，单次剂量的口服药用组合物提供尿液LTE4水平下降至少70％。
41.权利要求36的口服药用组合物，其中：
所述单次剂量的口服药用组合物包含约50mg、约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约1000mg活性成分。
42.一种口服固体剂型药用组合物，所述组合物包含：
a)约25mg-约800mg的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物作为药用组合物中活性成分；和
b)至少一种惰性药用成分。
43.权利要求42的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物包含约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg或约450mg的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
44.权利要求43的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物包含小于约10ppm的可检测量的钯。
45.权利要求43的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物包含小于约5000ppm的可检测量的乙酸乙酯。
46.权利要求43的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物包含小于约5000ppm的可检测量的乙醇。
47.权利要求43的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物包含可检测量的化合物，所述化合物选自：
48.权利要求42-47中任一项的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。
49.权利要求48的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，所述晶型具有特征在于度2θ值为3.8，12.0，16.7，17.4，18.2，19.0，19.8，20.5和23.2的X射线衍射图谱。
50.权利要求48的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，所述晶型具有与图1基本上相同的X射线衍射图谱。
51.权利要求48的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型，所述晶型具有特征在于度2θ值为7.2，9.1，18.2，18.9，20.9和22.3的X射线衍射图谱。
52.权利要求48的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为部分晶型，所述部分晶型具有与图2基本上相同的X射线衍射图谱。
53.权利要求42-47中任一项的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
54.权利要求42的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物允许活性成分在上肠胃道中迅速吸收。
55.权利要求54的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物允许活性成分在胃中迅速吸收。
56.权利要求55的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物允许活性成分在胃和十二指肠中迅速吸收。
57.权利要求54的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物为片剂形式。
58.权利要求57的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物为即释片剂形式。
59.权利要求58的口服固体剂型药用组合物，其中：
约10分钟后，在约37℃下，在pH约7.0下，所述药用组合物在约1％十二烷基硫酸钠溶液中显示活性成分体外释放约100％。
60.权利要求59的口服固体剂型药用组合物，其中：
用美国药典(USP)装置1(转篮)，在约37℃下，在pH约7.0的约500mL约1％十二烷基硫酸钠溶液中，在约100rpm下，通过药物释放试验测量所述体外释放。
61.权利要求57的口服固体剂型药用组合物，其中：
当给予禁食状态的健康成年人受试者单次剂量，所述药用组合物提供小于约5μM的Cmax，约8小时后，提供血液LTB4水平下降至少80％。
62.权利要求57的口服固体剂型药用组合物，其中：
给予禁食状态的健康成年人单次剂量约24小时后，所述药用组合物提供血液LTB4水平下降至少30％。
63.权利要求61或权利要求62的口服固体剂型药用组合物，其中：
给予禁食状态的健康成年人受试者单次剂量约24小时后，所述药用组合物提供尿液LTE4水平下降至少80％。
64.权利要求42的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述惰性药用成分包括粘合剂、崩解剂和助流剂。
65.权利要求64的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述惰性药用成分包括硅化微晶纤维素(SMCC)、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁。
66.权利要求64的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述药用组合物包含约10％重量-约20％重量的3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
67.一种药用组合物，给予哺乳动物后，所述组合物提供3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物的至少一种代谢物。
68.权利要求67的药用组合物，其中所述至少一种代谢物选自：
1)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；
2)3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；
3)3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；
4)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(1-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；和
5)3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸化物。
69.权利要求67或权利要求68的药用组合物，其中：
所述至少-种代谢物为3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸化物。
70.一种药用组合物，所述组合物包含活性成分，所述活性成分在剂量最高达50μM下抑制5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)但不抑制至少一种选自以下的细胞色素P450酶：CYP 3A4、CYP 1A2、CYP2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6和CYP2E1。
71.一种药用组合物，所述组合物包含活性成分，所述活性成分在剂量最高达50μM下抑制5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)但不抑制至少一种选自以下的细胞色素P450酶：CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2C9和CYP 2D6。
72.权利要求70或权利要求71的药用组合物，其中：
所述药用组合物在最高达10μM剂量下不诱导细胞色素P450CYP 3A4或CYP 2C9。
73.权利要求72的药用组合物，其中：
所述活性成分为3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
74.一种口服固体剂型药用组合物，所述组合物包含：
a)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物；和
b)任选至少一种惰性药用成分。
75.权利要求74的口服固体剂型药用组合物，所述组合物包含：
a)3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物作为组合物中活性成分；和
b)任选的至少一种惰性药用成分。
76.权利要求74或权利要求75的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述口服固体剂型药用组合物为胶囊剂形式。
77.权利要求76的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述胶囊剂为硬明胶胶囊剂。
78.权利要求77的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为无定形、部分结晶或结晶。
79.权利要求78的口服固体剂型药用组合物，其中：
3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为结晶。
80.权利要求79的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述胶囊剂含至少一种赋形剂。
81.权利要求79的口服固体剂型药用组合物，其中：
所述胶囊剂不含赋形剂。
82.一种制备物品，所述制备物品在配有高密度聚乙烯(HDPE)盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中包含多个单位剂量的权利要求42-81中任一项的口服固体剂型药用组合物。
83.权利要求82的制备物品，所述制备物品还包含铝箔感应密封和硅胶干燥剂。
84.一种在人中治疗哮喘的方法，所述方法包括给予人权利要求1-81中任一项的口服药用组合物。
85.一种在人中预防锻炼引起的支气管收缩的方法，所述方法包括给予人权利要求1-81中任一项的口服药用组合物。
86.一种在人中治疗过敏性鼻炎的方法，所述方法包括给予人权利要求1-81中任一项的口服药用组合物。
87.权利要求84-86中任一项的方法，其中所述方法还包括给予至少一种其它药物，所述其它药物选自吸入用皮质类固醇、短效β-激动剂、长效β-激动剂和抗组胺药。
88.一种在人中治疗慢性阻塞性肺部疾病的方法，所述方法包括给予人权利要求1-81中任一项的药用组合物。
89.一种在人中治疗心血管病的方法，所述方法包括给予人权利要求1-81中任一项的药用组合物。
90.一种在人中治疗NSAID-诱发的胃损害的方法，所述方法包括给予人权利要求1-81中任一项的药用组合物。
91.一种药用组合物，所述组合物包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人哮喘。
92.一种药用组合物，所述组合物包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于预防人锻炼引起的支气管收缩。
93.一种药用组合物，所述组合物包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人过敏性鼻炎。
94.一种药用组合物，所述组合物包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人慢性阻塞性肺部疾病。
95.一种药用组合物，所述组合物包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人心血管病。
96.一种药用组合物，所述组合物包含3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物，或3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，用于治疗人NSAID诱发的胃损害。
97.权利要求91-96中任一项的药用组合物，其中所述3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐为3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠。
98.3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
99.权利要求98的药学上可接受的盐，所述盐包含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根阴离子和阳离子，所述阳离子选自Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4 +、质子化形式的二环己胺、质子化形式的N-甲基-D-葡糖胺、质子化形式的三(羟甲基)甲胺、质子化形式的精氨酸和质子化形式的赖氨酸。
100.权利要求99的药学上可接受的盐，所述盐包含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根阴离子和Na+阳离子。
101.一种药学上可接受的盐，所述盐具有以下结构：
Figure FPA00001174769400151
102.权利要求100或权利要求101的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐为非晶相。
103.权利要求100或权利要求101的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐为晶型。
104.权利要求103的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐为晶型，且具有基本上与图1所示相似的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。
105.权利要求104的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐包含可检测量的水。
106.权利要求105的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐包含可检测量的有机溶剂。
107.权利要求106的药学上可接受的盐，其中：
所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
108.权利要求104的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐包含可检测量的钯。
109.权利要求108的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐包含小于20ppm的可检测量的钯。
110.权利要求109的药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐包含可检测量的化合物，所述化合物选自：
111.权利要求103的药学上可接受的盐，其中：
药学上可接受的盐在晶格中包含有机溶剂。
112.权利要求111的药学上可接受的盐，其中：
所述有机溶剂为3类溶剂。
113.权利要求112的药学上可接受的盐，其中：
所述3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇、乙醇。
114.权利要求103的药学上可接受的盐，所述盐为去溶剂化形式。
115.一种药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，所述盐包含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根阴离子和阳离子，所述阳离子选自Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4 +、质子化形式的二环己胺、质子化形式的N-甲基-D-葡糖胺、质子化形式的三(羟甲基)甲胺、质子化形式的精氨酸和质子化形式的赖氨酸，其中所述药学上可接受的盐为非晶相。
116.3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物的晶型。
117.权利要求116的晶型，所述晶型被3类溶剂溶剂化，所述3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
118.权利要求116的晶型，所述晶型具有特征在于度2θ值为7.2，9.1，18.2，18.9，20.9和22.3的X射线衍射图谱。
119.权利要求116的晶型，所述晶型具有与图2所示基本上相同的X射线衍射图谱。
120.权利要求116的晶型，所述晶型为去溶剂化形式。
121.权利要求116的晶型，所述晶型具有特征在于度2θ值为12.0，17.4，18.2，19.0，20.5和23.2的X射线衍射图谱。
122.权利要求116的晶型，所述晶型具有与图1所示基本上相同的X射线衍射图谱。
123.一种组合物，所述组合物包含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物固体，其中所述组合物包含小于约20ppm可检测量的钯。
124.权利要求123的组合物，其中：
所述组合物包含小于约10ppm可检测量的钯。
125.权利要求124的组合物，其中：
所述组合物包含小于约5ppm可检测量的钯。
126.权利要求123的组合物，其中：
所述组合物包含可检测量的化合物，所述化合物选自：
Figure FPA00001174769400181
127.权利要求123的组合物，其中：
3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为晶型。
128.权利要求127的组合物，其中：
3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，且被3类溶剂溶剂化，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
129.权利要求128的组合物，其中：
3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠为晶型，且去溶剂化。
130.权利要求123的组合物，其中：
3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物为非晶相。
131.一种组合物，所述组合物包含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠固体，其中所述组合物包含可检测量的溶剂，其中所述溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-丙醇、庚烷、叔丁基甲基醚和水。
132.一种组合物，所述组合物包含3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠，其中3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠在约25℃下在pH约9水中的溶解度大于约9mg/mL。
133.一种制备3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型的方法，所述方法包括使3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠从乙酸乙酯中重结晶的步骤。
134.一种3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠晶型，所述晶型通过使3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠从乙酸乙酯中重结晶制备。
135.一种制备3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)在碱的存在下，在合适的溶剂中，使式(I)化合物：
Figure FPA00001174769400191
式(I)
其中R为C1-C6烷基；
与式(II)化合物反应：
Figure FPA00001174769400201
式(II)
其中X′为离去基团；
形成式(III)化合物：
Figure FPA00001174769400202
式(III)；
加
(ii)形成步骤(i)产物的钠盐。
136.权利要求135的方法，其中：
R为-CH3或-CH2CH3。
137.权利要求136的方法，其中：
R为-CH2CH3。
138.权利要求135的方法，其中：
所述碱为铯碱、钾碱或钠碱。
139.权利要求138的方法，其中：
所述碱为铯碱。
140.权利要求135的方法，其中：
X′选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)、-OSO2(苯基)和-OSO2CH3。
141.权利要求140的方法，其中：
X′为-Cl。
142.权利要求135的方法，其中：
步骤(i)还包括加热至约50℃-约90℃。
143.权利要求135的方法，其中：
步骤(i)还包括将步骤(i)的式(III)化合物分离。
144.权利要求135的方法，其中：
所述式(I)化合物包含可检测量的钯，分离步骤(i)产物还包括降低钯量的方法。
145.权利要求135的方法，其中：
步骤(ii)包括将步骤(i)的式(III)化合物的酯部分水解。
146.权利要求135的方法，其中步骤(ii)包括：
a)将步骤(i)的式(III)化合物用LiOH、KOH或Ca(OH)2处理，然后调节pH，然后用NaOH处理；或
b)将步骤(i)的式(III)化合物用NaOH处理。
147.权利要求135的方法，其中：
步骤(ii)包括将步骤(i)的式(III)化合物用LiOH处理，然后调节pH，然后用NaOH处理。
148.权利要求135的方法，其中：步骤(ii)包括将步骤(i)的式(III)化合物用NaOH处理。
149.权利要求146的方法，其中：在溶液中进行步骤(ii)，所述溶液包括四氢呋喃、水和醇，所述醇选自甲醇和乙醇。
150.权利要求146的方法，其中：在含乙醇和水的溶液中进行步骤(ii)。
151.权利要求135的方法，其中通过以下步骤制备所述式(I)化合物：
在第一偶合催化剂的存在下，在合适的溶剂中，使式(IV)化合物：
Figure FPA00001174769400211
式(IV)
其中R为C1-C6烷基；B为硼酸或硼酸酯；
与式(V)化合物反应：
Figure FPA00001174769400221
式(V)
其中X为离去基团，形成式(I)化合物：
Figure FPA00001174769400222
式(I)。
152.权利要求151的方法，其中：X选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)和-OSO2CH3。
153.权利要求152的方法，其中：X为-Br。
154.权利要求151的方法，其中：
B选自
Figure FPA00001174769400223
155.权利要求154的方法，其中：
B为
Figure FPA00001174769400224
156.权利要求151的方法，其中：所述第一偶合催化剂为钯催化剂。
157.权利要求156的方法，其中：所述钯催化剂为Pd(PPh3)4。
158.权利要求151的方法，其中：所述反应还包括加热至约60℃-约95℃。
159.权利要求151的方法，其中：
通过以下步骤制备所述式(IV)化合物：
在第二偶合催化剂的存在下，在合适的溶剂中，使式(VI)化合物：
Figure FPA00001174769400231
式(VI)
其中X″为离去基团；R为-C1-C6烷基；
与硼化试剂反应，得到式(IV)化合物：
Figure FPA00001174769400232
式(IV)
其中R为-C1-C6烷基；B为硼酸或硼酸酯。
160.权利要求159的方法，其中：X″选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)和-OSO2CH3。
161.权利要求159的方法，其中：所述硼化试剂选自频那醇硼烷、儿茶酚硼烷、二硼酸二(新戊二醇酯)、二硼酸二(频哪醇酯)、二硼酸二(己二醇酯)和二硼酸二(儿茶酚酯)。
162.权利要求161的方法，其中：所述硼化试剂为二硼酸二(频哪醇酯)。
163.权利要求159的方法，其中：所述第二偶合催化剂为钯催化剂。
164.权利要求163的方法，其中：所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。
165.权利要求159的方法，其中：所述反应还包括加热至约60℃-约95℃。
166.权利要求159的方法，其中：
通过以下步骤制备所述式(VI)化合物：
(a)在合适的溶剂中，使式(VII)化合物：
Figure FPA00001174769400241
式(VII)
其中X″为离去基团；
与式(VIII)化合物反应：
Figure FPA00001174769400242
式(VIII)
其中R为C1-C6烷基；
形成式(IX)化合物：
Figure FPA00001174769400243
式(IX)；
和
(b)使步骤(i)的式(IX)化合物脱甲基，形成式(VI)化合物：
Figure FPA00001174769400244
式(VI)。
167.权利要求166的方法，其中：
步骤(a)在合适的溶剂中，在约10℃-约35℃下进行。
168.权利要求166的方法，其中：X″选自-Br、-Cl和-I。
169.权利要求168的方法，其中：X″为-Br。
170.权利要求166的方法，其中：R为-CH3或-CH2CH3。
171.权利要求170的方法，其中：R为-CH2CH3。
172.权利要求166的方法，其中：
步骤(b)包括在合适的溶剂中，使步骤(a)的式(IX)化合物与2-甲基-2-丙硫醇和AlCl3反应。
173.权利要求135的方法，其中：3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠包含可检测量的钯。
174.权利要求135的方法，其中：3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠还包含可检测量的化合物，所述化合物选自：
Figure FPA00001174769400251
175.结晶3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸钠或其药学上可接受的溶剂合物。
176.结晶3-[(5-吡啶-2-基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙硫基)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苄基]-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的溶剂合物。
CN2008801235755A 2007-10-26 2008-10-24 5-脂肪氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂 Pending CN101910154A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98311907P 2007-10-26 2007-10-26
US98312407P 2007-10-26 2007-10-26
US60/983124 2007-10-26
US60/983119 2007-10-26
PCT/US2008/081190 WO2009055721A2 (en) 2007-10-26 2008-10-24 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101910154A true CN101910154A (zh) 2010-12-08

Family

ID=40580422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801235755A Pending CN101910154A (zh) 2007-10-26 2008-10-24 5-脂肪氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8697730B2 (zh)
EP (1) EP2212312A4 (zh)
JP (1) JP2011500846A (zh)
KR (1) KR20100080561A (zh)
CN (1) CN101910154A (zh)
AR (1) AR068947A1 (zh)
AU (1) AU2008316615A1 (zh)
BR (1) BRPI0818831A2 (zh)
CA (1) CA2702798A1 (zh)
CL (1) CL2008003181A1 (zh)
EA (1) EA201000486A1 (zh)
MX (1) MX2010004501A (zh)
PE (1) PE20090948A1 (zh)
TW (1) TW200920369A (zh)
UY (1) UY31431A1 (zh)
WO (1) WO2009055721A2 (zh)
ZA (1) ZA201002692B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112126986A (zh) * 2020-04-30 2020-12-25 苏州京脉生物科技有限公司 一种定量miRNA的测序文库制备和分析方法
CN115267002A (zh) * 2022-08-08 2022-11-01 江苏慧聚药业股份有限公司 Gc-ms/ms联用测定醰露替尼中游离肼的方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2008067566A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
CA2793742C (en) * 2010-03-23 2015-06-23 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
KR101137929B1 (ko) * 2010-05-31 2012-05-09 에스케이하이닉스 주식회사 비휘발성 메모리 장치 및 그 제조 방법
WO2014031586A2 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Tallikut Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cardiovascular diseases
WO2014204511A2 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Isonea Limited Compliance monitoring for asthma inhalers
WO2015086635A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105793252B (zh) 2013-12-13 2018-01-30 豪夫迈·罗氏有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
RU2653500C2 (ru) 2013-12-13 2018-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CA2938879C (en) 2014-02-04 2023-05-09 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
KR102589056B1 (ko) * 2015-12-08 2023-10-12 바이오매트리카 인코포레이티드 적혈구 침강 속도의 감소

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070105866A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2431491A1 (fr) 1978-07-18 1980-02-15 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalkoxy-5 benzofurannes et indoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DK151884C (da) 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS60123485A (ja) 1983-12-08 1985-07-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インド−ル−３−カルボキサミド誘導体
IE58870B1 (en) 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
US5109009A (en) 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
US5225421A (en) 1986-12-17 1993-07-06 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-N-benzyl-indoles and medical methods of use therefor
US5081138A (en) * 1986-12-17 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith
US5232916A (en) 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5204344A (en) 1989-08-22 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5272145A (en) 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
NZ234883A (en) 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA1337427C (en) 1989-08-22 1995-10-24 Merck Frosst Canada Incorporated (quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5252585A (en) 1992-02-03 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
CA2032253C (en) 1989-12-15 2000-11-28 John W. Gillard 5-lipoxygenase activating protein
US5093356A (en) * 1990-01-16 1992-03-03 Merck Frosst Canada, Inc. Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase
US5081145A (en) 1990-02-01 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof
US5095031A (en) 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JPH0764841B2 (ja) 1990-10-03 1995-07-12 ファイザー製薬株式会社 インドール誘導体およびその用途
US5182367A (en) 1990-11-30 1993-01-26 Merck & Co., Inc. 5-lipoxygenase activating protein
GB9108811D0 (en) 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
US5202321A (en) 1991-06-13 1993-04-13 Merck Frosst Canada, Inc. Thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH06100551A (ja) 1991-09-06 1994-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 光学活性な２，５置換テトラヒドロフラン誘導体、その製造方法、その誘導体を含む液晶組成物及び液晶表示素子
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5290798A (en) 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308850A (en) 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5190968A (en) 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5389650A (en) 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5254567A (en) 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. Amorphous (quinolin-2-ylmethoxy)indole compounds which have useful pharmaceutical utility
CH683522A5 (de) 1992-03-13 1994-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Diarylen.
CA2109931A1 (en) 1992-03-27 1993-10-14 Hiroshi Matsui Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
AU677776B2 (en) 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JPH0658881A (ja) 1992-06-12 1994-03-04 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性化合物の絶対配置判定法、絶対配置判定用試薬及び絶対配置判定装置
US5334719A (en) 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
US5314898A (en) 1992-06-29 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Aryl thiopyrano[4,3,2-cd]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5288743A (en) 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
US5374635A (en) 1993-03-29 1994-12-20 Merck Frosst Canada, Inc. Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH075651A (ja) 1993-06-14 1995-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5399699A (en) 1994-01-24 1995-03-21 Abbott Laboratories Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5420282A (en) 1994-02-15 1995-05-30 Abbott Laboratories Thiopyrano(2,3,4-c,d) indolyloxime ether alkylcarboxylates
US5696076A (en) 1994-06-22 1997-12-09 Human Genome Sciences, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein II
FR2721610B1 (fr) 1994-06-28 1996-08-23 Adir Nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0820532A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗膵炎剤
TW396200B (en) 1994-10-19 2000-07-01 Sumitomo Chemical Co Liquid crystal composition and liquid crystal element containing such composition
US5702637A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
JPH092977A (ja) 1995-06-21 1997-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口投与用医薬組成物
US5750558A (en) 1996-06-06 1998-05-12 Abbott Laboratories Oxime derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
US5877329A (en) 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
JPH1180032A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複合体
JPH11193265A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の塩
JPH11189531A (ja) 1997-12-26 1999-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経粘膜投与用医薬組成物
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ATE342918T1 (de) 1998-04-15 2006-11-15 Serono Genetics Inst Sa Genomische sequenz des 5-lipoxygenase- aktivierenden proteins (flap), polymorphische marker und ihre anwendung in der diagnose von asthma
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2000007590A (ja) 1998-06-23 2000-01-11 Daicel Chem Ind Ltd 置換芳香族化合物の製造方法
JP2000302671A (ja) 1999-04-27 2000-10-31 Hitoshi Sezaki 経口投与用医薬組成物
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2001139462A (ja) 1999-11-10 2001-05-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規製剤
US20010039037A1 (en) 2000-04-05 2001-11-08 Lee Harland Novel polypeptide
EP1294718A2 (en) 2000-06-14 2003-03-26 Warner-Lambert Company Llc 6,5-fused bicyclic heterocycles
JP2002226429A (ja) 2001-02-06 2002-08-14 Fuji Photo Film Co Ltd アクリル酸エステル化合物の製造方法
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
USH2153H1 (en) 2002-04-24 2006-04-04 Smithkline Beecham Corp. Association of asthma with polymorphisms in the cysteinyl leukotriene 2 receptor
US20050209477A1 (en) 2002-06-20 2005-09-22 Sachiko Kato Process for producing vinyl perfluoroalkanesulfonate derivative
AU2003265681A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Merck And Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
WO2004048331A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
US20040198800A1 (en) 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
GB0301350D0 (en) 2003-01-21 2003-02-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4513351B2 (ja) 2003-02-12 2010-07-28 チッソ株式会社 結合基にフッ素化されたアルキル基を有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
JPWO2004078719A1 (ja) 2003-03-06 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
WO2004108671A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1651231A4 (en) 2003-07-24 2009-04-01 Merck & Co Inc CYCLOALKANES DIPHENYL-SUBSTITUTES, COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND METHODS OF USE
WO2005019381A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline medium
US7405300B2 (en) 2003-09-04 2008-07-29 Aventis Pharmaveuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)
JP4363133B2 (ja) 2003-09-09 2009-11-11 東洋インキ製造株式会社 有機エレクトロルミネッセンス用素子材料およびそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
DE602004011985T2 (de) 2003-11-25 2009-03-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors
WO2005054213A1 (ja) 2003-12-02 2005-06-16 Shionogi & Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を有するイソキサゾール誘導体
CA2549119A1 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Merck & Co., Inc. 1-alkyl-3-thio-substituted indole-2-alkynoic acids useful for the treatment for alzheimer's disease and related conditions
JP5142450B2 (ja) 2003-12-25 2013-02-13 徹也 西尾 ジアミノ化合物、ビニル化合物、高分子化合物、配向膜、該配向膜を用いた有機半導体装置、導電性高分子、該導電性高分子を使用したエレクトロルミネッセンス素子、液晶配向膜、及び該液晶配向膜を用いた光学素子
WO2005066157A1 (en) 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
JP2005194250A (ja) 2004-01-09 2005-07-21 Sumitomo Chemical Takeda Agro Co Ltd トリアゾール化合物、その製造法および用途
EP1727533A1 (en) 2004-02-26 2006-12-06 Merck & Co., Inc. Use of cysteinyl leukotriene 2 receptor antagonists
DE602005015962D1 (de) 2004-05-03 2009-09-24 Hoffmann La Roche Indolylderivate als liver-x-rezeptormodulatoren
JP2008502670A (ja) 2004-06-18 2008-01-31 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
CN1980659A (zh) 2004-07-02 2007-06-13 默克公司 具有抗糖尿病活性的吲哚类
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006041961A1 (en) 2004-10-05 2006-04-20 GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTHAND HUMAN SERVICES Arylthioindole tubulin polymerization inhibitors and methods of treating or preventing cancer using same
EP1844048B1 (en) 2005-01-14 2010-05-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
EP1844013A1 (en) 2005-01-19 2007-10-17 Biolipox AB Indoles useful in the treatment of inflammation
JP2008527030A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
WO2006077365A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
BRPI0519774A2 (pt) 2005-01-19 2009-02-10 Biolipox Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, formulaÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, mÉtodo de tratamento de uma doenÇa em que inibiÇço da atividade de um membro da famÍlia mapeg É desejada e/ou necessÁria, produto combinado, e, processo para a preparaÇço de um composto
JP2008537930A (ja) 2005-03-09 2008-10-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジフェニル置換シクロアルカン、前記化合物を含む組成物及び使用方法
RU2453540C2 (ru) 2005-04-21 2012-06-20 Лаборатуар Сероно С.А. 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
PL1945622T3 (pl) 2005-10-11 2012-06-29 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Izotopowo znaczone związki benzofuranu jako środki obrazujące białka amyloidogenne
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070219206A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
UY29892A1 (es) 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
UY29896A1 (es) 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070244128A1 (en) 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
CA2656564C (en) 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
CA2701959C (en) 2006-11-15 2016-01-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008067566A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
US20100204282A1 (en) 2007-02-05 2010-08-12 Hutchinson John H Reverse indoles as 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
WO2009002746A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Decode Genetics Ehf. Dosing schedules of leukotriene synthesis inhibitors for human therapy
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
AU2010314177B2 (en) 2009-11-03 2014-05-08 Panmira Pharmaceuticals Llc Processes for the preparation of 5 - lipooxygenase activating protein inhibitors and their intermediates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070105866A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112126986A (zh) * 2020-04-30 2020-12-25 苏州京脉生物科技有限公司 一种定量miRNA的测序文库制备和分析方法
CN112126986B (zh) * 2020-04-30 2023-07-18 苏州京脉生物科技有限公司 一种定量miRNA的测序文库制备和分析方法
CN115267002A (zh) * 2022-08-08 2022-11-01 江苏慧聚药业股份有限公司 Gc-ms/ms联用测定醰露替尼中游离肼的方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010004501A (es) 2010-05-13
PE20090948A1 (es) 2009-07-27
CL2008003181A1 (es) 2009-03-06
AR068947A1 (es) 2009-12-16
JP2011500846A (ja) 2011-01-06
EA201000486A1 (ru) 2010-12-30
WO2009055721A3 (en) 2009-08-20
EP2212312A4 (en) 2011-10-05
CA2702798A1 (en) 2009-04-30
BRPI0818831A2 (pt) 2015-04-22
WO2009055721A2 (en) 2009-04-30
AU2008316615A1 (en) 2009-04-30
ZA201002692B (en) 2011-06-29
UY31431A1 (es) 2009-05-29
US20100075934A1 (en) 2010-03-25
EP2212312A2 (en) 2010-08-04
KR20100080561A (ko) 2010-07-08
TW200920369A (en) 2009-05-16
US8697730B2 (en) 2014-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101910154A (zh) 5-脂肪氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂
CN102137858B (zh) 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
KR101257550B1 (ko) 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
EP2133331A1 (en) 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
TWI694069B (zh) 治療精神***症之醫藥調配物
CN113226302B (zh) 用于治疗或预防痛风或高尿酸血症的化合物的晶型
TW201109015A (en) DP2 antagonist and uses thereof
TW200530228A (en) Indole compounds
ES2447740T3 (es) Derivado de piperidinilo como modulador de la actividad de los receptores de quimiocinas
CN113164439A (zh) 用于治疗或预防痛风或高尿酸血症的方法
US8822519B2 (en) Compound with agitation effect on peroxisome proliferator-activated receptor process for its preparation and use thereof
WO2017170826A1 (ja) グルカゴン様ペプチド－１受容体作用増強活性を有する化合物
WO2005121112A1 (ja) ６－ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物
US20230218563A1 (en) Methods for treating or preventing chronic kidney disease
CN105658645A (zh) 作为mpge-1抑制剂的哌啶基苯并咪唑衍生物
TW200927090A (en) Novel sulfamate compounds for medical use
WO2021123291A1 (en) Oga inhibitor compounds
KR20110044948A (ko) 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20101208