JPH1180032A - 複合体 - Google Patents
複合体Info
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- JPH1180032A JPH1180032A JP9249132A JP24913297A JPH1180032A JP H1180032 A JPH1180032 A JP H1180032A JP 9249132 A JP9249132 A JP 9249132A JP 24913297 A JP24913297 A JP 24913297A JP H1180032 A JPH1180032 A JP H1180032A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 塩基性薬物の新たなドラッグ・デリバリ
ー・システム（ＤＤＳ）キャリヤーとなる複合体を提供
する。 【解決手段】 塩基性薬物と酸性多糖を構成成分とする
複合体。
ー・システム（ＤＤＳ）キャリヤーとなる複合体を提供
する。 【解決手段】 塩基性薬物と酸性多糖を構成成分とする
複合体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新たなドラッグ・デリ
バリー・システム（ＤＤＳ）キャリヤーとして利用可能
な複合体に関し、さらに詳しくは塩基性薬物と酸性多糖
を構成成分とする複合体に関する。
バリー・システム（ＤＤＳ）キャリヤーとして利用可能
な複合体に関し、さらに詳しくは塩基性薬物と酸性多糖
を構成成分とする複合体に関する。
【０００２】
【従来技術】従来、高分子を用いたドラッグ・デリバリ
ー・システムの試みが数多くなされている。こういった
試みとしては、高分子に薬物を共有結合させ、生体内で
の薬物の動態を制御（例えば、プロドラッグ化）した
り、高分子と薬物の複合体をキャリヤーとして利用し
て、薬物の標的部位への送達や放出を制御することが行
われている。これらの複合体は、複雑な操作（例えば、
乳化重合法、相分離法、水中乾燥法等）により調製さ
れ、その調製においては、有機溶媒（例えば、クロロホ
ルムやジメチルスルホオキシドなど）を用いることが必
要であった。しかし、生体にとって、有機溶媒は好まし
いものではない。
ー・システムの試みが数多くなされている。こういった
試みとしては、高分子に薬物を共有結合させ、生体内で
の薬物の動態を制御（例えば、プロドラッグ化）した
り、高分子と薬物の複合体をキャリヤーとして利用し
て、薬物の標的部位への送達や放出を制御することが行
われている。これらの複合体は、複雑な操作（例えば、
乳化重合法、相分離法、水中乾燥法等）により調製さ
れ、その調製においては、有機溶媒（例えば、クロロホ
ルムやジメチルスルホオキシドなど）を用いることが必
要であった。しかし、生体にとって、有機溶媒は好まし
いものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新たなＤＤ
Ｓキャリヤーとなる塩基性薬物と高分子として酸性多糖
を構成成分とする複合体を提供する。
Ｓキャリヤーとなる塩基性薬物と高分子として酸性多糖
を構成成分とする複合体を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、塩基性薬物が持つ塩基性基と酸性多糖の持つ酸
性基との静電的な結合などにより、ある条件で水不溶性
の複合体が形成され、この複合体は球状の粒状物とな
り、この複合体が新たなＤＤＳキャリヤーとなり得るこ
とを見いだし、本発明を完成した。
た結果、塩基性薬物が持つ塩基性基と酸性多糖の持つ酸
性基との静電的な結合などにより、ある条件で水不溶性
の複合体が形成され、この複合体は球状の粒状物とな
り、この複合体が新たなＤＤＳキャリヤーとなり得るこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は塩基性薬物が
持つ塩基性基と酸性多糖の持つ酸性基との静電的な結合
などにより形成される複合体に関する。
持つ塩基性基と酸性多糖の持つ酸性基との静電的な結合
などにより形成される複合体に関する。
【０００６】以下に、本発明につき説明する。
【０００７】本発明において、酸性多糖と複合体になり
得る塩基性薬物とは、その化学構造中に塩基性基を少な
くとも１つ有する化合物や、生薬等の抽出物（エキス、
チンキなど）であって、その抽出物中に含まれる化合物
のその化学構造中に塩基性基を少なくとも１つ有するも
の等を意味する。塩基性薬物は単独でもよいし、２種以
上の混合物でもよい。また、本発明の複合体を製するに
際して、塩基性薬物は化合物の塩、該化合物の水和物お
よび医薬的に許容し得る各種溶媒和物、該化合物の塩の
水和物、該化合物の塩の溶媒和物等であってもよい。ま
た、化合物はその結晶多形も含む。化合物の構造中に不
斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体あるいは立体
異性体が存在するときには、これらの光学異性体、立体
異性体およびこれらの混合物のいずれであってもよい。
得る塩基性薬物とは、その化学構造中に塩基性基を少な
くとも１つ有する化合物や、生薬等の抽出物（エキス、
チンキなど）であって、その抽出物中に含まれる化合物
のその化学構造中に塩基性基を少なくとも１つ有するも
の等を意味する。塩基性薬物は単独でもよいし、２種以
上の混合物でもよい。また、本発明の複合体を製するに
際して、塩基性薬物は化合物の塩、該化合物の水和物お
よび医薬的に許容し得る各種溶媒和物、該化合物の塩の
水和物、該化合物の塩の溶媒和物等であってもよい。ま
た、化合物はその結晶多形も含む。化合物の構造中に不
斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体あるいは立体
異性体が存在するときには、これらの光学異性体、立体
異性体およびこれらの混合物のいずれであってもよい。
【０００８】化合物の塩としては、医薬的に許容しうる
塩であれば特に限定されるべきものではない。具体的に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、りん酸
塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸
塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グル
タル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リ
ンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙
げることができる。
塩であれば特に限定されるべきものではない。具体的に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、りん酸
塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸
塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グル
タル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リ
ンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙
げることができる。
【０００９】化合物の溶媒和物としては、医薬的に許容
しうる溶媒和物であれば特に限定されるべきものではな
く、具体的な溶媒としてエタノール等を挙げることがで
きる。
しうる溶媒和物であれば特に限定されるべきものではな
く、具体的な溶媒としてエタノール等を挙げることがで
きる。
【００１０】本発明における塩基性薬物としての芳香族
アミジン誘導体は、上述の塩基性薬物の一例であり、そ
の化学構造中に芳香族アミジン構造を有する化合物を意
味する。具体的には、特開平５−２０８９４６号公報お
よび国際公開ＷＯ９６／１６９４０号公報に記載されて
いるような一般式（１）で表わされる芳香族アミジン誘
導体を挙げることができる。
アミジン誘導体は、上述の塩基性薬物の一例であり、そ
の化学構造中に芳香族アミジン構造を有する化合物を意
味する。具体的には、特開平５−２０８９４６号公報お
よび国際公開ＷＯ９６／１６９４０号公報に記載されて
いるような一般式（１）で表わされる芳香族アミジン誘
導体を挙げることができる。
【００１１】一般式（１）
【００１２】
【化７】 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルコキシル基を示
し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
基を示し、Ｒ３は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基またはア
ルコキシカルボニルアルコキシ基を示し、Ｒ４は水素原
子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水
酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基を示
し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロキシ
アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニ
ルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のアル
キレン基または式
し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
基を示し、Ｒ３は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基またはア
ルコキシカルボニルアルコキシ基を示し、Ｒ４は水素原
子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水
酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基を示
し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロキシ
アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニ
ルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のアル
キレン基または式
【００１３】
【化８】 で表わされる基｛式中、Ｂは低級アルキレン基またはカ
ルボニル基を示し、Ｒ５は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
Ｒ６で表わされる基（式中、Ｄは式
ルボニル基を示し、Ｒ５は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
Ｒ６で表わされる基（式中、Ｄは式
【００１４】
【化９】 で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
示す。）、式
示す。）、式
【００１５】
【化１０】 で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
または−ＮＲ７−で表わされる基（式中、Ｒ７は水素原
子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ６は水酸基、低級
アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよいアミノアルキル基を示し、
または−ＮＲ７−で表わされる基（式中、Ｒ７は水素原
子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ６は水酸基、低級
アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよいアミノアルキル基を示し、
【００１６】
【化１１】 で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕。
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕。
【００１７】さらに以下に示す化合物等をも芳香族アミ
ジン誘導体として挙げることができる。
ジン誘導体として挙げることができる。
【００１８】
【化１２】
【００１９】これらの化合物はすでに公知のものであ
り、公知の製造方法により製造することができる。
り、公知の製造方法により製造することができる。
【００２０】中でも、芳香族アミジン誘導体としては、
一般式（１）で表わされる誘導体が薬物としては好まし
い。
一般式（１）で表わされる誘導体が薬物としては好まし
い。
【００２１】本発明にかかる一般式（１）で表わされる
芳香族アミジン誘導体において、低級アルキル基として
は、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキ
ル基のいずれをも挙げることができ、具体例としてはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、低級ア
ルキル基は置換基を有していてもよい。
芳香族アミジン誘導体において、低級アルキル基として
は、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキ
ル基のいずれをも挙げることができ、具体例としてはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、低級ア
ルキル基は置換基を有していてもよい。
【００２２】なお、低級アルキル基に置換し得る基とし
ては、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル
基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アリー
ル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニ
ル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
ては、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル
基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アリー
ル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニ
ル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００２３】低級アルコキシル基としては、炭素数１〜
６のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシ
ル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級
ブトキシル基等が挙げられる。
６のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシ
ル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級
ブトキシル基等が挙げられる。
【００２４】アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２５】カルボキシアルキル基としては、カルボキ
シメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル
基等が挙げられる。
シメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル
基等が挙げられる。
【００２６】アルコキシカルボニルアルキル基として
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。
【００２７】カルボキシアルコキシル基としては、カル
ボキシメトキシル基、カルボキシエトキシル基、カルボ
キシプロポキシル基等が挙げられ、アルコキシカルボニ
ルアルコキシル基としては、メトキシカルボニルメトキ
シル基、エトキシカルボニルメトキシル基、プロポキシ
カルボニルメトキシル基、メトキシカルボニルエトキシ
ル基、エトキシカルボニルエトキシル基等が挙げられ
る。
ボキシメトキシル基、カルボキシエトキシル基、カルボ
キシプロポキシル基等が挙げられ、アルコキシカルボニ
ルアルコキシル基としては、メトキシカルボニルメトキ
シル基、エトキシカルボニルメトキシル基、プロポキシ
カルボニルメトキシル基、メトキシカルボニルエトキシ
ル基、エトキシカルボニルエトキシル基等が挙げられ
る。
【００２８】ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。
【００２９】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミ
ノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル
基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカ
ルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシ
ルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル
基として、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイ
ソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボ
ニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキ
ル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニ
ル基、ならびに、エチルメチルアミノカルボニル基、メ
チルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブ
チルエチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。
ルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミ
ノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル
基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカ
ルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシ
ルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル
基として、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイ
ソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボ
ニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキ
ル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニ
ル基、ならびに、エチルメチルアミノカルボニル基、メ
チルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブ
チルエチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。
【００３０】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。
【００３１】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル
基、エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチ
オカルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノ
チオカルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、
イソペンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノ
チオカルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル基として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエ
チルアミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカ
ルボニル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、
ジブチルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチ
オカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノチオカルボニル基、ならびに、エ
チルメチルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルア
ミノチオカルボニル基、エチルプロピルアミノチオカル
ボニル基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチ
ルエチルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミ
ノチオカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置
換された非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基
が挙げられる。
オカルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル
基、エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチ
オカルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノ
チオカルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、
イソペンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノ
チオカルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル基として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエ
チルアミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカ
ルボニル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、
ジブチルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチ
オカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノチオカルボニル基、ならびに、エ
チルメチルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルア
ミノチオカルボニル基、エチルプロピルアミノチオカル
ボニル基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチ
ルエチルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミ
ノチオカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置
換された非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基
が挙げられる。
【００３２】低級アルカノイル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、更に好まし
くはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカノ
イル基は置換基を有していてもよい。
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、更に好まし
くはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカノ
イル基は置換基を有していてもよい。
【００３３】なお、低級アルカノイル基に置換し得る基
としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アリー
ル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニ
ル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アリー
ル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニ
ル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。
【００３５】ヘテロアリール基としては、フリル基、チ
エニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キ
ナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シ
ンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジ
ル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、１，２−
ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベン
ゾチアゾリル基、オキサゾロピリジル基、イソチアゾロ
ピリジル基、ベンゾチエニル基等が挙げられ、好ましく
は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、ピリジル基等が挙げられ、アリール基は置換基を有
していてもよい。
エニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キ
ナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シ
ンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジ
ル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、１，２−
ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベン
ゾチアゾリル基、オキサゾロピリジル基、イソチアゾロ
ピリジル基、ベンゾチエニル基等が挙げられ、好ましく
は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、ピリジル基等が挙げられ、アリール基は置換基を有
していてもよい。
【００３６】なお、これらのアリール基またはヘテロア
リール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げ
られる。
リール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げ
られる。
【００３７】また、飽和もしくは不飽和の５〜６員の複
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよ
うな複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、
イミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られる。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基と
しては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチ
ル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げら
れ、複素環式基または環状炭化水素基は置換基を有して
いてもよい。
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよ
うな複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、
イミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られる。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基と
しては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチ
ル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げら
れ、複素環式基または環状炭化水素基は置換基を有して
いてもよい。
【００３８】なお、これらの複素環式基または環状炭化
水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモ
イル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイル
基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアル
キル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアルキ
ル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノアル
キル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等が
挙げられる。
水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモ
イル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイル
基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアル
キル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアルキ
ル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノアル
キル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等が
挙げられる。
【００３９】また、アミノ基またはアミノアルキル基の
アミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、
ピロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノア
ルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低
級アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。なお、ここで示したアルキル基、ア
ルコキシル基、アルカノイル基等の炭素数は１〜６が好
ましい。
アミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、
ピロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノア
ルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低
級アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。なお、ここで示したアルキル基、ア
ルコキシル基、アルカノイル基等の炭素数は１〜６が好
ましい。
【００４０】本発明にかかる一般式（１）で表わされる
芳香族アミジン誘導体には、不斉炭素原子が存在するこ
とがあり、当該不斉炭素原子に基づく光学異性体あるい
は立体異性体が存在するが、これらの光学異性体、立体
異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれ
る。
芳香族アミジン誘導体には、不斉炭素原子が存在するこ
とがあり、当該不斉炭素原子に基づく光学異性体あるい
は立体異性体が存在するが、これらの光学異性体、立体
異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれ
る。
【００４１】本発明においては、一般式（１）で表わさ
れる芳香族アミジン誘導体の中でも、一般式（１）中、
れる芳香族アミジン誘導体の中でも、一般式（１）中、
【００４２】
【化１３】 で示される基が、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリ
ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、
ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基で
ある芳香族アミジン誘導体が好ましい。また、一般式
（１）中、飽和または不飽和の５〜６員環の複素環式基
が、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原子または酸素原
子を含む基である芳香族アミジン誘導体が好ましく、ま
た、一般式（１）中、飽和または不飽和の５〜６員環の
複素環式基が、ピロリジニル基またはピペリジル基であ
る芳香族アミジン誘導体が好ましい。
ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、
ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基で
ある芳香族アミジン誘導体が好ましい。また、一般式
（１）中、飽和または不飽和の５〜６員環の複素環式基
が、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原子または酸素原
子を含む基である芳香族アミジン誘導体が好ましく、ま
た、一般式（１）中、飽和または不飽和の５〜６員環の
複素環式基が、ピロリジニル基またはピペリジル基であ
る芳香族アミジン誘導体が好ましい。
【００４３】より具体的には、芳香族アミジン誘導体を
好ましいものとして以下のものを挙げることができる。
好ましいものとして以下のものを挙げることができる。
【００４４】２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）
−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−
［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−
２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−
［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）
−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−２−ピロリジニル）メロキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセト
イミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］
−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
プロピオン酸、３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイ
ミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪
酸、２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−
３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−ア
ミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、
２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、２−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）
オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル
−２−インドリル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
−Ｎ’−メチルスルファミド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］カルバメート、４−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］ベンゾイックアシッド、Ｎ−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オ
キシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）メチル］スルファモイルアセティックアシッド、エ
チル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
ネート、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−
エトキシカルボニルグリシン、およびＮ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］グリシン。
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）
−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−
［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−
２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−
［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）
−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−２−ピロリジニル）メロキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセト
イミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］
−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
プロピオン酸、３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイ
ミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪
酸、２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−
３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−ア
ミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、
２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、２−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）
オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル
−２−インドリル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
−Ｎ’−メチルスルファミド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］カルバメート、４−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］ベンゾイックアシッド、Ｎ−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オ
キシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）メチル］スルファモイルアセティックアシッド、エ
チル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
ネート、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−
エトキシカルボニルグリシン、およびＮ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］グリシン。
【００４５】特に好ましいものは、（２Ｓ）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロ
ピオン酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシネート、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−ア
セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
ファモイル］グリシンである。
−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロ
ピオン酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシネート、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−ア
セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
ファモイル］グリシンである。
【００４６】さらには、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート ２
塩酸塩、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］
グリシン ２塩酸塩が好ましい。
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート ２
塩酸塩、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］
グリシン ２塩酸塩が好ましい。
【００４７】本発明において、酸性多糖とは構成単糖に
カルボキシル基や硫酸基等の酸性基を少なくとも１つ含
むものであればよく、塩基性薬物と複合体を形成するこ
とができ得れば特に限定されるものではない。例えば、
ヒアルロン酸、α−ヘパリン、ω−ヘパリン、ヘパラン
硫酸、ヘパリチン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチ
ン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ、コンドロイチン硫酸
Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅ、コ
ンドロイチン硫酸Ｆ、コンドロイチン硫酸Ｈ、ケラタン
硫酸、ケラタンポリ硫酸、リマコイチン硫酸、サクシニ
アン硫酸、ロレンザン硫酸、ホラチン硫酸、リボフラナ
ン硫酸、キシロフラナン硫酸、デキストラン硫酸、ペン
トサンポリ硫酸、レンチナン硫酸およびカードラン硫
酸、さらにはこれらの誘導体等を挙げることができ、本
発明においてはデキストラン硫酸が好ましい。なお、本
発明の複合体を調製するに際して、これら酸性多糖はア
ルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩等の塩類であっても
よい。例えば、アルカリ金属塩としては、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等を挙げることができ、ま
た、アルカリ土類金属塩としては、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩等を挙げることができる。
カルボキシル基や硫酸基等の酸性基を少なくとも１つ含
むものであればよく、塩基性薬物と複合体を形成するこ
とができ得れば特に限定されるものではない。例えば、
ヒアルロン酸、α−ヘパリン、ω−ヘパリン、ヘパラン
硫酸、ヘパリチン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチ
ン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ、コンドロイチン硫酸
Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅ、コ
ンドロイチン硫酸Ｆ、コンドロイチン硫酸Ｈ、ケラタン
硫酸、ケラタンポリ硫酸、リマコイチン硫酸、サクシニ
アン硫酸、ロレンザン硫酸、ホラチン硫酸、リボフラナ
ン硫酸、キシロフラナン硫酸、デキストラン硫酸、ペン
トサンポリ硫酸、レンチナン硫酸およびカードラン硫
酸、さらにはこれらの誘導体等を挙げることができ、本
発明においてはデキストラン硫酸が好ましい。なお、本
発明の複合体を調製するに際して、これら酸性多糖はア
ルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩等の塩類であっても
よい。例えば、アルカリ金属塩としては、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等を挙げることができ、ま
た、アルカリ土類金属塩としては、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩等を挙げることができる。
【００４８】本発明の複合体は、塩基性薬物のＤＤＳキ
ャリヤーとなるものなので、酸性多糖は複合体を構成す
る塩基性薬物の薬効発現を実質的に妨げるようなもので
あってはならない。
ャリヤーとなるものなので、酸性多糖は複合体を構成す
る塩基性薬物の薬効発現を実質的に妨げるようなもので
あってはならない。
【００４９】本発明の複合体は、溶媒中において、塩基
性薬物と酸性多糖を混合することで製することができ
る。混合方法は特に限定されず、予め適当な濃度の塩基
性薬物の溶液と酸性多糖の溶液を各々調製し、これらを
混合してもよいし、溶媒に塩基性薬物と酸性薬物を各々
別個に適当量を加えて混合してもよい。混合の方法とし
ては、特に限定されず、撹拌（機械的振動をくわえても
よい。）、超音波処理等を挙げることができる。溶媒と
しては、複合体を製することができ得るものであればよ
く、特に限定されるものではない。例えば、水、エタノ
ール等のアルコール、含水アルコール、各種緩衝液等の
水系溶媒を挙げることができる。溶媒は、複合体の形態
を維持できる程度にｐＨを酸性に調整しておく必要があ
る。
性薬物と酸性多糖を混合することで製することができ
る。混合方法は特に限定されず、予め適当な濃度の塩基
性薬物の溶液と酸性多糖の溶液を各々調製し、これらを
混合してもよいし、溶媒に塩基性薬物と酸性薬物を各々
別個に適当量を加えて混合してもよい。混合の方法とし
ては、特に限定されず、撹拌（機械的振動をくわえても
よい。）、超音波処理等を挙げることができる。溶媒と
しては、複合体を製することができ得るものであればよ
く、特に限定されるものではない。例えば、水、エタノ
ール等のアルコール、含水アルコール、各種緩衝液等の
水系溶媒を挙げることができる。溶媒は、複合体の形態
を維持できる程度にｐＨを酸性に調整しておく必要があ
る。
【００５０】溶媒中において、この複合体は球状の粒状
物となり、この複合体は酸性溶媒中で不溶である。複合
体が球状の粒状物となるのは、酸性多糖の持つ酸性基に
塩基性薬物が持つ塩基性基が静電的に結合することによ
り、酸性多糖の見かけ上の表面電位が大きくなるため、
酸性多糖において静電反発力が低下し、塩基性薬物と酸
性多糖とからなる複合体は球状の粒状物を形成すると考
えられる（以下、本発明の球状の複合体を複合体粒子と
いうこともある。）。この複合体は、塩基性薬物が酸性
多糖の架橋剤として見かけ上働き、マトリックス構造を
とっているものと考えられる。
物となり、この複合体は酸性溶媒中で不溶である。複合
体が球状の粒状物となるのは、酸性多糖の持つ酸性基に
塩基性薬物が持つ塩基性基が静電的に結合することによ
り、酸性多糖の見かけ上の表面電位が大きくなるため、
酸性多糖において静電反発力が低下し、塩基性薬物と酸
性多糖とからなる複合体は球状の粒状物を形成すると考
えられる（以下、本発明の球状の複合体を複合体粒子と
いうこともある。）。この複合体は、塩基性薬物が酸性
多糖の架橋剤として見かけ上働き、マトリックス構造を
とっているものと考えられる。
【００５１】本発明の複合体は、溶媒中において、塩基
性薬物と酸性多糖が静電的な結合などにより形成してい
るが、溶媒のｐＨやイオン強度等の条件により、複合体
の形態を維持することができなくなる。
性薬物と酸性多糖が静電的な結合などにより形成してい
るが、溶媒のｐＨやイオン強度等の条件により、複合体
の形態を維持することができなくなる。
【００５２】すなわち、溶媒のｐＨが低い（酸性）と、
塩基性薬物と酸性多糖との結合は強いため、複合体粒子
の形態を維持することができるが、ｐＨが高くなる（中
性〜塩基性）と、塩基性薬物と酸性多糖との結合が弱く
なり、塩基性薬物と酸性多糖は解離した状態となる。ま
た、イオン強度の場合もｐＨと同様に、イオン強度が高
くなると、塩基性薬物と酸性多糖との結合が弱くなり、
塩基性薬物と酸性多糖は解離した状態となる。
塩基性薬物と酸性多糖との結合は強いため、複合体粒子
の形態を維持することができるが、ｐＨが高くなる（中
性〜塩基性）と、塩基性薬物と酸性多糖との結合が弱く
なり、塩基性薬物と酸性多糖は解離した状態となる。ま
た、イオン強度の場合もｐＨと同様に、イオン強度が高
くなると、塩基性薬物と酸性多糖との結合が弱くなり、
塩基性薬物と酸性多糖は解離した状態となる。
【００５３】また、本発明の複合体は、その大きさを容
易にコントロールすることができる。すなわち、複合体
粒子の見かけ上の表面電位が大きくなる（酸性多糖に基
づく酸性基が少なくなる）ほどに、複合体粒子の大きさ
は小さくなるので、塩基性薬物と酸性多糖の混合比を調
整することにより、複合体粒子の大きさをコントロール
することができ、その大きさとして数十〜数百ナノメー
トルの微細な大きさのものをも調製することができる。
塩基性薬物の持つ塩基性基と酸性多糖の持つ酸性基との
数を考慮して、複合体粒子の見かけ上の表面電位を大き
くすることで、複合体粒子の大きさを小さくすることが
できる。なお、本発明の複合体は酸性多糖の酸性基に基
づく負電荷を有しているため、溶媒中での分散安定性は
良好である。
易にコントロールすることができる。すなわち、複合体
粒子の見かけ上の表面電位が大きくなる（酸性多糖に基
づく酸性基が少なくなる）ほどに、複合体粒子の大きさ
は小さくなるので、塩基性薬物と酸性多糖の混合比を調
整することにより、複合体粒子の大きさをコントロール
することができ、その大きさとして数十〜数百ナノメー
トルの微細な大きさのものをも調製することができる。
塩基性薬物の持つ塩基性基と酸性多糖の持つ酸性基との
数を考慮して、複合体粒子の見かけ上の表面電位を大き
くすることで、複合体粒子の大きさを小さくすることが
できる。なお、本発明の複合体は酸性多糖の酸性基に基
づく負電荷を有しているため、溶媒中での分散安定性は
良好である。
【００５４】本発明においては、数十〜数百ナノメート
ルの大きさの微細な複合体粒子の調製もでき、複合体の
性質から、微細な複合体は注射剤、とりわけ静脈用注射
剤に適用することができる。すなわち、本発明の複合体
を含む懸濁液を静脈内に注射すると、血液のｐＨが該懸
濁液のｐＨ（酸性）よりも高いため、注射後、血中にお
いて、塩基性薬物と酸性多糖は徐々に解離しはじめ、最
終的には完全に解離した状態となるため、持続性注射剤
として非常に好ましい。
ルの大きさの微細な複合体粒子の調製もでき、複合体の
性質から、微細な複合体は注射剤、とりわけ静脈用注射
剤に適用することができる。すなわち、本発明の複合体
を含む懸濁液を静脈内に注射すると、血液のｐＨが該懸
濁液のｐＨ（酸性）よりも高いため、注射後、血中にお
いて、塩基性薬物と酸性多糖は徐々に解離しはじめ、最
終的には完全に解離した状態となるため、持続性注射剤
として非常に好ましい。
【００５５】一般に、水不溶性の物質を注射剤の原料と
して適用することは難しい。これは、注射剤の原料とし
て適用することができる程度に、水不溶性物質を粉砕す
ることが非常に難しいためである。しかしながら、本発
明の複合体は、塩基性薬物と酸性多糖を溶媒中で混合す
ることのみで調製することができ、その大きさも数十〜
数百ナノメートルの微細なものとすることができる。
して適用することは難しい。これは、注射剤の原料とし
て適用することができる程度に、水不溶性物質を粉砕す
ることが非常に難しいためである。しかしながら、本発
明の複合体は、塩基性薬物と酸性多糖を溶媒中で混合す
ることのみで調製することができ、その大きさも数十〜
数百ナノメートルの微細なものとすることができる。
【００５６】また、本発明の複合体を経口的に投与する
と、胃内ではｐＨが低いため、複合体として存在する
が、胃から小腸へ複合体が移行すると、小腸内ではｐＨ
およびイオン強度が高いために、小腸において複合体は
塩基性薬物と酸性多糖に解離しはじめ、時間の経過とと
もに塩基性薬物と酸性多糖は解離した状態となる。そし
て、小腸において塩基性薬物は吸収される。この場合、
本発明の複合体は球状であり、さらに微細なものとする
ことで表面積が大きくなり、この複合体粒子を投与する
と複合体粒子から塩基性薬物を放出しやすくなる。ま
た、本発明の複合体は塩基性薬物が酸性多糖の架橋剤と
して見かけ上働き、マトリックス構造をとっているた
め、消化管内での消化酵素等により分解されやすい塩基
性薬物（例えば、塩基性ペプチドなど）については、複
合体とすることにより消化酵素等の攻撃を避けることが
できるので、こういった塩基性薬物を経口投与するのに
適している。
と、胃内ではｐＨが低いため、複合体として存在する
が、胃から小腸へ複合体が移行すると、小腸内ではｐＨ
およびイオン強度が高いために、小腸において複合体は
塩基性薬物と酸性多糖に解離しはじめ、時間の経過とと
もに塩基性薬物と酸性多糖は解離した状態となる。そし
て、小腸において塩基性薬物は吸収される。この場合、
本発明の複合体は球状であり、さらに微細なものとする
ことで表面積が大きくなり、この複合体粒子を投与する
と複合体粒子から塩基性薬物を放出しやすくなる。ま
た、本発明の複合体は塩基性薬物が酸性多糖の架橋剤と
して見かけ上働き、マトリックス構造をとっているた
め、消化管内での消化酵素等により分解されやすい塩基
性薬物（例えば、塩基性ペプチドなど）については、複
合体とすることにより消化酵素等の攻撃を避けることが
できるので、こういった塩基性薬物を経口投与するのに
適している。
【００５７】本発明の複合体を製剤化した際のその形態
（剤形）としては、経口的に投与しうる形態、非経口的
に投与しうる形態のどちらでもよい。剤形としては、例
えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル
剤、液剤、ドライシロップ、シロップ剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏剤、硬膏剤、注射剤、パップ剤、リニメント剤
およびローション剤等を挙げることができる。
（剤形）としては、経口的に投与しうる形態、非経口的
に投与しうる形態のどちらでもよい。剤形としては、例
えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル
剤、液剤、ドライシロップ、シロップ剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏剤、硬膏剤、注射剤、パップ剤、リニメント剤
およびローション剤等を挙げることができる。
【００５８】投与方法としては、塩基性薬物と酸性多糖
を溶媒中で混合することにより製される複合体を含有す
る懸濁液を調製し、このものをそのまま経口的または非
経口的に投与してもよいし、懸濁液をソフトカプセル中
に充填してカプセル剤として経口的に投与してもよい。
また、懸濁液を必要ならば適当な添加剤（例えば、糖類
など）等を加えて、凍結乾燥等して粉末状にし、この粉
末を用いて、散剤、細粒剤、錠剤等に成型して経口的に
投与してもよい。さらには、この粉末をハードカプセル
中に充填してカプセル剤として経口的に投与してよい。
を溶媒中で混合することにより製される複合体を含有す
る懸濁液を調製し、このものをそのまま経口的または非
経口的に投与してもよいし、懸濁液をソフトカプセル中
に充填してカプセル剤として経口的に投与してもよい。
また、懸濁液を必要ならば適当な添加剤（例えば、糖類
など）等を加えて、凍結乾燥等して粉末状にし、この粉
末を用いて、散剤、細粒剤、錠剤等に成型して経口的に
投与してもよい。さらには、この粉末をハードカプセル
中に充填してカプセル剤として経口的に投与してよい。
【００５９】製剤化は、通常知られた方法によって製造
することができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流
動化剤、分散剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化
剤、緩衝剤、等張化剤等の添加剤を適宜加えることがで
きる。
することができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流
動化剤、分散剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化
剤、緩衝剤、等張化剤等の添加剤を適宜加えることがで
きる。
【００６０】以下に実施例を示すが、本発明はこれらの
実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例によりなんら限定されるものではない。
【００６１】
［実施例１］塩基性薬物と酸性多糖とで形成される複合
体の形態および塩基性薬物と硫酸多糖との混合比による
複合体粒子の粒子径への影響 塩基性薬物として、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 塩酸塩 ５水和物（以下、化合物Ａと略す
る。）を用い、酸性多糖としてデキストラン硫酸を用い
て、複合体について検討を行った。
体の形態および塩基性薬物と硫酸多糖との混合比による
複合体粒子の粒子径への影響 塩基性薬物として、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 塩酸塩 ５水和物（以下、化合物Ａと略す
る。）を用い、酸性多糖としてデキストラン硫酸を用い
て、複合体について検討を行った。
【００６２】溶媒として１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）を用い、０．０２〜０．２％（ｗ／ｖ）の濃度
となるように調製した化合物Ａの溶液と０．２％（ｗ／
ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量（２ｍｌ）混合し、１
分間超音波処理し、混合溶液を調製した。この混合溶液
中に複合体が形成されていた。この複合体を顕微鏡で観
察したところ、球状の粒状物を形成していた。次いで、
複合体の粒子の粒子径を準弾性光散乱法により測定し
た。
７．０）を用い、０．０２〜０．２％（ｗ／ｖ）の濃度
となるように調製した化合物Ａの溶液と０．２％（ｗ／
ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量（２ｍｌ）混合し、１
分間超音波処理し、混合溶液を調製した。この混合溶液
中に複合体が形成されていた。この複合体を顕微鏡で観
察したところ、球状の粒状物を形成していた。次いで、
複合体の粒子の粒子径を準弾性光散乱法により測定し
た。
【００６３】その結果（図１参照）、化合物Ａの濃度が
増加するにしたがって、複合体粒子の粒子径が小さくな
ることがわかった。これは、化合物Ａのデキストラン硫
酸への結合量が増加することにより、化合物Ａとデキス
トラン硫酸とで形成される複合体粒子の見かけ上の表面
電位が大きくなり、結果として粒子径が小さくなったと
考える。
増加するにしたがって、複合体粒子の粒子径が小さくな
ることがわかった。これは、化合物Ａのデキストラン硫
酸への結合量が増加することにより、化合物Ａとデキス
トラン硫酸とで形成される複合体粒子の見かけ上の表面
電位が大きくなり、結果として粒子径が小さくなったと
考える。
【００６４】［実施例２］ｐＨおよびイオン強度による
複合体粒子への影響 ０．１％（ｗ／ｖ）化合物Ａの溶液と０．２％（ｗ／
ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量（４ｍｌ）混合し、１
分間超音波処理し、試料溶液とした。なお、溶媒として
１０ｍＭリン酸緩衝液、５０ｍＭリン酸緩衝液の２種類
を用い、緩衝液のｐＨを４．０、７．０および９．０に
調整し、６種類の試料溶液を調製した。
複合体粒子への影響 ０．１％（ｗ／ｖ）化合物Ａの溶液と０．２％（ｗ／
ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量（４ｍｌ）混合し、１
分間超音波処理し、試料溶液とした。なお、溶媒として
１０ｍＭリン酸緩衝液、５０ｍＭリン酸緩衝液の２種類
を用い、緩衝液のｐＨを４．０、７．０および９．０に
調整し、６種類の試料溶液を調製した。
【００６５】複合体粒子の粒子径、ゼータ電位および化
合物Ａのデキストラン硫酸への結合量を測定した。粒子
径については準弾性光散乱法により測定し、化合物Ａの
結合量は、限外ろ過により、複合体粒子を形成していな
い化合物Ａを分離し、ＵＶ法にて定量した。
合物Ａのデキストラン硫酸への結合量を測定した。粒子
径については準弾性光散乱法により測定し、化合物Ａの
結合量は、限外ろ過により、複合体粒子を形成していな
い化合物Ａを分離し、ＵＶ法にて定量した。
【００６６】その結果（図２〜５参照）、ｐＨが低い
と、複合体粒子の粒子径は小さく、化合物Ａの結合量は
多くなることがわかった。一方、ｐＨが高くなると、化
合物Ａの結合量が少なくなり、複合体粒子の粒子径は大
きくなることがわかった。また、イオン強度が高いと化
合物Ａの結合量が少なくなり、複合体粒子の粒子径は大
きくなることがわかった。
と、複合体粒子の粒子径は小さく、化合物Ａの結合量は
多くなることがわかった。一方、ｐＨが高くなると、化
合物Ａの結合量が少なくなり、複合体粒子の粒子径は大
きくなることがわかった。また、イオン強度が高いと化
合物Ａの結合量が少なくなり、複合体粒子の粒子径は大
きくなることがわかった。
【００６７】［実施例３］複合体粒子からの塩基性薬物
の放出 ０．１％（ｗ／ｖ）化合物Ａの溶液と０．２％（ｗ／
ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量（４ｍｌ）混合し、１
分間超音波処理し、試料溶液とした。なお、溶媒として
１０ｍＭリン酸緩衝液、５０ｍＭリン酸緩衝液の２種類
を用い、リン酸緩衝液のｐＨを４．０および７．０に調
整し、４種類の試料溶液を調製した。
の放出 ０．１％（ｗ／ｖ）化合物Ａの溶液と０．２％（ｗ／
ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量（４ｍｌ）混合し、１
分間超音波処理し、試料溶液とした。なお、溶媒として
１０ｍＭリン酸緩衝液、５０ｍＭリン酸緩衝液の２種類
を用い、リン酸緩衝液のｐＨを４．０および７．０に調
整し、４種類の試料溶液を調製した。
【００６８】これら試料溶液各５ｍｌを各々透析チュー
ブに密封し、遮光撹拌下、試料溶液の調製に用いたリン
酸緩衝液を外溶液として透析を行った。経時的に外溶液
を１ｍｌ採取し、複合体粒子からの化合物Ａの放出量を
実施例２と同様にＵＶ法により測定した。
ブに密封し、遮光撹拌下、試料溶液の調製に用いたリン
酸緩衝液を外溶液として透析を行った。経時的に外溶液
を１ｍｌ採取し、複合体粒子からの化合物Ａの放出量を
実施例２と同様にＵＶ法により測定した。
【００６９】その結果（図６および図７参照）、１０ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を用いて調製した試料溶
液では、複合体粒子から化合物Ａは経時的に放出され
た。一方、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を用い
て調製した試料溶液では、複合体粒子から化合物Ａは放
出されなかった。そこで、試料溶液を調製してから２０
時間経過後、外溶液を１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）に代えると、化合物Ａは経時的に放出された。ま
た、５０ｍＭリン酸緩衝液を用いて調製した試料溶液で
は、ｐＨ４．０およびｐＨ７．０のどちらにおいても、
複合体粒子から化合物Ａは経時的に放出されたが、ｐＨ
４．０のものに比べて、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液の方
が放出され易かった。したがって、溶媒のｐＨが低く、
イオン強度が低い程、複合体からの化合物Ａの放出を抑
制することができることがわかった。
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を用いて調製した試料溶
液では、複合体粒子から化合物Ａは経時的に放出され
た。一方、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４．０）を用い
て調製した試料溶液では、複合体粒子から化合物Ａは放
出されなかった。そこで、試料溶液を調製してから２０
時間経過後、外溶液を１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）に代えると、化合物Ａは経時的に放出された。ま
た、５０ｍＭリン酸緩衝液を用いて調製した試料溶液で
は、ｐＨ４．０およびｐＨ７．０のどちらにおいても、
複合体粒子から化合物Ａは経時的に放出されたが、ｐＨ
４．０のものに比べて、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液の方
が放出され易かった。したがって、溶媒のｐＨが低く、
イオン強度が低い程、複合体からの化合物Ａの放出を抑
制することができることがわかった。
【００７０】［実施例４］塩基性薬物と酸性多糖とで形
成される複合体粒子の吸収改善効果 溶媒として１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）を用
い、０．２％（ｗ／ｖ）の（２Ｓ）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸（以下、化合物Ｂと略する。）溶
液と１．０％（ｗ／ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量
（２ｍｌ）混合し、１分間超音波処理し、試料溶液（懸
濁液）とした（試料溶液中の化合物Ｂ濃度：１．０ｍｇ
／ｍｌ）。また、溶媒として生理食塩水を用いて、１．
０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｂ溶液を調製し、コントロール溶
液とした。
成される複合体粒子の吸収改善効果 溶媒として１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）を用
い、０．２％（ｗ／ｖ）の（２Ｓ）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸（以下、化合物Ｂと略する。）溶
液と１．０％（ｗ／ｖ）デキストラン硫酸溶液を等量
（２ｍｌ）混合し、１分間超音波処理し、試料溶液（懸
濁液）とした（試料溶液中の化合物Ｂ濃度：１．０ｍｇ
／ｍｌ）。また、溶媒として生理食塩水を用いて、１．
０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｂ溶液を調製し、コントロール溶
液とした。
【００７１】試料溶液０．５ｍｌをＳＤ系雄性ラット
（７週齢、投与１日前より絶食）に経口投与した。経時
的にエーテル麻酔下頸静脈より１ｍｌ採血し、ヘパリン
処理後、遠心分離により血漿を得た。得られた血漿中の
化合物Ｂの濃度をＨＰＬＣ法により測定した。コントロ
ール溶液についても同様に経口投与し、血漿中の化合物
Ｂの濃度の測定を行った。
（７週齢、投与１日前より絶食）に経口投与した。経時
的にエーテル麻酔下頸静脈より１ｍｌ採血し、ヘパリン
処理後、遠心分離により血漿を得た。得られた血漿中の
化合物Ｂの濃度をＨＰＬＣ法により測定した。コントロ
ール溶液についても同様に経口投与し、血漿中の化合物
Ｂの濃度の測定を行った。
【００７２】結果（図８参照）からわかるように、コン
トロール溶液に比べて、試料溶液のＣｍａｘは増加し
た。また、試料溶液のＴｍａｘも延長し、吸収性が改善
された。
トロール溶液に比べて、試料溶液のＣｍａｘは増加し
た。また、試料溶液のＴｍａｘも延長し、吸収性が改善
された。
【００７３】
【発明の効果】実施例の結果から明らかなように、塩基
性薬物と酸性多糖で形成される複合体は、その性質およ
び形態から塩基性薬物の新たなＤＤＳキャリヤーとして
有用である。また、本発明の複合体は塩基性薬物と酸性
多糖を溶媒中で混合することのみで製造することがで
き、また複雑な操作を行う必要がないので、工業的にも
有利である。さらには、製造時に有機溶媒を使用しない
ので、生体にとっても安全性が高いものである。
性薬物と酸性多糖で形成される複合体は、その性質およ
び形態から塩基性薬物の新たなＤＤＳキャリヤーとして
有用である。また、本発明の複合体は塩基性薬物と酸性
多糖を溶媒中で混合することのみで製造することがで
き、また複雑な操作を行う必要がないので、工業的にも
有利である。さらには、製造時に有機溶媒を使用しない
ので、生体にとっても安全性が高いものである。
【図１】 塩基性薬物（化合物Ａ）の濃度と複合体粒子
の粒子径との関係を示すグラフである。
の粒子径との関係を示すグラフである。
【図２】 １０ｍＭリン酸緩衝液を溶媒として用いた際
の、ｐＨと複合体粒子の粒子径との関係およびｐＨとゼ
ータ電位との関係を示すグラフである。
の、ｐＨと複合体粒子の粒子径との関係およびｐＨとゼ
ータ電位との関係を示すグラフである。
【図３】 １０ｍＭリン酸緩衝液を溶媒として用いた際
の、ｐＨと塩基性薬物（化合物Ａ）の複合体への結合量
との関係を示すグラフである。
の、ｐＨと塩基性薬物（化合物Ａ）の複合体への結合量
との関係を示すグラフである。
【図４】 ５０ｍＭリン酸緩衝液を溶媒として用いた際
の、ｐＨと複合体粒子の粒子径との関係を示すグラフで
ある。
の、ｐＨと複合体粒子の粒子径との関係を示すグラフで
ある。
【図５】 ５０ｍＭリン酸緩衝液を溶媒として用いた際
の、ｐＨと塩基性薬物（化合物Ａ）の複合体への結合量
との関係を示すグラフである。
の、ｐＨと塩基性薬物（化合物Ａ）の複合体への結合量
との関係を示すグラフである。
【図６】 １０ｍＭリン酸緩衝液を溶媒として用いた際
の、ｐＨ、経過時間および複合体粒子からの塩基性薬物
（化合物Ａ）の放出量との関係を示すグラフである。
の、ｐＨ、経過時間および複合体粒子からの塩基性薬物
（化合物Ａ）の放出量との関係を示すグラフである。
【図７】 ５０ｍＭリン酸緩衝液を溶媒として用いた際
の、ｐＨ、経過時間および複合体粒子からの塩基性薬物
（化合物Ａ）の放出量との関係を示すグラフである。
の、ｐＨ、経過時間および複合体粒子からの塩基性薬物
（化合物Ａ）の放出量との関係を示すグラフである。
【図８】 塩基性薬物（化合物Ｂ）と酸性多糖（デキス
トラン硫酸）で形成された複合体を含む懸濁液をラット
に経口投与したときの血中の塩基性化合物Ｂの濃度の推
移を示すグラフである。
トラン硫酸）で形成された複合体を含む懸濁液をラット
に経口投与したときの血中の塩基性化合物Ｂの濃度の推
移を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/155 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｋ
Claims (17)
- 【請求項１】 塩基性薬物と酸性多糖を構成成分とする
複合体。 - 【請求項２】 塩基性薬物が芳香族アミジン誘導体であ
る請求項１に記載の複合体。 - 【請求項３】 塩基性薬物が下記一般式（１）で表わさ
れる芳香族アミジン誘導体である請求項１または請求項
２に記載の複合体。 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルコキシル基を示
し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
基を示し、Ｒ３は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基または
アルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、Ｒ４は水
素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
ルキレン基または式 【化２】 で表わされる基｛式中、Ｂは低級アルキレン基またはカ
ルボニル基を示し、Ｒ５は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
Ｒ６で表わされる基（式中、Ｄは式 【化３】 で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
示す。）、式 【化４】 で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
または−ＮＲ７−で表わされる基（式中、Ｒ７は水素原
子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ６は水酸基、低級
アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよいアミノアルキル基を示し、 【化５】 で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕。 - 【請求項４】 一般式（１）中、 【化６】 で示される基が、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリ
ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、
ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基で
ある請求項３に記載の複合体。 - 【請求項５】 一般式（１）中、飽和または不飽和の５
〜６員環の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜２個の
窒素原子または酸素原子を含む基である請求項３または
請求項４に記載の複合体。 - 【請求項６】 一般式（１）中、飽和または不飽和の５
〜６員環の複素環式基が、ピロリジニル基またはピペリ
ジル基である請求項３〜５に記載の複合体。 - 【請求項７】 芳香族アミジン誘導体が、２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセト
イミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２
−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−アセト
イミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−［（（２
Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メト
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−
［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
ル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、３−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２
−インドリル）プロピオン酸、２−［４−［（（３Ｒ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−
（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピ
オン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ
−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メチルスルファミ
ド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］カ
ルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］ベ
ンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカルボニルグリ
シン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グ
リシンからなる群より選ばれる１種または２種以上のも
のである請求項３〜６のいずれか１項に記載の複合体。 - 【請求項８】 芳香族アミジン誘導体が、（２Ｓ）−２
−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピ
ロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、
（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−
２−ナフチル）プロピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−
［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロ
リジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノ
ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸
塩、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］
グリシネート ２塩酸塩、およびＮ−［Ｎ−４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
スルファモイル］グリシン２塩酸塩からなる群より１種
または２種以上のもの選ばれるものである請求項３〜７
のいずれか１項に記載の複合体。 - 【請求項９】 （２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸 塩酸塩 ５水和物と酸性多糖を構成成分とする複
合体。 - 【請求項１０】 酸性多糖がヒアルロン酸、α−ヘパリ
ン、ω−ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリチン硫酸、コ
ンドロイチン、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン
硫酸Ｂ、コンドロイチン硫酸Ｃ、コンドロイチン硫酸
Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅ、コンドロイチン硫酸Ｆ、コ
ンドロイチン硫酸Ｈ、ケラタン硫酸、ケラタンポリ硫
酸、リマコイチン硫酸、サクシニアン硫酸、ロレンザン
硫酸、ホラチン硫酸、リボフラナン硫酸、キシロフラナ
ン硫酸、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、レン
チナン硫酸およびカードラン硫酸からなる群より選ばれ
る１種または２種以上のものである請求項１〜９のいず
れか１項に記載の複合体。 - 【請求項１１】 酸性多糖がデキストラン硫酸である請
求項１〜１０のいずれか１項に記載の複合体。 - 【請求項１２】 （２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−
１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フ
ェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピ
オン酸 塩酸塩 ５水和物とデキストラン硫酸を構成成
分とする複合体。 - 【請求項１３】 粒状物である請求項１〜１２のいずれ
か１項に記載の複合体。 - 【請求項１４】 球状の粒状物である請求項１〜１３の
いずれか１項に記載の複合体。 - 【請求項１５】 ドラッグ・デリバリー・システム用の
複合体である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の複
合体。 - 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載
の複合体を含有する懸濁液。 - 【請求項１７】 溶媒のｐＨが酸性である請求項１６に
記載の懸濁液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9249132A JPH1180032A (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | 複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9249132A JPH1180032A (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | 複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180032A true JPH1180032A (ja) | 1999-03-23 |
Family
ID=17188411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9249132A Pending JPH1180032A (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | 複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1180032A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064442A1 (fr) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| WO2006008173A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations for inhalation |
| US7834037B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-11-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8697730B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-04-15 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor |
| US8772495B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-07-08 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
-
1997
- 1997-09-12 JP JP9249132A patent/JPH1180032A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064442A1 (fr) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
| FR2793687A1 (fr) * | 1999-04-26 | 2000-11-24 | Sanofi Sa | Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant |
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| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8710081B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-04-29 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8841295B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-09-23 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8697730B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-04-15 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor |
| US8772495B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-07-08 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
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